JP2008516897A - Hcv複製の調節 - Google Patents
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Abstract
Description
X−Y−Z−A−B (A)
(式中、Xは、5、6又は7員芳香環若しくは非芳香環であり、Yは、
a)組織培養中の細胞を、適応変異を有さないHCV RNA又はHCVウイルスと接触させることと、
b)この細胞を式(I)の化合物又はそれらの適切な塩で処理することと、
c)この処理細胞をHCV RNA複製について評価することと
によって、HCV RNA中に適応変異がなくても検出可能なレベルのHCV RNAを有する細胞培養物の生成方法を提供する。
a)組織培養中の細胞を、適応変異を有さないHCV RNA又はHCVウイルスと接触させることと、
b)この細胞を式(I)の化合物又はそれらの適切な塩で処理することと、
c)この処理した細胞をHCV蛋白質発現について評価することと
によって、HCV RNA中に適応変異がなくても検出可能なレベルのHCV蛋白質を有する細胞培養物の生成方法を提供する。
a)組織培養中の細胞を、適応変異を有さないHCV RNA又はHCVウイルスと接触させることと、
b)この細胞を式(I)の化合物又はそれらの適切な塩で処理することと、
c)細胞培地中に分泌されたウイルス粒子の量を評価することと
によって、適応変異がなくても検出可能なレベルのウイルスを産生する細胞培養物の生成方法を提供する。
a)組織培養中の細胞を、選択された適応変異を有するHCV RNA又はHCVウイルスと接触させることと、
b)この細胞を式(I)の化合物又はそれらの適切な塩で処理することと、
c)この処理細胞をHCV RNA複製について評価することと
によって、これらの細胞に選択された適応変異が存在すると検出可能なレベルのHCV RNAを有する細胞培養物の生成方法を提供する。
a)組織培養中の細胞を、適応変異を有するHCV RNA又はHCVウイルスと接触させることと、
b)この細胞を式(I)の化合物又はそれらの適切な塩で処理することと、
c)この処理細胞をHCV蛋白質発現について評価することと
によって、これらの細胞に選択された適応変異が存在すると検出可能なレベルのHCV蛋白質を有する細胞培養物の生成方法を提供する。
a)組織培養中の細胞を、適応変異を有するHCV RNA又はHCVウイルスと接触させることと、
b)この細胞を式(I)の化合物又はそれらの適切な塩で処理することと、
c)細胞培地中に分泌されたウイルス粒子の量を評価することと
によって、適応変異が存在すると検出可能なレベルのウイルスを産生する細胞培養物の生成方法を提供する。
R1はC(O)OR4、C(O)NR5R6、C(O)R7又はS(O)2R8であり、
R2はC(O)NR9R10又はNR9C(O)R10であり、
R3は存在しないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシから選択され、
R5及びR9はそれぞれ独立して水素、C1〜6アルキル又はC3〜8シクロアルキルであり、
R4、R6、R7及びR8はそれぞれ独立してC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)0〜3C3〜8シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、(CH2)0〜3アリール、(CH)2アリール、(CH2)0〜3Oアリール、(CH2)0〜3ヘテロアリール及び(CH2)0〜3Oヘテロアリールから選択され、
場合によって、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、CF3、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、(CH2)0〜3NR11C(O)OR12、(CH2)0〜3アリール又は(CH2)0〜3ヘテロアリールによって置換されており、
R11及びR12はそれぞれ独立して水素又はC1〜5アルキルであり、
R10は(CH2)0〜3アリール又は(CH2)0〜3ヘテロアリールであり、場合によってハロゲン、CN、CF3、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、OR13、C(O)R13、C(O)OR13、アリール、(CH)2アリール、(CH)2C(O)OR13又はNR13R14によって置換されており、
R13及びR14はそれぞれ独立して水素、C1〜4アルキル又は(CH2)0〜3アリールであり、
この任意選択の置換基は、さらにヒドロキシ又はハロゲンによって場合によって置換されており、
R10はさらに5又は6員環と融合していてよく、この環は部分的に、又は完全に不飽和であってよく、かつ、この環は1個又は2個のN原子を含有していてよく、前記環は場合によってヒドロキシ、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C(O)R15及びC(O)OR15によって置換されており、
R15はC1〜4アルキル又はアリールである。)
と定義される。
R4、R5、R6及びR7は既に定義した通りである。より好ましくは、R1はC(O)OR4である。
R13及びR14は式(I)に関して定義した通りである。)
である。
tert−ブチル4−(4−{[(4−ヒドロキシフェニル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート、
tert−ブチル4−(4−{[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート、
tert−ブチル4−(4−{[(3−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート、
tert−ブチル4−{4−[({3−[(1E)−3−メトキシ−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル]フェニル}アミノ)カルボニル]フェニル}ピペラジン−1−カルボキシラート、
tert−ブチル4−{4−[(4−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]フェニル}ピペラジン−1−カルボキシラート、又は
tert−ブチル4−{4−[(4−アミノベンゾイル)アミノ]フェニル}ピペラジン−1−カルボキシラートではない。
との反応によって調製することができる。この反応は、NMP又はDMFなどの適切な溶媒の存在下で、Py−BOPなどの結合試薬の存在下で都合良く実施される。
