JP2010506917A - ボンベシンレセプターサブタイプ３モジュレーターとしての置換イミダゾール - Google Patents

ボンベシンレセプターサブタイプ３モジュレーターとしての置換イミダゾール Download PDF

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Abstract

特定の新規置換イミダゾールは、ヒトボンベシンレセプターのリガンドであり、特に、ヒトボンベシンレセプターサブタイプ３（ＢＲＳ−３）の選択的リガンドである。したがって、これらは、肥満及び糖尿病のようなＢＲＳ−３の調節に反応性のある疾患及び障害の治療、制御又は予防に有用である。

Description
肥満は、西洋社会では主要な健康問題である。米国の成人の約９千７百万人が過体重又は肥満であると推定される。疫学調査は、過体重及び肥満の増加の程度が、寿命を縮める重要な予測因子であることを示した。肥満は、他の疾患から独立しても、それと関連しても、多くの健康問題を引き起こすか又は悪化させる。重篤で生命を脅かす可能性のある肥満と関連する医学的な問題には、高血圧症；２型糖尿病；血漿インスリン濃度の上昇；インスリン抵抗性；高インスリン血症；グルコース不耐性；脂質異常症；高脂血症；子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌及び結腸癌；骨関節症；閉塞性睡眠時無呼吸のような呼吸器合併症；胆のう炎；胆石症；痛風；胆石；胆のう疾患；呼吸器の問題；精神障害（例えば、抑うつ症、摂食障害、歪んだ身体像及び低い自尊心）；アテローマ性動脈硬化症；心疾患；異常心臓律動；狭心症；並びに心臓不整脈が含まれる（Ｋｏｐｅｌｍａｎ，Ｐ．Ｇ．，Ｎａｔｕｒｅ，４０４：６３５−６４３（２０００））。肥満は、更に、早期死亡に関連し、脳卒中、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患及び突然死による死亡率及び罹患率の有意な増加に関連する。最近の研究によって、肥満及び関連する健康危険度が、小児及び成人にも影響を与えることが見出された。
肥満は、現在、その関連する健康危険度を低減する治療を必要とする慢性疾患として認識されている。肥満の治療にとって重要な成果には、体重減、並びに心臓血管及び代謝の健康を改善するためと、肥満関連罹患率及び死亡率を低減するための体重管理が含まれる。５〜１０％の体重減が、血糖、血圧及び脂質濃度のような代謝値を著しく改善しうることが示されている。したがって、５〜１０％の意識的な体重の低減は、罹患率及び死亡率を低減することができる。
齧歯類遺伝学及び薬理学は、肥満及び糖尿病の発症においてボンベシンレセプターサブタイプ３（ＢＲＳ−３）を関連づけた（Ｏｈｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３９０：１６５−６９（１９９７））。ボンベシンレセプターサブタイプ３は、主に中枢神経系において、特に、食物摂取、代謝率及び体重を調節する中枢神経系における主要な領域である視床下部において発現する、Ｇタンパク質共役型レセプターである（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ ４１：８１５４−８１６０（２００２））。ボンベシン、ボンベシン様ペプチド及び関連するレセプターは、多様な一連の生理的プロセスに関与する。ＢＲＳ−３レセプターの天然リガンドは未だに同定されていないが、ボンベシン様ペプチドは、中枢神経系及び胃腸管に広く分布しており、そこで、ボンベシンレセプターサブタイプ３（ＢＲＳ−３）、ニューロメジンＢ及びガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ−Ｒ）レセプターに結合し、平滑筋収縮、外分泌と内分泌のプロセス、代謝及び作用を調節する。ＢＲＳ−３は、神経内分泌機能及びエネルギー代謝の調節において結びつけられている（Ｏｈｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３９０：１６５−６９（１９９７））。一つの研究は、ボンベシンサブタイプ３（ＢＲＳ−３）レセプターを欠いているマウスが代謝不全及び肥満を発症したことを示した（Ｏｈｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３９０：１６５−６９（１９９７））。特に、機能的ＢＲＳ−３を欠いているマウスは、摂食亢進であり、低減した代謝率、肥満の発症をもたらす低減した中核体温、インスリン抵抗性、糖尿病及び高血圧症を加齢と共に有する。加えて、ボンベシン様ペプチドは、幾つかのヒト癌腫の病因に寄与しうる（論評については、Ｌｅｂａｃｑ−Ｖｅｒｈｅｙｄｅｎ ｅｔ ａｌｅ ｉｎ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅ′ｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｓｐｏｒｎ，Ｍ．Ｎ．ａｎｄ Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ａ．Ｂ．，ｅｄｓ．，Ｖｏｌ．９５，ｐｐ．７１−１２４，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｎｉｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎを参照すること）。細胞増殖及び創傷修復におけるＢＲＳ−３の役割についての証拠も存在し（Ｔａｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ２７：１８５２−５８（２００６））、ラットの胃腸管におけるその分布は、腸の運動性の調節における役割を示唆している（Ｐｏｒｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅｓ ３２０：２１−３１（２００５））。
肥満／糖尿病を治療するＢＲＳ−３アゴニストは、ＷＯ２００５／０８０３９０、ＷＯ２００５／０５６５３２及びＷＯ２００３／１０４１９６に開示されている。肥満及び／又は糖尿病の治療に有用なイミダゾール化合物は、ＷＯ０４／０５８１７６、ＷＯ０４／０７１４４７、ＷＯ０４／０４８３５１、ＷＯ０４／０４６０９１、ＷＯ０５／０３５５５１、ＵＳ２００５／０１８７２７７及びＵＳ２００５／０２７２７７８に開示されている。他のイミダゾールは、ＵＳ４，９６２，１１７、ＵＳ２００２／００９１１１６、ＵＳ２００４／０１６７１８８、ＷＯ９３／１７６８１、ＷＯ９７／４００１７、ＷＯ９８／２８２６９、ＷＯ９９／３２４５４、ＷＯ０４／００７４６４、ＷＯ０４／１１０３５０及びＪＰ７−２４３０６８に開示されている。
肥満を治療する単剤療法に現在使用されている体重減少薬は、限定された効力及び著しい副作用を有する。肥満及び糖尿病の治療に使用される多様な薬理学的作用物質の未解決の欠陥のために、効力の向上した、望ましくない副作用のより少ない体重減少治療の必要性が引き続き存在している。本発明は、肥満、糖尿病、肥満関連障害及び糖尿病関連障害の治療及び予防に有用な、ボンベシンレセプターアゴニスト、特にボンベシンレセプターサブタイプ３（ＢＲＳ−３）の選択的アゴニストを提供することによって、この問題に対処する。
本発明は、式Ｉ：
Figure 2010506917
で示される新規置換イミダゾールに関する。
式Ｉの化合物は、ボンベシンレセプターリガンドとして有効であり、ボンベシンレセプターサブタイプ３の選択的リガンドとして特に有効である。したがって、これらは、肥満、糖尿病、肥満関連障害及び糖尿病関連障害のような、ボンベシンレセプターサブタイプ３の調節に反応性のある障害の治療及び／又は予防に有用である。
本発明は、また、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明は、また、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、その必要のある哺乳動物において、ボンベシンレセプターサブタイプ３の調節に反応性のある障害、疾患又は症状を治療又は予防する方法に関する。
本発明は、更に、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、その必要のある哺乳動物において、ボンベシンレセプターサブタイプ３の調節に反応性のある障害、疾患又は状態を治療又は予防するのに有用な薬剤の調製における本発明の化合物の使用に関する。
本発明は、ボンベシンレセプターモジュレーターとして、特に選択的ボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニストとして有用な置換イミダゾールに関する。本発明の化合物は、式Ｉ：
Figure 2010506917
〔式中、
Ａは、
（１）アリール、及び
（２）ヘテロアリール
からなる群より選択される環であり、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ４から選択される０〜４つの置換基で置換されており；
Ｂは、
（１）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（２）−Ｃ３−８シクロアルケニル、
（３）−Ｃ２−８ヘテロシクロアルキル、
（４）−Ｃ２−８ヘテロシクロアルケニル、
（５）−アリール、及び
（６）ヘテロアリール
からなる群より選択される単環式又は二環式の環であり、
ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ５から選択される０〜４つの置換基で置換されており；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
（３）−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣＣｌ３、
（９）−Ｃ１−８アルキル、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケン、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルキン、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルケニル、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、
（１５）−ＳＣ１−８アルキル、
（１６）−ＳＣ３−８シクロアルキル、
（１７）−（ＣＨ２）ｎアリール、
（１８）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、及び
（２０）−（ＣＨ２）ｎＣＯＣ１−８アルキル
からなる群より選択され、
但し、Ｒ１及びＲ２は、両方ともが水素であることはなく、ここで、アルキル、アルケン、アルキン、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５つの置換基で置換されており、２つのＲ６置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮＲ７から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３員〜６員シクロアルキル又はシクロアルケニル環を形成してもよく、該３員〜６員シクロアルキル又はシクロアルケニル環は、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜４つの置換基で置換されており；
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−ＣＯＣ１−６アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、
（１）−Ｃ１−６アルキル
（２）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
（３）−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、
（７）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、
（８）−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＣＯＣ１−６アルキル、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、及び
（１２）−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｃ１−６アルキル
からなる群より選択され、
ここでアルキルは、１〜３つのハロゲンで置換されており；
Ｒ５は、
（１）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
（２）−Ｃ１−６アルキル
（３）−Ｃ２−６アルケニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、
（６）オキソ、
（７）−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ７、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ７Ｎ（Ｒ７）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ７）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＣＯＣ１−６アルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｒ８、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）２ＯＨ、
（２２）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、
（２３）−（ＣＨ２）ｎアリール、
（２４）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、及び
（２５）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール
からなる群より選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されており；
Ｒ６は、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＨ、
（３）オキソ、
（４）−ＣＮ、
（５）−ＣＣｌ３、
（６）−ＣＦ３、
（７）−ＣＨＦ２、
（８）−ＣＨ２Ｆ、
（９）−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１０）−ＣＯＣ１−８アルキル、
（１１）−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル、
（１２）−ＣＯ２Ｈ
（１３）−Ｃ１−８アルキル、及び
（１４）−Ｃ１−８アルコキシ
からなる群より独立して選択され、
ここで、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから選択される１〜４つの置換基で置換されており、該−Ｃ１−６アルキル置換基は、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されており；
Ｒ７は、
（１）水素、及び
（２）−Ｃ１−６アルキル
からなる群より選択され、
ここでアルキルは、非置換であるか又はハロゲン及び−ＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換されており；
Ｒ８は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）−Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｍフェニル、及び
（６）−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール
からなる群より選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか又は１〜３つのハロゲン又は−ＯＨで置換されており、フェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されており；
ｎは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４又は５であり；また
ｍは、それぞれ独立して、１、２、３又は４である〕
又はその薬学的に許容される塩によって記載される。
本発明の化合物の更なる実施態様において、式ＩＩ：
Figure 2010506917
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の化合物の更なる実施態様において、式ＩＩＩ：
Figure 2010506917
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の化合物の更なる実施態様において、式ＩＶ：
Figure 2010506917
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の一つの実施態様において、Ａは、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択される環であり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ４から選択される０〜４つの置換基で置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ａは、フェニル、チエン、チアゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、ピリジン、トリアゾール、オキサジアゾール及びチアジアゾールからなる群より選択される環であり、ここで該環は、非置換であるか又はＲ４から選択される０〜４つの置換基で置換されている。このクラスのサブクラスにおいて、Ａは、フェニル、チエン、１，３−チアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，３−オキサゾール、ピリジン、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−オキサジアゾール及び１，３，４−チアジアゾールからなる群より選択される環であり、ここで該環は、非置換であるか又はＲ４から選択される０〜４つの置換基で置換されている。この実施態様の別のクラスにおいて、Ａは、フェニル、チエン、ピリジン、ピリミジン、トリアゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、チアゾール、チアジアゾール及びオキサゾールからなる群より選択される環であり、ここでＡは、非置換であるか又はＲ４から選択される０〜４つの置換基で置換されている。
本発明の別の実施態様において、Ａはヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ４から選択される０〜４つの置換基で置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ａは、チエン、１，３−チアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，３−オキサゾール、ピリジン、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−オキサジアゾール及び１，３，４−チアジアゾールからなる群より選択される環であり、ここで該環は、非置換であるか又はＲ４から選択される０〜４つの置換基で置換されている。この実施態様の別のクラスにおいて、Ａは、チエン、ピリジン、ピリミジン、トリアゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、チアゾール、チアジアゾール及びオキサゾールからなる群より選択され、ここでＡは、非置換であるか又はＲ４から選択される０〜４つの置換基で置換されている。
本発明の別の実施態様において、Ａはアリールであり、ここでアリールは、非置換であるか又はＲ４から選択される０〜４つの置換基で置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ａはフェニルであり、ここでフェニルは、非置換であるか又はＲ４から選択される０〜４つの置換基で置換されている。
本発明の別の実施態様において、環Ａ及び環Ｂは、炭素−炭素結合を介して結合している。本発明の別の実施態様において、環Ａ及び環Ｂは、炭素−窒素結合を介して結合している。本発明の別の実施態様において、環Ａ及び環Ｂは、窒素−炭素結合を介して結合している。本発明の別の実施態様において、環Ａ及び環Ｂは、窒素−窒素結合を介して結合している。
本発明の別の実施態様において、環Ａ及びエチレンリンカー炭素は、炭素−炭素結合を介して結合している。本発明の別の実施態様において、環Ａ及びエチレンリンカー炭素は、窒素−炭素結合を介して結合している。
本発明の別の実施態様において、環Ａは、
Figure 2010506917
からなる群より選択される。
この実施態様のクラスにおいて、ｑは０である。
この実施態様の別のクラスにおいて、Ａは、下記：
Figure 2010506917
である。このクラスのサブクラスにおいて、ｑは０である。
本発明の別の実施態様において、Ｂは、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルケニル、−Ｃ２−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−８ヘテロシクロアルケニル、−アリール及び−ヘテロアリールからなる群より選択される単環式又は二環式の環であり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ５から選択される０〜４つの置換基で置換されている。
本発明の別の実施態様において、Ｂは、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−８ヘテロシクロアルケニル、−アリール及び−ヘテロアリールからなる群より選択される単環式又は二環式の環であり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ５から選択される０〜４つの置換基で置換されている。
この実施態様のクラスにおいて、Ｂは、シクロヘキシル；シクロペンチル；ピペラジン；アゼパン；ヘキサヒドロピリダジン；モルホリン；ピペリジン；ピロリジン；１，２−ジヒドロピリジン；１，２，３，４−テトラヒドロピラジン；フェニル；チオフェン；ピリジン；キノリン；イソキノリン；ベンゾトリアゾール；ベンズイミダゾール；ベンゾピラゾール；ベンゾジオキソール；チアゾール；イソチアゾール；チアジアゾール；ピラジン；ピラゾール；ピリミジン；トリアゾール；イミダゾ〔１，２−ａ〕ピラジン；イソオキサゾール；イミダゾール；テトラゾール；ピリダジン；トリアゾロピリジン；ベンゾピロール；１−Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン；１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン；及び３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンからなる群より選択され、ここでＢは、非置換であるか又はＲ５から選択される０〜４つの置換基で置換されている。
この実施態様の別のクラスにおいて、Ｂは、シクロヘキシル、ピペリジン、テトラヒドロ−ピラゾロピリジン、オキソジヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、フェニル、ピラゾール、イミダゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、チエン、インダゾール、イソキノリン、トリアゾロピリジン、ピロロピリジン、イミダゾピラジン及びピラゾロピリジンからなる群より選択される単環式又は二環式の環であり、ここで該環は、非置換であるか又はＲ５から選択される０〜４つの置換基で置換されている。
このクラスのサブクラスにおいて、Ｂは、シクロヘキシル、ピペリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン、オキソジヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン、フェニル、ピラゾール、イミダゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、チエン、インダゾール、イソキノリン、１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−ピロロ〔２，３，−ｂ〕ピリジン、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピラジン及び１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンからなる群より選択される単環式又は二環式の環であり、ここで該環は、非置換であるか又はＲ５から選択される０〜４つの置換基で置換されている。
このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｂは、シクロヘキサン、ピペリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン、フェニル、ピラゾール及びインダゾールからなる群より選択される単環式又は二環式の環であり、ここで該環は、非置換であるか又はＲ５から選択される０〜４つの置換基で置換されている。
本発明の別の実施態様において、Ｂは、−Ｃ３−８シクロアルキル、−アリール及び−ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ５から選択される０〜４つの置換基で置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｂは、シクロヘキシル、フェニル、ピリジン及びピラゾールからなる群より選択され、ここでＢは、非置換であるか又はＲ５から選択される０〜４つの置換基で置換されている。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｂは、シクロヘキシル、フェニル及びピリジンからなる群より選択され、ここでＢは、非置換であるか又はＲ５から選択される０〜４つの置換基で置換されている。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｂはピラゾールであり、ここでピラゾールは、非置換であるか又はＲ５から選択される０〜４つの置換基で置換されている。
本発明の別の実施態様において、Ｂは、−Ｃ３−８シクロアルキル及び−アリールからなる群より選択され、ここで、シクロアルキル及びアリールは、非置換であるか又はＲ５から選択される０〜４つの置換基で置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｂは、シクロヘキシル及びフェニルからなる群より選択され、ここで、シクロヘキシル及びフェニルは、非置換であるか又はＲ５から選択される０〜４つの置換基で置換されている。
本発明の別の実施態様において、Ｂは−Ｃ３−８シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、非置換であるか又はＲ５から選択される０〜４つの置換基で置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｂはシクロヘキサンであり、ここでシクロヘキサンは、非置換であるか又はＲ５から選択される０〜４つの置換基で置換されている。
本発明の別の実施態様において、Ｂはアリールであり、ここでアリールは、非置換であるか又はＲ５から選択される０〜４つの置換基で置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｂはフェニルであり、ここでフェニルは、非置換であるか又はＲ５から選択される０〜４つの置換基で置換されている。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｂはフェニルであり、ここでフェニルは、非置換であるか又はＲ５から選択される０〜４つの置換基で置換されているが、但し、Ｒ５はアルキルではない。
本発明の別の実施態様において、Ｂはヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ５から選択される０〜４つの置換基で置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｂは、ピリジン又はピラゾールであり、ここでＢは、非置換であるか又はＲ５から選択される０〜４つの置換基で置換されている。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｂはピリジンであり、ここでピリジンは、非置換であるか又はＲ５から選択される０〜４つの置換基で置換されている。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｂはピラゾールであり、ここでピラゾールは、非置換であるか又はＲ５から選択される０〜４つの置換基で置換されている。
本発明の別の実施態様において、Ｂは、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルケニル、−Ｃ２−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−８ヘテロシクロアルケニル、−アリール及び−ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ５から選択される０〜４つの置換基で置換されており、但し、Ｂがフェニルである場合、Ｒ５はアルキルではない。本発明の別の実施態様において、Ｂは、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−８ヘテロシクロアルケニル、−アリール及び−ヘテロアリールからなる群より選択される単環式又は二環式の環であり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ５から選択される０〜４つの置換基で置換されており、但し、Ｂがフェニルである場合、Ｒ５はアルキルではない。この実施態様のクラスにおいて、Ｂは、シクロヘキシル；シクロペンチル；ピペラジン；アゼパン；ヘキサヒドロピリダジン；モルホリン；ピペリジン；ピロリジン；１，２−ジヒドロピリジン；１，２，３，４−テトラヒドロピラジン；フェニル；チオフェン；ピリジン；キノリン；イソキノリン；ベンゾトリアゾール；ベンズイミダゾール；ベンゾピラゾール；ベンゾジオキソール；チアゾール；イソチアゾール；チアジアゾール；ピラジン；ピラゾール；ピリミジン；トリアゾール；イミダゾ〔１，２−ａ〕ピラジン；イソオキサゾール；イミダゾール；テトラゾール；ピリダジン；トリアゾロピリジン；ベンゾピロール；１−Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン；１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン；及び３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンからなる群より選択され、ここでＢは、非置換であるか又はＲ５から選択される０〜４つの置換基で置換されており、但し、Ｂがフェニルである場合、Ｒ５はアルキルではない。
この実施態様の別のクラスにおいて、Ｂは、シクロヘキシル、ピペリジン、テトラヒドロ−ピラゾロピリジン、オキソジヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、フェニル、ピラゾール、イミダゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、チエン、インダゾール、イソキノリン、トリアゾロピリジン、ピロロピリジン、イミダゾピラジン及びピラゾロピリジンからなる群より選択される単環式又は二環式の環であり、ここで該環は、非置換であるか又はＲ５から選択される０〜４つの置換基で置換されており、但し、Ｂがフェニルである場合、Ｒ５はアルキルではない。
このクラスのサブクラスにおいて、Ｂは、シクロヘキシル、ピペリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン、オキソジヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン、フェニル、ピラゾール、イミダゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、チエン、インダゾール、イソキノリン、１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−ピロロ〔２，３，−ｂ〕ピリジン、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピラジン及び１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンからなる群より選択される単環式又は二環式の環であり、ここで該環は、非置換であるか又はＲ５から選択される０〜４つの置換基で置換されており、但し、Ｂがフェニルである場合、Ｒ５はアルキルではない。
このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｂは、シクロヘキサン、ピペリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン、フェニル、ピラゾール及びインダゾールからなる群より選択される単環式又は二環式の環であり、ここで該環は、非置換であるか又はＲ５から選択される０〜４つの置換基で置換されており、但し、Ｂがフェニルである場合、Ｒ５はアルキルではない。
本発明の別の実施態様において、Ｂは、−Ｃ３−８シクロアルキル、−アリール及び−ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ５から選択される０〜４つの置換基で置換されており、但し、Ｂがフェニルである場合、Ｒ５はアルキルではない。
この実施態様のクラスにおいて、Ｂは、シクロヘキシル、フェニル、ピリジン及びピラゾールからなる群より選択され、ここでＢは、非置換であるか又はＲ５から選択される０〜４つの置換基で置換されており、但し、Ｂがフェニルである場合、Ｒ５はアルキルではない。
この実施態様の別のクラスにおいて、Ｂは、シクロヘキシル、フェニル及びピリジンからなる群より選択され、ここでＢは、非置換であるか又はＲ５から選択される０〜４つの置換基で置換されており、但し、Ｂがフェニルである場合、Ｒ５はアルキルではない。
本発明の別の実施態様において、Ｂは、−Ｃ３−８シクロアルキル及び−アリールからなる群より選択され、ここで、シクロアルキル及びアリールは、非置換であるか又はＲ５から選択される０〜４つの置換基で置換されており、但し、Ｂがフェニルである場合、Ｒ５はアルキルではない。この実施態様のクラスにおいて、Ｂは、シクロヘキシル及びェニルからなる群より選択され、ここで、シクロヘキシル及びフェニルは、非置換であるか又はＲ５から選択される０〜４つの置換基で置換されており、但し、Ｂがフェニルである場合、Ｒ５はアルキルではない。本発明の別の実施態様において、Ｂは、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルケニル、−Ｃ２−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−８ヘテロシクロアルケニル、−アリール及び−ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ５から選択される０〜４つの置換基で置換されており、但し、Ｂは６員環ではない。
本発明の別の実施態様において、Ｂは、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−８ヘテロシクロアルケニル、−アリール及び−ヘテロアリールからなる群より選択される単環式又は二環式の環であり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ５から選択される０〜４つの置換基で置換されており、但し、Ｂは６員環ではない。
本発明の別の実施態様において、Ｂは、−Ｃ３−８シクロアルキル、−アリール及び−ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ５から選択される０〜４つの置換基で置換されており、但し、Ｂは６員環ではない。
本発明の別の実施態様において、Ｂは、−Ｃ３−８シクロアルキル及び−アリールからなる群より選択され、ここで、シクロアルキル及びアリールは、非置換であるか又はＲ５から選択される０〜４つの置換基で置換されており、但し、Ｂは６員環ではない。
本発明の別の実施態様において、環Ｂは、
Figure 2010506917
Figure 2010506917
からなる群より選択される。
このクラスのサブクラスにおいて、ｐは０である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｐは０〜３である。
本発明の別の実施態様において、環Ｂは、
Figure 2010506917
Figure 2010506917
からなる群より選択される。
このクラスのサブクラスにおいて、ｐは０である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｐは０〜３である。
本発明の別の実施態様において、環Ｂは、






















Figure 2010506917
からなる群より選択される。
このクラスのサブクラスにおいて、ｐは０である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｐは０〜３である。
本発明の別の実施態様において、環Ｂは、










Figure 2010506917
からなる群より選択される。
このクラスのサブクラスにおいて、ｐは０である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｐは０〜３である。
本発明の別の実施態様において、環Ｂは、
Figure 2010506917
又はその薬学的に許容される塩からなる群より選択される。このクラスのサブクラスにおいて、ｐは、０、１、２又は３である。
本発明の別の実施態様において、環Ｂは、
Figure 2010506917
又はその薬学的に許容される塩からなる群より選択される。このクラスのサブクラスにおいて、ｐは、０、１、２又は３である。
本発明の別の実施態様において、環Ｂは、
Figure 2010506917
又はその薬学的に許容される塩からなる群より選択される。このクラスのサブクラスにおいて、ｐは、０、１、２又は３である。
本発明の別の実施態様において、環Ｂは、
Figure 2010506917
又はその薬学的に許容される塩からなる群より選択される。このクラスのサブクラスにおいて、ｐは、０、１、２又は３である。
本発明の別の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＣＣｌ３、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケン、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルキン、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＣ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７及び−（ＣＨ２）ｎＣＯＣ１−８アルキルからなる群より選択され、但し、Ｒ１及びＲ２は、両方ともが水素であることはなく、ここで、アルキル、アルケン、アルキン、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５つの置換基で置換されており、２つのＲ６置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮＲ７から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３員〜６員シクロアルキル又はシクロアルケニル環を形成してもよく、該３員〜６員シクロアルキル又はシクロアルケニル環は、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜４つの置換基で置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ６は−フェニルではない。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ２は、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン及び−Ｃ１−８アルキルからなる群より選択される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ２は、水素、Ｉ及び−ＣＨ３からなる群より選択される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ６は−フェニルではない。
本発明の別の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＣＣｌ３、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケン、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルキン、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＣ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７及び−（ＣＨ２）ｎＣＯＣ１−８アルキルからなる群より選択され、但し、Ｒ１及びＲ２は、両方ともが水素であることはなく、ここで、アルキル、アルケン、アルキン、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５つの置換基で置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ６は−フェニルではない。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ２は、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン及び−Ｃ１−８アルキルからなる群より選択される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ２は、水素、Ｉ及び−ＣＨ３からなる群より選択される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ６は−フェニルではない。
本発明の別の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＣｌ３、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケン、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７及び−（ＣＨ２）ｎＣＯＣ１−８アルキルからなる群より選択され、但し、Ｒ１及びＲ２は、両方ともが水素であることはなく、ここで、アルキル、アルケン、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５つの置換基で置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ６は−フェニルではない。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ２は、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン及び−Ｃ１−８アルキルからなる群より選択される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ２は、水素、Ｉ及び−ＣＨ３からなる群より選択される。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ６は−フェニルではない。
本発明の別の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｉ、−（ＣＨ２）４ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＣｌ３、−（ＣＨ２）０−４ＣＨ３、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）１−２シクロペンテン、−（ＣＨ２）１−２シクロヘキセン、アダマンタン、−（ＣＨ２）０−２シクロプロパン、−（ＣＨ２）０−２シクロブタン、−（ＣＨ２）０−２シクロペンタン、−（ＣＨ２）０−２シクロヘキサン、−（ＣＨ２）０−２シクロヘプタン、−（ＣＨ２）０−２シクロオクタン、−ＣＨ２−テトラヒドロピラン、−ＣＨ２−テトラヒドロフラン、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−ＣＨ２−ナフタレン、ベンゾシクロブテン、−（ＣＨ２）１−３チエニル、−ＣＨ２−ベンゾジオキソール、−（ＣＨ２）２−３ＣＯ２ＣＨ３及び−（ＣＨ２）２−３ＣＯＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され、但し、Ｒ１及びＲ２は、両方ともが水素であることはなく、ここで、アルキル、アルケン、アルキン、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５つの置換基で置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ６は−フェニルではない。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ２は、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン及び−Ｃ１−８アルキルからなる群より選択される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ２は、水素、Ｉ及び−ＣＨ３からなる群より選択される。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ６は−フェニルではない。
本発明の別の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＣｌ３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１２シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７ １−６アルキルからなる群より選択され、但し、Ｒ１及びＲ２は、両方ともが水素であることはなく、またＲ１及びＲ２は−フェニルでなく、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５つの置換基で置換されており、２つのＲ６置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮＲ７から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３員〜６員シクロアルキル又はシクロアルケニル環を形成してもよく、該３員〜６員シクロアルキル又はシクロアルケニル環は、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜４つの置換基で置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ６は−フェニルではない。
本発明の別の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＣｌ３、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１２シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され、但し、Ｒ１及びＲ２は、両方ともが水素であることはなく、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５つの置換基で置換されており、２つのＲ６置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮＲ７から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３員〜６員シクロアルキル又はシクロアルケニル環を形成してもよく、該３員〜６員シクロアルキル又はシクロアルケニル環は、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５つの置換基で置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ６は−フェニルではない。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、−（ＣＨ２）４Ｆ、ＣＨ２Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−（ＣＨ２）０−４ＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＮ、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２−３ＣＣｌ３、−（ＣＨ２）０−４ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）１−２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２Ｆ）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）３ＯＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）０−２シクロプロピル、−（ＣＨ２）０−２シクロブチル、−（ＣＨ２）０−２シクロペンチル、−（ＣＨ２）０−２シクロヘキシル、−（ＣＨ２）０−２シクロヘプチル、−（ＣＨ２）０−２シクロオクチル、−（ＣＨ２）０−２アダマンタン、−（ＣＨ２）０−１シクロペンテン、−（ＣＨ２）０−１シクロヘキセン、−ＣＨ２テトラヒドロフラン、−ＣＨ２テトラヒドロピラン、−（ＣＨ２）１−２フェニル、−ＣＨ２ナフタレン、ベンゾシクロブテン、−ＣＨ２ベンゾジオキソール、−（ＣＨ２）０−１ピリジン、−（ＣＨ２）３チオフェン、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３及び−ＣＨ２シクロペンチルからなる群より選択され、但し、Ｒ１及びＲ２は、両方ともが水素であることはなく、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５つの置換基で置換されており、２つのＲ６置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮＲ７から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３員〜６員シクロアルキル又はシクロアルケニル環を形成してもよく、該３員〜６員シクロアルキル又はシクロアルケニル環は、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５つの置換基で置換されている。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ６は−フェニルではない。
本発明の別の実施態様において、Ｒ１は、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＣＣｌ３、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケン、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルキン、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎＳＣ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎＣＯＣ１−８アルキルからなる群より選択され、但し、Ｒ１及びＲ２は、両方ともが水素であることはなく、ここで、アルキル、アルケン、アルキン、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５つの置換基で置換されており、２つのＲ６置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮＲ７から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３員〜６員シクロアルキル又はシクロアルケニル環を形成してもよく、該３員〜６員シクロアルキル又はシクロアルケニル環は、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜４つの置換基で置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ６は−フェニルではない。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ２は、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン及び−Ｃ１−８アルキルからなる群より選択される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ２は、水素、Ｉ及び−ＣＨ３からなる群より選択される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ６は−フェニルではない。
