JP2001514225A - Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト - Google Patents
Ｉｌ−８受容体アンタゴニストInfo
- Publication number
- JP2001514225A JP2001514225A JP2000508367A JP2000508367A JP2001514225A JP 2001514225 A JP2001514225 A JP 2001514225A JP 2000508367 A JP2000508367 A JP 2000508367A JP 2000508367 A JP2000508367 A JP 2000508367A JP 2001514225 A JP2001514225 A JP 2001514225A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- optionally substituted
- heteroaryl
- heterocyclic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は、ケモカイン、インターロイキンー８（ＩＬ−８）により介在される病状の治療に有用な式（Ｉ）の新規な化合物およびその組成物に関する。式（Ｉ）の化合物は、Ｒが-ＮＨ-Ｃ(Ｘ)-ＮＨ-(ＣＲ13Ｒ14)V-Ｚであり、Ｚが置換されていてもよいフェニルまたはナフチル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ5-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ1-10アルキル、置換されていてもよいＣ2-10アルケニルまたは置換されていてもよいＣ2- 10アルキニルであり、Ｘが＝Ｏまたは＝Ｓであり、Ａが本明細書に記載されているような一または二置換されている炭素であり、ｖが１ないし４の整数である化合物またはその医薬上許容される塩である。
【化１】
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は、新規ベンゾイソチアゾール置換化合物、医薬組成物、その製法なら
びにそのＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８およびＮＡＰ
−２介在疾患の治療における使用に関する。
びにそのＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８およびＮＡＰ
−２介在疾患の治療における使用に関する。
【０００２】 （背景技術） インターロイキン−８（ＩＬ−８）に対し、好中球誘引／活性化蛋白質−１（
ＮＡＰ−１）、単球由来好中球走化性因子（ＭＤＮＣＦ）、好中球活性化因子（
ＮＡＦ）およびＴ−細胞リンパ球走化性因子などの、多数の異なる名称が使われ
ている。インターロイキン−８は、好中球、好塩基球、およびＴ−細胞のサブセ
ットに対する化学誘引物質である。これは、ＴＮＦ、ＩＬ−１α、ＩＬ−１βま
たはＬＰＳに曝されたマクロファージ、線維芽細胞、内皮細胞および上皮細胞を
含むほとんどの有核細胞、およびＬＰＳまたはＦＭＬＰなどの走化性因子に曝さ
れた場合に好中球その物により産生される。M.Baggioliniら、J.Clin.Invest. 8
4, 1045 (1989); J.Schroderら、J.Immunol. 139, 3474 (1987) およびJ.Immuno l. 144 , 2223 (1990) ; Strieterら、Science 243, 1467 (1989) およびJ.Biol. Chem. 264 , 10621 (1989); Cassatellaら、J.Immunol. 148, 3216 (1992)。 ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８およびＮＡＰ−２もケモカイン
αファミリーに属する。 ＩＬ−８と同様に、これらのケモカインも異なる名称 で呼ばれてきた。例えば、ＧＲＯα、β、γは、各々、ＭＧＳＡα、βおよびγ
と称される（黒色腫成長刺激活性）。Richmondら、J.Cell Physiology 129, 375
(1986) およびChangら、J.Immunol 148, 451 (1992) を参照のこと。ＣＸＣモ チーフの直ぐ前にＥＬＲモチーフを有するα−ファミリーのケモカインは、すべ
て、ＩＬ−８β受容体に結合する。
ＮＡＰ−１）、単球由来好中球走化性因子（ＭＤＮＣＦ）、好中球活性化因子（
ＮＡＦ）およびＴ−細胞リンパ球走化性因子などの、多数の異なる名称が使われ
ている。インターロイキン−８は、好中球、好塩基球、およびＴ−細胞のサブセ
ットに対する化学誘引物質である。これは、ＴＮＦ、ＩＬ−１α、ＩＬ−１βま
たはＬＰＳに曝されたマクロファージ、線維芽細胞、内皮細胞および上皮細胞を
含むほとんどの有核細胞、およびＬＰＳまたはＦＭＬＰなどの走化性因子に曝さ
れた場合に好中球その物により産生される。M.Baggioliniら、J.Clin.Invest. 8
4, 1045 (1989); J.Schroderら、J.Immunol. 139, 3474 (1987) およびJ.Immuno l. 144 , 2223 (1990) ; Strieterら、Science 243, 1467 (1989) およびJ.Biol. Chem. 264 , 10621 (1989); Cassatellaら、J.Immunol. 148, 3216 (1992)。 ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８およびＮＡＰ−２もケモカイン
αファミリーに属する。 ＩＬ−８と同様に、これらのケモカインも異なる名称 で呼ばれてきた。例えば、ＧＲＯα、β、γは、各々、ＭＧＳＡα、βおよびγ
と称される（黒色腫成長刺激活性）。Richmondら、J.Cell Physiology 129, 375
(1986) およびChangら、J.Immunol 148, 451 (1992) を参照のこと。ＣＸＣモ チーフの直ぐ前にＥＬＲモチーフを有するα−ファミリーのケモカインは、すべ
て、ＩＬ−８β受容体に結合する。
【０００３】 ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８は
インビトロで多くの機能を刺激する。これらはすべて好中球に対して化学誘引性
を有することが明らかにされたが、ＩＬ−８およびＧＲＯαはＴ−リンパ球およ
び好塩基球走化性を示した。加えて、ＩＬ−８は正常なおよびアトピー個体の両
方から由来の好塩基球からヒスタミン放出を誘発しうる。ＧＲＯαおよびＩＬ−
８はさらに、好中球からのリソソーム酵素放出および呼吸バーストを誘発しうる
。ＩＬ−８はさらに、新たにタンパク質を合成することなく、好中球上でのＭａ
ｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させることが明らかにされた
。このことは、好中球の血管内皮細胞への付着の増加に寄与するかもしれない。
多くの公知の疾患が、多量の好中球浸潤により特徴付けられる。ＩＬ−８、ＧＲ
Ｏα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２は好中球の蓄積および活性化を促進
するので、これらのケモカインは、乾癬および慢性関節リウマチを含む広範囲の
急性および慢性炎症性障害と関係付けられてきた［Baggioliniら、FEBS Lett. 3 07 , 97 (1992); Millerら、Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheimら 、Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitzら、J. Clin. Invest. 87, 463
(1991); Millerら、Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnelyら、Lanc et 341 , 643 (1993)］。加えて、ＥＬＲケモカイン（ＣＸＣモチーフの直前にア
ミノ酸ＥＬＲモチーフを含有するもの）は、さらに止血とも関連付けられてきた
。Strieterら、Science 258, 1798 (1992)。
インビトロで多くの機能を刺激する。これらはすべて好中球に対して化学誘引性
を有することが明らかにされたが、ＩＬ−８およびＧＲＯαはＴ−リンパ球およ
び好塩基球走化性を示した。加えて、ＩＬ−８は正常なおよびアトピー個体の両
方から由来の好塩基球からヒスタミン放出を誘発しうる。ＧＲＯαおよびＩＬ−
８はさらに、好中球からのリソソーム酵素放出および呼吸バーストを誘発しうる
。ＩＬ−８はさらに、新たにタンパク質を合成することなく、好中球上でのＭａ
ｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させることが明らかにされた
。このことは、好中球の血管内皮細胞への付着の増加に寄与するかもしれない。
多くの公知の疾患が、多量の好中球浸潤により特徴付けられる。ＩＬ−８、ＧＲ
Ｏα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２は好中球の蓄積および活性化を促進
するので、これらのケモカインは、乾癬および慢性関節リウマチを含む広範囲の
急性および慢性炎症性障害と関係付けられてきた［Baggioliniら、FEBS Lett. 3 07 , 97 (1992); Millerら、Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheimら 、Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitzら、J. Clin. Invest. 87, 463
(1991); Millerら、Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnelyら、Lanc et 341 , 643 (1993)］。加えて、ＥＬＲケモカイン（ＣＸＣモチーフの直前にア
ミノ酸ＥＬＲモチーフを含有するもの）は、さらに止血とも関連付けられてきた
。Strieterら、Science 258, 1798 (1992)。
【０００４】 インビトロで、 ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２ は、７−トランスメンブラン、Ｇ−タンパク結合ファミリーの受容体と結合し、
活性化することにより、特にＩＬ−８受容体、最も顕著にはβ−受容体と結合す
ることにより、好中球形状変化、走化性、顆粒放出および呼吸バーストを誘発す
る。Thomasら、J. Biol. Chem. 266, 14839 (1991); およびHolmesら、Science 253 , 1278 (1991)。この受容体ファミリーの要素に対する非ペプチド性小型分子
アンタゴニストの開発が進められてきた。総説については、R. Freidinger in:
Progress in Drug Research, Vol. 40, pp. 33-98, Birkhauser Verlag, Basel
1993 を参照のこと。したがって、ＩＬ−８受容体は新規抗炎症剤を開発するた
めの有望な標的を意味する。
活性化することにより、特にＩＬ−８受容体、最も顕著にはβ−受容体と結合す
ることにより、好中球形状変化、走化性、顆粒放出および呼吸バーストを誘発す
る。Thomasら、J. Biol. Chem. 266, 14839 (1991); およびHolmesら、Science 253 , 1278 (1991)。この受容体ファミリーの要素に対する非ペプチド性小型分子
アンタゴニストの開発が進められてきた。総説については、R. Freidinger in:
Progress in Drug Research, Vol. 40, pp. 33-98, Birkhauser Verlag, Basel
1993 を参照のこと。したがって、ＩＬ−８受容体は新規抗炎症剤を開発するた
めの有望な標的を意味する。
【０００５】 ２つの高親和性ヒトＩＬ−８受容体（７７％相同性）：ＩＬ−８のみと高親和
性で結合するＩＬ−８Ｒα、およびＩＬ−８に対して、ならびにＧＲＯα、ＧＲ
Ｏβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２に対して高親和性を有するＩＬ−８Ｒβが特徴
付けられた。Holmesら、前掲；Murphyら、Science 253, 1280 (1991)；Leeら、J .Biol.Chem . 267, 16283 (1992)；LaRosaら、J.Biol.Chem. 267, 25402 (1992) ；およびGayleら、J.Biol.Chem. 268, 7283 (1993) を参照のこと。 当該分野において、ＩＬ−８αまたはβ受容体との結合能を有する化合物に対
する処理の必要性が依然として存在する。したがって、ＩＬ−８産生の増加（好
中球およびＴ−細胞サブセットの炎症部位中への走化性に関与する）に付随する
症状はＩＬ−８受容体結合の阻害物質である化合物により利益を得るであろう。
性で結合するＩＬ−８Ｒα、およびＩＬ−８に対して、ならびにＧＲＯα、ＧＲ
Ｏβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２に対して高親和性を有するＩＬ−８Ｒβが特徴
付けられた。Holmesら、前掲；Murphyら、Science 253, 1280 (1991)；Leeら、J .Biol.Chem . 267, 16283 (1992)；LaRosaら、J.Biol.Chem. 267, 25402 (1992) ；およびGayleら、J.Biol.Chem. 268, 7283 (1993) を参照のこと。 当該分野において、ＩＬ−８αまたはβ受容体との結合能を有する化合物に対
する処理の必要性が依然として存在する。したがって、ＩＬ−８産生の増加（好
中球およびＴ−細胞サブセットの炎症部位中への走化性に関与する）に付随する
症状はＩＬ−８受容体結合の阻害物質である化合物により利益を得るであろう。
【０００６】 （発明の開示） 本発明は、ケモカインがＩＬ−８αまたはβ受容体と結合するところのケモカ
イン介在疾患の治療法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許
容される塩を投与することからなる方法を提供する。特に、ケモカインはＩＬ−
８である。 本発明は、さらに、これを必要とする哺乳動物におけるＩＬ−８のその受容体
との結合の阻害法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する
ことからなる方法に関する。 本発明はまた、式（Ｉ）の新規化合物および式（Ｉ）の化合物および医薬担体
または希釈体とからなる医薬組成物を提供する。
イン介在疾患の治療法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許
容される塩を投与することからなる方法を提供する。特に、ケモカインはＩＬ−
８である。 本発明は、さらに、これを必要とする哺乳動物におけるＩＬ−８のその受容体
との結合の阻害法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する
ことからなる方法に関する。 本発明はまた、式（Ｉ）の新規化合物および式（Ｉ）の化合物および医薬担体
または希釈体とからなる医薬組成物を提供する。
【０００７】 本発明において有用である式（Ｉ）の化合物は、構造式：
【化１０】 ［式中、 Ｒは-ＮＨ-Ｃ(Ｘ)-ＮＨ-(ＣＲ13Ｒ14)V-Ｚであり； ＺはＷ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ5-8 シクロアルキル、置換されていてもよいＣ1-10アルキル、置換されていてもよい
Ｃ2-10アルケニルまたは置換されていてもよいＣ2-10アルキニルであり； Ｘは＝Ｏまたは＝Ｓであり； ＡはＣＲ20Ｒ21であり； Ｒ1は、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロゲン置換Ｃ1-10ア ルキル；Ｃ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；Ｃ1-10アルコキシ；ハロゲン置換
Ｃ1-10アルコキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒドロキシ Ｃ1-4アルキル；アリール；アリールＣ1-4アルキル；アリールオキシ；アリール
Ｃ1-4アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロサイ クリック；ヘテロサイクリックＣ1-4アルキル；ヘテロアリールＣ1-4アルキルオ
キシ；アリールＣ2-10アルケニル；ヘテロアリールＣ2-10アルケニル；ヘテロサ
イクリックＣ2-10アルケニル；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ5；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ) ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3 Ｈ；Ｓ(Ｏ)3Ｒ8；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-1 0 アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ1 2 ；(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｎ
Ｒ4)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(ＮＲ5)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ17 ；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5からなる群より選択されるか；あるいは２個のＲ 1 基が一緒になってＯ-(ＣＨ2)SＯまたは５ないし６員の飽和もしくは不飽和環を
形成し；ここにアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック含有の環は
置換されていてもよく；
Ｃ2-10アルケニルまたは置換されていてもよいＣ2-10アルキニルであり； Ｘは＝Ｏまたは＝Ｓであり； ＡはＣＲ20Ｒ21であり； Ｒ1は、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロゲン置換Ｃ1-10ア ルキル；Ｃ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；Ｃ1-10アルコキシ；ハロゲン置換
Ｃ1-10アルコキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒドロキシ Ｃ1-4アルキル；アリール；アリールＣ1-4アルキル；アリールオキシ；アリール
Ｃ1-4アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロサイ クリック；ヘテロサイクリックＣ1-4アルキル；ヘテロアリールＣ1-4アルキルオ
キシ；アリールＣ2-10アルケニル；ヘテロアリールＣ2-10アルケニル；ヘテロサ
イクリックＣ2-10アルケニル；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ5；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ) ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3 Ｈ；Ｓ(Ｏ)3Ｒ8；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-1 0 アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ1 2 ；(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｎ
Ｒ4)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(ＮＲ5)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ17 ；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5からなる群より選択されるか；あるいは２個のＲ 1 基が一緒になってＯ-(ＣＨ2)SＯまたは５ないし６員の飽和もしくは不飽和環を
形成し；ここにアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック含有の環は
置換されていてもよく；
【０００８】 ｎは１ないし３の整数であり； ｍは１または３の整数であり； ｑは０または１ないし１０の整数であり； ｔは０または１もしくは２の整数であり； ｓは１ないし３の整数であり； ｖは０または１ないし４の整数であり； Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ1-4アルキル、置 換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキル、 置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール Ｃ1-4アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ1-4アルキルである
か、またはＲ4およびＲ5はそれらが結合する窒素と一緒になって５ないし７員環
を形成し、ここに該環はＯ／Ｎ／Ｓより選択される付加的なヘテロ原子を有して
いてもよく；
か、またはＲ4およびＲ5はそれらが結合する窒素と一緒になって５ないし７員環
を形成し、ここに該環はＯ／Ｎ／Ｓより選択される付加的なヘテロ原子を有して
いてもよく；
【０００９】 Ｙは、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロゲン置換Ｃ1-10アル
キル；Ｃ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；Ｃ1-10アルコキシ；ハロゲン置換Ｃ 1-10 アルコキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1 - 4 アルキル；アリール；アリールＣ1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ1 -4 アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリール
Ｃ1-4アルキルオキシ；ヘテロサイクリック；ヘテロサイクリックＣ1-4アルキル
；アリールＣ2-10アルケニル；ヘテロアリールＣ2-10アルケニル；ヘテロサイク
リックＣ2-10アルケニル；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ5；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4 Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｈ； Ｓ(Ｏ)3Ｒ8；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10ア ルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ12；
(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(ＮＲ4 )ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(ＮＲ5)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18；( ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5より選択されるか；または２個のＹ基がＯ−(ＣＨ2) S Ｏまたは５ないし６員の飽和もしくは不飽和環を形成し；ここにアリール、ヘ テロアリールおよびヘテロサイクリック 含有の環は置換されていてもよく；
キル；Ｃ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；Ｃ1-10アルコキシ；ハロゲン置換Ｃ 1-10 アルコキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1 - 4 アルキル；アリール；アリールＣ1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ1 -4 アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリール
Ｃ1-4アルキルオキシ；ヘテロサイクリック；ヘテロサイクリックＣ1-4アルキル
；アリールＣ2-10アルケニル；ヘテロアリールＣ2-10アルケニル；ヘテロサイク
リックＣ2-10アルケニル；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ5；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4 Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｈ； Ｓ(Ｏ)3Ｒ8；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10ア ルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ12；
(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(ＮＲ4 )ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(ＮＲ5)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18；( ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5より選択されるか；または２個のＹ基がＯ−(ＣＨ2) S Ｏまたは５ないし６員の飽和もしくは不飽和環を形成し；ここにアリール、ヘ テロアリールおよびヘテロサイクリック 含有の環は置換されていてもよく；
【００１０】 Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素またはＣ1-4アルキル基であるか、あるいは Ｒ6およびＲ7はそれらが結合する窒素と一緒になって５ないし７員環を形成し、
ここにその環は酸素、窒素または硫黄より選択される付加的なヘテロ原子を有し
ていてもよく； Ｒ8は、独立して、水素またはＣ1-4アルキルであり； Ｒ10はＣ1-10アルキルＣ(Ｏ)2Ｒ8であり； Ｒ11は水素、Ｃ1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されてい てもよいアリールＣ1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換 されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロ サイクリックまたは置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ1-4アルキルで あり； Ｒ12は水素、Ｃ1-10アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換され
ていてもよいアリールアルキルであり； Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ1-4アルキルで あるか、またはＲ13およびＲ14の一方が置換されていてもよいアリールであり； Ｒ15およびＲ16は、独立して、水素または置換されていてもよいＣ1-4アルキ ルであり； Ｒ17はＣ1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテ ロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックＣ1-4 アルキルであり、ここにアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック環
はすべて置換されていてもよく；
ここにその環は酸素、窒素または硫黄より選択される付加的なヘテロ原子を有し
ていてもよく； Ｒ8は、独立して、水素またはＣ1-4アルキルであり； Ｒ10はＣ1-10アルキルＣ(Ｏ)2Ｒ8であり； Ｒ11は水素、Ｃ1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されてい てもよいアリールＣ1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換 されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロ サイクリックまたは置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ1-4アルキルで あり； Ｒ12は水素、Ｃ1-10アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換され
ていてもよいアリールアルキルであり； Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ1-4アルキルで あるか、またはＲ13およびＲ14の一方が置換されていてもよいアリールであり； Ｒ15およびＲ16は、独立して、水素または置換されていてもよいＣ1-4アルキ ルであり； Ｒ17はＣ1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテ ロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックＣ1-4 アルキルであり、ここにアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック環
はすべて置換されていてもよく；
【００１１】 Ｒ18はＮＲ6Ｒ7、アルキル、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-4アルケニ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-Ｃ1-4アルキル、ヘテロアリールＣ2-4ア ルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ1-4アルキルであり、こ こにアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック環はすべて置換されて
いてもよく； Ｒ20およびＲ21は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ハロゲン置換Ｃ1-10 アルキル、Ｃ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリー ル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ1-4 アルキル、(ＣＲ8Ｒ8)qＯＲ4、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ 11 、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ12、(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ 5 、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(
Ｏ)ＮＲ4Ｒ10であるか、またはＲ20およびＲ21は一緒になって＝Ｒ22を形成し：
ここにアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック含有の環は置換され
ていてもよく；ただし、Ｒ20およびＲ21が共に水素であることはなく； Ｒ22はＣ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックＣ1-4 アルキルであり、これらの基はすべて置換されていてもよく； Ｗは
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-Ｃ1-4アルキル、ヘテロアリールＣ2-4ア ルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ1-4アルキルであり、こ こにアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック環はすべて置換されて
いてもよく； Ｒ20およびＲ21は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ハロゲン置換Ｃ1-10 アルキル、Ｃ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリー ル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ1-4 アルキル、(ＣＲ8Ｒ8)qＯＲ4、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ 11 、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ12、(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ 5 、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(
