JP2008545770A - 肝臓のカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ｌ−ｃｐｔ１）阻害剤として有用なスルホンアミド誘導体 - Google Patents

肝臓のカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ｌ−ｃｐｔ１）阻害剤として有用なスルホンアミド誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＺは、明細書および請求項で定義されたとおりである）で示される新規スルホンアミド誘導体、ならびにその生理学的に許容されうる塩およびエステルに関する。これらの化合物はＬ−ＣＰＴ１を阻害し、医薬として用いることができる。

Description

本発明は、式（Ｉ）
Figure 2008545770
〔式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１であるか、またはテトラゾール−５−イル、５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，３，５］オキサチアジアゾール−４−イル、および５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルからなる群より選択され；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−であり；
Ｙ１は、ＮまたはＣ（Ｒ６）であり；
Ｙ２は、ＮまたはＣ（Ｒ７）であり；
Ｙ３は、ＮまたはＣ（Ｈ）であり；
Ｙ４は、ＮまたはＣ（Ｒ８）であり；
Ｚ１は、ＮまたはＣ（Ｒ９）であり；
Ｒ１は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ；ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２、または低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、ここで低級アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２または低級アルコキシで場合により置換されており；
Ｒ３は、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ−低級アルキルであり；
Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのアリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）−Ｓ（Ｏ）２もしくはＮ（低級アルキル）２−Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（低級アルキル）２−Ｃ（Ｏ）、低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、またはヘテロアリール（低級アルキル、ハロゲン、チオ−低級アルコキシ、またはフルオロ−低級アルキルで場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており、
ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）またはＮ（低級アルキル）２で場合により置換されており；
Ｒ５は、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ−低級アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ；ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２、または低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる群より選択され、ここで低級アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２および低級アルコキシで場合により置換されており；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ；ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２、または低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、ここで低級アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２または低級アルコキシで場合により置換されている〕
の新規のスルホンアミド誘導体、ならびにその薬学的に許容されうる塩およびエステル類に関する。
さらに、本発明は、上記化合物の製造方法、このような化合物を含む医薬製剤、並びに医薬製剤を製造するためのこれらの化合物の使用に関する。
高濃度の遊離脂肪酸（ＦＦＡ）は、肝臓ミトコンドリアのβ酸化の増加をもたらし、効率的に糖新生を行うのに重要である。長鎖ＦＦＡのミトコンドリア酸化には、二膜結合カルニチン依存性パルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴｓ）の介在が必要である。ＣＰＴ１（ミトコンドリア外膜酵素）は、長鎖アシルカルニチンの形成を触媒する。肝臓（Ｌ−ＣＰＴ１）および筋肉（Ｍ−ＣＰＴ１）ＣＰＴ１アイソフォームは、２個の異なる遺伝子によりコードされ、マロニル−ＣｏＡにより阻害される。Ｌ−ＣＰＴ１のＮ末端ドメインは、マロニルＣｏＡにより低い感度を付与する。ＣＰＴ２（ミトコンドリア内膜酵素）は、長鎖アシルカルニチン類を長鎖アシルＣｏＡエステル類の形に戻す。次に長鎖アシル−ＣｏＡは、アセチル−ＣｏＡにβ酸化されて、ピルビン酸カルボキシラーゼおよび糖新生を活性化させる。上記の作用機構に従って、Ｌ−ＣＰＴ１を阻害する薬学的に活性な物質は肝臓のβ酸化を軽減し、続いて糖新生を阻害して、これにより高血糖を抑制する。
本発明は、肝臓のカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１（Ｌ−ＣＰＴ１）活性を阻害する、新規の化合物に関する。本発明の化合物は、Ｌ−ＣＰＴ１阻害剤により調節される疾患、特に、高血糖および／または耐糖能障害に関連する疾患の予防および／または治療において有用な薬学的に活性な薬剤として使用されうる。このような疾患には、例えば、糖尿病および関連疾患、非インスリン依存型糖尿病（糖尿病ＩＩ型とも称する）、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、脂質異常症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全および腎不全が含まれる。
特記のない限り、下記の定義を、本明細書の発明を記載するために使用される種々の用語の意味および範囲を説明し、明確にするために記載する。
本明細書において、用語「低級」は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子からなる基を意味するよう使用される。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味し、フッ素、塩素および臭素が好ましい。
用語「アルキル」は、単独でまたは他の基との組合せで、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、更に好ましくは１〜１０個の炭素原子の分岐鎖または直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素基を意味する。下記の低級アルキル基もまた、好ましいアルキル基である。アルキル基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２または低級アルコキシで場合により置換されていてもよい。特記のない限り、非置換アルキル基が好ましい。
用語「低級アルキル」は、単独でまたは他の基との組合せで、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の分岐鎖または直鎖の一価アルキル基を意味する。この用語はさらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどのような基により例示される。低級アルキル基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２または低級アルコキシで場合により置換されていてもよい。特記のない限り、非置換低級アルキル基が好ましい。
用語「フルオロ−低級アルキル」は、フッ素でモノ−または多重置換されている低級アルキル基を意味する。フルオロ−低級アルキル基の例は、例えば、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３（ＣＨ２）２、（ＣＦ３）２ＣＨおよびＣＦ２Ｈ−ＣＦ２である。
用語「アミノ」は、単独でまたは組み合わせで、窒素原子を介して結合している第一級、第二級または第三級アミノ基を意味し、ここで、第二級アミノ基はアルキルまたはシクロアルキル置換基を有し、第三級アミノ基は、２個の同一もしくは異なるアルキルもしくはシクロアルキル置換基を有するか、または２個の窒素置換基が一緒になって環を形成し、例えば、−ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル−エチルアミノ、ピロリジン−１−イルまたはピペリジノ等を意味する。
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子の一価炭素環式基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを意味する。
用語「アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−を意味し、ここでＲ’はアルキルである。用語「低級アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−を意味し、ここでＲ’は低級アルキルである。
用語「チオ−アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｓ−を意味し、ここでＲ’はアルキルである。用語「チオ−低級アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｓ−を意味し、ここでＲ’は低級アルキルである。
用語「フルオロ−低級アルコキシ」は、基Ｒ’’−Ｏ−を意味し、ここでＲ’’はフルオロ−低級アルキルである。フルオロ−低級アルコキシ基の例は、例えば、ＣＦＨ２−Ｏ、ＣＦ２Ｈ−Ｏ、ＣＦ３−Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２−Ｏ、ＣＦ３（ＣＨ２）２−Ｏ、（ＣＦ３）２ＣＨ−Ｏ、およびＣＦ２Ｈ−ＣＦ２−Ｏである。
用語「アルキレン」は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、更に好ましくは炭素原子１０個までの直鎖または分岐鎖の二価飽和脂肪族炭化水素基を意味する。下記の低級アルキレン基もまた、好ましいアルキレン基である。用語「低級アルキレン」は、１〜７個の、好ましくは１〜６個または３〜６個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の二価飽和脂肪族炭化水素基を意味する。直鎖アルキレンまたは低級アルキレン基が好ましい。
用語「アリール」は、単独でまたは組み合わせで、フェニルまたはナフチル基、好ましくはフェニル基に関し、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）−Ｓ（Ｏ）２もしくはＮ（低級アルキル）２−Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（低級アルキル）２−Ｃ（Ｏ）、低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、またはヘテロアリール（低級アルキル、ハロゲン、チオ−低級アルコキシ、またはフルオロ−低級アルキルで場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく、ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）またはＮ（低級アルキル）２で場合により置換されており；他の可能な置換基は、例えば、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ＮＯ２、ジオキソ−低級アルキレン（例えば、ベンゾジオキシル基を形成する）、低級アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルおよびフェニルオキシである。好ましい置換基は、ハロゲン、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシおよびフルオロ−低級アルコキシである。
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および／または硫黄から選択される１、２または３個の原子を含むことができる、芳香族の５員〜６員単環式環または９員〜１０員二環式環を意味し、例えば、フリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾイソオキサゾリルである。好ましいヘテロアリール基は、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリミジニルおよびピラゾリルである。ヘテロアリール基は、用語「アリール」に関連する前述のような置換形態を有してもよい。ヘテロアリールは好ましくは、低級アルキル、フルオロ−低級アルキルおよびチオ−低級アルキルからなる群より選択される１〜２個の置換基で場合により置換されている、ヘテロアリールで置換されていてもよい。
用語「脱離基」は、求核試薬（例えば、第２級アミン）に置き換えられてもよい基を意味する。このような脱離基は、当該技術において既知であり、例えばハロゲンであってもよく、好ましくはＣｌである。
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容されうる塩を塩基と共に形成できる。このような塩の例は、アルカリ、アルカリ土類およびアンモニウム塩、例えば、Ｎａ−、Ｋ−、Ｃａ−およびトリメチルアンモニウム塩である。
用語「薬学的に許容されうるエステル類」は、カルボキシ基がエステルに変換された式（Ｉ）の化合物の誘導体を包含する。低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、モノ−もしくはジ−低級アルキル−アミノ−低級アルキル、モルホリノ−低級アルキル、ピロリジノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、ピペラジノ−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジノ−低級アルキルおよびアラルキルエステル類が、適切なエステル類の例である。メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびベンジルエステル類が、好ましいエステル類である。用語「薬学的に許容されうるエステル類」はさらに、ヒドロキシ基が、生体に対して非毒性である無機または有機酸、例えば、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などにより対応するエステル類に変換された式（Ｉ）の化合物を包含する。
詳細には、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2008545770