本発明の別の実施態様において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＣｌ３、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケン、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７及び−（ＣＨ２）ｎＣＯＣ１−８アルキルからなる群より選択され、但し、Ｒ１及びＲ２は、両方ともが水素であることはなく、ここで、アルキル、アルケン、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５つの置換基で置換されている。
本発明の別の実施態様において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＣｌ３、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケン、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７及び−（ＣＨ２）ｎＣＯＣ１−８アルキルからなる群より選択され、但し、Ｒ１及びＲ２は、両方ともが水素であることはなく、ここで、アルキル、アルケン、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５つの置換基で置換されており、またＲ２は、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン及び−Ｃ１−８アルキルからなる群より選択され、ここでアルキル及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５つの置換基で置換されている。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ６は−フェニルではない。
本発明の別の実施態様において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）４Ｆ、ＣＨ２Ｆ、−（ＣＨ２）０−４ＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＮ、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２−３ＣＣｌ３、−（ＣＨ２）０−４ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）１−２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＯＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）０−２シクロプロピル、−（ＣＨ２）０−２シクロブチル、−（ＣＨ２）０−２シクロペンチル、−（ＣＨ２）０−２シクロヘキシル、−（ＣＨ２）０−２シクロヘプチル、−（ＣＨ２）０−２シクロオクチル、−（ＣＨ２）０−２アダマンタン、−（ＣＨ２）０−１シクロペンテン、−（ＣＨ２）０−１シクロヘキセン、−ＣＨ２テトラヒドロフラン、−ＣＨ２テトラヒドロピラン、−（ＣＨ２）１−２フェニル、−ＣＨ２ナフタレン、ベンゾシクロブテン、−ＣＨ２ベンゾジオキソール、−（ＣＨ２）０−１ピリジン、−（ＣＨ２）３チオフェン、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ３及び−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３からなる群より独立して選択され、但し、Ｒ１及びＲ２は、両方ともが水素であることはなく、ここで、Ｒ１は、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５つの置換基で置換されており、２つのＲ６置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮＲ７から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３員〜６員シクロアルキル又はシクロアルケニル環を形成してもよく、該３員〜６員シクロアルキル又はシクロアルケニル環は、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５つの置換基で置換されている。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ６は−フェニルではない。
本発明の別の実施態様において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）４ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＣｌ３、−（ＣＨ２）０−４ＣＨ３、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）１−２シクロペンテン、−（ＣＨ２）１−２シクロヘキセン、アダマンタン、−（ＣＨ２）０−２シクロプロパン、−（ＣＨ２）０−２シクロブタン、−（ＣＨ２）０−２シクロペンタン、−（ＣＨ２）０−２シクロヘキサン、−（ＣＨ２）０−２シクロヘプタン、−（ＣＨ２）０−２シクロオクタン、−ＣＨ２−テトラヒドロピラン、−ＣＨ２−テトラヒドロフラン、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−ＣＨ２−ナフタレン、ベンゾシクロブテン、−（ＣＨ２）１−３チエニル、−ＣＨ２−ベンゾジオキソール、−（ＣＨ２）２−３ＣＯ２ＣＨ３及び−（ＣＨ２）２−３ＣＯＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケン、アルキン、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５つの置換基で置換されており、またＲ２は、水素、Ｉ及び−ＣＨ３からなる群より選択され、ここで−ＣＨ３は、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５つの置換基で置換されている。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ６は−フェニルではない。
別の実施態様において、Ｒ１は、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１２シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５つの置換基で置換されており、２つのＲ６置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮＲ７から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３員〜６員シクロアルキル又はシクロアルケニル環を形成してもよく、該３員〜６員シクロアルキル又はシクロアルケニル環は、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜４つの置換基で置換されている。別の実施態様において、Ｒ１は、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１２シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜４つの置換基で置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ２は水素である。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ１は、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２Ｆ）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２シクロプロパン、−ＣＨ２シクロペンタン、−ＣＨ２シクロヘキサンからなる群より選択される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ２は水素である。
本発明の別の実施態様において、Ｒ１は、−Ｃ１−８アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣ３−１２シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５つの置換基で置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ１は、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３及び−ＣＨ２シクロヘキシルからなる群より選択され、ここでＲ１は、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５つの置換基で置換されている。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ１は、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３及び−ＣＨ２シクロヘキシルからなる群より選択される。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ１は、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３である。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ１は、−ＣＨ２シクロヘキシルである。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ２は水素である。
本発明の別の実施態様において、Ｒ２は、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＣＣｌ３、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケン、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルキン、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＣ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７及び−（ＣＨ２）ｎＣＯＣ１−８アルキルからなる群より選択され、但し、Ｒ１及びＲ２は、両方ともが水素であることはなく、ここで、アルキル、アルケン、アルキン、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５つの置換基で置換されており、２つのＲ６置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮＲ７から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３員〜６員シクロアルキル又はシクロアルケニル環を形成してもよく、該３員〜６員シクロアルキル又はシクロアルケニル環は、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜４つの置換基で置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ６は−フェニルではない。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ２は、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン及び−Ｃ１−８アルキルからなる群より選択される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ２は、水素、Ｉ及び−ＣＨ３からなる群より選択される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ６は−フェニルではない。
別の実施態様において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎフェニル及び−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群より独立して選択され、但し、Ｒ１及びＲ２は、両方ともが水素であることはなく、ここで、アルキル、アルケン、アルキン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜４つの置換基で置換されている。
本発明の別の実施態様において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−Ｃ１−８アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキルからなる群より独立して選択され、但し、Ｒ１及びＲ２は、両方ともが水素であることはなく、ここで、アルキル、シクロアルキル及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜４つの置換基で置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ２は、水素、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３及び−ＣＨ２シクロペンチルからなる群より独立して選択され、但し、Ｒ１及びＲ２は、両方ともが水素であることはなく、ここで、アルキル、シクロアルキル及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜４つの置換基で置換されている。
別の実施態様において、Ｒ２は水素である。
本発明の別の実施態様において、Ｒ３は、水素、−Ｃ１−６アルキル及び−ＣＯＣ１−６アルキルからなる群より選択される。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ３は水素である。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ３は−Ｃ１−６アルキルである。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ３は−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３である。この実施態様のなお別のクラスにおいて、Ｒ３は−ＣＯＣ１−６アルキルである。
本発明の別の実施態様において、Ｒ４は、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＣＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され、ここでアルキルは、１〜３つのハロゲンで置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ４は、−Ｃ１−６アルキル、−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＯ２、−ＮＲ７ＣＯＣ１−６アルキル、−ＮＲ７ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ７Ｓ０−２Ｃ１−６アルキル及び−ＳＯ０−２Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され、ここでアルキルは、１〜３つのハロゲンで置換されている。
本発明の別の実施態様において、Ｒ４は、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＣＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ４は、−Ｃ１−６アルキル、−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７ＣＯＣ１−６アルキル、−ＮＲ７ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ７ＳＯ２Ｃ１−６アルキル及び−ＳＯ０−２Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される。
本発明の別の実施態様において、Ｒ４は、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル及び−ＳＯ０−２Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される。本発明の別の実施態様において、Ｒ４は、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される。本発明のこの実施態様のクラスにおいて、Ｒ４は、−ＣＨ３、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ及び−ＣＯ２Ｈからなる群より選択される。本発明の別の実施態様において、Ｒ４は、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ８及び−ＣＮからなる群より選択される。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ４は、−ＣＨ３、Ｆ、−ＯＨ及び−ＣＮからなる群より選択される。本発明の別の実施態様において、Ｒ４は、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル及び−ＳＯ０−２Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される。本発明の別の実施態様において、Ｒ４は、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ８及び−ＣＮからなる群より選択される。本発明のこの実施態様のクラスにおいて、Ｒ４は、−ＣＨ３、Ｆ、−ＯＨ及び−ＣＮからなる群より選択される。本発明の別の実施態様において、Ｒ４は、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ８及び−ＣＮからなる群より選択される。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ４は、−ＣＨ３、Ｆ、−ＯＨ及び−ＣＮからなる群より選択される。
本発明の別の実施態様において、Ｒ４は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＯ２、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−ＳＯ０−２Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ４は、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２及び−ＮＯ２からなる群より選択される。本発明の別の実施態様において、Ｒ４は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＯ２、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−ＳＯ０−２Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ４は、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２及び−ＮＯ２からなる群より選択される。本発明の別の実施態様において、Ｒ４は、−Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＯ２、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−ＳＯ０−２Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ４は、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２及び−ＮＯ２からなる群より選択される。
本発明の別の実施態様において、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、オキソ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ７Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ７（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＣＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）２ＯＨ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されている。本発明の別の実施態様において、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ７Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ７（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＣＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）２ＯＨ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されている。
本発明の別の実施態様において、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、オキソ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ７（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＣＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）２ＯＨ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されている。本発明の別の実施態様において、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ７（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＣＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）２ＯＨ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されている。
本発明の別の実施態様において、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、オキソ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、−ＮＲ７（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｒ８、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されている。本発明の別の実施態様において、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、−ＮＲ７（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｒ８、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されている。本発明の別の実施態様において、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、オキソ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−ＣＮ、−ＣＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、−ＮＯ２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＣＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されている。本発明の別の実施態様において、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−ＣＮ、−ＣＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、−ＮＯ２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＣＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されている。
本発明の別の実施態様において、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、オキソ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−ＣＮ、−ＣＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、オキソ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−（ＣＨ２）０−１ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、テトラゾール、−ＯＣＨ２テトラゾール及び−ＯＣＨ２トリアゾールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されている。
本発明の別の実施態様において、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−ＣＮ、−ＣＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、−ＮＯ２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＣＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されている。本発明の別の実施態様において、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−ＣＮ、−ＣＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−（ＣＨ２）０−１ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、テトラゾール、−ＯＣＨ２テトラゾール及び−ＯＣＨ２トリアゾールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されている。
本発明の別の実施態様において、Ｒ５は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８からなる群より選択される。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ５は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈからなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ５は、Ｆ、メチル、−ＯＣＨ２テトラゾール及び−ＣＯ２Ｈからなる群より選択される。
本発明の別の実施態様において、Ｒ５は、ハロゲン及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８からなる群より選択される。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ５は、ハロゲン及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈからなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ５は、Ｆ及び−ＣＯ２Ｈからなる群より選択される。
本発明の別の実施態様において、Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＣ１−８アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−８アルキル及び−Ｃ１−８アルコキシからなる群より独立して選択され、ここで、アルキル、アルコキシ及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又は−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから選択される１〜４つの置換基で置換されており、該−Ｃ１−６アルキル置換基は、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されている。
本発明の別の実施態様において、Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−Ｃ１−６アルキル及び−ＯＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択され、ここで、アルキル及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又は−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから選択される１〜４つの置換基で置換されており、該−Ｃ１−６アルキル置換基は、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されている。
本発明の別の実施態様において、Ｒ６は、オキソ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルコキシ、−ＣＯＣ１−８アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル及び−ＣＯ２Ｈからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルコキシ及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又は−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから選択される１〜４つの置換基で置換されている。本発明の別の実施態様において、Ｒ６は、−ＯＨ及び−Ｃ１−８アルコキシからなる群より選択され、ここでアルコキシ炭素は、それぞれ、非置換であるか又は１〜３つのハロゲン置換基で置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ６は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群より選択され、ここでＲ６は、非置換であるか又は１〜３つのハロゲン置換基で置換されている。
本発明の別の実施態様において、Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−Ｃ１−６アルキル及び−ＯＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択され、ここで、アルキル及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又は−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから選択される１〜４つの置換基で置換されており、該−Ｃ１−６アルキル置換基は、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されている。
本発明の別の実施態様において、Ｒ６は、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−（ＣＨ２）０−３ＣＨ３及び−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択され、ここで、アルキル及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又は−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから選択される１〜４つの置換基で置換されており、該−Ｃ１−６アルキル置換基は、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されている。
本発明の別の実施態様において、Ｒ６は−Ｃ１−６アルキルからなる群より独立して選択され、ここでアルキルは、非置換であるか又は−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから選択される１〜４つの置換基で置換されており、該−Ｃ１−６アルキル置換基は、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されている。
本発明の別の実施態様において、Ｒ７は、水素及び−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され、ここでアルキルは、非置換であるか又はハロゲン及び−ＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換されている。この実施態様の一つのクラスにおいて、Ｒ７は水素である。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ７は−Ｃ１−６アルキルであり、ここでアルキルは、非置換であるか又はハロゲン及び−ＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換されている。
本発明の別の実施態様において、Ｒ８は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍフェニル及び−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか又は１〜３つのハロゲン又は−ＯＨで置換されており、フェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されている。
本発明の別の実施態様において、Ｒ８は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍフェニル及び−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル炭素は、それぞれ、非置換であるか又は１〜３つのハロゲン又は−ＯＨで置換されており、フェニル及びヘテロアリール炭素は、それぞれ、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されている。
本発明の別の実施態様において、Ｒ８は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍフェニル及び−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル炭素は、それぞれ、非置換であるか又は１〜３つのハロゲン又は−ＯＨで置換されており、フェニル炭素は、それぞれ、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されている。
本発明の別の実施態様において、Ｒ８は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル炭素は、それぞれ、非置換であるか又は１〜３つのハロゲン又は−ＯＨで置換されており、フェニル及びヘテロアリール炭素は、それぞれ、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ８は、水素、−ＣＨ３、シクロヘキシル、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール及びテトラゾールからなる群より選択され、ここでＲ８は、非置換であるか又は１〜３つのハロゲン又は−ＯＨで置換されている。
実施態様の別のクラスにおいて、ｎは、０、１、２、３、４又は５である。このクラスのサブクラスにおいて、ｎは、０、１、２、３又は４である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｎは０である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｎは１である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｎは２である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｎは３である。実施態様の別のクラスにおいて、ｍは、１、２、３又は４である。このクラスのサブクラスにおいて、ｍは、１、２又は３である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｍは１である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｍは２である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｍは３である。実施態様の別のクラスにおいて、ｐは、０、１、２、３又は４である。このクラスのサブクラスにおいて、ｐは、０、１、２又は３である。このクラスのサブクラスにおいて、ｐは０である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｐは１である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｐは２である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｐは３である。実施態様の別のクラスにおいて、ｑは、０、１、２、３又は４である。このクラスのサブクラスにおいて、ｑは、０、１、２又は３である。このクラスのサブクラスにおいて、ｑは０である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｑは１である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｑは２である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｑは３である。
ボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニストとして有用である本発明の化合物の例示的であるが非限定的な例は、以下である：
Figure 2010506917
又はその薬学的に許容される塩。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物は、ボンベシンレセプターリガンドとして有効であり、ボンベシンレセプターサブタイプ３の選択的アゴニストとして特に有効である。したがって、これらは、肥満、糖尿病及び肥満関連障害のような、ボンベシンレセプターサブタイプ３の調節に反応性のある障害の治療及び／又は予防に有用である。より詳細には、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物は、肥満、糖尿病のようなボンベシンレセプターサブタイプ３の活性化に反応性のある障害の治療、並びに胆石の治療に有用な選択的ボンベシンレセプターサブタイプ３（ＢＲＳ−３）アゴニストである。
本発明の一つの態様は、その必要のある対象においてボンベシンレセプターサブタイプ３の調節に反応性のある障害、疾患又は状態を治療又は予防する方法であって、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及もしくはＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。
本発明の別の態様は、その必要のある対象において肥満、糖尿病又は肥満関連障害を治療又は予防する方法であって、本発明のボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニストの治療又は予防有効量を前記対象に投与することを含む方法を提供する。本発明の別の態様は、その必要のある対象において肥満を治療又は予防する方法であって、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。本発明の別の態様は、その必要のある対象において食物摂取を低減する方法であって、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。本発明の別の態様は、その必要のある対象において満腹を増大する方法であって、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。本発明の別の態様は、その必要のある対象において食欲を低減する方法であって、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。本発明の別の態様は、その必要のある対象において胃排出を低減する方法であって、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。本発明の別の態様は、その必要のある対象において神経性過食症を治療又は予防する方法であって、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。
本発明の別の態様は、その必要のある対象において糖尿病を治療又は予防する方法であって、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。本発明の別の態様は、その必要のある対象において脂質異常症を治療又は予防する方法であって、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。
本発明の別の態様は、その必要のある対象において、過食、多食、高血圧症、血漿インスリン濃度の上昇、インスリン抵抗性、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、腎癌、骨関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、心疾患、異常心臓律動及び不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患、突然死、脳卒中、多嚢胞性卵巣症候群、頭蓋咽頭腫、メタボリック症候群、インスリン抵抗性症候群、性機能及び生殖障害、不妊症、性機能不全症、男性型多毛症、肥満関連胃食道逆流性疾患、ピックウイック症候群、炎症、血管系の全身性炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆のう疾患、痛風、便秘、過敏性腸管症候群、炎症性腸管症候群、心臓肥大、左心室肥大からなる群より選択される肥満関連障害を治療又は予防する方法であって、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。
本発明の別の態様は、その必要のある対象において糖尿病を治療又は予防する方法であって、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。
本発明の別の態様は、その必要のある対象において糖尿病関連障害を治療又は予防する方法であって、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。
本発明の別の態様は、その必要のある対象において、高血糖症、低グルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、血管再狭窄、過敏性腸管症候群、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、他の炎症性状態、膵炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、腎症、神経障害、Ｘ症候群及び卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）からなる群より選択される糖尿病関連障害を治療又は予防する方法であって、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。
本発明は、また、本発明のボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニストを、症状の治療又は予防に有用であることが知られている別の作用物質の治療又は予防有効量と組み合わせて投与することによって、肥満を治療又は予防する方法に関する。本発明は、また、本発明のボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニストを、症状の治療又は予防に有用であることが知られている別の作用物質の治療又は予防有効量と組み合わせて投与することによって、糖尿病を治療又は予防する方法に関する。本発明は、また、本発明のボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニストを、状態の治療又は予防に有用であることが知られている別の作用物質の治療又は予防有効量と組み合わせて投与することによって、肥満関連障害を治療又は予防する方法に関する。
本発明のなお別の態様は、そのような治療の必要な対象における肥満、糖尿病、糖尿病関連障害又は肥満関連障害の治療、制御又は予防に有用な薬剤の製造のための、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくはエステルの使用、並びに治療有効量の、シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミブ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オーリスタット、Ｑｎｅｘａ、トピラメート、フェンテルミン、ロサルタン、ヒドロクロロチアジドを有するロサルタンからなる群より選択される少なくとも１つの作用物質の使用、あるいは治療有効量の、リモナバン、Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル〕−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル〕−２−メチル−２−｛〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕オキシ｝プロパンアミド、Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル〕−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、３−｛１−〔ビス（４−クロロフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル、１−｛１−〔１−（４−クロロフェニル）ペンチル〕−アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）−ベンゾニトリル、３−（（４−クロロフェニル）｛３−〔１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−〔（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル及び５−（（４−クロロフェニル）｛３−〔１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）チオフェン−３−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩もしくはエステルもしくはプロドラッグからなる群より選択されるＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストの使用に関する。
本発明の別の態様は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
本発明のなお別の態様は、その必要のある対象におけるボンベシンレセプターサブタイプ３により仲介される疾患の治療もしくは予防、又は抑制に有用な薬剤の調製のための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物の使用に関する。
本発明のなお別の態様は、その必要のある対象におけるボンベシンレセプターサブタイプ３により仲介される疾患（ここで疾患は、肥満、糖尿病及び肥満関連障害からなる群より選択される）の治療もしくは予防、又は抑制に有用な薬剤の製造のための、本発明のボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニストの使用に関する。
本発明のなお別の態様は、その必要のある対象において胆石を治療又は予防するのに有用な薬剤の調製のための、本発明のボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニストの使用に関する。本発明のなお別の態様は、その必要のある対象において脂質異常症を治療又は予防するのに有用な薬剤の調製のための、本発明のボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニストの使用に関する。本発明のなお別の態様は、その必要のある対象において神経性過食症を治療又は予防するのに有用な薬剤の調製のための、本発明のボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニストの使用に関する。本発明のなお別の態様は、その必要のある対象において便秘を治療又は予防するのに有用な薬剤の調製のための、本発明のボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニストの使用に関する。本発明のなお別の態様は、その必要のある対象において過敏性腸管症候群を治療又は予防するのに有用な薬剤の調製のための、本発明のボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニストの使用に関する。
本発明のなお別の態様は、そのような治療の必要な対象における肥満、糖尿病又は肥満関連障害の治療、制御又は予防に有用な薬剤の製造のための、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶのボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニスト又はその薬学的に許容される塩、並びに治療有効量の、インスリン感受性改善薬、インスリン模倣剤、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼインヒビター、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４）インヒビター、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）アゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、セロトニン作用剤、β３−アドレノレセプターアゴニスト、ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、ニューロペプチドＹ２アゴニスト、ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、膵臓リパーゼインヒビター、カンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、メラニン凝集ホルモンレセプターアンタゴニスト、メラノコルチン４レセプターアゴニスト、ボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニスト、グレリンレセプターアンタゴニスト、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６及びＮＫ−１アンタゴニストからなる群より選択される作用物質又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本発明のなお別の態様は、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶのボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニスト及び有効量の作用物質を一緒に又は別々に含む、肥満、糖尿病又は肥満関連障害を治療又は予防する薬剤の製造のための、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶのボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニスト及びその薬学的に許容される塩及びエステル、並びに治療有効量の、インスリン感受性改善薬、インスリン模倣剤、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼインヒビター、ジペプチジルペプチダーゼ４インヒビター、グルカゴン様ペプチド１アゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、セロトニン作用剤、β３−アドレノレセプターアゴニスト、ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、ニューロペプチドＹ２アゴニスト、ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、膵臓リパーゼインヒビター、カンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、メラニン凝集ホルモンレセプターアンタゴニスト、メラノコルチン４レセプターアゴニスト、ボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニスト、グレリンレセプターアンタゴニスト、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６及びＮＫ−１アンタゴニストからなる群より選択される作用物質又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本発明のなお別の態様は、肥満、糖尿病又は肥満関連障害における同時、別個又は連続的な使用における組み合わせ製剤として、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶのボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニスト又はその薬学的に許容される塩と、治療有効量の、インスリン感受性改善薬、インスリン模倣剤、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、セロトニン作用剤、β３−アドレノレセプターアゴニスト、ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、ニューロペプチドＹ２アゴニスト、ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、膵臓リパーゼインヒビター、カンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、メラノコルチン４レセプターアゴニスト、メラニン凝集ホルモンレセプターアンタゴニスト、ボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニスト、グレリンレセプターアンタゴニスト、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６及びＮＫ−１アンタゴニストからなる群より選択される作用物質又はその薬学的に許容される塩とを含有する生成物に関する。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物をキットにより提供することができる。そのようなキットは、典型的には投与のために活性化合物を投与形態で含有する。投与形態は、１日以上の持続期間で１日に１、２、３、４、５又は６回のような定期的な間隔をおいて患者に投与するときに有益な効果を得ることができるように、十分な量の活性化合物を含有する。好ましくは、キットは、体重の低減用（例えば、肥満の治療のため）の投与形態の使用及び特定の期間にわたって服用するべき投与形態の量を指示する説明書を含む。