Ｏ)ＮＲ4Ｒ10であるか、またはＲ20およびＲ21は一緒になって＝Ｒ22を形成し：
ここにアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック含有の環は置換され
ていてもよく；ただし、Ｒ20およびＲ21が共に水素であることはなく； Ｒ22はＣ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックＣ1-4 アルキルであり、これらの基はすべて置換されていてもよく； Ｗは
【化１１】 であり； Ｅ含有環は
【化１２】 より選択されてもよく； 星印（*）は環の結合点を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００１２】 （発明を実施するための最良の形態） 式（Ｉ）の化合物はさらに、ＩＬ−８またはＩＬ−８αおよびβ受容体と結合
する他のケモカインの阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療に関
連して用いられる。動物における治療または予防的療法に関するケモカイン介在
疾患は、本明細書において治療法の項で列挙するような病態を包含する。
する他のケモカインの阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療に関
連して用いられる。動物における治療または予防的療法に関するケモカイン介在
疾患は、本明細書において治療法の項で列挙するような病態を包含する。
【００１３】 式（Ｉ）の化合物において、適当には、Ｒ1は独立して、水素；ハロゲン；ニ トロ；シアノ；ハロゲン置換Ｃ1-10アルキル、例えばＣＦ3；Ｃ1-10アルキル、 例えばメチル、エチル、イソプロピルまたはｎ−プロピル；Ｃ2-10アルケニル；
Ｃ1-10アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ；ハロゲン置換Ｃ1-10アルコ
キシ、例えばトリフルオロメトキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4（ここに 、ｔは０、１または２である）；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-4アルキル、例え ばメタノールまたはエタノール；アリール、例えばフェニルまたはナフチル；ア
リールＣ1-4アルキル、例えばベンジル；アリールオキシ、例えばフェノキシ； アリールＣ1-4アルキルオキシ、例えばベンジルオキシ；ヘテロアリール；ヘテ ロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ1-4アルキルオキシ；アリールＣ2-10ア ルケニル；ヘテロアリールＣ2-10アルケニル；ヘテロサイクリックＣ2-10アルケ
ニル；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ5；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ
(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｈ；Ｓ(Ｏ)3Ｒ8；(ＣＲ8 Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ1 1 ；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ12；(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)
Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8) q ＮＲ4Ｃ(ＮＲ5)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ17；または(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ) 2 ＮＲ4Ｒ5から選択されるか；または２つのＲ1基が一緒になって、Ｏ−(ＣＨ2)s Ｏ−または５ないし６員の飽和または不飽和環を形成する。アリール、ヘテロア
リールおよびヘテロサイクリック含有基は、本明細書において以下に定義するよ
うに所望により置換されていてもよい。
Ｃ1-10アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ；ハロゲン置換Ｃ1-10アルコ
キシ、例えばトリフルオロメトキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4（ここに 、ｔは０、１または２である）；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-4アルキル、例え ばメタノールまたはエタノール；アリール、例えばフェニルまたはナフチル；ア
リールＣ1-4アルキル、例えばベンジル；アリールオキシ、例えばフェノキシ； アリールＣ1-4アルキルオキシ、例えばベンジルオキシ；ヘテロアリール；ヘテ ロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ1-4アルキルオキシ；アリールＣ2-10ア ルケニル；ヘテロアリールＣ2-10アルケニル；ヘテロサイクリックＣ2-10アルケ
ニル；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ5；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ
(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｈ；Ｓ(Ｏ)3Ｒ8；(ＣＲ8 Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ1 1 ；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ12；(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)
Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8) q ＮＲ4Ｃ(ＮＲ5)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ17；または(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ) 2 ＮＲ4Ｒ5から選択されるか；または２つのＲ1基が一緒になって、Ｏ−(ＣＨ2)s Ｏ−または５ないし６員の飽和または不飽和環を形成する。アリール、ヘテロア
リールおよびヘテロサイクリック含有基は、本明細書において以下に定義するよ
うに所望により置換されていてもよい。
【００１４】 適当には、ｓは１ないし３の整数である。 適当には、ｑは０、または１ないし１０の整数である。 Ｒ1基はベンゼン環またはＡ含有環を置換してもよく、できるならば、ベンゼ ン環を置換することが好ましい。 Ｒ1がジオキシブリッジを形成する場合、ｓは好ましくは１である。Ｒ1がさら
にもう１つの飽和または不飽和環を形成する場合、ナフタレン環系を形成する６
員の不飽和環であることが好ましい。これらの環は、独立して１ないし３回前記
した他のＲ1基により置換されていてもよい。 適当には、Ｒ4およびＲ5は独立して、水素、所望により置換されていてもよい
Ｃ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換さ れていてもよいアリールＣ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいヘテ ロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル、 ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ1-4アルキルであるか、またはＲ4お
よびＲ5はこれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択され るさらにもう１つののヘテロ原子を所望により含んでもよい５ないし７員環を形
成する。
にもう１つの飽和または不飽和環を形成する場合、ナフタレン環系を形成する６
員の不飽和環であることが好ましい。これらの環は、独立して１ないし３回前記
した他のＲ1基により置換されていてもよい。 適当には、Ｒ4およびＲ5は独立して、水素、所望により置換されていてもよい
Ｃ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換さ れていてもよいアリールＣ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいヘテ ロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル、 ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ1-4アルキルであるか、またはＲ4お
よびＲ5はこれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択され るさらにもう１つののヘテロ原子を所望により含んでもよい５ないし７員環を形
成する。
【００１５】 適当には、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素またはＣ１−４アルキル基であ
るか、またはＲ６およびＲ７はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素、窒素
または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７
員環を形成する。 適当には、Ｒ8は、独立して、水素またはＣ1-4アルキルである。 適当には、Ｒ10は、Ｃ1-10アルキルＣ(Ｏ)2Ｒ8、例えば、ＣＨ2Ｃ(Ｏ)2 Ｈま たはＣＨ2Ｃ(Ｏ)2 ＣＨ3である。 適当には、Ｒ11は、水素、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル
、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリックまたは ヘテロサイクリックＣ1-4アルキルである。 適当には、Ｒ12は、水素、Ｃ1-10アルキル、所望により置換されていてもよい
アリールまたは所望により置換されていてもよいアリールアルキルである。
るか、またはＲ６およびＲ７はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素、窒素
または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７
員環を形成する。 適当には、Ｒ8は、独立して、水素またはＣ1-4アルキルである。 適当には、Ｒ10は、Ｃ1-10アルキルＣ(Ｏ)2Ｒ8、例えば、ＣＨ2Ｃ(Ｏ)2 Ｈま たはＣＨ2Ｃ(Ｏ)2 ＣＨ3である。 適当には、Ｒ11は、水素、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル
、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリックまたは ヘテロサイクリックＣ1-4アルキルである。 適当には、Ｒ12は、水素、Ｃ1-10アルキル、所望により置換されていてもよい
アリールまたは所望により置換されていてもよいアリールアルキルである。
【００１６】 適当には、Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、本明細書において定義するよ
うな直鎖または分枝鎖の所望により置換されていてもよいＣ1-4アルキルである か、またはＲ13およびＲ14の一方が所望により置換されていてもよいアリールで
あり；ｖは０、または１ないし４の整数である。 Ｒ13またはＲ14が所望により置換されていてもよいアルキルである場合、その
アルキル基は、ハロゲン；ハロゲン置換Ｃ1-4アルキル、例えば、トリフルオロ メチル；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、例えば、メ
トキシまたはエトキシ；ハロゲン置換Ｃ1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)tＲ4；アリール
；ＮＲ4Ｒ5；ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ4；Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5またはＣ(Ｏ)ＯＲ8により、１ない
し３回、独立して置換されていてもよい。 適当には、Ｒ17はＣ1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、へテロアリ ール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイク リックＣ1-4アルキルであり、ここにアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサ イクリック環はすべて所望により置換されていてもよい。
うな直鎖または分枝鎖の所望により置換されていてもよいＣ1-4アルキルである か、またはＲ13およびＲ14の一方が所望により置換されていてもよいアリールで
あり；ｖは０、または１ないし４の整数である。 Ｒ13またはＲ14が所望により置換されていてもよいアルキルである場合、その
アルキル基は、ハロゲン；ハロゲン置換Ｃ1-4アルキル、例えば、トリフルオロ メチル；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、例えば、メ
トキシまたはエトキシ；ハロゲン置換Ｃ1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)tＲ4；アリール
；ＮＲ4Ｒ5；ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ4；Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5またはＣ(Ｏ)ＯＲ8により、１ない
し３回、独立して置換されていてもよい。 適当には、Ｒ17はＣ1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、へテロアリ ール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイク リックＣ1-4アルキルであり、ここにアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサ イクリック環はすべて所望により置換されていてもよい。
【００１７】 適当には、Ｙは、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロゲン置換
Ｃ1-10アルキル；Ｃ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；Ｃ1-10アルコキシ；ハロ
ゲン置換Ｃ1-10アルコキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒ ドロキシＣ1-4アルキル；アリール；アリールＣ1-4アルキル；アリールオキシ；
アリールＣ1-4アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘ テロアリールＣ1-4アルキルオキシ；ヘテロサイクリック；ヘテロサイクリック Ｃ1-4アルキル；アリールＣ2-10アルケニル；ヘテロアリールＣ2-10アルケニル ；ヘテロサイクリックＣ2-10アルケニル；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ5；Ｃ2-10アルケ ニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)q Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ 10 ；Ｓ(Ｏ)3Ｈ；Ｓ(Ｏ)3Ｒ8；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)
Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ11；(ＣＲ8Ｒ8)q Ｃ(Ｏ)ＯＲ12；(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ 8 Ｒ8)qＣ(ＮＲ4)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(ＮＲ5)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨ Ｓ(Ｏ)2Ｒ18または(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5から選択されるか、または２つ のＹ基が一緒になってＯ−(ＣＨ2)sＯ−または５ないし６員の飽和または不飽和
環を形成する。その上記したアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック基
はすべて本明細書において定義するように所望により置換されていてもよい。
Ｃ1-10アルキル；Ｃ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；Ｃ1-10アルコキシ；ハロ
ゲン置換Ｃ1-10アルコキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒ ドロキシＣ1-4アルキル；アリール；アリールＣ1-4アルキル；アリールオキシ；
アリールＣ1-4アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘ テロアリールＣ1-4アルキルオキシ；ヘテロサイクリック；ヘテロサイクリック Ｃ1-4アルキル；アリールＣ2-10アルケニル；ヘテロアリールＣ2-10アルケニル ；ヘテロサイクリックＣ2-10アルケニル；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ5；Ｃ2-10アルケ ニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)q Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ 10 ；Ｓ(Ｏ)3Ｈ；Ｓ(Ｏ)3Ｒ8；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)
Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ11；(ＣＲ8Ｒ8)q Ｃ(Ｏ)ＯＲ12；(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ 8 Ｒ8)qＣ(ＮＲ4)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(ＮＲ5)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨ Ｓ(Ｏ)2Ｒ18または(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5から選択されるか、または２つ のＹ基が一緒になってＯ−(ＣＨ2)sＯ−または５ないし６員の飽和または不飽和
環を形成する。その上記したアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック基
はすべて本明細書において定義するように所望により置換されていてもよい。
【００１８】 Ｙがジオキシブリッジを形成する場合、ｓは好ましくは１である。Ｙがさらに
もう１つの飽和または不飽和環を形成する場合、ナフチレン環系を形成する６員
の不飽和環であることが好ましい。これらの環もまた、１ないし３回、前記した
他のＹ基で置換されてもよい。 適当には、Ｒ18は、ＮＲ6Ｒ7、アルキル、アリールＣ1-4アルキル、アリール Ｃ2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、ヘテロア
リールＣ2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ1-4アルキ
ルであり、ここに、該アリール、ヘテロアリールおよびおよびヘテロサイクリッ
ク含有基は、すべて前記したように所望により置換されていてもよい。
もう１つの飽和または不飽和環を形成する場合、ナフチレン環系を形成する６員
の不飽和環であることが好ましい。これらの環もまた、１ないし３回、前記した
他のＹ基で置換されてもよい。 適当には、Ｒ18は、ＮＲ6Ｒ7、アルキル、アリールＣ1-4アルキル、アリール Ｃ2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、ヘテロア
リールＣ2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ1-4アルキ
ルであり、ここに、該アリール、ヘテロアリールおよびおよびヘテロサイクリッ
ク含有基は、すべて前記したように所望により置換されていてもよい。
【００１９】 Ｙは、好ましくは、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、置換されていてもよいアリ ール、置換されていてもよいアリールオキシまたはアリールアルコキシ、メチレ
ンジオキシ、ＮＲ4Ｒ5、チオＣ1-4アルキル、チオアリール、ハロゲン置換アル コキシ、置換されていてもよいＣ1-4アルキルまたはヒドロキシアルキルである 。Ｙは、より好ましくは、一置換のハロゲン、二置換のハロゲン、一置換のアル
コキシ、二置換のアルコキシ、メチレンジオキシ、アリールまたはアルキルであ
り、さらに好ましくは、これらの基は２'-位または２',３'-位を置換する。 Ｙは５個の環の位置のいずれを置換していてもよいが、２'-位または３'-位を
一置換していることが好ましく、４'-位は置換されていないことが好ましい。環
が二置換されている場合、置換基は単環式環の２'または３'位にあることが好ま
しい。Ｒ１およびＹは共に水素とすることができるが、少なくとも１つの環は置
換されていることが好ましく、両方の環が置換されていることが好ましい。
ンジオキシ、ＮＲ4Ｒ5、チオＣ1-4アルキル、チオアリール、ハロゲン置換アル コキシ、置換されていてもよいＣ1-4アルキルまたはヒドロキシアルキルである 。Ｙは、より好ましくは、一置換のハロゲン、二置換のハロゲン、一置換のアル
コキシ、二置換のアルコキシ、メチレンジオキシ、アリールまたはアルキルであ
り、さらに好ましくは、これらの基は２'-位または２',３'-位を置換する。 Ｙは５個の環の位置のいずれを置換していてもよいが、２'-位または３'-位を
一置換していることが好ましく、４'-位は置換されていないことが好ましい。環
が二置換されている場合、置換基は単環式環の２'または３'位にあることが好ま
しい。Ｒ１およびＹは共に水素とすることができるが、少なくとも１つの環は置
換されていることが好ましく、両方の環が置換されていることが好ましい。
【００２０】 適当には、Ｘは＝Ｏまたは＝Ｓである。 Ａは、適当には、ＣＲ20Ｒ21である。 適当には、Ｒ20およびＲ21は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ハロゲン
置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘ テロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサ イクリックＣ1-4アルキル、(ＣＲ8Ｒ8)qＯＲ4、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11、(ＣＲ8 Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ12、(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11、(Ｃ
Ｒ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ5、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10 または(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5であり、ここにアリール、ヘテロアリールお よびヘテロサイクリック含有の環は置換されていてもよい；ただし、Ｒ20および
Ｒ21が共に水素であることはなく；あるいはＲ20およびＲ21は一緒になって＝Ｒ 22 のようにＲ22基に結合した二重結合を形成する。
置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘ テロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサ イクリックＣ1-4アルキル、(ＣＲ8Ｒ8)qＯＲ4、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11、(ＣＲ8 Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ12、(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11、(Ｃ
Ｒ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ5、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10 または(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5であり、ここにアリール、ヘテロアリールお よびヘテロサイクリック含有の環は置換されていてもよい；ただし、Ｒ20および
Ｒ21が共に水素であることはなく；あるいはＲ20およびＲ21は一緒になって＝Ｒ 22 のようにＲ22基に結合した二重結合を形成する。
【００２１】 適当には、Ｒ22はＣ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリ
ックＣ1-4アルキルであり、これらの基はすべて置換されていてもよい。好まし くは、Ｒ20およびＲ21はメチレン基を形成する。 適当には、Ｒ15およびＲ16は、独立して、水素または置換されていてもよいＣ 1-4 アルキルであり、Ｒ13およびＲ14で上記したとおりである。 式（Ｉ）の化合物において、適当には、ＺはＷ、置換されていてもよいヘテロ
アリール、置換されていてもよいＣ5-8シクロアルキル、置換されていてもよい Ｃ1-10アルキル、置換されていてもよいＣ2-10アルケニルまたは置換されていて
もよいＣ2-10アルキニルである。
アリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリ
ックＣ1-4アルキルであり、これらの基はすべて置換されていてもよい。好まし くは、Ｒ20およびＲ21はメチレン基を形成する。 適当には、Ｒ15およびＲ16は、独立して、水素または置換されていてもよいＣ 1-4 アルキルであり、Ｒ13およびＲ14で上記したとおりである。 式（Ｉ）の化合物において、適当には、ＺはＷ、置換されていてもよいヘテロ
アリール、置換されていてもよいＣ5-8シクロアルキル、置換されていてもよい Ｃ1-10アルキル、置換されていてもよいＣ2-10アルケニルまたは置換されていて
もよいＣ2-10アルキニルである。
【００２２】 Ｗは
【化１３】 である。
【００２３】 Ｅ含有環は
【化１４】 より選択されてもよい。
【００２４】 星印（*）を介し、その点で結合するＥ含有環が存在してもよい。存在しない 場合、該環は図示されているようにＹ基で置換されているフェニル基である。Ｅ
環は、飽和または不飽和のいずれの環においても(Ｙ)n基で置換されていてもよ く、本明細書においては不飽和環でだけ置換されているように示す。
環は、飽和または不飽和のいずれの環においても(Ｙ)n基で置換されていてもよ く、本明細書においては不飽和環でだけ置換されているように示す。
【００２５】 Ｚが置換されていてもよいＣ5-8シクロアルキル環である場合、該環は上記し た(Ｙ)nで置換されていてもよい。 Ｚが置換されていてもよいＣ1-10アルキル、置換されていてもよいＣ2-10アル
ケニルまたは置換されていてもよいＣ2-10アルキニル基である場合、これらの基
は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロゲン置換Ｃ1-10アルキル、例えばトリフル
オロメチル、Ｃ1-10アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ1-10アルコキシ、Ｓ(Ｏ)tＲ4、
ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-4アルキル、アリールオキシ、アリールＣ1-4アルキ
ルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ1-4アルキルオキシ、ヘテ ロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリックオキ シ、ヘテロサイクリックＣ1-4アルキルオキシ、ＮＲ4Ｒ5、Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、Ｃ(
Ｏ)ＮＲ4Ｒ10、Ｓ(Ｏ)3Ｈ、Ｓ(Ｏ)3Ｒ8、Ｃ(Ｏ)Ｒ11、Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ) Ｒ11またはＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11により独立して１回またはそれ以上の回数置換され ていてもよい。 Ｚが置換されていてもよいＣ2-10アルケニルまたは置換されていてもよいＣ2- 10 アルキニルである場合、これらの基はまた、上記した置換基に加えて、アリー
ル、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ1-4アルキ
ル基で置換されていてもよい（アリールおよびヘテロアリールを含有する部分も
また置換されていてもよい）。
ケニルまたは置換されていてもよいＣ2-10アルキニル基である場合、これらの基
は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロゲン置換Ｃ1-10アルキル、例えばトリフル
オロメチル、Ｃ1-10アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ1-10アルコキシ、Ｓ(Ｏ)tＲ4、
ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-4アルキル、アリールオキシ、アリールＣ1-4アルキ
ルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ1-4アルキルオキシ、ヘテ ロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリックオキ シ、ヘテロサイクリックＣ1-4アルキルオキシ、ＮＲ4Ｒ5、Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、Ｃ(
Ｏ)ＮＲ4Ｒ10、Ｓ(Ｏ)3Ｈ、Ｓ(Ｏ)3Ｒ8、Ｃ(Ｏ)Ｒ11、Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、ＯＣ(Ｏ) Ｒ11またはＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11により独立して１回またはそれ以上の回数置換され ていてもよい。 Ｚが置換されていてもよいＣ2-10アルケニルまたは置換されていてもよいＣ2- 10 アルキニルである場合、これらの基はまた、上記した置換基に加えて、アリー
ル、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ1-4アルキ
ル基で置換されていてもよい（アリールおよびヘテロアリールを含有する部分も
また置換されていてもよい）。
【００２６】 式（Ｉ）の化合物において、Ｚがヘテロアリール（ＨＥＴ）環である場合、該
環は適当にはヘテロアリール環または環系である。ＨＥＴ部が多環系である場合
、ヘテロ原子を含有する環が尿素部に直接結合している必要はない。これらの環
系における環はすべて上記したように置換されていてもよい。好ましくは、ＨＥ
Ｔ部はピリジルであり、２-、３-または４-ピリジルであってもよい。環が多環 系である場合、それは好ましくはベンズイミダゾール、ジベンゾチオフェンまた
はインドール環である。他の複素環式環は、チオフェン、フラン、ピリミジン、
ピロール、ピラゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、オ
キサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾールまたは
ベンズイミダゾールを包含するが、これらに限定されるものではない。 式（Ｉ）の化合物において、ＨＥＴ環は、上記したように(Ｙ)nで独立して置 換されていてもよい。
環は適当にはヘテロアリール環または環系である。ＨＥＴ部が多環系である場合
、ヘテロ原子を含有する環が尿素部に直接結合している必要はない。これらの環
系における環はすべて上記したように置換されていてもよい。好ましくは、ＨＥ
Ｔ部はピリジルであり、２-、３-または４-ピリジルであってもよい。環が多環 系である場合、それは好ましくはベンズイミダゾール、ジベンゾチオフェンまた
はインドール環である。他の複素環式環は、チオフェン、フラン、ピリミジン、
ピロール、ピラゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、オ
キサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾールまたは
ベンズイミダゾールを包含するが、これらに限定されるものではない。 式（Ｉ）の化合物において、ＨＥＴ環は、上記したように(Ｙ)nで独立して置 換されていてもよい。
【００２７】 本明細書において用いる場合、「置換されていてもよい」とは、特記しないか
ぎり、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキ
シ置換Ｃ1-10アルキル；メトキシまたはエトキシなどのＣ1-10アルコキシ； Ｓ(
Ｏ)m'Ｃ1-10アルキル（ここに、ｍ’は、０、１または２である)、例えばメチル
チオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；アミノ、一および二置換ア
ミノ、例えばＮＲ4Ｒ5基； ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ4；Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；Ｃ(Ｏ)ＯＨ；Ｓ( Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5；ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ19、Ｃ1-10アルキル、例えば、メチル、エチル、 プロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル；ハロゲン置換Ｃ1-10アルキル、例
えばＣＦ3；所望により置換されていてもよいアリール、例えばフェニル、また は所望により置換されていてもよいアリールアルキル、例えばベンジルまたはフ
ェネチル、所望により置換されていてもよいヘテロサイクリック、所望により置
換されていてもよいヘテロサイクリックアルキル、所望により置換されていても
よいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル
（ここに、これらのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック部分は
１または２回、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ1-10アルコ
キシ；Ｓ(Ｏ)m'Ｃ1-10アルキル；アミノ、一および二置換アミノ、例えば、ＮＲ 4 Ｒ5基；Ｃ1-10アルキル、またはハロ置換Ｃ1-10アルキル、例えばＣＦ3により 置換されていてもよい)を意味する。 Ｒ19は、適当には、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロ サイクリックＣ1-4アルキルである。
ぎり、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキ
シ置換Ｃ1-10アルキル；メトキシまたはエトキシなどのＣ1-10アルコキシ； Ｓ(
Ｏ)m'Ｃ1-10アルキル（ここに、ｍ’は、０、１または２である)、例えばメチル
チオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；アミノ、一および二置換ア
ミノ、例えばＮＲ4Ｒ5基； ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ4；Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；Ｃ(Ｏ)ＯＨ；Ｓ( Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5；ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ19、Ｃ1-10アルキル、例えば、メチル、エチル、 プロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル；ハロゲン置換Ｃ1-10アルキル、例
えばＣＦ3；所望により置換されていてもよいアリール、例えばフェニル、また は所望により置換されていてもよいアリールアルキル、例えばベンジルまたはフ
ェネチル、所望により置換されていてもよいヘテロサイクリック、所望により置
換されていてもよいヘテロサイクリックアルキル、所望により置換されていても
よいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル
（ここに、これらのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック部分は
１または２回、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ1-10アルコ
キシ；Ｓ(Ｏ)m'Ｃ1-10アルキル；アミノ、一および二置換アミノ、例えば、ＮＲ 4 Ｒ5基；Ｃ1-10アルキル、またはハロ置換Ｃ1-10アルキル、例えばＣＦ3により 置換されていてもよい)を意味する。 Ｒ19は、適当には、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロ サイクリックＣ1-4アルキルである。
【００２８】 適当な医薬上許容される塩は、当業者に周知のものであり、塩酸、臭化水素酸
、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸
、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サ
リチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸などの無機および有機酸の塩基性塩を
包含する。加えて、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩はさらに、例えば置
換基がカルボキシ基を含む場合、医薬上許容されるカチオンと一緒に形成されて
いてもよい。適当な医薬上許容されるカチオンは当業者に周知であり、アルカリ
金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよび第４アンモニウムカチオンを包含
する。
、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸
、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サ
リチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸などの無機および有機酸の塩基性塩を
包含する。加えて、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩はさらに、例えば置
換基がカルボキシ基を含む場合、医薬上許容されるカチオンと一緒に形成されて
いてもよい。適当な医薬上許容されるカチオンは当業者に周知であり、アルカリ
金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよび第４アンモニウムカチオンを包含
する。
【００２９】 以下の用語は本明細書において用いる場合、次のものを意味する： ・「ハロ」 − あらゆるハロゲン、即ち、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素
をいう。 ・「Ｃ1-10アルキル」または「アルキル」 − 鎖長が限定されていない場合
、炭素数１ないし１０の直鎖および分枝鎖基であり、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを包含するが、これに限定されない。 ・「シクロアルキル」は、本明細書において用いる場合、好ましくは３ないし
８個の炭素原子を有する環状ラジカルを意味し、シクロプロピル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルなどを包含するがこれに限定されない。 ・「アルケニル」は、本明細書において用いる場合、あらゆる場合において、
鎖長が限定されない限り、２ないし１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖
基を意味し、エテニル、１−プロぺニル、２−プロぺニル、２−メチル−１−プ
ロぺニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを包含するが、これに限定されない
。
をいう。 ・「Ｃ1-10アルキル」または「アルキル」 − 鎖長が限定されていない場合
、炭素数１ないし１０の直鎖および分枝鎖基であり、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを包含するが、これに限定されない。 ・「シクロアルキル」は、本明細書において用いる場合、好ましくは３ないし
８個の炭素原子を有する環状ラジカルを意味し、シクロプロピル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルなどを包含するがこれに限定されない。 ・「アルケニル」は、本明細書において用いる場合、あらゆる場合において、
鎖長が限定されない限り、２ないし１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖
基を意味し、エテニル、１−プロぺニル、２−プロぺニル、２−メチル−１−プ
ロぺニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを包含するが、これに限定されない
。
【００３０】 ・「アリール」 − フェニルおよびナフチルをいう。 ・「ヘテロアリール」（それ自身または「ヘテロアリールオキシ」または「ヘ
テロアリールアルキル」などの組合せにおいて） − ピロール、ピラゾール、
フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリ
ミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾ
ール、ベンズイミダゾールまたはベンズチアゾールなど（これに限定されない）
の、１個またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個ま
たはそれ以上のへテロ原子を含む５ないし１０員芳香族環系をいう。 ・「ヘテロサイクリック」（それ自身または「ヘテロサイクリルアルキル」な
どの組合せにおいて） − ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン
、テトラヒドロピラン、またはイミダゾリジンなど（これに限定されない）の、
１個またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１個または
それ以上のへテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和の４ないし１０員環系
をいう。
テロアリールアルキル」などの組合せにおいて） − ピロール、ピラゾール、
フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリ
ミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾ
ール、ベンズイミダゾールまたはベンズチアゾールなど（これに限定されない）
の、１個またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個ま
たはそれ以上のへテロ原子を含む５ないし１０員芳香族環系をいう。 ・「ヘテロサイクリック」（それ自身または「ヘテロサイクリルアルキル」な
どの組合せにおいて） − ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン
、テトラヒドロピラン、またはイミダゾリジンなど（これに限定されない）の、
１個またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１個または
それ以上のへテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和の４ないし１０員環系
をいう。
【００３１】 「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイ
クリックアルキル」は、本明細書において用いて、特記しない限り前記したアリ
ール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基に結合した前記したＣ1-10ア
ルキルを意味する。 ・「スルフィニル」 − 対応するスルフィドのオキシドＳ(Ｏ)をいい、「チ
オ」なる用語はスルフィドを意味し、「スルホニル」なる用語は完全に酸化され
たＳ(Ｏ)2基を意味する。 ・「２個のＲ1基（または２個のＹ基）が一緒になって５または６員の飽和ま たは不飽和環を形成」なる用語は、本明細書において、Ｃ6シクロアルケニル、 すなわちヘキセンなどの結合した６員の部分不飽和環、またはＣ5シクロアルケ ニル部、すなわち、シクロペンテンが結合したナフタレン環系またはフェニル基
などの環系の形成を意味する。
クリックアルキル」は、本明細書において用いて、特記しない限り前記したアリ
ール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基に結合した前記したＣ1-10ア
ルキルを意味する。 ・「スルフィニル」 − 対応するスルフィドのオキシドＳ(Ｏ)をいい、「チ
オ」なる用語はスルフィドを意味し、「スルホニル」なる用語は完全に酸化され
たＳ(Ｏ)2基を意味する。 ・「２個のＲ1基（または２個のＹ基）が一緒になって５または６員の飽和ま たは不飽和環を形成」なる用語は、本明細書において、Ｃ6シクロアルケニル、 すなわちヘキセンなどの結合した６員の部分不飽和環、またはＣ5シクロアルケ ニル部、すなわち、シクロペンテンが結合したナフタレン環系またはフェニル基
などの環系の形成を意味する。
【００３２】 式（Ｉ）の代表的な化合物は： Ｎ-[(１,３)-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-３-メチル-４-クロロ-２,１-ベンズイ
ソチアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素； Ｎ-[(１,３)-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-３-プロピル-４-クロロ-２,１-ベンズ
イソチアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素； Ｎ-[(１-ヒドロ-２,２-ジオキソ-３,３-ジメチル-４-クロロ-２,１-ベンズイ ソチアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素； Ｎ-[(１,３)-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-３-フルオロ-４-クロロ-２,１-ベンズ
イソチアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素； Ｎ-[(１,３)-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-３-メチルアミド-４-クロロ-２,１-ベ
ンズイソチアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素； Ｎ-[(１,３)-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-３-メチル-３-メチルアミド-４-クロ ロ-２,１-ベンズイソチアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素； Ｎ-[(１,３)-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-３-メチレン-４-クロロ-２,１-ベンズ
イソチアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素； Ｎ-[(１,３)-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-３-(ベンゾチアゾール-２-イル)-４- クロロ-２,１-ベンズイソチアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素 を包含する。
ソチアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素； Ｎ-[(１,３)-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-３-プロピル-４-クロロ-２,１-ベンズ
イソチアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素； Ｎ-[(１-ヒドロ-２,２-ジオキソ-３,３-ジメチル-４-クロロ-２,１-ベンズイ ソチアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素； Ｎ-[(１,３)-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-３-フルオロ-４-クロロ-２,１-ベンズ
イソチアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素； Ｎ-[(１,３)-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-３-メチルアミド-４-クロロ-２,１-ベ
ンズイソチアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素； Ｎ-[(１,３)-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-３-メチル-３-メチルアミド-４-クロ ロ-２,１-ベンズイソチアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素； Ｎ-[(１,３)-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-３-メチレン-４-クロロ-２,１-ベンズ
イソチアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素； Ｎ-[(１,３)-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-３-(ベンゾチアゾール-２-イル)-４- クロロ-２,１-ベンズイソチアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素 を包含する。
【００３３】 本発明の化合物は、立体異性体、レジオ異性体、またはジアステレオマーとし
て存在すると考えられる。これらの化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原
子を含み、ラセミおよび光学活性な形態で存在し得る。これらの化合物はすべて
本発明の範囲内に含まれる。
て存在すると考えられる。これらの化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原
子を含み、ラセミおよび光学活性な形態で存在し得る。これらの化合物はすべて
本発明の範囲内に含まれる。
【００３４】 製法 式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームにその一部を示した合成法を用いて得ら
れる。これらのスキームで用いた合成法は、種々の異なるＺ、Ｒ1およびＥ'基を
有する式（Ｉ）の化合物の製造に適用可能であり、これらを適宜保護された任意
の置換基を利用して反応させて、本明細書に概要を記載した反応と適合させる。
これらの場合、その後に脱保護し、その性質が一般的に開示されている化合物を
得る。いったん尿素核が確立されると、これらの式のさらに別の化合物を当該分
野で周知の官能基転換用の標準的技術を用いて調製できる。スキームは式（Ｉ）
の種々の化合物について図示するが、これは単に例示であって、これらの方法を
用いて利用できる合成範囲を限定するものではない。
れる。これらのスキームで用いた合成法は、種々の異なるＺ、Ｒ1およびＥ'基を
有する式（Ｉ）の化合物の製造に適用可能であり、これらを適宜保護された任意
の置換基を利用して反応させて、本明細書に概要を記載した反応と適合させる。
これらの場合、その後に脱保護し、その性質が一般的に開示されている化合物を
得る。いったん尿素核が確立されると、これらの式のさらに別の化合物を当該分
野で周知の官能基転換用の標準的技術を用いて調製できる。スキームは式（Ｉ）
の種々の化合物について図示するが、これは単に例示であって、これらの方法を
用いて利用できる合成範囲を限定するものではない。
【００３５】
【化１５】 スキーム１
【００３６】 所望の複素環式化合物（５−スキーム１）が商業上入手できない場合、商業上
入手可能な２,６-ジクロロベンジルブロミドをチオ酢酸カリウムと反応させてチ
オアセテート（２−スキーム１）を形成させ、つづいてＡｃＯＨ／Ｈ2Ｏまたは 塩化スルホリルおよび無水酢酸中の塩素気体を用いて酸化させ、塩化スルホニル
（３−スキーム１）を形成することができる。その塩化スルホニルは、ＮＨ4Ｏ Ｈを用い、つづいて酸性化するか、あるいは塩化メチレンなどの適当な有機溶媒
中のアンモニア気体を用いることで対応するスルホンアミド（４−スキーム１）
に変換することができる。環状スルホンアミド（５−スキーム１）は、触媒とし
て銅金属を用い、炭酸カリウムなどの塩基性条件下で処理し、つづいて酸性化す
ることで環化することができる。
入手可能な２,６-ジクロロベンジルブロミドをチオ酢酸カリウムと反応させてチ
オアセテート（２−スキーム１）を形成させ、つづいてＡｃＯＨ／Ｈ2Ｏまたは 塩化スルホリルおよび無水酢酸中の塩素気体を用いて酸化させ、塩化スルホニル
（３−スキーム１）を形成することができる。その塩化スルホニルは、ＮＨ4Ｏ Ｈを用い、つづいて酸性化するか、あるいは塩化メチレンなどの適当な有機溶媒
中のアンモニア気体を用いることで対応するスルホンアミド（４−スキーム１）
に変換することができる。環状スルホンアミド（５−スキーム１）は、触媒とし
て銅金属を用い、炭酸カリウムなどの塩基性条件下で処理し、つづいて酸性化す
ることで環化することができる。
【００３７】 スキーム２
【００３８】 環状スルホンアミド（４−スキーム２）は、好ましくは、臭化アリルと水素化
ナトリウムのような塩基を用いて、アリル化合物のように、窒素化合物（１−ス
キーム２）を保護することで製造することができる。ナトリウムヘキサメチルジ
シラザンなどの適当な塩基の存在下で２−スキーム２を所望のアルキルハライド
を用いてアルキル化し、化合物（３−スキーム２）を得る。化合物（４−スキー
ム２）は、好ましくは還元剤、例えばホウ水素化ナトリウム、水素化トリブチル
錫または有機酸、例えば２-エチルヘキサン酸の存在下でパラジウム触媒を用い る適当な条件下でアリル基を除去することで得ることができる。ニトロ化合物（
５−スキーム２）は、硫酸および水中の硝酸ナトリウム、硝酸アンモニウムおよ
びトリフルオロ酢酸、または無水酢酸中の硝酸などの標準的なニトロ化条件を用
いて４−スキーム２より調製することができる。
ナトリウムのような塩基を用いて、アリル化合物のように、窒素化合物（１−ス
キーム２）を保護することで製造することができる。ナトリウムヘキサメチルジ
シラザンなどの適当な塩基の存在下で２−スキーム２を所望のアルキルハライド
を用いてアルキル化し、化合物（３−スキーム２）を得る。化合物（４−スキー
ム２）は、好ましくは還元剤、例えばホウ水素化ナトリウム、水素化トリブチル
錫または有機酸、例えば２-エチルヘキサン酸の存在下でパラジウム触媒を用い る適当な条件下でアリル基を除去することで得ることができる。ニトロ化合物（
５−スキーム２）は、硫酸および水中の硝酸ナトリウム、硝酸アンモニウムおよ
びトリフルオロ酢酸、または無水酢酸中の硝酸などの標準的なニトロ化条件を用
いて４−スキーム２より調製することができる。
【００３９】 不飽和の環状スルホンアミド（３−スキーム３）は、スルホンアミド（２−ス
キーム３）をＴＨＦなどの適当な有機溶媒中で所望の２−置換アルキルハライド
および塩基、例えばヘキサメチルジシラザンを用いてアルキル化し、つづいて夾
雑物を取り除くことで調製することができる。ニトロ化合物（４−スキーム３）
は、スルホンアミド（３−スキーム３）を、まず、還元剤、例えばホウ水素化ナ
トリウム、塩化トリブチル錫または有機酸、例えば２-エチルヘキサン酸の存在 下でパラジウム触媒などの標準的な条件によりアリル基を除去し、つづいて硫酸
および水中の硝酸ナトリウム、硝酸アンモニウムおよびトリフルオロ酢酸、また
は無水酢酸中の硝酸などの標準的なニトロ化条件によりニトロ官能基を導入する
ことにより調製することができる。
キーム３）をＴＨＦなどの適当な有機溶媒中で所望の２−置換アルキルハライド
および塩基、例えばヘキサメチルジシラザンを用いてアルキル化し、つづいて夾
雑物を取り除くことで調製することができる。ニトロ化合物（４−スキーム３）
は、スルホンアミド（３−スキーム３）を、まず、還元剤、例えばホウ水素化ナ
トリウム、塩化トリブチル錫または有機酸、例えば２-エチルヘキサン酸の存在 下でパラジウム触媒などの標準的な条件によりアリル基を除去し、つづいて硫酸
および水中の硝酸ナトリウム、硝酸アンモニウムおよびトリフルオロ酢酸、また
は無水酢酸中の硝酸などの標準的なニトロ化条件によりニトロ官能基を導入する
ことにより調製することができる。
【００４０】
【化１６】 スキーム３
【００４１】 ニトロ化合物（５−スキーム２）を形成する別の方法をスキーム３に示す。ニ
トロ化合物（２−スキーム３）は、１−スキーム３を、硫酸および水中の硝酸ナ
トリウム、硝酸アンモニウムおよびトリフルオロ酢酸、または無水酢酸中の硝酸
などの標準的なニトロ化条件下で調製することができる。化合物（５−スキーム
３）は化合物（５−スキーム２）について上記した一連の同じ反応および条件を
用いて得ることができる。
トロ化合物（２−スキーム３）は、１−スキーム３を、硫酸および水中の硝酸ナ
トリウム、硝酸アンモニウムおよびトリフルオロ酢酸、または無水酢酸中の硝酸
などの標準的なニトロ化条件下で調製することができる。化合物（５−スキーム
３）は化合物（５−スキーム２）について上記した一連の同じ反応および条件を
用いて得ることができる。
【００４２】
【化１７】 スキーム４
【００４３】 化合物（３−スキーム４）は、好ましくは、ニトロ化合物（１−スキーム４）
をＥｔＯＨ中のＳｎＣｌ2などの標準的な還元条件を用いて還元し、アニリン（ ２−スキーム４）を得ることで調製することができる。３−スキーム４のオルト
置換複素環フェニル尿素は、室温または加熱したＤＭＦなどの非プロトン性溶媒
中、所望のアリールイソシアネート（市販されている）を対応するアニリン（２
−スキーム４）と縮合させるなどの標準的な条件下で調製することができる。
をＥｔＯＨ中のＳｎＣｌ2などの標準的な還元条件を用いて還元し、アニリン（ ２−スキーム４）を得ることで調製することができる。３−スキーム４のオルト
置換複素環フェニル尿素は、室温または加熱したＤＭＦなどの非プロトン性溶媒
中、所望のアリールイソシアネート（市販されている）を対応するアニリン（２
−スキーム４）と縮合させるなどの標準的な条件下で調製することができる。
【００４４】 本発明のもう一つ別の態様は、式（Ｉ）の化合物の類似する製法であって、式
：
：
【化１８】 ［式中、Ａ、Ｒ1およびｍは式（Ｉ）の記載と同じ］ で示される化合物を、式： ＮＨ2-Ｃ(Ｘ)-Ｎ-(ＣＲ13Ｒ14)V-Ｚ ［式中、Ｘ、Ｒ13、Ｒ14、ｖおよびＺは式（Ｉ）の記載の同じ］ で示される化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を得、その後、要すれば、Ｒ1 、ＡまたはＺの前駆体を基Ｒ1、ＡまたはＺに脱保護または変換することからな る方法である。
【００４５】 この方法にて、所望のイソシアネート、式（IV）の化合物は、２−スキーム４
のアミンを、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下でトリホスゲンと縮合させ
るか、またはそのカルボン酸を塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下でジ
フェニルホスホアジドと反応させることにより製造する。
のアミンを、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下でトリホスゲンと縮合させ
るか、またはそのカルボン酸を塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下でジ
フェニルホスホアジドと反応させることにより製造する。
【００４６】 式（Ｉ）の化合物を製造する別法は、 ａ）式：
【化１９】 ［式中、Ａ、Ｒ1およびｍは式（Ｉ）の記載と同じ］ で示される化合物を、式： Ｃ(Ｘ)-Ｎ-(ＣＲ13Ｒ14)V-Ｚ ［式中、Ａ、Ｒ1、ｍ、Ｘ、Ｒ13、Ｒ14、ｖおよびＺは式（Ｉ）の記載と同じ］ で示される化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を得、その後、要すれば、Ｒ1 、ＡまたはＺの前駆体を基Ｒ1、ＡまたはＺに脱保護または変換することからな る。
【００４７】 本発明のもう一つ別の態様は、式：
【化２０】 ［式中、Ｒ1、ｍおよびＡは式（Ｉ）の記載と同じ］ で示される化合物の製法であって、式：
【化２１】 ［式中、Ｒ1、ｍおよびＡは式（Ｉ）の記載と同じ］ で示される化合物を、適当な条件下で還元し、式（II）の化合物を得ることから
なる。
なる。
【００４８】 本発明のもう一つ別の態様は、構造式：
【化２２】 ［式中、Ｒ1、ｍおよびＡは式（Ｉ）の記載と同じ］ で示される式（III）の新規な化合物である。
【００４９】 本発明のもう一つ別の態様は、構造式：
【化２３】 ［式中、Ｒ1、ｍおよびＡは式（Ｉ）の記載と同じ］ で示される化合物である。
【００５０】 合成方法 以下の実施例を用いて本発明を説明するが、これは単なる例示であって、何ら
本発明の範囲を限定するものではない。特記しない限り、温度はすべて摂氏で表
し、溶媒はすべて利用しうる最高純度であって、反応はすべてアルゴン雰囲気下
の無水条件下で行う。 実施例において、温度はすべて摂氏（℃）である。質量分光測定は、特記しな
い限り、高速原子衝撃を用いるＶＧ Ｚａｂ質量分光光度計で行った。1Ｈ-ＮＭ Ｒ（以下、「ＮＭＲ」という）スペクトルは、ＢｒｕｋｅｒＡＭ２５０またはＡ
Ｍ４００分光計を用いて２５０ＭＨｚで記録した。多重度は：Ｓ＝一重線、ｄ＝
二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線およびｂｒは幅広いシグナルをい
う。Ｓａｔ．は飽和溶液であり、ｅｑは主たる反応体に対する試薬のモル当量の
割合をいう。
本発明の範囲を限定するものではない。特記しない限り、温度はすべて摂氏で表
し、溶媒はすべて利用しうる最高純度であって、反応はすべてアルゴン雰囲気下
の無水条件下で行う。 実施例において、温度はすべて摂氏（℃）である。質量分光測定は、特記しな
い限り、高速原子衝撃を用いるＶＧ Ｚａｂ質量分光光度計で行った。1Ｈ-ＮＭ Ｒ（以下、「ＮＭＲ」という）スペクトルは、ＢｒｕｋｅｒＡＭ２５０またはＡ
Ｍ４００分光計を用いて２５０ＭＨｚで記録した。多重度は：Ｓ＝一重線、ｄ＝
二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線およびｂｒは幅広いシグナルをい
う。Ｓａｔ．は飽和溶液であり、ｅｑは主たる反応体に対する試薬のモル当量の
割合をいう。
【００５１】 実施例１ Ｎ-[(１,３)-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-３-メチル-４-クロロ-２,１-ベンズイソ
チアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素の調製 ａ）２,６-ジクロロベンジルチオアセテートの調製 ２,６-ジクロロベンジルブロミド（３０グラム、１２５.５ミリモル）のＤＭ Ｆ（３０ｍｌ）中溶液に、チオ酢酸カリウム（１５.６５ｇ、１３８ミリモル） を加えた。反応混合物を室温で約１時間攪拌した。ついで、その混合物を酢酸エ
チルと水の間に分配した。合した有機相を乾燥させ、濃縮して所望の生成物（２
９.３ｇ、９９％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２４１（Ｍ+）。
チアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素の調製 ａ）２,６-ジクロロベンジルチオアセテートの調製 ２,６-ジクロロベンジルブロミド（３０グラム、１２５.５ミリモル）のＤＭ Ｆ（３０ｍｌ）中溶液に、チオ酢酸カリウム（１５.６５ｇ、１３８ミリモル） を加えた。反応混合物を室温で約１時間攪拌した。ついで、その混合物を酢酸エ
チルと水の間に分配した。合した有機相を乾燥させ、濃縮して所望の生成物（２
９.３ｇ、９９％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２４１（Ｍ+）。
【００５２】 ｂ）２,６-ジクロロベンジルスルホニルクロリドの調製 ２,６-ジクロロベンジルチオアセテート（２９ｇ、１２１ミリモル）および酢
酸ナトリウム（６８ｇ）を氷酢酸（６４６ｍｌ）と水（１４１ｍｌ）の混合液に
溶かした。塩素気体をその溶液に約１０分間通した。混合物を蒸発させて、残渣
を酢酸エチルで抽出した。合した有機相を乾燥させ、濃縮して所望の生成物（２
７ｇ、８６％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２６０.５（Ｍ+）。 ｃ）２,６-ジクロロベンジルスルホンアミド 水酸化アンモニウム（２７０ｍｌ）中の２,６-ジクロロベンジルスルホニルク
ロリド（２７ｇ、１０３.６ミリモル）を室温で約３時間攪拌した。冷却した濃 塩酸で酸性化すると沈殿物が分離し、それを濾過して所望の生成物（１６ｇ、６
４％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２３９（Ｍ-）。.
