JP3330127B2 - 固形癌治療剤 - Google Patents
固形癌治療剤Info
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- JP3330127B2 JP3330127B2 JP2000258837A JP2000258837A JP3330127B2 JP 3330127 B2 JP3330127 B2 JP 3330127B2 JP 2000258837 A JP2000258837 A JP 2000258837A JP 2000258837 A JP2000258837 A JP 2000258837A JP 3330127 B2 JP3330127 B2 JP 3330127B2
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は制癌化合物およびそ
の製造法に関し、さらに詳細には、漢方生薬である狼毒
に含まれる新規制癌化合物およびその製造方法に関する
ものである。
の製造法に関し、さらに詳細には、漢方生薬である狼毒
に含まれる新規制癌化合物およびその製造方法に関する
ものである。
【０００２】
【従来の技術】漢方生薬は古い歴史をもつ人類の英知が
結集されたものということが出来る。本発明者らは、制
癌活性本体が解明されていない制癌性漢方生薬を探索す
る中で、狼毒（Stellera chamaejasme. L, Euphorbia f
ischeriana Steud.,E.ebiacteola Hayata）に強い制癌
活性のあることを確認し、先に、その抗腫瘍性物質の採
取法を出願した（特許出願平成２年第５８１２６号）。
しかしながら、その出願では、制癌活性を有する化合
物を効率良く単離し、固型癌に対する有効性を確認する
までに至らなかった。
結集されたものということが出来る。本発明者らは、制
癌活性本体が解明されていない制癌性漢方生薬を探索す
る中で、狼毒（Stellera chamaejasme. L, Euphorbia f
ischeriana Steud.,E.ebiacteola Hayata）に強い制癌
活性のあることを確認し、先に、その抗腫瘍性物質の採
取法を出願した（特許出願平成２年第５８１２６号）。
しかしながら、その出願では、制癌活性を有する化合
物を効率良く単離し、固型癌に対する有効性を確認する
までに至らなかった。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、更に狼毒
の抗腫瘍物質に含まれる制癌活性成分について研究を重
ねた結果、狼毒の制癌活性を担う成分を単離取得した。
そして、その中に下記式で表される新規な化合物も含
まれていることを見出だした。
の抗腫瘍物質に含まれる制癌活性成分について研究を重
ねた結果、狼毒の制癌活性を担う成分を単離取得した。
そして、その中に下記式で表される新規な化合物も含
まれていることを見出だした。
【０００４】すなわち、本発明の第１の目的は、次の式
（I）または（II）
（I）または（II）
【化１】 で表されるステレラマクリンＡおよびステレラマクリン
Ｂを提供することである。
Ｂを提供することである。
【０００５】また、本発明の第２の目的は、狼毒からス
テレラマクリンＡおよびステレラマクリンＢを製造する
方法を提供することである。更に、本発明の目的は、ス
テレラマクリンＡまたはステレラマクリンＢを含有する
抗癌剤を提供することである。更にまた、本発明の目的
は、グニディマクリンまたはピメレア因子Ｐ2を有効成
分とする固形癌治療剤を提供するものである。
テレラマクリンＡおよびステレラマクリンＢを製造する
方法を提供することである。更に、本発明の目的は、ス
テレラマクリンＡまたはステレラマクリンＢを含有する
抗癌剤を提供することである。更にまた、本発明の目的
は、グニディマクリンまたはピメレア因子Ｐ2を有効成
分とする固形癌治療剤を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】本発明の、式（I）または（II）
で表されるステレラマクリンＡおよびステレラマクリン
Ｂ（以下、これらを「ステレラクマリン」と総称するこ
とがある）は、狼毒の地上部または地下部（根茎）を有
機溶剤を用いて抽出し、これを精製することにより得ら
れる。
で表されるステレラマクリンＡおよびステレラマクリン
Ｂ（以下、これらを「ステレラクマリン」と総称するこ
とがある）は、狼毒の地上部または地下部（根茎）を有
機溶剤を用いて抽出し、これを精製することにより得ら
れる。
【０００７】具体的には、例えば、まず狼毒の地上部ま
たは地下部を、メタノール、エタノール、プロパノール
等の低級アルコールを用いて抽出し、その抽出液を石油
エーテル等の水不溶性有機溶媒で抽出して粗抽出物を得
る。 次いで、その粗抽出物をヘキサン−酢酸エチル等
を溶出溶媒に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー、メタノール−水等を用いたＯＤＳカラムクロマトグ
ラフィー等をもちいて精製し、いくつかの活性分画を得
る。 さらにそれを高速液体クロマトグラフィー、分取
薄層クロマトグラフィーに付して純化することにより、
制癌活性を有する化合物として、式（I）または（II）
で表されるステレラマクリンを単離することができる。
たは地下部を、メタノール、エタノール、プロパノール
等の低級アルコールを用いて抽出し、その抽出液を石油
エーテル等の水不溶性有機溶媒で抽出して粗抽出物を得
る。 次いで、その粗抽出物をヘキサン−酢酸エチル等
を溶出溶媒に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー、メタノール−水等を用いたＯＤＳカラムクロマトグ
ラフィー等をもちいて精製し、いくつかの活性分画を得
る。 さらにそれを高速液体クロマトグラフィー、分取
薄層クロマトグラフィーに付して純化することにより、
制癌活性を有する化合物として、式（I）または（II）
で表されるステレラマクリンを単離することができる。
【０００８】上記の方法による分離、精製工程において