との反応によって調製することができる。この反応は、NMPなどの適切な溶媒の存在下で、Py−BOPなどの結合試薬の存在下で都合良く実施される。
一般的に、この化合物の調製には5種の合成スキームを使用した。
式(I)の化合物のHCVレプリコンに対する阻害効果。適応HCVレプリコンに対する式Iの化合物の効果は、HCVレプリコンを一時的又は安定的に形質移入した細胞系を使用することによって評価した。HCVレプリコン及び化合物の効果は、方法の項で説明した細胞−ELISA、ベータ−ラクタマーゼ、ノーザンブロット及びin situ RNA分解酵素保護測定法を含めたいくつかの様々な方法を使用することによって測定した。式Iの化合物は、適応変異を含有するHCVレプリコンの複製に対して阻害効果を有し、IC50値は0.1μM未満から約2μMの範囲であった。一例として、HBI10Aレプリコン細胞を化合物(Ib)とインキュベートすると、HCV複製の容量依存的阻害が生じ、IC50値は0.12±0.06μMであった。標準的MTT細胞毒性測定法及び14Cチミジン取り込み実験は、化合物(Ib)に毒性があり、レプリコンに効果的な濃度よりも2桁高い濃度のときのみ細胞増殖を阻害することを示した。化合物(Ib)の阻害効果はまた、異なるレプリコンを安定的に発現するその他の細胞クローンで、並びに異なるHCV単離物から生じ、様々な適応変異を含有するレプリコンで一時的に形質転換する実験において確かめられた(表7)。興味深いことに、化合物(Ib)は適応した完全長HCVゲノムの複製もまた、比較的強力に阻害した。さらに、化合物(Ib)はまた、ヒトHeLa細胞及びマウス肝細胞腫細胞系Hepal−6のCon1単離物から得られたHCVレプリコンを比較的強力に阻害し、その効果は宿主の種類及び元の組織と独立していることが示された。
細胞及び細胞培養。Huh−7細胞は、Ralf Bartenschlager博士(Heidelberg大学、ドイツ)から恵与された。SL1及びMH1細胞は、Christoph Seeger博士(Fox Chase Cancer Center、Philadelphia、PA;USA)から恵与された。HBI10A及びその他のレプリコンを含有する細胞系は、WO2002059321 A2;Mottola他、Virology 293、31〜43、2002及びTrozzi他、J Virol 77、3669〜3679、2003で記載されたようなHuh−7細胞から得られた。HBI10、SL1及びMH1細胞用の培地にはG418(Gibco、BRL)0.8mg/mlを補給した以外は、細胞は全て、10%FCSを補給したDulbecco改変基礎培地(DMEM、Gibco、BRL)で増殖させた。通常の実験では、細胞は1×トリプシン/EDTA(Gibco、BRL)を使用して、1週間から5週間毎に2回継代した。インターフェロン(10AIFN)処理によって内在性レプリコンを回復させた細胞の調製、インビトロ転写及びRNA形質移入並びに試験化合物に耐性のクローンの選択は、Trozzi他、J.Virol.2003、77:3669〜79)に記載されたように実施した。
Huh−7及びHBI10A細胞を4x105細胞/ウェルの密度で6ウェルプレートに播種した。35Sアミノ酸で代謝標識するパルスチェイスのため、透析FCS1%を添加したメチオニン/システインを含まないDMEM中で細胞を1時間インキュベートして、200μCi/ml(35S)蛋白質標識混合物(Du−Pont NEN)を含有する同培地で30分間標識し、次に溶解するか、又は10倍過剰なメチオニン/システインを添加した完全培地中で様々な時間(1〜3〜6時間)追跡した。完全プロテアーゼ阻害剤(Boehringer)を含有するTNE溶解緩衝液(Tris−HCl 20mM、pH7.5、NaCl 150mM、EDTA 1mM、1%SDS)0.2mlで細胞を溶解した。核及び残渣を除去するために、上清及び細胞溶解物を4℃で14000rpmで15分間遠心した。免疫沈降法及びSDS−PAGEでの分析は、Trozzi他、J.Virol.2003、77:3669〜79に記載されたように実施した。Molecular Dynamicsシステムによる定量分析のためにゲルをX線フィルム又はphosphorimagingスクリーンに曝露した。
溶媒は全て商用の供給源(Fluka、puriss.)から購入し、さらに精製することなく使用した。通常の脱保護及び結合段階を除いて、反応は乾燥オーブン(110℃)ガラス器内において窒素雰囲気下で実施した。有機抽出物は、硫酸ナトリウム上で乾燥し、(乾燥剤を濾過した後)減圧下で操作したロータリーエバポレーターで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーは、公表された方法(W.C.Still他、J.Org.Chem.1978、43、2923)に従ってシリカゲルで実施するか、又は予め充填したカラムを使用した市販のフラッシュクロマトグラフィーシステム(Biotage corporation and Jones Flashmaster II)で実施した。
段階1:tert−ブチル4−[4−(クロロカルボニル)フェニル]ピペラジン−1−カルボキシラート
乾燥DCM(1.5M)に溶かしたSOCl2−ベンゾトリアゾールの保存溶液は、乾燥DCM(1.5M)で塩化チオニル(1当量)及びベンゾトリアゾール(1当量)の大量の粘稠な透明溶液を形成することによって調製した−Synlett 1999、1763参照。この保存溶液1.25当量を、乾燥DCM(0.05M)に溶かした(国際特許出願公開WO98/00134に記載されたように調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)安息香酸(1当量)の溶液に添加した。この添加によって、塩化アシル形成の指標となる沈殿物が形成した。この反応をRTで10分間行い、その後無水硫酸ナトリウムのパッドで濾過した。