酸ナトリウム（６８ｇ）を氷酢酸（６４６ｍｌ）と水（１４１ｍｌ）の混合液に
溶かした。塩素気体をその溶液に約１０分間通した。混合物を蒸発させて、残渣
を酢酸エチルで抽出した。合した有機相を乾燥させ、濃縮して所望の生成物（２
７ｇ、８６％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２６０.５（Ｍ+）。 ｃ）２,６-ジクロロベンジルスルホンアミド 水酸化アンモニウム（２７０ｍｌ）中の２,６-ジクロロベンジルスルホニルク
ロリド（２７ｇ、１０３.６ミリモル）を室温で約３時間攪拌した。冷却した濃 塩酸で酸性化すると沈殿物が分離し、それを濾過して所望の生成物（１６ｇ、６
４％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２３９（Ｍ-）。.
【００５３】 ｄ）１,３-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-４-クロロ-２,１-ベンズイソチアゾールの
調製 ２,６-ジクロロベンジルスルホンアミド（８ｇ、３３.４７ミリモル）を、丸 底フラスコ中の炭酸カリウム（４.６２ｇ、３３.４７ミリモル）、銅粉末（５６
０ｍｇ）およびＮ,Ｎ-ジメチルアニリン（１０ｍｌ）に加えた。反応混合物を１
７０℃で約４時間攪拌し、ついで室温に冷却し、酢酸エチルと１０％水性塩酸の
間に分配した。合した有機相を乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロ
マトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、所望の生成物（４ｇ、
５９％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２０４.５（Ｍ+）。
調製 ２,６-ジクロロベンジルスルホンアミド（８ｇ、３３.４７ミリモル）を、丸 底フラスコ中の炭酸カリウム（４.６２ｇ、３３.４７ミリモル）、銅粉末（５６
０ｍｇ）およびＮ,Ｎ-ジメチルアニリン（１０ｍｌ）に加えた。反応混合物を１
７０℃で約４時間攪拌し、ついで室温に冷却し、酢酸エチルと１０％水性塩酸の
間に分配した。合した有機相を乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロ
マトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、所望の生成物（４ｇ、
５９％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２０４.５（Ｍ+）。
【００５４】 ｅ）１-アリル-３-ヒドロ-２,２-ジオキソ-４-クロロ-２,１-ベンズイソチアゾ ールの調製 １,３-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-４-クロロ-２,１-ベンズイソチアゾール（３
.１８ｇ、１５.６３ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中溶液に、水素化ナトリウ
ム（６０％、６２５ｍｇ、１５.６３ミリモル）および臭化アリル（１.６ｍｌ、
１７.２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で約１６時間攪拌した。ついで 、該混合物を酢酸エチルと１０％水性塩酸の間に分配した。合した有機相を乾燥
させて濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル
／ヘキサン）に付し、所望の生成物（３ｇ、７９％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／
ｚ ２４４.５（Ｍ+）。
.１８ｇ、１５.６３ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中溶液に、水素化ナトリウ
ム（６０％、６２５ｍｇ、１５.６３ミリモル）および臭化アリル（１.６ｍｌ、
１７.２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で約１６時間攪拌した。ついで 、該混合物を酢酸エチルと１０％水性塩酸の間に分配した。合した有機相を乾燥
させて濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル
／ヘキサン）に付し、所望の生成物（３ｇ、７９％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／
ｚ ２４４.５（Ｍ+）。
【００５５】 ｆ）１-アリル-３-ヒドロ-２,２-ジオキソ-３-メチル-４-クロロ-２,１-ベンズ イソチアゾールの調製 １-アリル-３-ヒドロ-２,２-ジオキソ-４-クロロ-２,１-ベンズイソチアゾー ル（４５６ｍｇ、１.８７ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液 に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１.０Ｍ、１.８７ｍ
ｌ、１.８７ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で約３０分間攪拌した。つ いで、再び−７８℃に冷却し、ヨウ化メチル（０.１４ｍｌ、２.２５ミリモル）
を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。ついで、酢酸エチルと１０％塩
酸の間に分配した。合した有機相を乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲル上の
クロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、所望の生成物（３
３０ｇ、６８％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２５８.５（Ｍ+）。
ｌ、１.８７ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で約３０分間攪拌した。つ いで、再び−７８℃に冷却し、ヨウ化メチル（０.１４ｍｌ、２.２５ミリモル）
を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。ついで、酢酸エチルと１０％塩
酸の間に分配した。合した有機相を乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲル上の
クロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、所望の生成物（３
３０ｇ、６８％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２５８.５（Ｍ+）。
【００５６】 ｇ）１,３-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-４-クロロ-３-メチル-２,１-ベンズイソチ
アゾールの調製 １-アリル-３-ヒドロ-２,２-ジオキソ-４-クロロ-３-メチル-２,１-ベンズイ ソチアゾール（３３０ｍｇ、１.２７ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に 、ホウ水素化ナトリウム（１０４.６ｍｇ、２.５４ミリモル）およびテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５９ｍｇ、０.０５ミリモル） を加えた。反応混合物を室温で約１６時間攪拌した。ついで、酢酸エチルと１０
％水性塩酸の間に分配した。合した有機相を乾燥させて濃縮した。残渣をシリカ
ゲル上のクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して所望の生
成物（２００ｇ、７２％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１８.５ （Ｍ+）。
アゾールの調製 １-アリル-３-ヒドロ-２,２-ジオキソ-４-クロロ-３-メチル-２,１-ベンズイ ソチアゾール（３３０ｍｇ、１.２７ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に 、ホウ水素化ナトリウム（１０４.６ｍｇ、２.５４ミリモル）およびテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５９ｍｇ、０.０５ミリモル） を加えた。反応混合物を室温で約１６時間攪拌した。ついで、酢酸エチルと１０
％水性塩酸の間に分配した。合した有機相を乾燥させて濃縮した。残渣をシリカ
ゲル上のクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して所望の生
成物（２００ｇ、７２％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１８.５ （Ｍ+）。
【００５７】 ｈ）１,３-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-４-クロロ-７-ニトロ-３-メチル-２,１-ベ
ンズイソチアゾールの調製 １,３-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-４-クロロ-３-メチル-２,１-ベンズイソチア
ゾール（２００ｍｇ、０.９２ミリモル）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶かし 、つづいて硝酸ナトリウム（８６ｍｇ、１.０１ミリモル）を添加した。ついで 硫酸（０.１８ｍｌ／３Ｍ）を添加し、つづいて触媒量の亜硝酸ナトリウムを添 加した。混合物を攪拌させた。約２４時間経過した後、反応混合物を塩化メチレ
ンで希釈し、水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。溶
媒を蒸発させて得られた固体をシリカゲル上のクロマトグラフィー（５０％酢酸
エチル／ヘキサン）に付し、所望の生成物（５０ｍｇ、２１％）を得た。ＥＩ−
ＭＳ ｍ／ｚ ２６３.５ （Ｍ+）。
ンズイソチアゾールの調製 １,３-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-４-クロロ-３-メチル-２,１-ベンズイソチア
ゾール（２００ｍｇ、０.９２ミリモル）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶かし 、つづいて硝酸ナトリウム（８６ｍｇ、１.０１ミリモル）を添加した。ついで 硫酸（０.１８ｍｌ／３Ｍ）を添加し、つづいて触媒量の亜硝酸ナトリウムを添 加した。混合物を攪拌させた。約２４時間経過した後、反応混合物を塩化メチレ
ンで希釈し、水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。溶
媒を蒸発させて得られた固体をシリカゲル上のクロマトグラフィー（５０％酢酸
エチル／ヘキサン）に付し、所望の生成物（５０ｍｇ、２１％）を得た。ＥＩ−
ＭＳ ｍ／ｚ ２６３.５ （Ｍ+）。
【００５８】 ｉ）１,３-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-４-クロロ-３-メチル-７-アミノ-２,１-ベ
ンズイソチアゾールの調製 １,３-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-４-クロロ-３-メチル-７-ニトロ-２,１-ベン
ズイソチアゾール（５０ｍｇ、０.１９ミリモル）のエタノール（５ｍｌ）中溶 液に、塩化錫（II）（２１４ｍｇ、０.９５ミリモル）を加えた。反応混合物を 還流温度で約４時間攪拌した。ついで室温に冷却した。炭酸水素ナトリウム（水
性）を該反応混合物にｐＨが７になるまで添加した。ついで、その溶液を酢酸エ
チル（３ｘ）で抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、減圧下で濃縮し、所望の生成物（３２ｍｇ、７２％）を得た。ＥＩ−ＭＳ
ｍ／ｚ ２３３.５（Ｍ+）。
ンズイソチアゾールの調製 １,３-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-４-クロロ-３-メチル-７-ニトロ-２,１-ベン
ズイソチアゾール（５０ｍｇ、０.１９ミリモル）のエタノール（５ｍｌ）中溶 液に、塩化錫（II）（２１４ｍｇ、０.９５ミリモル）を加えた。反応混合物を 還流温度で約４時間攪拌した。ついで室温に冷却した。炭酸水素ナトリウム（水
性）を該反応混合物にｐＨが７になるまで添加した。ついで、その溶液を酢酸エ
チル（３ｘ）で抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、減圧下で濃縮し、所望の生成物（３２ｍｇ、７２％）を得た。ＥＩ−ＭＳ
ｍ／ｚ ２３３.５（Ｍ+）。
【００５９】 ｊ）Ｎ-[(１,３-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-３-メチル-４-クロロ-２,１-ベンズ イソチアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素 ２-ブロモフェニルイソシアネート（２６ｍｇ、０.１３ミリモル）のＤＭＦ（
１.０ｍｌ）中溶液に、１,３-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-４-クロロ-７-アミノ- ２,１-ベンズイソチアゾール（３２ｍｇ、０.１３ミリモル）を加えた。反応混 合物を室温で約１６時間攪拌させた。得られた液体をシリカゲル上のクロマトグ
ラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、所望の生成物（３０ｍｇ、５
０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３０（Ｍ-）。
１.０ｍｌ）中溶液に、１,３-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-４-クロロ-７-アミノ- ２,１-ベンズイソチアゾール（３２ｍｇ、０.１３ミリモル）を加えた。反応混 合物を室温で約１６時間攪拌させた。得られた液体をシリカゲル上のクロマトグ
ラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、所望の生成物（３０ｍｇ、５
０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３０（Ｍ-）。
【００６０】 実施例２ Ｎ-[(１,３-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-３-プロピル-４-クロロ-２,１-ベンズイ ソチアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素 ａ）１-アリル-３-ヒドロ-２,２-ジオキソ-３-プロピル-４-クロロ-２,１-ベン ズイソチアゾールの調製 ヨウ化メチルの代わりにヨウ化プロピルを用いることを除いて、実施例１（ｆ
）の操作に従って、標記化合物を４３％収率で調製した。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８６.５（Ｍ+）。 ｂ）１,３-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-４-クロロ-３-プロピル-２,１-ベンズイソ
チアゾールの調製 実施例１（ｇ）の操作に従って、標記化合物を７６％収率で調製した。ＥＩ−
ＭＳ ｍ／ｚ ２４４.１（Ｍ+）。
）の操作に従って、標記化合物を４３％収率で調製した。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８６.５（Ｍ+）。 ｂ）１,３-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-４-クロロ-３-プロピル-２,１-ベンズイソ
チアゾールの調製 実施例１（ｇ）の操作に従って、標記化合物を７６％収率で調製した。ＥＩ−
ＭＳ ｍ／ｚ ２４４.１（Ｍ+）。
【００６１】 ｃ）１,３-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-４-クロロ-３-プロピル-７-ニトロ-２,１-
ベンズイソチアゾールの調製 １,３-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-４-クロロ-３-プロピル-２,１-ベンズイソチ
アゾール（１３１ｍｇ、０.５４ミリモル）をクロロホルム（３０ｍｌ）に溶か し、つづいて硝酸アンモニウム（４４ｍｇ、０.５４ミリモル）および無水トリ フルオロ酢酸（３９７ｍｇ、２１４.４ミリモル）を加えた。混合物を攪拌させ た。２４時間後、反応混合物をクロロホルムで希釈し、水で抽出した。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリ
カゲル上のクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、所望の
生成物（２８ｍｇ、２０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８９.１（Ｍ+）。
ベンズイソチアゾールの調製 １,３-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-４-クロロ-３-プロピル-２,１-ベンズイソチ
アゾール（１３１ｍｇ、０.５４ミリモル）をクロロホルム（３０ｍｌ）に溶か し、つづいて硝酸アンモニウム（４４ｍｇ、０.５４ミリモル）および無水トリ フルオロ酢酸（３９７ｍｇ、２１４.４ミリモル）を加えた。混合物を攪拌させ た。２４時間後、反応混合物をクロロホルムで希釈し、水で抽出した。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリ
カゲル上のクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、所望の
生成物（２８ｍｇ、２０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８９.１（Ｍ+）。
【００６２】 ｄ）１,３-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-４-クロロ-３-プロピル-７-アミノ-２,１-
ベンズイソチアゾールの調製 実施例１（ｉ）の操作に従って、標記化合物を９２％収率で調製した。ＥＩ−
ＭＳ ｍ／ｚ ２６１.１（Ｍ+）。 ｅ）Ｎ-[(１,３-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-３-プロピル-４-クロロ-２,１-ベン ズイソチアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素 実施例１（ｊ）の操作に従って、標記化合物を４９％収率で調製した。ＥＩ−
ＭＳ ｍ／ｚ ４５６.１、４５８.２（Ｍ-）。
ベンズイソチアゾールの調製 実施例１（ｉ）の操作に従って、標記化合物を９２％収率で調製した。ＥＩ−
ＭＳ ｍ／ｚ ２６１.１（Ｍ+）。 ｅ）Ｎ-[(１,３-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-３-プロピル-４-クロロ-２,１-ベン ズイソチアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素 実施例１（ｊ）の操作に従って、標記化合物を４９％収率で調製した。ＥＩ−
ＭＳ ｍ／ｚ ４５６.１、４５８.２（Ｍ-）。
【００６３】 実施例３ Ｎ-[(１-ヒドロ-２,２-ジオキソ-３,３-ジメチル-４-クロロ-２,１-ベンズイソ チアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素 ａ）１,３-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-４-クロロ-７-ニトロ-２,１-ベンズイソチ
アゾールの調製 １,３-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-４-クロロ-２,１-ベンズイソチアゾール（１
.５ｍｇ、０.９２ミリモル）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶かし、つづいて硝
酸ナトリウム（８６ｍｇ、１.０１ミリモル）を添加した。ついで、硫酸（０.１
８ｍｌ／３Ｍ）を加え、つづいて触媒量の亜硝酸ナトリウムを添加した。混合物
を攪拌させた。約２４時間経過した後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水
で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過した。溶媒を蒸発さ
せ、得られた固体をシリカゲル上のクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘ
キサン）に付し、所望の生成物（５０ｍｇ、２１％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／
ｚ ２６３.５（Ｍ+）。
アゾールの調製 １,３-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-４-クロロ-２,１-ベンズイソチアゾール（１
.５ｍｇ、０.９２ミリモル）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶かし、つづいて硝
酸ナトリウム（８６ｍｇ、１.０１ミリモル）を添加した。ついで、硫酸（０.１
８ｍｌ／３Ｍ）を加え、つづいて触媒量の亜硝酸ナトリウムを添加した。混合物
を攪拌させた。約２４時間経過した後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水
で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過した。溶媒を蒸発さ
せ、得られた固体をシリカゲル上のクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘ
キサン）に付し、所望の生成物（５０ｍｇ、２１％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／
ｚ ２６３.５（Ｍ+）。
【００６４】 ｂ）１-アリル-２,２-ジオキソ-３,３-ジヒドロ-４-クロロ-７-ニトロ-２,１-ベ
ンズイソチアゾールの調製 １,３-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-４-クロロ-２,１-ベンズイソチアゾール（１
.１ｇ、４.４３ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中溶液に、水素化ナトリウム（
６０％、１７８ｍｇ、４.４３ミリモル）および臭化アリル（０.４２ｍｌ、４.
８７ミリモル）を加えた。反応混合物を６０℃で約３時間攪拌し、ついで室温で
約１６時間冷却した。反応混合物を酢酸エチルと１０％塩酸の間に分配した。合
した有機相を乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（
２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、所望の生成物（８００ｍｇ、６５％）を
得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８９.１（Ｍ+）。
ンズイソチアゾールの調製 １,３-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-４-クロロ-２,１-ベンズイソチアゾール（１
.１ｇ、４.４３ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中溶液に、水素化ナトリウム（
６０％、１７８ｍｇ、４.４３ミリモル）および臭化アリル（０.４２ｍｌ、４.