〔式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１であるか、または、テトラゾール−５−イル、５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，３，５］オキサチアジアゾール−４−イルおよび５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルからなる群より選択され；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−であり；
Ｙ１は、ＮまたはＣ（Ｒ６）であり；
Ｙ２は、ＮまたはＣ（Ｒ７）であり；
Ｙ３は、ＮまたはＣ（Ｈ）であり；
Ｙ４は、ＮまたはＣ（Ｒ８）であり；
Ｚ１は、ＮまたはＣ（Ｒ９）であり；
Ｒ１は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ；ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級−アルキル）２、または低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２または低級アルコキシで場合により置換されており；
Ｒ３は、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ−低級アルキルであり；
Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのアリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）−Ｓ（Ｏ）２もしくはＮ（低級アルキル）２−Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（低級アルキル）２−Ｃ（Ｏ）、低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、またはヘテロアリール（低級アルキル、ハロゲン、チオ−低級アルコキシ、またはフルオロ−低級アルキルで場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており、
ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）またはＮ（低級アルキル）２で場合により置換されており；
Ｒ５は、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ−低級アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ；ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２、または低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる群より選択され、ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２および低級アルコキシで場合により置換されており；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ；ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２、または低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、ここで低級アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２または低級アルコキシで場合により置換されている〕
の化合物、ならびにその薬学的に許容されうる塩およびエステル類に関する。
式（Ｉ）の化合物は個別に好ましく、その生理学的に許容されうる塩は個別に好ましく、その薬学的に許容されうるエステル類は個別に好ましく、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有してもよく、したがって、エナンチオマー混合物、立体異性体の混合物または光学的に純粋な化合物として存在してもよい。
好ましい式（Ｉ）の化合物は、ＡがＣ（Ｏ）ＯＲ１でありＲ１が上述したとおりである化合物である。これらの好ましい化合物は、以下の式（Ｉｂ）
Figure 2008545770
〔式中、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−であり；
Ｙ１は、ＮまたはＣ（Ｒ６）であり；
Ｙ２は、ＮまたはＣ（Ｒ７）であり；
Ｙ３は、ＮまたはＣ（Ｈ）であり；
Ｙ４は、ＮまたはＣ（Ｒ８）であり；
Ｚ１は、ＮまたはＣ（Ｒ９）であり；
Ｒ１は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ；ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２、または低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２または低級アルコキシで場合により置換されており；
Ｒ３は、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ−低級アルキルであり；
Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのアリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）−Ｓ（Ｏ）２もしくはＮ（低級アルキル）２−Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（低級アルキル）２−Ｃ（Ｏ）、低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、またはヘテロアリール（低級アルキル、ハロゲン、チオ−低級アルコキシ、またはフルオロ−低級アルキルで場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており、
ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）またはＮ（低級アルキル）２で場合により置換されており；
Ｒ５は、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ−低級アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ；ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２、または低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる群より選択され、ここで低級アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２および低級アルコキシで場合により置換されており；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ；ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２、または低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２または低級アルコキシで場合により置換されている）
ならびにその薬学的に許容されうる塩およびエステル類により特徴付けられる。
本明細書で式（Ｉ）の化合物が参照される場合、これには式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の参照が含まれる。
上記の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が水素であるものである。他の好ましい化合物は、Ｒ２が水素、ハロゲンまたは低級アルコキシであり、更に好ましくは、Ｒ２が水素であるものである。上記の他の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が水素であるものである。
さらに好ましい本発明の態様は、上記の式（Ｉ）の化合物を意味し、ここで、Ｒ４は、フェニル（ハロゲン、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシおよびフルオロ−低級アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている）であるか、またはＲ４は、チオフェニル（イソオキサゾリル、ピリミジニルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールで置換されており、このヘテロアリールは、低級アルキル、フルオロ−低級アルキルおよびチオ−低級アルコキシからなる群より選択される１〜２個の置換基で場合により置換されている）であるか、またはＲ４はナフタリニルである。Ｒ４が、フェニル（ハロゲンおよび低級アルコキシからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている）である上記の化合物がさらに好ましい。更により好ましくは、Ｒ４は、３−クロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニルまたは５−クロロ−２−メトキシ−フェニルである。
本発明の他の好ましい態様は、上記の式（Ｉ）の化合物に関し、ここで、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ５は、上記と同義である。このような化合物は、式（Ｉａ）
Figure 2008545770
により特徴付けられる。
このような化合物において、Ｒ５は好ましくは水素である。
本発明の他の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｙ１がＣ（Ｒ６）であり、Ｒ６が上記と同義であるものである。好ましくは、Ｒ６は水素、ハロゲンまたは低級アルコキシであり、更に好ましくは、Ｒ６は水素、塩素またはメトキシである。本発明の他の好ましい化合物は、Ｙ２がＣ（Ｒ７）であり、Ｒ７が上記と同義であるものである。好ましくは、Ｒ７は水素または低級アルコキシであり、更に好ましくは、Ｒ７は水素またはメトキシである。
さらに、上記の式（Ｉ）の化合物は、Ｙ３がＣ（Ｈ）であるものが好ましい。他の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｙ４がＣ（Ｒ８）であり、Ｒ８が上記と同義であるものであり、特にＲ８が水素であるものである。上記の式（Ｉ）の化合物は、Ｚ１がＮまたはＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が水素、ハロゲンまたは低級アルコキシであるものも好ましく、特に、Ｚ１がＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が水素であるものである。
特に、好ましい化合物は、個別の化合物として実施例に記載した式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容されうる塩、並びにその薬学的に許容されうるエステル類である。
好ましい式（Ｉ）の化合物は：
４−（３−ベンゼンスルホニルアミノ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
４−［３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−［３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−［３−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−［３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−［３−（２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−［３−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−［３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−［３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−［３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−［３−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−［３−（５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−｛３−［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−スルホニルアミノ］−ベンゾイルアミノ｝−安息香酸、
４−｛３−［５−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホニルアミノ］−ベンゾイルアミノ｝−安息香酸、
２−メトキシ−４−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−［３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−２−メトキシ−安息香酸、
４−［３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−２−メトキシ−安息香酸、
４−［３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−２−メトキシ−安息香酸、
４−［４−クロロ−３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−［４−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−［４−クロロ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−［４−クロロ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−［４−クロロ−３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−［４−クロロ−３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−［４−クロロ−３−（ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−［４−クロロ−３−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−［４−クロロ−３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−［４−クロロ−３−（２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−［３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−［３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−［３，４−ジメトキシ−５−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−［３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−［３−（ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−［３−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−［３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−２−フルオロ−安息香酸、および