乾燥DCM(0.3M)中での結合で使用するアリール又はアルキルアミンの溶液(1当量)及びN−メチルモルホリン(2.5当量)に、DCM(0.05M)に溶かした(前記の段階1からの)塩化アシル(1当量)の溶液を添加した。この反応物を撹拌しながら40℃で一晩加熱した。得られた混合物をRTまで冷却して、EtOAcで希釈して、HCl水溶液(1N)、飽和Na2CO3水溶液及び食塩水で洗浄した。次に有機物をNa2SO4で乾燥させて、濾過して真空中で濾過した。精製は、自動化RP−LCMSによって行った。条件:X−Terra(Waters)C18カラム 5μm、19×100mm;流速:20ml/min;勾配:A H2O+0.1% TFA;B:MeCN+0.1% TFA。純粋な生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、表題化合物を得た(20%〜68%)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6、300K)δ1.42(s、9H)、3.29〜3.32(m、4H)、3.45〜3.48(m、4H)、7.03(d、J8.8、2H)、7.78(d、J8.8、2H)、7.89(d、J8.8、2H)、7.98(d、J8.8、2H)、10.32(s、1H);MS(ES+)m/z407(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO−d6、300K)δ1.43(s、9H)、3.35〜3.37(m、4H)、3.45〜3.47(m、4H)、7.03(d、J8.8、2H)、7.31(m、1H)、7.45(m、1H)、7.75(d、J8.0、1H)、7.99(d、J8.0、1H)、8.06(d、J8.8、2H)、12.53(s、1H);MS(ES+)m/z439(M+H)+
段階1:tert−ブチル4−[4−(1−{[4−(アセチルオキシ)フェニル]アミノ}ビニル)フェニル]ピペラジン−1−カルボキシラート
Et3N1.1当量及びAc2O2当量を乾燥DCM(0.1M)(国際特許出願公開WO98/00134に記載されたように調製した)tert−ブチル4−(4−{[(4−ヒドロキシフェニル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラートの溶液に添加して、この溶液を窒素雰囲気下でRTで16時間撹拌した。この反応混合物をDCMで希釈して、有機層をHCl水溶液(1N)(2回)、飽和Na2CO3水溶液及び食塩水で洗浄した。この有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過して、溶媒を真空中で留去して、表題化合物を白色固形物として得た(90%)。MS(ES+)m/z440(M+H)+
DCM/TFA(2/3)の溶液に溶かしたtert−ブチル4−[4−(1−{[4−(アセチルオキシ)フェニル]アミノ}ビニル)フェニル]ピペラジン−1−カルボキシラート(0.1M)をRTで30分間撹拌した。有機溶媒を真空中で留去して、粗残渣をEt2Oでこすり取った。得られた白色固形沈殿物を濾過して、表題化合物(95%)を得た。MS(ES+)m/z339(M+H)+
イソブチル−クロロホルマート2当量及びEt3N3.5当量を乾燥THFに溶かした4−[4−({[4−(アセチルオキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)フェニル]ピペラジン−1−イウムトリフルオロアセタートの溶液(0.05M)に添加し、この溶液をN2下でRTで3時間撹拌させた。PS−トリスアミン樹脂(過剰)を添加し、この反応混合物を16時間撹拌した。樹脂及び白色の沈殿を濾過した。過剰なNaOH水溶液(1M)をこの有機溶液に添加し、この反応混合物を2時間撹拌した。有機溶媒を真空中で除去して、白色固形物が沈殿するまでHCl水溶液(1M)を添加し、濾過して、洗浄して真空中で乾燥して、表題化合物を得た(90%)。
段階1: 4−ブロモ安息香酸
NaOH水溶液(1M溶液)1.1当量をTHFに溶かしたメチル4−ブロモ安息香酸の溶液(0.5M)に添加し、この反応物をRTで一晩撹拌した。THFを真空中で除去して、HCl水溶液(6M)を添加し、この塩基性溶液に0℃で滴下して、pHをpH2に調節した。得られた水性混合物をEtOAc(3×)で抽出して、一緒にした有機層を食塩水で洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で留去した。表題化合物は定量的な収率で得られた。MS(ES+)m/z201(M+H)+、m/z203(M+H)+
DMFに溶かした4ブロモ安息香酸の溶液(0.10M)に、NMM3当量、Py−BOP1.5当量及び4−アミノフェノール1.1当量を添加し、この混合物をRTで20分間撹拌した。DMFを真空中で濃縮して、残渣をEtOAc及びHCl水溶液(1N)で希釈した。得られた沈殿物を濾過して、真空中で乾燥して、表題化合物(73%)を得た。MS(ES+)m/z292(M+H)+、m/z294(M+H)+
DMFに溶かした4−ブロモ−N−(4−ヒドロキシフェニル)ベンズアミドの溶液(1.3M)の溶液に、イミダゾール2.5当量及びTBDMSCl1.2当量を添加し、この溶液をRTで30分間撹拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈した。この有機層をHCl水溶液(1N)、飽和Na2CO3水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層をNaSO4で乾燥して、濾過して、真空中で濃縮して、表題化合物(95%)を得た。MS(ES+)m/z406(M+H)+、m/z408(M+H)+
H2O/ジオキサン1:1混合物に溶かしたピペリジン−4−カルボン酸の溶液(0.4M)に、K2CO35当量を添加してからベンジルクロロホルマート1.1当量を0℃で滴下導入した。この反応物をRTで一晩撹拌した。この反応物をまずEt2Oで洗浄した。水層をHCl水溶液(6N)でpH2まで酸性化し、EtOAc(3×)で抽出した。一緒にした有機物を食塩水で洗浄して、Na2SO4で乾燥して、濾過して、真空中で濃縮して、生成物(91%)を得た。MS(ES+)m/z264(M+H)+
DCMに溶かした1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−4−カルボン酸の溶液(0.2M)に、tert−ブチルN,N’−ジイソプロピルイミドカルバマート3当量を添加し、この混合物をRTで撹拌した。30分後、tert−ブチルN,N’−ジイソプロピルイミドカルバマートをさらに1.5当量添加し、この溶液をさらに1時間撹拌した。この溶液をセライトのパッドで、次にシリカゲルのパッドで濾過して、生成物を得た(83%);MS(ES+)m/z320(M+H)+
EtOAcに溶かした1−ベンジル4−tert−ブチルピペリジン−1,4−ジカルボキシラートの溶液(0.1M)に、触媒量のPd/C(5%)を添加し、反応容器の雰囲気はH2を充填した(1気圧)。反応混合物をRTで8時間激しく撹拌した。この溶液を濾過して、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物(76%)を得た。MS(ES+)m/z186(M+H)+