本明細書の全体を通して、以下の用語は、指示された意味を有する。
用語「アルキル」並びにアルコキシ、アルカノイルのような接頭辞「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基は、直鎖もしくは分岐鎖配置、又はその組み合わせでありうる指定された長さの炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１−エチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、４−エチルペンチル、１−プロピルブチル、２−プロピルブチル、３−プロピルブチル、１，１−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、３，４−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、１−メチル−１−エチルブチル、１−メチル−２−エチルブチル、２−メチル−２−エチルブチル、１−エチル−２−メチルブチル、１−エチル−３−メチルブチル、１，１−ジエチルプロピル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルなどが挙げられる。
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖もしくは分岐鎖又はその組み合わせでありうる炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖もしくは分岐鎖又はその組み合わせでありうる炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどが挙げられる。
用語「アルコキシ」は、少なくとも１つのエーテル結合を含有する指定された長さのアルキル鎖を意味し、ここでアルキル鎖における任意の炭素は、酸素で置換されていてもよく、直鎖若しくは分岐鎖又はその組み合わせであってもよい。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、１−ブトキシ、２−ブトキシ、メチルメトキシ、メチルエトキシ、メチル−１−プロポキシ、メチル−２−プロポキシ、エチル−２−メトキシ、エチル−１−メトキシなどが挙げられる。
用語「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
用語「アリール」には、炭素原子のみを含有する単環式香族環及び二環式芳香族環系が含まれ、二環式芳香族環において少なくとも１つの環は、炭素原子のみを含有する芳香族環である。アリールの例には、フェニル、ナフチル、ベンゾジオキソール及びベンゾシクロブテンが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」には、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する単環式芳香族環と、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する少なくとも１つの芳香族環を含有する二環式芳香族複素環が含まれる。その例には、ピリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の一つの実施態様において、ヘテロアリールは、ピリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサチアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル及びベンゾオキサゾリルからなる群より選択される。二環式芳香族複素環には、ベンゾチアジアゾール、インドール、インダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、キナゾリン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、プリン、フロピリジン、チエノピリジン、ベンゾイソジアゾール、トリアゾロピリミジン及び５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン、１−Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピラジン、ベンゾピラゾール、ベンゾジオキソール；トリアゾロピリジン及びベンゾピロールが含まれるが、これらに限定されない。
用語「シクロアルキル」には、炭素原子のみを含有する単環式又は二環式の非芳香族環が含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「シクロアケニル」には、炭素原子のみを含有し、かつ少なくとも１つの二重結合を含有する単環式又は二環式の非芳香族環が含まれる。シクロアルケニルの例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロシクロアルキル」には、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する非芳香族複素環が含まれる。ヘテロシクロアルキルの例には、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン、チアモルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、ピペラジン、１−チア−４−アザ−シクロヘキサン、アゼパン、チアゾリジン及びヘキサヒドロピリダジンが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロシクロアルケニル」には、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、少なくとも１つの二重結合を含有する非芳香族複素環が含まれる。ヘテロシクロアルケニルの例には、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン；１，２−ジヒドロピリジン及び１，２，３，４−テトラヒドロピラジンが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「オキソ」は、酸素への二重結合を意味する。用語「チオ」は、硫黄への二重結合を意味する。
上記で定義された用語の特定のものは、上記の式において２回以上生じることができ、そのような発生において、各用語は他から独立して定義され、したがって、例えばＮＲ８Ｒ８は、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３などを表すことができる。
用語「対象」は哺乳動物を意味する。用語「哺乳動物」の一つの実施態様は「ヒト」であり、前記ヒトは、男性又は女性のいずれかである。本発明の化合物は、ネコ及びイヌにおいて肥満及び肥満関連障害を治療又は予防するためにも有用である。このように、用語「哺乳動物」には、ネコ及びイヌのような愛玩動物が含まれる。用語「その必要のある哺乳動物」は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医による治療又は予防の必要性が認められた哺乳動物を意味する。
医薬組成物のような用語「組成物」は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む生成物を包含し、並びに任意の２つ以上の成分の組み合わせ、錯化もしくは凝集、又は１つ以上の成分の解離、又は１つ以上の成分の他の種類の反応、もしくは相互作用により、直接的又は間接的にもたらされるあらゆる生成物を包含することが意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体と混合して作製されるあらゆる組成物を包含する。
ボンベシンレセプターサブタイプ３（ＢＲＳ−３）「アゴニスト」とは、ボンベシンサブタイプ３レセプターと相互作用し、ボンベシンサブタイプ３レセプターの活性化に特徴的な薬理学的又は生化学的反応を開始することができる、内在性のもしくは薬剤の物質又は化合物を意味する。本発明の化合物の「アゴニスト」特性を、下記に記載されている機能アッセイにより測定した。
「結合親和性」とは、化合物／薬剤がその生物学的標的に結合する能力を意味し、本発明の場合では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物がボンベシンサブタイプ３レセプターに結合する能力を意味する。本発明の化合物の結合親和性を、下記に記載されている結合アッセイにより測定し、ＩＣ５０で表す。
「効力」は、異なるアゴニストが、同じ数のレセプターを同じ親和性で占有する場合であっても生成する反応の相対的強度を記載する。効力は、反応の大きさを記載する特性である。化合物の特性は、レセプターと関連づけさせるもの（結合親和性）及び刺激を生成するもの（効力）の２つの群に分類することができる。用語「効力」は、アゴニストにより誘発される最大反応のレベルを特徴付けるために使用される。レセプターのアゴニストが全て同一レベルの最大反応を誘発できるわけではない。最大反応は、所望の生物学的効果を薬剤とレセプターの結合からもたらす、レセプター結合の効率性、すなわち事象のカスケードによって左右される。
機能活性をＥＣ５０で表し、本発明の化合物の「アゴニスト効力」を下記に記載されている機能アッセイにおいて測定した。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物は、１つ以上の不斉中心又はキラル中心を含有してもよく、したがって、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単独の鏡像異性体、鏡像体混合物、個別のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物のような異なる立体異性体形態で存在することができる。本明細書において考察されている状態の治療に有用な特性を有するか又はそのような特性を有する化合物の調製に有用な中間体である、本発明の中間体及び化合物、並びにラセミ及びジアステレオマー混合物を含むこれらの混合物の全ての立体異性体形態は、本発明の一部を形成する。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物は、あらゆる鏡像異性体を包含する。構造式Ｉの化合物を、例えば、適切な溶媒、例えばメタノール若しくは酢酸エチル又はこれらの混合物からの分別結晶化により、或いは光学的に活性な固定相を使用するキラルクロマトグラフィーを介して、個別の鏡像異性体及びジアステレオ異性体に分離することができる。絶対立体化学は、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて、結晶質生成物又は必要であれば誘導体化された結晶質中間体のＸ線結晶学により決定することができる。
あるいは、一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物の任意の立体異性体は、光学的に純粋な出発物質又は既知の絶対配置の試薬を使用する立体特異的合成によって得ることができる。
本発明の化合物には、本発明の化合物の水和物、溶媒和物、多形体、結晶、水和結晶及び非晶質形態、並びにそれらの薬学的に許容される塩が含まれることが理解される。
一般に、鏡像異性体のうちの一方は、他方の鏡像異性体よりも生物学的により活性である。その後ラセミ混合物を、分割又はキラルクロマトグラフィーのような標準的な条件を使用してそれぞれの鏡像異性体に分離することができる。ジアステレオマー混合物を、光学的に活性な固定相を使用するキラルクロマトグラフィー及び／又は適切な溶媒からの分別結晶化のような当業者に周知の方法により、物理的化学的な差に基づいて個別のジアステレオマーに分離することができる。絶対立体化学は、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて、結晶質生成物又は必要であれば誘導体化された結晶質中間体のＸ線結晶学により決定することができる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムの使用により、適切な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコール又はＭｏｓｈｅｒ酸塩化物のようなキラル助剤）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個別のジアステレオ異性体を対応する鏡像異性体に変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。あるいは、一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物の任意の立体異性体は、光学的に純粋な出発原料又は既知の絶対配置の試薬を使用する立体特異的合成によって得ることができる。
本発明は、二重結合のＥとＺの幾何異性体を含む、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物のそのような異性体形態、並びにその混合物の全てを包含することを意味する。多数の本発明の化合物及びその中間体は互変異性を示し、したがって、特定の条件下において異なる互変異性形態で存在することができる。用語「互変異性体」又は「互変異性形態」は、低エネルギー障壁によって相互変換する異なるエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化のようなプロトンの移動による相互変換を含む。プロトン互変異性体の特定の例は、水素が環窒素の間を移動することができるイミダゾール部分である。原子価互変異性体は、幾つかの結合電子の再構成による相互変換を含む。全てのそのような互変異性形態（例えば、全てのケト−エノール及びイミン−エナミン形態）は、本発明の範囲内である。本明細書における任意の構造式における任意の特定の互変異性形態の描写は、その形態に限定することを意図しておらず、互変異性体セット全体の例示であることを意図している。
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物又はその中間体と同一であるが、１個の以上の原子が、通常天然に見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子に代えられている事実により、同位体的に標識された化合物も包含する。本発明の中間体又は化合物に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ及び３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体が挙げられる。前記同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬学的に許容される塩、水和物及び溶媒和物は、本発明の範囲内である。特定の同位体的に標識された本発明の化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は化合物及び基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識化（すなわち、３Ｈ）及び炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、その調製の容易さ及び検出性のため特に好ましい。更に、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）のようなより重い同位体は、より大きな代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増大又は必要用量の低減）をもたらす特定の治療上の利点を得ることができ、したがって、一部の状況において好ましい場合がある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆのような陽電子放射同位体は、基質レセプター占有率を調べる陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位体的に標識された化合物は、一般に、同位体的に標識された試薬を非同位体的に標識された試薬に置換する、本明細書のスキーム及び／又は実施例に開示されたものと同様な手順に従って調製することができる。
本発明の化合物及び中間体は、非溶媒和形態、並びに水、エタノール、イソプロパノールなどのような溶媒による溶媒和形態で存在することができ、溶媒和形態と非溶媒和形態は、両方とも本発明の範囲内に含まれる。本発明の方法態様において使用される溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒によるものであるべきである。本発明の化合物には、本発明の化合物の水和物、溶媒和物、多形体、結晶、水和結晶及び非晶質形態、並びにそれらの薬学的に許容される塩が含まれることが理解される。
用語「薬学的に許容される塩」は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、ＴＥＡ、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が含まれる。
本発明の化合物が塩基である場合、塩は、無機及び有機酸を含む薬学的に許容される非毒性酸から調製することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などが含まれる。特に好ましいものは、クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。本明細書で使用されるとき、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物への参照は、塩酸塩のような薬学的に許容される塩も含むことを意味することが理解される。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物は、ボンベシンレセプターリガンドであり、それ自体、１つ以上のボンベシンレセプターの調節に反応性のある疾患、障害又は症状の治療、制御又は予防に有用である。特に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物は、ボンベシンレセプターサブタイプ３の活性化に反応性のある疾患、障害又は症状の治療、制御又は予防に有用であるボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニストとして作用する。そのような疾患、障害又は症状には、肥満（食物摂取の低減、食欲の低減、代謝率の増加、満腹の増加、炭水化物渇望の低減、胃排出の低減による）、糖尿病（糖耐性の増強、インスリン抵抗性の低下による）、神経性過食症及び関連する摂食障害、脂質異常症、高血圧症、高脂質血症、骨関節症、癌、胆石、胆石症、胆のう炎、胆のう疾患、睡眠時無呼吸、抑うつ、不安、強迫衝動、神経症、過敏性腸管症候群、炎症性腸管症候群、便秘、疼痛、アルツハイマー病の治療を含む神経保護、認知及び記憶向上が含まれるが、これらに限定されない。そのような疾患、症状及び障害には、肥満もしくは過体重状態の発症を防ぐために又は健康な体重を維持するために体重制御又は管理が望ましい非肥満過体重状態及び正常な体重状態も含まれる。
本発明の組成物及び組成物は、肥満及び肥満関連障害のような過剰食物摂取に関連する障害の治療又は予防に有用である。本明細書の肥満は、遺伝的であれ環境的であれ、あらゆる原因に起因しうる。
本明細書の肥満関連障害は、肥満に関連する、それにより引き起こされる、又はその結果として生じる。肥満関連障害の例には、過食、多食、神経性過食症、高血圧症、２型糖尿病、血漿インスリン濃度の上昇、高インスリン血症、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、脂質異常症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、腎癌、結腸癌、骨関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆のう炎、胆石、痛風、胆のう疾患、異常心臓律動及び不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患、狭心症、突然死、脳卒中、メタボリック症候群、精神障害（抑うつ症、摂食障害、歪んだ身体像及び低い自尊心）及び全除脂肪体重の率で低減した代謝活性又は減少した安静時エネルギー消費を示す他の病理学的状態、例えば急性リンパ性白血病の子供が挙げられる。肥満関連障害の更なる例は、性機能及び生殖障害、例えば、多嚢胞性卵巣疾患、不妊症、男性の性機能不全症及び女性の男性型多毛症、胃腸運動機能障害、例えば肥満関連胃食道逆流性疾患、呼吸障害、例えば肥満低喚起症候群（ピックウイック症候群）、心血管障害、炎症、例えば血管系の全身性炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆のう疾患、痛風及び腎癌である。加えて、本発明の化合物は、体重の減少又は食物摂取の低減が望ましいあらゆる状態の治療に有用である。加えて、本発明の化合物は、アルツハイマー病のような認知及び記憶の向上が望ましいあらゆる状態の治療に有用である。本発明の組成物は、また、左心室肥大の危険性を低減するような、肥満の続発性転帰の危険性を低減するのに有用である。したがって、本発明は、動物においてＢＲＳ−３レセプターアゴニストにより調節されるような疾患、症状及び／又は障害を治療又は予防する方法であって、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物の、特にその治療又は予防有効量をそのような治療の必要性のある動物に投与することを含む方法を提供する。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶに包含される幾つかのアゴニストは、ニューロメジンＢ（ＢＢ１）レセプター及びガストリン放出ペプチド（ＢＢ２）レセプターよりもボンベシンレセプターサブタイプ３（ＢＲＳ−３）に高い選択的親和性を示し、そのことによって、肥満、糖尿病及び肥満関連障害の予防及び治療に特に有用となる。
用語「メタボリック症候群」は、Ｘ症候群としても知られており、Ｔｈｉｒｄ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ（ＡＴＰ−ＩＩＩ）．Ｅ．Ｓ．Ｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ，ｖｏｌ．２８７（３），Ｊａｎ．１６，２００２，ｐｐ３５６−３５９において定義されている。簡潔には、人が次の症状：腹部肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧及び高空腹時血漿グルコースのうち３つ以上を有する場合、メタボリック症候群を有すると定義される。これらの基準は、ＡＴＰ−ＩＩＩにおいて定義されている。
本明細書で使用されるとき、用語「糖尿病」には、インスリン依存性糖尿病（すなわち、Ｉ型糖尿病としても知られている、ＩＤＤＭ）とインスリン非依存性糖尿病（すなわち、ＩＩ型糖尿病としても知られている、ＮＩＤＤＭ）の両方が含まれる。Ｉ型糖尿病又はインスリン依存性糖尿病は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンの絶対的な欠乏の結果である。ＩＩ型糖尿病又はインスリン独立性糖尿病（すなわち、インスリン非依存性糖尿病）は、多くの場合、正常な、さらには上昇したレベルのインスリンで生じ、組織がインスリンに適切に反応できないことによりもたらされると思われる。ＩＩ型糖尿病患者のほとんどが肥満でもある。本発明の組成物は、Ｉ型とＩＩ型の両方の糖尿病を治療するのに有用である。この組成物は、ＩＩ型糖尿病を治療するのに特に効果的である。本発明の化合物又は組み合わせは、妊娠糖尿病を治療及び／又は予防するためにも有用である。
糖尿病は、１２６ｍｇ／ｄｌ以上の空腹時血漿グルコースレベルにより特徴づけられる。糖尿病対象は、１２６ｍｇ／ｄｌ以上の空腹時血漿グルコースレベルを有する。糖尿病前症は、１１０ｍｇ／ｄｌ以上、１２６ｍｇ／ｄｌ未満の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベルの障害、又はグルコース耐性障害、又はインスリン抵抗性により特徴づけられる。糖尿病前症対象は、空腹時グルコース障害（１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベル）、又はグルコース耐性障害（１４０ｍｇ／ｄｌ以上及び２００ｍｇ／ｄｌ未満の２時間血漿グルコースレベル）、又はインスリン抵抗性を有し、結果として糖尿病を発症するリスクの増大した患者である。
「糖尿病関連障害」は、２型糖尿病に関連する疾患、障害及び症状であり、したがって、本発明の化合物を用いる治療により治療、制御、又は幾つかの場合では予防することができる：（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸管症候群、（１５）クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）他の炎症性状態、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、並びにインスリン抵抗性が成因となっている他の疾患。メタボリック症候群としても知られているＸ症候群において、肥満は、インスリン抵抗性、糖尿病、脂質異常症、高血圧症及び心血管の危険性の増大を促進すると考えられる。したがって、ＢＲＳ−３アゴニストは、この症状に関連する高血圧症の治療にも有用でありうる。
糖尿病の治療は、糖尿病を治療するために本発明の化合物又は組み合わせを投与することを意味する。治療の一つの成果は、上昇したグルコースレベルを有する対象において、グルコースレベルを減少することでありうる。治療の別の成果は、血糖制御の改善でありうる。治療の別の成果は、上昇したインスリンレベルを有する対象において、インスリンレベルを減少することでありうる。糖尿病の治療の別の成果は、増加した血漿グルコース濃度を低減することである。糖尿病の治療の別の成果は、増加したインスリン濃度を低減することである。糖尿病の治療のなお別の成果は、増加した血中トリグリセリド濃度を低減することである。糖尿病の治療のなお別の成果は、インスリン感受性を増加することである。糖尿病の治療のなお別の成果は、グルコース不耐性を有する対象において、グルコース耐性を増強することでありうる。糖尿病の治療のなお別の成果は、インスリン抵抗性を低減することである。糖尿病の治療の別の成果は、血漿インスリンレベルを下げることである。糖尿病の治療のなお別の成果は、特に２型糖尿病における血糖制御の改善である。
糖尿病、特に肥満に関連する糖尿病の予防は、その必要のある対象において糖尿病の発症を予防又は治療するために、本発明の化合物又は組み合わせを投与することを意味する。糖尿病を予防する必要性のある対象は、糖尿病前症対象である。
「肥満」は、過剰な体脂肪がある状態である。肥満の機能上の定義は、体格指数（ＢＭＩ）に基づいており、身長あたりの体重として平方メートル（ｋｇ／ｍ２）で計算される。「肥満」は、それ以外は健康な対象が、３０ｋｇ／ｍ２以上の体格指数（ＢＭＩ）を有する状態、又は少なくとも１つの共存症を有する対象が、２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を意味する。「肥満対象」は、３０ｋｇ／ｍ２以上の体格指数（ＢＭＩ）を有する、それ以外は健康な対象、又は２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する、少なくとも１つの共存症を有する対象である。「肥満の危険性のある対象」は、２５ｋｇ／ｍ２〜３０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する、それ以外は健康な対象、又は２５ｋｇ／ｍ２〜２７ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する、少なくとも１つの共存症を有する対象である。
肥満に関連する危険性の増加は、アジア人ではより低い体格指数（ＢＭＩ）で生じる。日本を含むアジア諸国では、「肥満」は、体重の低減を必要とするか又は体重低減により改善される少なくとも１つの肥満誘導又は肥満関連共存症を有する対象が、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を意味する。日本を含むアジア諸国では、「肥満対象」は、体重の低減を必要とするか又は体重低減により改善される少なくとも１つの肥満誘導又は肥満関連共存症を有し、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する対象を意味する。アジア太平洋では、「肥満の危険性のある対象」は、２３ｋｇ／ｍ２超から２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する対象である。
本明細書で使用されるとき、用語「肥満」は、上記の肥満の定義を全て包含することを意味する。
肥満誘導又は肥満関連共存症には、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病−ＩＩ（２）型、グルコース耐性障害、空腹時グルコース障害、インスリン抵抗性症候群、脂質異常症、高血圧症、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウイック症候群、脂肪肝、脳梗塞、脳血栓症、一過性虚血発作、整形外科障害、変形性関節炎、腰仙痛、月経異常及び不妊症が含まれるが、これらに限定されない。特に、共存症には、高血圧症、高脂血症、脂質異常症、グルコース不耐性、心血管疾患、睡眠時無呼吸、糖尿病及び他の肥満関連症状が含まれる。
肥満及び肥満関連障害の治療は、肥満対象の体重を低減又は維持するために、本発明の化合物又は組み合わせを投与することを意味する。治療の一つの成果は、本発明の化合物又は組み合わせの投与の直前の肥満対象の体重に対して、その対象の体重を低減することでありうる。治療の別の成果は、食事制限、運動又は薬物療法の結果として以前に失った体重の体重回復を防ぐことでありうる。治療の別の成果は、肥満関連疾患の発症及び／又は重篤度を減少することでありうる。治療は、適切には、総食物摂取量の低減、又は炭水化物もしくは脂肪のような食事の特定の成分の摂取の低減を含む対象による食物又はカロリー摂取の低減をもたらす、及び／あるいは栄養素吸収の阻害をもたらす、及び体重の低減をその必要性のある対象にもたらすことができる。治療は、また、代謝率低減の阻害ではなく又はそれに加えて、代謝率の増加のような代謝率の変化をもたらすことができる、及び／あるいは体重減により通常もたらされる代謝抵抗性を最小限にすることができる。
肥満及び肥満関連障害の予防は、肥満の危険性のある対象の体重を低減又は維持するために、本発明の化合物又は組み合わせを投与することを意味する。予防の一つの成果は、本発明の化合物又は組み合わせの投与の直前の肥満の危険性のある対象の体重に対して、その対象の体重を低減することでありうる。予防の別の成果は、食事制限、運動又は薬物療法の結果として以前に失った体重の体重回復を防ぐことでありうる。予防の別の成果は、治療が、肥満の発症の前に、肥満の危険性のある対象に投与される場合、肥満が生じるのを防ぐことでありうる。予防の別の成果は、治療が、肥満の発症の前に、肥満の危険性のある対象に投与される場合、肥満関連障害の発症及び／又は重篤度を減少することでありうる。更に、治療が既に肥満の対象において開始される場合、そのような治療は、動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞性卵巣疾患、心血管疾患、骨関節症、高血圧症、脂質異常症、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び胆石症ではあるが、これらに限定されないような、肥満関連障害の発症、進行又は重篤性を防ぐことができる。
化合物の「投与」又は化合物を「投与する」という用語は、本発明の化合物又は本発明化合物のプロドラッグを治療の必要性がある対象に提供することを意味すると理解されるべきである。本発明の治療方法を実施するための本発明の化合物の投与は、化合物の治療有効量を、そのような治療又は予防の必要性のある対象に投与することによって実施される。本発明の方法による予防投与の必要性は、周知の危険因子を使用して決定される。
本明細書で使用されるとき、用語「治療有効量」は、治療される疾患の症状の軽減を含む、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医により追求される組織、系、対象、哺乳動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応を誘発する活性化合物の量を意味する。本発明の新規治療方法は、当業者に既知の障害のためにある。本明細書で使用されるとき、用語「予防有効量」は、肥満又は障害の危険性のある対象で障害の発症を予防するために、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医により追求される組織、系、対象、哺乳動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応を誘発する活性化合物の量を意味する。個別の化合物の治療もしくは予防有効量、又は投与量は、最終分析において、その症例の担当の医師により決定されるが、治療される正確な疾患、疾患の重篤度及び患者が罹患している他の疾患又は症状の重篤度、選択された投与経路、患者が同時に必要とする場合がある他の薬剤及び治療、並び医師の判断における他の要因のような要因に応じて決定される。
投与及び用量範囲
あらゆる適切な投与経路を用いて、対象又は哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物の有効投与量を提供することができる。例えば、経口、直腸内、局所、非経口、眼、肺、経鼻などを用いることができる。投与形態には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤などが含まれる。好ましくは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物は、経口又は局所投与される。
用いられる活性成分の有効投与量は、用いる特定の化合物、投与様式、治療される状態及び治療される症状の重篤度に応じて変わることができる。そのような投与量は、当業者にとって容易に確認することができる。
肥満を、糖尿病及び／もしくは高血糖症と組み合わせて、又は単独で治療する場合、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物が、好ましくは、単回用量で、又は１日に２〜６回の分けた用量で、又は持続放出の形態で、動物の体重１キログラムあたり約０．００１ミリグラムから約５０ミリグラムの１日投与量で投与されるとき、一般に満足できる結果が得られる。７０ｋｇの成人の場合は、総１日用量は、一般に約０．０７ミリグラムから約３５００ミリグラムである。この投与量レジメンを調整して、最適な治療反応をもたらすことができる。
糖尿病及び／又は高血糖症、並びに式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物が有用である他の疾患又は障害を治療する場合、本発明の化合物が、好ましくは、単回用量で、又は１日に２〜６回の分けた用量で、又は持続放出の形態で、動物の体重１キログラムあたり約０．００１ミリグラムから約５０ミリグラムの１日投与量で投与されるとき、一般に満足できる結果が得られる。７０ｋｇの成人の場合は、総１日用量は、一般に約０．０７ミリグラムから約３５００ミリグラムである。この投与量レジメンを調整して、最適な治療反応をもたらすことができる。
脂質異常症、神経性過食症及び胆石を治療する場合、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物が、好ましくは、単回用量で、又は１日に２〜６回の分けた用量で、又は持続放出の形態で、動物の体重１キログラムあたり約０．００１ミリグラムから約５０ミリグラムの１日投与量で投与されるとき、一般に満足できる結果が得られる。７０ｋｇの成人の場合は、総１日用量は、一般に約０．０７ミリグラムから約３５００ミリグラムである。この投与量レジメンを調整して、最適な治療反応をもたらすことができる。
経口組成物が用いられる場合、適切な投与量範囲は、例えば、１日あたり約０．０１ｍｇ〜約１５００ｍｇの式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物の化合物、好ましくは１日あたり約０．１ｍｇ〜約６００ｍｇ、より好ましくは１日あたり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇである。経口投与では、組成物は、好ましくは、０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、２５０、５００、６００、７５０、１０００、１２５０、又は１５００ミリグラムの、治療される患者への投与量を症状に応じて調整した活性成分を含有する錠剤の剤形で提供される。
鼻腔内投与用の組成物が用いられる使用において、許容される鼻腔用製剤中に式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物の０．００１〜１０重量％の溶液又は懸濁液を含む鼻腔内投与用の鼻腔用製剤を使用することができる。
静脈内投与用の組成物が用いられる使用において、適切な投与量範囲は、１日あたり、体重１ｋｇにつき式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物の約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｍｇである。この投与量レジメンを調整して、最適な治療反応をもたらすことができる。幾つかの場合において、これらの制限外の投与量を使用する必要性が生じる場合もある。
目の疾患の治療において、許容される眼科用製剤中の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物の０．００１〜１重量％の溶液又は懸濁液を含む眼球投与用の眼科用製剤を使用することができる。
本発明の化合物の予防又は治療投与量の程度は、当然のことながら、用いられる特定の化合物、投与様式、治療される状態、及び治療される状態の重篤度によって変わる。個別の患者の年齢、体重及び反応性によっても変わる。そのような投与量は、当業者にとって容易に確認することができる。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物が有用である疾患又は状態の治療／予防／抑制又は改善に使用される他の薬剤と組み合わせて、使用することができる。そのような他の薬剤は、それに慣用的に使用される経路及び量によって、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物と同時に又は連続して投与することができる。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物が１つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、式Ｉの化合物に加えてそのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものも含まれる。
肥満及び／又は糖尿病の治療又は予防のために、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物と組み合わせて、別々に投与する又は同じ医薬組成物で投与することができる他の活性成分の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
（ａ）抗糖尿病剤、例としては、（１）グリタゾン（例は、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、ツラリック、ＢＲＬ４９６５３、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤ）並びにＰＰＡＲ−γアゴニスト、例えばＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１及びＬＹ−３００５１２；（２）ビグアナイド、例えばブホルミン、メトホルミン及びフェンフォルミン；（３）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビター；（４）スルホニル尿素、例えばアセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネース、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソールアミド、トラザミド及びトルブタミド；（５）メグリチニド、例えばレパグリニド、ナテグリニドなど；（６）α−グルコシダーゼインヒビター、例えばアカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン−Ｑ、サルボスタチン、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６３７、ＭＤＬ−７３，９４５及びＭＯＲ１４；（７）α−アミラーゼインヒビター、例えばテンダミスタット、トレスタチン及びＡｌ−３６８８；（８）インスリン分泌促進物質、例えばリノグリリド、Ａ−４１６６など；（９）脂肪酸酸化インヒビター、例えばクロモキシル及びエトモキシル；（１０）α−２アンタゴニスト、例えばミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エアロキサン及びフルパロキサン；（１１）インスリン又はインスリン模倣剤、例えばビオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インスリンデテミール、インスリンリプロ、インスリングランギル、インスリン亜鉛懸濁剤（レント及びウルトラレント）、Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）及びＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２；（１２）非チアゾリジンジオン、例えばＪＴ−５０１、ファルグリタザール（ＧＷ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）及びムラグリタザール；ＰＰＡＲα／δアゴニスト、例えばムラグリタザール及びＵＳ６，４１４，００２に開示されている化合物；（１３）ＰＰＡＲ−α／γデュアルアゴニスト、例えばＭＫ−０７６７／ＫＲＰ−２９７、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０及びＳＢ２１９９９４；（１４）他のインスリン感受性改善薬；（１５）ＶＰＡＣ２レセプターアゴニスト；（１６）グルコキナーゼアクチベーター；（１７）ＤＰＰ−４インヒビター、例えばシタグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ（商標））、イソロイシンチアゾリジド（Ｐ３２／９８）；ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８；（ビルダグリプチン（ＬＡＦ２３７）；Ｐ９３／０１；デナグリプチン（ＧＳＫ８２３０９３）、ＳＹＲ３２２、ＲＯ０７３０６９９、ＴＡ−６６６６及びサクサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）及び（１８）グルカゴンレセプターアンタゴニスト；
（ｂ）脂質低下剤、例としては、（１）胆汁酸捕捉剤、例えばコレスチラミン、コレセベレム、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）及びＱｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）など；（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、例えばアトバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ＺＤ−４５２２など；（３）ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼインヒビター；（４）コレステロール吸収インヒビター、例えばスタノールエステル、β−シトステロール、ステロールグリコシド、例えばチクエシド、及びアゼチジノン、例えばエゼチミブ；（５）アシルコエンザイムＡ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター、例えばアバシミブ、エフルシミブ、ＫＹ５Ｏ５及びＳＭＰ７９７など；（６）ＣＥＴＰインヒビター、例えばＪＴＴ７０５、トルセトラピブ、ＣＰ５３２６３２、ＢＡＹ６３−２１４９、ＳＣ５９１及びＳＣ７９５など；（７）スクアレンシンセターゼインヒビター；（８）酸化防止剤、例えばプロブコール；（９）ＰＰＡＲ−αアゴニスト、例えばベクロフィブレート、ベンザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート、ゲムカベン、ゲムフィブロジル及び他のフィブリン酸誘導体、例はＧＷ７６４７、ＢＭ１７０７４４、ＬＹ５１８６７４、Ａｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）及びＴｒｉｃｏｒ（登録商標）、並びにＷＯ９７／３６５７９に記載されている化合物など；（１０）ＦＸＲレセプターモジュレーター、例えばＧＷ４０６４、ＳＲ１０３９１２など；（１１）ＬＸＲレセプターリガンド、例えばＧＷ３９６５、Ｔ９０１３１３７及びＸＴＣＯ１７９６２８など；（１２）リポタンパク質合成インヒビター、例えばナイアシン；（１３）レニン／アンギオテンシン系インヒビター；（１４）ＰＰＡＲ−δ部分アゴニスト；（１５）胆汁酸再吸収インヒビター、例えばＢＡＲＩ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ８９２１、ＡＺＤ７７０６など；（１６）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、例えばＧＷ５０１５１６、ＧＷ５９０７３５及びＷＯ９７／２８１４９に記載されている化合物など；（１７）トリグリセリド合成インヒビター；（１８）ミクロソームトリグリセリド輸送（ＭＴＴＰ）インヒビター、例えばインプリタピド、ＬＡＢ６８７及びＣＰ３４６０８６；（１９）転写モジュレーター；（２０）スクアレンエポキシダーゼインヒビター；（２１）低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レセプターインデューサー；（２２）血小板凝集インヒビター；（２３）５−ＬＯ又はＦＬＡＰインヒビター；（２４）ナイアシンレセプターアゴニスト；
（ｃ）抗高血圧剤、例としては、（１）利尿剤、例えばクロルサリドン、クロルチアジド、ジクロロフェンアミド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド及びヒドロクロロチアジドを含むチアジド；ループ利尿剤、例えばブメタニド、エクタリン酸、フロセミド及びトルセミド；カリウム保持性利尿剤、例えばアミロライド及びトリアムテレン；並びにアルドステロンアンタゴニスト、例えばスピロノラクトン及びエピレノンなど；（２）β−アドレナリン作動性ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール及びチモロールなど；（３）カルシウムチャンネルブロッカー、例えばアムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エホニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レルミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモデピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン及びベラパミルなど；（４）アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、例えばベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、ペリンドプリル、ペリンドロプリル、クアニプリル、スピラプリル、テノカプリル、トランドラプリル及びゾフェノプリルなど；（５）中性エンドペプチダーゼインヒビター、例えばオマパトリラト、カドキサトリル、エカドトリル、ホシドトリル、サンパトリラート、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０など；（６）エンドセリンアンタゴニスト、例えばボセンタン、テゾセンタン、Ａ３０８１６５及びＹＭ６２８９９など；（７）血管拡張剤、例えばヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル及びニコチニルアルコール；（８）アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、ロサルタンとヒドロクロロチアジド、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ及びＲＮＨ６２７０など；（９）α／β−アドレナリン作動性ブロッカー、例えばニプラジロール、アロチノロール及びアモスラロール；（１０）α１ブロッカー、例えばテラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４及びＸＥＮ０１０；（１１）α２アゴニスト、例えばロフェキシジン、チアメニジン、モクソニジン、リルメニジン及びグアノベンゾ；（１２）アルドステロンインヒビター；