５−［３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−ピリジン−２−カルボン酸
からなる群より選択されるもの、ならびにその薬学的に許容されうる塩およびエステル類である。
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は：
４−［３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−［３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−［３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−［４−クロロ−３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−［４−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−［４−クロロ−３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−［３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、および
４−［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
からなる群より選択されるもの、ならびにその薬学的に許容されうる塩およびエステル類である。
他の好ましい式（Ｉ）の化合物は：
３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−［４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ベンズアミド、
３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−［４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ベンズアミド、
３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−［４−（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド、
３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，３，５］オキサチアジアゾール−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド、
３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド
からなる群より選択されるもの、ならびにその薬学的に許容されうる塩およびエステル類である。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物が官能基において誘導体化され、インビボで再び親化合物に変換できる誘導体を提供することが理解される。
本発明は更に、
ａ）式（ＩＩ）
Figure 2008545770
の化合物を化合物ＬＧ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＺ１は上記と同義であり、ＬＧは脱離基（例えばハロゲン、好ましくはＣｌ）である〕
と反応させるか、あるいは、
ｂ）式（ＩＩＩ）
Figure 2008545770
の化合物を式（ＩＶ）
Figure 2008545770
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＺ１は上記と同義である）
の化合物と反応させるか、あるいは、
ｃ）式（Ｖ）
Figure 2008545770
の化合物を式（ＶＩ）
Figure 2008545770
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＺ１は上記と同義である）
の化合物と反応させること、
を含む、上記に定義された式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
式（ＩＩ）の化合物の化合物ＬＧ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４との反応は、当業者に周知の条件下で行うことができる。式（ＩＩ）の化合物のこのような反応は、例えば、式（ＩＩ）の化合物を化合物ＬＧ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４とジクロロメタン中で室温で、塩基、例えばピリジンの存在下で混合することにより、好都合に行うことができる。あるいはまた、式（ＩＩ）の化合物の反応は、後者を化合物ＬＧ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４とトルエン中で還流温度で、場合により、例えばトリエチルアミンなどの塩基の存在下で加熱することにより行うことができる。適切な脱離基は、例えば、塩素であってもよい。
式（ＩＩＩ）の化合物の式（ＩＶ）の化合物との反応は、当業者に周知の条件下で行うことができる。式（ＩＩ）の化合物のこのような反応は、例えば、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物とジメチルホルムアミド中で、例えばジイソプロピルエチルアミンのような塩基および縮合剤の存在下で混合することにより、好都合に行うことができる。適切な縮合剤は、例えば、Ｏ−（７−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）またはその他当業者に周知のものであってもよい。
式（Ｖ）の化合物の式（ＶＩ）の化合物との反応は、当業者に周知の条件下で行うことができる。式（ＩＩ）の化合物のこのような反応は、例えば、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物とジメチルホルムアミド中で、例えばジイソプロピルエチルアミンのような塩基および縮合剤の存在下で混合することにより、好都合に行うことができる。適切な縮合剤は、例えば、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵまたはその他当業者に周知のものであってもよい。
本発明はまた、上記の方法により調製したときの、上記と同義の式（Ｉ）の化合物に関する。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、当該技術において既知であるか、または下記の方法により調製できる。特に断りのない限り、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ｍおよびｎは、上記と同義である。
以下のスキーム１、２、および３に、本発明の化合物の調製方法を説明する。特に指定しない限り、全ての出発生成物および中間体は、市販であるか、当該技術において既知の方法または同様の方法により調製できる。
Figure 2008545770
一般式６の化合物は、対応するエステル類５の加水分解により調製できる。これらは、公知の方法に従って、一般の４−（３−アミノ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸エチルエステル４のスルホニルクロリドとの反応により入手できる。４−（３−アミノ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸エチルエステル４は、対応するニトロ化合物３（３−ニトロ−ベンゾイルクロリド１の一般の４−アミノ−安息香酸エチルエステル２との反応により生成される）の還元により生成できる。
Figure 2008545770
あるいはまた、一般式５のエステル類は、３−ベンゼンスルホニルアミノ−安息香酸９の一般の４−アミノ−安息香酸エチルエステル２との反応により生成できる。３−ベンゼンスルホニルアミノ−安息香酸９は、対応するエステル類８（ピリジンの存在下で３−アミノ−安息香酸エチルエステル７のスルホニルクロリドとの反応により生産）の加水分解により入手できる。
Figure 2008545770
一般式１２（式中、Ａは、１Ｈ−テトラゾール−２−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−５−オン、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−５−チオンまたは３Ｈ−［１，２，３，５］オキサチアジアゾール−４−イル−２−オキシドからなる群より選択される）の化合物は、一般式１０の化合物（上記スキーム１および２と同様に調製できる）から出発して調製できる。一般式１０の化合物を、アジド源、例えばアンモニウムアジドまたはスズアジドなどと、２０℃〜２００℃の温度で反応させて、式１２（Ａは、１Ｈ−テトラゾール−２−イルである）の化合物を生成できる。一般式１０の化合物を、ヒドロキシルアミンとの反応により対応する一般式１１のヒドロキシアミジン類に変換して、次にクロロギ酸誘導体と反応させて、一般式１２（Ａは、−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−５−オンである）の化合物を生成できる。塩基条件下での一般式１１の化合物の１，１’−チオカルボニルヂイミダゾールとの反応により、一般式１２（Ａは、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−５−チオンである）の化合物を生成する。あるいはまた、一般式１１の化合物の塩化チオニルとの反応により、一般式１２（Ａは、３Ｈ−［１，２，３，５］オキサチアジアゾール−４−イル−２−オキシドである）の化合物を生成する。
式（Ｉ）の化合物は、生理的に適合する塩基との塩を形成できる。このような塩の例は、アルカリ性、アルカリ土類およびアンモニウム塩、例えばＮａ−、Ｋ−、Ｃａ−およびトリメチルアンモニウム塩などである。このような塩を形成するための一つの方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩、例えばＭ（ＯＨ）ｎ（式中、Ｍ＝金属またはアンモニウムカチオン、ｎ＝ヒドロキシドアニオンの数）などを、適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の化合物の溶液に加え、溶媒を蒸発または凍結乾燥により除去することである。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されうるエステル類への変換は、例えば、分子内に存在する適切なカルボキシ基を適切なアルコール、例えば縮合試薬、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）またはＯ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−メチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）を用いて処置することにより行うことができる。薬学的に許容されうるエステル類はさらに、分子内に存在する適切なヒドロキシ基を適切な酸と、場合により、あるいは必要であれば、上記の縮合剤の存在下で処理することにより調製できる。
これらの調製が実施例で記載されていない限りにおいて、式（Ｉ）の化合物、並びに中間体生成物は、同様の方法に従って、または上記の方法に従って調製することができる。出発物質は市販であるか、当該技術において既知であるか、あるいは当該技術において既知の方法または同様の方法により調製できる。
上述したように、本発明の新規の化合物が肝臓のカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１（Ｌ−ＣＰＴ１）活性を阻害することが見出されている。したがって、本発明の化合物は、Ｌ−ＣＰＴ１阻害剤により調節される疾患、特に高血糖および／または耐糖能障害に関連する疾患の処置および／または予防に使用することができる。このような疾患には、例えば、糖尿病および関連疾患、非インスリン依存型糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、脂質異常症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全および腎不全が含まれる。
したがって、本発明はまた、上記と同義の化合物および薬学的に許容されうる担体および／または佐剤を含む医薬組成物に関する。
本発明は、同様に、治療上活性な物質として、特にＬ−ＣＰＴ１阻害剤により調節される疾患の処置および／または予防のための治療上活性な物質として、とりわけ高血糖、耐糖能障害、糖尿病および関連疾患、非インスリン依存型糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、脂質異常症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全および腎不全の治療および／または予防のための治療上活性な物質として使用するための、上記の化合物を包含する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、Ｌ−ＣＰＴ１阻害剤により調節される疾患の治療および／または予防処置、特に高血糖、耐糖能障害、糖尿病および関連疾患、非インスリン依存型糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、脂質異常症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全および腎不全の治療および／または予防処置のための方法に関し、この方法は、上記と同義の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む。
本発明はまた、Ｌ−ＣＰＴ１阻害剤により調節される疾患の治療および／または予防処置、特に高血糖、耐糖能障害、糖尿病および関連疾患、非インスリン依存型糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、脂質異常症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全および腎不全の治療および／または予防処置のための、上記と同義の化合物の使用を包含する。
本発明はまた、Ｌ−ＣＰＴ１阻害剤により調節される疾患の治療および／または予防処置、特に高血糖、耐糖能障害、糖尿病および関連疾患、非インスリン依存型糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、脂質異常症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全および腎不全の治療および／または予防処置用の医薬調製のための上記の化合物の使用に関する。このような医薬は、上記の化合物を含む。
高血糖および非インスリン依存型糖尿病の予防および／または治療が、好ましい適応症である。
以下の試験を、本発明の化合物の活性を測定するために行った。実施されたアッセイの基礎的な情報は、Jackson et al., 1999, Biochem. J. 341, 483-489およびJackson et al., 2000, J. Biol. Chem. 275, 19560-19566に見い出すことができる。
ヒトの肝臓および筋肉ＣＰＴ１ ｃＤＮＡおよびラットのＣＰＴ２ ｃＤＮＡを、ｐＧＡＰＺＢまたはｐＧＡＰＺＡにそれぞれにサブクローン化した。これらのプラスミドを用いて、エレクトロコンピテント細胞の調製後にエレクトロポレーションを介してP. pastoris菌株X-33を転換させた。高コピー数のクローンを、必要な場合ゼオシン０．５または１mg／mlを用いて選択した。活性を測定するための培養を、ＹＰＤ培地（１％酵母抽出物、２％ペプトン、２％グルコース）中で１６時間誘導した。粗細胞抽出物を、発酵槽の大きさに応じて、ガラスビーズまたはフレンチプレスで細胞を破砕することにより調製した。遠心分離の後、無細胞抽出物を細胞破壊緩衝液（５０mMトリス、pH７．４、１００m MＫＣ１、１mM ＥＤＴＡ）にプロテアーゼ阻害剤カクテルの存在下で再懸濁し、その後アリケートし、−２０℃まで凍結した。