乾燥機で乾燥させたフラスコにCs2CO31.4当量を充填し、次にPd2(dba)30.01当量及びBINAP0.015当量を添加して、次いで4−ブロモ−N−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)ベンズアミド1当量及びtert−ブチルピペリジン−4−カルボキシラート1.2当量を添加した。この混合物に、トルエンを添加して4−ブロモ−N−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)ベンズアミドの0.16M溶液を得た。フラスコ中の雰囲気を排出し、アルゴンを充填し直し、次いで溶液を還流しながら一晩加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:PE=3:7)によって直接精製し、表題化合物を得た(33%)。
段階1:tert−ブチル4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート
DMFに溶かしたtert−ブチル−ピペラジン(1当量)及び4−フルオロ−ニトロベンゼン(1.1当量)の溶液(0.43M)に、K2CO3(1.1当量)を添加した。この混合物を撹拌しながら50℃で一晩加熱した。このとき、反応物をRTまで冷却して、EtOAc及び1N HCl水溶液の間で分画した。水性画分をEtOAcで抽出して、一緒にした有機物を食塩水で洗浄し、その後Na2So4で乾燥して、濾過して、真空中で留去して、表題化合物を黄色固形物(97%)として得た。MS(ES+)m/z308(M+H)+。
C上のPd10%(0.3%p/p)を、MeOH:EtOAcの混合物(1:1比)に溶かしたtert−ブチル4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1当量)の溶液(0.03M)に添加した。反応容器中の雰囲気にH2を充填し(1気圧)、この反応物を2時間激しく撹拌した。このとき、反応混合物をセライトのパッドで濾過して、真空中で濃縮して表題化合物を得た(定量的)。MS(ES+)m/z278(M+H)+
乾燥DMFに溶かしたtert−ブチル4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート)(1当量)、4−ヒドロキシ安息香酸(1.1当量)、N−メチルモルホリン(3当量)の溶液(0.16M)に、PyBop(1.5当量)を添加した。この反応混合物を撹拌しながら60℃で60時間加熱した。このとき、反応物をRTまで冷却して、EtOAc及び1N HCl水溶液の間で分画した。水性画分をEtOAcで抽出して、一緒にした有機物を飽和Na2CO3水溶液、食塩水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥して、濾過して、真空中で留去した。シリカゲル(EtOAc/PE(4:6))のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た(24%)。
Claims (35)
- 式(I)の化合物
R1はC(O)OR4、C(O)NR5R6、C(O)R7又はS(O)2R8であり、
R2はC(O)NR9R10又はNR9C(O)R10であり、
R3は存在しないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシから選択され、
R5及びR9はそれぞれ独立して水素、C1〜6アルキル又はC3〜8シクロアルキルであり、
R4、R6、R7及びR8はそれぞれ独立してC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)0〜3C3〜8シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、(CH2)0〜3アリール、(CH)2アリール、(CH2)0〜3Oアリール、(CH2)0〜3ヘテロアリール及び(CH2)0〜3Oヘテロアリールから選択され、
場合によって、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、CF3、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、(CH2)0〜3NR11C(O)OR12、(CH2)0〜3アリール又は(CH2)0〜3ヘテロアリールによって置換されており、
R11及びR12はそれぞれ独立して水素又はC1〜5アルキルであり、
R10は(CH2)0〜3アリール又は(CH2)0〜3ヘテロアリールであり、ハロゲン、CN、CF3、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、OR13、C(O)R13、C(O)OR13、アリール、(CH)2アリール、(CH)2C(O)OR13又はNR13R14によって場合によって置換されており、
R13及びR14はそれぞれ独立して水素、C1〜4アルキル又は(CH2)0〜3アリールであり、
この任意選択の置換基は、さらにヒドロキシ又はハロゲンによって場合によって置換されており、
R10はさらに5又は6員環と融合していてよく、この環は部分的に、又は完全に不飽和であってよく、かつ、この環は1個又は2個のN原子を含有していてよく、前記環は場合によってヒドロキシ、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C(O)R15及びC(O)OR15によって置換されており、
R15はC1〜4アルキル又はアリールであり、
但し、式(I)の化合物は、
tert−ブチル4−(4−{[(4−ヒドロキシフェニル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート、
tert−ブチル4−(4−{[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート、
tert−ブチル4−(4−{[(3−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート、
tert−ブチル4−{4−[({3−[(1E)−3−メトキシ−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル]フェニル}アミノ)カルボニル]フェニル}ピペラジン−1−カルボキシラート、
tert−ブチル4−{4−[(4−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]フェニル}ピペラジン−1−カルボキシラート、又は
tert−ブチル4−{4−[(4−アミノベンゾイル)アミノ]フェニル}ピペラジン−1−カルボキシラートではない。)
又は薬剤として許容されるそれらの塩。 - 式(Ii)の請求項1に記載の化合物