８７ミリモル）を加えた。反応混合物を６０℃で約３時間攪拌し、ついで室温で
約１６時間冷却した。反応混合物を酢酸エチルと１０％塩酸の間に分配した。合
した有機相を乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（
２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、所望の生成物（８００ｍｇ、６５％）を
得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８９.１（Ｍ+）。
【００６５】 ｃ）１-アリル-２,２-ジオキソ-３,３-ジメチル-４-クロロ-７-ニトロ-２,１-ベ
ンズイソチアゾールの調製 １-アリル-２,２-ジオキソ-３,３-ジヒドロ-４-クロロ-７-ニトロ-２,１-ベン
ズイソチアゾール（１００ｍｇ、０.３５ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液 に、水素化ナトリウム（６０％、２８ｍｇ、０.７ミリモル）を加えた。室温で 約３０分間攪拌した後、ヨードメタン（９９.４ｍｇ、０.７ミリモル）を加えた
。ついで、反応混合物を７０℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水
の間に分配した。合した有機相を乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲル上のク
ロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、所望の生成物（８７
ｍｇ、８０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１７.２（Ｍ+）。 ｄ）１-ヒドロ-２,２-ジオキソ-３,３-ジメチル-４-クロロ-７-ニトロ-２,１-ベ
ンズイソチアゾールの調製 実施例１（ｇ）の操作に従って、標記化合物を４５％収率で調製した。ＥＩ−
ＭＳ ｍ／ｚ ２７７.２（Ｍ-）。 ｅ）１-ヒドロ-２,２-ジオキソ-３,３-ジメチル-４-クロロ-７-アミノ-２,１-ベ
ンズイソチアゾールの調製 実施例１（ｉ）の操作に従って、標記化合物を９８％収率で調製した。ＥＩ−
ＭＳ ｍ／ｚ ２４７.１（Ｍ-）。 ｆ）Ｎ-[(１-ヒドロ-２,２-ジオキソ-３,３-ジメチル-４-クロロ-２,１-ベンズ イソチアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素の調製 実施例１（ｊ）の操作に従って、標記化合物を５２％収率で調製した。ＥＩ−
ＭＳ ｍ／ｚ ４４３.１、４４５.２（Ｍ-）。
ンズイソチアゾールの調製 １-アリル-２,２-ジオキソ-３,３-ジヒドロ-４-クロロ-７-ニトロ-２,１-ベン
ズイソチアゾール（１００ｍｇ、０.３５ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液 に、水素化ナトリウム（６０％、２８ｍｇ、０.７ミリモル）を加えた。室温で 約３０分間攪拌した後、ヨードメタン（９９.４ｍｇ、０.７ミリモル）を加えた
。ついで、反応混合物を７０℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水
の間に分配した。合した有機相を乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲル上のク
ロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、所望の生成物（８７
ｍｇ、８０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１７.２（Ｍ+）。 ｄ）１-ヒドロ-２,２-ジオキソ-３,３-ジメチル-４-クロロ-７-ニトロ-２,１-ベ
ンズイソチアゾールの調製 実施例１（ｇ）の操作に従って、標記化合物を４５％収率で調製した。ＥＩ−
ＭＳ ｍ／ｚ ２７７.２（Ｍ-）。 ｅ）１-ヒドロ-２,２-ジオキソ-３,３-ジメチル-４-クロロ-７-アミノ-２,１-ベ
ンズイソチアゾールの調製 実施例１（ｉ）の操作に従って、標記化合物を９８％収率で調製した。ＥＩ−
ＭＳ ｍ／ｚ ２４７.１（Ｍ-）。 ｆ）Ｎ-[(１-ヒドロ-２,２-ジオキソ-３,３-ジメチル-４-クロロ-２,１-ベンズ イソチアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素の調製 実施例１（ｊ）の操作に従って、標記化合物を５２％収率で調製した。ＥＩ−
ＭＳ ｍ／ｚ ４４３.１、４４５.２（Ｍ-）。
【００６６】 実施例４ Ｎ-[(１,３-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-３-フルオロ-４-クロロ-２,１-ベンズイ ソチアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素の調製 ａ）１-アリル-３,３-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-４-クロロ-７-ニトロ-２,１-ベ
ンズイソチアゾールの調製 １-アリル-２,２-ジオキソ-３,３-ジヒドロ-４-クロロ-７-ニトロ-２,１-ベン
ズイソチアゾール（３５８ｍｇ、１.２４ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（１ ５ｍｌ）中溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１.０ Ｍ、１.４９ｍｌ、１.４９ミリモル）を加えた。反応混合物を−７８℃で約１時
間攪拌し、ついでＮ-フルオロベンゼンスルホンアミド（５４７ｍｇ、２.２５ミ
リモル）を加えた。反応混合物を室温で約１時間攪拌した。ついで酢酸エチルと
１０％塩酸の間に分配した。合した有機相を乾燥させて濃縮した。残渣をシリカ
ゲル上のクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、所望の生
成物（２００ｍｇ、５３％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０７.１（Ｍ+）。
ンズイソチアゾールの調製 １-アリル-２,２-ジオキソ-３,３-ジヒドロ-４-クロロ-７-ニトロ-２,１-ベン
ズイソチアゾール（３５８ｍｇ、１.２４ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（１ ５ｍｌ）中溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１.０ Ｍ、１.４９ｍｌ、１.４９ミリモル）を加えた。反応混合物を−７８℃で約１時
間攪拌し、ついでＮ-フルオロベンゼンスルホンアミド（５４７ｍｇ、２.２５ミ
リモル）を加えた。反応混合物を室温で約１時間攪拌した。ついで酢酸エチルと
１０％塩酸の間に分配した。合した有機相を乾燥させて濃縮した。残渣をシリカ
ゲル上のクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、所望の生
成物（２００ｍｇ、５３％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０７.１（Ｍ+）。
【００６７】 ｂ）１,３-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-３-メチル-４-クロロ-２,１-ベンズイソチ
アゾールの代わりに１-ヒドロ-２,２-ジオキソ-３-ヒドロ-３-フルオロ-４-クロ
ロ-７-ニトロ-２,１-ベンズイソチアゾールを用いる以外、実施例１（ｇ）の操 作に従って、標記化合物を収率６２％で得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２６７.１ （Ｍ+）。 ｃ）１,３-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-３-フルオロ-４-クロロ-３-メチル-７-ア ミノ-２,１-ベンズイソチアゾールの調製 １,３-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-４-クロロ-３-フルオロ-７-ニトロ-２,１-ベ
ンズイソチアゾール（１００ｍｇ、０.４ミリモル）のエタノール（１０ｍｌ） 中溶液に、塩化錫（II）（４４３ｍｇ、２.０ミリモル）を加えた。反応混合物 を室温で約１６時間攪拌した。ついで溶媒をすべて蒸発させた。残渣をシリカゲ
ル上のクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、所望の生成
物（４３ｍｇ、４７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２３７.２（Ｍ+）。
アゾールの代わりに１-ヒドロ-２,２-ジオキソ-３-ヒドロ-３-フルオロ-４-クロ
ロ-７-ニトロ-２,１-ベンズイソチアゾールを用いる以外、実施例１（ｇ）の操 作に従って、標記化合物を収率６２％で得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２６７.１ （Ｍ+）。 ｃ）１,３-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-３-フルオロ-４-クロロ-３-メチル-７-ア ミノ-２,１-ベンズイソチアゾールの調製 １,３-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-４-クロロ-３-フルオロ-７-ニトロ-２,１-ベ
ンズイソチアゾール（１００ｍｇ、０.４ミリモル）のエタノール（１０ｍｌ） 中溶液に、塩化錫（II）（４４３ｍｇ、２.０ミリモル）を加えた。反応混合物 を室温で約１６時間攪拌した。ついで溶媒をすべて蒸発させた。残渣をシリカゲ
ル上のクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、所望の生成
物（４３ｍｇ、４７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２３７.２（Ｍ+）。
【００６８】 ｄ）Ｎ-[(１,３)-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-３-フルオロ-４-クロロ-２,１-ベン
ズイソチアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素の調製 ２-ブロモフェニルイソシアネート（２５ｍｇ、０.１３ミリモル）のＤＭＦ（
１.０ｍｌ）中溶液に、１,３-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-３-フルオロ-４-クロロ
-７-アミノ-２,１-ベンズイソチアゾール（３０ｍｇ、０.１３ミリモル）を加え
た。反応混合物を室温で約１６時間攪拌した。生成物を塩化メチレンおよびヘキ
サンから結晶化し、濾過して精製した（１７ｍｇ、３１％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／
ｚ ４３４.１、４３６.１（Ｍ-）。
ズイソチアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素の調製 ２-ブロモフェニルイソシアネート（２５ｍｇ、０.１３ミリモル）のＤＭＦ（
１.０ｍｌ）中溶液に、１,３-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-３-フルオロ-４-クロロ
-７-アミノ-２,１-ベンズイソチアゾール（３０ｍｇ、０.１３ミリモル）を加え
た。反応混合物を室温で約１６時間攪拌した。生成物を塩化メチレンおよびヘキ
サンから結晶化し、濾過して精製した（１７ｍｇ、３１％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／
ｚ ４３４.１、４３６.１（Ｍ-）。
【００６９】 上記方法に類似する方法を用いて、以下の化合物を調製した。 実施例５：Ｎ-[(１,３)-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-３-メチルアミド-４-クロロ-
２,１-ベンズイソチアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素 ＭＳ（ＥＩ
） ｍ／ｅ ４７３.２（Ｍ−Ｈ-）。 実施例６：Ｎ-[(１,３)-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-３-メチル-３-メチルアミド-
４-クロロ-２,１-ベンズイソチアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｅ ４７３.２（Ｍ−Ｈ-）。 実施例７：Ｎ-[(１,３)-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-３-メチレン-４-クロロ-２, １-ベンズイソチアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素 ＭＳ（ＥＩ）
ｍ／ｅ ４７２.２ （Ｍ−H-）。 実施例８：Ｎ-[(１,３)-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-３-(ベンゾチアゾール-２-イ
ル)-４-クロロ-２,１-ベンズイソチアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿
素 融点：１４５-１５２℃。
２,１-ベンズイソチアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素 ＭＳ（ＥＩ
） ｍ／ｅ ４７３.２（Ｍ−Ｈ-）。 実施例６：Ｎ-[(１,３)-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-３-メチル-３-メチルアミド-
４-クロロ-２,１-ベンズイソチアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｅ ４７３.２（Ｍ−Ｈ-）。 実施例７：Ｎ-[(１,３)-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-３-メチレン-４-クロロ-２, １-ベンズイソチアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素 ＭＳ（ＥＩ）
ｍ／ｅ ４７２.２ （Ｍ−H-）。 実施例８：Ｎ-[(１,３)-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-３-(ベンゾチアゾール-２-イ
ル)-４-クロロ-２,１-ベンズイソチアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿
素 融点：１４５-１５２℃。
【００７０】 治療法 式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩は、ヒト、または他の哺乳
動物における、このような哺乳動物の細胞、例えば、単球および／またはマクロ
ファージ、またはＩＬ−８αまたはβ受容体（Ｉ型またはＩＩ型受容体とも称す
る）と結合する他のケモカイン（これに限定されない）による過剰または未調整
のＩＬ−８サイトカイン産生により悪化または引き起こされる病態の予防的また
は治療的処置用医薬の製造において用いることができる。 したがって、本発明は、ケモカインがＩＬ−８αまたはβ受容体と結合するも
のであるケモカイン介在疾患の治療法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、ま
たはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法を提供する。特に、ケ
モカインは、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮ
Ａ−７８である。
動物における、このような哺乳動物の細胞、例えば、単球および／またはマクロ
ファージ、またはＩＬ−８αまたはβ受容体（Ｉ型またはＩＩ型受容体とも称す
る）と結合する他のケモカイン（これに限定されない）による過剰または未調整
のＩＬ−８サイトカイン産生により悪化または引き起こされる病態の予防的また
は治療的処置用医薬の製造において用いることができる。 したがって、本発明は、ケモカインがＩＬ−８αまたはβ受容体と結合するも
のであるケモカイン介在疾患の治療法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、ま
たはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法を提供する。特に、ケ
モカインは、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮ
Ａ−７８である。
【００７１】 式（Ｉ）の化合物はサイトカイン機能、特に、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ
、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８を阻害し、生理学的機能を正常なレ
ベルに生物学的にダウンレギュレーションするか、または場合によっては正常な
レベル以下に下げて病態を改善するのに有効な量で投与される。例えば、本発明
に関するＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−
７８の異常なレベルとは、（ｉ）１ピコグラム／ｍＬ以上の遊離ＩＬ−８のレベ
ル；（ｉｉ）正常な生理学的レベルより高いいずれかの細胞性ＩＬ−８、ＧＲＯ
α、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８およびＮＡＰ−２；または（ｉｉｉ）Ｉ
Ｌ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８の各々
を産生する細胞または組織における基底レベル以上のＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲ
Ｏβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８の存在である。
、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８を阻害し、生理学的機能を正常なレ
ベルに生物学的にダウンレギュレーションするか、または場合によっては正常な
レベル以下に下げて病態を改善するのに有効な量で投与される。例えば、本発明
に関するＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−
７８の異常なレベルとは、（ｉ）１ピコグラム／ｍＬ以上の遊離ＩＬ−８のレベ
ル；（ｉｉ）正常な生理学的レベルより高いいずれかの細胞性ＩＬ−８、ＧＲＯ
α、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８およびＮＡＰ−２；または（ｉｉｉ）Ｉ
Ｌ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８の各々
を産生する細胞または組織における基底レベル以上のＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲ
Ｏβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８の存在である。
【００７２】 過度または未調整のＩＬ−８産生がその増悪および／または発生に関与する多
くの病気がある。ケモカイン介在疾患は、乾癬、アトピー性皮膚炎、関節炎、喘
息、慢性閉塞性性肺病、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍
性大腸炎、卒中、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性
ショック症候群、心臓および腎臓再潅流傷害、糸球体腎炎、血栓症、対宿主移植
片反応、アルツハイマー病、同種移植片拒絶反応、マラリア、再狭窄、血管形成
または望ましくない造血幹細胞放出、ライノウイルス感染および種々の骨吸収適
応症、例えば骨粗鬆症または骨関節炎を包含する。
くの病気がある。ケモカイン介在疾患は、乾癬、アトピー性皮膚炎、関節炎、喘
息、慢性閉塞性性肺病、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍
性大腸炎、卒中、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性
ショック症候群、心臓および腎臓再潅流傷害、糸球体腎炎、血栓症、対宿主移植
片反応、アルツハイマー病、同種移植片拒絶反応、マラリア、再狭窄、血管形成
または望ましくない造血幹細胞放出、ライノウイルス感染および種々の骨吸収適
応症、例えば骨粗鬆症または骨関節炎を包含する。
【００７３】 インターロイキン−８とレイノウイルスの関係は以下に示す文献に記載されて
いる；Turnerら、Clin.Infect.Dis.（1998）、26（4）、840-846；Sandersら、J
.Virol.（1998）、72（2）、934-942；Sethiら、Clin.Exp.Immunol.（1997）、1
10（3）、362-369；Zhuら、Am.J.Physiol.（1997）、273（4、Pt.1）、L814-L82
4；Terajimaら、Am.J.Physil.（1997）、273（4、Pt.1）、L749-L759；Grunberg
ら、Clin.Exp.Allergy（1997）、27（1）、36-45；およびJohnstonら、J.Infect
.Dis.（1997）、175（2）、323-329。 インターロイキン−８と骨粗鬆症の関係は以下の文献に記載されている：Stre
ckfusら、J.Gerontol.、Ser.A（1997）、52A（6）、M343-M351；Hermann,T. WO9
5/31722；およびChaudharyら、Endocrinology（Baltimore）（1992）、130（5）
、2528-34。
いる；Turnerら、Clin.Infect.Dis.（1998）、26（4）、840-846；Sandersら、J
.Virol.（1998）、72（2）、934-942；Sethiら、Clin.Exp.Immunol.（1997）、1
10（3）、362-369；Zhuら、Am.J.Physiol.（1997）、273（4、Pt.1）、L814-L82
4；Terajimaら、Am.J.Physil.（1997）、273（4、Pt.1）、L749-L759；Grunberg
ら、Clin.Exp.Allergy（1997）、27（1）、36-45；およびJohnstonら、J.Infect
.Dis.（1997）、175（2）、323-329。 インターロイキン−８と骨粗鬆症の関係は以下の文献に記載されている：Stre
ckfusら、J.Gerontol.、Ser.A（1997）、52A（6）、M343-M351；Hermann,T. WO9
5/31722；およびChaudharyら、Endocrinology（Baltimore）（1992）、130（5）
、2528-34。
【００７４】 これらの病態は、多量の好中球浸潤、Ｔ−細胞浸潤、または新生血管成長によ
り特徴付けられ、炎症部位への好中球の走化性または内皮細胞の方向性成長の原
因であるＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−
７８産生に付随する。他の炎症性サイトカイン（ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ
、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２）とは異なり、好中球化学走性、エラスターゼ放出
を包含するがこれに限定されない酵素放出ならびにスーパーオキシド産生および
活性化を促進する独特の性質を有する。特に、ＩＬ−８ ＩまたはＩＩ型受容体 により作用するＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２であるが、α−
ケモカインは、内皮細胞の方向依存性成長の促進により腫瘍の新生血管生成を促
進しうる。したがって、ＩＬ−８誘発化学走性または活性化の阻害は好中球浸潤
の直接的減少をもたらす。
り特徴付けられ、炎症部位への好中球の走化性または内皮細胞の方向性成長の原
因であるＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−
７８産生に付随する。他の炎症性サイトカイン（ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ
、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２）とは異なり、好中球化学走性、エラスターゼ放出
を包含するがこれに限定されない酵素放出ならびにスーパーオキシド産生および
活性化を促進する独特の性質を有する。特に、ＩＬ−８ ＩまたはＩＩ型受容体 により作用するＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２であるが、α−
ケモカインは、内皮細胞の方向依存性成長の促進により腫瘍の新生血管生成を促
進しうる。したがって、ＩＬ−８誘発化学走性または活性化の阻害は好中球浸潤
の直接的減少をもたらす。
【００７５】 近年、ＨＩＶ感染症の治療におけるケモカインの役割も実証されているLittle
manら、Nature 381, pp661 （1996） およびKoupら、Nature 381, pp 667 （199
6）。 本発明はさらに、式（Ｉ）のケモカイン受容体アンタゴニスト化合物によるＣ
ＮＳ傷害に対して感受的と思われる個体における急性条件での治療ならびに予防
手段を提供する。 本明細書において定義するＣＮＳ傷害は、例えば手術などによる開放性または
貫通性頭部外傷、または頭部領域への損傷などによる閉鎖性頭部外傷の両方を包
含する。特に脳部分への虚血性卒中もこの定義に包含される。 虚血性卒中は、通常、塞栓、血栓または血管の局所的アテローム性閉塞の結果
として、特定の脳領域への血液供給が不十分な結果起こる局部的神経障害と定義
される。この領域での炎症性サイトカインの役割が明らかにされており、本発明
はこれらの傷害の潜在的な治療手段を提供する。これらのような急性傷害に関し
て利用可能な治療法は比較的少ない。
manら、Nature 381, pp661 （1996） およびKoupら、Nature 381, pp 667 （199
6）。 本発明はさらに、式（Ｉ）のケモカイン受容体アンタゴニスト化合物によるＣ
ＮＳ傷害に対して感受的と思われる個体における急性条件での治療ならびに予防
手段を提供する。 本明細書において定義するＣＮＳ傷害は、例えば手術などによる開放性または
貫通性頭部外傷、または頭部領域への損傷などによる閉鎖性頭部外傷の両方を包
含する。特に脳部分への虚血性卒中もこの定義に包含される。 虚血性卒中は、通常、塞栓、血栓または血管の局所的アテローム性閉塞の結果
として、特定の脳領域への血液供給が不十分な結果起こる局部的神経障害と定義
される。この領域での炎症性サイトカインの役割が明らかにされており、本発明
はこれらの傷害の潜在的な治療手段を提供する。これらのような急性傷害に関し
て利用可能な治療法は比較的少ない。
【００７６】 ＴＮＦ−αは、内皮白血球付着分子発現を包含するプロ炎症性作用を有するサ
イトカインである。白血球は虚血脳病変中に侵入するため、ＴＮＦのレベルを阻
害するかまたは減少させる化合物は虚血性脳傷害を治療するのに有用である。Li
uら、Stoke, Vol. 25., No. 7, pp 1481-88 （1994）（その開示は出典明示によ
り本発明の一部とする）参照。 閉鎖性頭部傷害のモデルおよび５−ＬＯ／ＣＯ混合剤での治療が、Shohamiら 、J. of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology, Vol. 3, No. 2, pp.
99-107 （1992）（その開示は出典明示により本発明の一部とする）で検討され
ている。浮腫形成を減少させる治療は、これらの治療される動物における機能的
結果を向上させることが判明した。
イトカインである。白血球は虚血脳病変中に侵入するため、ＴＮＦのレベルを阻
害するかまたは減少させる化合物は虚血性脳傷害を治療するのに有用である。Li
uら、Stoke, Vol. 25., No. 7, pp 1481-88 （1994）（その開示は出典明示によ
り本発明の一部とする）参照。 閉鎖性頭部傷害のモデルおよび５−ＬＯ／ＣＯ混合剤での治療が、Shohamiら 、J. of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology, Vol. 3, No. 2, pp.
