KR20090033912A - 화학적 화합물 - Google Patents

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홍펭 뎅
실비 버니어
강 야오
아론 코핀
홍팡 양
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 제조방법, 및 자가면역 장애, 기관 이식 거부, 활성화된 면역계 관련 장애 뿐만 아니라 다른 림프구 감소 또는 S1P 수용체에 의해 조절되는 다른 장애와 관련된 장애를 치료하기 위한 제약상 활성 면역억제제로서의 상기 화합물의 용도를 제공한다.
스핑고신-1-포스페이트, 면역억제제, 다발성 경화증, 림프구 감소

Description

화학적 화합물 {CHEMICAL COMPOUNDS}
<관련 출원>
본 출원은 2006년 8월 1일자로 출원된 미국 가출원 제60/821,101호, 2006년 10월 3일자로 출원된 미국 가출원 제60/827,919호, 2007년 3월 22일자로 출원된 미국 가출원 제60/896,431호 및 2007년 7월 12일자로 출원된 미국 가출원 제60/959,291호를 우선권 주장하며, 이들 각각의 전문은 참조로 본원에 인용된다.
스핑고신(sphingosine)-1-포스페이트 (S1P) 수용체 1 내지 5는 7개의 막횡단 G-단백질 커플링된 수용체의 군이다. S1P-1 내지 S1P-5로 지칭되는 이들 수용체는 스핑고신의 스핑고신 키나제-촉매적 인산화에 의해서 생성된 스핑고신-1-포스페이트에 의한 결합을 통해서 활성화된다. S1P 수용체는 세포 증식 및 분화, 세포 생존, 세포 침윤, 림프구 트래피킹(trafficking) 및 세포 이동을 비롯한 각종 세포내 과정에 관여하는 세포 표면 수용체이다. 스핑고신-1-포스페이트는 플라즈마 및 각종 기타의 조직에서 발견되며, 성장 인자의 분비를 조절하는 것을 비롯하여 오토크라인(autocrine) 및 파라크라인(paracrine) 효과에 영향을 미친다.
동물에게 S1P를 투여하면 림프구 결핍(depletion)을 일으키지 않으면서 림프절 및 페이어스 패치(Peyers patch) 내에서 림프구가 격리된다. 이식 거부, 자가 면역 질환 뿐만 아니라 림프구 트래피킹에 의해서 조절되는 다른 장애를 비롯한 부적절한 면역 반응과 관련된 질환 또는 질병의 치료에 잠재적인 용도가 있는 이러한 활성은 S1P-1 수용체의 활성화를 통해서 진행된다고 생각된다. 생체 내에 S1P를 투여하면 저혈압 및 느린맥이 유발되며, 이는 다른 S1P 수용체, 즉, S1P-2 내지 S1P-5 중 하나 이상을 통한 신호로 인한 것으로 생각된다. 따라서, S1P-1 수용체의 효능있고 선택적인 효능제인 화합물이 필요하다.
<발명의 개요>
본 발명에 의해서 상기 요구 및 다른 요구가 충족된다. 일부 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112009012269542-PCT00001
상기 식 중,
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로알킬, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -S-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-CO2H, 알킬렌-CO2알킬, 알킬SO2, 알킬렌술포닐, 알킬렌-CO-아미노, 알킬렌-CO-알킬아미노, 알킬렌-CO-디알킬아미노, 알킬렌-NH-CO2H, 알킬렌-NH- CO2알킬, -CO2알킬, -OH, -C(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -CONH2, -CO-알킬아미노, -CO-디알킬아미노, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로, 알킬, 할로알킬, -CF3, 아릴, -CN, -OH 또는 -O-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고;
A는 (C1-C20)알킬렌, (C2-C20)알케닐렌 또는 (C2-C20)알키닐렌이며, 이들 각각은 임의로는 탄소 상에서 OH, CO2H, CO2알킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -O-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-OH 또는 알킬렌-CO2H로부터 선택된 1, 2, 3개의 기로 치환될 수 있고;
X1은 결합이거나 CH2, O, -CH2O-, S, -S(O), -S(O)2, -C(O)-, -C(O)O- 또는 Rx가 H 또는 (C1-C6)알킬인 NRx이고;
R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬로 치환된 알킬이거나, 이들이 부착된 탄소와 함께 C=O을 형성하거나 또는 임의로는 O, NH, N-알킬, SO 또는 SO2로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3, 4, 5 또는 6원의 고리를 형성하며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 알킬 또는 할로겐으로 치환될 수 있고;
R2는 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로알킬, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, 아르알콕시, 헤테로아르알콕 시, -S-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-CO2H, 알킬렌-CO2알킬, 알킬SO2, 알킬렌술포닐, 알킬렌-CO-아미노, 알킬렌-CO-알킬아미노, 알킬렌-CO-디알킬아미노, 알킬렌-NH-CO2H, 알킬렌-NH-CO2알킬, -CO2알킬, -OH, -C(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -CONH2, -CO-알킬아미노, -CO-디알킬아미노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노이며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로, 알킬, OH 또는 -O-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고;
R3은 존재하지 않거나, 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로알킬, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, 아르알콕시, 헤테로아르알콕시, -S-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-CO2H, 알킬렌-CO2알킬, 알킬SO2, 알킬렌술포닐, 알킬렌-CO-아미노, 알킬렌-CO-알킬아미노, 알킬렌-CO-디알킬아미노, 알킬렌-NH-CO2H, 알킬렌-NH-CO2알킬, -CO2알킬, -OH, -C(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -CONH2, -CO-알킬아미노, -CO-디알킬아미노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노이며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로, 알킬, OH 또는 -O-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고;
Figure 112009012269542-PCT00002
는 페닐 또는 피리딜이고;
Figure 112009012269542-PCT00003
는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로 또는 시클로알킬이며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬, O-알킬, CO2H, CO2알킬, 할로겐, 아 미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -O-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-OH 또는 알킬렌-CO2H로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있되, 단
Figure 112009012269542-PCT00004
는
Figure 112009012269542-PCT00005
가 아니고;
R4는 수소, 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-OH, 아릴, 알킬렌-O-알킬, -CO2H, -CO2-알킬, 알킬렌-CO2H 또는 알킬렌-CO2-알킬, R이 수소 또는 알킬인 알킬렌-OC(O)R, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬렌-NH2, 알킬렌-알킬아미노 또는 알킬렌-디알킬아미노이며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 OH, CO2H, CO2알킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -O-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-OH 또는 알킬렌-CO2H로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬렌-OH, 아릴, 알킬렌-O-알킬, -CO2H, CO2-알킬, 알킬렌-OC(O)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, C(O)-아르알킬, -C(O)-O알킬, -C(O)-O아릴, -C(O)-O아르알킬, 알킬렌-아미노, 알킬렌-알킬아미노 및 알킬렌-디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬, 히드록실, CO2H, CO2알킬 또는 알콕시로 치환될 수 있거나;
R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로는 O, S, NH 또는 N-알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 부가적인 헤테로원자를 함유하고 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬, 히드록실 또는 알콕시로 치환된 3, 4, 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고;
R7은 -OH, -O-알킬, 알킬렌-OH, -CO2H, 알킬렌-CO2H, -C(O)O-알킬, -알킬렌-CO2-알킬, -C(O)O-아릴, -CH2=CHCO2H, -CH2=CHC(O)O-알킬, -CH2=CHC(O)O-아릴, -OPO2Rp1Rp2, -OPO3Rp1Rp2, -CH2PO3Rp1Rp2, -OPO2(S)Rp1Rp2 및 -C(Z')(Z")PO3Rp1Rp2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬, 히드록실, 카르복시 또는 알콕시로 치환될 수 있고,
여기서,
Z'는 히드록실 또는 할로겐이고,
Z"는 H 또는 할로겐이고,
Rp1 및 Rp2는 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, 아릴 또는
Figure 112009012269542-PCT00006
중 하나이고;
Y는 헤테로시클로 또는 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 1, 2 또는 3개의 할로기로 치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 트리플루오로메틸이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112009012269542-PCT00007
상기 식 중,
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로알킬, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -S-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-CO2H, 알킬렌-CO2알킬, 알킬SO2, 알킬렌술포닐, 알킬렌-CO-아미노, 알킬렌-CO-알킬아미노, 알킬렌-CO-디알킬아미노, 알킬렌-NH-CO2H, 알킬렌-NH-CO2알킬, -CO2알킬, -OH, -C(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -CONH2, -CO-알킬아미노, -CO-디알킬아미노, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로, 알킬, 할로알킬, -CF3, -CN, -OH 또는 -O-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고;
A는 (C1-C20)알킬렌, (C2-C20)알케닐렌 또는 (C2-C20)알키닐렌이며, 이들 각각은 임의로는 탄소 상에서 OH, CO2H, CO2알킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -O-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-OH 또는 알킬렌-CO2H로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고;
X1은 결합이거나 CH2, O, -CH2O-, S, -S(O), -S(O)2, -C(O)-, -C(O)O- 또는 Rx가 H 또는 (C1-C6)알킬인 NRx이고;
R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬로 치환된 알킬이거나, 이들이 부착된 탄소와 함께 C=O을 형성하거나 또는 임의로는 O, NH, N-알킬, SO 또는 SO2로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3, 4, 5 또는 6원의 고리를 형성하며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 알킬 또는 할로겐으로 치환될 수 있고,
R3은 존재하지 않거나, 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로알킬, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, 아르알콕시, 헤테로아르알콕시, -S-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-CO2H, 알킬렌-CO2알킬, 알킬SO2, 알킬렌술포닐, 알킬렌-CO-아미노, 알킬렌-CO-알킬아미노, 알 킬렌-CO-디알킬아미노, 알킬렌-NH-CO2H, 알킬렌-NH-CO2알킬, -CO2알킬, -OH, -C(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -CONH2, -CO-알킬아미노, -CO-디알킬아미노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노이며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로, 알킬, OH 또는 -O-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고;
Figure 112009012269542-PCT00008
는 페닐 또는 피리딜이고;
Figure 112009012269542-PCT00009
는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로 또는 시클로알킬이며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬, O-알킬, CO2H, CO2알킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -O-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-OH 또는 알킬렌-CO2H로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있되, 단
Figure 112009012269542-PCT00010
는
Figure 112009012269542-PCT00011
가 아니고;
R4는 수소, 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-OH, 아릴, 알킬렌-O-알킬, -CO2H, -CO2-알킬, 알킬렌-CO2H 또는 알킬렌-CO2-알킬, R이 수소 또는 알킬인 알킬렌-OC(O)R, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬렌-NH2, 알킬렌-알킬아미노 또는 알킬렌-디알킬아미노이며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 OH, CO2H, CO2알킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -O-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-OH 또는 알킬렌-CO2H로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬렌-OH, 아릴, 알킬렌-O-알킬, -CO2H, CO2-알킬, 알킬렌-OC(O)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, C(O)-아르알킬, -C(O)-O알킬, -C(O)-O아릴, -C(O)-O아르알킬, 알킬렌-아미노, 알킬렌-알킬아미노 및 알킬렌-디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬, 히드록실, CO2H, CO2알킬 또는 알콕시로 치환될 수 있거나;
R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로는 O, S, NH 또는 N-알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 부가적인 헤테로원자를 함유하고 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬, 히드록실 또는 알콕시로 치환된 3, 4, 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고;
R7은 -OH, -O-알킬, -알킬렌-OH, -CO2H, -알킬렌-CO2H, -C(O)O-알킬, -알킬렌-CO2-알킬, -C(O)O-아릴, -CH2=CHCO2H, -CH2=CHC(O)O-알킬, -CH2=CHC(O)O-아릴, -OPO2RP1Rp2, -OPO3Rp1Rp2, -CH2PO3Rp1Rp2, -OPO2(S)Rp1Rp2 및 -C(Z')(Z")PO3Rp1Rp2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬, 히드록실, 카르복시 또는 알콕시로 치환될 수 있고,
여기서
Z'는 히드록실 또는 할로겐이고;
Z" 는 H 또는 할로겐이고;
Rp1 및 Rp2는 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, 아릴 또는
Figure 112009012269542-PCT00012
중 하나이고;
Y는 헤테로시클로 또는 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물에는 하기에 열거된 화합물 뿐만 아니라 이들의 제약상 허용되는 염, 포스페이트 유도체, 포스페이트 모방체 또는 포스페이트 전구 유사체가 포함된다.
Figure 112009012269542-PCT00013
Figure 112009012269542-PCT00014
Figure 112009012269542-PCT00015
Figure 112009012269542-PCT00016
Figure 112009012269542-PCT00017
Figure 112009012269542-PCT00018
Figure 112009012269542-PCT00019
일부 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112009012269542-PCT00020
상기 식 중,
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로알킬, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -S-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-CO2H, 알킬렌-CO2알킬, 알킬SO2, 알킬렌술포닐, 알킬렌-CO-아 미노, 알킬렌-CO-알킬아미노, 알킬렌-CO-디알킬아미노, 알킬렌-NH-CO2H, 알킬렌-NH-CO2알킬, -CO2알킬, -OH, -C(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -CONH2, -CO-알킬아미노, -CO-디알킬아미노, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로, 알킬, 할로알킬, -CF3, -CN, -OH 또는 -O-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고;
A는 (C1-C20)알킬렌, (C2-C20)알케닐렌 또는 (C2-C20)알키닐렌이며, 이들 각각은 임의로는 탄소 상에서 OH, CO2H, CO2알킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -O-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-OH 또는 알킬렌-CO2H로부터 선택된 1, 2, 3개의 기로 치환될 수 있고;
X1은 결합이거나 CH2, O, -CH2O-, S, -S(O), -S(O)2, -C(O)-, -C(O)O- 또는 Rx가 H 또는 (C1-C6)알킬인 NRx이고;
R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬로 치환된 알킬이거나, 이들이 부착된 탄소와 함께 C=O을 형성하거나 또는 임의로는 O, NH, N-알킬, SO 또는 SO2로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3, 4, 5 또는 6원의 고리를 형성하며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 알킬 또는 할로겐으로 치환될 수 있고;
R3은 존재하지 않거나, 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시 클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로알킬, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, 아르알콕시, 헤테로아르알콕시, -S-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-CO2H, 알킬렌-CO2알킬, 알킬SO2, 알킬렌술포닐, 알킬렌-CO-아미노, 알킬렌-CO-알킬아미노, 알킬렌-CO-디알킬아미노, 알킬렌-NH-CO2H, 알킬렌-NH-CO2알킬, -CO2알킬, -OH, -C(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -CONH2, -CO-알킬아미노, -CO-디알킬아미노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노이며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로, 알킬, OH 또는 -O-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고;
Figure 112009012269542-PCT00021
는 페닐 또는 피리딜이고;
Figure 112009012269542-PCT00022
는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로 또는 시클로알킬이며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬, O-알킬, CO2H, CO2알킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -O-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-OH 또는 알킬렌-CO2H로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있되, 단
Figure 112009012269542-PCT00023
는
Figure 112009012269542-PCT00024
가 아니고;
R4는 수소, 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-OH, 아릴, 알킬렌-O-알킬, -CO2H, -CO2-알킬, 알킬렌-CO2H 또는 알킬렌-CO2-알킬, R이 수소 또는 알킬인 알킬렌-OC(O)R, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬렌-NH2, 알킬렌-알 킬아미노 또는 알킬렌-디알킬아미노이며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 OH, CO2H, CO2알킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -O-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-OH 또는 알킬렌-CO2H로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬렌-OH, 아릴, 알킬렌-O-알킬, -CO2H, CO2-알킬, 알킬렌-OC(O)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, C(O)-아르알킬, -C(O)-O알킬, -C(O)-O아릴, -C(O)-O아르알킬, 알킬렌-아미노, 알킬렌-알킬아미노 및 알킬렌-디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬, 히드록실, CO2H, CO2알킬 또는 알콕시로 치환될 수 있거나;
R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로는 O, S, NH 또는 N-알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 부가적인 헤테로원자를 함유하고 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬, 히드록실 또는 알콕시로 치환된 3, 4, 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고;
R8은 수소, 알킬 또는 아릴이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물에는 하기에 열거된 화합물 (식 중, 각 화합물의 n은 0, 1 또는 2임) 뿐만 아니라 이들의 제약상 허용되는 염, 포스페이트 유도체, 포스페이트 모방체 또는 포스페이트 전구 유사체가 포함된다.