は、ステレラマクリン以外の抗癌性化合物、例えば、グ
ニディマクリン［gnidimacrin ; J. Nat. Prod. 1985,
48(3), 440〜445］、ピメレア因子Ｐ2（Pimelea factor
Ｐ2；天然有機化合物討論会講演要旨集、27、734-74
1）、サブトキシンＡ（subtoxin A ;天然有機化合物討
論会講演要旨集、27、734-741）、ヒュラトキシン（hur
atoxin ;天然有機化合物討論会講演要旨集、27、734-74
1）、シンプレキシン（simplexin ;Aust.Vet. J.,51
(6),325-326）等が含まれているが、これらとは異なる
画分として得られ、また、その構造は紫外線吸収スペク
トル、プロトン核磁気共鳴スペクトル、マススペクトル
等を用いて解析することにより決定される。
は、ステレラマクリン以外の抗癌性化合物、例えば、グ
ニディマクリン［gnidimacrin ; J. Nat. Prod. 1985,
48(3), 440〜445］、ピメレア因子Ｐ2（Pimelea factor
Ｐ2；天然有機化合物討論会講演要旨集、27、734-74
1）、サブトキシンＡ（subtoxin A ;天然有機化合物討
論会講演要旨集、27、734-741）、ヒュラトキシン（hur
atoxin ;天然有機化合物討論会講演要旨集、27、734-74
1）、シンプレキシン（simplexin ;Aust.Vet. J.,51
(6),325-326）等が含まれているが、これらとは異なる
画分として得られ、また、その構造は紫外線吸収スペク
トル、プロトン核磁気共鳴スペクトル、マススペクトル
等を用いて解析することにより決定される。
【０００９】なお、狼毒より得られる他の制癌化合物で
あるグニディマクリン、ピメレア因子Ｐ2等は既知物質
であり、これらの既知物質は、従来より腹水型の白血病
の改善に有効であるとされていた。
あるグニディマクリン、ピメレア因子Ｐ2等は既知物質
であり、これらの既知物質は、従来より腹水型の白血病
の改善に有効であるとされていた。
【００１０】しかし、白血病に対する作用と、固形癌に
対する制癌活性の間の相関関係は、例えばカルバジルキ
ノンやブレオマイシンの例から容易に理解されるように
認められておらず、これら化合物が固形癌に対する制癌
活性を有するかどうかは皆目知られていなかった。
対する制癌活性の間の相関関係は、例えばカルバジルキ
ノンやブレオマイシンの例から容易に理解されるように
認められておらず、これら化合物が固形癌に対する制癌
活性を有するかどうかは皆目知られていなかった。
【００１１】本発明者らの研究の結果、グニディマクリ
ン、ピメレア因子Ｐ2は、胃癌、肺癌および肝臓癌等の
固形癌に対しても強い抑制作用を有することが新たに見
出だされた。
ン、ピメレア因子Ｐ2は、胃癌、肺癌および肝臓癌等の
固形癌に対しても強い抑制作用を有することが新たに見
出だされた。
【００１２】本発明のステレラマクリンを制癌剤として
用いる場合およびグニディマクリンやピメレア因子Ｐ2
を固形癌治療剤として用いる場合には、これをそのま
ま、あるいは慣用の製剤担体と共に動物および人に投与
すればよい。
用いる場合およびグニディマクリンやピメレア因子Ｐ2
を固形癌治療剤として用いる場合には、これをそのま
ま、あるいは慣用の製剤担体と共に動物および人に投与
すればよい。
【００１３】ステレラマクリンやグニディマクリン、ピ
メレア因子Ｐ2の投与形態としては特に限定がなく、必
要に応じて適宜選択することが可能である。例えば、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤とし
てもよく、あるいは注射剤、坐剤等の非経口剤としても
よい。
メレア因子Ｐ2の投与形態としては特に限定がなく、必
要に応じて適宜選択することが可能である。例えば、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤とし
てもよく、あるいは注射剤、坐剤等の非経口剤としても
よい。
【００１４】本発明により製造される新規化合物である
ステレラマクリンＡのＬＤ50値は、５ｍｇ／ｋｇ、ステ
レラマクリンＢのＬＤ50値は、１２ｍｇ／ｋｇであり、
これらを経口剤として使用する場合、所期の効果を発揮
するためには、患者の年齢、体重、疾患の程度にもより
異なるが、通常、ステレラマクリンの場合、成人に対し
１日当り０.０２ｍｇ〜２０ｍｇ程度を数回に分けて投
与することが適当である。 また、グニディマクリン、
ピメレア因子Ｐ2の場合、成人１日当り０.０１ｍｇ〜１
０ｍｇ程度を投与することが適当である。
ステレラマクリンＡのＬＤ50値は、５ｍｇ／ｋｇ、ステ
レラマクリンＢのＬＤ50値は、１２ｍｇ／ｋｇであり、
これらを経口剤として使用する場合、所期の効果を発揮
するためには、患者の年齢、体重、疾患の程度にもより
異なるが、通常、ステレラマクリンの場合、成人に対し
１日当り０.０２ｍｇ〜２０ｍｇ程度を数回に分けて投
与することが適当である。 また、グニディマクリン、
ピメレア因子Ｐ2の場合、成人１日当り０.０１ｍｇ〜１
０ｍｇ程度を投与することが適当である。
【００１５】経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、
マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスタ
ーチ、無機塩類等を賦形剤として用い、常法に従って製
造すればよい。経口剤として調整するには、前記賦形剤
の他に、適宜、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、
流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を配合すること
ができ、それぞれの具体例は以下に示す如くである。
マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスタ
ーチ、無機塩類等を賦形剤として用い、常法に従って製