R3は存在しないか、又はヒドロキシ、C1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシから選択され、
但し、式(Ii)の化合物は、
tert−ブチル4−(4−{[(4−ヒドロキシフェニル)アミノ}カルボニル}フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート、
tert−ブチル4−(4−{[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート、
tert−ブチル4−(4−{[(3−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート、
tert−ブチル4−{4−[({3−[(1E)−3−メトキシ−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル]フェニル}アミノ)カルボニル]フェニル}ピペラジン−1−カルボキシラート、
tert−ブチル4−{4−[(4−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]フェニル}ピペラジン−1−カルボキシラート、又は
tert−ブチル4−{4−[(4−アミノベンゾイル)アミノ]フェニル}ピペラジン−1−カルボキシラートではない。)
又は薬剤として許容されるそれらの塩。 - X及びYはいずれもNである、請求項1又は請求項2に記載の化合物。
- R1はC(O)OR4、C(O)NR5R6又はC(O)R7であり、R4、R5、R6及びR7は請求項1で定義した通りである、請求項1から3までのいずれか一項に記載の化合物。
- R4、R6及びR7はそれぞれ独立してC1〜6アルキル、アリール及びベンジルから選択され、フッ素、塩素、臭素、CN、メチル、メトキシ及びCF3から選択された1個又は2個の置換基によって場合によって置換されている、請求項1から4までのいずれか一項に記載の化合物。
- R5は水素である、請求項1から5までのいずれか一項に記載の化合物。
- R2はC(O)ONR9R10であり、R9及びR10は請求項1で定義した通りである、請求項1から6までのいずれか一項に記載の化合物。
- R9は水素又はメチルである、請求項1から7までのいずれか一項に記載の化合物。
- R10は(CH2)0〜3フェニル又はヘテロアリールであり、ハロゲン、ヒドロキシ、CN、CF3、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C(O)R13、C(O)OR13又は(CH)2フェニルによって場合によって置換されており、R13は請求項1で定義した通りであり、この任意選択の置換基はさらにヒドロキシ又はハロゲンによって場合によって置換されている、請求項1から8までのいずれか一項に記載の化合物。
- R3は存在しないか又はヒドロキシである、請求項1から9までのいずれか一項に記載の化合物。
- 式(Ia)の請求項1に記載の化合物
但し、式(Ii)の化合物は、
tert−ブチル4−(4−{[(4−ヒドロキシフェニル)アミノ}カルボニル}フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート、
tert−ブチル4−(4−{[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート、
tert−ブチル4−(4−{[(3−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート、又は
tert−ブチル4−{4−[({3−[(1E)−3−メトキシ−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル]フェニル}アミノ)カルボニル]フェニル}ピペラジン−1−カルボキシラートではない。)
又は薬剤として許容されるそれらの塩。 - R4はC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル又は(CH2)0〜3アリールであり、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ及び−CH2NHC(O)OC1〜4アルキルから選択された1個又は2個の置換基によって場合によって置換されている、請求項11に記載の化合物。
- 細胞、組織又は生物におけるHCV RNAの複製及び/又はHCVのウイルス産生を調節するための、請求項1から13までのいずれか一項に記載の化合物又はそれらの適切な塩の使用。
- 細胞におけるHCV RNA複製及び/又はHCVのウイルス産生を促進するための、請求項1から13までのいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの適切な塩の請求項14に記載の使用。
- 細胞、組織又は生物に請求項1から13までのいずれか一項に記載の化合物又はそれらの適切な塩を投与することを含む、細胞、組織又は生物におけるHCV RNAの複製及び/又はHCVのウイルス産生を調節する方法。
- 細胞を請求項1から13までのいずれか一項に記載の化合物又はそれらの適切な塩で処理することによって、培養細胞においてHCV RNAの複製及び/又はHCVのウイルス産生を促進する、請求項16に記載の方法。
- 請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの適切な塩で処理することによって得られる細胞培養物。
- 請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの適切な塩で処理されたHCV細胞培養物への化合物の投与を含む、前記化合物のHCV複製に対する効果についてスクリーニングする方法。
- HCV RNAに適応変異がなくても検出可能なレベルのHCV RNA及びHCV蛋白質を有する細胞培養物の生成における、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの適切な塩の使用。
- a)組織培養中の細胞を、適応変異を有さないHCV RNA又はHCVウイルスと接触させることと、
b)前記細胞を請求項1から13までのいずれか一項に記載の化合物又はそれらの適切な塩で処理することと、
c)前記処理細胞をHCV RNA複製について評価することと
によって、検出可能なレベルのHCV RNAに適応変異がなくてもHCV RNAを有する細胞培養物を生成する方法。 - a)組織培養中の細胞を、適応変異を有さないHCV RNA又はHCVウイルスと接触させることと、
b)前記細胞を請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの適切な塩で処理することと、