（ｄ）抗肥満剤、例えば、（１）成長ホルモン分泌促進薬、成長ホルモン分泌促進レセプターアゴニスト／アンタゴニスト、例えばＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９及びＬ−１６３，２５５、並びに、例えば米国特許第５，５３６，７１６号及び同第６，３５８，９５１号、米国特許出願番号２００２／０４９１９６及び２００２／０２２６３７、ＰＣＴ出願番号ＷＯ０１／５６５９２及びＷＯ０２／３２８８８に開示されているもの；（２）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビター；（３）カンナビノイドレセプターリガンド、例えばカンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニスト又はインバースアゴニスト、例えばリモナバン（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＭＴ−２５１、ＳＲ−１４７７８及びＳＲ１４１７１６Ａ（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＬＶ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）、並びに，米国特許第５，５３２，２３７号、同第４，９７３，５８７号、同第５，０１３，８３７号、同第５，０８１，１２２号、同第５，１１２，８２０号、同第５，２９２，７３６号、同第５，６２４，９４１号、同第６，０２８，０８４号、ＰＣＴ出願番号ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、Ｗ００２／０７６９４９、ＷＯ０３／００７８８７、ＷＯ、０４／０４８３１７及びＷＯ０５／０００８０９；ＥＰＯ出願番号ＥＰ−６５８５４６、ＥＰ−６５６３５４、ＥＰ−５７６３５７に開示されているもの；（４）抗肥満セロトニン作動剤、例えばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン及びシブトラミン；（５）β３−アデノレセプターアゴニスト、例えばＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ、Ｚｅｎｅｃａ Ｄ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ、並びに、例えば米国特許出願第５，７０５，５１５号及びＵＳ５，４５１，６７７、ＰＣＴ特許公開ＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７／４６５５６、ＷＯ９８／０４５２６及びＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ０１／７４７８２およびＷＯ０２／３２８９７に開示されているもの；（６）膵臓リパーゼインヒビター、例えばオーリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、Ｔｒｉｔｏｎ ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン、ジエチルウンベリフェリルホスフェート、並びにＰＣＴ出願番号ＷＯ０１／７７０９４に開示されているもの；（７）ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、例えばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ、並びに米国特許第６，００１，８３６号、ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３及びＷＯ０１／８９５２８に開示されているもの；（８）ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、例えばＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ及びＪＣＦ−１０４、並びに米国特許第６，０５７，３３５号、同第６，０４３，２４６号、同第６，１４０，３５４号、同第６，１６６，０３８号、同第６，１８０，６５３号、同第６，１９１，１６０号、同第６，３１３，２９８号、同第６，３３５，３４５号、同第６，３３７，３３２号、同第６，３２６，３７５号、同第６，３２９，３９５号、同第６，３４０，６８３号、同第６，３８８，０７７号、同第６，４６２，０５３号、同第６，６４９，６２４号及び同第６，７２３，８４７号（その全体が参照として本明細書に組み込まれる）；ヨーロッパ特許第ＥＰ−０１０１０６９１号及び同第ＥＰ−０１０４４９７０号；ＰＣＴ国際特許公報番号ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２４７６８、ＷＯ９８／２５９０７、ＷＯ９８／２５９０８、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ９８／４７５０５、ＷＯ９８／４０３５６、ＷＯ９９／１５５１６、ＷＯ９９／２７９６５、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２４８１５２及びＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０２／０９４８２５、ＷＯ０３／０１４０８３、ＷＯ０３／１０１９１、ＷＯ０３／０９２８８９、ＷＯ０４／００２９８６及びＷＯ０４／０３１１７５に開示されているもの；（９）メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）レセプターアンタゴニスト、例えばＷＯ０１／２１５７７及びＷＯ０１／２１１６９に開示されているもの；（１０）メラニン凝集ホルモン１レセプター（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、例えばＴ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）、並びにＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７及び日本国特許出願番号ＪＰ１３２２６２６９及びＪＰ２００４−１３９９０９に開示されているもの；（１１）メラニン凝集ホルモン２レセプター（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（１２）オレキシン−１レセプターアンタゴニスト、例えばＳＢ−３３４８６７−Ａ、並びにＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２及びＷＯ０２／５１８３８に開示されているもの；（１３）セロトニン再取込みインヒビター、例えばフルオキセチン、パロキセチン及びセルトラリン、並びに米国特許第出願第６，３６５，６３３号、ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０１／２７０６０及びＷＯ０１／１６２３４１に開示されているもの；（１４）メラノコルチンアゴニスト、例えばメラノタン−ＩＩ、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２及びＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＰＴ−１４１及びＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ）；（１５）他のＭＣ４Ｒ（メラノコルチン−４レセプター）アゴニスト、例えば米国特許第６，４１０，５４８号；同第６，２９４，５３４号；同第６，３５０，７６０号；同第６，４５８，７９０号；同第６，４７２，３９８号；同第６，３７６，５０９号；及び同第６，８１８，６５８号；米国特許出願番号ＵＳ２００２／０１３７６６４；ＵＳ２００３／０２３６２６２；ＵＳ２００４／００９７５１；ＵＳ２００４／００９２５０１；ＰＣＴ出願番号ＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／７４８４４、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０２／１１７１５、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１２１７８、ＷＯ０３／００７９４９、ＷＯ０３／００９８４７、ＷＯ０４／０２４７２０、ＷＯ０４／０７８７１６、ＷＯ０４／０７８７１７、ＷＯ０４／０８７１５９、ＷＯ０４／０８９３０７及びＷＯ０５／００９９５０に開示されているもの；（１６）５ＨＴ−２アゴニスト；（１７）５ＨＴ２Ｃ（セロトニンレセプター２Ｃ）アゴニスト、例えばＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、並びに米国特許第３，９１４，２５０号、ＰＣＴ出願番号ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６及びＷＯ０２／４０４５７に開示されているもの；（１８）ガラニンアンタゴニスト；（１９）ＣＣＫアゴニスト； （２０）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、例えばＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３及びＳＲ１４６１３１、並びに米国特許第５，７３９，１０６号に記載されているもの；（２１）ＧＬＰ−１アゴニスト；（２２）コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト；（２３）ヒスタミンレセプター−３（Ｈ３）モジュレーター；（２４）ヒスタミンレセプター−３（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、例えばヒオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）、及びＰＣＴ出願番号ＷＯ０２／１５９０５に記載され、開示されているもの、並びに，Ｏ−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール〕−カルバメート（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：３４９−５５（２０００））、ピペリジン含有ヒスタミンＨ−３レセプターアンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１）、ベンゾフェノン誘導体及び関連する化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカルバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））、及びプロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：３３３５−４３（２０００））；（２５）β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１インヒビター（β−ＨＳＤ−１）；（２６）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）インヒビター、例えばテオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム及びシロミラスト；（２７）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）インヒビター；（２８）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送インヒビター、例えばＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム及びノミフェンシン；（２９）グレリンレセプターアンタゴニスト、例えばＰＣＴ出願番号ＷＯ０１／８７３３５及びＷＯ０２／０８２５０に開示されているもの；（３０）組み換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）及び組み換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）を含むレプチン；（３１）レプチン誘導体、例えば米国特許第５，５５２，５２４号、同第５，５５２，５２３号、同第５，５５２，５２２号、同第５，５２１，２８３号、ＰＣＴ国際公報番号ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９及びＷＯ９６／２３５２０に開示されているもの；
（３２）他のＢＲＳ３（ボンベシンレセプターサブタイプ３）アゴニスト、例えば〔Ｄ−Ｐｈｅ６，ベータ−Ａｌａ１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４〕Ｂｎ（６−１４）及び〔Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｐｈｅ１３〕Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド、並びにＰｅｐｔ．Ｓｃｉ．２００２ Ａｕｇ；８（８）：４６１−７５）に開示されている化合物；（３３）ＣＮＴＦ（繊毛様神経栄養因子）、例えばＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンジド、ＰＤ１７０，２９２及びＰＤ１４９１６４（ファイザー）；（３４）ＣＮＴＦ誘導体、例えば アキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、並びにＰＣＴ出願番号ＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８及びＷＯ９９／４３８１３に開示されているもの；（３５）モノアミン再取り込みインヒビター、例えばシブトラミン、並びに米国特許第４，７４６，６８０号、同第４，８０６，５７０号及び同第５，４３６，２７２号、米国特許出願番号２００２／０００６９６４、ＰＣＴ出願番号ＷＯ０１／２７０６８及びＷＯ０１／６２３４１号に開示されているもの；（３６）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、２又は３アクチベーター、例えばフィタン酸、４−〔（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸、及びＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９９／００１２３に開示されているもの；（３７）甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えばＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、並びにＰＣＴ出願番号ＷＯ０２／１５８４５及び日本国特許出願番号ＪＰ２０００２５６１９０に開示されているもの；（３８）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）インヒビター、例えばセルレニン及びＣ７５；（３９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）インヒビター；（４０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）インヒビター；（４１）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）インヒビター；（４２）グルココルチコイドアンタゴニスト；（４３）アシル−エストロゲン、例えばｄｅｌ Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示されているオレオイル−エストロン；（４４）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）インヒビター、例えばイソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、シタグリプチン；並びに米国特許第６，６９９，８７１号（参照として本明細書に組み込まれる）；国際特許出願番号ＷＯ３／００４４９８；ＷＯ０３／００４４９６；ＥＰ１２５８４７６；ＷＯ０２／０８３１２８；ＷＯ０２／０６２７６４；ＷＯ０３／０００２５０；ＷＯ０３／００２５３０；ＷＯ０３／００２５３１；ＷＯ０３／００２５５３；ＷＯ０３／００２５９３；ＷＯ０３／０００１８０；及びＷＯ０３／０００１８１に開示されている化合物；（４６）ジカルボキシレートトランスポーターインヒビター；（４７）グルコーストランスポーターインヒビター；（４８）ホスフェートトランスポーターインヒビター；（４９）メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））；（５０）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；（５０）ペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹ類似体、誘導体及びフラグメント、例えばＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃ（Ｏｌｉｔｖａｋ，Ｄ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４４（３）：６４３−４８（１９９９））、並びにＵＳ５，０２６，６８５、ＵＳ５，６０４，２０３、ＵＳ５，５７４，０１０、ＵＳ５，６９６，０９３、ＵＳ５，９３６，０９２、ＵＳ６，０４６，１６２、ＵＳ６，０４６，１６７、ＵＳ６，０９３，６９２、ＵＳ６，２２５，４４５、ＵＳ５，６０４，２０３、ＵＳ４，００２，５３１、ＵＳ４，１７９，３３７、ＵＳ５，１２２，６１４、ＵＳ５，３４９，０５２、ＵＳ５，５５２，５２０、ＵＳ６，１２７，３５５、ＷＯ９５／０６０５８、ＷＯ９８／３２４６６、ＷＯ０３／０２６５９１、ＷＯ０３／０５７２３５、ＷＯ０３／０２７６３７及びＷＯ２００４／０６６９６６（参照として本明細書に組み込まれる）に開示されているもの；（５１）ニューロペプチドＹ２（ＮＰＹ２）レセプターアゴニスト、例えば ＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル〔Ｌｅｕ（２８，３１）〕ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖ及びシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−〔Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２〕−（２５−３６）−ｐＮＰＹ；（５２）ニューロペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニスト、例えばＢａｔｔｅｒｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８８：３９８９−３９９２（２００３）に記載されている膵臓ペプチド（ＰＰ）及び他のＹ４アゴニスト、例えば１２２９Ｕ９１；（５４）シクロ−オキシゲナーゼ−２インヒビター、例えばエトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ３４７０７０、チラコキシブ又はＪＴＥ５２２、ＡＢＴ９６３、ＣＳ５０２及びＧＷ４０６３８１、並びにそれらの薬学的に許容される塩；（５５）ニューロペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニスト、例えばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ、並びに米国特許第６，００１，８３６号；ＰＣＴ出願番号ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３及びＷＯ０１／８９５２８に開示されているもの；（５６）オピオイドアンタゴニスト、例えばナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、及びＰＣＴ出願番号ＷＯ００／２１５０９に開示されているもの；（５７）１１βＨＳＤ−１（１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）インヒビター、例えばＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、並びにＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９０、ＷＯ０１／９００９２、米国特許第６，７３０，６９０号、及び米国特許公開番号２００４−０１３３０１１（それらの全体が参照として本明細書に組み込まれる）に開示されているもの；（５８）アミノレクス；（５９）アンフェクロラール；（６０）アンフェタミン；（６１）ベンズフェタミン；（６２）クロルフェンテルミン；（６３）クロベンゾレクス；（６４）クロフォレクス；（６５）クロミノレクス；（６６）クロルテルミン；（６７）シクレキセドリン；（６８）デキストロアンフェタミン；（６９）ジフェメトキシジン；（７０）Ｎ−エチルアンフェタミン；（７１）フェンブトラゼート；（７２）フェニソレクス；（７３）フェンプロポレクス；（７４）フルドレクス；（７５）フルミノレクス；（７６）フルフリルメチルアンフェタミン；（７７）レバンフェタミン；（７８）レボファセトペラン；（７９）メフェノレクス；（８０）メタムフェプラモン；（８１）メタンフェタミン；（８２）ノルプソイドエフェドリン；（８３）ペントレクス；（８４）フェンジメトラジン；（８５）フェンメトラジン；（８６）ピシロレクス；（８７）フィトファーム５７；（８８）ゾニサミド；（８９）ニューロキニン−Ｕ及びその類似体又は誘導体；（９０）オキシントモジュリン及びその類似体又は誘導体；（９１）ニューロキニン−１レセプターアンタゴニスト（ＮＫ−１アンタゴニスト）、例えば米国特許第５，１６２，３３９号、同第５，２３２，９２９号、同第５，２４２，９３０号、同第５，３７３，００３号、同第５，３８７，５９５号、同第５，４５９，２７０号、同第５，４９４，９２６号、同第５，４９６，８３３号及び同第５，６３７，６９９号に開示されている化合物；並びに（９２）Ｑｎｅｘａ；及び
（ｅ）禁煙剤、例えばニコチンアゴニストもしくは部分ニコチンアゴニスト、例えばバレニクリン又はモノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯＩ）又はタバコ消費を止めることを助けるのに効力を示す別の活性成分、例としては、抗うつ剤、例えばブプロピオン、ドキセピン、オルノルトリプチリン；又は抗不安薬、例えばブスピロン又はクロニジン。
本発明の化合物と組み合わせて使用される特定の化合物には、シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミブ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オーリスタット、Ｑｎｅｘａ、トピラメート、ナルトレキソン、ブプリオピオン、フェンテルミン及びロサルタン、ヒドロクロロチアジドを有するロサルタンが含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用される特定のＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストには、Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル〕−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル〕−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル〕−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド及びこれらの薬学的に許容される塩を含むＷＯ０３／０７７８４７に記載されているもの、並びに以下：３−｛１−〔ビス（４−クロロフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル、１−｛１−〔１−（４−クロロフェニル）ペンチル〕アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（４−クロロフェニル）｛３−〔１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−〔（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル、５−（（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）チオフェン−３−カルボニトリル及びこれらの薬学的に許容される塩、並びに、３−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル、３−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル、３−〔（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−〔３−（５−アミノ−ｌ，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル〕−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−クロロフェニル）メチル〕ベンゾニトリル、３−〔（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル、３−〔（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−〔３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル〕−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−シアノフェニル）メチル〕ベンゾニトリル、３−〔（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル、３−〔（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル、３−〔（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）〔３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル〕−メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル、５−（３−｛１−〔１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル〕−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−〔１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル〕−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−〔１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル〕−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール、３−〔（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル、３−〔（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル、３−〔（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル、３−〔（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−〔３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル〕−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル、５−｛３−〔（Ｓ）−｛３−〔（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル〕フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、３−〔（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）〔３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル、３−〔（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）〔３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル、３−〔（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）〔３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル、３−〔（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）〔３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−〔（Ｓ）−〔３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕（４−クロロフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−〔（Ｓ）−〔３−（５−アミノ−ｌ，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕（４−シアノフェニル）メチル〕アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−〔（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）〔３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル〕メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル、３−〔（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）〔３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル〕メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕−５−フルオロベンゾニトリル、５−〔３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル〕−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、５−〔３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル〕−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、４−｛（Ｓ）−｛３−〔（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル〕アゼチジン−１−イル｝〔３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル〕メチル｝−ベンゾニトリル及びこれらの薬学的に許容される塩を含むＷＯ０５／０００８０９に記載されているものが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用される特定のＮＰＹ５アンタゴニストには、３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ〔イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン〕−１′−カルボキサミド、３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド〔３，２−ｂ〕ピリジン−２−イル）スピロ−〔イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン〕−１′−カルボキサミド、Ｎ−〔５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル〕−３−オキソスピロ−〔イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン〕−１′−カルボキサミド、トランス−３′−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ〔シクロヘキサン−１，１′（３′Ｈ）−イソベンゾフラン〕−４−カルボキサミド、トランス−３′−オキソ−Ｎ−〔１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル〕スピロ〔シクロヘキサン−１，１′（３′Ｈ）−イソベンゾフラン〕−４−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ〔４−アザイソ−ベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン〕−４′−カルボキサミド、トランス−Ｎ−〔５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル〕−３−オキソスピロ〔５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン〕−４′−カルボキサミド、トランス−Ｎ−〔５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル〕−３−オキソスピロ〔５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン〕−４′−カルボキサミド、トランス−Ｎ−〔１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル〕−３−オキソスピロ〔７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン〕−４′−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ〔４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン〕−４′−カルボキサミド、トランス−Ｎ−〔１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル〕−３−オキソスピロ〔６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン〕−４′−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ〔６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン〕−４′−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ〔６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン〕−４′−カルボキサミド、並びにこれらの薬学的に許容される塩及びエステルが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用される特定のＡＣＣ−１／２インヒビターには、１′−〔（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル〕−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ〔クロマン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン；（５−｛１′−〔（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル〕−４−オキソスピロ〔クロマン−２，４′−ピペリジン〕−６−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチルピバレート；５−｛１′−〔（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル〕−４−オキソスピロ〔クロマン−２，４′−ピペリジン〕−６−イル｝ニコチン酸；１′−（８−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−２−ナフトイル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ〔クロマン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン；及び１′−〔（４−エトキシ−８−エチルキノリン−２−イル）カルボニル〕−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ〔クロマン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン；並びにこれらの薬学的に許容される塩及びエステルが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用される特定のＭＣＨ１Ｒアンタゴニストには、１−｛４−〔（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ〕フェニル｝−４−〔（４−フルオロベンジル）オキシ〕ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−〔（４−フルオロベンジル）オキシ〕−１−｛４−〔（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）オキシ〕フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、１−〔４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル〕−４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ〕ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ〕−１−｛４−〔（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ〕フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ〕−１−｛４−〔（１−プロピルアゼチジン−３−イル）オキシ〕フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン及び４−〔（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ〕−１−（４−｛〔（２Ｓ）−１−エチルアゼチジン−２−イル〕メトキシ｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、又はこれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用される特定のＤＰ−ＩＶインヒビターは、７−〔（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリルフルオロフェニル）ブタノイル〕−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジンから選択される。特に式Ｉの化合物は、好ましくは、７−〔（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル〕−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン及びその薬学的に許容される塩と組み合わされる。
本発明の化合物と組み合わせて使用される特定のＨ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／インバースアゴニストには、３−｛４−〔（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ〕フェニル｝−２−エチルピリド〔２，３−ｄ〕−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−〔（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ〕フェニル｝−２−メチルピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−エチル−３−（４−｛３−〔（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル〕プロポキシ｝フェニル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−メチル−３−（４−｛３−〔（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル〕プロポキシ｝フェニル）ピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−〔（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ〕フェニル｝−２，５−ジメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−〔（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ〕フェニル｝−２−メチル−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−〔（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ〕フェニル｝−５−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−〔（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ〕フェニル｝−５−フルオロ−２−メチル−（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−〔（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ〕フェニル｝−７−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−〔（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ〕フェニル｝−６−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−〔（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ〕フェニル｝−６−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−〔（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ〕フェニル｝−８−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−〔（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）オキシ〕フェニル｝−２−メチルピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−〔（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ〕フェニル｝−６−フルオロ−２−メチルピリド〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−〔（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ〕フェニル｝−２−エチルピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−〔３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕フェニル｝ピリド〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−〔３−（１−ピロリジニル）プロポキシ〕フェニル｝ピリド〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２，５−ジメチル−３−｛４−〔３−（１−ピロリジニル）プロポキシ〕フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−｛４−〔３−（１−ピロリジニル）プロポキシ〕フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−フルオロ−２−メチル−３−｛４−〔３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−〔３−（１−ピペリジニル）プロポキシ〕フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−〔（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル〕プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、７−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−〔（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル〕プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−〔（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル〕プロポキシ｝フェニル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、５−フルオロ−２−メチル−３−（４−｛３−〔（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル〕プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−〔（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル〕プロポキシ｝フェニル）ピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−〔（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル〕プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−〔（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル〕プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン及びこれらの薬学的に許容される塩を含むＷ００５／０７７９０５に記載されるものが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用される特定のＣＣＫ１Ｒアゴニストには、３−（４−｛〔１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛〔１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛〔１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛〔１−（３−エトキシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；及び３−（４−｛〔１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；並びにこれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用される特定のＭＣ４Ｒアゴニストには、１）（５Ｓ）−１′−｛〔（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル〕カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−〔１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル〕−５Ｈ−スピロ〔フロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−７，４′−ピペリジン〕；２）（５Ｒ）−１′−｛〔（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−ピペリジン−４−イル〕カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−〔１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル〕−５Ｈ−スピロ〔フロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−７，４′−ピペリジン〕；３）２−（１′−｛〔（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル〕カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５Ｈ−スピロ〔フロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−７，４′−ピペリジン〕−５−イル）−２−メチルプロパンニトリル；４）１′−｛〔（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル〕カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−〔１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル〕−５Ｈ−スピロ〔フロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−７，４′−ピペリジン〕；５）Ｎ−〔（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛３−クロロ−２−メチル−５−〔１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル〕−１′Ｈ，５Ｈ−スピロ〔フロ−〔３，４−ｂ〕ピリジン−７，４′−ピペリジン〕−１′−イル｝−カルボニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−シクロペンチル〕−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；６）２−〔３−クロロ−１′−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−〔メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ〕−シクロペンチル｝−カルボニル）−２−メチル−５Ｈ−スピロ〔フロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−７，４′−ピペリジン〕−５−イル〕−２−メチル−プロパン−ニトリル；及びこれらの薬学的に許容される塩が含まれる。さらには、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）レセプターアンタゴニストを、本発明のＢＲＳ−３レセプターアゴニストと共に好ましく用いることができる。本発明に使用されるＮＫ−１レセプターアンタゴニストは、当該技術において完全に記載されている。本発明に使用される特定のニューロキニン−１レセプターアンタゴニストには、（＋／−）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛〔２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェニル〕メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；アペルピタント；ＣＪ１７４９３；ＧＷ５９７５９９；ＧＷ６７９７６９；Ｒ６７３；ＲＯ６７３１９；Ｒ１１２４；Ｒ１２０４；ＳＳＲ１４６９７７；ＳＳＲ２４０６００；Ｔ−２３２８；及びＴ２７６３；又はこれらの薬学的に許容される塩が含まれる。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物と組み合わせて用いることができる他の抗肥満剤の例は、“Ｐａｔｅｎｔ ｆｏｃｕｓ ｏｎ ｎｅｗ ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ ａｇｅｎｔｓ，”Ｅｘｐ．Ｑｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１０：８１９−８３１（２０００）；“Ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ ｄｒｕｇｓ，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１３１７−１３２６（２０００）；及び“Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｆｅｅｄｉｎｇ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ．１１：１６７７−１６９２（２００１）に開示されている。肥満におけるニューロペプチドＹの役割は、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１３２７−１３４６（２０００）において考察されている。カンナビノイドレセプターリガンドは、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１５５３−１５７１（２０００）において考察されている。
本発明は、また、ＢＲＳ−３リガンド又はアゴニストを第２活性成分と組み合わせて両方含有する単一医薬投与製剤の投与、並びにそれぞれの活性成分のそれぞれ別々の医薬投与製剤での投与を含む。別々の投与製剤が使用される場合、組成物の個別の成分を実質的に同じ時に、すなわち同時に、又は時間をずらして別々に、すなわち組成物の他の成分の投与の前もしくは後で連続的に投与することができる。したがって、本発明は、そのような同時又は交互治療のレジメンを全て含むことが理解され、用語「投与」及び「投与する」はそのように解釈される。これらの多様な方法による投与は、ＢＲ−３リガンド又はアゴニストと第２活性成分の組み合わせの薬学的利益効果が患者で実質的に同じ時に認められる限り、本発明の組成物に適している。そのような利益効果は、好ましくは、それぞれの活性成分の標的血中レベル濃度が実質的に同じ時に維持されるときに達成される。ＢＲＳ−３リガンド又はアゴニストと第２活性成分との組み合わせが、１日に１回の用量スケジュールで同時に併用投与されることが好ましいが、ＢＲＳ−３リガンドもしくはアゴニストが１日に１回であり、第２活性成分が１日あたり１回、２回もしくはそれ以上の回数であるか、又はＢＲＳ−３リガンドもしくはアゴニストが１日に３回であり、第２活性成分が１日あたり１回、２回もしくはそれ以上の回数であるような変化する用量スケジュールも、本明細書に包含される。ＢＲＳ−３リガンド又はアゴニストと第２活性成分の両方を含む単一経口投与製剤が好ましい。単一投与製剤は患者にとって都合がよく、これは、複数の投薬が必要でありうる糖尿病の患者又は肥満の患者にとって特に重要な配慮である。