造すればよい。経口剤として調整するには、前記賦形剤
の他に、適宜、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、
流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を配合すること
ができ、それぞれの具体例は以下に示す如くである。
【００１６】結合剤としては例えば、デンプン、デキス
トリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピ
ルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結
晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、マクロゴール等を挙げることができる。
トリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピ
ルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結
晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、マクロゴール等を挙げることができる。
【００１７】崩壊剤としては、例えばデンプン、ヒドロ
キシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カ
ルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピル
セルロース等を挙げることができる。
キシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カ
ルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピル
セルロース等を挙げることができる。
【００１８】界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸
ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポ
リソルベート８０等を挙げることができる。
ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポ
リソルベート８０等を挙げることができる。
【００１９】滑沢剤としては、例えばタルク、ロウ類、
水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸
アルミニウム、ポリエチレングリコール等を挙げること
ができる。
水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸
アルミニウム、ポリエチレングリコール等を挙げること
ができる。
【００２０】流動性促進剤としては、例えば軽質無水ケ
イ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミ
ニウム、ケイ酸マグネシウム等を挙げることができる。
イ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミ
ニウム、ケイ酸マグネシウム等を挙げることができる。
【００２１】また本発明化合物類は、懸濁液、エマルジ
ョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与するこ
とができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤
等を含有してもよい。
ョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与するこ
とができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤
等を含有してもよい。
【００２２】本発明化合物類を非経口剤として用いる場
合、所期の効果を発揮するためには患者の年齢、体重、
疾患の程度により異なるが、通常成人で本発明化合物類
の重量として１日０.００５ｍｇ〜５ｍｇ程度の量を静
注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射すればよい。
合、所期の効果を発揮するためには患者の年齢、体重、
疾患の程度により異なるが、通常成人で本発明化合物類
の重量として１日０.００５ｍｇ〜５ｍｇ程度の量を静
注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射すればよい。
【００２３】これらの非経口剤は、常法に従って製造さ
れ、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブ
ドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、
ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール等を用いることが可能である。
れ、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブ
ドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、
ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール等を用いることが可能である。
【００２４】さらに必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安
定剤を加えてもよい。
定剤を加えてもよい。
【００２５】また、この非経口剤は、安定性の点から好
ましい方法として、バイアル等に充填後冷凍し、通常の
凍結乾燥技術により水分を除去して凍結乾燥物とした
後、使用直前に液剤として再調整することも可能であ
る。
ましい方法として、バイアル等に充填後冷凍し、通常の
凍結乾燥技術により水分を除去して凍結乾燥物とした