c)前記処理細胞をHCV蛋白質発現について評価することと
によって、検出可能なレベルのHCV RNAに適応変異がなくてもHCV蛋白質を有する細胞培養物を生成する方法。 - a)組織培養中の細胞を、適応変異を有さないHCV RNA又はHCVウイルスと接触させることと、
b)前記細胞を請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの適切な塩で処理することと、
c)細胞培地中に分泌されたウイルス粒子の量を評価することと
によって、適応変異がなくても検出可能なレベルのウイルス生成を有する細胞培養物を生成する方法。 - 細胞中に選択された適応変異が存在し、検出可能なレベルのHCV RNA及びHCV蛋白質を有する細胞培養物の生成における、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの適切な塩の使用。
- a)組織培養中の細胞を、選択された適応変異を有するHCV RNA又はHCVウイルスと接触させることと、
b)前記細胞を請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの適切な塩で処理することと、
c)前記処理細胞をHCV RNA複製について評価することと
によって、細胞中に選択された適応変異が存在し、検出可能なレベルのHCV RNAを有する細胞培養物を生成する方法。 - a)組織培養中の細胞を、適応変異を有するHCV RNA又はHCVウイルスと接触させることと、
b)前記細胞を請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの適切な塩で処理することと、
c)前記処理細胞をHCV蛋白質発現について評価することと
によって、細胞中に選択された適応変異が存在し、検出可能なレベルのHCV蛋白質を有する細胞培養物を生成する方法。 - a)組織培養中の細胞を、適応変異を有するHCV RNA又はHCVウイルスと接触させることと、
b)前記細胞を請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの適切な塩で処理することと、
c)細胞培地中に分泌されたウイルス粒子の量を評価することと
によって、適応変異が存在して、検出可能なレベルのウイルス生成を有する細胞培養物を生成する方法。 - 薬剤として許容される担体と関連して、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるそれらの塩を含む医薬組成物。
- 請求項1から13のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物又はそれらの薬剤として許容される塩と1種又は複数の薬剤として許容される補助剤、希釈剤又は担体及び/又は1種又は複数のその他の治療若しくは予防活性化合物とを混合することによる医薬組成物の調製方法。
- 治療に使用するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩。
- HCV感染を治療するための医薬品の製造における、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬剤として許容される塩の使用。
- 抗ウイルス剤などのウイルス感染の治療のための1種又は複数のその他の薬剤及び/又はα−、β−又はγ−インターフェロンなどの免疫調節剤と組み合わせた、C型肝炎による感染の治療又は予防のための薬剤を製造するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩の使用。
- 請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩の有効量を投与することによる、HCV感染患者の治療又は予防方法。
- 請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩の前述の医薬組成物の治療若しくは予防有効量を前記疾患に罹患しているヒト又は動物対象に投与することを含む、HCV RNA複製の阻害方法及び/又はC型肝炎ウイルスによる疾患の治療又は予防方法。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013544812A (ja) * | 2010-11-04 | 2013-12-19 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | C型肝炎ウイルスの新規阻害剤 |
JP2014528412A (ja) * | 2011-09-30 | 2014-10-27 | キネタ・インコーポレイテツド | 抗ウイルス化合物 |
JP2014532716A (ja) * | 2011-11-03 | 2014-12-08 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | フラグメント{2−[4−(ビフェニル−4−イル)−1h−イミダゾ−2−イル]ピロリジン−1−カルボニルメチル}アミンを含む棒状c型肝炎ウイルス阻害剤 |
JP2015532652A (ja) * | 2012-08-31 | 2015-11-12 | ノバドラッグ, エルエルシー | ウイルス性疾患を処置するためのヘテロシクリルカルボキサミド |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CA2687754C (en) * | 2007-06-08 | 2015-12-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperidine, piperazine derivatives for use as dgat inhibitors |
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CA2695071A1 (en) * | 2007-08-02 | 2009-02-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | The use of benzamide derivatives for the treatment of cns disorders |
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WO2011014487A1 (en) | 2009-07-30 | 2011-02-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors |
US8825607B2 (en) * | 2011-01-13 | 2014-09-02 | Neal King Rieffanaugh, Jr. | Formulaic conjoined project effort instance display method and search system process thereof |
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CN108623591B (zh) * | 2017-03-24 | 2021-08-17 | 中国海洋大学 | 一种哌尼诺安化合物的用途 |
ES2744304B2 (es) * | 2018-08-24 | 2020-06-22 | Consejo Superior Investigacion | Compuestos inhibidores de LRRK2 y su uso para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas |
CN116917546A (zh) | 2021-03-26 | 2023-10-20 | 杰富意钢铁株式会社 | 退火酸洗钢板的制造方法 |
CN115322143B (zh) * | 2022-07-21 | 2023-07-14 | 安徽德诺医药股份有限公司 | 一种4-哌啶甲酸叔丁酯盐酸盐的制备方法 |
Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000514061A (ja) * | 1996-06-28 | 2000-10-24 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | フィブリノーゲン受容体拮抗物質 |
JP2000514427A (ja) * | 1996-06-28 | 2000-10-31 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | フィブリノーゲンレセプター拮抗薬プロドラッグ |
JP2002332266A (ja) * | 2000-04-28 | 2002-11-22 | Sankyo Co Ltd | PPAR−γモジュレータ |
WO2003048121A1 (en) * | 2001-12-04 | 2003-06-12 | Glaxo Group Limited | Therapeutic benzamide derivatives |
WO2003047575A1 (en) * | 2001-12-04 | 2003-06-12 | Glaxo Group Limited | Therapeutic benzamide derivatives |
JP2003176273A (ja) * | 1999-02-10 | 2003-06-24 | Mitsubishi Pharma Corp | アミド化合物およびその医薬としての用途 |
WO2003076422A1 (en) * | 2002-03-13 | 2003-09-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Sulfonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
JP2004508361A (ja) * | 2000-09-04 | 2004-03-18 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 脂質低下薬として有用なポリアリールカルボキサミド |
JP2004203871A (ja) * | 2002-12-13 | 2004-07-22 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 医薬組成物 |
JP2006524669A (ja) * | 2003-04-25 | 2006-11-02 | サノフィ−アベンティス | 2−アシルアミノ−4−フェニルチアゾール誘導体、それらの製造法およびそれらの治療用途 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4960776A (en) | 1987-01-28 | 1990-10-02 | A. H. Robins Company, Inc. | 4-aryl-N-(alkylaminoalkyl, heterocyclicamino and heterocyclicamino)alkyl)-1-piperazinecarboxamides |
US6069143A (en) | 1994-12-20 | 2000-05-30 | Smithkline Beecham Corporation | Fibrinogen receptor antagonists |
US5780480A (en) | 1996-02-28 | 1998-07-14 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
AU712082B2 (en) | 1996-02-28 | 1999-10-28 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
US5854245A (en) | 1996-06-28 | 1998-12-29 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
CA2257950A1 (en) | 1996-06-28 | 1998-01-08 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonist prodrugs |
US6096340A (en) | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
CA2319824A1 (en) | 1998-01-30 | 1999-08-05 | Shuichi Gomi | Phenylpiperazine derivatives as integrin .alpha.v.beta.3 antagonists |
CA2362381C (en) * | 1999-02-10 | 2009-12-22 | Welfide Corporation | Amide compounds and medicinal use thereof |