ＣＰＴ活性を、５，５’−ジチオ−ビス−（２−ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）（Ellman's試薬とも呼ばれる）を使用する分光光度アッセイを用いて測定した。カルニチン（５００μM）およびパルミトイル−ＣｏＡ（８０μM）からアシルカルニチンが形成されるときに放出されるＨＳ−ＣｏＡをＤＴＮＢ（３００μM）で還元して、５−メルカプト−（２−ニトロ安息香酸）を形成し、分子吸光係数１３６００Ｍ−１cm−１で４１０nmで吸収した。アッセイ緩衝液は、１２０mM ＫＣ１、２５mM トリス、pH７．４、１mM ＥＤＴＡを含む。このアッセイを、肝臓ＣＰＴ１アイソフォーム対筋肉ＣＰＴ１およびＣＰＴ２アイソフォームの選択的阻害剤の同定に使用した。
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは１０μM未満、好ましくは１０nM〜１０μM、更に好ましくは１０nM〜５μMのＩＣ５０値を有する。以下の表に、実施例のデータをいくつかの示す。
実施例 Ｌ−ＣＰＴ１阻害
ＩＣ５０ ［μmol／Ｌ］
５ ０．１９２２
２１ ０．１５２６
３２ ０．８８０５
ＣＰＴ１活性を調整する化合物をスクリーニングするための方法をまた、ＣＰＴ１を発現している細胞から無細胞抽出物を得て、上記化合物を上記抽出物中でＣＰＴ１と接触させ、カルニチン、パルミトイル−ＣｏＡおよび試薬（チオール類の存在下で検知可能な信号を生成する）の存在下でのＣＰＴ１によるＨＳ−ＣｏＡの放出を測定することを含んで提供する。
このような試薬は、チオール類の存在下で蛍光を生成する試薬であってもよい。このような試薬は、モノブロモバイメイン（ｍＢｒＢ）、アンモニウム７−フルオロベンゾ−２−オキサ−１，３−ジアゾール−４−スルホナート（ＳＢＤ−Ｆ）、アンモニウム７−フルオロベンゾ−２−オキサ−１，３−ジアゾール−４−スルホンアミド（ＡＢＤ−Ｆ）、フルオレセインイソチオシアナート、ブロモメチルフルオレセイン、４−アミノスルホニル−７−フルオロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール（ＡＢＤ−Ｆ）、フルオレセイン−５−マレイミド、および６−イソアセトアミドフルオレセインからなる群より選択されてもよい。このような試薬はまた、チオール類の存在下で発色団を生成する試薬であってもよい。このような試薬は、４，４’−ジピリジルジスルフィド（４−ＰＤＳ）、２，２’−ジピリジルジスルフィド（２−ＤＰＳ）、２−クロロ−１−メチルヨウ化ピリジニウム（ＣＭＰＩ）、２−クロロ−１−メチルキノリニウムテトラフルオロボラート（ＣＱＭＴ）、ＤＴＮＢ、５−（２−アミノエチル）ジチオ−２−ニトロベンゾアート（ＡＤＮＢ）、２，２’または４，４’−ジチオジピリジン（ＤＴＤＰ）からなる群より選択されてもよい。
好ましくは、上記の試薬は、４１０nmで吸収する５−メルカプト−（２−ニトロ安息香酸）の形成を測定することにより定量できる、ＤＴＮＢである。
好ましくは、上記のＣＰＴ１は、哺乳動物であり、更に好ましくはラット、羊またはヒトであり、最も好ましくは肝臓、筋肉または脳である。
好ましい実施態様において、上記のＣＰＴ１を発現している細胞は酵母細胞であり、更に好ましくは、P. pastorisまたはS. cerevisiae細胞である。
好ましくは、上記の５−メルカプト−（２−ニトロ安息香酸）の定量を分光光度計で行う。
式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容されうる塩は、薬剤として、例えば、経腸、非経口または局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の剤形で、経直腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射用液剤若しくは懸濁剤または注入用液剤の剤形で、あるいは局所的に、例としては軟膏、クリーム剤または油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
医薬製剤の製造は、記載された式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に許容されうる塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適切であり、非毒性であり、不活性であり、治療上適合性のある固体または液体担体材料、および所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤にする、当業者に周知であろう方法により実施することができる。
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、並びに半固形および液状ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としないこともある）。液剤およびシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射液に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然または硬化油、ロウ、脂肪、および半液体または液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤および乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤およびマスキング剤、並びに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
式Ｉの化合物の用量は、抑制されるべき疾患、患者の年齢および個別の状態、並びに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の事例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜２０００mg、特に約１〜５００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度および正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、１または幾つかの単位の１日投与量、例えば、１〜３単位の投与量で投与することができる。
医薬製剤は、好都合には、式Ｉの化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜２００mg含有する。
下記の例が本発明を更に詳細に説明するのに役立つ。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
実施例
実施例１
４−（３−ベンゼンスルホニルアミノ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸
４−（３−ベンゼンスルホニルアミノ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸を、スキーム１に示すように調製した。
工程Ａ）
無水ジクロロメタン（２０．０ml）中の４−アミノ安息香酸エチルエステル（１．９５ｇ、１１．８mmol）の溶液を、トリエチルアミン（１．３１ｇ、１３．０mmol）で処理し、０℃まで冷却した。３−ニトロベンゾイルクロリド（２．００ｇ、１０．８mmol）を５分間かけて少量ずつ加えた。混合物を０℃で５分間、次に室温で１０分間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３ ２０mlを加えてクエンチした。有機相を分離し、濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。固体を高真空下で乾燥させて、４−（３−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸エチルエステル（２．５２ｇ、７４％）を白色の固体として、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３１５．１（Ｍ＋Ｈ＋）で得た。
工程Ｂ）
ＴＨＦ（５．０ml）中の４−（３−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸エチルエステル（０．５０ｇ、１．５９mmol）の溶液を、スズ地金（０．３８ｇ、３．１８mmol）および６N ＨＣｌ（２．５ml）で処理した。混合物を５０℃まで温め、３０分間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、残渣を１０％ＮａＯＨ水溶液（１０．０ml）で処理した。得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄した。固体をＴＨＦに溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で処理した。濾過した後、濾液を蒸発させて、４−（３−アミノ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸エチルエステル（０．３６ｇ、８０％）を明黄色の固体として、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２８５．３（Ｍ＋Ｈ＋）で得た。
工程Ｃ）
ピリジン（０．４０ml）中の４−（３−アミノ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸エチルエステル（５０．０mg、０．１８mmol）の溶液を、ピリジン（０．１０ml）中のベンゼンスルホニルクロリド（３１．０mg、０．１８mmol）の溶液で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗４−（３−ベンゼンスルホニルアミノ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸エチルエステル、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４２５．１（Ｍ＋Ｈ＋）を得て、それを次の工程でそのまま使用した。
工程Ｄ）
メタノール（０．３０ml）中の粗４−（３−ベンゼンスルホニルアミノ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸エチルエステル（７５．０mg、０．１８mmol）の溶液を、水（０．２１ml）中のＫＯＨの２．５５M溶液で処理した。混合物を５５℃で４０分間撹拌し、次に２N ＨＣｌ（０．４０ml）でpH〜１に酸性化した。混合物を１−メチルピロリジノン（２．００ml）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（ZORBAX Eclipse XDB-C18、２１．２×５０mm、５μm、勾配 アセトニトリル／水＋０．１％ギ酸）により精製した。標記化合物（１４．４mg、２１％）をオフホワイトの固体として、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３９４．９（Ｍ−Ｈ）で得た。
実施例２
４−［３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸エチルエステル
４−［３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸エチルエステル、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４２５．１（Ｍ−Ｈ）を、実施例１、工程Ａ〜Ｄと同様に調製した。工程Ｃを４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、４−［３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Ｄで加水分解した。
実施例３
４−［３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
４−［３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４１３．１（Ｍ−Ｈ）を、実施例１、工程Ａ〜Ｄと同様に調製した。工程Ｃを３−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、４−［３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Ｄで加水分解した。
実施例４
４−［３−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
４−［３−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４４５．１（Ｍ−Ｈ）を、実施例１、工程Ａ〜Ｄと同様に調製した。工程Ｃをナフタレン−２−スルホニルクロリドを用いて行い、４−［３−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Ｄで加水分解した。
実施例５
４−［３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］安息香酸
４−［３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４６２．９（Ｍ−Ｈ）を、実施例１、工程Ａ〜Ｄと同様に調製した。工程Ｃを３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、４−［３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Ｄで加水分解した。
実施例６
４−［３−（２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
４−［３−（２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４２５．１（Ｍ−Ｈ）を、実施例１、工程Ａ〜Ｄと同様に調製した。工程Ｃを２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、４−［３−（２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Ｄで加水分解した。
実施例７
４−［３−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
４−［３−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４２５．１（Ｍ−Ｈ）を、実施例１、工程Ａ〜Ｄと同様に調製した。工程Ｃを３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、４−［３−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Ｄで加水分解した。
実施例８
４−［３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
４−［３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４１３．１（Ｍ−Ｈ）を、実施例１、工程Ａ〜Ｄと同様に調製した。工程Ｃを２−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、４−［３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Ｄで加水分解した。