本発明の組み合わせにおける化合物を別々に投与することができ、したがって本発明は、また、別々の医薬組成物をキットの形態に組み合わせることに関する。本発明のキットは、２つの別々の医薬組成物を含み、第１の単位投与形態は、予防又は治療有効量のボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニスト又はその薬学的に許容される塩もしくはエステル、及び薬学的に許容される担体又は稀釈剤を第１の単位投与形態に含み、第２の単位投与形態は、予防又は治療有効量の第２活性成分もしくは薬剤、又はその薬学的に許容される塩もしくはエステル、及び薬学的に許容される担体又は稀釈剤を第２の単位投与形態に含む。一つの実施態様において、キットは更に容器を含む。そのようなキットは、特に、錠剤又はカプセル剤のような固体経口剤形の送達に適している。そのようなキットは、好ましくは、多数の投与単位を含む。そのようなキットは、その意図される使用の順番で配列されている用量を有するカードを含むことができる。そのようなキットの例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装業界では周知であり、医薬単位投与形態を包装するために広く使用されている。望ましい場合、記憶補助を、例えば数字、文字もしくは他の印の形態で、又は用量を投与することができる治療スケジュールの日もしくは時間を指定するカレンダーの挿入により提供することができる。
本発明の別の態様は、活性成分として式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、また、薬学的に許容される担体及び場合により他の治療成分を含むこともできる医薬組成物を提供する。用語「薬学的に許容される塩」は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。
組成物には、経口、直腸内、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）、眼球（眼内）、肺（経鼻又は口腔吸入）、又は経鼻投与に適した組成物が含まれるが、あらゆる場合において最も適切な経路は、治療される状態の性質及び重篤度、並びに活性成分の性質によって決まる。これらは、単位投与形態で都合よく存在することができ、薬剤学の技術で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
実際の使用では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物を活性成分として、従来の医薬配合技術に従って医薬担体と密接に混合して組み合わせることができる。担体は、例えば経口又は非経口（静脈内を含む）の投与に望ましい調製形態に応じて、多種多様な形態を取ることができる。経口投与形態の組成物を調製するために、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤のような経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などのような；又は、例えば、粉末剤、硬質及び軟質カプセル剤及び錠剤のような経口固体製剤の場合には、担体、例えば、デンプン、糖、微晶質セルロース、稀釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような通常の医薬媒質のいずれかを用いることができ、固体経口製剤が液体製剤よりも好ましい。
その投与の容易さのため、錠剤及びカプセル剤が典型的な経口投与単位形態を表し、この場合、典型的には固体医薬担体が用いられる。望ましい場合には、錠剤を、標準的な水性又は非水性技術によって被覆することができる。そのような組成物及び製剤は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有するべきである。これらの組成物中の活性化合物の率は、当然のことながら変わることができ、都合よくは、単位の重量の約２パーセントから約６０パーセントであることができる。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投与量が得られるようなものである。活性化合物は、例えば液滴又は噴霧として鼻腔内に投与することもできる。
錠剤、丸剤、カプセル剤などは、また、トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプン又はゼラチンのような結合剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；及びスクロース、ラクトース又はサッカリンのような甘味剤を含有することができる。投与単位形態がカプセル剤である場合、上記の種類の材料に加えて、脂肪油のような液体担体を含有することができる。被覆として、又は投与単位の物理的形態を変えるために、多様な他の材料が存在することができる。例えば、錠剤を、セラック、糖、又はその両方で被覆することができる。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、染料、及びチェリー又はオレンジ風味のような風味剤を含有することができる。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物は、非経口的に投与することもできる。これらの活性化合物の液剤又は懸濁剤は、ヒドロキシ−プロピルセルロースのような界面活性剤と水中で適切に混合することによって調製できる。分散剤も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びこれらの油中混合物の中で調製することができる。通常の保存及び使用条件下では、これらの製剤は、微生物の成長を防止するために防腐剤を含有する。
注入用途に適切な医薬形態には、滅菌水性液剤又は分散剤、及び滅菌注入用液剤又は分散剤の即時調合用の滅菌粉末剤が含まれる。全ての場合において、形態は、滅菌でなければならず、容易な注入可能性が存在する程度に流体でなければならない。製造及び保存の条件下で安定していなければならず、細菌又は真菌のような微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、及び植物油を含有する溶媒又は分散体媒質であることができる。
本発明のＩ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物は、適切な材料を使用して以下のスキーム及び実施例に従った手順により調製することができ、更に、以下の特定の例によって説明される。更に、本明細書に記載されている手順を利用することによって、当業者は、本明細書において請求されている本発明の追加の化合物を容易に調製することができる。しかし実施例において説明されている化合物は、本発明のものであると考慮される種類のみを形成すると考慮されるべきではない。この実施例は、本発明の化合物の調製の詳細を更に説明する。当業者は、以下の調製手順の条件及び方法の既知の変形を使用して、これらの化合物を調製できることを容易に理解する。本発明の化合物は、一般に、前に本明細書上記で記載されているもののような、その薬学的に許容される塩の形態に単離される。単離塩に相当する遊離アミン塩基は、炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのような適切な塩基により中和すること、遊離したアミン遊離塩基を有機溶媒の中へ抽出すること、続いて蒸発させることによって生成することができる。この方法で単離した遊離塩基を、有機溶媒中で溶解すること、続いて適切な酸を添加すること、後に蒸発、沈殿又は結晶化させることによって、別の薬学的に許容される塩に更に変換することができる。全ての温度は、特に示していない限り摂氏である。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン質量分析法により測定した。
語句「標準的なペプチドカップリング反応条件」は、カルボン酸とアミンとを、ＥＤＣ、ＤＣＣ及びＢＯＰのような酸活性化剤を使用して、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、ＨＯＢＴのような触媒の存在下でカップリングすることを意味する。所望の反応を促進し、望ましくない反応を最小限にするために、アミン及びカルボン酸官能基の保護基を使用することは、十分に裏付けられている。保護基を除去する条件は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ，ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１のような標準的な教科書で見出される。ＣＢＺ及びＢＯＣは、有機合成において慣用的に使用される保護基であり、それらの除去条件は当業者には既知である。例えば、ＣＢＺを、メタノール又はエタノールのようなプロトン性溶媒中、貴金属又はパラジウム活性炭のようなその酸化物の存在下での接触水素化により除去することができる。接触水素化が、他の潜在的に反応性の官能基の存在のために禁忌である場合、ＣＢＺ基の除去は、酢酸中の臭化水素の溶液での処理、又はＴＦＡとジメチルスルフィドの混合での処理によっても達成することができる。ＢＯＣ保護基の除去は、トリフルオロ酢酸、塩酸のような強酸又は塩化水素ガスにより、塩化メチレン、メタノール又は酢酸エチルのような溶媒中で実施される。
反応スキーム１は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの本発明の化合物の合成に用いられる方法を説明する。全ての置換基は、特に指示されない限り、上記で定義されたとおりである。
Figure 2010506917
スキーム１において、適切に置換されたアルデヒド１を、ヒドロキシケトン２、酢酸アンモニウム及び酢酸銅と共に加熱して、イミダゾール３を得る。本発明の化合物は、添付のスキーム、中間体及び実施例に説明されている手順によって調製することができる。本発明を説明するために、以下の実施例が含まれる。これらの実施例は本発明を制限しない。これらは、単に、本発明を実施する方法を示唆することが意図されている。当業者は、本発明を実施する他の方法を見出すことができ、これらは容易に理解される。しかし、これらの方法も、本発明の範囲内であると認められる。
ＬＣ／ＭＳ分析は、１０〜９５％のＢを４．５分間、続いて９５％のＢを０．５分間の溶媒勾配：溶媒Ａ＝水中０．０６％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、により２．５ｍＬ／分で溶出するＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ ４．６×５０ｍｍカラムを利用したＡＧＩＬＥＮＴ １１００シリーズＨＰＬＣに連結した、ＭＩＣＲＯＭＡＳＳ ＺＭＤ質量分析計を用いて実施した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３又はＣＤ３ＯＤの５００ＭＨｚ ＶＡＲＩＡＮ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒにより指示されたとおりにして得、化学シフトは、溶媒ピークを基準として使用してδとして報告し、結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
以下のスキーム、中間体及び実施例で使用される略語は、下記である：Ａｃは、酢酸塩であり；ａｑ．は、水溶液であり；ＡＰＩ−ＥＳは、大気圧イオン化エレクトロスプレー（質量スペクトルの用語）であり；ＢＯＣ（Ｂｏｃ）は、ｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｂｎは、ベンジルであり、ｎ−Ｂｕは、ブチルであり、ｃａｌｃ．又はｃａｌｃ′ｄは、計算値であり、ｃｅｌｉｔｅは、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）珪藻土であり、ＣＢＺ（Ｃｂｚ）は、ベンジルオキシカルボニルであり；ｃａｔ．は、触媒量であり；ＤＣＣは、ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、ＤＩＥＡは、ジイソプロピル−エチルアミンであり、ＤＥＡＤは、アゾジカルボン酸ジエチルであり；ＤＩＢＡＬ−Ｈは、水素化ジ−イソブチルアルミニウムであり；ＤＭＡＰは、ジメチルアミノピリジンであり；ＤＭＥは、エチレングリコールシメチルエーテルであり；ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドであり；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；ｄｐｐｆは、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり；ＥＤＣは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩であり；ＥＳ−ＭＳ及びＥＳＩ−ＭＳは、エレクトロスプレーイオン質量分析法であり、Ｅｔは、エチルであり、ＥＰＡは、エチレンポリアクリルアミド（プラスチック）であり；ｅｑは、当量であり；Ｅｔ２Ｏは、ジエチルエーテルであり；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり、ｇは、グラムであり；ｈ又はｈｒは、時間であり；Ｈｅｘは、ヘキサンであり；ＨＯＡＴは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールであり；ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾールであり；ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィーであり；ＨＰＬＣ／ＭＳは、高圧液体クロマトグラフィー／質量スペクトルであり；ｉｎ ｖａｃｕｏは、回転蒸発であり；ＩＰＡＣは、酢酸イソプロピルであり；ＫＨＭＤＳは、カリウムヘキサメチルジシラジドであり；Ｌは、リットルであり；ＬＡＨは、水素化リチウムアルミニウムであり；ＬＣは、液体クロマトグラフィーであり；ＬＣＭＳ又はＬＣ−ＭＡＳＳは、液体クロマトグラフィー質量スペクトルであり；ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドであり、Ｍは、モルであり；Ｍｅは、メチルであり；ＭｅＯＨは、メタノールであり、ＭＦは、分子式であり、ＭＷは、分子量であり；ｍｉｎは、分間であり；ｍｇは、ミリグラムであり；ｍＬは、ミリリットルであり、ＭｅＯＨは、メタノールであり；ｍｉｎは、分であり；ｍｍｏｌは、ミリモルであり；ＭＳ又はｍｓは、質量スペクトルであり；ＭＴＢＥは、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルであり、ＮａＨＭＤＳは、ナトリウムヘキサメチルジシラジドであり、Ｎは、規定であり；ＮａＨＭＤＳは、ナトリウムヘキサメチルジシラジドであり；ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンであり、ＮＭＯは、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドであり；ＮａＯｔＢｕは、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、ＮＭＲは、核磁気共鳴分析法であり；ＯＴｆは、トリフルオロメタンスルホニルであり、ＰＣＣは、クロロクロム酸ピリジニウムであり；ＰＥは、石油エーテルであり；Ｐｄ（ＯＡｃ）２は、酢酸パラジウムであり；Ｐｄ２（ｄｂａ）３は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり；ｐｓｉは、平方インチあたりのポンドであり；ＰｙＢＯＰは、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり；Ｒｔは、保持時間であり；ｒｔ又はＲＴは、室温であり；ＳＥＭＣＩは、トリメチルシリルエトキシメチルクロリドであり；ＴＢＡＦは、テトラブチルアンモニウムフルオリドであり；ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎは、トリエチルアミンであり；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；ＴＥＭＰＯは、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジンイルオキシフリーラジカルであり；Ｔｆ２Ｏは、トリフルオロメタンスルホン酸無水物であり；ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーであり；ＴＭＳは、トリメチルシリルであり；ＴｏｓＭＩＣ又はＴＯＳＭＩＣは、トシルメチルイソニトリルであり；そしてｗｔ％は重量％である。
中間体１
Figure 2010506917
４′−（３−オキソプロピル）ビフェニル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程Ａ：ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（２．３９ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸（９．５９ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで２ｈ撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）、ＮａＯＨ（１５％ａｑ．、２．５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）、ヘキサン（５０ｍＬ）及び無水Ｎａ２ＳＯ４を連続して加えた。懸濁液をｒｔで１ｈ撹拌し、濾過し、濾液を濃縮して、３−（４−ブロモフェニル）−プロパノールを得た。
工程Ｂ：３−（４−ブロモフェニル）プロパノール（８．１５ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１１．２ｇ、１１３．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０．６ｇ，４１．７ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（１５０ｍＬ）及び１，１′−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（１：１）（１．５５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、８０℃で一晩加熱した。冷却してから、反応混合物を水（約３００ｍＬ）に注ぎ、生成物をＥｔ２Ｏ−ヘキサン（１：１）（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（約３００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、３−〔４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル〕プロパノールを得て、それを更に精製することなく使用した。
工程Ｃ：３−〔４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル〕プロパノール（３７．９ｍｍｏｌ）、２−ヨード安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．５ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１０ｇ、９４．８ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（１：１）、ＤＭＦ（１７０ｍＬ）及び水（２２ｍＬ）の混合物を、窒素下、８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、水に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残渣を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２／１〜１／１）により精製して、４′−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
工程Ｄ：ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の４′−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．００ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリクロロイソシアヌル酸（５．４７ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）及び２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（３５ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで２０ｍｉｎ撹拌した後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（４００ｍＬ）ですすぎながらシリカゲルパッドで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜７５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を得た。
中間体２
Figure 2010506917
４，４−ジメチル−１−ヒドロキシペンタン−２−オン
４，４−ジメチル−１−ペンテン（１０ｇ）、アセトン（６００ｍＬ）、水（１４０ｍＬ）及び酢酸（１３．５ｍＬ）の混合物に、ｒｔで、水（８５ｍＬ）中の過マンガン酸カリウム（２２．３ｇ）の溶液を加え、続いて追加のアセトン（２７０ｍＬ）を加えた。４０ｍｉｎ撹拌した後、亜硝酸ナトリウム（１１．７ｇ）、続いて希硫酸（１２％、２２１ｍＬ）を加えた。生成物をエーテル：ヘキサン（１：１）で抽出し、抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラム（ヘキサン中５〜１００％のエーテル）により精製して、標記化合物を得た。
中間体３
Figure 2010506917
４，４−ジメチル−１−ヒドロキシヘキサン−２−オン
標記化合物は、中間体２において記載されたものと同じ手順に従い、４，４−ジメチル−１−ペンテンを４，４−ジメチル−１−ヘキセンに代えて調製した。
中間体４
Figure 2010506917
２−〔５−（３−オキソプロピル）−２−チエニル〕安息香酸メチル
標記化合物は、３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸を３−（５−ブロモ−２−チエニル）プロピオン酸に代えて、中間体１において記載されたものと同じ手順に従うことにより調製した。
中間体５
Figure 2010506917
３−シクロヘキシル−１−ヒドロキシプロパン−２−オン
標記化合物は、中間体２において記載されたものと同じ手順に従い、４，４−ジメチル−１−ペンテンをアリルシクロヘキサンに代えて調製した。
中間体６
Figure 2010506917
３−〔４−（３−オキソプロピル）フェニル〕ピリジン−２−カルボン酸ベンジル
工程Ａ：３−〔４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル〕ピリジン−２−カルボン酸ベンジルは、２−ヨード安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−ブロモピコリン酸ベンジルエステルに代えて、中間体１（工程Ａ〜Ｃ）に記載の手順に従い調製した。生成物を、ヘキサン中１０〜４０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：ジクロロメタン（３ｍｌ）及びピリジン（３５７ｕＬ、３．５２ｍｍｏｌ）中の３−〔４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル〕ピリジン−２−カルボキシレート（２４５ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３５８ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。ｒｔで３０ｍｉｎ撹拌した後、反応を、１５％のＮａ２Ｓ２Ｏ３（２ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）の混合物の添加により停止させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた抽出物を、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣を、ヘキサン中１０〜５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)：δ９．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．５Ｈｚ），７．３０（３Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｔ，７．５Ｈｚ）．
中間体７
Figure 2010506917
３−（４−ピリジン−２−イルフェニル）プロパナール
４−（２−ピリジル）ベンズアルデヒド（６．０ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）、（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１８．３ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）、トリス〔２−（２−メトキシエトキシ）エチル〕アミン（１３．７６ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２００ｍＬ）及び飽和炭酸カリウム（２００ｍＬ）の混合物を、一晩加熱還流した。反応物をｒｔに冷却し、生成物を酢酸エチル−ヘキサン（２×）で抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、濃縮して、２−｛４−〔２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ビニル〕−フェニル｝ピリジンを得て、それをメタノール（１２０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ炭素（１０％、１．７５ｇ）と共に、１気圧の水素下で一晩撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濾液を濃縮して、粗２−｛４−〔２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル〕フェニル｝ピリジンを得て、それをアセトン（８０ｍＬ）に溶解し、４Ｍ ＨＣｌ（ａｑ．、８０ｍＬ）で処理した。ｒｔで２０ｈ撹拌した後、生成物を酢酸エチル−ヘキサン（２×）で抽出した。抽出物を、水及びブラインで洗浄し、濃縮し、残渣を、ヘキサン中５〜１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルにより精製して、標記化合物を得た。
中間体８
Figure 2010506917
５−（２，２−ジメチルブチル）−２−｛２−〔４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル〕エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程Ａ：４−ブロモヨードベンゼン（１９．４３ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）、アリルアルコール（９．３３ｍＬ、１３７．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３０８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（２１．０ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１７．３２ｇ、２０６．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１５０ｍＬ）の混合物を脱気し、窒素を充填した（３回繰り返した）。次に、反応混合物を４０℃で１５ｈ撹拌した。ｒｔに冷却した後、反応混合物を水（２５０ｍＬ）とエーテル（３００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水層をエーテル（３×）で抽出した。抽出物を、水（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣を、シリカゲル（ヘキサン中５〜１５％の酢酸エチル）のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−アールを得た。
工程Ｂ：３−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−アール（７．８ｇ、３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−４，４−ジメチルヘキサン−２−オン（中間体３、１０ｇ、７１８ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１４ｇ、７５ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１４ｇ、１７８ｍｍｏｌ）及び酢酸（１００ｍＬ）の混合物を、１００℃で４０ｍｉｎ加熱した。揮発物を除去し、残渣を水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。抽出物を、水（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルからジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨ／０．５％水酸化アンモニウムで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−｛２−（４−ブロモフェニル）エチル｝−５−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾールを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ：ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２−｛２−（４−ブロモフェニル）エチル｝−５−（２，２−ジメチルブチル）１Ｈ−イミダゾール（４．３６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．０ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ無水物を加えた。ｒｔで１５ｈ撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中５〜１５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−〔２−（４−ブロモフェニル）エチル〕−５−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸ｔ−ブチルを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｄ：２−〔２−（４−ブロモフェニル）エチル〕−５−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４．５４ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．４４ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（１：１）（２５５ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．０７ｇ、３１．２９ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（４０ｍＬ）の混合物を脱気し、窒素を充填し（３回繰り返した）、混合物を８０℃で４時間撹拌した。ｒｔに冷却した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、生成物をエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を、水（２×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣を、ヘキサン中５〜４０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２６（７．５Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），３．３１（２Ｈ，ｔ，８．０Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．３９（２Ｈ，ｓ），１．６０（９Ｈ，ｓ），１．３５（１２Ｈ，ｓ），１．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８８（６Ｈ，ｓ）．

中間体９
Figure 2010506917
１−アミノ−４，４−ジメチルヘキサン−２−オール
工程Ａ：塩化メチレン（１Ｌ）中の４，４−ジメチルヘキサ−１−エン（４９．５ｇ、４４２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（１２０ｇ、５３５ｍｍｏｌ）を加え、反応物をｒｔで１６ｈ撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濾液を飽和亜硫酸水素ナトリウム（１×１Ｌ）、飽和炭酸ナトリウム（２×１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２−（２，２−ジメチルブチル）オキシランを得て、それをメタノール（４００ｍＬ）に溶解した。この溶液に、アジ化ナトリウム（２２．８ｇ、３５１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１８．８ｇ、３５１ｍｍｏｌ）及び水（１００ｍＬ）を加えた。８０℃で一晩加熱した後、揮発物を除去し、残渣を水（３００ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣を、１：９の酢酸エチル／ヘキサンで溶出してシリカゲルパッド（１３ｃｍ×１０ｃｍ）に通過させて、１−アジド−４，４−ジメチルヘキサン−２−オールを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８８（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ），０．９３（ｍ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｂ：１−アジド−４，４−ジメチルヘキサン−２−オール（５４．８ｇ、３２０ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ（４ｇ）及びエタノール（５００ｍＬ）の混合物を、水素下（４０ｐｓｉ）で２日間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濾液を濃縮して、標記化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６１（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｂｒｓ，２Ｈ），１．３０（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｄｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体１０
Figure 2010506917
４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−２−｛２−〔４−（４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン−２−イル）フェニル〕エチル｝−１Ｈ−イミダゾール
工程Ａ：中間体９（３３．２ｇ、２２９ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（５００ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）の激しく撹拌した混合物に、塩化メチレン（４００ｍＬ）中の３−（４−ブロモフェニル）プロピオニルクロリド（５１．５ｇ、２０８ｍｍｏｌ）を２０ｍｉｎかけて加えた。別のバッチの飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）を加え、撹拌を２ｈ続けた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルヘキシル）プロピオンアミドを得て、それを更に精製することなく使用した。
工程Ｂ：塩化メチレン（１Ｌ）中の３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルヘキシル）プロピオンアミド（７１．９ｇ、２０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１００ｇ、２２６ｍｍｏｌ）を加えた。１．５ｈ後、飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム（５００ｍＬ）を加え、混合物を更に１０分間撹拌した。有機層を分離し、別のバッチの飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム（５００ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソヘキシル）プロピオンアミドを得て、それを更に精製することなく使用した。
工程Ｃ：３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソヘキシル）プロピオンアミド（７１．５ｇ、２０２ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（７７０ｇ、１０ｍｏｌ）及び酢酸（７００ｍＬ）の混合物を１６０℃で２０ｈ加熱した。冷却してから、反応混合物を氷（６００ｍＬ）に注ぎ、ｐＨを濃水酸化アンモニウムにより約１０に調整した。生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２−〔２−（４−ブロモフェニル）エチル〕−４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾールを得て、それを更に精製することなく使用した。
工程Ｄ：塩化メチレン（５００ｍＬ）中の２−〔２−（４−ブロモフェニル）エチル〕−４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール（３３．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化トリチル（４１．８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４２ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２ｈ撹拌し、次に水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（２：８）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。クロマトグラフィーを、塩化メチレン／２−プロパノール（９９．８：０．０２）、次に塩化メチレン／メタノール（９５：５）の溶出で繰り返して、２−〔２−（４−ブロモフェニル）エチル〕−４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾールを得た。
工程Ｅ：２−〔２−（４−ブロモフェニル）エチル〕−４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（３．８１ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）、ビス−ピナコラトジボロン（１．８４ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．９４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に温めながら、窒素流でフラッシュした。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応を窒素下、８０℃で１０ｈ撹拌した。冷却してから、混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、沈殿物を濾過により収集し、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルプラグ（４．５ｃｍ×４．５ｃｍ）に通して精製して、標記化合物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｍ，９Ｈ），７．１１（ｍ，６Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，１４Ｈ），０．８３（ｍ，９Ｈ）．
中間体１１
Figure 2010506917
１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン（３８０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散、１５３ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。２０ｍｉｎ撹拌した後、混合物をヒートガンで加熱し、次にｒｔに冷ました。ＳＥＭ−Ｃｌ（６４７μＬ、３．８ｍｍｏｌ）を滴下し、撹拌を２ｈ続けた。得られた混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、濃縮し、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルで溶出）により精製して、１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンを得て、それをエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、窒素流でフラッシュした。パラジウム木炭（炭素で５％含水、約５０ｍｇ）を加え、混合物を水素下（５０ｐｓｉ）に２日間置いた。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標記化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１３（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｂｒ，１Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），−０．０１（ｓ，９Ｈ）．
中間体１２
Figure 2010506917
４−（２，２−ジメチルブチル）−２−｛２−〔２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン−２−イル）フェニル〕エチル｝−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
標記化合物は、３−（４−ブロモフェニル）プロピオニルクロリドを３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロピオニルクロリドに置換して、中間体１０において記載された手順に従うことにより調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２７−７．３１（ｍ，１１Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，６Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２２−１．３５（ｍ，１４Ｈ），０．８２−０．８７（ｍ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ６４３（Ｍ＋Ｈ）．
中間体１３
Figure 2010506917
５−ブロモ−２−｛２−〔４−（２，２−ジメチルプロピル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝ピリジン
工程Ａ：３−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（２．０７ｇ、９．６０ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５５，３８６）、臭化ナトリウム（１９５ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリクロロイソシアヌル酸（４．４６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、アセトン（９０ｍＬ）及び１５％重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）の混合物を、０℃で１５分間、ｒｔで４ｈ撹拌した。反応をイソプロパノール（６ｍＬ）で停止させ、得られた混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１２５ｍＬ）に分配し、水層のｐＨを１Ｎ ＨＣｌで７に調整した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１２５ｍＬ）で抽出した。抽出物を濃縮し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜２０％のＣＨ３ＯＨで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロピオン酸を得た。
工程Ｂ：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３−（５−ブロモピリン−２−イル）プロピオン酸（１．２８ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）、中間体９（８８７ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．６１ｇ，８．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．１３ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４．１ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ｒｔで４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。抽出物を５％塩化リチウム（２×７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中０％〜５％のメタノールで溶出）により精製して、３−（５−ブロモピリン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルヘキシル）プロピオンアミドを得た。
工程Ｃ：３−（５−ブロモピリン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルヘキシル）プロピオンアミドを、中間体１０、工程Ｂ〜Ｄに記載されたものと同様の手順に従うことにより、標記化合物に変換した。最終生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中０〜３％のメタノールで溶出）により精製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，９Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，６Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２６−１．２１（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．８１（ｍ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ５７８（Ｍ＋Ｈ）．
中間体１４
Figure 2010506917
３−〔５−（３，４−ジフルオロフェニル）−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イル〕プロピオン酸
工程Ａ：酢酸エチル（２０ｍＬ）中のＮ−（３，４−ジフルオロベンゾイル）ヒドラジド（８８０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）の激しく撹拌した懸濁液に、エチルスクシニルクロライド（０．８ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。２ｈ後、有機層を分離し、濃縮し、残渣を、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−〔Ｎ′−（３，４−ジフルオロベンゾイル）ヒドラジノ〕−４−オキソ−酪酸エチルエステルを得た。
工程Ｂ：塩化メチレン（２５ｍＬ）中の４−〔Ｎ′−（３，４−ジフルオロベンゾイル）ヒドラジノ〕−４−オキソ−酪酸エチルエステル（５９０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及びピリジン（４７４μＬ、５．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３９７μＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応を一晩かけてｒｔに温めた。反応混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、３−〔５−（３，４−ジフルオロフェニル）−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イル〕プロピオン酸エチルエステルを得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ：３−〔５−（３，４−ジフルオロフェニル）−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イル〕プロピオン酸エチルエステル（５２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を水酸化リチウム一水和物で加水分解して、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２５５（Ｍ＋Ｈ）。
中間体１５
Figure 2010506917
４−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−オン
工程Ａ：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のヨウ化銅（Ｉ）（７．６１ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−５０℃で、シクロプロピルマグネシウムブロミド（１６０ｍＬ，８０．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を窒素下で加えた。１５分間撹拌した後、懸濁液を温め、ｒｔで２０ｍｉｎ撹拌してから、また−５０℃に冷却した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のイソプロピリデンマロン酸ジエチル（４．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、溶液を３ｈかけてｒｔに温めた。次に反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）で停止させ、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。濾液を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、得られた残渣を、ジエチルエーテル／ヘキサン（１：１０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（１−シクロプロピル−１−メチルエチル）マロン酸ジエチルエステルを得た。
工程Ｂ：２−（１−シクロプロピル−１−メチルエチル）マロン酸ジエチルエステル（５．１０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１．７９ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）及びＤＭＳＯ（４０ｍＬ）の混合物を１７０℃で２４ｈ加熱し、次に氷水に注いだ。生成物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、３−シクロプロピル−３−メチル酪酸エチルエステルを得て、それを更に精製することなく使用した。