DE19915178A1 (de) | 1999-04-03 | 2000-10-05 | Univ Mainz Johannes Gutenberg | Hepatitis C Virus Zellkultursystem |
IL152671A0 (en) | 2000-05-23 | 2003-06-24 | Univ Washington | Hcv variants |
WO2002059321A2 (en) | 2001-01-23 | 2002-08-01 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Hepatitis c virus replicons and replicon enhanced cells |
US20050171342A1 (en) * | 2002-02-15 | 2005-08-04 | Michael Burnet | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
OA12790A (en) | 2002-03-13 | 2006-07-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | New inhibitors of histone deacetylase. |
US7786287B2 (en) | 2002-04-16 | 2010-08-31 | Merck & Co., Inc. | Hepatitis C virus assay systems |
WO2004039795A2 (en) | 2002-10-29 | 2004-05-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Amide compounds for the treatment of hyperlipidemia |
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Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000514061A (ja) * | 1996-06-28 | 2000-10-24 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | フィブリノーゲン受容体拮抗物質 |
JP2000514427A (ja) * | 1996-06-28 | 2000-10-31 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | フィブリノーゲンレセプター拮抗薬プロドラッグ |
JP2003176273A (ja) * | 1999-02-10 | 2003-06-24 | Mitsubishi Pharma Corp | アミド化合物およびその医薬としての用途 |
JP2002332266A (ja) * | 2000-04-28 | 2002-11-22 | Sankyo Co Ltd | PPAR−γモジュレータ |
JP2004508361A (ja) * | 2000-09-04 | 2004-03-18 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 脂質低下薬として有用なポリアリールカルボキサミド |
WO2003048121A1 (en) * | 2001-12-04 | 2003-06-12 | Glaxo Group Limited | Therapeutic benzamide derivatives |
WO2003047575A1 (en) * | 2001-12-04 | 2003-06-12 | Glaxo Group Limited | Therapeutic benzamide derivatives |
WO2003076422A1 (en) * | 2002-03-13 | 2003-09-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Sulfonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
JP2004203871A (ja) * | 2002-12-13 | 2004-07-22 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 医薬組成物 |
JP2006524669A (ja) * | 2003-04-25 | 2006-11-02 | サノフィ−アベンティス | 2−アシルアミノ−4−フェニルチアゾール誘導体、それらの製造法およびそれらの治療用途 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6012005041; Journal of Medicinal Chemistry 38(18), 1995, 3602-3607頁 * |
JPN6012005042; J. West China Univ. Med. Sci. 26(3), 1995, 283-286頁 * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013544812A (ja) * | 2010-11-04 | 2013-12-19 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | C型肝炎ウイルスの新規阻害剤 |
JP2014528412A (ja) * | 2011-09-30 | 2014-10-27 | キネタ・インコーポレイテツド | 抗ウイルス化合物 |
JP2017222656A (ja) * | 2011-09-30 | 2017-12-21 | キネタ・インコーポレイテツド | 抗ウイルス化合物 |
JP2014532716A (ja) * | 2011-11-03 | 2014-12-08 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | フラグメント{2−[4−(ビフェニル−4−イル)−1h−イミダゾ−2−イル]ピロリジン−1−カルボニルメチル}アミンを含む棒状c型肝炎ウイルス阻害剤 |
JP2015532652A (ja) * | 2012-08-31 | 2015-11-12 | ノバドラッグ, エルエルシー | ウイルス性疾患を処置するためのヘテロシクリルカルボキサミド |
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Also Published As
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