実施例９
４−［３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
４−［３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４２９．２（Ｍ−Ｈ）を、実施例１、工程Ａ〜Ｄと同様に調製した。工程Ｃを３−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、４−［３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Ｄで加水分解した。
実施例１０
４−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
４−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４６３．３（Ｍ−Ｈ）を、実施例１、工程Ａ〜Ｄと同様に調製した。工程Ｃを３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、４−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Ｄで加水分解した。
実施例１１
４−［３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
４−［３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４６３．２（Ｍ−Ｈ）を、実施例１、工程Ａ〜Ｄと同様に調製した。工程Ｃを３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、４−［３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Ｄで加水分解した。
実施例１２
４−［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
４−［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４５９．０（Ｍ−Ｈ）を、実施例１、工程Ａ〜Ｄと同様に調製した。工程Ｃを５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、４−［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Ｄで加水分解した。
実施例１３
４−［３−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
４−［３−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４６１．１（Ｍ−Ｈ）を、実施例１、工程Ａ〜Ｄと同様に調製した。工程Ｃを５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、４−［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Ｄで加水分解した。
実施例１４
４−［３−（５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
４−［３−（５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４６８．１（Ｍ−Ｈ）を、実施例１、工程Ａ〜Ｄと同様に調製した。工程Ｃを５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スルホニルクロリドを用いて行い、４−［３−（５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Ｄで加水分解した。
実施例１５
４−｛３−［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−スルホニルアミノ］−ベンゾイルアミノ｝−安息香酸
４−｛３−［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−スルホニルアミノ］−ベンゾイルアミノ｝−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５２５．２（Ｍ−Ｈ）を、実施例１、工程Ａ〜Ｄと同様に調製した。工程Ｃを５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−スルホニルクロリドを用いて行い、４−｛３−［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−スルホニルアミノ］−ベンゾイルアミノ｝−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Ｄで加水分解した。
実施例１６
４−｛３−［５−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホニルアミノ］−ベンゾイルアミノ｝−安息香酸
４−｛３−［５−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホニルアミノ］−ベンゾイルアミノ｝−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５４９．２（Ｍ−Ｈ）を、実施例１、工程Ａ〜Ｄと同様に調製した。工程Ｃを５−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホニルクロリドを用いて行い、４−｛３−［５−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホニルアミノ］−ベンゾイルアミノ｝−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Ｄで加水分解した。
実施例１７
２−メトキシ−４−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
２−メトキシ−４−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４９３．３（Ｍ−Ｈ）を、実施例１、工程Ａ〜Ｄと同様に調製した。工程Ａを４−アミノ−２−メトキシ−安息香酸エチルエステルを用いて行い、２−メトキシ−４−（３−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸エチルエステルを得た。これを工程Ｂで４−（３−アミノ−ベンゾイルアミノ）−２−メトキシ−安息香酸エチルエステルに還元した。これを工程Ｃで３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドとカップリングして、２−メトキシ−４−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Ｄで加水分解した。
実施例１８
４−［３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−２−メトキシ−安息香酸
４−［３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−２−メトキシ−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４９３．２（Ｍ−Ｈ）を、実施例１７、工程Ａ〜Ｄと同様に調製した。工程Ｃを３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、４−［３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−２−メトキシ−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Ｄで加水分解した。
実施例１９
４−［３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−２−メトキシ−安息香酸
４−［３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−２−メトキシ−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４９５．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１７、工程Ａ〜Ｄと同様に調製した。工程Ｃを３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、４−［３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−２−メトキシ−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Ｄで加水分解した。
実施例２０
４−［３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−２−メトキシ−安息香酸
４−［３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−２−メトキシ−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４５９．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１７、工程Ａ〜Ｄと同様に調製した。工程Ｃを３−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、４−［３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−２−メトキシ−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Ｄで加水分解した。
実施例２１
４−［４−クロロ−３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
４−［４−クロロ−３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４６３．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１、工程Ａ〜Ｄと同様に調製した。工程Ａを４−クロロ−３−ニトロ−ベンゾイルクロリドを用いて行い、４−（４−クロロ−３−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸エチルエステルを得た。これを工程Ｂで４−（４−クロロ−３−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸エチルエステルに還元した。これを工程Ｃで３−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドとカップリングして、４−［４−クロロ−３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Ｄで加水分解した。
実施例２２
４−［４−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
４−［４−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４９９．０（Ｍ−Ｈ）を、実施例２１、工程Ａ〜Ｄと同様に調製した。工程Ｃを３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、４−［４−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Ｄで加水分解した。
実施例２３
４−［４−クロロ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
４−［４−クロロ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４９７．１（Ｍ−Ｈ）を、実施例２１、工程Ａ〜Ｄと同様に調製した。工程Ｃを３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、４−［４−クロロ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Ｄで加水分解した。
実施例２４
４−［４−クロロ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
４−［４−クロロ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５１３．１（Ｍ−Ｈ）を、実施例２１、工程Ａ〜Ｄと同様に調製した。工程Ｃを３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、４−［４−クロロ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Ｄで加水分解した。
実施例２５
４−［４−クロロ−３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
４−［４−クロロ−３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４９３．１（Ｍ−Ｈ）を、実施例２１、工程Ａ〜Ｄと同様に調製した。工程Ｃを５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、４−［４−クロロ−３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Ｄで加水分解した。
実施例２６
４−［４−クロロ−３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
４−［４−クロロ−３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４９９．０（Ｍ−Ｈ）を、実施例２１、工程Ａ〜Ｄと同様に調製した。工程Ｃを３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、４−［４−クロロ−３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Ｄで加水分解した。
実施例２７
４−［４−クロロ−３−（ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
４−［４−クロロ−３−（ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４２９．２（Ｍ−Ｈ）を、実施例２１、工程Ａ〜Ｄと同様に調製した。工程Ｃをベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、４−［４−クロロ−３−（ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Ｄで加水分解した。
実施例２８
４−［４−クロロ−３−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
４−［４−クロロ−３−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４９７．０（Ｍ−Ｈ）を、実施例２１、工程Ａ〜Ｄと同様に調製した。工程Ｃを２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、４−［４−クロロ−３−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Ｄで加水分解した。
実施例２９
４−［４−クロロ−３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