工程Ｃ：ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（２４ｍＬ、２：１：１ｖ／ｖ）中の３−シクロプロピル−３−メチル酪酸エチルエステル（３．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（３．５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水層を２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、３−シクロプロピル−３−メチル酪酸を得た。
工程Ｄ：塩化メチレン（５０ｍＬ）中の３−シクロプロピル−３−メチル酪酸（１．５０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２滴）の溶液に、窒素下、ｒｔで、塩化オキサリル（２．０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を加えた。２ｈ撹拌した後、反応を濃縮して、酸塩化物を得て、それをトリス（トリメチルシリルオキシ）エチレン（６．４２ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）と混合し、窒素下、９５℃で４ｈ加熱した。ｒｔに冷却した後、ジオキサン（５ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を９５℃で３０分間加熱し、次に飽和重炭酸ナトリウム／氷水（５０ｍＬ）に注いで停止させた。生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ジエチルエーテル／ヘキサン（２：３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製によって、標記化合物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１１（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｂｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，２Ｈ），０．８８（ｓ，６Ｈ），０．７２−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．２９−０．３５（ｍ，２Ｈ），０．１９−０．２７（ｍ，２Ｈ）．
中間体１６
Figure 2010506917
５，５，５−トリクロロ−１−ヒドロキシペンタン−２−オン
標記化合物は、４，４，４−トリフルオロブタン酸から、中間体１５の工程Ｄに記載の手順に従い、調製した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％のジエチルエーテル／ヘキサンで溶出）により精製して、標記化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３５（ｓ，２Ｈ），３．１２−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．９０（ｍ，２Ｈ）．
中間体１７
Figure 2010506917
４，４−ビス（フルオロメチル）−１−ヒドロキシヘキサン−２−オン
工程Ａ：ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のエチルマロン酸ジエチル（４３．０ｍＬ、０．２２８ｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（６０％；９．２ｇ、０．２２８ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物をｒｔに温め、ｒｔで７５ｍｉｎ撹拌し、臭化アリル（２３．９ｍＬ、０．２７５ｍｏｌ）を加えた。反応をｒｔで４ｈ撹拌し、次に０℃に冷却し、水（４００ｍＬ）及び６Ｎ塩酸（８０ｍＬ）で停止させた。生成物をジエチルエーテル（４×２００ｍＬ）で抽出し、抽出物をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸塩で乾燥し、濃縮した。残渣を蒸留して、２−アリル−２−エチルマロン酸ジエチルエステル（沸点８９〜９１℃／約２ｍｍＨｇ）を得た。
工程Ｂ：ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（７．８ｇ、０．２０ｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２−アリル−２−マロン酸ジエチルエステル（２３．５ｇ、０．１０ｍｏｌ）を２ｈかけて加えた。ｒｔで２日間撹拌した後、反応を希硫酸（７％、２５０ｍＬ）で注意深く停止させた。生成物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）及び酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２−アリル−２−エチルプロパン−１，３−ジオールを得た。
工程Ｃ：ピリジン（９０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルクロライド（５８．４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃で、ピリジン（４０ｍＬ）中の２−アリル−２−エチルプロパン−１，３−ジオール（１４．７ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２ｈ、ｒｔで一晩撹拌した後、反応混合物を氷（３００ｇ）に注ぎ、生成物をジエチルエーテル（４×２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を、１Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）、１Ｎ重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、残渣を得た。得られた残渣を、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、トルエン−４−スルホン酸２−エチル−２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）メチルペンタ−４−エニルエステルを得た。
工程Ｄ：ＴＨＦ（３９０ｍＬ、０．３９ｍｏｌ）中のトルエン−４−スルホン酸２−エチル−２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）メチルペンタ−４−エニルエステル（４４．２ｇ、９７ｍｍｏｌ）及び１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドの混合物を、ｒｔで２日間撹拌し、７時間環流した。追加のＴＨＦ（１１０ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）中のテトラブチルアンモニウムフルオリドを加え、還流を６日間続けた。反応混合物をヘキサン（１Ｌ）で希釈し、シリカゲルプラグに通した。濾液を真空下で蒸留して、４，４−ビス（フルオロ−メチル）ヘキサ−１−エンを得た。
工程Ｅ：アセトン（３６０ｍＬ）／水（１２０ｍＬ）中の４，４−ビス（フルオロメチル）ヘキサ−１−エン（９．１ｇ、６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｒｔで、四酸化オスミウム（１５５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸カリウム（２９．７ｇ、１２９ｍｍｏｌ）（後者は、少量ずつ）加えた。１５ｈ撹拌した後、反応混合物をジエチルエーテル（１８０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル（３×１８０ｍ）で抽出した。抽出物を飽和チオ硫酸ナトリウム（２５０ｍＬ）及びブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、残渣を得た。得られた残渣を真空下で蒸留して、３，３−ビス（フルオロメチル）ペンタナールを得た。
工程Ｆ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中の３，３−ビス（フルオロメチル）ペンタナール（６．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）及びＯｘｏｎｅ（登録商標）（２７．９ｇ、４５ｍｍｏｌ）の混合物を、ｒｔで４ｈ撹拌した。反応を２Ｎ塩酸（２００ｍＬ）で停止させ、酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を２Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）及び５％塩化リチウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、３，３−ビス（フルオロメチル）ペンタン酸を得た。
工程Ｇ：３，３−ビス（フルオロメチル）ペンタン酸を、中間体１５、工程Ｄに記載の手順に従い、、標記化合物に変換した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４３（ｄｑｄ，Ｊ＝４７．０，９．２，１．４Ｈｚ，４Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），１．５６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体１８
Figure 2010506917
３−〔４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル〕プロピオンアルデヒド
標記化合物は、２−ヨード安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを２−ブロモ−５−フルオロピリジンに置換して、中間体１に記載の手順に従い調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６７−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）．
中間体１９
Figure 2010506917
４−（２，２−ジメチルブチル）−２−｛２−〔３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン−２−イル）フェニル〕エチル｝−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
工程Ａ：２−〔２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）エチル〕−５−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾールは、４−ブロモヨードベンゼンを１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼンに置換して、中間体８の工程Ａ〜Ｂに記載の手順に従い調製した。生成物を、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム（２００：１０：１）で溶出するシリカゲルカラムのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：２−〔２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）エチル〕−５−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾールを、中間体１０の工程Ｄ〜Ｅにの手順に従い、標記化合物に変換した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９−７．３２（ｍ，９Ｈ），７．０５−７．１３（ｍ，６Ｈ），６．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，６．０Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｔ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２２−１．３５（ｍ，１４Ｈ），０．８２−０．８８（ｍ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ６４３（Ｍ＋Ｈ）．
中間体２０
Figure 2010506917
４−（２，２−ジメチルブチル）−２−｛２−〔３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン−２−イル）フェニル〕エチル｝−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール 標記化合物は、１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼンの代わりに１−ブロモ−２−メチル−４−ヨードベンゼンを用いて、中間体１９に記載の手順に従い調製した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０−７．２０（ｍ，１０Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，６Ｈ），６．５０−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．３１（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），２．５０−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．２８−１．１９（ｍ，１４Ｈ），０．９０−０．８０（ｍ，９Ｈ）．
中間体２１
Figure 2010506917
４−（２，２−ジメチルブチル）−２−｛２−〔３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン−２−イル）フェニル〕エチル｝−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール 標記化合物は、１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼンの代わりに１−ブロモ−２−メトキシ−４−ヨードベンゼンを用いて、中間体１９に記載の手順に従い調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ６５５（Ｍ＋Ｈ）。
中間体２２
Figure 2010506917
５−（３−オキソプロピル）−２−ピリジン−２−イルベンゾニトリル
工程Ａ：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３−シアノ−４−ブロモニトロベンゼン（５５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びピリジン−２−亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液、８ｍＬ、４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、ｒｔで３ｈ撹拌した。追加のバッチのＰｄ（ＰＰｈ３）４及びピリジン−２−亜鉛ブロミドを加え、反応を８０℃で６ｈ加熱した。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液に注いで停止させ、生成物を塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、残渣を得て、それをヘキサン中０〜３３％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ニトロ−２−ピリジン−２−イルベンゾニトリルを得た。
工程Ｂ：５−ニトロ−２−ピリジン−２−イルベンゾニトリル（３７０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、鉄粉末（４７３ｍｇ、８．４５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（９９ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合物を、１ｈ加熱還流した。冷却してから、反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、酢酸エチルですすぎ、濾液を濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−アミノ−２−ピリジン−２−イルベンゾニトリルを得た。
工程Ｃ：四酸化二窒素（２．２当量）を、アセトニトリル（８．５ｍＬ）中の５−アミノ−２−ピリジン−２−イルベンゾニトリル（０．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に−３０℃で加えた。５ｍｉｎ後、ヨウ化ナトリウム（１．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を１０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、反応を３０ｍｉｎかけて室温に温めた。生成物を塩化メチレンで抽出し、抽出物を、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、塩化メチレン中２％のメタノールですすぎながらシリカゲルプラグに通して、５−ヨード−２−ピリジン−２−イルベンゾニトリルを得て、それを更に精製することなく使用した。
工程Ｄ：５−ヨード−２−ピリジン−２−イルベンゾニトリルを、中間体８の工程Ａに記載の手順に従い、標記化合物に変換した。粗生成物を、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８４（ｓ，１Ｈ），８．７７−８．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８９−２．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
中間体２３
Figure 2010506917
３−シクロペンチル−１−ヒドロキシプロパン−２−オン
標記化合物は、４，４−ジメチル−１−ペンテンの代わりにアリルシクロペンタンを用いて、中間体２において記載されたものと同じ手順に従うことにより調製した。
中間体２４
Figure 2010506917
４−（２，２−ジメチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
工程Ａ：２−メチル−２−ブタノール（４８０ｍＬ、４．４ｍｏｌ）及び塩化ビニリデン（５０８ｍＬ、５．２ｍｏｌ）を、１０℃で硫酸（２Ｌ）に加えた。メタノール（１７５０ｍＬ）をゆっくりと加えて発熱させ、１５分間４０〜６０℃にした。反応混合物を冷却し、エーテルと氷水の撹拌混合物に注いだ。エーテル層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮して、３，３−ジメチルペンタン酸メチルを得て、それを更に精製することなく使用した。
工程Ｂ：ＤＩＢＡＬ−Ｈ（塩化メチレン中１Ｍ）（２．４１Ｌ、２．４ｍｏｌ）を、塩化メチレン（１Ｌ）中の３，３−ジメチルペンタン酸メチル（１７２ｇ、１．２ｍｏｌ）の−５０℃の溶液に加えた。０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（３Ｌ）に注ぎ、生成物を塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮して、３，３−ジメチルペンタン−１−オールを得て、それを更に精製することなく使用した。
工程Ｃ：Ｃｅｌｉｔｅ（２００ｇ）及びクロロクロム酸ピリジニウム（５００ｇ、２．３ｍｏｌ）を、塩化メチレン（１．２Ｌ）中の３，３−ジメチルペンタン−１−オール（１．２ｍｏｌ）の溶液に加えた。３０℃で１ｈ撹拌した後、反応混合物を、塩化メチレンで溶出するシリカゲルプラグで濾過した。濾液を、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、３，３−ジメチルペンタナールを得て、それを更に精製することなく使用した。
工程Ｄ：トルエンスルホニルメチルイソシアニド（１５４ｇ、０．９ｍｏｌ）を、メタノール（７Ｌ）中のアンモニアの飽和溶液に加えた。ｒｔで１ｈ撹拌した後、３，３−ジメチルペンタナール（０．６ｍｏｌ）を２０ｍｉｎかけて加えた。還流下で３ｈ撹拌した後、反応混合物を、冷１Ｎ塩酸に注ぎ、ヘキサンで洗浄した。水層を１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、エーテルで抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮した。５〜１０％のメタノール／塩化メチレンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーによって、４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾールを得た。
工程Ｅ：Ｎ−メチルモルホリン（５４ｍＬ，０．４８ｍｏｌ）を、ジメトキシエタン（３６０ｍＬ）中の４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール（３６ｇ、０．２４ｍｏｌ）の溶液に加えた。４０℃に温めた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロライド（３８ｍＬ、０．３６ｍｏｌ）を１５ｍｉｎかけて加えた。４０℃で２ｈ撹拌した後、Ｎ−メチルモルホリン（１１ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロライド（８ｍＬ）を加えた。更に２ｈ撹拌した後、反応混合物を冷却し、エーテルですすぎながら濾過した。濾液をエーテルで抽出し、合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーによって、標記化合物を得た。
中間体２５
Figure 2010506917
４−（２，２−ジメチルブチル）−２−（３−ヒドラジノ−３−オキソプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
工程Ａ：ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）（１２ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の中間体２４（４．５３ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で３０ｍｉｎかけて加えた。−７８℃で１ｈｒ撹拌した後、ＤＭＦ（２．７ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で２ｈｒ撹拌した後、反応混合物を一晩かけてｒｔに温め、揮発物をｉｎ ｖａｃｕｏを除去した。残渣をエーテル（１００ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮して、残渣を得た。０〜６０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルによる残渣のクロマトグラフィーによって、４−（２，２−ジメチルブチル）−２−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得た。
工程Ｂ：トリメチルホスホノアセテート（１ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の塩化リチウム（３５４ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。ｒｔで５分間撹拌した後、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１０ｍｉｎ続けてから、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−（２，２−ジメチルブチル）−２−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を滴下した。ｒｔで一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮して、３−〔１−〔（ジメチルアミノ）スルホニル〕−４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕アクリル酸メチルを得て、それを更に精製することなく使用した。
工程Ｃ：メタノール（７５ｍＬ）中３−〔１−〔（ジメチルアミノ）スルホニル〕−４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕アクリル酸メチル（２．３９ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液中のＰｄ（炭素で１０ｗｔ％）の懸濁液を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮した。０〜６０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルによる残渣のクロマトグラフィーによって、３−〔１−〔（ジメチルアミノ）スルホニル〕−４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕プロパン酸メチルを得た。
工程Ｄ：ヒドラジン（０．４５ｍＬ，１４．５ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（２ｍＬ）中の３−〔１−〔（ジメチルアミノ）スルホニル〕−４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕プロパン酸メチル（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ｒｔで３ｈｒ撹拌した後、揮発物をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、０〜４０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカによる得られた残渣のクロマトグラフィーによって、標記化合物を得た。
中間体２６
Figure 2010506917
２−｛３−〔２−（３，４−ジフルオロベンゾイル）ヒドラジノ〕−３−オキソプロピル｝−４−（２，２−ジメチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド ３，４−ジフルオロベンゾイルクロライド（０．１１ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／水（１：１）（１２ｍＬ）中の中間体２５（２６９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（７２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液にｒｔで加えた。ｒｔで３ｈｒ撹拌した後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルとブラインに分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮した。８０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルによる残渣のクロマトグラフィーによって、標記化合物を得た。
中間体２７
Figure 2010506917
３−〔１−〔（ジメチルアミノ）スルホニル〕−４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕プロパン酸
水（１．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１８２ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（１．６ｍＬ）及びＴＨＦ（１．６ｍＬ）中の３−〔１−〔（ジメチルアミノ）スルホニル〕−４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕プロパン酸メチル（合成については、中間体２５を参照すること）（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ｒｔで一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、２Ｍ塩酸を加えた。得られた反応混合物を濃縮乾固して、標記化合物を得て、それを更に精製することなく使用した。
中間体２８
Figure 2010506917
３−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕プロパンアミド
工程Ａ：塩化オキサリル（０．４２ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（０．０２ｍＬ）を、塩化メチレン（１５ｍＬ）中の中間体２７（１．４ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で加えた。ｒｔで一晩撹拌した後、揮発物をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、続いてトルエンと共沸して、３−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕プロパノイルクロリドを得て、それを更に精製することなく使用した。
工程Ｂ：塩化メチレン中の３−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕プロパノイルクロリド（０．３Ｍ）（７．８ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を、濃水酸化アンモニウム水溶液（２．５ｍＬ）の急速に撹拌した溶液に０℃で加えた。ｒｔで１ｈ撹拌した後、揮発物を除去して、標記化合物を得て、それを更に精製することなく使用した。
実施例１
Figure 2010506917
４′−｛２−〔４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝ビフェニル−２−カルボン酸
中間体１（９２３ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）、中間体２（２．０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（２．５８ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２４．８ｇ、３２３ｍｍｏｌ）及び酢酸（５０ｍＬ）の混合物を、１００℃で４０ｍｉｎ加熱した。ｒｔに冷却した後、反応混合物を水酸化アンモニウム及び氷に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２×）で抽出した。抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％のアセトンから１００％のアセトン）により精製して、４′−｛２−〔４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝ビフェニル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て、それをＴＦＡ（３ｍＬ）によりｒｔで一晩処理した。濃縮した後、得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０（９Ｈ，ｓ）．
実施例２
Figure 2010506917
４′−｛２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝ビフェニル−２−カルボン酸
標記化合物は、中間体１及び中間体３から、実施例１に記載の手順に従うことにより調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｍ），７．１３（３Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５１（２Ｈ，ｓ），１．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．８５（６Ｈ，ｓ）．
表１の化合物は、中間体１及び適切なヒドロキシケトンから、実施例１に記載の手順に従い調製した。ヒドロキシケトンは、中間体２において記載されたものと同様の手順に従うか、又は文献（例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７９，５２０；Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９９７，７０，２５６１；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７９，４４，４６１７；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，８１００；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，４８５３；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，８２６７；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８１，６０７；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８０，７１；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９３，４４８５）に記載のものに従い調製した。
Figure 2010506917
Figure 2010506917
Figure 2010506917
Figure 2010506917
Figure 2010506917
Figure 2010506917
Figure 2010506917
Figure 2010506917
実施例８６
Figure 2010506917
４′−｛２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝ビフェニル−２−カルボン酸
標記化合物は、４′−｛２−〔４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝ビフェニル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１の中間体）のヨウ素化（Ａ．Ｗａｈｈａｂ，Ｊ．Ｒ．Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｃ．Ｇａｎｔｅｒ，Ｄ．Ｍ．Ｍｏｏｒｅ，Ｊ．Ｈｏｎｄｒｅｌｉｓ，ｅｔ ａｌ．Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．１９９３，４３，１１５７に記載されている）、続いて、実施例１に記載されているようにＴＦＡで処理することによって調製した。ＬＣＭＳ：実測値ｍ／ｅ４８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８７
Figure 2010506917
４′−｛２−〔４−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝ビフェニル−２−カルボン酸
標記化合物は、４′−｛２−〔４−（３−メチル−３−メトキシ−カルボニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝ビフェニル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２１の中間体）へのメチルグリニャール付加、続いて、実施例１に記載のＴＦＡで処理することによって調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４０７．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８８
Figure 2010506917
４′−｛２−〔４−（２，２−ジメチル−３−オキソペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝ビフェニル−２−カルボン酸
標記化合物は、４′−｛２−〔４−（３−メチル−３−メトキシカルボニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝ビフェニル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２１の中間体）へのエチルグリニャール付加、続いて、実施例１に記載されているようにＴＦＡで処理することによって調製した。ＬＣＭＳ：実測値ｍ／ｅ４０７．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８９
Figure 2010506917
４′−｛２−〔４−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝ビフェニル−２−カルボン酸
標記化合物は、４′−｛２−〔４−（３−メチル−３−メトキシ−カルボニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝ビフェニル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２１の中間体）の水酸化リチウムによる加水分解、続いて、ボランによる還元及び実施例１に記載されているようにＴＦＡで処理することによって調製した。ＬＣＭＳ：実測値ｍ／ｅ３７９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９０
Figure 2010506917
４′−｛２−〔４−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝ビフェニル−２−カルボン酸
工程Ａ：３−〔４−（３−オキソプロピル）フェニル〕ピリジン−２−カルボン酸（中間体６，１５６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−３−ヘキシルアセトン（中間体５，１０４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１８０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１９３ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）及び酢酸（５ｍＬ）の混合物を、窒素下、１００℃で４０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２５ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた抽出物を、水（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％のメタノールで溶出）により精製して、３−（４−｛２−〔５−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝フェニル）ピリジン−２−カルボン酸ベンジルを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ：３−（４−｛２−〔５−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝フェニル）ピリジン−２−カルボン酸ベンジル（７０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（７ｍｇ）及びエタノール（３ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、３−（４−｛２−〔５−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝フェニル）ピリジン−２−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，７．５Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６５（４Ｈ，ｍ），１．５１（１Ｈ，ｍ），１．１６（４Ｈ，ｍ），０．９０（２Ｈ，ｍ）．
表２の化合物は、実施例９０に記載の手順と同様の手順に従い調製した。
Figure 2010506917
Figure 2010506917
実施例９７
Figure 2010506917
２−（５−｛２−〔５−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝−２−チエニル）安息香酸
標記化合物は、中間体４及び中間体２３から、実施例１に記載の手順に従い、続いてメチルエステルのアルカリ加水分解によって調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９８
Figure 2010506917
２−（４−｛２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝フェニル）ピリジン
標記化合物は、中間体７及び中間体３から、実施例１に記載の環化手順に従い調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｍ），７．２３（３Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ），２．４０（２Ｈ，ｓ），１．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８３（９Ｈ，ｍ）．
表３の化合物は、中間体７に代えて適切なアルデヒドを用いて、実施例９８に記載の手順に従い調製した。
Figure 2010506917
Figure 2010506917
Figure 2010506917
実施例１１７
Figure 2010506917
４−（４−｛２−〔５−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝フェニル）イソチアゾール
工程Ａ：５−（２，２−ジメチルブチル）−２−｛２−〔４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル〕エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸ｔ−ブチル（中間体８、３．５９ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）、４−ブロモイソチアゾール（２．４４ｇ、１４．９０ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（１：１）（６０８ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．１５ｇ、３７．２５ｍｍｏｌ）及びＤＭＥ（３５ｍＬ）の混合物を脱気し、窒素を充填した。８０℃で一晩撹拌した後、混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜２０％の酢酸エチルで溶出）により精製して、５−（２，２−ジメチルブチル）−２−〔２−（４−イソチアゾール−４−イルフェニル）エチル〕−１Ｈ−１−カルボン酸ｔ−ブチルを得た。ＬＣＭＳ：実測値ｍ／ｅ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ：５−（２，２−ジメチルブチル）−２−〔２−（４−イソチアゾール−４−イルフェニル）エチル〕−１Ｈ−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２．３５ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、メタノール（１５ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（５ｍＬ）の混合物を、４０℃で１時間加熱した。揮発物を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（水中２０〜８０％のアセトニトリル）により精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ９．０５（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｓ），３．３０（２Ｈ，ｂｒ），３．１４（２Ｈ，ｂｒ），２．４８（２Ｈ，ｓ），１．１９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．７８（６Ｈ，ｓ）．
表４の化合物は、４−ブロモイソチアゾールの代わりに適切なブロモ又はヨード複素環を用いて、実施例１１７に記載の手順に従い調製した。
Figure 2010506917
Figure 2010506917
Figure 2010506917
Figure 2010506917
Figure 2010506917
Figure 2010506917
Figure 2010506917
実施例１９６
Figure 2010506917
４−（２，２−ジメチルブチル）−２−〔２−（４−チオフェン−２−イルフェニル）エチル〕−１Ｈ−イミダゾール
中間体１０（２．２０ｍｍｏｌ）、２−ブロモチオフェン（２．４２ｍｍｏｌ、１．１当量）、炭酸ナトリウム（６．６０ｍｍｏｌ、３当量）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）の混合物を、８０℃に温めながら、窒素気流でフラッシュした。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応を窒素下、８０℃で１８ｈ撹拌した。冷却してから、混合物を、激しく撹拌しながら水（１００ｍＬ）に注いだ。生成物を、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を５％塩化リチウム（５×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し得、粗結合生成物を得て、それをトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）により６０℃で処理した。３０分後、混合物を冷却し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲル（塩化メチレンから塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウムで溶出）のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得て、それをジエチルエーテル中の１Ｎ ＨＣｌによりＨＣｌ塩に変換した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３５-７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），７．０９-７．０５（ｍ，１Ｈ），３．３２-３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ），１．２４-１．１５（ｍ，２Ｈ），０．９１-０．７８（ｍ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３３９（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１９７
Figure 2010506917
１−（４−｛２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝フェニル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁、２当量）の懸濁液に、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン（３３０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、その反応を窒素下、ｒｔで４５ｍｉｎ撹拌した。次に中間体１０（４０４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び銅粉末（０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応を、溶媒が３〜５ｈかけてゆっくりと蒸発するように加熱還流した。冷却した後、残渣を塩化メチレンと水に分配した。有機層を分離し、飽和塩化アンモニウム及び５％塩化リチウム（５×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により精製して、標記化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，９Ｈ），７．１４（ｍ，６Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｍ，９Ｈ）．
表５の化合物は、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンの代わりに適切な複素環を用いて、実施例１９７に記載の手順に従い調製した。
Figure 2010506917
Figure 2010506917
実施例２０５
Figure 2010506917
１−（４−｛２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
標記化合物は、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンの代わりにピラゾールを用いて、それぞれ５当量のＮａＨ及びピラゾールを使用した以外は、実施例１９７に記載の手順に従い調製した。最終生成物を、塩化メチレン中０〜１０％の９：１メタノール／水酸化アンモニウム混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得て、それをジエチルエーテル中の１ＭＨＣｌを使用してＨＣｌ塩に変換した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．６７−７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），３．３２−３．３０（ｔ，２Ｈ，溶媒により部分的に隠されている），３．１９−３．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，２Ｈ），１．２３−１．１８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８５−０．８２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３２３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２０６
Figure 2010506917
２−（４−｛２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝フェニル）−５−フルオロピリジン
標記化合物は、２−ブロモチオフェンの代わりに５−フルオロ−２−ブロモピリジンを用いて、実施例１９６に記載の手順に従い調製した。最終生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１〜２０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により精製して、標記化合物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，９Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，６Ｈ），６．９０−６．８８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），２．４３−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，２Ｈ），２．３１−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．２４（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．８３（ｍ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５９４（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２０７
Figure 2010506917
３−クロロ−６−（４−｛２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝フェニル）−ピリダジン
標記化合物は、２−ブロモチオフェンの代わりに３，６−ジクロロピリダジンを用いて、実施例１９６に記載の手順に従い調製した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中０〜１０％の１０：１メタノール／水酸化アンモニウム混合物で溶出）により精製して、標記化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３−７．７１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．００（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），３．００−２．９３（ｓ，４Ｈ），２．３８（ｓ，２Ｈ），１．２１−１．１６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８５−０．８０（ｍ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３６９（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２０８