後、使用直前に液剤として再調整することも可能であ
る。
【００２６】さらに必要に応じて適宜、等張化剤、安定
剤、防腐剤、無痛化剤等を加えてもよい。
剤、防腐剤、無痛化剤等を加えてもよい。
【００２７】その他の非経口剤としては、外用液剤、軟
膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、
常法に従って製造することが可能である。
膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、
常法に従って製造することが可能である。
【００２８】次に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説
明する。 実施例 １ 瑞香狼毒（Stellera chamaejasme.L）の地下部 １ｋｇ
を粉砕し、これに３ｌのメタノールを加え、５時間加熱
還流して抽出した。 抽出残渣をまた同じ条件で抽出
し、両抽出液をあわせて減圧濾過してメタノール抽出物
１５３.６ｇを得た。 更に、このメタノール抽出物をソ
ックスレー抽出器を用いて石油エーテルで５時間抽出
し、石油エーテル抽出物（ＭＭＰ） １５.８ｇを得た。
明する。 実施例 １ 瑞香狼毒（Stellera chamaejasme.L）の地下部 １ｋｇ
を粉砕し、これに３ｌのメタノールを加え、５時間加熱
還流して抽出した。 抽出残渣をまた同じ条件で抽出
し、両抽出液をあわせて減圧濾過してメタノール抽出物
１５３.６ｇを得た。 更に、このメタノール抽出物をソ
ックスレー抽出器を用いて石油エーテルで５時間抽出
し、石油エーテル抽出物（ＭＭＰ） １５.８ｇを得た。
【００２９】このＭＭＰ ６.５ｇをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（直径５ｃｍ、長さ１６.５ｃｍ）に
付し、ヘキサン−酢酸エチルを溶出溶媒［１：４（ｖ／
ｖ）、１：２（ｖ／ｖ）、１：１（ｖ／ｖ）］を用い順
次溶出させて分画した。 ヘキサン−酢酸エチル＝１：
１（ｖ／ｖ）の溶出分画 １ｇをＯＤＳ逆相カラム（直
径０.２ｃｍ、長さ２５ｃｍ）を用いる高速液体クロマ
トグラフィーにかけ、メタノール−水［１０：１（ｖ／
ｖ）］で溶出した。 保持時間９.５分、１１.４分、１
４.８分、１７.２分、１９.８分および２１.０分の分画
区分にそれぞれ強い制癌活性を有する物質が存在するこ
とを確認した。 それぞれの分画は、保持時間の短いも
のから分画１、分画２、分画３、分画４、分画５および
分画６とした。
ロマトグラフィー（直径５ｃｍ、長さ１６.５ｃｍ）に
付し、ヘキサン−酢酸エチルを溶出溶媒［１：４（ｖ／
ｖ）、１：２（ｖ／ｖ）、１：１（ｖ／ｖ）］を用い順
次溶出させて分画した。 ヘキサン−酢酸エチル＝１：
１（ｖ／ｖ）の溶出分画 １ｇをＯＤＳ逆相カラム（直
径０.２ｃｍ、長さ２５ｃｍ）を用いる高速液体クロマ
トグラフィーにかけ、メタノール−水［１０：１（ｖ／
ｖ）］で溶出した。 保持時間９.５分、１１.４分、１
４.８分、１７.２分、１９.８分および２１.０分の分画
区分にそれぞれ強い制癌活性を有する物質が存在するこ
とを確認した。 それぞれの分画は、保持時間の短いも
のから分画１、分画２、分画３、分画４、分画５および
分画６とした。
【００３０】次いでそれぞれの分画を分取薄層クロマト
グラフィー［シリカゲルカラム、ヘキサン−酢酸エチル
＝１：２（ｖ／ｖ）］および分取高速液体クロマトグラ
フィー［ＯＤＳカラム、メタノール−水＝１０：１（ｖ
／ｖ）］で必要に応じ繰り返し精製し、単一化合物を分
離した。 分離された単一化合物の収量は、分画１から
が１.９０ｍｇ、分画２が３.２９ｍｇ、分画３が２.０
６ｍｇ、分画４が８.２３ｍｇ、分画５が１.２３ｍｇで
あった（原料を狼毒の地上部に代えたときは、全く同様
の操作で分画１が１.３５ｍｇ、分画２が３.６１ｍｇ得
られた）。
グラフィー［シリカゲルカラム、ヘキサン−酢酸エチル
＝１：２（ｖ／ｖ）］および分取高速液体クロマトグラ
フィー［ＯＤＳカラム、メタノール−水＝１０：１（ｖ
／ｖ）］で必要に応じ繰り返し精製し、単一化合物を分
離した。 分離された単一化合物の収量は、分画１から
が１.９０ｍｇ、分画２が３.２９ｍｇ、分画３が２.０
６ｍｇ、分画４が８.２３ｍｇ、分画５が１.２３ｍｇで
あった（原料を狼毒の地上部に代えたときは、全く同様
の操作で分画１が１.３５ｍｇ、分画２が３.６１ｍｇ得
られた）。
【００３１】単離された化合物について、それぞれの化
学構造を解析したところ、分画１から単離された化合物
は式（I）で表される新規化合物であった［本発明者ら
は、この新規化合物をステレラマクリン Ａ（stelleram
acrin A）と命名した］。 また、分画２から単離された
化合物はグニディマクリン、分画３から単離された化合
物はピメレア因子Ｐ2、分画４から単離された化合物は
サブトキシンＡ、分画５から単離された化合物はヒュラ
トキシンおよび分画６から単離された化合物はシンプレ
キシンであった。
学構造を解析したところ、分画１から単離された化合物
は式（I）で表される新規化合物であった［本発明者ら
は、この新規化合物をステレラマクリン Ａ（stelleram
acrin A）と命名した］。 また、分画２から単離された
化合物はグニディマクリン、分画３から単離された化合
物はピメレア因子Ｐ2、分画４から単離された化合物は
サブトキシンＡ、分画５から単離された化合物はヒュラ
トキシンおよび分画６から単離された化合物はシンプレ
キシンであった。
【００３２】単離された化合物のうち新規化合物である
ステレラマクリンの理化学的性質を以下に示す。 ステレラマクリンの理化学的性質：分子式：Ｃ37Ｈ50Ｏ
11 性状：白色粉末 質量分析：Ｍ＋Ｈ＝６７１ ベンゾイル基：１個 ダフナン系：ジテルペンの骨格を有する。 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣ
ｌ3）1 Ｈ−ＮＭＲ；２.５９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１２.５）,１.