Figure 112009012269542-PCT00025
Figure 112009012269542-PCT00026
일부 실시양태에서, 본 발명은
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)프로판-1-올;
2-아미노-2-(5-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)프로판-1,3-디올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(5-페닐펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(4-페닐부톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(노닐옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(데실옥시)-3(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)-4-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)펜틸옥시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)-4-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)펜틸옥시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(6-페닐헥실옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(5-(4-플루오로페닐)펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(5-(3-플루오로페닐)펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-((4-페닐-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일)메톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(7-페닐헵틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)페네톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페네톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)-4-(4-(트리플루오로메틸)페네톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(벤질옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-페네톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(3-페닐프로폭시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(벤조푸란-2-일메톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(벤조[b]티오펜-2-일메톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)-4-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)부톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)-4-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)부톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(2S)-2-아미노-2-(5-(4-(3,7-디메틸옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(4-프로필페네톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(4-부틸페네톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(4-에틸페네톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(4-(2-플루오로페닐)부톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(4-(3-플루오로페닐)부톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(4-(4-플루오로페닐)부톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(6-(2-플루오로페닐)헥실옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(6-(3-플루오로페닐)헥실옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(6-(4-플루오로페닐)헥실옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(5-(3,4-디플루오로페닐)펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)-4-(5-(2,4,5-트리플루오로페닐)펜틸옥시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)-4-(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)헥실옥시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)-4-(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)헥실옥시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(옥틸티오)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(옥틸술포닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(3-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로판-1-올;
(R)-2-아미노-2-(5-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(3-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-5-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(6-페닐헥실옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)-4-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)펜틸옥시)페닐)티아졸-2-일)프로판-1-올; 및
이들의 제약상 허용되는 염, 포스페이트 유도체, 포스페이트 모방체 및 포스페이트 전구 유사체로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
일부 양태에서, 본 발명은 (S)-2-아미노-2-(5-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)프로판-1-올인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 포스페이트 유도체, 포스페이트 모방체 또는 포스페이트 전구 유사체에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 발명은 (S)-2-아미노-2-(5-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트인 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 양태에서, 본 발명은 (S)-2-아미노-2-(5-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올인 화합물, 또는 이의 제약상 허 용되는 염, 포스페이트 유도체, 포스페이트 모방체 또는 포스페이트 전구 유사체에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 발명은 (S)-2-아미노-2-(5-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트인 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 양태에서, 본 발명은 스핑고신 1-포스페이트 관련 장애의 치료가 필요한 대상체에게 화학식 I, II 또는 III 중 임의의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 포스페이트 유도체, 포스페이트 모방체 또는 포스페이트 전구 유사체를 치료적으로 안전하고 유효한 양으로 투여하여 스핑고신 1-포스페이트 관련 장애를 치료하는 것을 포함하는, 대상체에서 스핑고신 1-포스페이트 관련 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 양태에서, 본 발명은 자가면역 장애의 치료가 필요한 대상체에게 화학식 I, II 또는 III 중 임의의 화합물을 제약상 허용되는 양으로 투여하여 자가면역 장애를 치료하는 것을 포함하는 자가면역 장애의 치료 방법에 관한 것이다
일부 양태에서, 본 발명은 이식 거부의 치료가 필요한 대상체에게 화학식 I, II 또는 III 중 임의의 화합물을 제약상 허용되는 양으로 투여하여 이식 거부를 치료하는 것을 포함하는 이식 거부의 치료 방법에 관한 것이다.
일부 양태에서, 본 발명은 치료 물질로서 사용하기 위한 화학식 I, II 또는 III 중 임의의 화합물에 관한 것이다.
일부 양태에서, 본 발명은 스핑고신 관련 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 I, II 또는 III 중 임의의 화합물에 관한 것이다. 일부 양태에서, 본 발명은 다발성 경화증의 치료에 사용하기 위한 화학식 I, II 또는 III 중 임의의 화합물에 관한 것이다.
일부 양태에서, 본 발명은 스핑고신 관련 장애의 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 화학식 I, II 또는 III 중 임의의 화합물에 관한 것이다. 일부 양태에서, 본 발명은 다발성 경화증의 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 화학식 I, II 또는 III 중 임의의 화합물에 관한 것이다.
일부 양태에서, 본 발명은 화학식 I, II 또는 III 중 임의의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
일부 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물 중 임의의 것을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
달리 기재되지 않는 한, 하기 정의를 사용한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오로 (F), 클로로 (Cl), 브로모 (Br) 또는 요오도 (I)를 의미한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 용어 "탄화수소"는 탄소 및 수소 원자 만을 포함하고 탄소 원자수가 14 이하인 임의의 구조를 지칭한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 용어 "탄화수소 라디칼" 또는 "히드로카르빌"은 탄화수소로부터 하나 이상의 수소를 제거한 결과로서의 임의의 구조를 지칭한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 용어 "알킬"은 탄소 원자수가 1 내지 약 12인 1가의 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 용어 "알킬렌"은 탄소 원자수가 1 내지 약 12인 2가의 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 두개의 구조를 함께 연결시키는 기능을 한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 용어 "시클로알킬"은 탄소 원자수가 3 이상 내지 약 12 이하인 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 1가의 고리 함유 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 용어 "아릴"은 방향족 특성이 있는 다중불포화된 탄소 고리가 하나 이상이며 탄소 원자수가 5 내지 약 14 이하인 1가의 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 용어 "헤테로사이클"은 고리 구조의 일부로서 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 다가 헤테로원자가 하나 이상이고 고리(들) 내에 원자수가 3 이상 내지 약 20 이하인 고리 함유 구조 또는 분자를 지칭한다. 헤테로사이클은 포화되거나 또는 불포화될 수 있으며, 즉 이중 결합이 하나 이상일 수 있으며, 헤테로사이클은 하나 초과의 고리를 함유할 수 있다. 헤테로사이클이 하나 초과의 고리를 함유할 경우, 고리는 융합되거나 융합되지 않을 수 있다. 융합된 고리는 일반적으로 고리 사이에 2개의 원자를 공유한 2개 이상의 고리를 지칭한다. 헤테로사이클은 방향족 특성을 가질 수 있거나, 방향족 특성을 갖지 않을 수 있다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 용어 "헤테로시클릭기", "헤테로시클릭 잔기", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로"는 헤테로사이클로부터 하나 이상의 수소를 제거함으로써 헤테로사이클로부터 유래된 라디칼을 지칭한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 용어 "헤테로시클릴"은 헤테로사이클로부터 하나의 수소를 제거함으로써 헤테로사이클로부터 유래된 1가의 라디칼을 지칭한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 방향족 특성을 갖는 헤테로시클릴을 지칭한다.
헤테로사이클에는 예를 들어 모노시클릭 헤테로사이클, 예컨대 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세틴, 티에탄, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피라졸린, 디옥솔란, 술폴란, 2,3-디히드로푸란, 2,5-디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 티오판, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라히드로-피리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피란, 티오피란, 2,3-디히드로피란, 테트라히드로피란, 1,4-디히드로피리딘, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 디옥산, 호모피페리딘, 2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀 호모피페라진, 1,3-디옥세판, 4,7-디히드로-1,3-디옥세핀 및 헥사메틸렌 옥시드가 포함된다.
또한, 헤테로사이클에는 방향족 헤테로사이클 (헤테로아릴기), 예를 들어 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 티오펜, 푸란, 푸라잔, 피롤, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 1,2,3-트리아졸, 테트라졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-트리아졸, 1,3,4-티아디아졸 및 1,3,4-옥사디아졸이 포함된다.
또한, 헤테로사이클에는 폴리시클릭 헤테로사이클, 예를 들어, 인돌, 인돌린, 이소인돌린, 퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 1,4-벤조디옥산, 쿠마린, 디히드로쿠마린, 벤조푸란, 2,3-디히드로벤조푸란, 이소벤조푸란, 크로멘, 크로만, 이소크로만, 크산텐, 페노크사티인, 티안트렌, 인돌리진, 이소인돌, 인다졸, 푸린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 페난트리딘, 페리미딘, 페난트롤린, 페나진, 페노티아진, 페녹사진, 1,2-벤즈이속사졸, 벤조티오펜, 벤즈옥사졸, 벤즈티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈트리아졸, 티오크산틴, 카르바졸, 카르볼린, 아크리딘, 피롤리지딘 및 퀴놀리지딘이 포함된다.
상기에 기재된 폴리시클릭 헤테로사이클 이외에, 헤테로사이클에는 2개 이상의 고리들 간의 고리 융합이 두 고리에 공유된 결합을 하나 이상 포함하는 폴리시클릭 헤테로사이클 및 두 고리에 공유된 원자를 2개 이상 포함하는 폴리시클릭 헤테로사이클이 포함된다. 이러한 가교된 헤테로사이클의 예로는 퀴누클리딘, 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 및 7-옥사비클로[2.2.1]헵탄이 포함된다.
헤테로시클릴에는 예를 들어, 모노시클릭 헤테로시클릴, 예컨대 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 디옥솔라닐, 술포라닐, 2,3-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 티오파닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라히드로-피리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피란일, 티오피란일, 2,3-디히드로피란일, 테트라히드로피란일, 1,4-디히드로피리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐, 디옥사닐, 호모피페리디닐, 2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제피닐, 호모피페라지닐, 1,3-디옥세파닐, 4,7-디히드로-1,3-디옥세피닐 및 헥사메틸렌 옥시딜이 포함된다.
또한, 헤테로시클릴에는 방향족 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴, 예를 들어, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4 옥사디아졸릴이 포함된다.
또한, 헤테로시클릴에는 폴리시클릭 헤테로시클릴 (방향족 및 비방향족 모두 포함), 예를 들어, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,4-벤조디옥사닐, 쿠마리닐, 디히드로쿠마리닐, 벤조푸라닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 크산테닐, 페노크사티이닐, 티안트레닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 페난트리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 티오크산티닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 아크리디닐, 피롤리지디닐 및 퀴놀리지디닐이 포함된다.
상기한 폴리시클릭 헤테로시클릴 이외에, 헤테로시클릴에는 2개 이상의 고리들 간의 고리 융합이 두 고리에 공유된 결합을 하나 이상 포함하는 폴리시클릭 헤테로사이클 및 두 고리에 공유된 결합을 2개 이상 포함하는 폴리시클릭 헤테로사이클이 포함된다. 이러한 가교된 헤테로사이클의 예에는 퀴누클리디닐, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸 및 7-옥사비클로[2.2.1]헵틸이 포함된다.
접두사로서 사용된 용어 "6원의"는 고리 원자수가 6인 고리를 갖는 기를 지칭한다.
접두사로서 사용된 용어 "5원의"는 고리 원자수가 5인 고리를 갖는 기를 지칭한다.
5원의 헤테로아릴 고리는 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되며 고리 원자수가 5인 고리를 갖는 헤테로아릴이다. 예시적인 5원의 고리 헤테로아릴은 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴이다.
6원의 고리 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되며 고리 원자수가 6인 고리를 갖는 헤테로아릴이다. 예시적인 6원의 고리 헤테로아릴은 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐 및 피리다지닐이다.
용어 "아르알킬"은 아릴기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
달리 특정되지 않는 한, 접두사로서 사용되는 경우 용어 "치환된"은 하나 이상의 수소가 하나 이상의 알킬기 또는 N, O, S, F, Cl, Br, I, 및 P로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 화학기로 치환된 구조, 분자 또는 기를 지칭한다. 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 화학기에는 헤테로시클릴, -NO2, -O-알킬, 할로, -CF3, -CO2H, -CO2R, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -S(O)R, -CN, -OH, - C(O)NR2, -NRC(O)R, 옥소 (=O), 이미노 (=NR), 티오 (=S) 및 옥스이미노 (=N-OR)가 포함되며, 여기서 "R" 각각은 상기에 정의된 바와 같은 알킬이다. 예를 들어, 치환된 페닐은 니트로, 피리딜, 메톡시, 클로로 및 아미노기가 페닐 고리 상에서 임의의 적합한 수소를 치환할 수 있는 니트로페닐, 피리딜페닐, 메톡시페닐, 클로로페닐, 아미노페닐 등을 지칭할 수 있다. "치환" 또는 "로 치환된"은 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가와 일치하고, 치환이 안정한 화합물, 예를 들어 재배열, 고리화, 제거 등에 의해서 자발적으로 변형되지 않는 안정한 화합물을 생성하는 내재적인 조건을 포함한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 용어 "알콕시"는 일반적인 -O-알킬의 라디칼을 지칭한다. 예시적인 알콕시기에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 이소부톡시, 시클로프로필른에톡시, 알릴옥시 및 프로파르길옥시가 포함된다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 용어 "아민" 또는 "아미노"는 -NH2를 지칭한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 용어 "알킬아미노"는 -NH(알킬)을 지칭한다. 단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 용어 "디알킬아미노"는 -NH(알킬)2를 지칭한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "아실"은 R이 수소, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 알콕시이며 이들 중 임의의 것은 상기에서 "치환된"의 정의에 의해 제공된 바와 같이 치환될 수 있는 -C(O)-R을 의미한다. 아실기에는 예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일, 페닐 아세틸, 카르보에톡시 및 디메틸카르바모일이 포함된다.
본 발명의 화합물 중 일부는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 구조 이성질체를 비롯한 입체이성질체로서 존재할 수 있다. (R), (S), 에피머, 부분입체이성질체, 시스, 트랜스, 신(syn), 안티(anti), 용매화물 (수화물 포함), 호변이성질체 및 이들의 혼합물을 비롯한 이들 형태 모두는 본 발명의 화합물에 포함된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하며 임의의 바람직하지 않은 독성 효과를 갖지 않는 염이다. 이러한 염은 예를 들어 안정한 산, 예컨대 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 질산 등; 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 벤조산, 팜산, 알긴산, 메탄술폰산 및 나프탈렌술폰산 등과의 염이다. 또한, 양이온, 예컨대 암모늄, 나트륨, 칼륨, 리튬, 아연, 구리, 바륨, 비스무트 및 칼슘 등; 또는 유기 양이온, 예컨대 테트라알킬암모늄 및 트리알킬암모늄 양이온의 염이 포함된다. 상기 염의 조합이 또한 유용하다. 기타 산 및/또는 양이온의 염, 예컨대 트리플루오로아세트산, 클로로아세트산 및 트리클로로아세트산과의 염이 또한 포함된다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 다양한 결정형, 수화물 및 용매화물을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "포스페이트 전구체" 및 "포스페이트 전구 유사체"는 생체 내에서 직접 인산화될 수 있거나 생체 내에서 절단된 후 생체 내에서 인산화될 수 있는 잔기를 드러내는 본 발명의 화합물 내의 치환 잔기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 포스페이트 전구체는 L1이 연결 잔기이고 L2가 불안정한 잔기인 L1-O-H 또는 L1-O-L2일 수 있다. 포스페이트 전구체의 예시적인 실시양태로는 -알킬-OH, -할로-알킬-OH, 알콕시-OH, -알킬-OCORa, -할로-알킬-OCORa, -알콕시-OCORa, -알킬-OC(O)NRaRb, -할로-알킬-OC(O)NHRaRb, -알콕시-OC(O)NRaRb, -(CH2)qCO2Rc 및 -(CH2)nCH2=CHC(O)ORc가 포함되지만, 이에 제한되지는 않으며,
상기 식 중, q는 0 내지 4의 정수이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 모두는 임의로는 OH, 할로겐, 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-C6-알콕시, 직쇄형 또는 분지쇄형 할로-C1-C6-알킬, 직쇄형 또는 분지쇄형 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 히드록실-C1-C6-알킬, 카르복시-C1-C6-알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C10 카르보시클릭 고리 및 치환되거나 치환되지 않은 C3-C10 헤테로시클릭 고리로 치환될 수 있으며, 이들은 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고 포화 또는 불포화될 수 있고;
Rc는 수소, 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-C6-알킬, 직쇄형 또는 분지쇄형 할로-C1-C6-알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴기 또는
Figure 112009012269542-PCT00027
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
"연결 잔기"는 원자수가 1 내지 8일 수 있거나 결합일 수 있고, 연결점으로서 작용하여 이를 통해서 포스페이트 모방체, 포스페이트 유도체 또는 포스페이트 전구체 치환 잔기가 본 발명의 화합물의 잔여 부분에 연결된다. 특정 실시양태에서, 연결 잔기에는 치환되거나 치환되지 않은 알킬 (예를 들어, 메틸렌 쇄), 치환되거나 치환되지 않은 알케닐 (예를 들어, n-알켄), 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 할로-알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시 및 치환되거나 치환되지 않은 할로-알콕시가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 실시양태에서, 연결 잔기는 유도체화된 카르보닐일 수 있다.