４−［４−クロロ−３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４４７．１（Ｍ−Ｈ）を、実施例２１、工程Ａ〜Ｄと同様に調製した。工程Ｃを３−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、４−［４−クロロ−３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Ｄで加水分解した。
実施例３０
４−［４−クロロ−３−（２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
４−［４−クロロ−３−（２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４８９．２（Ｍ−Ｈ）を、実施例２１、工程Ａ〜Ｄと同様に調製した。工程Ｃを２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、４−［４−クロロ−３−（２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Ｄで加水分解した。
実施例３１
４−［３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
４−［３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１、工程Ａ〜Ｄと同様に調製した。工程Ａを３，４−ジメトキシ−５−ニトロ−ベンゾイルクロリドを用いて行い、４−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸エチルエステルを得た。これを工程Ｂで４−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸エチルエステルに還元した。これを工程Ｃで３−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドとカップリングして、４−［３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ］−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Ｄで加水分解した。
実施例３２
４−［３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
４−［３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５２３．１（Ｍ−Ｈ）を、実施例３１、工程Ａ〜Ｄと同様に調製した。工程Ｃを３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、４−［３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ］−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Ｄで加水分解した。
実施例３３
４−［３，４−ジメトキシ−５−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
４−［３，４−ジメトキシ−５−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５２３．１（Ｍ−Ｈ）を、実施例３１、工程Ａ〜Ｄと同様に調製した。工程Ｃを３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、４−［３，４−ジメトキシ−５−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Ｄで加水分解した。
実施例３４
４−［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
４−［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５１９．２（Ｍ−Ｈ）を、実施例３１、工程Ａ〜Ｄと同様に調製した。工程Ｃを５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、４−［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ］−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Ｄで加水分解した。
実施例３５
４−［３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
４−［３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５２３．１（Ｍ−Ｈ）を、実施例３１、工程Ａ〜Ｄと同様に調製した。工程Ｃを３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、４−［３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ］−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Ｄで加水分解した。
実施例３６
４−［３−（ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
４−［３−（ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４５５．２（Ｍ−Ｈ）を、実施例３１、工程Ａ〜Ｄと同様に調製した。工程Ｃをベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、４−［３−（ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ］−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Ｄで加水分解した。
実施例３７
４−［３−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
４−［３−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５２３．１（Ｍ−Ｈ）を、実施例３１、工程Ａ〜Ｄと同様に調製した。工程Ｃを２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて行い、４−［３−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ］−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程Ｄで加水分解した。
実施例３８
４−［３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−２−フルオロ−安息香酸
４−［３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−２−フルオロ−安息香酸を、スキーム２に示すように調製した。
工程Ａ）
トルエン（１０．０ml）中の３−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリド（２．６８ｇ、１３．０mmol）の溶液を、１００℃まで温め、トルエン（１０．０ml）中の３−アミノ−安息香酸エチルエステル（２．００ｇ、１２．０mmol）の溶液で処理した。混合物を１００℃で１時間撹拌し、次に０℃まで１時間冷却した。沈殿した固体を濾過し、トルエンで洗浄した。固体を高真空下で乾燥させて、３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸エチルエステル（４．０３ｇ、９８％）をオフホワイトの固体として得て、それを以下の反応で粗状物で使用した。
工程Ｂ）
エタノール（２０．０ml）中の３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸エチルエステル（４．０３ｇ、１２．０mmol）の溶液を、３N ＫＯＨ（１２．０ml）で処理し、室温で一晩撹拌した。次に混合物を３N ＨＣｌで酸性化し、得られたスラリーを０℃まで冷却した。沈殿した固体を濾過し、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸（２．６１ｇ、７０％）をオフホワイトの固体として、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３１０．０（Ｍ−Ｈ）で得た。
工程Ｃ）
ＤＭＦ（０．５ml）中の３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸（３１．１mg、０．１０mmol）の溶液を、４−アミノ−２−フルオロ−安息香酸エチルエステル（２０．１mg、０．１１mmol）に加えた。ジイソプロピル−エチル−アミン（０．０３５ml）を加え、続いてＤＭＦ（０．５ml）中のＨＡＴＵ（５７．０mg、０．１５mmol）の溶液を加えた。混合物を室温で一晩振とうし、次に酢酸エチル（４．０ml）および水（２．０ml）で希釈した。有機相を分離し、蒸発させた。残渣をエタノール（０．６０ml）に溶解し、３N ＫＯＨ（０．４０ml）で処理した。混合物を室温で一晩振とうし、次に３N ＨＣｌでpH２に酸性化した。分取ＨＰＬＣ（ZORBAX Eclipse XDB-C18、２１．２×５０mm、５μm、勾配 アセトニトリル／水＋０．１％ギ酸）により精製して、標記化合物（７．０mg、１５％）を白色の固体として、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４４７．０（Ｍ−Ｈ）で得た。
４−アミノ−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルを、以下のスキームに示すように合成した。
Figure 2008545770
工程Ａ）
エタノール（１０．０ml）中の２−フルオロ−４−ニトロ−安息香酸（１．０ｇ、５．０mmol）の溶液を、濃硫酸（０．３０ml）で処理し、還流温度で一晩撹拌した。室温まで、次に０℃まで冷却する間に、結晶質沈殿物を形成した。これを濾過し、エタノール／水 ２：１で洗浄し、真空下で乾燥させて、２−フルオロ−４−ニトロ−安息香酸エチルエステル（０．７５ｇ、６５％）をオフホワイト色の結晶質固体として得た。
工程Ｂ）
ＴＨＦ（１１．０ml）中の２−フルオロ−４−ニトロ−安息香酸エチルエステル（０．７２ｇ、３．４０mmol）の溶液を、スズ地金（０．８１ｇ、６．８０mmol）および６N ＨＣｌ（５．４３ml）で処理した。混合物を５０℃まで温め、３０分間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させた。残渣を０℃まで冷却し、１０％ＮａＯＨ（２０．０ml）で処理した。得られた懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄した。次に固体をＴＨＦに再溶解し、膜を通して濾過し、少量の金属を除去した。濾液を蒸発させ、残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕し、濾過した後、４−アミノ−２−フルオロ−安息香酸エチルエステル（０．５５ｇ、８９％）を明黄色の固体として、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝１８４．１（Ｍ＋Ｈ＋）で得た。
実施例３９
５−［３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−ピリジン−２−カルボン酸
５−［３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−ピリジン−２−カルボン酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４３０．３（Ｍ−Ｈ）を、実施例３８、工程Ａ〜Ｃと同様に調製した。工程Ｃを５−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを用いて行った。
５−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを、以下のスキームに示すように合成した。
Figure 2008545770
工程Ａ）
エタノール（１５．０ml）中の５−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸（１．０ｇ、５．９mmol）の溶液を、濃硫酸（０．３０ml）で処理し、還流温度で一晩撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、１M Ｎａ２ＣＯ３でpH８に達するまで処理した（４．０ml）。沈殿物を形成し、それを濾過し、エタノール／水 ２：１で洗浄し、真空下で乾燥させて、５−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．０３ｇ、８９％）を白色の固体として、ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１９６．０（Ｍ＋）で得た。
工程Ｂ）
エタノール（１５０．０ml）中の５−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、５．０mmol）の溶液を、アルゴンで流し、次に炭素上１０％パラジウム（０．１３ｇ）で処理した。フラスコを排気し、水素を流した。混合物を室温で１時間撹拌し、次に濾過し、濾液を蒸発させた。５−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．７６ｇ、９１％）を、白色の粉末として、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝１６７．４（Ｍ＋Ｈ＋）で得た。
実施例４０
３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−［４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ベンズアミド
３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−［４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ベンズアミドを、スキーム３に示すように調製した。
マイクロ波バイアルに、ジメチルホルムアミド（２０．０ml）、塩化アンモニウム（１．１１ｇ、２１mmol、１８．５当量）およびアジ化ナトリウム（１．３１ｇ、２０mmol、１８当量）中の３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−ベンズアミド（０．４６ｇ、１．１２mmol）の溶液を充填し、マイクロ波オーブン内で１５５℃で７５分間照射した。混合物を飽和炭化水素ナトリウムで希釈し、相を分離した。水相を酢酸エチルで洗浄し、有機相を廃棄した。水相をＨＣｌ（１N）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗化合物をジクロロメタンで粉砕し、白色の固体を濾過し、高真空下で乾燥させた。標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４５３．３（Ｍ−Ｈ）を、白色の固体として、０．４０ｇ（８０％）で得た。
３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−ベンズアミドを、実施例１と同様に、工程１で４−アミノ−ベンゾニトリルを４−アミノ安息香酸エチルエステルの代わりに用いて得た。
実施例４１
３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−［４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ベンズアミド