６５（１Ｈ,ｍ）,３.８１（１Ｈ,ｄ）,３.７２〜３.９
５（１Ｈ）,３.３９（１Ｈ,ｓ）,３.０３（１Ｈ,ｄ,Ｊ
＝２.９）,２.９１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１２.５）,２.７６
（１Ｈ,ｍ）,２.０２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.５）,２.３２
（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１４.７）,４.４０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２.
９）,５.１９（１Ｈ,ｓ）,４.９５（１Ｈ,ｓ）,１.８４
（３Ｈ,ｓ）,４.９２（１Ｈ,ｂｄ,Ｊ＝１０.０）,４.３
７（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝１０.０）,１.１７（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.
６）,３.８９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０.０）,３.７３（１Ｈ,
ｄ,Ｊ＝１１）,２.２６（１Ｈ,ｍ）,３.７８〜３.８９
（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.３）,１.００（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.
６）,８.０７（１Ｈ,ｍ）,７.５７（１Ｈ,ｍ）,７.４７
（２Ｈ,ｍ） 炭素核磁気共鳴スペクトル（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣ
ｌ3）：13 Ｃ−ＮＭＲ；１４.５８, １８.２０, １９.０５,
２２.８１,２３.１１, ２３.６１, ２４.１９,
２５.１８,２７.２５, ２８.５２, ２９.５１,
３６.５３,３７.６２, ４０.８５, ４８.０１,
４８.１３,６１.２８, ６３.１８, ６５.１２,
６８.２７,７０.８１, ７２.０８, ７８.４７,
７９.４２,８１.０３, ８１.３４, ８４.４２, １
１１.８９,１１８.５０, １２８.４３, １２９.７３,
１３０.３０,１３３.１３, １４５.５６, １６７.０９.
ステレラマクリンの理化学的性質を以下に示す。 ステレラマクリンの理化学的性質：分子式：Ｃ37Ｈ50Ｏ
11 性状：白色粉末 質量分析：Ｍ＋Ｈ＝６７１ ベンゾイル基：１個 ダフナン系：ジテルペンの骨格を有する。 プロトン核磁気共鳴スペクトル（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣ
ｌ3）1 Ｈ−ＮＭＲ；２.５９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１２.５）,１.
６５（１Ｈ,ｍ）,３.８１（１Ｈ,ｄ）,３.７２〜３.９
５（１Ｈ）,３.３９（１Ｈ,ｓ）,３.０３（１Ｈ,ｄ,Ｊ
＝２.９）,２.９１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１２.５）,２.７６
（１Ｈ,ｍ）,２.０２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.５）,２.３２
（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１４.７）,４.４０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２.
９）,５.１９（１Ｈ,ｓ）,４.９５（１Ｈ,ｓ）,１.８４
（３Ｈ,ｓ）,４.９２（１Ｈ,ｂｄ,Ｊ＝１０.０）,４.３
７（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝１０.０）,１.１７（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.
６）,３.８９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０.０）,３.７３（１Ｈ,
ｄ,Ｊ＝１１）,２.２６（１Ｈ,ｍ）,３.７８〜３.８９
（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.３）,１.００（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.
６）,８.０７（１Ｈ,ｍ）,７.５７（１Ｈ,ｍ）,７.４７
（２Ｈ,ｍ） 炭素核磁気共鳴スペクトル（δｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣ
ｌ3）：13 Ｃ−ＮＭＲ；１４.５８, １８.２０, １９.０５,
２２.８１,２３.１１, ２３.６１, ２４.１９,
２５.１８,２７.２５, ２８.５２, ２９.５１,
３６.５３,３７.６２, ４０.８５, ４８.０１,
４８.１３,６１.２８, ６３.１８, ６５.１２,
６８.２７,７０.８１, ７２.０８, ７８.４７,
７９.４２,８１.０３, ８１.３４, ８４.４２, １
１１.８９,１１８.５０, １２８.４３, １２９.７３,
１３０.３０,１３３.１３, １４５.５６, １６７.０９.