표현 "불안정한 잔기"는 절단, 예컨대 가수분해 또는 효소적 분해에 의해서 절단될 수 있는 잔기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 불안정한 잔기는 에스테르 잔기이며, 이는 절단 전에 분자 내에서 에스테르 관능기의 배향에 따라서 카르복실레이트 또는 히드록실 유도체를 생성할 수 있다.
용어 "포스페이트 유도체"는 포스페이트 또는 포스페이트 에스테르기를 함유한 본 발명의 화합물 내의 치환 잔기를 지칭한다. 포스페이트 유도체를 함유한 본 발명의 화합물을 대상체에게 투여할 경우, 화합물은 생체 내에서 그대로 작용할 수 있거나 (화합물 내의) 포스페이트 유도체가 절단된 후 생체 내에서 재인산화되어 활성 화합물을 산출할 수 있다. 특정 실시양태에서, 포스페이트 유도체는 -(CH2)qOPO2RdRe, -(CH2)qOPO3RdRe 및 -(CH2)qOPO2(S)RdRe로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서
q는 0 내지 4의 정수이고;
Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-C6-알킬, 직쇄형 또는 분지쇄형 할로-C1-C6-알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴기 및 전구약물 유도체화 잔기 (PDM)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "포스페이트 모방체"는 본 발명에서 포스페이트 물질이 비가수분해성 관능기로 치환되어 포스페이트 또는 포스페이트 에스테르 잔기의 생물학적 기능을 모방하는 잔기를 생성하는 본 발명의 화합물 내의 치환 잔기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 포스페이트 모방체는 L1이 연결 잔기이고 Z2가 L1에 공유 결합된 비가수분해성 잔기인 -L1-Z2이다. 특정 실시양태에서, 포스페이트 모방체는 -(CH2)qCH2PO3RdRe 및 -(CH2)qC(Y1)(Y2)PO3RdRe로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서
q는 0 내지 4의 정수이고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 수소, 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 모두는 임의로는 OH, 할로겐, 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-C6-알콕시, 직쇄형 또는 분지쇄형 할로-C1-C6-알킬, 직쇄형 또는 분지쇄형 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 히드록실-C1-C6-알킬, 카르복시-C1-C6-알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C10 카르보시클릭 고리 및 치환되거나 치환되지 않은 C3-C10 헤테로시클릭 고리로 치환될 수 있으며 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고 포화 또는 불포화될 수 있고;
Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-C6-알킬, 직쇄형 또는 분지쇄형 할로-C1-C6-알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴기, 및 전구약물 유도체화 잔기 (PDM)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
표현 "비가수분해성 잔기"는 업계에서 인지되는 의미로, 탄소-인 결합과 같은 결합을 함유하는 잔기를 지칭하며, 이는 생체 내에서 가수분해되지 않는다.
본 발명의 화합물
일부 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
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상기 식 중,
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로알킬, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -S-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-CO2H, 알킬렌-CO2알킬, 알킬SO2, 알킬렌술포닐, 알킬렌-CO-아미노, 알킬렌-CO-알킬아미노, 알킬렌-CO-디알킬아미노, 알킬렌-NH-CO2H, 알킬렌-NH-CO2알킬, -CO2알킬, -OH, -C(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -CONH2, -CO-알킬아미노, -CO-디알킬아미노, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로, 알킬, 할로알킬, -CF3, 아릴, -CN, -OH 또는 -O-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고;
A는 (C1-C20)알킬렌, (C2-C20)알케닐렌 또는 (C2-C20)알키닐렌이며, 이들 각각은 임의로는 탄소 상에서 OH, CO2H, CO2알킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -O-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-OH 또는 알킬렌-CO2H로부터 선택된 1, 2, 3개의 기로 치환될 수 있고;
X1은 결합이거나 CH2, O, -CH2O-, S, -S(O), -S(O)2, -C(O)-, -C(O)O- 또는 Rx가 H 또는 (C1-C6)알킬인 NRx이고;
R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬로 치환된 알킬이거나, 이들이 부착된 탄소와 함께 C=O을 형성하거나 또는 임의로는 O, NH, N-알킬, SO 또는 SO2로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3, 4, 5 또는 6원의 고리를 형성하며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 알킬 또는 할로겐으로 치환될 수 있고;
R2는 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로알킬, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, 아르알콕시, 헤테로아르알콕시, -S-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-CO2H, 알킬렌-CO2알킬, 알킬SO2, 알킬렌술포닐, 알킬렌-CO-아미노, 알킬렌-CO-알킬아미노, 알킬렌-CO-디알킬아미노, 알킬렌-NH-CO2H, 알킬렌-NH-CO2알킬, -CO2알킬, -OH, -C(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -CONH2, -CO-알킬아미노, -CO-디알킬아미노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노이며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로, 알킬, OH 또는 -O-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고;
R3은 존재하지 않거나, 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로알킬, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, 아르알콕시, 헤테로아르알콕시, -S-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-CO2H, 알킬렌-CO2알킬, 알킬SO2, 알킬렌술포닐, 알킬렌-CO-아미노, 알킬렌-CO-알킬아미노, 알킬렌-CO-디알킬아미노, 알킬렌-NH-CO2H, 알킬렌-NH-CO2알킬, -CO2알킬, -OH, -C(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -CONH2, -CO-알킬아미노, -CO-디알킬아미노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노이며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로, 알킬, OH 또는 -O-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고;
Figure 112009012269542-PCT00029
는 페닐 또는 피리딜이고;
Figure 112009012269542-PCT00030
는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로 또는 시클로알킬이며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬, O-알킬, CO2H, CO2알킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -O-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-OH 또는 알킬렌-CO2H로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있되, 단
Figure 112009012269542-PCT00031
는
Figure 112009012269542-PCT00032
가 아니고;
R4는 수소, 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-OH, 아릴, 알킬렌-O-알킬, -CO2H, -CO2-알킬, 알킬렌-CO2H 또는 알킬렌-CO2-알킬, R이 수소 또는 알킬인 알킬렌-OC(O)R, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬렌-NH2, 알킬렌-알킬아미노 또는 알킬렌-디알킬아미노이며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 OH, CO2H, CO2알킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -O-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-OH 또는 알킬렌-CO2H로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬렌-OH, 아릴, 알킬렌-O-알킬, -CO2H, CO2-알킬, 알킬렌-OC(O)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, C(O)-아르알킬, -C(O)-O알킬, -C(O)-O아릴, -C(O)-O아르알킬, 알킬렌-아미노, 알킬렌-알킬아미노 및 알킬렌-디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬, 히드록실, CO2H, CO2알킬 또는 알콕시로 치환될 수 있거나;
R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로는 O, S, NH 또는 N-알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 부가적인 헤테로원자를 함유하고 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬, 히드록실 또는 알콕시로 치환된 3, 4, 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고;
R7은 -OH, -O-알킬, 알킬렌-OH, -CO2H, 알킬렌-CO2H, -C(O)O-알킬, -알킬렌-CO2-알킬, -C(O)O-아릴, -CH2=CHCO2H, -CH2=CHC(O)O-알킬, -CH2=CHC(O)O-아릴, -OPO2Rp1Rp2, -OPO3Rp1Rp2, -CH2PO3Rp1Rp2, -OPO2(S)Rp1Rp2 및 -C(Z')(Z")PO3Rp1Rp2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬, 히드록실, 카르복시 또는 알콕시로 치환될 수 있고,
여기서,
Z'는 히드록실 또는 할로겐이고,
Z"는 H 또는 할로겐이고,
Rp1 및 Rp2는 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, 아릴 또는
Figure 112009012269542-PCT00033
중 하나이고;
Y는 헤테로시클로 또는 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 임의로는 할로, 알킬, 할로알킬, -아릴, -CF3, -CN, -OH 또는 -O-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 임의로는 -CF3, -CN, -OMe, -Cl 또는 -F로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 아릴, 예를 들어, 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 페닐, -CF3, -CN, -OMe, -Cl 또는 -F로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 헤테로아릴, 예를 들어, 티오펜 또는 벤조티오펜이다. 일부 실시양태에서, R1은 수소이다. 다른 실시양태에서, R1은 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 피리딜이다. 다른 실시양태에서, R1은 티오페닐이다. 또다른 실시양태에서, R1은 시클로헥실이다. 일부 실시양태에서, R1은 시클로펜틸이다.
일부 실시양태에서, A는 C1-C10 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, A는 분지쇄형 C1-C10 알킬렌이다. 다른 실시양태에서, A는 n-옥틸이다. 다른 실시양태에서, A는 n-헵틸이다. 다른 실시양태에서, A는 n-헥실이다. 일부 실시양태에서, A는 C1-C5 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, A는 n-펜틸이다. 다른 실시양태에서, A는 n-부틸이다. 또다른 실시양태에서, A는 n-프로필이다. 다른 실시양태에서, A는 에틸이다. 또다른 실시양태에서, A는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이다. 다른 실시양태에서, X1은 S이다. 또다른 실시양태에서, X1은 SO2이다. 일부 실시양태에서, X1은 CH2이다. 다른 실시양태에서, X1은 C=O이다. 또다른 실시양태에서는, 산소 또는 탄소가
Figure 112009012269542-PCT00034
에 부착될 수 있는 CH2O이다
일부 실시양태에서, R'는 수소이다. 다른 실시양태에서, R'는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R"는 수소이다. 다른 실시양태에서, R"는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R' 및 R"는 이들이 부착된 탄소와 함께 C=O이되, 단 X1 또는 R' 및 R" 중 하나만 탄소와 함께 C=O을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 선택성 개선 잔기(selectivity enhancing moiety)를 포함한다. 용어 "선택성 개선 잔기 (SEM)"는 2006년 2월 6일자로 출원된 본 출원인의 출원이며 이의 내용이 참고로 본원에 인용된 미국 출원 제11/349069호에 정의되어 있으며, 이 잔기 또는 잔기들을 함유하지 않은 화합물에 비해서, 이들이 부착된 화합물의 S1P-1 수용체에 대한 선택성을 개선시키는 하나 이상을 잔기를 지칭한다. SEM은, 예를 들어 S1P-2 내지 S1P-5 수용체에 비해서, 이것이 부착된 화합물의 S1P-1 수용체에 대한 선택성을 제공한다. SEM에 의해서 화합물에 부여된 개선점은 예를 들어 S1P-1 수용체 및 다른 S1P-1 수용체 중 하나 이상에 대한 화합물의 결합 특이성을 측정함으로써 측정될 수 있으며, SEM에 의해서 화합물에 부여되는 개선점은 증가된 효능의 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, R2 및/또는 R3 중 하나 이상은 SEM이다. 일부 실시양태에서, SEM은 할로-치환 알킬기, 예컨대 CF3, CF2CF3, CF2CF2CF3, CFHCF3, CH2CF3, CH2CH2CF3, CHCl2 또는 CH2Cl이다.
특정 실시양태에서, SEM은 선택성 개선 배향(selectivity enhancing orientation) (SEO)을 가질 수 있다. 용어 "선택성 개선 배향" 또는 "SEO"는 2006년 2월 6일자로 출원된 본 출원인의 출원이며 이의 내용이 참고로 본원에 인용된 미국 출원 제11/349069호에 정의되어 있으며, 본원에서 사용된 바와 같이 SEM 뿐만 아니라 고리 상의 부가적인 치환기의 배향 (단독으로 또는 서로의 조합으로)을 기초로 화합물의 상대적인 선택성 개선을 지칭한다. 특히, SEO는 동일한 고리에 부착된 잔기 및/또는 임의의 다른 고리에 대한, SEM이 부착된 고리 상에서의 SEM의 배향으로부터 유래된다. 일 실시양태에서
Figure 112009012269542-PCT00035
상의 SEM은 화학식 I 내의 X1에 대해서 오르토 위치이다. 또다른 특정 실시양태에서, SEM은 X1에 대해서 메타 위치이다.
따라서, 일부 실시양태에서, R2는 1, 2 또는 3개의 할로기로 치환된 알킬기이다. 일부 실시양태에서, R2는 트리플루오로메틸이다. 또다른 실시양태에서, R2는 메틸이다.
일부 실시양태에서, R3은 존재하지 않는다. 예를 들어,
Figure 112009012269542-PCT00036
가
Figure 112009012269542-PCT00037
인 화합물의 경우, 고리 상에 치환기가 없기 때문에 R3는 존재하지 않는 것으로 간주될 것이다. 다른 실시양태에서, R3은 할로겐이다.
일부 실시양태에서, R4는 수소이다. 다른 실시양태에서, R4는 알킬, 예를 들어, C1-C4 알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 히드록시메틸이다.
일부 실시양태에서, R5는 수소이다. 일부 실시양태에서, R6은 수소이다. 일부 실시양태에서, R5는 알킬, 예를 들어, C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 알킬, 예를 들어, C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R7은 OH이다. 다른 실시양태에서, R7은 CO2H이다. 또다른 실시양태에서, R7은 CO2Me 또는 CO2Et이다. 다른 실시양태에서, R7은 CO2-페닐이다. 또다른 실시양태에서, R7은 -OP(O)3H2이다. 다른 실시양태에서, R7은 -CH2P(O)3H2이다.
일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00038
는 페닐이다. 다른 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00039
는 피리딜이다.
일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00040
는
Figure 112009012269542-PCT00041
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00042
는
Figure 112009012269542-PCT00043
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00044
는
Figure 112009012269542-PCT00045
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00046
는
Figure 112009012269542-PCT00047
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00048
는
Figure 112009012269542-PCT00049
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00050
는
Figure 112009012269542-PCT00051
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00052
는
Figure 112009012269542-PCT00053
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00054
는
Figure 112009012269542-PCT00055
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00056
는
Figure 112009012269542-PCT00057
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00058
는
Figure 112009012269542-PCT00059
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00060
는
Figure 112009012269542-PCT00061
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00062
는
Figure 112009012269542-PCT00063
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00064
는
Figure 112009012269542-PCT00065
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00066
는
Figure 112009012269542-PCT00067
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00068
는
Figure 112009012269542-PCT00069
이다. 일부 실시양태에서, 는
Figure 112009012269542-PCT00071
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00072
는
Figure 112009012269542-PCT00073
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00074
는
Figure 112009012269542-PCT00075
이다. 상기 구조 각각에서, R은 수소 또는 알킬일 수 있다.