Figure 2010506917
２−クロロ−４−（４−｛２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝フェニル）ピリミジン
標記化合物は、２−ブロモチオフェンの代わりに２，４−ジクロロピリミジンを用いて、実施例１９６に記載の手順に従い調製した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により精製して、標記化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，９Ｈ），７．１１（ｍ，６Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（ｍ，９Ｈ）．
表６の化合物は、２−ブロモチオフェンを適切な芳香族臭化物、ヨウ素又はトリフラートを用いて、実施例１９６に記載の手順に従い調製した。
Figure 2010506917
Figure 2010506917
Figure 2010506917
実施例２２４
Figure 2010506917
Ｎ−（４−｛２−〔５−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝フェニル）−４−フルオロピペリジン
中間体１０（０．４３３ｍｍｏｌ）、４−フルオロピペリジン（０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．３ｍｍｏｌ、３当量）及びＤＭＳＯ（１ｍＬ）の撹拌した混合物に、Ｌ−プロリン（０．０８７ｍｍｏｌ、０．２当量）及びヨウ化銅（０．０４３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応を窒素下、７０〜９０℃で２０時間加熱した。冷却した後、反応混合物を塩化メチレンと水に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜９０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により精製して、Ｎ−（４−｛２−〔５−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝フェニル）−４−フルオロピペリジンを得て、それをトリフルオロ酢酸で処理した。濃縮及びシリカゲル（塩化メチレン中０〜１０％のメタノール／濃水酸化アンモニウム混合物（１０：１）で溶出）による残渣のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、標記化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０３−７．００（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，２Ｈ），６．８５−６．８２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ）４．８９−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９３（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，２Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．２１−１．１６（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．８０（ｍ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３５８（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２２５
Figure 2010506917
（Ｒ）−Ｎ−（４−｛２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝フェニル）ピペリジン−２−カルボン酸
標記化合物は、プロリンの代わりに４当量のＤ−ピペコリン酸を用いて、実施例２２４に記載の手順に従い調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中０〜１０％の９：１メタノール／水酸化アンモニウム混合物で溶出）により精製して、標記化合物を得て、それをエーテル中の１ＭＨＣｌによりＨＣｌ塩に変換した。［α］２５ Ｄ＋１２．６°（ｃ０．４５，メタノール）；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５３−７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．７２−４．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ）３．５７−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−３．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，２Ｈ），２．３７−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．２６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９２−０．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３８４（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２２６
Figure 2010506917
７−（４−｛２−〔５−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン 無水トルエン（３ｍＬ）中の中間体１０（１３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、中間体１１（１１６ｍｍｏｌ、０．４６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルビフェニルホスフィン（約２ｍｇ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素を充填した。酢酸パラジウム（約２ｍｇ）を加え、混合物を密封し、マイクロ波反応器の中に置き、マイクロ波（最大１５０Ｗ）を照射して、１５０℃の温度を２０分間維持した。反応混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により精製して、７−（４−｛２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンを得て、それをＴＦＡ（１５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物に溶解し、６０℃で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、塩化メチレンと飽和ＮａＨＣＯ３溶液に分配した。有機層を分離し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中０〜１５％の９：１メタノール／水酸化アンモニウム混合物で溶出）により精製して、標記化合物を得て、それをジエチルエーテル中の１ＭＨＣｌを使用してＨＣｌ塩に変換した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３７８（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２２７
Figure 2010506917
２−（４−｛２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝フェニル）シクロヘキサンカルボン酸
メタノール（５ｍＬ）中の２−（４−｛２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝フェニル）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（４００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）（実施例１９６に記載の手順に従い中間体１０と２−トリフルオロメタンスルホニルオキシシクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステルとを反応させることにより得た）の溶液に、水酸化ナトリウム（２４６ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間加熱還流した。ｒｔに冷却した後、混合物を濃縮し、残渣を塩化メチレンと水に分配した。水層のｐＨを２Ｎ ＨＣｌにより５〜６に調整し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２−（４−｛２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝フェニル）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸を得て、それをメタノール（４ｍＬ）に溶解し、触媒として５％パラジウム炭素（３４０ｍｇ）を用いて１８時間水素化（４０ｐｓｉのＨ２）した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中０〜１０％の９：１メタノール／水酸化アンモニウム混合物で溶出）により精製して、標記化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ７．１９−７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９８−６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．０１−２．８４（ｍ，６Ｈ），２．４４−２．３７（ｓ＋ｍ，３Ｈ），２．０４-２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．２３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８９−０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３８３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２２８
Figure 2010506917
２−（５−｛２−〔５−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）ピリジン
工程Ａ：塩化メチレン中のＮ−（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルヘキシル）−３−（３−ピリジン−２−イル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）プロピオンアミド（標準的ペプチドカップリング条件下で３−（３−ピリジン−２−イル〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）プロピオン酸と中間体９との反応により調製）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．５当量）を加え、混合物をｒｔで１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム及びチオ硫酸ナトリウムを反応混合物に加え、撹拌を４５ｍｉｎ続けた。生成物を塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、残渣を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中０〜１０％の９：１メタノール／水酸化アンモニウム混合物で溶出）により精製して、Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソヘキシル）−３−（３−ピリジン−２−イル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）プロピオンアミドを得た。
工程Ｂ：酢酸（３ｍＬ）中のＮ−（４，４−ジメチル−２−オキソヘキシル）−３−（３−ピリジン−２−イル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）プロピオンアミド（４１３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）に、酢酸アンモニウム（９２４ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波反応器（最大１５０Ｗ）により１８０℃で２０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル及び水に注ぎ、水層のｐＨを濃水酸化アンモニウムにより９に調整した。有機層を分離し、濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中０〜１５％の９：１メタノール／水酸化アンモニウム混合物で溶出）により精製して、標記化合物を得て、それをジエチルエーテル中の１Ｍ ＨＣｌによりＨＣｌ塩に変換した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８３−８．８５（ｍ，１Ｈ），８．３２−８．３５（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），３．５９−３．６１（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），０．８５（ｍ，９Ｈ）ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３２６（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２２９
Figure 2010506917
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−｛２−〔５−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール
標記化合物は、３−（３−ピリジン−２−イル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）プロピオン酸の代わりに中間体１４を用いて、実施例２０７に記載の手順に従い調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中０〜１５％の９：１メタノール／水酸化アンモニウム混合物で溶出）により精製して、標記化合物を得て、それをジエチルエーテル中の１ＭＨＣｌを使用してＨＣｌ塩に変換した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８６−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），３．４７−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｑ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），０．８５−０．８９（ｍ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３６０（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２３０
Figure 2010506917
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−｛２−〔５−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝−１，３，４−オキサジアゾール
オキシ塩化リン（３１６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（１ｍＬ）中の中間体２６（１２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にｒｔで加えた。８０℃で２ｈ撹拌した後、揮発物を除去し、残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮して、残渣を得た。残渣を２Ｍ塩酸及びＴＨＦ（１：１）により８０℃で１ｈ処理し、次に逆相ＨＰＬＣ（ＫＲ１００−５Ｃ１８ １００×２１．２ｍｍカラム；１０〜１００％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで１２ｍｉｎ）により精製して、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３６１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３１
Figure 2010506917
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−｛２−〔５−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝−１，３，４−チアジアゾール
Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（３１７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（４ｍＬ）中の中間体２６（１９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液にｒｔで加えた。環流下で３０ｍｉｎ、ｒｔで６０ｈ撹拌した後、揮発物を除去して、残渣を得た。残渣をＴＨＦ（４ｍＬ）及び２Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ）に溶解し、８０℃で一晩加熱した。揮発物を再び除去し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３７７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３２
Figure 2010506917
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−｛２−〔５−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
工程Ａ：無水エタノール（１ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（３１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、無水エタノール（１ｍＬ）中の３，４−ジフルオロベンズアミジン塩酸塩（８４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液にｒｔで加えた。ｒｔで４５ｍｉｎ撹拌した後、スラリーを濾過した。中間体２５（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を濾液に加えた。環流下で１８ｈｒ撹拌した後、反応混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮して、２−｛２−〔５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕エチル｝−４−（２，２−ジメチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得て、それを更に精製することなく使用した。
工程Ｂ：水素化ナトリウム（２１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−｛２−〔５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕エチル｝−４−（２，２−ジメチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（１３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、反応をｒｔで３０ｍｉｎ撹拌した。ヨウ化メチル（０．０９ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１ｈｒ続けた。反応混合物を水とジエチルエーテルに分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して、残渣を得た。シリカゲル（６０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）による残渣のクロマトグラフィーによって、２−｛２−〔３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル〕エチル｝−４−（２，２−ジメチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドをオフホワイトの固体として得た。
工程Ｃ：ＴＨＦ（４ｍＬ）及び２Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ）中の２−｛２−〔３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル〕エチル｝−４−（２，２−ジメチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で一晩加熱した。揮発物を除去し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３７４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３３
Figure 2010506917
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛２−〔５−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝−１，３−チアゾール
工程Ａ：五硫化リン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、無水１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の中間体２８（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ｒｔで一晩撹拌した後、反応混合物を、酢酸エチルですすぎながらＣｅｌｉｔｅで濾過した。揮発物を除去して、３−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕プロパンチオアミドを得て、それを更に精製することなく使用した。
工程Ｂ：エタノール（１ｍＬ）中の３−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕プロパンチオアミド（５８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、無水１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタノン（５６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に加えた。ｒｔで一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮して、残渣を得て、それを逆相ＨＰＬＣ（ＫＲ１００−５Ｃ１８ １００×２１．２ｍｍカラム；１０〜１００％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで１２ｍｉｎ）により精製して、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３７６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３４
Figure 2010506917
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛２−〔５−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝−１，３−チアゾール
工程Ａ：アジ化ナトリウム（６２５ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウム（５１４ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の２−（３，４−ジフルオロフェニル）オキシラン（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。８０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して、残渣を得た。１０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルによる残渣のクロマトグラフィーによって、２−アジド−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタノールを得た。
工程Ｂ：エタノール（２０ｍＬ）中の得られた２−アジド−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタノール（４３５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）中のＰｄ（炭素で１０ｗｔ％；２３２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、塩化水素（ジエチルエーテル中１Ｍ）で酸性化し、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮して、２−アミノ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタノールを得て、それを更に精製することなく使用した。
工程Ｃ：塩化メチレン（５ｍＬ）中の２−アミノ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタノール（６３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化メチレン（５ｍＬ）中の中間体２７（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５５ｍｇ、３６２ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．１ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液にｒｔで加えた。ｒｔで一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、２Ｎ塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して、Ｎ−〔２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕−３−〔１−〔（ジメチルアミノ）スルホニル〕−４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕プロパンアミドを得て、それを更に精製することなく使用した。
工程Ｄ：Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１５７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５ｍＬ）中のＮ−〔２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕−３−〔１−〔（ジメチルアミノ）スルホニル〕−４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕プロパンアミド（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液にｒｔで加えた。ｒｔで２ｈｒ撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１：１）の溶液を加え、溶液を、明澄になるまで撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して、Ｎ−〔２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル〕−３−〔１−〔（ジメチルアミノ）スルホニル〕−４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕プロパンアミドを得て、それを更に精製することなく使用した。
工程Ｅ：Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（４ｍＬ）中のＮ−〔２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル〕−３−〔１−〔（ジメチルアミノ）スルホニル〕−４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕プロパンアミド（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液にｒｔで加えた。環流下で３０ｍｉｎ撹拌した後、揮発物を除去した。得られた残渣をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ塩酸水溶液（１．５ｍＬ）を加えた。８０℃で一晩撹拌した後、揮発物を除去した。水層を水で希釈し、１：５酢酸エチル／ジエチルエーテルで洗浄した。水層を１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して、標記化合物を得て、それを塩化メチレンに溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ塩化水素で酸性化した。追加のジエチルエーテル及びヘキサンを加え、濃縮して、標記化合物のＨＣｌ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３７６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３５
Figure 2010506917
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛２−〔５−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝−１，３−オキサゾール
オキシ塩化リン（１９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（４ｍＬ）中のＮ−〔２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル〕−３−〔１−〔（ジメチルアミノ）スルホニル〕−４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕プロパンアミド（合成については、実施例２３４を参照すること）（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液にｒｔで加えた。８０℃で一晩撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム（約３ｍＬ）を加えた。水層を１：５酢酸エチル／ジエチルエーテルで洗浄し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して、残渣を得た。残渣を塩化メチレンに溶解して、標記化合物を得て、それをジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌにより酸性化した。追加のジエチルエーテル及びヘキサンを加え、濃縮して、標記化合物のＨＣｌ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３６０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３６
Figure 2010506917
２−（４−｛２−〔５−（２−シクロプロピル−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝フェニル）５−フルオロピリジン
標記化合物は、中間体１５及び中間体１８から、実施例１に記載の環化手順に従い調製した。粗生成物を、クロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム（２００：１０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得て、それをジエチルエーテル中２Ｍ ＨＣｌを使用してＨＣｌ塩に変換した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．８６（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，２Ｈ），０．６２（ｓ，６Ｈ），０．４９−０．５２（ｍ，１Ｈ），０．１２−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．０２−０．０６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３６４（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２３７
Figure 2010506917
２−（４−｛２−〔５−（２，２−ビス（フルオロメチル）ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝フェニル）−５−フルオロ−ピリジン
標記化合物は、中間体１７及び中間体１８から、実施例１に記載の環化手順に従い調製した。粗生成物を、クロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム（２００：１０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得て、それをジエチルエーテル中２Ｍ ＨＣｌを使用してＨＣｌ塩に変換した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝４７．６，９．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝４７．２，９．６，１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３８８（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２３８
Figure 2010506917
２−（４−｛２−〔５−（３，３，３−トリクロロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝フェニル）ピリジン
標記化合物は、中間体７及び中間体１６から、実施例１に記載の環化手順に従い調製した。粗生成物を、クロロホルム中０〜５％の１０：１メタノール／濃水酸化アンモニウム混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得て、それをジエチルエーテル中２Ｍ ＨＣｌを使用してＨＣｌ塩に変換した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７４−８．７２（ｍ，１Ｈ），８．３６−８．３３（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７６−７．７４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），３．３４−２．２７（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．０７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３９４（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２３９
Figure 2010506917
２−（４−｛２−〔５−（２，２−ジメチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝フェニル）−５−フルオロピリジン
工程Ａ：中間体９（１３．１ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１７５ｍＬ）中の３−（４−ブロモフェニル）プロパノイルクロライド（２０．３ｇ、８２ｍｍｏｌ）の溶液にｒｔで加えた。２ｈ撹拌した後、溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去して、３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルヘキシル）プロパンアミドを得て、それを次の工程に直接使用した。
工程Ｂ：Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（３８．８ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中の３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルヘキシル）プロパンアミド（２９．６ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）の溶液にｒｔで加えた。１ｈ撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１：１）の溶液を加え、溶液をそれが明澄になるまで撹拌した。溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮して、残渣を得た。残渣を、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソヘキシル）プロパンアミドを得た。
工程Ｃ：酢酸（１．０８ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．０９ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）中２Ｍメチルアミンを、キシレン（２０ｍＬ）中の３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソヘキシル）プロパンアミドの溶液に加えた。溶液を、水を共沸的に除去しながら、環流下で１ｈ撹拌した。別のバッチの酢酸とメチルアミンを加え、撹拌を環流下で更に４ｈ続けた。ｒｔに冷却した後、溶液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮して、２−〔２−（４−ブロモフェニル）エチル〕−５−（２，２−ジメチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを得た。
工程Ｄ：ヘキサメチルジチン（１７４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の２−〔２−（４−ブロモフェニル）エチル〕−５−（２，２−ジメチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１８６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（９４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を１１０℃で一晩撹拌した。ＫＦのＣｅｌｉｔｅ（１：１）を加え、溶液をｒｔで１ｈ撹拌した。混合物を濾過し、濾液を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮して、残渣を得た。残渣を、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３６６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２４０
Figure 2010506917
２−（４−｛２−〔４−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝フェニル）ピリジン
標記化合物は、中間体７及び中間体２から、実施例１に記載の環化手順に従い調製した。粗生成物を、次の溶媒系：ＣＨ２Ｃ１２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（２００：１０：１）を用いる分取ＴＬＣプレートシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｍ），７．２４（３Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｓ），０．９（９Ｈ，ｓ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３２０．４（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２４１
Figure 2010506917
２−｛４−〔２−（５−｛〔１−（トリフルオロメチル）シクロブチル〕メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル〕フェニル｝ピリジン
工程Ａ：酢酸無水物（５０ｍＬ）中の２−メチルイミダゾール及び４−（２−ピリジル）ベンズアルデヒドの溶液を一晩加熱還流した。揮発物を除去し、得られた残渣を、１〜２０％のメタノール／塩化メチレンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、２−｛４−〔（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ビニル〕フェニル｝ピリジンを得た。
工程Ｂ：メタノール（２００ｍＬ）中２−｛４−〔（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ビニル〕フェニル｝ピリジン（６．３ｇ、２６ｍｍｏｌ）中のＰｄ（炭素で１０ｗｔ％）（２．７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、塩化水素（ジエチルエーテル中１Ｍ）で酸性化し、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮して、２−｛４−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル〕フェニル｝−ピリジンを得て、それを更に精製することなく使用した。
工程Ｃ：炭酸ナトリウム（８．０ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）、続いてヨウ素（１３．４ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（１：１）（２００ｍＬ）中の２−｛４−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル〕フェニル｝ピリジン（６．３ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。暗い所で、ｒｔで一晩撹拌した後、酢酸エチル（約５００ｍＬ）を加え、混合物を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２−｛４−〔２−（４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル〕フェニル｝ピリジンを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
工程Ｄ：エタノール（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）中の２−｛４−〔２−（４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル〕フェニル｝ピリジン（１１．２ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）及び亜硫酸ナトリウム（３．１ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で２日間加熱した。反応混合物を元の容量の半分に濃縮し、酢酸エチルと水に分配した。有機層を分離し、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮して、２−｛４−〔２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル〕フェニル｝ピリジンを得て、それを更に精製することなく使用した。
工程Ｅ：水素化ナトリウム（３８４ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の２−｛４−〔２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル〕フェニル｝ピリジン（５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。０℃で１ｈｒ撹拌した後、塩化ジメチルスルファモイル（２．１５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで一晩撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して、残渣を得た。塩化メチレン中０〜２０％のアセトンで溶出するシリカゲルによる残渣のクロマトグラフィーによって、４−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）エチル〕−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得た。
工程Ｆ：１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（３３２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３ｍＬ）中の１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボン酸（４１８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応をｒｔで１ｈ撹拌して、塩化アシル溶液を得た。エチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ）（０．４６ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１２ｍＬ）中の４−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）エチル〕−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（６００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液にｒｔで加えた。ｒｔで３０ｍｉｎ撹拌した後、ＣｕＣＮ−２ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１Ｍ；１．３７ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、続いて上記の塩化アシル溶液を加えて、反応を２ｈｒ撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、半飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。水層を塩化メチレンで抽出し、抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮した。４０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルによる得られた残渣のクロマトグラフィーによって、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）エチル〕−４−｛〔１−（トリフルオロメチル）−シクロブチル〕カルボニル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得た。
工程Ｇ：水素化ホウ素ナトリウム（８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−２−〔２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）エチル〕−４−｛〔１−（トリフルオロメチル）シクロブチル〕カルボニル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（１０６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、続いて１滴の水を加えた。得られた溶液をｒｔで１ｈｒ撹拌した。反応混合物を部分的に濃縮し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して、残渣を得た。４０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルによる残渣のクロマトグラフィーによって、４−｛ヒドロキシ〔１−（トリフルオロメチル）シクロブチル〕メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）エチル〕−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得た。
工程Ｈ：１，１′−チオカルボニルジイミダゾール（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰを、塩化メチレン（１ｍＬ）中の４−｛ヒドロキシ〔１−（トリフルオロメチル）シクロブチル〕メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）エチル〕−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ｒｔで２４ｈｒ撹拌した後、反応混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮して、残渣を得た。シリカゲル（２０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）による残渣のクロマトグラフィーによって、Ｏ−｛｛１−〔（ジメチルアミノ）スルホニル〕−２−〔２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）エチル〕−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝〔１−（トリフルオロメチル）シクロブチル〕メチル｝１Ｈ−イミダゾール−１−カルボチオエートを得た。
工程Ｉ：トルエン（０．１ｍＬ）中の水素化トリブチルスズ（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、還流トルエン（０．４ｍＬ）中のＯ−｛｛１−〔（ジメチルアミノ）スルホニル〕−２−〔２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）エチル〕−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝〔１−（トリフルオロメチル）−シクロブチル〕メチル｝１Ｈ−イミダゾール−１−カルボチオエート（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の溶液に２分間かけて滴下した。１１０℃で１０分間撹拌した後、揮発物をｉｎ ｖａｃｕｏで除去して、残渣を得た。２０〜８０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルによる残渣のクロマトグラフィーによって、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）エチル〕−４−｛〔１−（トリフルオロ−メチル）シクロブチル〕メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを得た。
工程Ｊ：ＴＨＦ（０．５ｍＬ）及び２Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−２−〔２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）エチル〕−４−｛〔１−（トリフルオロメチル）シクロブチル〕−メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で４ｈｒ加熱した。揮発物を除去し、得られた残渣を１Ｎ ＮａＯＨにより塩基性化し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた層をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３８６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２４２
Figure 2010506917