３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−［４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ベンズアミド、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４８３．０（Ｍ−Ｈ）を、実施例４０に記載のように、３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−ベンズアミドを出発物質として用いて得た。
３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−ベンズアミドを、実施例１と同様に、工程１で４−アミノ−ベンゾニトリルを４−アミノ安息香酸エチルエステルの代わりに用いて得た。
実施例４２
３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−［４−（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド
３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−［４−（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミドを、スキーム３に示すように得た。
工程Ａ）
ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２４mg、３mmol）を、ジメチルスルホキシドにアルゴン雰囲気下で懸濁した。トリエチルアミン（０．３４ｇ、３mmol）を滴下した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次に濾過し、無水テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。ジメチルスルホキシド中の得られた溶液を、３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−ベンズアミド（０．３０ｇ、０．６８mmol）で処理し、混合物を７５℃まで温め、２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を０．５N ＨＣｌで抽出した。不均質な水溶液を０．５N ＮａＯＨでpH９〜１０に調整し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニル］−ベンズアミドを明緑色の固体として、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４７３．２（Ｍ−Ｈ）で得て、それを以下の反応にそのまま使用した（０．２３ｇ、７３％）。
工程Ｂ）
３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニル］−ベンズアミド（１１０mg、０．２３mmol）を、アセトニトリル（２ml）中でアルゴン下で希釈した。次に１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（ＴＣＤＩ）（６８mg、０．３８mmol、１．６５当量）を加え、続いて１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）（１１４mg、３．９５当量）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、次に溶媒を蒸発させた。残渣を水で希釈し、pHを１N ＨＣｌで４に調整した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を蒸発させた。残渣を１N ＮａＯＨに溶解し、エーテルで洗浄した。水溶液を１N ＨＣｌでpH４に調整し、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、標記化合物を明黄色の固体（２４mg、２０％）として、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５１５．１（Ｍ−Ｈ）で得た。
実施例４３
３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，３，５］オキサチアジアゾール−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド
テトラヒドロフラン（７．０ml）中の３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニル］−ベンズアミド（１１０mg、０．２３mmol）の溶液を、ピリジン（３７mg、２当量）でアルゴン下で処理し、０℃まで冷却した。次にジクロロメタン（１．０ml）中の塩化チオニル（２８mg、１．０１当量）の溶液を、６分間で滴下した。混合物を０℃で２０分間、次に室温で４５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。分取ＨＰＬＣ（カラム：ZORBAX ECUPSE XDB-C18、２１．２×５０mm、５um、PN 970050-902、SN USDN001082。勾配：０〜１．２分：（水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ）中１０％ＣＨ３ＣＮ、１．２〜４．７分：ＣＨ３ＣＮを１０％〜９５％へ増加、４．７〜５．７分：９５％ＣＨ３ＣＮ、５．７〜５９分：ＣＨ３ＣＮを９５％〜１０％へ低下。プログラムは６分で終了。流量：３０ml/min）により精製して、標記化合物を明緑色の固体（１１mg、９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５１９．１（Ｍ−Ｈ）で得た。
実施例４４
３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド
ジメチルホルムアミド（２．０ml）中の３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニル］−ベンズアミド（１４５mg、０．３０mmol）の溶液を、ピリジン（２６mg、１．０８当量）で処理し、０℃まで冷却した。ＤＭＦ（０．１ml）中のクロロギ酸２−エチルヘキシルエステル（５９mg、０．３０mmol、１当量）を滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をキシレンに懸濁し、混合物を１００℃で１時間、次に１４５℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、沈殿した固体を濾過し、キシレンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、標記化合物（１１５mg、７５％）を白色の固体として、ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝４９９．０（Ｍ−Ｈ）で得た。
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドン Ｋ３０ １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg．
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg．
フィルム皮膜：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００ ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合して、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮してそれぞれ１２０または３５０mgの核を得る。核を上記フィルム皮膜の水性溶液／懸濁液でコーティングする。
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射剤は、下記の組成を有してよい：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール １５０．０mg
酢酸 pH５にするのに十分な量
注射剤用水 全体が１．０mlになる量
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりpHを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル剤内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄色のロウ ８．０mg
水素化大豆油 ８．０mg
部分水素化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル剤内容物の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
Ｋａｒｉｏｎ８３ ８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン ０．４mg
黄色酸化鉄 １．１mg
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟質ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェ剤は常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドン Ｋ３０ １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
風味添加剤 １．０mg
活性成分を、乳糖、微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。

Claims (36)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2008545770
    〔式中、
    Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１であるか、またはテトラゾール−５−イル、５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，３，５］オキサチアジアゾール−４−イル、および５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルからなる群より選択され；
    Ｘは、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−であり；
    Ｙ１は、ＮまたはＣ（Ｒ６）であり；
    Ｙ２は、ＮまたはＣ（Ｒ７）であり；
    Ｙ３は、ＮまたはＣ（Ｈ）であり；
    Ｙ４は、ＮまたはＣ（Ｒ８）であり；
    Ｚ１は、ＮまたはＣ（Ｒ９）であり；
    Ｒ１は、水素または低級アルキルであり；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ；ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２、または低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、ここで低級アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２または低級アルコキシで場合により置換されており；
    Ｒ３は、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ−低級アルキルであり；
    Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのアリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）−Ｓ（Ｏ）２もしくはＮ（低級アルキル）２−Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（低級アルキル）２−Ｃ（Ｏ）、低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、またはヘテロアリール（低級アルキル、ハロゲン、チオ−低級アルコキシ、またはフルオロ−低級アルキルで場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており、
    ここで、低級アルキルは、ヒドロキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）またはＮ（低級アルキル）２で場合により置換されており；
    Ｒ５は、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ−低級アルキルであり；
    Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ；ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２、または低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる群より選択され、ここで低級アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２および低級アルコキシで場合により置換されており；
    Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ；ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２、または低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、ここで低級アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２または低級アルコキシで場合により置換されている〕
    の化合物、ならびにその薬学的に許容されうる塩およびエステル類。
  2. Ａが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１であり、Ｒ１が請求項１と同義である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ１が水素である、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
  4. Ｒ２が水素、ハロゲンまたは低級アルコキシである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ２が水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ３が水素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ４がフェニル（ハロゲン、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシおよびフルオロ−低級アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている）であるか、またはＲ４がチオフェニル（イソオキサゾリル、ピリミジニルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールで置換されており、このヘテロアリールは、低級アルキル、フルオロ−低級アルキルおよびチオ−低級アルコキシからなる群より選択される１〜２個の置換基で場合により置換されている）であるか、またはＲ４がナフタリニルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ４がフェニル（ハロゲンおよび低級アルコキシからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている）である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ４が３−クロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニルまたは５−クロロ−２−メトキシ−フェニルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ５が請求項１と同義である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ５が水素である、請求項１０記載の化合物。