일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00076
는 피리딜이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00077
는
Figure 112009012269542-PCT00078
이며, 여기서
Figure 112009012269542-PCT00079
는 화합물의 잔여부에 대한 B 고리의 부착점을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
R1이 수소, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
R4가 수소, 알킬, 알킬렌-OH, 아릴, -알킬렌-O-알킬, 알킬렌-CO2H 또는 -알킬렌-CO2-알킬이고;
R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소 또는 알킬 또는 알킬렌-OH이고;
R7이 OH, 알킬렌-OH, -CO2H, 알킬렌-CO2H, -알킬렌-CO2-알킬, C(O)O-알킬, -C(O)O-아릴, -CH2=CHCO2H, -CH2=CHC(O)O-알킬, -CH2=CHC(O)O-아릴, -OPO2Rp1Rp2, -OPO3Rp1Rp2, -CH2PO3Rp1Rp2, -OPO2(S)Rp1Rp2 또는 -C(Z')(Z")PO3Rp1Rp2로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
R1이 수소 또는 아릴이고;
R4가 수소 또는 알킬이고;
R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소 또는 알킬 또는 알킬렌-OH이고;
R7이 -OH, 알킬렌-OH, -CO2H, 알킬렌-CO2H, -알킬렌-CO2-알킬, C(O)O-알킬, -C(O)O-아릴, -CH2=CHCO2H, -CH2=CHC(O)O-알킬, -CH2=CHC(O)O-아릴, -OPO2Rp1Rp2, -OPO3Rp1Rp2, -CH2PO3Rp1Rp2, -OPO2(S)Rp1Rp2 및 -C(Z')(Z")PO3RplRp2로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
Figure 112009012269542-PCT00080
이
Figure 112009012269542-PCT00081
이고;
Figure 112009012269542-PCT00082
이
Figure 112009012269542-PCT00083
,
Figure 112009012269542-PCT00084
또는
Figure 112009012269542-PCT00085
이고;
R1이 페닐이고;
A가 (C1-C10)알킬이고;
R' 및 R"가 수소이고;
X가 O이고;
R4가 수소, 알킬 또는 알킬렌-OH이고;
R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소, 알킬이고;
R7이 -OH, 알킬렌-OH, -CO2H, 알킬렌-CO2H, -C(O)O-알킬, -C(O)O-아릴, -CH2=CHCO2H, -CH2=CHC(O)O-알킬, -CH2=CHC(O)O-아릴, -OPO2Rp1Rp2, -OPO3Rp1Rp2, -CH PO3Rp1Rp2, -OPO2(S)Rp1Rp2 및 -C(Z')(Z")PO3Rp1Rp2로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I-1의 화합물이다.
<화학식 I-1>
Figure 112009012269542-PCT00086
본 발명의 화합물의 또다른 특정 군은 하기 화학식 1-2의 화합물이다.
<화학식 I-2>
Figure 112009012269542-PCT00087
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure 112009012269542-PCT00088
상기 식 중,
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로알킬, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -S-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-CO2H, 알킬렌-CO2알킬, 알킬SO2, 알킬렌술포닐, 알킬렌-CO-아미노, 알킬렌-CO-알킬아미노, 알킬렌-CO-디알킬아미노, 알킬렌-NH-CO2H, 알킬렌-NH-CO2알킬, -CO2알킬, -OH, -C(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -CONH2, -CO-알킬아미노, -CO-디알킬아미노, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로, 알킬, 할로알킬, -CF3, -CN, -OH 또는 -O-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고;
A는 (C1-C20)알킬렌, (C2-C20)알케닐렌 또는 (C2-C20)알키닐렌이며, 이들 각각은 임의로는 탄소 상에서 OH, CO2H, CO2알킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -O-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-OH 또는 알킬렌-CO2H로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고;
X1은 결합이거나 CH2, O, -CH2O-, S, -S(O), -S(O)2, -C(O)-, -C(O)O- 또는 Rx가 H 또는 (C1-C6)알킬인 NRx이고;
R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬로 치환된 알킬이거나, 이들이 부착된 탄소와 함께 C=O을 형성하거나 또는 임의로는 O, NH, N-알킬, SO 또는 SO2로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3, 4, 5 또는 6원의 고리를 형성하며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 알킬 또는 할로겐으로 치환될 수 있고,
R3은 존재하지 않거나, 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로알킬, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, 아르알콕시, 헤테로아르알콕시, -S-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-CO2H, 알킬렌-CO2알킬, 알킬SO2, 알킬렌술포닐, 알킬렌-CO-아미노, 알킬렌-CO-알킬아미노, 알킬렌-CO-디알킬아미노, 알킬렌-NH-CO2H, 알킬렌-NH-CO2알킬, -CO2알킬, -OH, -C(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -CONH2, -CO-알킬아미노, -CO-디알킬아미노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노이며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로, 알킬, OH 또는 -O-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고;
Figure 112009012269542-PCT00089
는 페닐 또는 피리딜이고;
Figure 112009012269542-PCT00090
는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로 또는 시클로알킬이며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬, O-알킬, CO2H, CO2알킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -O-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-OH 또는 알킬렌-CO2H로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있되, 단
Figure 112009012269542-PCT00091
는
Figure 112009012269542-PCT00092
가 아니고;
R4는 수소, 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-OH, 아릴, 알킬렌-O-알킬, -CO2H, -CO2-알킬, 알킬렌-CO2H 또는 알킬렌-CO2-알킬, R이 수소 또는 알킬인 알킬렌-OC(O)R, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬렌-NH2, 알킬렌-알킬아미노 또는 알킬렌-디알킬아미노이며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 OH, CO2H, CO2알킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -O-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-OH 또는 알킬렌-CO2H로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬렌-OH, 아릴, 알킬렌-O-알킬, -CO2H, CO2-알킬, 알킬렌-OC(O)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, C(O)-아르알킬, -C(O)-O알킬, -C(O)-O아릴, -C(O)-O아르알킬, 알킬렌-아미노, 알킬렌-알킬아미노 및 알킬렌-디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬, 히드록실, CO2H, CO2알킬 또는 알콕시로 치환될 수 있거나;
R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로는 O, S, NH 또는 N-알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 부가적인 헤테로원자를 함유하고 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬, 히드록실 또는 알콕시로 치환된 3, 4, 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고;
R7은 -OH, -O-알킬, -알킬렌-OH, -CO2H, -알킬렌-CO2H, -C(O)O-알킬, -알킬렌-CO2-알킬, -C(O)O-아릴, -CH2=CHCO2H, -CH2=CHC(O)O-알킬, -CH2=CHC(O)O-아릴, -OPO2RP1Rp2, -OPO3Rp1Rp2, -CH2PO3Rp1Rp2, -OPO2(S)Rp1Rp2 및 -C(Z')(Z")PO3Rp1Rp2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬, 히드록실, 카르복시 또는 알콕시로 치환될 수 있고,
여기서
Z'는 히드록실 또는 할로겐이고;
Z"는 H 또는 할로겐이고;
Rp1 및 Rp2는 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, 아릴 또는
Figure 112009012269542-PCT00093
중 하나이고;
Y는 헤테로시클로 또는 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 임의로는 할로, 알킬, 할로알킬, -아릴, -CF3, -CN, -OH 또는 -O-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 임의로는 -CF3, -CN, -OMe, -Cl 또는 -F로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 아릴, 예를 들어, 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 임의로는 페닐, -CF3, -CN, -OMe, -Cl 또는 -F로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 헤테로아릴, 예를 들어, 티오펜 또는 벤조티오펜이다. 일부 실시양태에서, R1은 수소이다. 다른 실시양태에서, R1은 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 피리딜이다. 다른 실시양태에서, R1은 티오페닐이다. 또다른 실시양태에서, R1은 시클로헥실이다. 일부 실시양태에서, R1은 시클로펜틸이다.
일부 실시양태에서, A는 C1-C10 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, A는 분지쇄형 C1-C10 알킬렌이다. 다른 실시양태에서, A는 n-옥틸이다. 다른 실시양태에서, A는 n-헵틸이다. 다른 실시양태에서, A는 n-헥실이다. 일부 실시양태에서, A는 C1-C5 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, A는 n-펜틸이다. 다른 실시양태에서, A는 n-부틸이다. 또다른 실시양태에서, A는 n-프로필이다. 다른 실시양태에서, A는 에틸이다. 또다른 실시양태에서, A는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이다. 다른 실시양태에서, X1은 S이다. 또다른 실시양태에서, X1은 SO2이다. 일부 실시양태에서, X1은 CH2이다. 다른 실시양태에서, X1은 C=O이다. 또다른 실시양태에서는, 산소 또는 탄소가
Figure 112009012269542-PCT00094
에 부착될 수 있는 CH2O이다.
일부 실시양태에서, R'는 수소이다. 다른 실시양태에서, R'는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R"는 수소이다. 다른 실시양태에서, R"는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R' 및 R"는 이들이 부착된 탄소와 함께 C=O이되, 단 X1 또는 R' 및 R" 중 하나만 탄소와 함께 C=O을 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서, R3는 존재하지 않는다. 예를 들어,
Figure 112009012269542-PCT00095
가 인 화합물의 경우, 고리 상에 치환기가 없기 때문에 R3는 존재하지 않는 것으로 간주될 것이다. 다른 실시양태에서, R3은 할로겐이다.
일부 실시양태에서, R4는 수소이다. 다른 실시양태에서, R4는 알킬, 예를 들어, C1-C4 알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 히드록시메틸이다.
일부 실시양태에서, R5는 수소이다. 일부 실시양태에서, R6은 수소이다. 일부 실시양태에서, R5는 알킬, 예를 들어, C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 알킬, 예를 들어, C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R7은 OH이다. 다른 실시양태에서, R7은 CO2H이다. 또다른 실시양태에서, R7은 CO2Me 또는 CO2Et이다. 다른 실시양태에서, R7은 CO2-페닐이다. 또다른 실시양태에서, R7은 -OP(O)3H2이다. 다른 실시양태에서, R7은 -CH2P(O)3H2이다.
일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00097
는 페닐이다. 다른 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00098
는 피리딜이다.
일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00099
는
Figure 112009012269542-PCT00100
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00101
는
Figure 112009012269542-PCT00102
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00103
는
Figure 112009012269542-PCT00104
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00105
는
Figure 112009012269542-PCT00106
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00107
는
Figure 112009012269542-PCT00108
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00109
는
Figure 112009012269542-PCT00110
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00111
는
Figure 112009012269542-PCT00112
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00113
는
Figure 112009012269542-PCT00114
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00115
는
Figure 112009012269542-PCT00116
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00117
는
Figure 112009012269542-PCT00118
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00119
는
Figure 112009012269542-PCT00120
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00121
는
Figure 112009012269542-PCT00122
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00123
는
Figure 112009012269542-PCT00124
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00125
는
Figure 112009012269542-PCT00126
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00127
는
Figure 112009012269542-PCT00128
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00129
는
Figure 112009012269542-PCT00130
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00131
는
Figure 112009012269542-PCT00132
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00133
는
Figure 112009012269542-PCT00134
이다. 상기 구조 각각에서, R은 수소 또는 알킬일 수 있다.
일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00135
는 피리딜이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00136
는
Figure 112009012269542-PCT00137
이며, 여기서
Figure 112009012269542-PCT00138
는 화합물의 잔여부에 대한 B 고리의 부착점을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 II-1의 화합물이다.
<화학식 II-1>
Figure 112009012269542-PCT00139
상기 식 중,
Figure 112009012269542-PCT00140
는 임의로는 탄소 상에서 할로겐 또는 알킬로 치환되며 N, O 또는 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 고리이며, 여기서
Y1은 CH, N, S 또는 O이고;
Y2 및 Y3은 각각 독립적으로 CH, N, O 또는 S이되, 단
Figure 112009012269542-PCT00141
가 N-H를 함유할 경우 수소는 알킬로 치환될 수 있고;
Y4는 C 또는 N이다.
일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 II-2의 화합물이다.
<화학식 II-2>
Figure 112009012269542-PCT00142
다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 II-3의 화합물이다.
<화학식 II-3>
Figure 112009012269542-PCT00143
일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 II-4의 화합물이다.
<화학식 II-4>
Figure 112009012269542-PCT00144
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물에는 하기에 열거된 화합물 뿐만 아니라 이들의 제약상 허용되는 염, 포스페이트 유도체, 포스페이트 모방체 또는 포스페이트 전구 유사체가 포함된다.
Figure 112009012269542-PCT00145
Figure 112009012269542-PCT00146
Figure 112009012269542-PCT00147
Figure 112009012269542-PCT00148
Figure 112009012269542-PCT00149
Figure 112009012269542-PCT00150
Figure 112009012269542-PCT00151
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 III>
Figure 112009012269542-PCT00152
상기 식 중,
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로알킬, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -S-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-CO2H, 알킬렌-CO2알킬, 알킬SO2, 알킬렌술포닐, 알킬렌-CO-아미노, 알킬렌-CO-알킬아미노, 알킬렌-CO-디알킬아미노, 알킬렌-NH-CO2H, 알킬렌-NH-CO2알킬, -CO2알킬, -OH, -C(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -CONH2, -CO-알킬아미노, -CO-디알킬아미노, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이며, 이들 중 임의의 것은 탄소 상에서 할로, 알킬, 할로알킬, -CF3, 아릴, -CN, -OH 또는 -O-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고;
A는 (C1-C20)알킬렌, (C2-C20)알케닐렌 또는 (C2-C20)알키닐렌이며, 이들 각각은 임의로는 탄소 상에서 OH, CO2H, CO2알킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -O-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-OH 또는 알킬렌-CO2H로부터 선택된 1, 2, 3개의 기로 치환될 수 있고;
X1은 결합이거나 CH2, O, -CH2O-, S, -S(O), -S(O)2, -C(O)-, -C(O)O- 또는 Rx가 H 또는 (C1-C6)알킬인 NRx이고;
R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬로 치환된 알킬이거나, 이들이 부착된 탄소와 함께 C=O을 형성하거나 또는 임의로는 O, NH, N-알킬, SO 또는 SO2로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3, 4, 5 또는 6원의 고리를 형성하며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 알킬 또는 할로겐으로 치환될 수 있고;
R3은 존재하지 않거나, 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로알킬, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, 아르알콕시, 헤테로아르알콕시, -S-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-CO2H, 알킬렌-CO2알킬, 알킬SO2, 알킬렌술포닐, 알킬렌-CO-아미노, 알킬렌-CO-알킬아미노, 알킬렌-CO-디알킬아미노, 알킬렌-NH-CO2H, 알킬렌-NH-CO2알킬, -CO2알킬, -OH, -C(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -CONH2, -CO-알킬아미노, -CO-디알킬아미노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노이며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로, 알킬, OH 또는 -O-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고;
Figure 112009012269542-PCT00153
는 페닐 또는 피리딜이고;
Figure 112009012269542-PCT00154
는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로 또는 시클로알킬이며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬, O-알킬, CO2H, CO2알킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -O-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-OH 또는 알킬렌-CO2H로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있되, 단
Figure 112009012269542-PCT00155
는
Figure 112009012269542-PCT00156
가 아니고;
R4는 수소, 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-OH, 아릴, 알킬렌-O-알킬, -CO2H, -CO2-알킬, 알킬렌-CO2H 또는 알킬렌-CO2-알킬, R이 수소 또는 알킬인 알킬렌-OC(O)R, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬렌-NH2, 알킬렌-알킬아미노 또는 알킬렌-디알킬아미노이며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 OH, CO2H, CO2알킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -O-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-OH 또는 알킬렌-CO2H로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬렌-OH, 아릴, 알킬렌-O-알킬, -CO2H, CO2-알킬, 알킬렌-OC(O)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, C(O)-아르알킬, -C(O)-O알킬, -C(O)-O아릴, -C(O)-O아르알킬, 알킬렌-아미노, 알킬렌-알킬아미노 및 알킬렌-디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬, 히드록실, CO2H, CO2알킬 또는 알콕시로 치환될 수 있거나;
R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로는 O, S, NH 또는 N-알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 부가적인 헤테로원자를 함유하고 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬, 히드록실 또는 알콕시로 치환된 3, 4, 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고;
R8은 수소, 알킬 또는 아릴이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, R1은 임의로는 할로, 알킬, 할로알킬, -아릴, -CF3, -CN, -OH 또는 -O-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 임의로는 -CF3, -CN, -OMe, -Cl 또는 -F로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 아릴, 예를 들어, 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 임의로는 페닐, -CF3, -CN, -OMe, -Cl 또는 -F로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 헤테로아릴, 예를 들어, 티오펜 또는 벤조티오펜이다. 일부 실시양태에서, R1은 수소이다. 다른 실시양태에서, R1은 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 피리딜이다. 다른 실시양태에서, R1은 티오페닐이다. 또다른 실시양태에서, R1은 시클로헥실이다. 일부 실시양태에서, R1은 시클로펜틸이다.