【００３３】実施例 ２ 実施例１に記載した方法で得たＭＭＰ ２ｇを、ＯＤＳ
（ＬＣ−Ｓｏｒｂ, ＳＰ−Ａ−ＯＤＳ,ケムコ社製）を
担体としたオープン９カラム（ＯＤＳカラム,メタノー
ル−水 １０：１,ｖ／ｖ）クロマトグラフにかけ、メタ
ノール−水 ９：１（ｖ／ｖ）で溶出した。
（ＬＣ−Ｓｏｒｂ, ＳＰ−Ａ−ＯＤＳ,ケムコ社製）を
担体としたオープン９カラム（ＯＤＳカラム,メタノー
ル−水 １０：１,ｖ／ｖ）クロマトグラフにかけ、メタ
ノール−水 ９：１（ｖ／ｖ）で溶出した。
【００３４】この溶出物を２５４ｎｍで検出すると、６
つの分画が得られ、このうち、分画１、２および３に強
い制癌活性が認められた。 このうち、最も強い制癌活
性を示す分画２を、更に分取用高速液体クロマトグラフ
（カラム：Shim-Pack ＰＲＥＰ−ＯＤＳ、２０ｍｍ×２
５ｃｍ）にかけ、メタノール−水（１０：１,ｖ／ｖ）
を溶出溶媒とし、ＵＶ２２８ｎｍでモニターしながら溶
出した。 この結果、溶出時間１７.５分にステレラマク
リンＡが、溶出時間２７.９分にグニディマクリンが、
溶出時間４４.４分にステレラマクリンＢがそれぞれ溶
出された。
つの分画が得られ、このうち、分画１、２および３に強
い制癌活性が認められた。 このうち、最も強い制癌活
性を示す分画２を、更に分取用高速液体クロマトグラフ
（カラム：Shim-Pack ＰＲＥＰ−ＯＤＳ、２０ｍｍ×２
５ｃｍ）にかけ、メタノール−水（１０：１,ｖ／ｖ）
を溶出溶媒とし、ＵＶ２２８ｎｍでモニターしながら溶
出した。 この結果、溶出時間１７.５分にステレラマク
リンＡが、溶出時間２７.９分にグニディマクリンが、
溶出時間４４.４分にステレラマクリンＢがそれぞれ溶
出された。
【００３５】得られたステレラマクリンＡおよびＢのプ
ロトンＮＭＲをそれぞれ図１および２に示す。また、前
記分画１および３からも同様にステレラクマリンが得ら
れた。
ロトンＮＭＲをそれぞれ図１および２に示す。また、前
記分画１および３からも同様にステレラクマリンが得ら
れた。
【００３６】試験例 １ ＢＤＦ1マウスの腹腔内にマウス白血病細胞Ｐ−３８８
を、１匹あたり１×１０６個移植し、翌日より被験薬物
を１日１回５日間腹腔内に投与して、対照群と生存日数
を比較し、延命率を求めた。その結果を表１に示す。
を、１匹あたり１×１０６個移植し、翌日より被験薬物
を１日１回５日間腹腔内に投与して、対照群と生存日数
を比較し、延命率を求めた。その結果を表１に示す。
【００３７】
【表１】
【００３８】試験例 ２ 人から分離した胃癌、肺癌、肝臓癌、および白血病の細
胞を、それぞれ１０4個／ｍｌとなるように、１０％仔
牛血清を含むＲＰＭ−１６４０培地にいれて５％炭酸ガ
スインキュベーター中で４日間３７℃で培養する。この
培養物に濃度を変えてステレラマクリンを添加し、人癌
細胞が５０％増殖阻止される試料濃度（ＩＣ50）を求め
た。 その結果を表２に示す。
胞を、それぞれ１０4個／ｍｌとなるように、１０％仔
牛血清を含むＲＰＭ−１６４０培地にいれて５％炭酸ガ
スインキュベーター中で４日間３７℃で培養する。この
培養物に濃度を変えてステレラマクリンを添加し、人癌
細胞が５０％増殖阻止される試料濃度（ＩＣ50）を求め
た。 その結果を表２に示す。
【００３９】
【表２】
【００４０】試験例 ３ ＢＤＦ1マウス１匹あたり１×１０6個のルイス肺癌細
胞、ＢＡＬＢ／Ｃマウス１匹あたり５×１０5個のクロ
ーン２６（Ｃｌｏｎ２６）大腸癌細胞、ＢＤＦ1マウス
１匹あたり０.２５ｍｌのＢ−１６メラノーマ固型癌の
２０％ホモジネートを、それぞれ皮下移植して固型癌と
し、翌日よりグニディマクリンおよびピメレア因子Ｐ2
を１日１回５日間腹腔内投与して対照群と延命率を比較
した。グニディマクリンについての結果を表３に、ピメ
レア因子Ｐ2についての結果を表４にそれぞれ示す。
胞、ＢＡＬＢ／Ｃマウス１匹あたり５×１０5個のクロ
ーン２６（Ｃｌｏｎ２６）大腸癌細胞、ＢＤＦ1マウス
１匹あたり０.２５ｍｌのＢ−１６メラノーマ固型癌の
２０％ホモジネートを、それぞれ皮下移植して固型癌と
し、翌日よりグニディマクリンおよびピメレア因子Ｐ2
を１日１回５日間腹腔内投与して対照群と延命率を比較
した。グニディマクリンについての結果を表３に、ピメ
レア因子Ｐ2についての結果を表４にそれぞれ示す。
【００４１】
【表３】
【００４２】
【表４】 また、グニディマクリンはルイス肺癌で静脈内投与する
と０.０６ｍｇ／Ｋｇで４７.８％の延命率を示した。
と０.０６ｍｇ／Ｋｇで４７.８％の延命率を示した。
【００４３】試 験 例 ４ 人から分離した胃癌、肺癌、肝臓癌、および白血病の細
胞を、それぞれ１０4個／ｍｌとなるように、１０％仔
牛血清を含むＲＰＭ−１６４０培地にいれて５％炭酸ガ
スインキュベーター中で４日間３７℃で培養する。この
培養物に濃度を変えてグニディマクリンまたはピメレア