99-107 （1992）（その開示は出典明示により本発明の一部とする）で検討され
ている。浮腫形成を減少させる治療は、これらの治療される動物における機能的
結果を向上させることが判明した。
【００７７】 アテローム性動脈硬化症の治療にてＩＬ−８阻害剤が有用であることを示唆す
る証拠もある。第１の文献、Boisvertら、J.Clin.Invest.、1998、101：353-363
は、骨髄移植により、幹細胞（すなわち、単球／マクロファージ）でのＩＬ−８
受容体の不在が、ＬＤＬ受容体欠損マウスにて、アテローム性動脈硬化性プラー
クの増加の減少を誘導することを明らかにしている。別の文献は、Apostolopoul
osら、Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996、16：1007−1012；Liuら、Arteri
oscler Thromb Vasc Biol.、1997、17：317−323；Rusら、Atherosclerosis. 19
96、127：263−271：Wangら、J.Biol.Chem. 1996、271：8837−8842；Yueら、Eu
r.J.Pharmacol. 1993、240：81−84；Kochら、Am.J.Pathol. 1993、142：1423−
1431；Leeら、Immunol.Lett.、1996、53、109−113；およびTerkeltaubら、Arte
rioscler Thromb.、1994、14：47−53である。
る証拠もある。第１の文献、Boisvertら、J.Clin.Invest.、1998、101：353-363
は、骨髄移植により、幹細胞（すなわち、単球／マクロファージ）でのＩＬ−８
受容体の不在が、ＬＤＬ受容体欠損マウスにて、アテローム性動脈硬化性プラー
クの増加の減少を誘導することを明らかにしている。別の文献は、Apostolopoul
osら、Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996、16：1007−1012；Liuら、Arteri
oscler Thromb Vasc Biol.、1997、17：317−323；Rusら、Atherosclerosis. 19
96、127：263−271：Wangら、J.Biol.Chem. 1996、271：8837−8842；Yueら、Eu
r.J.Pharmacol. 1993、240：81−84；Kochら、Am.J.Pathol. 1993、142：1423−
1431；Leeら、Immunol.Lett.、1996、53、109−113；およびTerkeltaubら、Arte
rioscler Thromb.、1994、14：47−53である。
【００７８】 式（Ｉ）の化合物を、 ＩＬ−８アルファまたはベータ受容体と結合するＩＬ −８の、例えば好中球走化性および活性化の減少により証明される、これらの受
容体との結合を阻害するのに十分な量で投与する。式（Ｉ）の化合物がＩＬ−８
結合の阻害物質であるという知見は、本明細書において記載するインビトロ受容
体結合検定における式（Ｉ）の化合物の効果に基づく。式（Ｉ）の化合物はII型
ＩＬ−８受容体の阻害剤であることが明らかにされた。
容体との結合を阻害するのに十分な量で投与する。式（Ｉ）の化合物がＩＬ−８
結合の阻害物質であるという知見は、本明細書において記載するインビトロ受容
体結合検定における式（Ｉ）の化合物の効果に基づく。式（Ｉ）の化合物はII型
ＩＬ−８受容体の阻害剤であることが明らかにされた。
【００７９】 本明細書において用いる場合、「ＩＬ−８介在疾患または病態」なる用語は、
ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８が、
ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８その
物の産生、またはＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２または
ＥＮＡ−７８が別のモノカイン、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦ（これ
に限定されない）の放出を惹起することで関与する、いずれかおよびすべての病
態を意味する。したがって、例えば、ＩＬ−１が主成分であり、その産生または
作用がＩＬ−８に応答して悪化または分泌される病態は、ＩＬ−８により媒介さ
れる病態であると考えられる。
ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８が、
ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８その
物の産生、またはＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２または
ＥＮＡ−７８が別のモノカイン、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦ（これ
に限定されない）の放出を惹起することで関与する、いずれかおよびすべての病
態を意味する。したがって、例えば、ＩＬ−１が主成分であり、その産生または
作用がＩＬ−８に応答して悪化または分泌される病態は、ＩＬ−８により媒介さ
れる病態であると考えられる。
【００８０】 本明細書において用いる場合、「ケモカイン介在疾患または病態」なる用語は
、ＩＬ−８αまたはβ受容体と結合するケモカイン、例えばＩＬ−８、ＧＲＯα
、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８（これに限定されない）
が関与するいずれかおよびすべての病態を意味する。これは、ＩＬ−８その物の
産生、またはＩＬ-８が別のモノカイン、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮ Ｆ（これに限定されない）の放出を惹起することでＩＬ−８が関与する病態を包
含する。したがって、例えば、ＩＬ−１が主成分であり、その産生または作用が
ＩＬ−８に応答して悪化または分泌される病態は、ＩＬ−８により媒介される病
態であると考えられる。
、ＩＬ−８αまたはβ受容体と結合するケモカイン、例えばＩＬ−８、ＧＲＯα
、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８（これに限定されない）
が関与するいずれかおよびすべての病態を意味する。これは、ＩＬ−８その物の
産生、またはＩＬ-８が別のモノカイン、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮ Ｆ（これに限定されない）の放出を惹起することでＩＬ−８が関与する病態を包
含する。したがって、例えば、ＩＬ−１が主成分であり、その産生または作用が
ＩＬ−８に応答して悪化または分泌される病態は、ＩＬ−８により媒介される病
態であると考えられる。
【００８１】 本明細書において用いる場合、「サイトカイン」なる用語は、細胞の機能に影
響を与え、免疫、炎症または造血応答における細胞間の相互作用を変調する分子
である、分泌されるポリペプチドを意味する。サイトカインは、どの細胞がこれ
を産生するかにかかわらず、モノカインおよびリンホカインを包含するが、これ
に限定されない。例えば、モノカインは、一般に、単核細胞、例えばマクロファ
ージおよび／または単球により産生され、分泌されるものをいう。しかしながら
、多くの他の細胞もまた、ナチュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中
球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄基質細胞、表皮性ケラチノサイトおよびＢ−リ
ンパ球などのモノカインを産生する。リンホカインは、一般に、リンパ球により
産生されるものをいう。サイトカインの例としては、インターロイキン−１（Ｉ
Ｌ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−
８）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子ベータ（ＴＮ
Ｆ−β）を包含するがこれに限定されない。
響を与え、免疫、炎症または造血応答における細胞間の相互作用を変調する分子
である、分泌されるポリペプチドを意味する。サイトカインは、どの細胞がこれ
を産生するかにかかわらず、モノカインおよびリンホカインを包含するが、これ
に限定されない。例えば、モノカインは、一般に、単核細胞、例えばマクロファ
ージおよび／または単球により産生され、分泌されるものをいう。しかしながら
、多くの他の細胞もまた、ナチュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中
球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄基質細胞、表皮性ケラチノサイトおよびＢ−リ
ンパ球などのモノカインを産生する。リンホカインは、一般に、リンパ球により
産生されるものをいう。サイトカインの例としては、インターロイキン−１（Ｉ
Ｌ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−
８）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子ベータ（ＴＮ
Ｆ−β）を包含するがこれに限定されない。
【００８２】 本明細書において用いる場合、「ケモカイン」なる用語は、前記した「サイト
カイン」と同様に、細胞の機能に影響し、免疫、炎症または造血応答における細
胞間の相互作用を調節する分子であるいずれかの分泌ポリペプチドを意味する。
ケモカインは主に細胞トランスメンブランから分泌され、特定の白血球、好中球
、単球、マクロファージ、Ｔ−細胞、Ｂ−細胞、内皮細胞および平滑筋細胞の走
化性および活性化を引き起こす。ケモカインの例は、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲ
Ｏβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２、ＥＮＡ−７８、ＩＰ−１０、ＭＩＰ−１α、 Ｍ ＩＰ−β、ＰＦ４、およびＭＣＰ１、２および３を包含するが、これに限定され
ない。
カイン」と同様に、細胞の機能に影響し、免疫、炎症または造血応答における細
胞間の相互作用を調節する分子であるいずれかの分泌ポリペプチドを意味する。
ケモカインは主に細胞トランスメンブランから分泌され、特定の白血球、好中球
、単球、マクロファージ、Ｔ−細胞、Ｂ−細胞、内皮細胞および平滑筋細胞の走
化性および活性化を引き起こす。ケモカインの例は、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲ
Ｏβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２、ＥＮＡ−７８、ＩＰ−１０、ＭＩＰ−１α、 Ｍ ＩＰ−β、ＰＦ４、およびＭＣＰ１、２および３を包含するが、これに限定され
ない。
【００８３】 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を療法において用いるために
、通常これを標準的製薬慣習にしたがって医薬組成物に処方する。したがって、
本発明はさらに、有効かつ非毒性量の式（Ｉ）の化合物と医薬上許容される担体
または希釈剤とを含んでなる医薬組成物に関する。 式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩およびこれを配合した医薬組成物
は、薬剤投与に通常用いられるいかなる適当な経路、例えば経口、局所、非経口
または吸入によっても都合よく投与される。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化
合物を常法にしたがって標準的医薬担体と組み合わせることにより調製される通
常の投与形態で投与される。式（Ｉ）の化合物はさらに、公知の第二の治療上活
性な化合物と組合せて通常の投与形態で投与できる。これらの方法は、成分を、
所望の調製物が得られるように、適宜、混合し、造粒して圧縮し、または溶解さ
せることからなる。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特性は、組
合せる活性成分の量、投与経路および他の公知の要因に依存すると考えられる。
担体は、処方の他の成分と適合し、摂取者に有害でないという意味で「許容され
」なければならない。
、通常これを標準的製薬慣習にしたがって医薬組成物に処方する。したがって、
本発明はさらに、有効かつ非毒性量の式（Ｉ）の化合物と医薬上許容される担体
または希釈剤とを含んでなる医薬組成物に関する。 式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩およびこれを配合した医薬組成物
は、薬剤投与に通常用いられるいかなる適当な経路、例えば経口、局所、非経口
または吸入によっても都合よく投与される。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化
合物を常法にしたがって標準的医薬担体と組み合わせることにより調製される通
常の投与形態で投与される。式（Ｉ）の化合物はさらに、公知の第二の治療上活
性な化合物と組合せて通常の投与形態で投与できる。これらの方法は、成分を、
所望の調製物が得られるように、適宜、混合し、造粒して圧縮し、または溶解さ
せることからなる。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特性は、組
合せる活性成分の量、投与経路および他の公知の要因に依存すると考えられる。
担体は、処方の他の成分と適合し、摂取者に有害でないという意味で「許容され
」なければならない。
【００８４】 用いられる医薬担体は、例えば固体または液体のいずれでもよい。固体担体の
例はラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、
アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例
は、シロップ、ピーナツ油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または希
釈剤は、グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートなどの当
該分野で周知の遅延性物質を単独でまたはワックスと共に含んでもよい。 広範囲に及ぶ医薬形態を用いることができる。したがって、固体担体を用いる
場合、製剤は、錠剤にしたり、粉末またはペレット形態でハードゼラチンカプセ
ル中に入れたり、トローチまたはロゼンジの形態にできる。固体担体の量は広範
囲に及ぶが、好ましくは約２５ｍｇないし約１ｇである。液体担体を用いる場合
、製剤はシロップ、乳剤、ソフトゼラチンカプセル、アンプルなどの滅菌注射可
能な液体または非水性懸濁剤の形態にされる。
例はラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、
アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例
は、シロップ、ピーナツ油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または希
釈剤は、グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートなどの当
該分野で周知の遅延性物質を単独でまたはワックスと共に含んでもよい。 広範囲に及ぶ医薬形態を用いることができる。したがって、固体担体を用いる
場合、製剤は、錠剤にしたり、粉末またはペレット形態でハードゼラチンカプセ
ル中に入れたり、トローチまたはロゼンジの形態にできる。固体担体の量は広範
囲に及ぶが、好ましくは約２５ｍｇないし約１ｇである。液体担体を用いる場合
、製剤はシロップ、乳剤、ソフトゼラチンカプセル、アンプルなどの滅菌注射可
能な液体または非水性懸濁剤の形態にされる。
【００８５】 式（Ｉ）の化合物は局所的に、即ち非全身性投与により投与される。これは、
式（Ｉ）の化合物の外部から表皮へまたは口腔内への投与、およびこのような化
合物の耳、目および鼻への点滴注入を包含し、化合物が著しく血流に入らないよ
うにする。これに対して、全身性投与は、経口、静脈内、腹膜組織内および筋肉
内投与を意味する。 局所投与に適した処方は、炎症部位へ皮膚を通して浸透するのに適した液体ま
たは半液体製剤、例えばリニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペース
ト、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。活性成分は、局
所投与の場合、処方の０.００１％ないし１０％ｗ／ｗ、例えば１％ないし２重 量％を有してなる。しかしながら、処方の１０％ｗ／ｗを含んでもよいが、好ま
しくは５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０.１％ないし１％ｗ／ｗを含む。
式（Ｉ）の化合物の外部から表皮へまたは口腔内への投与、およびこのような化
合物の耳、目および鼻への点滴注入を包含し、化合物が著しく血流に入らないよ
うにする。これに対して、全身性投与は、経口、静脈内、腹膜組織内および筋肉
内投与を意味する。 局所投与に適した処方は、炎症部位へ皮膚を通して浸透するのに適した液体ま
たは半液体製剤、例えばリニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペース
ト、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。活性成分は、局
所投与の場合、処方の０.００１％ないし１０％ｗ／ｗ、例えば１％ないし２重 量％を有してなる。しかしながら、処方の１０％ｗ／ｗを含んでもよいが、好ま
しくは５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０.１％ないし１％ｗ／ｗを含む。
【００８６】 本発明のローションは、皮膚または目への適用に適したものを包含する。点眼
ローションは所望により殺菌剤を含んでもよい滅菌水溶液を含み、滴剤の調製と
類似の方法により調製される。皮膚へ適用するためのローションまたはリニメン
トはさらにアルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、冷却する薬剤
および／またはグリセロールなどの保湿剤またはヒマシ油もしくは落花生油など
どの油を含んでもよい。
ローションは所望により殺菌剤を含んでもよい滅菌水溶液を含み、滴剤の調製と
類似の方法により調製される。皮膚へ適用するためのローションまたはリニメン
トはさらにアルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、冷却する薬剤
および／またはグリセロールなどの保湿剤またはヒマシ油もしくは落花生油など
どの油を含んでもよい。
【００８７】 本発明のクリーム、軟膏またはペーストは外部適用するための活性成分の半固
体処方である。これらは、活性成分を微粉末または粉末形態で、単独または水性
または非水性流体中溶液または懸濁液の形態で、適当な機械を用いて、グリース
状または非グリース状基剤と混合することにより調製される。基剤は、炭化水素
、例えば、固型、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属石鹸
；漿剤；アーモンド油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油
などの天然源の油；羊毛脂またはその誘導体あるいはステアリン酸またはオレイ
ン酸などの脂肪酸などをアルコール、例えばプロピレングリコールまたはマクロ
ゲルとともに含んでもよい。処方はいずれの適当な界面活性剤、例えばアニオン
、カチオンまたは非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはその
ポリオキシエチレン誘導体を配合してもよい。懸濁化剤、例えば天然ガム、セル
ロース誘導体または無機物質、例えばケイソウ土、および他の成分、例えばラノ
リンを配合してもよい。
体処方である。これらは、活性成分を微粉末または粉末形態で、単独または水性
または非水性流体中溶液または懸濁液の形態で、適当な機械を用いて、グリース
状または非グリース状基剤と混合することにより調製される。基剤は、炭化水素
、例えば、固型、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属石鹸
；漿剤；アーモンド油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油
などの天然源の油；羊毛脂またはその誘導体あるいはステアリン酸またはオレイ
ン酸などの脂肪酸などをアルコール、例えばプロピレングリコールまたはマクロ
ゲルとともに含んでもよい。処方はいずれの適当な界面活性剤、例えばアニオン
、カチオンまたは非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはその
ポリオキシエチレン誘導体を配合してもよい。懸濁化剤、例えば天然ガム、セル
ロース誘導体または無機物質、例えばケイソウ土、および他の成分、例えばラノ
リンを配合してもよい。
【００８８】 本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでもよく、活性
成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の適当な
水溶液に溶かし、好ましくは界面活性剤を配合することにより調製される。得ら
れた溶液を次に濾過により清澄化し、適当な容器に移し、これを密封し、加圧殺
菌または９８〜１００℃に半時間維持することにより殺菌する。別法として、溶
液を濾過により滅菌し、無菌技術により容器に移す。滴剤に配合するのに適した
殺菌剤および殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀（０.００２％）、 ベンズアルコニウムクロリド（０.０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０.０
１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒は、グリセロール、希釈アルコール
およびプロピレングリコールを包含する。
成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の適当な
水溶液に溶かし、好ましくは界面活性剤を配合することにより調製される。得ら
れた溶液を次に濾過により清澄化し、適当な容器に移し、これを密封し、加圧殺
菌または９８〜１００℃に半時間維持することにより殺菌する。別法として、溶
液を濾過により滅菌し、無菌技術により容器に移す。滴剤に配合するのに適した
殺菌剤および殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀（０.００２％）、 ベンズアルコニウムクロリド（０.０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０.０
１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒は、グリセロール、希釈アルコール
およびプロピレングリコールを包含する。
【００８９】 式（Ｉ）の化合物は、非経口的、即ち、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸
内、膣内または腹膜内投与により投与される。皮下および筋肉内形態の非経口投
与が一般に好ましい。このような投与に適する形態は通常の技術により調製され
る。式（Ｉ）の化合物はさらに、吸入、即ち鼻腔内または経口吸入投与によって
も投与できる。エアロゾル処方または計量器付吸入器などのこのような投与に適
した投与形態は、通常の技術により調製される。
内、膣内または腹膜内投与により投与される。皮下および筋肉内形態の非経口投
与が一般に好ましい。このような投与に適する形態は通常の技術により調製され
る。式（Ｉ）の化合物はさらに、吸入、即ち鼻腔内または経口吸入投与によって
も投与できる。エアロゾル処方または計量器付吸入器などのこのような投与に適
した投与形態は、通常の技術により調製される。
【００９０】 式（Ｉ）の化合物に関して明細書において開示されるあらゆる使用法に関して
、一日の経口投与量は、好ましくは全体重１ｋｇあたり約０.０１ないし約８０ ｍｇである。一日の非経口投与量は全体重１ｋｇあたり約０.００１ないし約８ ０ｍｇである。一日の局所投与量は好ましくは０.１ｍｇないし１５０ｍｇであ り、一日につき１ないし４回、好ましくは２または３回投与する。一日の吸入量
は、好ましくは一日につき約０.０１ｍｇ／ｋｇないし約１ｍｇ／ｋｇである。 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の最適量および各投与の間隔は
、治療する症状の性質および程度、投与形態、経路および部位、ならびに治療す
る個々の患者により決定され、このような最適値は通常の技術により決定できる
ことも当業者には理解できるであろう。また、最適の治療法、即ち、特定の日数
の間、一日につき投与される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の
投与回数は、通常の治療決定試験を用いて当業者により確認できることも、当業
者には理解できるであろう。 本発明を以下の生物学的実施例を参照して記載するが、これらは単に例示的な
ものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
、一日の経口投与量は、好ましくは全体重１ｋｇあたり約０.０１ないし約８０ ｍｇである。一日の非経口投与量は全体重１ｋｇあたり約０.００１ないし約８ ０ｍｇである。一日の局所投与量は好ましくは０.１ｍｇないし１５０ｍｇであ り、一日につき１ないし４回、好ましくは２または３回投与する。一日の吸入量
は、好ましくは一日につき約０.０１ｍｇ／ｋｇないし約１ｍｇ／ｋｇである。 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の最適量および各投与の間隔は
、治療する症状の性質および程度、投与形態、経路および部位、ならびに治療す
る個々の患者により決定され、このような最適値は通常の技術により決定できる
ことも当業者には理解できるであろう。また、最適の治療法、即ち、特定の日数
の間、一日につき投与される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の
投与回数は、通常の治療決定試験を用いて当業者により確認できることも、当業
者には理解できるであろう。 本発明を以下の生物学的実施例を参照して記載するが、これらは単に例示的な
ものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【００９１】 生物学的実施例 本発明の化合物のＩＬ−８、およびＧＲＯ−αケモカイン阻害効果を以下のイ
ンビトロ検定により測定した： 受容体結合検定 比活性が２０００Ｃｉ／ミリモルである［125Ｉ］ＩＬ−８（ヒト組換体）をA
mersham Corp.、Arlington Heights、ILから入手する。ＧＲＯ−αをNEN-New En
gland Nuclearから入手する。他の薬品はすべて分析用である。高レベルの組換 えヒトＩＬ−８αおよびβ型受容体を、各々、チャイニーズハムスター卵巣細胞
においてすでに記載されているようにして発現させた［Holmesら、Science, 199
1, 253, 1278］。チャイニーズハムスター卵巣膜をすでに記載されているプロト
コルにしたがって均質化した［Haourら、J.Biol.Chem., 249, 2195−2205（1974
）］。ただし、均質化緩衝液を１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、１ｍＭ ＭｇＳＯ 4 、０.５ｍＭ ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、１ｍＭ ＰＭＳＦ（α−
トルエンスルホニルフルオリド）、０.５ｍｇ／Ｌ ロイペプチン、ｐＨ７.５に
変更する。膜タンパク濃度を、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｏ．ミクロ分析キットを用いて
、ウシ血清アルブミンを標体として用いて測定する。すべての試験は、９６−ウ
ェルマイクロプレート様式で行う。各反応混合物は、１.２ｍＭ ＭｇＳＯ4、０
.１ｍＭ ＥＤＴＡ、２５ｍＭ ＮａＣｌおよび０.０３％ ＣＨＡＰＳを含有す
る２０ｍＭ ビス−トリスプロパンおよび０.４ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ緩衝液 （ｐＨ８.０）中125Ｉ ＩＬ−８（０.２５ｎＭ）または125Ｉ ＧＲＯ−αおよび
０.５μｇ／ｍＬのＩＬ−８Ｒαまたは１.０μｇ／ｍＬのＩＬ−８Ｒβ膜を含有
する。加えて、あらかじめＤＭＳＯ中に溶解させた問題の薬物または化合物を添
加して、最終濃度が０.０１ｎＭと１００ｕＭの間になるようにする。検定を、1 25 Ｉ−ＩＬ−８の添加により開始する。室温で１時間後、Ｔｏｍｔｅｃ９６−ウ
ェルハーベスターを用いて１％ポリエチレンイミン／０.５％ ＢＳＡでブロッ クしたガラス繊維フィルターマット上にプレートを収穫し、２５ｍＭ ＮａＣｌ
、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ、１ｍＭ ＭｇＳＯ4、０.５ｍＭ ＥＤＴＡ、０
.０３％ ＣＨＡＰＳ（Ｈ７.４）で３回洗浄する。フィルターを次に乾燥し、Be
taplate液体シンチレーションカウンターで計数する。組換えＩＬ−８Ｒα（ま たはＩ型）受容体はさらに、本明細書において非許容受容体とも称され、組換え
ＩＬ−８Ｒβ（またはＩＩ型）受容体は許容受容体と称される。
ンビトロ検定により測定した： 受容体結合検定 比活性が２０００Ｃｉ／ミリモルである［125Ｉ］ＩＬ−８（ヒト組換体）をA
mersham Corp.、Arlington Heights、ILから入手する。ＧＲＯ−αをNEN-New En
gland Nuclearから入手する。他の薬品はすべて分析用である。高レベルの組換 えヒトＩＬ−８αおよびβ型受容体を、各々、チャイニーズハムスター卵巣細胞
においてすでに記載されているようにして発現させた［Holmesら、Science, 199
1, 253, 1278］。チャイニーズハムスター卵巣膜をすでに記載されているプロト
コルにしたがって均質化した［Haourら、J.Biol.Chem., 249, 2195−2205（1974
）］。ただし、均質化緩衝液を１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、１ｍＭ ＭｇＳＯ 4 、０.５ｍＭ ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、１ｍＭ ＰＭＳＦ（α−
トルエンスルホニルフルオリド）、０.５ｍｇ／Ｌ ロイペプチン、ｐＨ７.５に
変更する。膜タンパク濃度を、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｏ．ミクロ分析キットを用いて
、ウシ血清アルブミンを標体として用いて測定する。すべての試験は、９６−ウ
ェルマイクロプレート様式で行う。各反応混合物は、１.２ｍＭ ＭｇＳＯ4、０
.１ｍＭ ＥＤＴＡ、２５ｍＭ ＮａＣｌおよび０.０３％ ＣＨＡＰＳを含有す
る２０ｍＭ ビス−トリスプロパンおよび０.４ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ緩衝液 （ｐＨ８.０）中125Ｉ ＩＬ−８（０.２５ｎＭ）または125Ｉ ＧＲＯ−αおよび
０.５μｇ／ｍＬのＩＬ−８Ｒαまたは１.０μｇ／ｍＬのＩＬ−８Ｒβ膜を含有
する。加えて、あらかじめＤＭＳＯ中に溶解させた問題の薬物または化合物を添
加して、最終濃度が０.０１ｎＭと１００ｕＭの間になるようにする。検定を、1 25 Ｉ−ＩＬ−８の添加により開始する。室温で１時間後、Ｔｏｍｔｅｃ９６−ウ
ェルハーベスターを用いて１％ポリエチレンイミン／０.５％ ＢＳＡでブロッ クしたガラス繊維フィルターマット上にプレートを収穫し、２５ｍＭ ＮａＣｌ