일부 실시양태에서, A는 C1-C10 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, A는 분지쇄형 C1-C10 알킬렌이다. 다른 실시양태에서, A는 n-옥틸이다. 다른 실시양태에서, A는 n-헵틸이다. 다른 실시양태에서, A는 n-헥실이다. 일부 실시양태에서, A는 C1-C5 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, A는 n-펜틸이다. 다른 실시양태에서, A는 n-부틸이다. 또다른 실시양태에서, A는 n-프로필이다. 다른 실시양태에서, A는 에틸이다. 또다른 실시양태에서, A는 메틸이다.
일부 실시양태에서, X1은 O이다. 다른 실시양태에서, X1은 S이다. 또다른 실시양태에서, X1은 SO2이다. 일부 실시양태에서, X1은 CH2이다. 다른 실시양태에서, X1은 C=O이다. 또다른 실시양태에서는, 산소 또는 탄소가
Figure 112009012269542-PCT00157
에 부착될 수 있는 CH2O이다.
일부 실시양태에서, R'는 수소이다. 다른 실시양태에서, R'는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R"는 수소이다. 다른 실시양태에서, R"는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R' 및 R"는 이들이 부착된 탄소와 함께 C=O이되, 단 X1 또는 R' 및 R" 중 하나만 탄소와 함께 C=O을 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서, R3는 존재하지 않는다. 예를 들어,
Figure 112009012269542-PCT00158
가
Figure 112009012269542-PCT00159
인 화합물의 경우, 고리 상에 치환기가 없기 때문에 R3는 존재하지 않는 것으로 간주될 것이다. 다른 실시양태에서, R3은 할로겐이다.
일부 실시양태에서, R4는 수소이다. 다른 실시양태에서, R4는 알킬, 예를 들어, C1-C4 알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R4는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 히드록시메틸이다.
일부 실시양태에서, R5는 수소이다. 일부 실시양태에서, R6은 수소이다. 일부 실시양태에서, R5는 알킬, 예를 들어, C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 알킬, 예를 들어, C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00160
는 페닐이다. 다른 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00161
는 피리딜이다.
일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00162
는
Figure 112009012269542-PCT00163
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00164
는
Figure 112009012269542-PCT00165
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00166
는
Figure 112009012269542-PCT00167
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00168
는
Figure 112009012269542-PCT00169
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00170
는
Figure 112009012269542-PCT00171
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00172
는
Figure 112009012269542-PCT00173
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00174
는
Figure 112009012269542-PCT00175
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00176
는
Figure 112009012269542-PCT00177
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00178
는
Figure 112009012269542-PCT00179
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00180
는
Figure 112009012269542-PCT00181
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00182
는
Figure 112009012269542-PCT00183
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00184
는
Figure 112009012269542-PCT00185
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00186
는
Figure 112009012269542-PCT00187
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00188
는
Figure 112009012269542-PCT00189
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00190
는
Figure 112009012269542-PCT00191
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00192
는
Figure 112009012269542-PCT00193
이다. 일부 실시양태에서, 는
Figure 112009012269542-PCT00195
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00196
는
Figure 112009012269542-PCT00197
이다. 상기 구조 각각에서, R은 수소 또는 알킬일 수 있다.
일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00198
는 피리딜이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112009012269542-PCT00199
는
Figure 112009012269542-PCT00200
이며, 여기서
Figure 112009012269542-PCT00201
는 화합물의 잔여부에 대한 B 고리의 부착점을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물에는 하기에 열거된 화합물 (식 중, n은 0, 1 또는 2임) 뿐만 아니라 이들의 제약상 허용되는 염, 포스페이트 유도체, 포스페이트 모방체 또는 포스페이트 전구 유사체가 포함된다.
Figure 112009012269542-PCT00202
Figure 112009012269542-PCT00203
본 발명의 화합물에는
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)프로판-1-올;
2-아미노-2-(5-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)프로판-1,3-디올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(5-페닐펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(4-페닐부톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(노닐옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(데실옥시)-3(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)-4-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)펜틸옥시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)-4-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)펜틸옥시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(6-페닐헥실옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(5-(4-플루오로페닐)펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(5-(3-플루오로페닐)펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-((4-페닐-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일)메톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(7-페닐헵틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)페네톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페네톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)-4-(4-(트리플루오로메틸)페네톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(벤질옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-페네톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(3-페닐프로폭시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(벤조푸란-2-일메톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(벤조[b]티오펜-2-일메톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)-4-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)부톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)-4-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)부톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(2S)-2-아미노-2-(5-(4-(3,7-디메틸옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(4-프로필페네톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(4-부틸페네톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(4-에틸페네톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(4-(2-플루오로페닐)부톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(4-(3-플루오로페닐)부톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(4-(4-플루오로페닐)부톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(6-(2-플루오로페닐)헥실옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(6-(3-플루오로페닐)헥실옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(6-(4-플루오로페닐)헥실옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(5-(3,4-디플루오로페닐)펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)-4-(5-(2,4,5-트리플루오로페닐)펜틸옥시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)-4-(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)헥실옥시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)-4-(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)헥실옥시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(옥틸티오)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(옥틸술포닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(3-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로판-1-올;
(R)-2-아미노-2-(5-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(3-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-5-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(6-페닐헥실옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)프로판-1-올;
(S)-2-아미노-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)-4-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)펜틸옥시)페닐)티아졸-2-일)프로판-1-올; 및
이들의 제약상 허용되는 염, 포스페이트 유도체, 포스페이트 모방체 또는 포스페이트 전구 유사체가 포함된다.
본 발명의 화합물에는
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(5-페닐펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(4-페닐부톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(옥틸티오)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1.3,4-티아디아졸-2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(노닐옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트;
(S)-2-아미노-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)-4-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)펜틸옥시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트;
(S)-2-아미노-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)-4-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)펜틸옥시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-((4-페닐-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일)메톡시)-3 -(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(6-페닐헥실옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(5-(3-플루오로페닐)펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(5-(4-플루오로페닐)펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트;
(S)-2-아미노-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)-4-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)부톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(4-(4-플루오로페닐)부톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(6-(3-플루오로페닐)헥실옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(6-(4-플루오로페닐)헥실옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(5-(3,4-디플루오로페닐)펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트;
(S)-2-아미노-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)-4-(5-(2,4,5-트리플루오로페닐)펜틸옥시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트;
(S)-2-아미노-2-(3-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필 디히드로겐 포스페이트;
(R)-2-아미노-2-(3-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)프로필 디히드로겐 포스페이트;
(S)-2-아미노-2-(3-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-5-일)프로필 디히드로겐 포스페이트;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트;
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(6-페닐헥실옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트; 및
(S)-2-아미노-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)-4-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)펜틸옥시)페닐)티아졸-2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트가 추가로 포함된다.
본 발명의 화합물의 생물학적 활성
림프구감소 분석
본원에 기재된 화합물 몇몇을 마우스에서 림프구감소를 유도하는 능력에 대해서 평가하였다. 수컷 C57B1/6 마우스를 세 군으로 나누었다. 대조군에는 3％ BSA 비히클 만을 수여하였다. 나머지 군들은 경구 (PO) 또는 정맥내 (IV) 투여되는 비히클 중의 소정 용량의 시험 물질의 단일 용량을 수여하였다. 6시간 후, 마우스를 이소플루란으로 마취시키고, 안와후 굴(retroorbital sinus)로부터 대략 250 μL의 혈액을 채취하고, EDTA 시험관에 수집하고, 항응고제와 혼합하고, 전혈구 산정 (CBC) 분석 시까지 틸트 테이블에 두었다. 이들 화합물의 경구 투여 (10 mg/K)는 증가된 림프구감소 대 비히클을 유도하였다.
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)프로판-1-올의 경구 투여량 10 mg/Kg은 이 분석에서 75％ 림프구감소를 유발하였다.
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올의 경구 투여량 10 mg/Kg은 이 분석에서 77％ 림프구감소를 유발하였다.
S1P -1 또는 S1P -3 수용체에 대한 결합
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다른 S1P 수용체 중 하나 이상에 비해서 S1P-1 수용체에 대해 선택적이다. 예를 들어, 한 군의 화합물은 S1P-3 수용체에 비해 S1P-1 수용체에 선택적인 화합물을 포함한다. S1P-1 수용체에 대해서 선택적인 화합물은 S1P-1 수용체의 효능제, 1종 이상의 다른 수용체의 상당히 약한 효능제 및/또는 1종 이상의 다른 수용체의 길항제일 수 있다. 제2 수용체에 대한 화합물의 EC50가 S1P-1 수용체에 대한 EC50보다 2배 이상 크면, 화합물은 제2 수용체에 비해서 S1P-1 수용체에 대해서 "선택적"이다. 화합물의 EC50는 전문이 본원에 참고로 인용된 PCT 출원 공개 제WO 03/061567호에 기재된 바와 같은 35S-GTPγS 결합 분석을 사용하여 측정한다. 부가적으로 또는 대안적으로, 제2 수용체에 대한 화합물의 IC50가 S1P-1 수용체에 대한 IC50보다 2배 이상 크면, 화합물은 S1P-1 수용체에 대해 "선택적"이다. 화합물의 IC50는 전문이 참고로 본원에 인용된 문헌 [Davis, M.D. et al., Spingosine 1-Phosphate Analogs as Receptor Antagonists. J. Biol. Chem. (2005) 280:9833-9841]에 기재된 바와 같은 [33P] 스핑고신 1-포스페이트 결합 분석을 사용하여 측정한다.
본원에서 사용되는 용어 "효능제" 또는 "S1P-1 수용체 효능제"는 S1P-1 수용체에 결합되고/되거나 이를 효능화시키는 본원에 기재된 화합물을 포함한다. 일 실시양태에서, S1P 수용체 효능제는 S1P-1 수용체에 대한 IC50가 약 100 nM 내지 0.25 nM, 약 50 nM 내지 0.25 nM, 약 25 nM 내지 0.5 nM, 약 100 nM 이하, 약 75 nM 이하, 약 50 nM 이하, 약 40 nM 이하, 약 30 nM 이하, 약 20 nM 이하, 약 10 nM 이하, 약 5 nM 이하, 약 1 nM 이하, 약 0.5 nM 이하 또는 약 0.25 nM 이하이다. S1P-1 수용체에 대한 화합물의 IC50는 실시예 13에 기재된 결합 분석 또는 PCT 출원 공개 제WO 03/061567호에 기재된 결합 분석을 사용하여 측정할 수 있다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 IC50가 100 pM (picomolar) 내지 100 M이다.
예를 들어,
Figure 112009012269542-PCT00204
는 IC50가 3.23 nM이다.
상기 언급된 값의 중간 범위가 또한 본 발명의 일부임을 의도한다. 예를 들어, 상한 및/또는 하한으로서 상기 언급된 값의 임의의 조합을 사용한 범위가 포함됨을 의도한다.
추가의 실시양태에서, S1P 수용체 효능제는 S1P-3 수용체에 대한 IC50 값이 약 10 nM 내지 10,000 nM, 약 100 nM 내지 5000 nM, 약 100 nM 내지 3000 nM, 약 10 nM 이상, 약 20 nM 이상, 약 40 nM 이상, 약 50 nM 이상, 약 75 nM 이상 또는 약 100 nM 이상이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 S1P 화합물은 S1P-3 수용체에 결합하며, IC50가 1000 nM 이상, 2000 nM 이상, 3000 nM 이상, 5000 nM 이상, 10,000 nM 이상이다. S1P-3 수용체에 대한 IC50는 본원에 기재된 결합 분석 또는 PCT 출원 공개 제WO 03/061567호에 기재된 결합 분석을 사용하여 측정할 수 있다.
또한, 상기 언급한 범위의 중간 범위도 본 발명의 일부임을 의도한다. 예를 들어, 상한 및/또는 하한으로서 상기 언급된 값의 임의의 조합을 사용한 범위가 포함됨을 의도한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 S1P 수용체 효능제는 S1P-1 수용체에 대한 IC50 값이 S1P-3 수용체에 대한 이의 IC50 값보다 약 5배, 약 10배, 약 20배, 약 50배, 약 100배, 약 200배, 약 500배 또는 약 1000배 낮다.
상기 언급한 범위의 중간 범위도 본 발명의 일부임을 의도한다. 예를 들어, 상한 및/또는 하한으로서 상기 언급된 값의 임의의 조합을 사용한 범위가 포함됨을 의도한다.
S1P-1 또는 S1P-3 수용체의 결합에 대한 본원에 기재된 몇몇 화합물의 능력을 하기에서 시험하였다.
막 제조를 위해서, 플라스미드 DNA를 FuGENE 6 감염 프로토콜 (로슈(Roche)로부터 공공연하게 입수가능)을 사용하여 HEK 293 T 세포로 형질감염시켰다. 간략하면, HEK 293 T 세포의 서브컨플루언트(subconfluent) 단층을 FuGENE 6을 함유한 DNA 혼합물 (1:3 비율로 사용)로 형질감염시켰다. 세포가 있는 접시를 조직 배양 인큐베이터 (5％ CO2, 37℃)에 넣었다. 이어서, 얼음 상에서, 10％ 수크로스를 함유한 HME 완충액 (mM: 20 HEPES, 5 MgCl2, 1 EDTA, pH 7.4, 1 mM PMSF) 중에서 스크래핑(scraping)함으로써 DNA를 첨가한 48시간 후 세포를 수거하고, 도넌스 균질화기(Dounce homogenizer)를 사용하여 분쇄하였다. 800 x g에서 원심 분리 후, 상청액을 수크로스가 함유되지 않은 HME로 희석하고, 17,000 x g에서 1시간 동안 원심 분리하였다. 이 조 막 펠렛을 수크로스를 함유한 HME로 재현탁하고, 분취하고, 액상 질소에 담구어서 스냅 동결(snap-frozen)시켰다. 막을 -70℃에서 보관하였다. 단백질 농도는 브래드포드(Bradford) 단백질 분석에 의해서 분광학적으로 측정하였다.
결합 분석을 위해서, 96웰 플레이트에서, [33P] 스핑고신 1-포스페이트 (어메리칸 라디올레이블드 케미컬스, 인크(American Radiolabeled Chemicals, Inc)로부터 입수)를 막에 200 μl로 첨가하였고, 분석 농도는 [33P]스핑고신 1-포스페이트 2.5 pM, BSA 4 mg/ml, HEPES 50 mM, pH 7.5, NaCl 100 mM, MgC12 5 mM, 및 단백질 5 μg이었다. 결합은 온화하게 혼합하면서 실온에서 60분 동안 수행하였고, GF/B 여과 플레이트 상에서 막을 수집함으로써 종결시켰다. 여과 플레이트를 10분 동안 건조한 후, 각 웰에 마이크로신트(Microscint) 40을 50 μl첨가하고, 패카드 탑 카운트(Packard Top Count) 상에서 여과기에 결합된 방사선핵종을 측정하였다. 비특이적 결합은 표지되지 않은 S1P의 과량의 존재 하에서 남아있는 방사능의 양으로서 규정하였다.