２−〔３−（４−｛２−〔５−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝フェニル）ピリジン−２−イルアミノ〕酢酸
工程Ａ：２−〔３−（４−｛２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝フェニル）ピリジン−２−イルアミノ〕酢酸メチルエステルを、２−ブロモチオフェンの代わりに（３−ブロモピリジン−２−イルアミノ）酢酸メチルエステル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，３１４３）を用いて、実施例１９６に記載の手順に従い調製した。粗生成物を、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、２−〔３−（４−｛２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝フェニル）ピリジン−２−イルアミノ〕酢酸メチルエステルを得た。
工程Ｂ：２−〔３−（４−｛２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝フェニル）ピリジン−２−イルアミノ〕酢酸メチルエステル（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍＬ）及び６Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）の混合物中で１ｈ還流した。冷却してから、水層を分離し、トルエンで洗浄し、濃縮して、標記化合物をＨＣｌ塩として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．２（ｂｒ，２Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ，１Ｈ），７．３８（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｂｒ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），１．１９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．８０（ｍ，９Ｈ；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４０７（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２４３
Figure 2010506917
２−（４−｛２−〔５−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝−３−フルオロフェニル）−６−メチルピリジン
標記化合物は、中間体１２及び２−ブロモ−６−メチルピリジンから、実施例１９６に記載の手順に従い、調製した。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム（２００：１０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得て、それをジエチルエーテル中２Ｍ ＨＣｌを使用してＨＣｌ塩に変換した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），３．２６−３．３５（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．８６−０．９２（ｍ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３６６（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２４４
Figure 2010506917
２−（４−｛２−〔５−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝−３−フルオロフェニル）−６−メチルピリジン
標記化合物は、中間体１３及びピペリジンから、実施例２２４に記載の手順に従い調製した。粗生成物を、塩化メチレン中１〜１０％のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、標記化合物を得て、それをジエチルエーテル中の１Ｍ ＨＣｌによりＨＣｌ塩に変換した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），３．４９−３．４０（ｍ，８Ｈ），２．５６（ｓ，２Ｈ），１．７１（ｍ，６Ｈ），１．３１−１．２６（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．８７（ｍ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３４１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２４５
Figure 2010506917
（Ｒ）−６′−｛２−〔５−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ〔１，３′〕ビピリジニル−２−カルボン酸 標記化合物は、中間体１３及びＤ−ピペコリン酸から、実施例２２５に記載の手順に従い、調製した。粗生成物を、塩化メチレン中０〜２０％のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、標記化合物を得て、それをジエチルエーテル中の１Ｍ ＨＣｌによりＨＣｌ塩に変換した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０３−８．０１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），３．７６−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，２Ｈ），２．４３−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），１．９４−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．２７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９２−０．８７（ｍ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３８５（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２４６
Figure 2010506917
５−（４′−｛２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝ビフェニル−２−イルオキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール
工程Ａ：（４′−｛２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝ビフェニル−２−イルオキシ）アセトニトリルは、２−ブロモチオフェンの代わりに２−ヨードフェノキシアセトニトリルを用いて、実施例１９６に記載の手順に従い調製した。粗生成物を、ヘキサン中０〜４０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（４′−｛２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝ビフェニル−２−イルオキシ）アセトニトリルを得た。
工程Ｂ：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（４′−｛２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝ビフェニル−２−イルオキシ）アセトニトリル（１５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１４０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１０２ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を、窒素下、１００℃で２４ｈ加熱した。冷却してから、反応混合物をブラインと酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、塩化メチレン中０〜２０％のメタノール／水酸化アンモニウム（１０：１）で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），７．００（ｍ，４Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，２Ｈ），１．２０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．８２（ｍ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４３１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２４７
Figure 2010506917
３−（４′−｛２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝ビフェニル−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール
工程Ａ：無水メタノール（５ｍＬ）中の（４′−｛２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝ビフェニル−２−イルオキシ）アセトニトリル（実施例２２５、工程Ａ、２２５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を還流させ、次に２ｈかけてｒｔに冷却した。ギ酸ヒドラジド（１０７ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応を１６時間加熱還流した。得られた混合物を冷却し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、塩化メチレン中０〜１０％のメタノール／水酸化アンモニウム（１０：１）で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（４′−｛２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝ビフェニル−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾールを得た。
工程Ｂ：３−（４′−｛２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝ビフェニル−２−イルオキシメチル）−４Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾールを、ＴＦＡにより６０℃で３０分間処理することによって標記化合物に変換した。粗生成物を、塩化メチレン中０〜２０％のメタノール／水酸化アンモニウム（１０：１）で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，２Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２４８
Figure 2010506917
２−（４−｛２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝−２−メチルフェニル）ピリジン
標記化合物は、中間体２０と２−ブロモピリジンから、実施例１９６に記載の手順に従い調製した。粗生成物を、塩化メチレン中０〜５％のメタノール／水酸化アンモニウム混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得て、それを、ＴＦＡを使用してＴＦＡ塩に変換した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５５−８．５０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），３．２１−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．２４−１．１６（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．７９（ｍ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３４８（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２４９
Figure 2010506917
２−（４−｛２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝−２−フルオロフェニル）ピリジン
標記化合物は、中間体１９と２−ブロモピリジンから、実施例１９６に記載の手順に従い調製した。粗生成物を、塩化メチレン中０〜５％のメタノール／水酸化アンモニウム混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得て、それをジエチルエーテル中の１Ｍ ＨＣｌによりＨＣｌ塩に変換した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），３．２７−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８６−０．９１（ｍ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３５２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２５０
Figure 2010506917
２−（４−｛２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝−２−ヒドロキシフェニル）ピリジン
工程Ａ：２−（４−｛２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝−２−メトキシフェニル）ピリジンは、中間体２１と２−ブロモピリジンから、実施例１９６に記載の手順に従い調製した。粗生成物を、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
工程Ｂ：酢酸（５ｍＬ）中３０％ＨＢｒ中の２−（４−｛２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝−２−メトキシフェニル）ピリジンの溶液(１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ)を、密閉管中で、６時間加熱還流した。冷却してから、揮発物を除去し、得られた残渣を、塩化メチレン中０〜５％のメタノール／水酸化アンモニウム混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得て、それをジエチルエーテル中の１Ｍ ＨＣｌによりＨＣｌ塩に変換した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７５−８．７３（δ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）８．５７−８．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５−８．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．９０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３０（ｔ，２Ｈ，溶媒により部分的に隠されている），３．１７−３．１２（ｔ，，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），１．２８−１．２１（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），０．８９−０．８２（ｍ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３５０（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２５１
Figure 2010506917
２−（４−｛２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝−２−シアノフェニル）ピリジン
標記化合物は、中間体２２及び中間体３から、実施例１に記載の手順に従い調製した。粗生成物を、塩化メチレン中０〜５％のメタノールで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７６−８．７４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），３．１５−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），１．３４−１．１９（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．８３（ｍ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３５９（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２５２
Figure 2010506917
５−｛２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝−２−ピリジン−２−イル安息香酸
２−（４−｛２−〔４−（２，２−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル｝−２−シアノフェニル）ピリジン（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び６Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）の混合物を３ｈ加熱還流した。冷却してから、揮発物を除去し、得られた残渣を、塩化メチレン中０〜１０％のメタノール／水酸化アンモニウム混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得、それをメタノール中のＫＯＨ（１当量）によりカリウム塩に変換した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５３−８．５１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），３．２２−３．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−３．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），１．２３−１．１６（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．８２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３７８（Ｍ＋Ｈ）．
生物学的アッセイ
Ａ．ボンベシンレセプターサブタイプ３（ＢＲＳ３）結合アッセイ
ヒトＢＲＳ−３を発現するヒト胎児腎（ＨＥＫ２９３）細胞を集密になるまで培養し、培地を吸引して採取し、Ｍｇ＋＋及びＣａ＋＋を有さない１×ＰＢＳで２回すすいだ。Ｃｅｌｌｓｔｒｉｐｅｒ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｃｅｌｌｇｒｏｗ＃２５−０５６−Ｃｌ、３ｍＬ）を、全ての細胞が解離するまで各Ｔ−１７５フラスコに加え、次にＭｇ＋＋及びＣａ＋＋を有さない１×ＰＢＳの１５ｍＬを追加的に各フラスコに加えた。解離細胞を、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離することにより収集した。細胞ペレットを、Ｔ１７５フラスコ１つあたり、およそ１０ｍＬの膜調製緩衝液（１０ｍＭのトリス、ｐＨ７．４、０．０１ｍＭのＰｅｆａｂｌｏｃ、１０μＭのホスホラミドン及び４０μｇ／ｍＬのバシトラシン）においてポリトロンホモジナイザー（設定４０、２０ストローク）を使用して、４℃で再懸濁及びホモジナイズした。２２００ｒｐｍ（１００×ｇ）、４℃で１０分間遠心分離した後、上澄みを清潔な遠心分離管に移し、１８，０００ｒｐｍ（３８，７４２×ｇ）、４℃で１５分間回転した。膜を上記の膜調製緩衝液（１ｍＬ／Ｔ−１７５フラスコ）に再懸濁し、ホモジナイズし、アリコートにして、液体窒素で急冷凍し、−８０℃で保存した。
〔１２５Ｉ〕−〔Ｄ−Ｔｙｒ６，β−Ａｌａ１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４〕−ボンベシン（６−１４）、“〔１２５Ｉ〕−ｄＹ−ペプチド”放射性リガンドアッセイでは、〔１２５Ｉ〕−ｄＹ−ペプチドのヒトＢＲＳ３への特異的結合を、９６ウエルプレートフォーマットの濾過アッセイにより測定した。結合緩衝液（５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のＢＳＡ及びプロテアーゼインヒビターカクテル）中のレセプター膜（２μｇ／ウエル）を、ＤＭＳＯ（最終濃度１％）中の化合物及び３０ｐＭの〔１２５−Ｉ〕−ｄＹ−ペプチドと混合した。室温で１〜２時間インキュベートした後、膜結合〔１２５−Ｉ〕−ｄＹ−ペプチドを、１％ＰＥＩ溶液に予め浸したＧＦ／Ｃフィルターで濾過することにより遊離〔１２５−Ｉ〕−ｄＹ−ペプチドから分離した。フィルターを氷冷洗浄緩衝液（Ｍｇ＋＋及びＣａ＋＋を有さない１×ＰＢＳ）で５回洗浄した。放射能は、各プレートを室温で一晩乾燥するか又は５０℃で１ｈｒ置いた後、３０μｌのマイクロシンチラント／ウエルを加えることによって決定した。
放射性リガンドの〔３Ｈ〕−１−｛４−〔（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシカルボニルフェニル）フェニル〕｝−２−（４−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンを、他の種からのＢＲＳ３により生成したレセプター膜への結合に使用し、また、ヒトレセプターのためにも利用した。細胞膜（５〜２０μｇ／ウエル）を、ＤＭＳＯ（最終濃度１％）中の化合物及び６６０ｐＭの〔３Ｈ〕−ビフェニルを含有する結合緩衝剤（２５ｍＭのトリス、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＤＴＡ及びプロテアーゼＩカクテル）に加えた。室温で１〜２時間インキュベートした後、膜結合〔３−Ｈ〕−ビフェニルを、１％ＰＥＩ溶液に予め浸したＧＦ／Ｃフィルターで濾過することにより遊離放射性リガンドから分離した。フィルターを氷冷洗浄緩衝液（５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのＥＤＴＡ及び０．０２％のトリトンＸ−１００）で５回洗浄した。放射能は、各プレートを室温で一晩乾燥するか又は５０℃で１ｈｒ置いた後、３０μｌのマイクロシンチラント／ウエルを加えることによって決定した。
Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔを使用して、フィルタープレートを読み取った。結合の％阻害のデータを、レセプターリガンド（化合物）のログモル濃度に対してプロットした。ＩＣ５０を、得られたシグモイド曲線の変曲点として報告した。試験した最高濃度の化合物で観察された最大阻害を、曲線を生成しなかった化合物で報告した。
ラット及びマウスのボンベシンレセプターサブタイプ３（ＢＲＳ３）の結合アッセイを同様に実施した。
Ｂ．ヒト、ラット及びマウスのＢＲＳ３発現細胞株の細胞培養
ヒトＢＲＳ３ｃＤＮＡを安定して発現するＮＦＡＴＣＨＯ細胞株を、標準的細胞生物学技術を使用して生成し、ヒト“〔１２５−Ｉ〕−ｄＹ−ペプチド”結合アッセイ用のレセプター膜の調製に使用した。細胞株を、Ｔ１７５フラスコ中の、１０％ＦＢＳ（カタログ番号ＳＨ３００７０．０３、Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｌｏｇａｎ，Ｕｔａｈ）、１×ＨＴ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（０．１ｍＭのナトリウムヒポキサチン及び１６μＭのチミジンＧｉｂｃｏ＃１１０６７−０３０）、２ｍＬのＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ＃２５０３０−０８１）、１００単位／ｍＬのペニシリン−Ｇ及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ＃１５１４０−１２２）及び１ｍｇ／ｍＬのジェネテシン（Ｇｉｂｃｏ＃１０１３１−０２７）を補充した、Ｌ−グルタミン及び２５ｍＭのヘペス緩衝剤（Ｇｉｂｃｏ＃１２４４０−０４６）を有するイソコーブ（Ｉｓｏｃｏｖｅ）改良ダルベッコー培地の中で培養した。
ヒト、ラット又はマウスのいずれかのＢＲＳ３ｃＤＮＡを安定して発現するＨＥＫ２９３／ＡＥＱ細胞株を、標準的細胞生物学技術を使用して生成し、全ての機能アッセイに使用し、ラットＢＲＳ３結合アッセイ用の膜を調製するために使用した。細胞株を、Ｔ７５又はＴ１７５フラスコの中の、１０％ＦＢＳ、２５ｍＭのヘペス緩衝溶液（Ｇｉｂｃｏ＃１５６３０−０８０）、０．５ｍｇ／ｍＬのジェネテシン及び５０μｇ／ｍＬのヒグロマイシンＢ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ＃１４９３７４００）を補充したダルベッコー修飾イーグル培地（Ｇｉｂｃｏ＃１１９６５−０８４）において日常的に培養した。
ＨＥＫ２９３ＡＥＱ細胞株におけるマウスのＢＲＳ３ｃＤＮＡ、並びに他の種のＢＲＳ３ｃＤＮＡの一過性形質移入は、推奨されたプロトコール（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎリポフェクタミン２０００＃１１６６８−０２７）に従ったリポフェクタミン形質移入法を使用して達成した。形質移入された細胞を使用して、〔３Ｈ〕−ビフェニル結合アッセイ用及び機能アッセイ用の膜を調製した。細胞は、ヒト及びラットの安定したＢＲＳ３ ＨＥＫ２９３ＡＥＱ細胞株に使用される同じ条件下の培養で維持した。
全ての細胞は、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターにおける適切な培地の組織培養フラスコ中におよそ９０％の培養密度で結合単層として増殖させた。細胞を、増殖率に応じて１週間に２回１：３〜１：５で継代した。
Ｃ．ＢＲＳ３機能アッセイ
１）細胞内Ｃａ＋＋を測定するエクオリン生物発光アッセイ
ＢＲＳ３を発現するＨＥＫ２９３ＡＥＱ細胞株を含有するアポエクオリンを、最初に、３００ｍＭのグルタチオン及び０．１％のＦＢＳを含有する１２ｍＬのＨａｍｓ Ｆ−１２培地（Ｇｉｂｃｏ＃１１７６５−０５４）で集密Ｔ７５フラスコをすすぐことによって、コエレンテラジン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ＃Ｃ−１４２６０）と共に投入した。２０μＭのシーレンテラジンを含有する同じ培地（８ｍＬ）を細胞に加え、３７℃で１ｈｒインキュベートした。培地を吸引し、フラスコを６ｍＬのＥＣＢ緩衝液（１４０ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＫＣｌ、２０ｍＭのヘペス、５ｍＭのグルコース、１ｍＭのＭｇＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、ｐＨ７．４）ですすいだ。細胞を、６ｍＬの新たなＥＣＢ緩衝液中で先端がゴム性のスクレーパーにより解離し、２５００ｒｐｍで５分間の遠心分離により収集した。細胞ペレットをＥＣＢ緩衝液に２００，０００細胞／ｍＬの濃度で再懸濁し、直ぐに使用するか又は液体窒素で急速冷凍して−８０℃で最大６週間保存した。
エクオリンアッセイそれ自体は、微量注入器モジュールを備えたＷａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ照度計を使用して、９６ウエルのフォーマットで実施した。ＤＭＳＯ（最終濃度０．５％）中の化合物を、０．１ｍＬのＥＣＢ緩衝液の容量により２×濃度でプレートに滴定した。次に細胞（１ウエルあたり２０，０００個）を、０．１ｍＬのＥＣＢ緩衝液に注入し、生体発光を３０秒間モニタリングした。あるいは、全体の生体発光を１０分間かけて決定した。生体発光の読み取りを、レセプターリガンド（化合物）のログモル濃度に対してプロットした。活性化のＥＣ５０を、得られたシグモイド曲線の変曲点として報告した。
２）ＩＰ３蓄積を測定するイノシトールリン酸ＳＰＡアッセイ（ＩＰ）
ＩＰ機能アッセイを９６ウエルのフォーマットで実施した。ＢＲＳ３発現ＨＥＫ２９３ＡＥＱ細胞を、ポリ−Ｄ−リシンプレート（約２５，０００細胞／０．１５ｍＬ）で平板培養し、培養に２４時間保持した。各ウエルの培地を吸引し、細胞を、Ｍｇ＋＋及びＣａ＋＋を有さないＰＢＳで洗浄した。１０％ＦＢＳ、１×ＨＴ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ、２ｍＭのグルタミン、７０ｍＭのヘペス緩衝溶液及び０．０２％ＢＳＡを補充したイノシトール無含有ＤＭＥＭ培地（ＩＣＮ＃１６４２９５４）からなるイノシトール標識培地に、３Ｈ−ミオ−イノシトール（ＮＥＮ＃ＮＥＴ１１４Ａ １ｍＣｉ／ｍＬ、２５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を加えて、１ウエルあたり１５０μＬの培地中に１μのＣｉ３Ｈ−ミオ−イノシトールとした。１８時間の標識化の後、５μｌの３００ｍＭ ＬｉＣｌを各ウエルに加え、混合し、３７℃で２０分間インキュベートした。化合物（ＤＭＳＯ中１００×化合物１．５μｌ）を加え、３７℃で更に６０分間インキュベートした。標識培地を吸引し、反応を、６０μｌの１０ｍＭギ酸を室温で６０分間加えて細胞を溶解することによって停止させた。溶解物の２０μｌのアリコートを、各ウエルから、ビーズ１ｍｇ／溶液７０μｌで１０％グリセロールに懸濁している７０μＬのＲＮＡ結合ＹＳｉ ＳＰＡ−ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＲＰＮＱ００１３）を含有する底が明澄なＯｐｔｉｐｌａｔｅに移した。混合した後、プレートを室温で２時間放置し、次に、Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ照度計を使用して数えた。ｃｐｍ（カウント毎分）のデータを、レセプターリガンド（化合物）のログモル濃度に対してプロットした。活性化のＥＣ５０を、得られたシグモイド曲線の変曲点として報告した。
Ｄ．Ｃ５７肥満雄マウスにおけるインビボでの一晩食餌摂取量及び体重
方法：雄Ｃ５７マウスを、６週齢から開始して、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ ＲＤ １２４９２のような高脂肪食餌（脂肪が４５〜６０％ｋｃａｌ）で維持することにより肥満にした。およそ２０〜５２週齢及び体重がおよそ４５〜６２ｇの肥満マウスを、試験前に個別に収容して、数日間順化させた。試験の当日、マウスに、ビヒクルのみ（１０％ツイーン−水）又はＢＲＳ−３アゴニスト（多様な用量）のいずれかにより経口投与した（ｎ＝６〜８／群）。既知のＣＢ１ＲインバースアゴニストであるＡＭ２５１（３ｍｇ／ｋｇ）を、試験内及び試験外対照の陽性対照として使用した。ＢＲＳ−３アゴニストを、暗サイクルの開始のおよそ６０分前に投与した。一晩食餌摂取量及び体重を測定し、分析した。全てのデータは平均＋／−ＳＥＭで表す。統計的有意性は、両側のｐ値が＜０．０５のときに差が有意であると考慮されるスチューデントのｔ検定を使用して、計算した。
本発明に有用な化合物は、プラセボと比べて、一晩食餌摂取量を少なくとも１０％減少する、及び／又は体重を一晩で少なくとも１％減少する。
Ｅ．Ｃ５７肥満雄マウスにおける体重に対するインビボ慢性投与
方法：雄Ｃ５７マウスを、６週齢から開始して、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ ＲＤ １２４９２のような高脂肪食餌（脂肪が４５〜６０％ｋｃａｌ）で維持することにより肥満にした。およそ２０〜５２週齢及び体重がおよそ４５〜６２ｇの肥満マウスを、試験前に個別に収容して、数日間順化させた。試験の間、マウスに、ビヒクルのみ（１０％ツイーン−水）又はＢＲＳ−３アゴニスト（多様な用量）のいずれかにより経口投与した（ｎ＝７〜９／群）。既知の食欲抑制剤であるデクスフェンフルラミン（１０〜１５ｍｇ／ｋｇ）を、試験内及び試験外対照の陽性対照として使用した。２用量（ＰＯ）のＢＲＳ−３アゴニストを、毎日、１４日間投与した。第１用量を、暗サイクルの開始のおよそ６０分前に与え、第２を、第１用量の５時間後に与えた。デクスフェンフルラミンの単一用量を、暗黒サイクルの開始のおよそ６０分前に与え、ビヒクルを、第１用量の５時間後に第２用量として投与した。毎日の食餌摂取量及び体重を測定し、分析した。全てのデータは平均＋／−ＳＥＭで表す。統計的有意性は、両側のｐ値が０．０５未満のときに差が有意であると考慮されるスチューデントのｔ検定を使用して、計算した。
本発明に有用な化合物は、プラセボと比べて、１４日目までに、累積食餌摂取量を少なくとも１０％減少する、及び／又は体重を少なくとも２％減少する。
実施例１〜２５２の化合物を含む本発明の化合物を試験し、１０μＭ未満のＩＣ５０値でボンベシンサブタイプ３レセプターに結合し、１０μＭ未満のＥＣ５０値でボンベシンサブタイプ３レセプターに作動することが見出された。実施例１〜２５２の化合物を含む本発明の好ましい化合物を試験し、１μＭ未満のＩＣ５０値でボンベシンサブタイプ３レセプターに結合し、１μＭ未満のＥＣ５０値でボンベシンサブタイプ３レセプターにアゴナイズ（Ａｇｏｎｉｚｅ）することが見出された。
Figure 2010506917
医薬組成物の実施例
本発明の組成物の経口組成物のための特定の実施態様として、実施例１の５ｍｇを、十分に微粉化した乳糖と配合して、総量５８０〜５９０ｍｇとし、Ｏサイズの硬質ゼラチンカプセルに充填する。
本発明の化合物の経口組成物のための別の特定の実施態様として、実施例１の２．５ｍｇを、十分に微粉化した乳糖と配合して、総量５８０〜５９０ｍｇとし、Ｏサイズの硬質ゼラチンカプセルに充填する。
本発明は特定の好ましい実施態様を参照して記載及び説明されてきたが、当業者は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、多様な変更、修正、及び置換を行えることを理解する。例えば、本明細書上記に記載されている好ましい用量以外の有効投与量を、上記で示される本発明の化合物によって再吸収により引き起こされる骨障害の重篤度のため又は他の適応症のために治療される対象又は哺乳動物の反応が異なる場合にも適用することができる。同様に、観察される特定の薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物又は医薬担体の有無に従って及び応じて、並びに用いられる製剤の種類及び投与様式に従って及び応じて変わる場合があり、結果におけるそのような予測される変動又は差異は、本発明の実施に従って考慮される。したがって、本発明は、以下の特許請求の範囲によってのみ限定され、そのような請求項は、合理的である限りできるだけ広義に解釈されることが意図される。

Claims (19)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2010506917
     〔式中、
    Ａは、
    （１）アリール、及び
    （２）ヘテロアリール
    からなる群より選択され、
    ここで、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ４から選択される０〜４つの置換基で置換されており；
    Ｂは、
    （１）−Ｃ３−８シクロアルキル、
    （２）−Ｃ３−８シクロアルケニル、
    （３）−Ｃ２−８ヘテロシクロアルキル、
    （４）−Ｃ２−８ヘテロシクロアルケニル、
    （５）−アリール、及び
    （６）−ヘテロアリール
    からなる群より選択される単環式又は二環式の環であり、
    ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ５から選択される０〜４つの置換基で置換されており；
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、
    （１）水素、
    （２）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
    （３）−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、
    （４）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
    （５）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、
    （６）−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、
    （７）−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、
    （８）−（ＣＨ２）ｎＣＣｌ３、
    （９）−Ｃ１−８アルキル、
    （１０）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケン、
    （１１）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルキン、
    （１２）−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、
    （１３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルケニル、
    （１４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、
    （１５）−ＳＣ１−８アルキル、
    （１６）−ＳＣ３−８シクロアルキル、
    （１７）−（ＣＨ２）ｎアリール、
    （１８）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
    （１９）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、及び
    （２０）−（ＣＨ２）ｎＣＯＣ１−８アルキル
    からなる群より選択され、
    但し、Ｒ１及びＲ２は、両方ともが水素であることはなく、ここで、アルキル、アルケン、アルキン、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５つの置換基で置換されており、２つのＲ６置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄及びＮＲ７から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３員〜６員シクロアルキル又はシクロアルケニル環を形成してもよく、３員〜６員シクロアルキル又はシクロアルケニル環は、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜４つの置換基で置換されており；
    Ｒ３は、
    （１）水素、
    （２）−Ｃ１−６アルキル、及び
    （３）−ＣＯＣ１−６アルキル
    からなる群より選択され；
    Ｒ４は、
    （１）−Ｃ１−６アルキル、
    （２）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
    （３）−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、
    （４）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
    （５）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、
    （６）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、
    （７）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、
    （８）−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、
    （９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＣＯＣ１−６アルキル、
    （１０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
    （１１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、及び
    （１２）−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｃ１−６アルキル
    からなる群より選択され、
    ここでアルキルは、１〜３つのハロゲンで置換されており；
    Ｒ５は、
    （１）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
    （２）−Ｃ１−６アルキル、
    （３）−Ｃ２−６アルケニル、
    （４）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
    （５）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、
    （６）オキソ、
    （７）−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、
    （８）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
    （９）−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ７、
    （１０）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、
    （１１）−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ７Ｎ（Ｒ７）２、
    （１２）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、
    （１３）−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、
    （１４）−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ７）２、
    （１５）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、
    （１６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、
    （１７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＣＯＣ１−６アルキル、
    （１８）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、
    （１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
    （２０）−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｒ８、
    （２１）−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）２ＯＨ、
    （２２）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、
    （２３）−（ＣＨ２）ｎアリール、
    （２４）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、及び
    （２５）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール
    からなる群より選択され、
    ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されており；
    Ｒ６は、
    （１）ハロゲン、
    （２）−ＯＨ、
    （３）オキソ、
    （４）−ＣＮ、
    （５）−ＣＣｌ３、
    （６）−ＣＦ３、
    （７）−ＣＨＦ２、
    （８）−ＣＨ２Ｆ、
    （９）−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
    （１０）−ＣＯＣ１−８アルキル、
    （１１）−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル、
    （１２）−ＣＯ２Ｈ、
    （１３）−Ｃ１−８アルキル、及び
    （１４）−Ｃ１−８アルコキシ
    からなる群より独立して選択され、
    ここで、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから選択される１〜４つの置換基で置換されており、−Ｃ１−６アルキル置換基は、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されており；
    Ｒ７は、
    （１）水素、及び
    （２）−Ｃ１−６アルキル
    からなる群より選択され、
    ここでアルキルは、非置換であるか又はハロゲン及び−ＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換されており；
    Ｒ８は、
    （１）水素、
    （２）−Ｃ１−６アルキル
    （３）−Ｃ３−８シクロアルキル、
    （４）−Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、
    （５）−（ＣＨ２）ｍフェニル、及び
    （６）−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール
    からなる群より選択され、
    ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか又は１〜３つのハロゲン又はＯＨで置換されており、フェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されており；
    ｎは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４又は５であり；そして
    ｍは、それぞれ独立して、１、２、３又は４である〕
    である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｂが、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−８ヘテロシクロアルケニル、−アリール及び−ヘテロアリールからなる群より選択される単環式又は二環式の環であり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール及びヘテロアリールが、非置換であるか又はＲ５から選択される０〜４つの置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｂが、シクロヘキシル、ピペリジン、テトラヒドロピラゾロピリジン、オキソジヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、フェニル、ピラゾール、イミダゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、チエン、インダゾール、イソキノリン、トリアゾロピリジン、ピロロピリジン、イミダゾピラジン及びピラゾロピリジンからなる群より選択される環であり、ここで環が、非置換であるか又はＲ５から選択される０〜４つの置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ａがフェニルであり、ここでフェニルが、非置換であるか又はＲ４から選択される０〜４つの置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ａが非置換フェニルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ２及びＲ３が水素である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＣｌ３、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケン、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７及び−（ＣＨ２）ｎＣＯＣ１−８アルキルからなる群より選択され、但し、Ｒ１及びＲ２が、両方ともが水素であることはなく、ここで、アルキル、アルケン、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎが、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５つの置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、オキソ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−ＣＮ、−ＣＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎが、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されている、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. 式ＩＶ：
    Figure 2010506917
     〔式中、
    Ｂは、
    （１）−Ｃ３−８シクロアルキル、
    （２）−アリール、及び
    （３）−ヘテロアリール
    からなる群より選択され、
    ここで、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ５から選択される０〜４つの置換基で置換されており；
    Ｒ１は、
    （１）−Ｃ１−８アルキル、及び
    （２）−（ＣＨ２）ｎＣ３−１２シクロアルキル
    からなる群より選択され、
    ここで、アルキル、シクロアルキル及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５つの置換基で置換されており；
    Ｒ５は、
    （１）ハロゲン、
    （２）−Ｃ１−６アルキル
    （３）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、及び
    （４）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ
    からなる群より選択され；
    Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキルであり、ここで、アルキルは、非置換であるか又は−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから選択される１〜４つの置換基で置換されており、−Ｃ１−６アルキル置換基は、非置換であるか又は１〜３つのハロゲンで置換されており；そして
    ｎは、それぞれ独立して、０、１、２、３又は４である〕
    で示される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. Figure 2010506917
     からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. Figure 2010506917
     である、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. Figure 2010506917
     である、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. Figure 2010506917
     である、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. Figure 2010506917
     である、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. Figure 2010506917
     である、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. 請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
  17. 薬剤における使用のための、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. その必要のある対象におけるボンベシンレセプターサブタイプ３により仲介される疾患の治療又は予防に有用な薬剤の製造のための、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  19. ボンベシンレセプターサブタイプ３により仲介される疾患が、肥満、真性糖尿病、糖尿病関連障害又は肥満関連障害からなる群より選択される、請求項１８に記載の使用。
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