、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ、１ｍＭ ＭｇＳＯ4、０.５ｍＭ ＥＤＴＡ、０
.０３％ ＣＨＡＰＳ（Ｈ７.４）で３回洗浄する。フィルターを次に乾燥し、Be
taplate液体シンチレーションカウンターで計数する。組換えＩＬ−８Ｒα（ま たはＩ型）受容体はさらに、本明細書において非許容受容体とも称され、組換え
ＩＬ−８Ｒβ（またはＩＩ型）受容体は許容受容体と称される。
【００９２】 式（Ｉ）の代表的化合物である、実施例１ないし８の化合物は、このアッセイ
にて３０μｍｇより小さな正の阻害活性を有することが見出された。
にて３０μｍｇより小さな正の阻害活性を有することが見出された。
【００９３】 走化性検定： これらの化合物のインビトロ阻害特性は、Current Protocols in Immunology,
vol I, Suppl 1, Unit 6.12.3.（その開示は全体として出典明示により本発明 の一部とする）に記載されているように好中球走化性検定で測定する。好中球を
Current Protocols in Immunology Vol I, Suppl 1 Unit 7.23.1（その開示は全
体として出典明示により本発明の一部とする）に開示されているようにしてヒト
血液から単離した。化学誘引物質ＩＬ−８、ＧＲＯ−α、ＧＲＯ−β、ＧＲＯ−
γおよびＮＡＰ−２を０.１と１００ｎＭの間の濃度で４８マルチウェルチャン バー（Neuro Probe, Cabin John, MD）の底部チャンバーに入れる。２つのチャ ンバーは５ｕｍポリカーボネートフィルターで分離されている。本発明の化合物
を試験する場合、これらを、細胞を上部チャンバーに添加する直前に、細胞（０
.００１−１０００ｎＭ）と混合する。インキュベーションは、約４５と９０分 の間で、約３７℃で、５％ＣＯ2の加湿インキュベータ中で行う。インキュベー ション期間の最後に、ポリカーボネート膜を除去し、頂上部を洗浄し、膜を次に
、Diff Quick染色法（Baxter Products、McGaw Park, IL, USA）を用いて染色す
る。ケモカインに対して走化性を示す細胞を顕微鏡を用いて目視により計数する
。一般に、４つのフィールドを各サンプルについて計数し、これらの数を平均し
て、移動した細胞の平均数を求める。各サンプルを三重試験で試験し、各化合物
を少なくとも４回繰り返し試験する。特定の細胞（正の対照細胞）には化合物を
添加せず、これらの細胞は細胞の最大の走化性応答を示す。負の対照（刺激しな
い）が望ましい場合、ケモカインを底部チャンバーに添加しない。正の対照と負
の対照間の違いは、細胞の走化性活性を表す。
vol I, Suppl 1, Unit 6.12.3.（その開示は全体として出典明示により本発明 の一部とする）に記載されているように好中球走化性検定で測定する。好中球を
Current Protocols in Immunology Vol I, Suppl 1 Unit 7.23.1（その開示は全
体として出典明示により本発明の一部とする）に開示されているようにしてヒト
血液から単離した。化学誘引物質ＩＬ−８、ＧＲＯ−α、ＧＲＯ−β、ＧＲＯ−
γおよびＮＡＰ−２を０.１と１００ｎＭの間の濃度で４８マルチウェルチャン バー（Neuro Probe, Cabin John, MD）の底部チャンバーに入れる。２つのチャ ンバーは５ｕｍポリカーボネートフィルターで分離されている。本発明の化合物
を試験する場合、これらを、細胞を上部チャンバーに添加する直前に、細胞（０
.００１−１０００ｎＭ）と混合する。インキュベーションは、約４５と９０分 の間で、約３７℃で、５％ＣＯ2の加湿インキュベータ中で行う。インキュベー ション期間の最後に、ポリカーボネート膜を除去し、頂上部を洗浄し、膜を次に
、Diff Quick染色法（Baxter Products、McGaw Park, IL, USA）を用いて染色す
る。ケモカインに対して走化性を示す細胞を顕微鏡を用いて目視により計数する
。一般に、４つのフィールドを各サンプルについて計数し、これらの数を平均し
て、移動した細胞の平均数を求める。各サンプルを三重試験で試験し、各化合物
を少なくとも４回繰り返し試験する。特定の細胞（正の対照細胞）には化合物を
添加せず、これらの細胞は細胞の最大の走化性応答を示す。負の対照（刺激しな
い）が望ましい場合、ケモカインを底部チャンバーに添加しない。正の対照と負
の対照間の違いは、細胞の走化性活性を表す。
【００９４】 エラスターゼ放出検定： 本発明の化合物を、ヒト好中球からのエラスターゼ放出を防止する能力につい
て試験する。好中球は、Current Protocols in Immunology Vol I, Suppl 1 Uni
t 7.23.1.に記載されているようにしてヒト血液から単離する。リンゲル溶液（ ＮａＣｌ １１８、ＫＣｌ、４.５６、ＮａＨＣＯ3 ２５、ＫＨ2ＰＯ4 １.０ ３、グルコース １１.１、ＨＥＰＥＳ ５ｍＭ、ｐＨ７.４）中に懸濁したＰＭ
Ｎ ０.８８×１０6個の細胞を、５０ｕｌの容量で９６ウェルプレートの各ウェ ルに入れる。このプレートに、５０ｕｌの容量の試験化合物（０.００１−１０ ００ｎＭ）、５０ｕｌ（２０ｕｇ／ｍｌ）の体積のシトカラシンＢおよび５０ｕ
ｌの容量のリンゲル緩衝液を添加する。これらの細胞を、最終濃度０.０１−１ ０００ｎＭのＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２を添加
する前に５分間暖める（３７℃、５％ ＣＯ2、９５％ ＲＨ）。反応を、９６ ウェルプレートの遠心分離（８００×ｇ ５分）および１００ｕｌの上清の除去
前４５分間進行させる。この上清を別の９６ウェルプレートに添加し、続いて人
造エラスターゼ基質（ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ
、Ｎｏｖａ Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を燐酸緩衝セイライン
に溶かし、最終濃度６ｕｇ／ｍｌになるように添加する。直ちに、プレートを蛍
光９６−ウェルプレートリーダー（Cytofluor 2350、Millipore, Bedford、MA）
に入れ、データをNakajimaらの方法（J. Biol Chem 254 4027 （1979））にした
がって３分間隔で集める。ＰＭＮから放出されたエラスターゼの量を、ＭｅＯＳ
ｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ分解速度を測定することにより
計算する。
て試験する。好中球は、Current Protocols in Immunology Vol I, Suppl 1 Uni
t 7.23.1.に記載されているようにしてヒト血液から単離する。リンゲル溶液（ ＮａＣｌ １１８、ＫＣｌ、４.５６、ＮａＨＣＯ3 ２５、ＫＨ2ＰＯ4 １.０ ３、グルコース １１.１、ＨＥＰＥＳ ５ｍＭ、ｐＨ７.４）中に懸濁したＰＭ
Ｎ ０.８８×１０6個の細胞を、５０ｕｌの容量で９６ウェルプレートの各ウェ ルに入れる。このプレートに、５０ｕｌの容量の試験化合物（０.００１−１０ ００ｎＭ）、５０ｕｌ（２０ｕｇ／ｍｌ）の体積のシトカラシンＢおよび５０ｕ
ｌの容量のリンゲル緩衝液を添加する。これらの細胞を、最終濃度０.０１−１ ０００ｎＭのＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２を添加
する前に５分間暖める（３７℃、５％ ＣＯ2、９５％ ＲＨ）。反応を、９６ ウェルプレートの遠心分離（８００×ｇ ５分）および１００ｕｌの上清の除去
前４５分間進行させる。この上清を別の９６ウェルプレートに添加し、続いて人
造エラスターゼ基質（ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ
、Ｎｏｖａ Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を燐酸緩衝セイライン
に溶かし、最終濃度６ｕｇ／ｍｌになるように添加する。直ちに、プレートを蛍
光９６−ウェルプレートリーダー（Cytofluor 2350、Millipore, Bedford、MA）
に入れ、データをNakajimaらの方法（J. Biol Chem 254 4027 （1979））にした
がって３分間隔で集める。ＰＭＮから放出されたエラスターゼの量を、ＭｅＯＳ
ｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ分解速度を測定することにより
計算する。
【００９５】 ＴＮＦ−α外傷性脳傷害検定 このアッセイは、ラットにおいて実験的に誘発した側液衝撃外傷性脳傷害（Ｔ
ＢＩ）の後に起こる特定の脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現を調べる
ために行う。ＴＮＦ−αは神経成長因子（ＮＧＦ）を誘発でき、他のサイトカイ
ンの活性化星状細胞からの放出を刺激するので、ＴＮＦ−αの遺伝子発現におけ
る外傷後の変化はＣＮＳ外傷に対する急性および再生性応答の両方において重要
な役割を果たす。適当なアッセイがＷＯ９７／３５８５６またはＷＯ９７／４９
２８６に記載されており、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。
ＢＩ）の後に起こる特定の脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現を調べる
ために行う。ＴＮＦ−αは神経成長因子（ＮＧＦ）を誘発でき、他のサイトカイ
ンの活性化星状細胞からの放出を刺激するので、ＴＮＦ−αの遺伝子発現におけ
る外傷後の変化はＣＮＳ外傷に対する急性および再生性応答の両方において重要
な役割を果たす。適当なアッセイがＷＯ９７／３５８５６またはＷＯ９７／４９
２８６に記載されており、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【００９６】 ＩＬ−βｍＲＮＡについてのＣＮＳ傷害モデル このアッセイは、ラットにおいて実験的側液衝撃外傷性脳障害（ＴＢＩ）後の
特定の脳領域におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）ｍＲＮＡの局所的
発現を特徴付ける。これらのアッセイの結果は、ＴＢＩの後に、ＩＬ−１β ｍ
ＲＮＡの一時的発現が脳の特定の領域において局部的に刺激されることを示す。
ＩＬ−１βなどのサイトカインにおけるこれらの局部的変化は脳傷害後の病状ま
たは後遺症において重要な役割を果たす。適当なアッセイがＷＯ９７／３５８５
６またはＷＯ９７／４９２８６に記載されており、その内容を出典明示により本
明細書の一部とする。
特定の脳領域におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）ｍＲＮＡの局所的
発現を特徴付ける。これらのアッセイの結果は、ＴＢＩの後に、ＩＬ−１β ｍ
ＲＮＡの一時的発現が脳の特定の領域において局部的に刺激されることを示す。
ＩＬ−１βなどのサイトカインにおけるこれらの局部的変化は脳傷害後の病状ま
たは後遺症において重要な役割を果たす。適当なアッセイがＷＯ９７／３５８５
６またはＷＯ９７／４９２８６に記載されており、その内容を出典明示により本
明細書の一部とする。
【００９７】 インビボ−アテローム性動脈硬化症アッセイ マウスにおけるアテローム性動脈硬化症を測定するためのインビボ実験は、Pa
igenらの方法を上記したように少し修飾したアッセイに基づく。例えば、Paigen
B.、Norrow A.、Holmes P.A.、Mitchell D.、Williams R.A.、Quantitative as
sessment of atheroscleotic lesion in mice，Atherosclerosis 68：231−240 （1987）；およびGroot PHE、Van Vlijmen BJM、Benson GM、Hofker MH、Schiff
elers R.、Vidgeon-Hart M、Havekes LM、Quantitative assessment of aortic
atherosclerosis in serum cholesterol exposure. Arterioscler Thromb Vasc
Biol. 16：926−933（1996）を参照のこと。
igenらの方法を上記したように少し修飾したアッセイに基づく。例えば、Paigen
B.、Norrow A.、Holmes P.A.、Mitchell D.、Williams R.A.、Quantitative as
sessment of atheroscleotic lesion in mice，Atherosclerosis 68：231−240 （1987）；およびGroot PHE、Van Vlijmen BJM、Benson GM、Hofker MH、Schiff
elers R.、Vidgeon-Hart M、Havekes LM、Quantitative assessment of aortic
atherosclerosis in serum cholesterol exposure. Arterioscler Thromb Vasc
Biol. 16：926−933（1996）を参照のこと。
【００９８】 大動脈洞の細片化および染色 大動脈根の断面を前に記載されているように取り出す（１，２）。簡単に言え
ば、心臓を心房レベルのすぐ下で二分し、大動脈根の付いている心臓の基部を分
析のために取り出す。組織をＯＣＴ化合物中で一夜平衡状態にした後、心臓をク
リオスタットチャック（Bright Instrument Company Ltd.、UK）上でＯＣＴ化合
物に浸し、大動脈が該チャックと面するようにする。そのチャックの回りをドラ
イアイスで囲って組織を凍結させる。ついで、心臓内部より開始し、大動脈の方
向に向かって、心臓を大動脈の軸に対して垂直に細分する。３つの葉状弁の出現
により大動脈根が同定されるとすぐに、交互して１０ｍｍの切片を取り出し、ゼ
ラチンで覆ったスライドに固定する。セクションを１時間風乾させ、その後、６
０％イソプロピルアルコールで簡単にリンスする。その切片をオイルレッドＯで
染色し、メイヤーヘマトキシリンで対比染色し、グリセロールゼラチンを用いて
カバースリップに付し、ネイルエナメルでシールする。
ば、心臓を心房レベルのすぐ下で二分し、大動脈根の付いている心臓の基部を分
析のために取り出す。組織をＯＣＴ化合物中で一夜平衡状態にした後、心臓をク
リオスタットチャック（Bright Instrument Company Ltd.、UK）上でＯＣＴ化合
物に浸し、大動脈が該チャックと面するようにする。そのチャックの回りをドラ
イアイスで囲って組織を凍結させる。ついで、心臓内部より開始し、大動脈の方
向に向かって、心臓を大動脈の軸に対して垂直に細分する。３つの葉状弁の出現
により大動脈根が同定されるとすぐに、交互して１０ｍｍの切片を取り出し、ゼ
ラチンで覆ったスライドに固定する。セクションを１時間風乾させ、その後、６
０％イソプロピルアルコールで簡単にリンスする。その切片をオイルレッドＯで
染色し、メイヤーヘマトキシリンで対比染色し、グリセロールゼラチンを用いて
カバースリップに付し、ネイルエナメルでシールする。
【００９９】 大動脈根におけるアテローム性動脈硬化症の数値化 １０個の交互する大動脈根の切片を４ｘ対物レンズおよびビデオカメラ（日立
、HV-C10）を設置したオリンパスＢＨ−２顕微鏡を用いて画像処理する。２４ビ
ットの色相画像処理を行い、フレームグラビングボード（Snapper、Active Imag
ing Ltd.、Berks、U.K.）を装着し、オプチマスソフトウェア（Oprimas Softwar
e）（version 5.1，Optimas Corp.，WA，USA）で作動するＰＣ（Datacell、Acti
veP5-133、Datacell、Berks、UK)を用いて分析する。画像を同じ光度、顕微鏡、
カメラおよびＰＣ条件下で捕らえる。アテローム性動脈硬化性病変領域の数値化
はその病変の周囲をOptimas softwareを用いて手書きすることで行う。病変の範
囲内で赤色に染色する領域を定量する色相閾値にセットする。病変の断面積の絶
対値および赤色に染色した領域の断面積の絶対値をヘモサイトメータースライド
上にあるグリッドの画像を用いてそのソフトウェアを矯正して得る。
、HV-C10）を設置したオリンパスＢＨ−２顕微鏡を用いて画像処理する。２４ビ
ットの色相画像処理を行い、フレームグラビングボード（Snapper、Active Imag
ing Ltd.、Berks、U.K.）を装着し、オプチマスソフトウェア（Oprimas Softwar
e）（version 5.1，Optimas Corp.，WA，USA）で作動するＰＣ（Datacell、Acti
veP5-133、Datacell、Berks、UK)を用いて分析する。画像を同じ光度、顕微鏡、
カメラおよびＰＣ条件下で捕らえる。アテローム性動脈硬化性病変領域の数値化
はその病変の周囲をOptimas softwareを用いて手書きすることで行う。病変の範
囲内で赤色に染色する領域を定量する色相閾値にセットする。病変の断面積の絶
対値および赤色に染色した領域の断面積の絶対値をヘモサイトメータースライド
上にあるグリッドの画像を用いてそのソフトウェアを矯正して得る。
【０１００】 本明細書において引用した特許および特許出願を包含するが、これに限定され
ないすべての開示は、各開示が本明細書において明確かつ個々に完全に記載され
ているものとして出典明示により本発明の一部とする。 上記の記載事項はその好ましい具体例を含む本発明を完全に開示するものであ
る。本明細書に開示した具体例の修飾および改良は以下の請求の範囲の範囲内で
ある。さらに工夫することなく、当業者は上記の記載事項を用いて本発明を最大
限に利用することができると考えられる。したがって、本明細書の実施例は単に
例示的であって、本発明の範囲をなんら制限するものでないと考えられる。排他
的性質または優先権を主張する本発明の具体例を以下のように定義する。
ないすべての開示は、各開示が本明細書において明確かつ個々に完全に記載され
ているものとして出典明示により本発明の一部とする。 上記の記載事項はその好ましい具体例を含む本発明を完全に開示するものであ
る。本明細書に開示した具体例の修飾および改良は以下の請求の範囲の範囲内で
ある。さらに工夫することなく、当業者は上記の記載事項を用いて本発明を最大
限に利用することができると考えられる。したがって、本明細書の実施例は単に
例示的であって、本発明の範囲をなんら制限するものでないと考えられる。排他
的性質または優先権を主張する本発明の具体例を以下のように定義する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/10 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 19/08 19/08 25/28 25/28 31/04 31/04 37/06 37/06 39/02 39/02 39/06 39/06 43/00 １０１ 43/00 １０１ １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 417/04 Ｃ０７Ｄ 417/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ (72)発明者 ホン・ニー アメリカ合衆国19428ペンシルベニア州コ ンショホッケン、アパートメント・ナンバ ー149、ファイエット・ストリート1300番 Ｆターム(参考） 4C033 AA01 AA12 AA17 AA20 4C063 AA01 BB01 CC62 DD61 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC80 GA10 MA04 NA14 ZA16 ZA36 ZA59 ZA66 ZA89 ZA96 ZA97 ZB13
Claims (16)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 Ｒは-ＮＨ-Ｃ(Ｘ)-ＮＨ-(ＣＲ13Ｒ14)V-Ｚであり； ＺはＷ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ5-8 シクロアルキル、置換されていてもよいＣ1-10アルキル、置換されていてもよい
Ｃ2-10アルケニルまたは置換されていてもよいＣ2-10アルキニルであり； Ｘは＝Ｏまたは＝Ｓであり； ＡはＣＲ20Ｒ21であり； Ｒ1は、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロゲン置換Ｃ1-10ア ルキル；Ｃ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；Ｃ1-10アルコキシ；ハロゲン置換
Ｃ1-10アルコキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒドロキシ Ｃ1-4アルキル；アリール；アリールＣ1-4アルキル；アリールオキシ；アリール
Ｃ1-4アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロサイ クリック；ヘテロサイクリックＣ1-4アルキル；ヘテロアリールＣ1-4アルキルオ
キシ；アリールＣ2-10アルケニル；ヘテロアリールＣ2-10アルケニル；ヘテロサ
イクリックＣ2-10アルケニル；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ5；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ) ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3 Ｈ；Ｓ(Ｏ)3Ｒ8；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-1 0 アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ1 2 ；(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｎ
Ｒ4)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(ＮＲ5)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ17 ；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5からなる群より選択されるか；あるいは２個のＲ 1 基が一緒になってＯ-(ＣＨ2)SＯまたは５ないし６員の飽和もしくは不飽和環を
形成し；ここにアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック含有の環は
置換されていてもよく； ｎは１ないし３の整数であり； ｍは１または３の整数であり； ｑは０または１ないし１０の整数であり； ｔは０または１もしくは２の整数であり； ｓは１ないし３の整数であり； ｖは０または１ないし４の整数であり； Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ1-4アルキル、置 換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキル、 置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール Ｃ1-4アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ1-4アルキルである
か、またはＲ4およびＲ5はそれらが結合する窒素と一緒になって５ないし７員環
を形成し、ここに該環はＯ／Ｎ／Ｓより選択される付加的なヘテロ原子を有して
いてもよく； Ｙは、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロゲン置換Ｃ1-10アル
キル；Ｃ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；Ｃ1-10アルコキシ；ハロゲン置換Ｃ 1-10 アルコキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1 - 4 アルキル；アリール；アリールＣ1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ1 -4 アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリール
Ｃ1-4アルキルオキシ；ヘテロサイクリック；ヘテロサイクリックＣ1-4アルキル
；アリールＣ2-10アルケニル；ヘテロアリールＣ2-10アルケニル；ヘテロサイク
リックＣ2-10アルケニル；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ5；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4 Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｈ； Ｓ(Ｏ)3Ｒ8；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10ア ルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ12；
(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(ＮＲ4 )ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(ＮＲ5)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18；( ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5より選択されるか；または２個のＹ基がＯ−(ＣＨ2) S Ｏまたは５ないし６員の飽和もしくは不飽和環を形成し；ここにアリール、ヘ テロアリールおよびヘテロサイクリック 含有の環は置換されていてもよく； Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素またはＣ1-4アルキル基であるか、あるいは Ｒ6およびＲ7はそれらが結合する窒素と一緒になって５ないし７員環を形成し、
ここにその環は酸素、窒素または硫黄より選択される付加的なヘテロ原子を有し
ていてもよく； Ｒ8は、独立して、水素またはＣ1-4アルキルであり； Ｒ10はＣ1-10アルキルＣ(Ｏ)2Ｒ8であり； Ｒ11は水素、Ｃ1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されてい てもよいアリールＣ1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換 されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロ サイクリックまたは置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ1-4アルキルで あり； Ｒ12は水素、Ｃ1-10アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換され
ていてもよいアリールアルキルであり； Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ1-4アルキルで あるか、またはＲ13およびＲ14の一方が置換されていてもよいアリールであり； Ｒ15およびＲ16は、独立して、水素または置換されていてもよいＣ1-4アルキ ルであり； Ｒ17はＣ1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテ ロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックＣ1-4 アルキルであり、ここにアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック環
はすべて置換されていてもよく； Ｒ18はＮＲ6Ｒ7、アルキル、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-4アルケニ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-Ｃ1-4アルキル、ヘテロアリールＣ2-4ア ルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ1-4アルキルであり、こ こにアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック環はすべて置換されて
いてもよく； Ｒ20およびＲ21は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ハロゲン置換Ｃ1-10 アルキル、Ｃ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリー ル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ1-4 アルキル、(ＣＲ8Ｒ8)qＯＲ4、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ 11 、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ12；(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ 5 、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5であるか、または
Ｒ20およびＲ21は一緒になって＝Ｒ22を形成し：ここにアリール、ヘテロアリー
ルおよびヘテロサイクリック含有の環は置換されていてもよく；ただし、Ｒ20お
よびＲ21が共に水素であることはなく； Ｒ22はＣ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール；
ヘテロアリールアルキル；ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックＣ1-4 アルキルであり、これらの基はすべて置換されていてもよく； Ｗは 【化２】 であり； Ｅ含有環は 【化３】 より選択されてもよく； 星印（*）は環の結合点を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項２】 Ｒ20およびＲ21の少なくとも１つが置換されていてもよいア
ルキル、ハロゲン、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、置換されていてもよいヘテロ アリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクリックであるか、あるいはＲ 20 およびＲ21が一緒になってメチレンを形成する請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｘが酸素である請求項１記載の化合物。
- 【請求項４】 Ｒ1がハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、
アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10、アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11、ヘテ ロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたは(ＣＲ8 Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5である請求項１または３記載の化合物。 - 【請求項５】 ＺがＷである請求項１記載の化合物。
- 【請求項６】 Ｙがハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、置換されていてもよいア リール、置換されていてもよいアリールアルコキシ、メチレンジオキシ、ＮＲ4 Ｒ5、チオＣ1-4アルキル、チオアリール、ハロゲン置換アルコキシ、置換されて
いてもよいＣ1-4アルキルまたはヒドロキシ置換アルキルである請求項５記載の 化合物。 - 【請求項７】 Ｚが置換されていてもよいヘテロアリールである請求項４記