GTPgS 분석 프로토콜
막 제조
막 제조에 대해서, 모든 단계는 4℃에서 수행하였다. 인간 S1P1 수용체를 안정하게 발현시키는 래트(Rat) 간암 세포 또는 인간 S1P3 수용체를 안정하게 발현시키는 래트 호염기성 백혈병 세포 (RBL)를 80％ 컨플루언시(confluency)로 성장시키고, 그 후 10 ml 포스포-버퍼드 염수 (PBS) 중에서 수거하고, 1200 rpm에서 5분 동안 원심 분리하였다. 상청액의 제거 후, 펠렛을 재현탁하고, 완충액 (50 mM HEPES, 1 mM 루펩틴(leupeptin), 25 ug/ml 바시트라신, 1 mM EDTA, 1 mM PMSF, 2 uM 펩스타틴 A) 200 mL 중에서 15초의 2회 버스트(burst) 동안 유리 웨어링(Waring) 블렌드 내에서 세포를 균질화시켰다. 제1 버스트 후 5분 동안, 최종 버스트 후 10 내지 40분 동안 블렌더를 얼음에 넣어 거품(foam)을 제거하였다. 이어서, 이 물질을 500 g에서 20분 동안 스피닝(spinning)시키고, 상청액을 48,000 g에서 36분 동안 스피닝시켰다. 펠렛을 PMSF 및 펩스타틴 A가 없는 것만 제외하고는 상기와 동일한 완충액에서 재현탁하였다. 이어서, 이 물질을 0.6 mm 바늘로 적용하여, 필요한 부피로 만들고 (통상적으로는 원래 세포 펠렛의 x4 부피), 분취하고, -80℃에서 동결 보관하였다.
GTPgS 분석
인간 S1P1 래트 간암 막 또는 S1P3 발현 RBL 막 (1.5 ug/웰)을 분석 완충액 (HEPES 20 mM, MgCl2 3 mM, NaCl 100 mM, 및 KOH 5 M을 사용하여 pH 7.4로 조정, GDP 10 uM FAC 및 사포닌 90 ug/웰 FAC를 또한 첨가) 중에서 WGA 코팅된 SPA 비드 (0.125 mg/웰)에 부착하였다.
30분 후, 4℃에서 비드를 예비커플링하고, 막 현탁액을 시험 화합물 또는 S1P 0.1 ul를 함유한 백색 그래니어(Greiner) 폴리프로필렌 LV384-웰 플레이트 (5 ul/웰)에 분배하였다. 이어서, 분석 완충액 중에서 제조된 5 ul/웰 [35S]-GTPgS (최종 방사선-리간드 농도 0.5 nM)를 플레이트에 첨가하였다. 최종 분석 칵테일 (10.1 ul)을 100O rpm에서 5분 동안 원심 분리하고, 이어서 뷰럭스(Viewlux) 상에서 즉시 판독하였다.
모든 시험 화합물을 10 mM 농도로 DMSO 중에 용해시키고, 4 희석 단계 중 1을 사용하여 100％ DMSO 중에서 제조하여 11 지점의 용량 반응 곡선을 생성하였다. 희석액을 분석 플레이트로 옮겼고 DMSO 농도는 모든 분석에 대해서 플레이트 전체에서 일정하였다.
모든 데이터를 평균 16개의 높은 대조군 및 16개의 낮은 대조군의 평균으로 각 플레이트 상에서 표준화하였다. 이어서, 4개의 파라미터 곡선을 적용하였다.
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트의 트리플루오로아세트산 염은, S1P1 분석에서는 pEC50가 8.5이었고, S1P3 분석에서는 pEC50가 6.5이었다.
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트의 트리플루오로아세트산 염은 S1P1 분석에서는 pEC50가 9.2이었고, S1P3 분석에서는 pEC50가 6.1이었다.
본 발명의 화합물의 사용 방법
본 발명의 화합물은 스핑고신 1-포스페이트 관련 장애의 치료에 유용한 것으로 결정되었다. 따라서, 일 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물, 즉, 화학식 I의 화합물 또는 본 발명에 기재된 다른 화합물을 대상체에 투여하여 대상체를 스핑고신 1-포스페이트 관련 장애에 대해서 치료하는 것을 포함하는, 스핑고신 1-포스페이트 관련 장애를 겪는 대상체의 치료 방법에 관한 것이다.
용어 "스핑고신 1-포스페이트 관련 장애"에는 S1P 수용체 기능 및/또는 시그널링 또는 S1P 수용체 리간드 기능의 미스레귤레이션(misregulation)과 관련되거나 이로 인해서 유발되는 질환, 장애 또는 질병이 포함된다. 이 용어에는 또한 대상체에게 유효량의 스핑고신 1-포스페이트 수용체 효능제를 투여함으로써 치료될 수 있는 질환, 장애 또는 질병이 포함된다. 이러한 장애에는 부적절한 면역 반응과 관련된 장애 및 과민성 면역 반응과 관련된 질병, 예를 들어 자가면역 질환이 포함된다. 일부 실시양태에서, 스핑고신 1-포스페이트 관련 장애에는 자가면역 질환이 포함된다. 다른 실시양태에서, 스핑고신 1-포스페이트 관련 장애에는 염증이 포함된다. 또다른 실시양태에서, 스핑고신 1-포스페이트 관련 장애에는 이식 거부가 포함된다. 또다른 실시양태에서, 스핑고신 1-포스페이트 관련 장애에는 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)이 포함된다. 다른 실시양태에서, 스핑고신 1-포스페이트 관련 장애에는 천식이 포함된다. 또다른 실시양태에서, 스핑고신 1-포스페이트 관련 장애에는 본원에 열거된 장애의 임의의 조합이 포함된다.
본원에서 사용되는 "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애, 또는 질환 또는 장애의 증상을 치료하거나 치유하거나 완화시키거나 지연시키거나 경감시키거나 개선시키거나 교정하거나 좋아지게 하거나 향상시키거나 이에 작용할 목적으로, 본원에 기재된 스핑고신 1-포스페이트 관련 장애가 있는 대상체에게 화학식 I의 화합물과 같은 치료제를 적용하거나 투여하는 것으로서 정의된다. 본원에서 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 또한 예방적으로 작용제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 효능은 "적합한 대조군"과 수치, 수준, 양태, 특징, 특성 등을 비교함으로써 측정할 수 있다. "적합한 대조군"은 유용한 임의의 대조군이거나 비교의 목적을 위해서 당업자에게 익숙한 표준물질이다. 일 실시양태에서, "적합한 대조군"은, 본 발명의 조성물을 투여하기 전에 측정된 수치, 수준, 양태, 특징, 특성 등이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 세포 또는 대상체에 도입하기 전에 면역 반응 등을 측정할 수 있다. 또다른 실시양태에서, "적합한 대조군"은 세포 또는 생체, 예를 들어 정상 상태를 나타내는 대조군 또는 일반 세포 또는 생체에서 측정된 수치, 수준, 양태, 특징, 특성 등이다. 또다른 실시양태에서, "적합한 대조군"은 소정의 수치, 수준, 양태, 특징, 특성 등이다. 예를 들어 "적합한 대조군"은 특정 S1P 수용체에 대한 소정의 결합 수치일 수 있다.
본 발명의 부가적인 실시양태는 대상체에 화합물을 투여하여 본 발명의 화합물에 의해서 대상체의 스핑고신 1-포스페이트 관련 장애를 치료하는 것을 포함하는, 스핑고신 1-포스페이트 관련 장애를 겪는 대상체를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I 내지 VIII 중 임의의 화합물 또는 본원에 기재된 다른 화합물을 대상체에게 투여하여 대상체의 스핑고신 1-포스페이트 관련 장애를 선택적으로 치료하는 것을 포함하는, 스핑고신 1-포스페이트 관련 장애를 선택적으로 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 스핑고신 1-포스페이트 관련 장애는 스핑고신 1-포스페이트-(1) 관련 장애이다. 특정 실시양태에서, 스핑고신 1-포스페이트-(1) 관련 장애가 스핑고신 1-포스페이트-(3) 관련 장애에 비해서 선택적으로 치료된다.
본 발명의 또다른 실시양태는 대상체에게 화합물을 투여하여 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I 내지 VIII 중 임의의 화합물 또는 본원에 기재된 다른 화합물에 의해서 대상체의 스핑고신 1-포스페이트 관련 장애를 선택적으로 치료하는 것을 포함하는, 스핑고신 1-포스페이트 관련 장애를 선택적으로 치료하는 방법이다. 특정 실시양태에서, 스핑고신 1-포스페이트 관련 장애는 스핑고신 1-포스페이트-(1) 관련 장애이다. 특정 실시양태에서, 스핑고신 1-포스페이트-(1) 관련 장애가 스핑고신 1-포스페이트-(3) 관련 장애에 비해서 선택적으로 치료된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 활성화된 면역계와 관련된 질병의 치료 방법을 제공한다. 이러한 질환 또는 장애에는 다발성 경화증 뿐만 아니라 이식된 기관, 조직 또는 세포의 거부; 이식에 의해서 일어나는 이식편대 숙주반응(graft-versus-host) 질환; 류마티스 관절염을 비롯한 자가면역 증후군; 전신 홍반 루푸스; 항인지질 증후군; 하시모토(Hashimoto's) 갑상선염; 림프구성 갑상선염; 중증 근육 무력증; 제I 형 당뇨병; 포도막염; 상곡막염; 공막염; 가와사키(Kawasaki's) 질환, 우베노-망막염; 후 포도막염; 베체트(Behcet's) 질환과 관련된 포도막염; 포도막수막염 증후군; 알레르기성 뇌척수염; 만성 동족이식 혈관병증; 류마티스성 열을 비롯한 감염 후 자가면역 질환 및 감염 후 사구체신염; 염증성 및 과증식성 피부 질환; 건선; 건선성 관절염; 아토피 피부염; 근육병증; 근육염; 골수염; 접촉성 피부염; 습진 피부염; 지루 피부염; 편평 태선; 천포창; 수포성 유천포창; 수포성 표피박리증; 두드러기; 혈관부종; 혈관염; 홍반; 피부 호산구증가증; 여드름; 피부경화증; 원형 탈모증; 각막 결막염; 봄철 결막염; 각막염; 헤르페스 각막염; 각막 상피 변성; 각막 백반; 안구 천포창; 무렌(Mooren's) 각막궤양; 궤양성 각막염; 공막염; 그래비스(Graves's) 안병증; 보그트-고야나기-하라다(Vogt-Koyanagi-Harada) 증후군; 사코이드증; 화분 알레르기; 가역적 기도 장애 질환; 기관지 천식; 알레르기성 천식; 내인성 천식; 외인성 천식; 먼지 천식; 만성 또는 난치성 천식; 후기 천식 및 기도 과민반응; 세기관지염; 기관지염; 자궁내막증; 고환염; 위궤양; 허혈성 장 질환; 염증성 장 질환; 괴사성 장염; 열성 외상과 관련된 장 손상; 코엘릭병(coeliac disease); 직장염; 호산구 증가 위장염; 비만세포증; 크론병; 궤양성 대장염; 허혈성 질환 및 혈전증에 의해 유발되는 혈관 손상; 죽상동맥경화증; 지방성 심장; 심근염; 심근 경색증; 대동맥염 증후군; 바이러스성 질환으로 인한 악액질; 혈관 혈전증; 편두통; 비염; 습진; 사이질성 신장염; IgA-유도된 신장병; 굳패스투어(Goodpasture's) 증후군; 용혈성 요독 증후군; 당뇨성 신장병; 사구체경화증; 사구체신염; 세뇨관사이질 신장염; 사이질 방광염; 다발성 근육염; 구일라인-바레(Guillain-Barre) 증후군; 메니에르(Meniere's) 질환; 다발신경염; 다발성 신경염; 척수염; 단발신경염; 신경근병증; 갑상샘과다증; 바스도우(Basedow's) 질환; 갑상샘항진증; 적혈구계 무형성증; 재생불량 빈혈; 발육부진성 빈혈; 특발성 혈소판 감소성 자반병; 자가면역 용혈 빈혈; 자가면역 저혈소판증; 무과립구증; 악성 빈혈; 거대 적혈모구 빈혈; 아너리트로플라시아(anerythroplasia); 골다공증; 폐섬유증; 특발성 간질성 폐렴; 피부근육염; 보통 백색증; 보통 비늘증; 광알레르기성 민감증; 피부 T 세포 림프증; 결절다발 동맥염; 헌팅톤 무도병(Huntington's chorea); 시데햄 무도병(Sydenham's chorea); 심근증; 심근염; 피부경화증; 베기너 육아종증(Wegener's granuloma); 쇼그렌(Sjogren's) 증후군; 지방증; 호산구성 근막염; 잇몸, 치주, 치조골, 구강의 판 물질(substantia ossea dentis)의 손상; 남성형 탈모증 또는 노인성 탈모증; 근육 퇴행 위축; 화농 피부증; 세자리(Sezary's) 증후군; 뇌하수체염; 만성적 부신 기능 부전; 애디슨병(Addison's disease); 보존(preservation)시에 유발되는 허혈-재관류 기관의 손상; 내독소 쇼크; 위막성 대장염; 약 또는 방사선에 의해 유발되는 대장염; 허혈성 급성 신부전; 만성 신부전; 폐 고형 암; 림프종 기원의 악성 종양; 급성 또는 만성 림프성 백혈병; 림프증; 건선; 폐기종; 백내장; 철침착증; 색소성 망막염; 노년성 황반 변성; 비트레알(vitreal) 상처; 알칼리 화상에 의한 각막염; 피부성 홍반; 수포성 피부염; 시멘트 피부염; 치은염; 치주염; 패혈증; 췌장염; 말초 동맥 질환; 발암; 고형 암 종양; 암종의 전이; 고산병; 자가면역 간염; 원발 담즙성 간경변증; 경화성 담관염; 부분적 간 절제술; 급성 간괴사; 간경화; 알콜성 간경화; 간부전; 전격 간부전; 후기 발병 간부전; "급만성(acute-on-chronic)" 간부전이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 온열 동물, 예를 들어, 인간, 고양이, 개, 말, 곰, 사자, 호랑이, 페럿, 토끼, 마우스, 소, 양, 돼지 등을 비롯한 포유 동물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 특정 실시양태에서, 영장류는 인간이다.
본원에서 사용되는 용어 대상체에게 "투여하는"은 비경구 또는 경구 경로, 근육내 주사, 피하/피내 주사, 정맥내 주사, 구강점막 투여, 국소 전달, 경피 전달 및 직장, 결장, 질, 비강 또는 기도 경로에 의한 투여를 비롯하여 대상체의 바람직한 부위에 본 발명의 화합물을 전달하기 위한 임의의 적합한 경로에 의해서 대상체에게 (본원에 기재된 바와 같은) 본 발명의 화합물을 제약 제제로 투여하거나 전달하거나 적용하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량"은 바람직한 결과를 성취하는데 필요한, 예를 들어 대상체에서 질병을 치료하는데 충분한, 시간 동안 및 용량에서 효과적인 양을 포함한다. 본원에서 정의된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 유효량은 대상체의 질환 상태, 연령 및 체중과 같은 인자 및 대상체에 바람직한 반응을 도출해 내는 화합물의 능력에 따라서 다를 수 있다. 최적의 치료 반응을 제공하도록 투여 요법을 조정할 수 있다. 유효량은 또한 화합물의 임의의 독성 또는 유해한 효과 (예를 들어, 부작용)보다 치료적 유익한 효과가 보다 현저하게 나타나는 양이다.