因子Ｐ2を添加し、人癌細胞が５０％増殖阻止される試
料濃度（ＩＣ50）を求めた。 その結果を表５に示す。
胞を、それぞれ１０4個／ｍｌとなるように、１０％仔
牛血清を含むＲＰＭ−１６４０培地にいれて５％炭酸ガ
スインキュベーター中で４日間３７℃で培養する。この
培養物に濃度を変えてグニディマクリンまたはピメレア
因子Ｐ2を添加し、人癌細胞が５０％増殖阻止される試
料濃度（ＩＣ50）を求めた。 その結果を表５に示す。
【００４４】
【表５】
【００４５】試験例 ５ 実験動物を用い、グニディマクリンの固形癌に対する作
用を調べた。 すなわち、まず、雌性ＢＡＬＢ／ｃ マウ
ス（１群 ６匹；１７〜２１ｇ）の皮下に、１×１０5個
／ｍｌに調製したＭｅｔｈ Ａ腺肉腫細胞（フィブロザ
ルコーマ）の１０％ウシ胎仔血清添加ＲＰＭＩ １６４
０液 ０.０１ｍｌを接種した。 接種後７日経過すると
固形癌ができるので、これに、０.５％ＣＭＣを含む生
理食塩水に溶解したグニディマクリンを０.００１ｍｇ
／ｋｇで注射により投与した。 この投与は、１日１
回、５日間行なった。 Ｍｅｔｈ Ａ腺肉腫細胞投与２１
日目に腫瘍を取り出し、その重量をグニディマクリンを
投与しない対照群と比較した。この結果、グニディマク
リン投与群の平均腫瘍重量は０.４ｇであるのに対し、
対照群の平均腫瘍重量は２.１ｇであり、グニディマク
リンは固形癌の増殖を８１％抑制した。
用を調べた。 すなわち、まず、雌性ＢＡＬＢ／ｃ マウ
ス（１群 ６匹；１７〜２１ｇ）の皮下に、１×１０5個
／ｍｌに調製したＭｅｔｈ Ａ腺肉腫細胞（フィブロザ
ルコーマ）の１０％ウシ胎仔血清添加ＲＰＭＩ １６４
０液 ０.０１ｍｌを接種した。 接種後７日経過すると
固形癌ができるので、これに、０.５％ＣＭＣを含む生
理食塩水に溶解したグニディマクリンを０.００１ｍｇ
／ｋｇで注射により投与した。 この投与は、１日１
回、５日間行なった。 Ｍｅｔｈ Ａ腺肉腫細胞投与２１
日目に腫瘍を取り出し、その重量をグニディマクリンを
投与しない対照群と比較した。この結果、グニディマク
リン投与群の平均腫瘍重量は０.４ｇであるのに対し、
対照群の平均腫瘍重量は２.１ｇであり、グニディマク
リンは固形癌の増殖を８１％抑制した。
【００４６】製剤例 １ 錠 剤 ： （ 処 方 ） コーンスターチ ４８ｇ 結晶セルロース ４２ｇ カルボキシメチル セルロースカルシウム ８ｇ 軽質無水ケイ酸 ０.５ｇ ステアリン酸マグネシウム ０.５ｇ ステレラマクリンＡ １ｇ 合 計 １００ｇ
【００４７】（ 製 法 ）上記の処方に従って〜を
均一に混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠２００ｍｇ
の錠剤を得た。この錠剤一錠には、実施例１で得られた
ステレラマクリンＡ ２ｍｇが含有されており、成人１
日１〜１０錠を数回に分けて服用する。
均一に混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠２００ｍｇ
の錠剤を得た。この錠剤一錠には、実施例１で得られた
ステレラマクリンＡ ２ｍｇが含有されており、成人１
日１〜１０錠を数回に分けて服用する。
【００４８】製剤例 ２ 顆 粒 剤 ： （ 処 方 ） コーンスターチ ８８ｇ ステアリン酸マグネシウム １.５ｇ カルボキシメチル セルロースカルシウム ８ｇ 軽質無水ケイ酸 １.５ｇ ステレラマクリンＢ １ｇ 合 計 １００ｇ
【００４９】（ 製 法 ）上記の処方に従って〜を
均一に混合し、圧縮成型機により圧縮成型した後、破砕
機により粉砕しふるい分け、顆粒剤を得た。この顆粒剤
１ｇには、実施例２で得られたステレラマクリンＢ １
０ｍｇが含有されており成人１日０.１〜２ｇを数回に
分けて服用する。
均一に混合し、圧縮成型機により圧縮成型した後、破砕
機により粉砕しふるい分け、顆粒剤を得た。この顆粒剤
１ｇには、実施例２で得られたステレラマクリンＢ １
０ｍｇが含有されており成人１日０.１〜２ｇを数回に
分けて服用する。
【００５０】製剤例 ３ カ プ セ ル 剤 ： （ 処 方 ） コーンスターチ ９８.５ｇ 軽質無水ケイ酸 １.０ｇ ステレラマクリンＡ ０.５ｇ 合 計 １００ｇ
【００５１】（ 製 法 ）上記の処方に従って〜を
均等に混合し、２００ｍｇを２号カプセルに充填した。
このカプセル剤１カプセルには、実施例１で得られたス
テレラマクリンＡ １ｍｇが含有されており、成人１日
１〜２０カプセルを数回に分けて服用する。
均等に混合し、２００ｍｇを２号カプセルに充填した。
このカプセル剤１カプセルには、実施例１で得られたス
テレラマクリンＡ １ｍｇが含有されており、成人１日
１〜２０カプセルを数回に分けて服用する。
【００５２】製剤例 ４ 注 射 剤 ： （ 処 方 ） 注射用蒸留水 ８９.５ｇ 大豆油 ５ｇ 大豆リン脂質 ２.５ｇ グリセリン ２ｇ ステレラマクリンＡ １ｇ 合 計 １００ｇ