載の化合物。 - 【請求項８】 Ｎ-[(１,３)-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-３-メチル-４-クロロ-２,１-ベンズイ
ソチアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素； Ｎ-[(１,３)-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-３-プロピル-４-クロロ-２,１-ベンズ
イソチアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素； Ｎ-[(１-ヒドロ-２,２-ジオキソ-３,３-ジメチル-４-クロロ-２,１-ベンズイ ソチアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素； Ｎ-[(１,３)-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-３-フルオロ-４-クロロ-２,１-ベンズ
イソチアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素； Ｎ-[(１,３)-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-３-メチルアミド-４-クロロ-２,１-ベ
ンズイソチアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素； Ｎ-[(１,３)-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-３-メチル-３-メチルアミド-４-クロ ロ-２,１-ベンズイソチアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素； Ｎ-[(１,３)-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-３-メチレン-４-クロロ-２,１-ベンズ
イソチアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素； Ｎ-[(１,３)-ジヒドロ-２,２-ジオキソ-３-(ベンゾチアゾール-２-イル)-４- クロロ-２,１-ベンズイソチアゾ)-７-イル]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素 またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項９】 有効量の請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物と医薬
上許容される担体または希釈体を有してなる医薬組成物。 - 【請求項１０】 ケモカイン介在疾患の治療を必要とする哺乳動物における
その治療法であって、該哺乳動物に有効量の請求項１ないし８のいずれかに記載
の化合物を投与することを特徴とする方法。 - 【請求項１１】 ケモカイン介在疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、
慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、
潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性シ
ョック症候群、卒中、心臓および腎臓再潅流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アテロ
ーム性動脈硬化症、骨吸収疾患、アルツハイマー病、対宿主移植片反応または同
種移植片拒絶反応より選択される請求項１０記載の方法。 - 【請求項１２】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製法であって、 ａ）式： 【化４】 で示される化合物を、式： Ｃ(Ｘ)-Ｎ-(ＣＲ13Ｒ14)V-Ｚ で示される化合物と反応させ、ここにＡ、Ｒ1、ｍ、Ｘ、Ｒ13、Ｒ14、ｖおよび Ｚは式（Ｉ）の記載と同意義であり、その後、要すれば、Ｒ1、ＡまたはＺの前 駆体を基Ｒ1、ＡまたはＺに脱保護または変換することからなる方法。
- 【請求項１３】 式： 【化５】 ［式中、Ａ、Ｒ1およびｍは式（Ｉ）の記載と同じ］ で示される化合物の製法であって、式： 【化６】 ［式中、Ａ、Ｒ1およびｍは式（Ｉ）の記載と同じ］ で示される化合物を、適当な還元条件下で還元し、式（II）の化合物を得ること
からなる方法。 - 【請求項１４】 式： 【化７】 ［式中、Ａ、Ｒ1およびｍは式（Ｉ）の記載と同じ］ で示される化合物。
- 【請求項１５】 式： 【化８】 ［式中、Ａ、Ｒ1およびｍは式（Ｉ）の記載と同じ］ で示される化合物。
- 【請求項１６】 請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物の製法であっ
て、式： 【化９】 ［式中、Ａ、Ｒ1およびｍは式（Ｉ）の記載と同じ］ で示される化合物を、式： ＮＨ2-Ｃ(Ｘ)-Ｎ-(ＣＲ13Ｒ14)V-Ｚ ［式中、Ｘ、Ｒ13、Ｒ14、ｖおよびＺは式（Ｉ）の記載の同じ］ で示される化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を得、その後、要すれば、Ｒ1 、ＡまたはＺの前駆体を基Ｒ1、ＡまたはＺに脱保護または変換することからな る方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5799897P | 1997-09-05 | 1997-09-05 | |
| US60/057,998 | 1997-09-05 | ||
| PCT/US1998/018569 WO1999011264A1 (en) | 1997-09-05 | 1998-09-04 | Il-8 receptor antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001514225A true JP2001514225A (ja) | 2001-09-11 |
Family
ID=22014023
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000508367A Pending JP2001514225A (ja) | 1997-09-05 | 1998-09-04 | Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6297265B2 (ja) |
| EP (1) | EP1003509A4 (ja) |
| JP (1) | JP2001514225A (ja) |
| KR (1) | KR20010023672A (ja) |
| CN (1) | CN1278726A (ja) |
| AR (1) | AR015425A1 (ja) |
| AU (1) | AU732728B2 (ja) |
| BR (1) | BR9812176A (ja) |
| CA (1) | CA2302450A1 (ja) |
| CO (1) | CO4970747A1 (ja) |
| HU (1) | HUP0004646A3 (ja) |
| IL (1) | IL134855A0 (ja) |
| NO (1) | NO20001100D0 (ja) |
| PL (1) | PL339134A1 (ja) |
| TR (1) | TR200000611T2 (ja) |
| WO (1) | WO1999011264A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA988100B (ja) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR008331A1 (es) * | 1997-01-23 | 1999-12-29 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos antagonistas de un receptor de il-8, uso de los mismos para la fabricacion de medicamentos, procedimiento para su obtencion, composicionesfarmaceuticas que los contienen |
| US6358947B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-03-19 | American Home Products Corporation | Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods |
| US6423699B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-07-23 | American Home Products Corporation | Combination therapies using benzimidazolones |
| US6391907B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-05-21 | American Home Products Corporation | Indoline derivatives |
| US6380178B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-04-30 | American Home Products Corporation | Cyclic regimens using cyclocarbamate and cyclic amide derivatives |
| US6369056B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-04-09 | American Home Products Corporation | Cyclic urea and cyclic amide derivatives |
| US6399593B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-06-04 | Wyeth | Cyclic regimens using cyclic urea and cyclic amide derivatives |
| US6498154B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-12-24 | Wyeth | Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives |
| US6444668B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-09-03 | Wyeth | Combination regimens using progesterone receptor modulators |
| US6462032B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-10-08 | Wyeth | Cyclic regimens utilizing indoline derivatives |
| US6407101B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-06-18 | American Home Products Corporation | Cyanopyrroles |
| US6509334B1 (en) | 1999-05-04 | 2003-01-21 | American Home Products Corporation | Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators |
| US6417214B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-07-09 | Wyeth | 3,3-substituted indoline derivatives |
| US6380235B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-04-30 | American Home Products Corporation | Benzimidazolones and analogues |
| US6358948B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-03-19 | American Home Products Corporation | Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators |
| US6306851B1 (en) | 1999-05-04 | 2001-10-23 | American Home Products Corporation | Cyclocarbamate and cyclic amide derivatives |
| US6329416B1 (en) | 1999-05-04 | 2001-12-11 | American Home Products Corporation | Combination regimens using 3,3-substituted indoline derivatives |
| US6355648B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-03-12 | American Home Products Corporation | Thio-oxindole derivatives |
| US6339098B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-01-15 | American Home Products Corporation | 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides |
| US6319912B1 (en) | 1999-05-04 | 2001-11-20 | American Home Products Corporation | Cyclic regimens using 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides |
| PE20011124A1 (es) | 2000-03-31 | 2001-10-28 | Upjohn Co | Nuevos agentes antibacterianos de benzosultam oxazolidinona |
| UA73119C2 (en) | 2000-04-19 | 2005-06-15 | American Home Products Corpoir | Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors |
| DE10038709A1 (de) * | 2000-08-09 | 2002-02-28 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte und unsubstituierte Benzooxathiazole sowie daraus abgeleitete Verbindungen |
| WO2002043758A2 (en) * | 2000-12-01 | 2002-06-06 | Schering Corporation | Uses of mammalian genes and related reagents |
| US20030204085A1 (en) * | 2001-02-02 | 2003-10-30 | Taveras Arthur G. | 3, 4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor antagonists |
| US20040106794A1 (en) * | 2001-04-16 | 2004-06-03 | Schering Corporation | 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands |
| US7132445B2 (en) * | 2001-04-16 | 2006-11-07 | Schering Corporation | 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands |
| CN1599734A (zh) * | 2001-10-12 | 2005-03-23 | 先灵公司 | 作为cxc趋化因子受体拮抗剂的3,4－二取代的马来酰亚胺化合物 |
| US6878709B2 (en) * | 2002-01-04 | 2005-04-12 | Schering Corporation | 3,4-di-substituted pyridazinediones as CXC chemokine receptor antagonists |
| US20040053953A1 (en) * | 2002-03-18 | 2004-03-18 | Schering Corporation | Treatment of chemokine mediated diseases |
| US20040186142A1 (en) * | 2002-10-09 | 2004-09-23 | Schering Corporation Pharmacopeia, Inc. | Thiadiazoledioxides and thiadiazoleoxides as CXC- and CC- chemokine receptor ligands |
| MY143477A (en) * | 2002-10-29 | 2011-05-31 | Smithkline Beecham Corp | Il-8 receptor antagonists |
| DE10345403A1 (de) * | 2003-09-30 | 2005-04-28 | Infineon Technologies Ag | Material und Zellenaufbau für Speicheranwendungen |
| CA2550189A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-21 | Schering Corporation | Thiadiazoles as cxc- and cc- chemokine receptor ligands |
| US7671212B2 (en) * | 2003-12-22 | 2010-03-02 | Schering Corporation | Isothiazole dioxides as CXC- and CC-chemokine receptor ligands |
| WO2005113534A2 (en) | 2004-05-12 | 2005-12-01 | Schering Corporation | Cxcr1 and cxcr2 chemokine antagonists |
| EP1812008A4 (en) * | 2004-10-20 | 2008-10-29 | Smithkline Beecham Corp | ANTAGONISTS OF THE IL-8 RECEPTOR |
| EP1912971A2 (en) * | 2005-06-29 | 2008-04-23 | Shering Corporation | Di-substituted oxadiazoles as cxc-chemokine receptor ligands |
| JP2009500328A (ja) * | 2005-06-29 | 2009-01-08 | シェーリング コーポレイション | Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドとしての５，６−ジ−置換オキサジアゾロピラジンおよびチアジアゾロピラジン |
| WO2007124423A2 (en) * | 2006-04-21 | 2007-11-01 | Smithkline Beecham Corporation | Il-8 receptor antagonists |
| AU2007240365B2 (en) * | 2006-04-21 | 2011-12-15 | Glaxosmithkline Llc | IL-8 receptor antagonists |
| TW200817006A (en) * | 2006-06-23 | 2008-04-16 | Smithkline Beecham Corp | IL-8 receptor antagonist |
| CA2657051A1 (en) * | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Schering Corporation | 3,4-di-substituted cyclobutene-1,2-diones as cxc-chemokine receptor ligands |
| AU2017291886B2 (en) * | 2016-07-04 | 2021-11-25 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Benzosultams and analogues and their use as fungicides |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4794114A (en) * | 1986-08-19 | 1988-12-27 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of interleukin-1 production by monocytes and/or macrophages |
| CA2188772A1 (en) | 1994-06-08 | 1995-12-14 | Balreddy Kamireddy | Cyclic sulfonamide herbicides |
| JP3720395B2 (ja) * | 1994-09-20 | 2005-11-24 | 京都薬品工業株式会社 | 新規ヘテロ環誘導体、その製造方法およびその医薬用途 |
| DE69617731T2 (de) * | 1995-10-05 | 2002-08-08 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Neue heterozyklische derivate und ihre medizinische anwendung |
| AR008331A1 (es) * | 1997-01-23 | 1999-12-29 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos antagonistas de un receptor de il-8, uso de los mismos para la fabricacion de medicamentos, procedimiento para su obtencion, composicionesfarmaceuticas que los contienen |
| US5929250A (en) * | 1997-01-23 | 1999-07-27 | Smithkline Beecham Corporation | IL-8 receptor antagonists |
-
1998
- 1998-09-01 AR ARP980104362A patent/AR015425A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-09-04 ZA ZA988100A patent/ZA988100B/xx unknown
- 1998-09-04 CN CN98810909A patent/CN1278726A/zh active Pending
- 1998-09-04 CA CA002302450A patent/CA2302450A1/en not_active Abandoned
- 1998-09-04 IL IL13485598A patent/IL134855A0/xx unknown
- 1998-09-04 EP EP98949318A patent/EP1003509A4/en not_active Withdrawn
- 1998-09-04 CO CO98050791A patent/CO4970747A1/es unknown
- 1998-09-04 KR KR1020007002325A patent/KR20010023672A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-09-04 JP JP2000508367A patent/JP2001514225A/ja active Pending
- 1998-09-04 HU HU0004646A patent/HUP0004646A3/hu unknown
- 1998-09-04 AU AU95663/98A patent/AU732728B2/en not_active Ceased
- 1998-09-04 BR BR9812176-6A patent/BR9812176A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-09-04 PL PL98339134A patent/PL339134A1/xx unknown
- 1998-09-04 TR TR2000/00611T patent/TR200000611T2/xx unknown
- 1998-09-04 WO PCT/US1998/018569 patent/WO1999011264A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-09-04 US US09/508,039 patent/US6297265B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-03-03 NO NO20001100A patent/NO20001100D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1999011264A1 (en) | 1999-03-11 |
| US6297265B2 (en) | 2001-10-02 |
| AU732728B2 (en) | 2001-04-26 |
| PL339134A1 (en) | 2000-12-04 |
| CO4970747A1 (es) | 2000-11-07 |
| ZA988100B (en) | 1999-03-05 |
| IL134855A0 (en) | 2001-05-20 |
| NO20001100L (no) | 2000-03-03 |
| NO20001100D0 (no) | 2000-03-03 |
| TR200000611T2 (tr) | 2000-08-21 |
| AR015425A1 (es) | 2001-05-02 |
| CN1278726A (zh) | 2001-01-03 |
| BR9812176A (pt) | 2001-12-18 |
| AU9566398A (en) | 1999-03-22 |
| CA2302450A1 (en) | 1999-03-11 |
| EP1003509A1 (en) | 2000-05-31 |
| KR20010023672A (ko) | 2001-03-26 |
| HUP0004646A2 (hu) | 2001-09-28 |
| US20010018447A1 (en) | 2001-08-30 |
| HUP0004646A3 (en) | 2002-12-28 |
| EP1003509A4 (en) | 2002-11-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2001514225A (ja) | Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト | |
| JP2000513360A (ja) | Ｉｌ―８レセプターアンタゴニスト | |
| JP2004509070A (ja) | Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト | |
| JP2001512096A (ja) | Ｉｌ−８レセプターアンタゴニスト | |
| JP2001501918A (ja) | Ｉｌ―８レセプターアンタゴニスト | |
| JP2003525242A (ja) | Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト | |
| JP2001514217A (ja) | Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト | |
| JP2003501463A (ja) | Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト | |
| JP2003527360A (ja) | Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト | |
| JP2003525302A (ja) | Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト | |
| JP2002509105A (ja) | Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト | |
| JP2003530328A (ja) | Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト | |
| JP2002509106A (ja) | Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト | |
| US20030225125A1 (en) | IL-8 receptor antagonists | |
| JP2000515495A (ja) | Ｉｌ―８レセプターアンタゴニスト | |
| JP2003501450A (ja) | Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト | |
| JP2002521368A (ja) | Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト | |
| AU767000B2 (en) | IL-8 receptor antagonists | |
| JP2002518300A (ja) | Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト | |
| CZ2000761A3 (cs) | Antagonista IL-8 receptoru | |
| MXPA00002283A (en) | Il-8 receptor antagonists | |
| JP2002527441A (ja) | Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト | |
| CZ2000760A3 (cs) | Antagonista 1L-8 receptorů | |
| NZ521057A (en) | IL-8 receptor antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050822 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090414 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20091006 |