본 발명의 화합물의 치료적 유효량 (즉, 유효 용량)은 0.001 내지 30 mg/체중 kg, 예를 들어, 약 0.01 내지 25 mg/체중 kg, 예를 들어, 약 0.1 내지 20 mg/체중 kg 범위일 수 있다. 열거된 값들 사이의 모든 수치 및 범위가 본 발명에 포함될 의도임을 이해해야 한다. 당업자는 질환 또는 장애의 중증도, 대상체의 이전 치료, 일반적인 건강 및/또는 연령 및 그밖에 존재하는 질환 (이에 제한되지는 않음)을 비롯한 특정 인자가 대상체를 효과적으로 치료하는데 필요한 용량에 영향을 줄 수 있음을 인지할 것이다. 더욱이, 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 사용한 대상체의 치료는 단일 치료를 포함할 수 있거나, 또는 예를 들어 일련의 치료를 포함할 수 있다. 또한, 치료를 위해 사용되는 화합물의 유효 용량은 특정 치료 과정에 걸쳐서 증가되거나 감소될 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 방법은 또한 대상체에게 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 질환 또는 질병을 치료하기 위해 공지된 또다른 제약상 활성 화합물, 예를 들어 면역조절제 또는 항염증제와 병용하여 투여하는 것을 추가로 포함한다. 치료하려는 질병에 따라서 사용될 수 있는 제약상 활성 화합물에는 예를 들어 사이클로스포린, 파라마이신, FK506, 메토트렉세이트, 에타네르셉트, 인플릭시마브, 아달리무마브, 비스테로이스성 항염증제, 시클로옥시게나제-2-저해제, 예컨대 셀레콕시브 및 로페콕시브, 및 코르티코스테로이드 등이 포함된다. 다른 적절한 화합물은 전문이 본원에 참고로 인용되는 문헌 [Harrison's Principles of Internal Medicine, Thirteenth Edition, Eds. T. R. Harrison et al. McGraw-Hill N. Y., N. Y.]; 및 [the Physicians Desk Reference 50th Edition 1997 Oradell New Jersey, Medical Economics Co.]에서 발견할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 부가적인 제약상 활성 화합물은 대상체에게 동일한 제약 조성물 또는 상이한 제약 조성물로 (동시에 또는 상이한 시간에) 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물
본 발명은 또한 본 발명의 1종 이상의 화합물, 즉, 화학식 I의 화합물 또는 본원에 기재된 다른 화합물을 포함하는 제약상 허용되는 제제 및 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 치료적 유효량, 즉 스핑고신 1-포스페이트 관련 장애를 치료하기에 효과적인 양으로 제제 중에 존재한다.
이에 따라, 일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물 또는 본원에 기재된 다른 화합물의 치료적 유효량 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물 또는 본원에 기재된 다른 화합물의 치료적 유효량을 보유한 용기; 및 대상체의 스핑고신 1-포스페이트 관련 장애를 치료하기 위한 화합물의 복용 설명서를 포함하는 포장된(packaged) 제약 조성물에 관한 것이다.
용어 "용기"는 제약 조성물을 보유하는 임의의 통을 포함한다. 예를 들어, 일 실시양태에서, 용기는 제약 조성물을 함유하는 포장재이다. 다른 실시양태에서, 용기는 제약 조성물을 함유하는 포장재가 아니다. 즉, 용기는 포장된 제약 조성물 또는 포장되지 않은 제약 조성물 및 제약 조성물의 복용 설명서를 포함하는 통, 예컨대 상자 또는 바이알이다. 더욱이, 포장 기술은 당업계에 널리 공지되어 있다. 제약 조성물의 복용 설명서는 제약 조성물을 함유하는 포장재에 포함될 수 있으며, 이 설명서는 포장된 제품과 증가된 기능적 관계를 형성한다는 것을 이해해야 한다. 그러나, 이 설명서는 이의 의도되는 기능, 예를 들어 대상체에서 스핑고신 1-포스페이트 관련 장애를 치료하거나 예방하거나 감소시키는 화합물의 능력과 관련된 정보를 포함할 수 있다는 것을 이해해야 한다.
본 발명의 또다른 실시양태는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물 또는 본원에 기재된 다른 화합물의 치료적 유효량을 보유하는 용기 및 대상체에서 스핑고신 1-포스페이트 관련 장애를 선택적으로 치료하기 위한 화합물의 복용 설명서를 포함하는 포장된 제약 조성물에 관한 것이다.
이러한 제약상 허용되는 제제는 전형적으로 본 발명의 1종 이상의 화합물 뿐만 아니라 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함한다. 본원에서 사용되는 "제약상 허용되는 담체"는 생리학적으로 상용성인 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항생제, 향균제, 등장성(isotonic) 작용제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 제약상 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상의 매질 또는 작용제가 본 발명의 화합물과 비상용성인 경우를 제외하고는, 제약 조성물에서 이들의 사용이 고려된다.
이식 또는 자가면역 질환을 치료하기 위한 공지된 부가적인 제약상 활성 화합물, 즉 상기에 기재된 면역조절제 및 항염증제를 또한 본 발명의 조성물에 혼입할 수 있다. 사용될 수 있는 적합한 제약상 활성 화합물은 문헌 [Harrison's Principles of Internal Medicine]에서 발견할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 의도되는 투여 경로와 상용성이도록 제제화될 수 있다. 투여 경로의 예로는 비경구, 예를 들어, 정맥내, 피내, 피하, 경구 (예를 들어, 흡입), 경피 (국소), 점막 투과 및 직장 투여가 포함된다. 비경구, 피내 또는 피하 적용을 위해 사용되는 용액제 또는 현탁액제는 멸균 희석액, 예컨대 주사제용 물, 염분 함유 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항생제, 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 나트륨 비술파이트; 킬레이트화제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충액, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 토너성(tonicity)의 조정을 위한 작용제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스를 포함할 수 있다. pH는 산 또는 염기, 예컨대, 염화수소산 또는 수산화나트륨으로 조정할 수 있다. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 1회용 주사기 또는 다회 투여 바이알 내에 봉입될 수 있다.
주사에 적합한 제약 조성물은 멸균 수용액 (수용성) 또는 분산액, 또는 주사용 용액 또는 분산액의 즉시 제조되는 제제를 위한 멸균 분말일 수 있다. 정맥내 투여를 위해서, 적합한 담체는 생리 식염수, 정균수, 크레모포(Cremophor) El™ (바스프(BASF), 미국 뉴저지주 파시패니 소재) 또는 포스페이트 완충 염수 (PBS)를 포함할 수 있다. 모든 경우, 제약 조성물은 멸균되어야 하고, 주사하기 쉽도록 유동성이어야 한다. 이는 또한 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 하고, 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보호되어야 한다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액상 폴리에틸렌 글리콜 등)을 함유한 분산 매질 또는 용매, 및 이의 적합한 혼합물일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅을 사용하고, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기를 유지시키고, 계면활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다. 미생물의 작용에 대한 보호는 각종 항생제 및 항균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해서 달성될 수 있다. 많은 경우, 등장성 작용제, 예를 들어 당, 폴리알콜, 예컨대 만니톨, 소르비톨 또는 염화나트륨을 조성물 중에 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 흡수를 지연시기는 작용제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물 중에 포함시킴으로써 주사 조성물의 장기간 흡수를 제공할 수 있다.
멸균 주사 용액은 필요한 양의 본 발명의 화합물을 상기에 열거된 성분과 함께 또는 그것과 조합으로 적절한 용매 중에 혼입시키고, 필요할 경우 그 이후에 멸균 여과함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 염기성 분산 매질 및 상기에 열거된 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 중에 화합물을 혼입시킴으로써 제조될 수 있다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조의 바람직한 방법은 미리 멸균 여과된 용액으로부터 화합물의 분말 및 임의의 부가적인 바람직한 성분을 산출하는 진공 건조 및 동결 건조이다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 방법은 화합물의 분말 및 미리 멸균 여과된 이의 용액으로부터의 임의의 부가적인 바람직한 성분을 산출하는 진공 건조 및 동력 건조이다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석액 또는 식용 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐 내에 봉입될 수 있거나 또는 정제 내에 압착될 수 있다. 치료학적 경구 투여의 목적을 위해서, 본 발명의 화합물은 부형제와 함께 혼입될 수 있으며, 정제, 트로키제 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 장용 코팅을 포함할 수 있다. 경구 조성물은 또한 구강세정액으로서 사용하기 위한 유동성 담체를 사용하여 제조될 수 있으며, 여기에서 유동성 담체 내의 화합물은 경구적으로 적용되어 헹구어(swishing) 뱉어지거나 또는 삼켜진다. 제약상 상용성인 결합제 및/또는 보조 물질이 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등은 결합제, 예컨대 미세결정질 셀룰로오스, 검 트래거캔쓰 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분 또는 락토스, 붕해제, 예컨대 알긴산, 프리모겔 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로트(Sterote); 글리던트(glidant), 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 착향료, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향 중 임의의 성분 또는 이와 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해서, 본 발명의 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어 이산화탄소와 같은 가스를 함유하는 압축 용기 또는 디스펜서, 또는 흡입기로부터 에어로졸 분무 형태로 전달된다.
또한, 점막 투과 또는 경피 수단에 의해서 전신 투여될 수 있다. 점막 투과 또는 경피 투여를 위해서, 장벽을 침투하기에 적절한 침투제가 제제에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 점막 투과 투여용으로는 세정제(detergent), 담즙산염 및 푸시드산 유도체를 포함한다. 비강 문무 또는 좌제의 사용을 통해서 점막 투과 투여할 수 있다. 경피 투여를 위해서, 본 발명의 화합물은 당업계에 일반적으로 공지된 도포제, 연고, 겔 또는 크림으로 제제화된다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 (예를 들어, 코코아 버터 및 다른 글리세리드와 같은 통상의 좌제 베이스를 갖는) 좌제 또는 직장 전달을 위한 정체 관장제 형태로 제조될 수 있다.
일 실시양태에서, 화합물은 이식제 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 비롯한 서방형 제제와 같이 신체로부터 급격하게 제거되는 것에 대해 화합물을 보호할 담체와 함께 제조된다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안히드리드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산과 같은 생분해가능하고 생체적합한 중합체를 사용할 수 있다. 이러한 제제의 제조 방법은 당업자에게는 자명할 것이다. 물질은 또한 알자 코퍼레이션(Alza Corporation) 및 노바 파마슈디컬스, 인크.(Nova Pharmaceuticals, Inc.)로부터 상업적으로 입수할 수 있다. 리포솜 현탁액을 또한 제약상 허용되는 담체로서 사용할 수 있다. 이들은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 내용이 본원에 참고로 인용되는 미국 특허 제4,522,811호, 동 제5,455,044호 및 동 제5,576,018호 및 동 제4,883,666호에 기재되어 있는 방법에 따라서 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 적어도 몇 주 내지 한 달 이상 동안 대상체에게 화합물을 지속적으로 전달할 수 있는 제약 조성물에 혼입될 수 있다. 이러한 제제는 참고로 본원에 인용되는 PCT 출원 공개 제WO 02/74247호에 기재되어 있다.
특히, 투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해서 용량 단위 형태로 경구 또는 비경구 조성물을 제제화하는 것이 특히 이롭다. 본원에서 사용되는 용량 단위 형태는 치료하려는 대상체를 위해서 단위 용량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 본 발명의 화합물의 소정량을 함유하는 각 단위는 필요한 제약적 담체와 함께 바람직한 치료 효과를 생성하기 위해서 계산된 것이다. 본 발명의 단위 용량 형태에 관한 설명은 화합물의 특이한 특징 및 성취하고자 하는 특정 치료 효과, 및 개인의 치료를 위한 상기 화합물을 컴파운딩하는 분야에서의 고유의 제한에 영향을 받는다.
본 발명을 하기 실시예로 더 설명하였으며, 이것은 제한으로서 해석되어서는 안된다. 본원 전체에서 언급된 모든 참고문헌, 특허, 특허 출원은 본원에 참고로 인용된다. 본원에 기재된 임의의 화합물의 사용은 본 발명의 범위 내임을 이해해야 하며, 본 발명에 포함되며, 모든 목적을 위해서 본원에 명백하게 도입시킬 의도이다.
2,5- 이치환된 티아졸의 합성에 대한 일반적인 접근
2,5-치환된 티아졸의 합성을 하기 반응식 1에 기재하였다. R1이 알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로 또는 시클로알킬인 알콜 R1-OH를 치환된 4-플루오로아세토페논 1과 반응시켜 에테르-아세토페논 중간체 2를 산출하였다. 이어서, Bu4NBr3를 사용하여 에테르-아세토페논 중간체 2를 상응하는 브로모-아세토페논으로 전환시키고, NaN3와 반응시켜 아지도-아세토페논 중간체를 얻었다. 아지도-아세토페논 중간체를 수소화시켜 아민 3을 산출하고, 그 후 오르토고날하게(ortogonally) 보호된 아미노산 4 또는 아미노 디올-카르복실산 5와 커플링하여 아미드 6을 얻었다. 참고로, 화합물 4는 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시-2-메틸프로판산으로부터 3단계로 총 52 내지 64％의 수율로 합성하였다. (R)-3-(tert-부톡시카르보닐)-2,2,4-트리메틸옥사졸리딘-4-카르복실산은 문헌 [Clemens, J. J.; Davis, M. D.; Lynch, K. R.; Macdonald, T. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3568-3572]에 기재되어 있다. 화합물 5는 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올로부터 5단계로 총 30％ 수율로 합성하였고, 또한 문헌 [Clemens, J. J.; Davis, M. D.; Lynch, K. R.; Macdonald, T. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3568-3572]에 기재되어 있다. 라웨손 시약(Lawesson's reagent)을 사용한 조건 하에서, 아미드 6을 양호한 수율로 티아졸 7로 전환시켰다. 보호기를 제거하여 최종 알콜 8을 산출하였고, 디에틸 클로로포스페이트와 반응시키고, 후속으로 TMSBr로 탈보호시켜 포스페이트 9를 얻었다.
Figure 112009012269542-PCT00205
치환된 아세토페논의 합성에 대한 일반적인 프로토콜 (윌리암슨( Williamson ) 에테르 합성) (2)
질소 분위기 하에서 무수 THF 중의 바람직한 알콜 (1.0 당량)의 용액에 KOtBu (THF 중의 1.0 M 용액 또는 고상물, 1.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 내지 70℃에서 10분 동안 가열하고, 이어서 치환된 4-플루오로아세토페논 1 (1.0 당량)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온(RT)으로 냉각한 후 1 내지 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 콤비-플래시 시스템(Combi-Flash system)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex:EtOAc)하여 생성물을 정제하였다
1-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )에탄온 (2)
Figure 112009012269542-PCT00206
콤비-플래시 시스템을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex:EtOAc)하여 생성물을 백색 고상물로서 60％ (1.20 g)로 정제하였다. TLC (1:5 EtOAc:Hex), Rf= 0.4;
Figure 112009012269542-PCT00207
2-아미노-1-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 에탄온 히드로클로라이드 (3)
Figure 112009012269542-PCT00208
질소 분위기 하에서 무수 CH2Cl2 (9 mL) 중의 치환된 아세토페논 2 (390 mg, 1.0 당량)의 용액에 Bu4NBr3 (0.60 g, 1.0 당량)를 첨가하였다. 이 용액에 무수 MeOH (1.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 브로모-아세토페논 생성물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. TLC (4:1, Hex/EtOAc), Rf= 0.6.
DMF (10 mL) 중의 바람직한 브로모-아세토페논 (마지막 단계로부터, 1.0 당량)에 NaN3 (0.24 g, 3.0 당량)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 DMF 중에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, H2O (2 x 50)로 희석하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 콤비-플래시 시스템을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex:EtOAc)하여 생성물을 정제하여 아지도-아세토페논 생성물을 백상 고상물로서 99％ (0.44 g) 수율로 얻었다. TLC (4:1, Hex/EtOAc), Rf = 0.4.