【００５３】（ 製 法 ）上記の処方に従って、を
およびに溶解しこれにとの溶液を加えて乳化し、
注射剤を得た。
およびに溶解しこれにとの溶液を加えて乳化し、
注射剤を得た。
【００５４】
【発明の効果】以上のとおり、本発明のステレラマクリ
ンは、制癌活性が高いので、適用範囲の広い制癌剤とし
て用いることが可能である。また、グニディマクリンや
ピメレア因子Ｐ２を含有する固形癌治 療剤は、胃癌、
肺癌、肝臓癌、乳癌等の固形癌治療に有用なものであ
る。
ンは、制癌活性が高いので、適用範囲の広い制癌剤とし
て用いることが可能である。また、グニディマクリンや
ピメレア因子Ｐ２を含有する固形癌治 療剤は、胃癌、
肺癌、肝臓癌、乳癌等の固形癌治療に有用なものであ
る。
【図１】 本発明のステレラマクリンＡのプロトンＮＭ
Ｒを示す図面である。
Ｒを示す図面である。
【図２】 本発明のステレラマクリンＢのプロトンＮ
ＭＲを示す図面である。
ＭＲを示す図面である。
フロントページの続き (56)参考文献 社団法人日本薬剤師会編，新訂 病気 と薬剤，1985年４月30日 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａ ｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ, Ｖｏｌ．72，Ｎｏ．11，Ｐ．1285−1287 Ｎａｔｕｒｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔ ｅｎ，Ｖｏｌ．72，Ｎｏ．７，Ｐ．373 −375 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/357 A61K 35/78 C07D 493/18 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】 グニディマクリンを有効成分とする固形
癌治療剤。 - 【請求項２】 固形癌が胃癌、肺癌または肝臓癌である
請求項第１項記載の固形癌治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000258837A JP3330127B2 (ja) | 1991-08-08 | 2000-08-29 | 固形癌治療剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3-285390 | 1991-08-08 | ||
| JP28539091 | 1991-08-08 | ||
| JP2000258837A JP3330127B2 (ja) | 1991-08-08 | 2000-08-29 | 固形癌治療剤 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP05503483A Division JP3128823B2 (ja) | 1991-08-08 | 1992-08-07 | 制癌化合物およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001081028A JP2001081028A (ja) | 2001-03-27 |
| JP3330127B2 true JP3330127B2 (ja) | 2002-09-30 |
Family
ID=26555859
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000258837A Expired - Fee Related JP3330127B2 (ja) | 1991-08-08 | 2000-08-29 | 固形癌治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3330127B2 (ja) |
-
2000
- 2000-08-29 JP JP2000258837A patent/JP3330127B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．７２，Ｎｏ．１１，Ｐ．１２８５−１２８７ |
| Ｎａｔｕｒｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ，Ｖｏｌ．７２，Ｎｏ．７，Ｐ．３７３−３７５ |
| 社団法人日本薬剤師会編，新訂 病気と薬剤，１９８５年４月３０日 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2001081028A (ja) | 2001-03-27 |
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