  12. Ｙ１がＣ（Ｒ６）であり、Ｒ６が請求項１と同義である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ６が水素、ハロゲンまたは低級アルコキシである、請求項１２記載の化合物。
  14. Ｒ６が水素、塩素またはメトキシである、請求項１３記載の化合物。
  15. Ｙ２がＣ（Ｒ７）であり、Ｒ７が請求項１と同義である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ７が水素または低級アルコキシである、請求項１５記載の化合物。
  17. Ｒ７が水素またはメトキシである、請求項１６記載の化合物。
  18. Ｙ３がＣ（Ｈ）である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｙ４がＣ（Ｒ８）であり、Ｒ８が請求項１と同義である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｒ８が水素である、請求項１９記載の化合物。
  21. Ｚ１がＮまたはＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が水素、ハロゲンまたは低級アルコキシである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｚ１がＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９が水素である、請求項２１記載の化合物。
  23. ４−（３−ベンゼンスルホニルアミノ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
    ４−［３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
    ４−［３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
    ４−［３−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
    ４−［３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
    ４−［３−（２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
    ４−［３−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
    ４−［３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
    ４−［３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
    ４−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
    ４−［３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
    ４−［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
    ４−［３−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
    ４−［３−（５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
    ４−｛３−［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−スルホニルアミノ］−ベンゾイルアミノ｝−安息香酸、
    ４−｛３−［５−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホニルアミノ］−ベンゾイルアミノ｝−安息香酸、
    ２−メトキシ−４−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
    ４−［３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−２−メトキシ−安息香酸、
    ４−［３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−２−メトキシ−安息香酸、
    ４−［３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−２−メトキシ−安息香酸、
    ４−［４−クロロ−３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
    ４−［４−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
    ４−［４−クロロ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
    ４−［４−クロロ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
    ４−［４−クロロ−３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
    ４−［４−クロロ−３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
    ４−［４−クロロ−３−（ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
    ４−［４−クロロ−３−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
    ４−［４−クロロ−３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
    ４−［４−クロロ−３−（２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
    ４−［３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
    ４−［３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
    ４−［３，４−ジメトキシ−５−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
    ４−［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
    ４−［３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
    ４−［３−（ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
    ４−［３−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
    ４−［３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−２−フルオロ−安息香酸、および
    ５−［３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−ピリジン−２−カルボン酸、
    からなる群より選択される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容されうる塩およびエステル類。
  24. ４−［３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
    ４−［３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
    ４−［３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
    ４−［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］安息香酸、
    ４−［４−クロロ−３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
    ４−［４−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
    ４−［４−クロロ−３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
    ４−［３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、および
    ４−［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
    からなる群より選択される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容されうる塩およびエステル類。
  25. ３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−［４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ベンズアミド、
    ３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−［４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ベンズアミド、
    ３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−［４−（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド、
    ３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，３，５］オキサチアジアゾール−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド、
    ３−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド
    からなる群より選択される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容されうる塩およびエステル類。
  26. ａ）式（ＩＩ）
    Figure 2008545770
    の化合物を化合物ＬＧ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４
    （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＺ１は請求項１〜２５のいずれか１項に記載と同義であり、ＬＧは脱離基である）
    と反応させるか、または
    ｂ）式（ＩＩＩ）
    Figure 2008545770
    の化合物を式（ＩＶ）
    Figure 2008545770
    （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＺ１は請求項１〜２５のいずれか１項に記載と同義である）の化合物と反応させるか、あるいは
    ｃ）式（Ｖ）
    Figure 2008545770
    の化合物を式（ＶＩ）
    Figure 2008545770
    （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＺ１は請求項１〜２５のいずれか１項に記載と同義である）の化合物と反応させること、
    を含む、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  27. 請求項２６記載の方法により製造されたときの、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
  28. 請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容されうる担体および／または佐剤とを含む医薬組成物。
  29. 治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２５のいずれか記載の化合物。
  30. Ｌ−ＣＰＴ１阻害剤により調節される疾患の処置および／または予防のための、治療上活性な物質として使用するための請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
  31. Ｌ−ＣＰＴ１阻害剤により調節される疾患の治療および／または予防処置、特に、高血糖、耐糖能障害、糖尿病および関連疾患、非インスリン依存型糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、脂質異常症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全および腎不全の治療および／または予防処置のための方法であって、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む方法。
  32. Ｌ−ＣＰＴ１阻害剤により調節される疾患の治療および／または予防処置のための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  33. 高血糖、耐糖能障害、糖尿病および関連疾患、非インスリン依存型糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、脂質異常症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全および腎不全の治療および／または予防処置のための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  34. Ｌ−ＣＰＴ１阻害剤により調節される疾患の治療および／または予防処置用の医薬調製のための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  35. 高血糖、耐糖能障害、糖尿病および関連疾患、非インスリン依存型糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、脂質異常症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全および腎不全の治療および／または予防処置用の医薬調製のための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  36. 下記で定義された発明。
JP2008515181A 2005-06-06 2006-05-29 肝臓のカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ｌ−ｃｐｔ１）阻害剤として有用なスルホンアミド誘導体 Expired - Fee Related JP4880678B2 (ja)

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