MeOH (10 mL) 중의 아지도-아세토페논 (0.44 g, 1.0 당량)의 용액에 진한 HCl (1.5 mL), 및 10％ Pd/C (44 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 (g)의 분위기 하에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얇은 셀라이트 층으로 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 아미노-아세토페논 3을 백색 고상물로서 정량적 수율 (0.46 mg)로 90％ 순도로 얻었다. TLC (1:5 EtOAc:Hex), Rf = 0.4;
Figure 112009012269542-PCT00209
(R)-3-( tert - 부톡시카르보닐 )-2,2,4- 트리메틸옥사졸리딘 -4- 카르복실산 (4)
Figure 112009012269542-PCT00210
0℃에서 CH2Cl2/MeOH(4:1, 50 mL) 중의 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시-2-메틸프로판산 (5.0 g, 1.0 당량)의 용액에 TMS-CHN2 (디에틸 에테르 또는 헥산 중의 2.0 M, 12.5 mL, 1.1 당량)를 무색 용액이 연황색 색상으로 변할 때까지 적가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 아세트산 몇 방울을 첨가하여 마지막의 미반응 TMS-CHN2을 켄칭하였다 (용액이 무색에서 연황색으로 변했다). 용매를 진공에서 제거하였다. TLC (2:1, Hex/EtOAc), Rf = 0.4.
잔류물을 아세톤 (30 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 생성된 용액에 2,2-디메톡시프로판 (DMP) (15 mL)을 첨가하였다. 혼합물에 BF3-OEt2 (2 mL)를 적가하고, 용액을 실온에서 4 내지 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 콤비-플래시 시스템을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex:EtOAc)하여 생성물을 정제하였다. TLC (3:1, Hex/EtOAc), Rf = 0.6;
Figure 112009012269542-PCT00211
정제된 잔류물을 THF (40 mL) 중에 용해시키고, 용액에 H2O (20 mL) 중의 LiOH (1.15 g, 1.20 당량)를 첨가하였다. 용액을 6 내지 18시간 동안 환류 하에서 가열하고, 이어서 진공에서 농축하여 THF의 대부분을 제거하였다. 용액을 H2O (150 mL)로 희석하고, Et2O (2 x 150 mL)로 세척하였다. 수층을 0℃로 냉각하고, 이어서 진한 HCl을 사용하여 대략 pH 3으로 산성화시키고, 이어서 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. EtOAc층을 합하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 카르복실레이트 4를 백색 고상물로서 52 내지 64％ (3.78 g) 수율로 산출하였다. TLC (1:1 EtOAc:Hex), Rf = 0.2;
Figure 112009012269542-PCT00212
5-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5- 카르복실산 (5)
Figure 112009012269542-PCT00213
RT에서 DMF (20 mL) 중의 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 (2.0 g, 1.0 당량)의 용액에 디에틸 에테르 중의 1 M HCl (16.5 mL, 1.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 파라-톨루엔술폰산 (PTSA) (157 mg, 0.05 당량) 및 2,2-디메톡시프로판 (2.23 mL, 1.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 이어서 Et3N (3.0 당량, 6.90 mL) 및 (Boc)2O (1.0 당량, 3.60 g)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, H2O (2 x 50 mL)로 희석하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 콤비-플래시 시스템을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex:EtOAc)하여 생성물을 백색 고상물로서 58％ (2.49 g) 수율로 정제하였다. TLC (2:1, Hex/EtOAc), Rf = 0.3;
Figure 112009012269542-PCT00214
-78℃에서 무수 CH2Cl2 (10 mL) 중의 옥살릴 클로라이드 (CH2Cl2 중의 2.0 M, 5.74 mL, 3.0 당량)의 용액에 DMSO (1.36 ml, 5.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이어서 무수 CH2Cl2 (10 mL) 중의 바람직한 알콜 (마지막 단계로부터, 1.0 g)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이어서 Et3N (5.33 mL, 10 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 냉각조를 제거하고, 혼합물을 RT로 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 10％ NH4Cl (2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 알데히드 중간체를 백색 고상물로서 >99％ 수율 (1.00 g)로 산출하였다. 보다 상세한 스원(Swern) 산화반응 조건에 대해서는 a) 문헌 [Blaskovich, M. A.; Evindar, G.; Rose, N. G. W.; Wilkinson, S.; Luo, Y.; Lajoie, G. A. J. Org. Chem. 1998, 63, 3631-3646] 및 b) 문헌 [Rose, N. G. W.; Blaskovich, M. A.; Evindar, G.; Wilkinson, S.; Luo, Y.; Fishlock, D.; Reid, C; Lajoie, G. A. Organic Syntheses 2002, 79, 216-227] 을 참고하기 바란다. TLC (2:1, Hex/EtOAc), Rf = 0.7;
Figure 112009012269542-PCT00215
실온에서 t-BuOH (20 mL) 및 2-메틸-2-부텐 (10 mL) 중의 알데히드 (마지막 단계로부터, 1.0 g)의 용액에 H2O (10 mL) 중의 NaH2PO4 (1.06 g, 2.0 당량) 및 NaClO2 (1.40 g, 4.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하고, 이어서 H2O (10 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 카르복실레이트 5를 백색 고상물로서 52％ 수율 (550 mg)로 산출하였다. 알데히드의 카르복실레이트로의 산화에 대한 보다 상세한 절차에 대해서는 문헌 [Taylor, R. E.; Galvin, G. M.; Hilfiker, K. A.; Chen, Y. J. Org. Chem. 1998, 63, 9580-9583]을 참고하기 바란다. TLC (1:1 EtOAc:Hex), Rf = 0.2;
Figure 112009012269542-PCT00216
(R)- tert -부틸 2,2,4- 트리메틸 -4-(2-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메 틸) 페닐 )-2- 옥소에틸카르바모일 ) 옥사졸리딘 -3- 카르복실레이트 (6)
Figure 112009012269542-PCT00217
CH2Cl2/DMF (1:1, 10 mL) 중의 보호된 옥사졸리딘-4-카르복실산 4 (176 mg, 1 당량), HATU (310 mg, 1.2 당량) 및 DIEA (1.2 mL, 10 당량)의 용액에 아미노-아세토페논 3 (250 mg, 1.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 10％ NH4Cl (2 x 50 mL) 및 포화 NaCl (1 x 50 mL)로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 콤비-플래시 시스템을 사용하여 실리카겔 컬럼 크라마토그래피 (Hex:EtOAc)하여 백색 고상물로서 40％ 수율 (185 mg)로 생성물을 얻었다. TLC (1:2 EtOAc:Hex), Rf = 0.3;
Figure 112009012269542-PCT00218
(R)- tert -부틸 2,2,4- 트리메틸 -4-(5-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )티아졸-2-일) 옥사졸리딘 -3- 카르복실레이트 (7)
Figure 112009012269542-PCT00219
톨루엔 (5 mL) 중의 보호된 옥사졸리딘-아미드 6 (180 mg, 1.0 당량) 및 라웨손 시약 (390 mg, 3.0 당량)의 현탁액을 밀폐시키고, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 콤비-플래시 시스템을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex:EtOAc)하여 반응 혼합물을 걸쭉한 무색 오일로서 67％ 수율 (120 mg)로 정제하였다. TLC (1:2 EtOAc:Hex), Rf = 0.8;
Figure 112009012269542-PCT00220
(S)-2-아미노-2-(5-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )티아졸-2-일)프로판-1-올 (8a)
Figure 112009012269542-PCT00221
MeOH (6 mL) 중의 티아졸 7 (120 mg) 및 파라-톨루엔술폰산 (PTSA, 400 mg, 10 당량)의 용액을 6시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 역상 분취용 HPLC로 생성물을 정제하고, 이어서 동결 건조시켜 생성물의 트리플루오로아세테이트 염을 백색 고상물로서 79％ 수율 (90.5 mg)로 얻었다.
Figure 112009012269542-PCT00222
2-아미노-2-(5-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )티아졸-2-일)프로판-1,3-디올 (8b)
Figure 112009012269542-PCT00223
티아졸 8a에서와 유사하게 카르복실레이트 5 및 아미노-아세토페논 3으로부터 디올 8b를 3단계에 걸쳐서 35％ 수율로 제조하였다.
Figure 112009012269542-PCT00224
2,5- 이치환된 -1,3,4- 티아디아졸의 합성에 대한 일반적인 접근
2,5-치환된 티아디아졸의 합성을 반응식 2에 기재하였다. 알콜 ROH를 치환된 4-플루오로벤조산 10과 반응시켜 에테르-벤조에이트 중간체 11을 산출하였다. 이어서, 에테르-벤조에이트 중간체 11을 히드라진과 커플링하여 벤조히드라지드 13을 산출하였다. N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)를 사용하는 조건 하에서 벤조히드라지드 13을 오르토고날하게 보호된 아미노산 4와 반응시키고, 그 후 라웨손 시약으로 고리화하여 티아디아졸 14를 양호한 수율로 얻었다. 보호기를 제거하여 최종 알콜 15를 산출하였다. 이어서, 반응식 1에 보고된 바와 같이 알콜 15를 상응하는 포스페이트로 전환시켰다.
Figure 112009012269542-PCT00225
4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 )벤조산 (11a)
Figure 112009012269542-PCT00226
무수 THF (5 mL) 중의 1-옥탄올 (315 μL, 2.0 mmol)의 용액에 칼륨 t-부톡시드 (5 mL, THF 중의 1 M 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 15분 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. THF (5 mL) 중의 4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤조산 (10) (417 mg, 2.0 mmol)을 첨가하고, 생성물을 75℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 수층을 HCl (2 M)을 사용하여 대략 pH 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물 (632 mg, HPLC 순도 > 95％)을 산출하였고, 추가의 정제 없이 이것을 다음 단계를 위해서 사용하였다. 3.5분 이내에 이동상으로서 50으로부터 98％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ 트리플루오로아세트산 (TFA))의 구배를 사용할 경우 C8(2) 컬럼 (30 x 3.00 mm, 3 μ) 상에서의 HPLC 보유 시간은 3.28분이었다.
4-(5- 페닐펜틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 )벤조산 (11b)
Figure 112009012269542-PCT00227
4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (11a)과 유사하게 >95％ 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 3.5분 이내에 이동상으로서 20으로부터 98％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C8(2) 컬럼 (30 x 3.00 mm, 3 μ) 상에서의 HPLC 보유 시간은 3.31분이었다.
4-(4- 페닐부톡시 )-3-( 트리플루오로메틸 )벤조산 (11c)
Figure 112009012269542-PCT00228
4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (11a)과 유사하게 >95％ 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 3.5분 이내에 이동상으로서 20으로부터 98％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C8(2) 컬럼 (30 x 3.00 mm, 3 μ) 상에서의 HPLC 보유 시간은 3.14분이었다.
4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤조히드라지드 (12a)
Figure 112009012269542-PCT00229
4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (11a) (632 mg, 조물질, 대략 1.89 mmol)을 CH2Cl2-DMF (10 mL, 4:1) 중의 HATU (905 mg) 및 DIEA (1.7 mL)과 함께 10분 동안 교반하고, 그 후 히드라진 (297 μL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 또다른 1시간 동안 연속적으로 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 물 (10 mL) 및 염수 (3 x 15 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 산출하였고 (661 mg, HPLC 순도 >90％), 추가의 정제 없이 이것을 다음 단계를 위해서 사용하였다. MS (ESI): 333.08 (MH+); 3.5분 이내에 이동상으로서 50으로부터 98％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C8(2) 컬럼 (30 x 3.00 mm, 3 μ) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.61분이었다.
4-(5- 페닐펜틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤조히드라지드 (12b)
Figure 112009012269542-PCT00230
4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)-벤조-히드라지드 (12a)와 유사하게 >95％ 수율로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 367.14 (MH+); 3.5분 이내에 이동상으로서 20으로부터 98％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C8(2) 컬럼 (30 x 3.00 mm, 3 μ) 상에서의 HPLC 보유 시간은 2.44분이었다.
4-(4- 페닐부톡시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤조히드라지드 (12c)
Figure 112009012269542-PCT00231
4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)-벤조-히드라지드 (12a)와 유사하게 >95％ 수율로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 353.11 (MH+); 3.5분 이내에 이동상으로서 20으로부터 98％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C8(2) 컬럼 (30 x 3.00 mm, 3 μ) 상에서의 HPLC 보유 시간은 2.30분이었다.
(S)- tert -부틸 2,2,4- 트리메틸 -4-(2-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤조일 )- 히드라진카르보닐 ) 옥사졸리딘 -3- 카르복실레이트 (13a)
Figure 112009012269542-PCT00232
(R)-3-(tert-부톡시카르보닐)-2,2,4-트리메틸옥사졸리딘-4-카르복실산 (4) (210 mg, 0.81 mmol)을 CH2Cl2-DMF (2:1, 6 mL) 중의 HATU (372 mg, 0.98 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (DIEA) (0.705 mL, 4.1 mmol)과 함께 10분 동안 교반하고, 그 후 CH2Cl2 (2 mL) 중의 4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)벤조히드라지드 (12a) (270 mg, 0.81 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 (5 mL), 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 유기층을 진공에서 농축하고, 실리카겔 컬럼 상에서 컬럼크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 0으로부터 33％로, 용리액)하여 표제 화합물을 산출하였다 (428 mg, 82％ 수율).
Figure 112009012269542-PCT00233
(S)- tert -부틸 2,2,4- 트리메틸 -4-(2-(4-(5- 페닐펜틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 )- 벤조일 ) 히드라진카르보닐 ) 옥사졸리딘 -3- 카르복실레이트 (13b)
Figure 112009012269542-PCT00234
(S)-tert-부틸 2,2,4-트리메틸-4-(2-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)벤조일)-히드라진카르보닐)옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (13a)와 유사하게 95％ 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009012269542-PCT00235
(S)- tert -부틸 2,2,4- 트리메틸 -4-(2-(4-(4- 페닐부톡시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤조일 )- 히드라진카르보닐 ) 옥사졸리딘 -3- 카르복실레이트 (13c)
Figure 112009012269542-PCT00236
(S)-tert-부틸 2,2,4-트리메틸-4-(2-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)벤조일)-히드라진카르보닐)옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (13a)와 유사하게 97％ 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009012269542-PCT00237
(R)- tert -부틸 2,2,4- 트리메틸 -4-(5-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4-티 아 디아졸-2-일) 옥사졸리딘 -3- 카르복실레이트 (14a)
Figure 112009012269542-PCT00238
톨루엔 (5 mL) 중의 (S)-tert-부틸 2,2,4-트리메틸-4-(2-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)-벤조일)히드라진카르보닐)옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (13a) (228 mg, 0.39 mol)의 용액을 85℃에서 라웨손 시약 (473 mg, 1.17 mmol)으로 2시간 동안 처리하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 상청액을 에틸 아세테이트-헥산 (0으로부터 30％로, v/v)으로 용리되는 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 산출하였다 (156 mg, 70％ 수율).
Figure 112009012269542-PCT00239
(R)- tert -부틸 2,2,4- 트리메틸 -4-(5-(4-(5- 페닐펜틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 )- 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일) 옥사졸리딘 -3- 카르복실레이트 (14b)
Figure 112009012269542-PCT00240
(R)-tert-부틸 2,2,4-트리메틸-4-(5-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (14a)와 유사하게 80％ 수율로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 606.19 (MH+), 3.5분 이내에 이동상으로서 50으로부터 98％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C8(2) 컬럼 (30 x 3.00 mm, 3 μ) 상에서의 HPLC 보유 시간은 3.78분이었다.
(R)- tert -부틸 2,2,4- 트리메틸 -4-(5-(4-(4- 페닐부톡시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일) 옥사졸리딘 -3- 카르복실레이트 (14c)
Figure 112009012269542-PCT00241
(R)-tert-부틸 2,2,4-트리메틸-4-(5-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (14a)와 유사하게 75％ 수율로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 592.14 (MH+), 3.5분 이내에 이동상으로서 50으로부터 98％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C8(2) 컬럼 (30 x 3.00 mm, 3 μ) 상에서의 HPLC 보유 시간은 3.55분이었다.
(S)-2-아미노-2-(5-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로판-1-올 (15a)
Figure 112009012269542-PCT00242
메탄올 (5 mL) 중의 (S)-tert-부틸 2,2,4-트리메틸-4-(2-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)-벤조일)히드라진카르보닐)옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (14a) (156 mg, 0.27 mmol)의 용액을 70℃에서 p-톨루엔술폰산 일수화물 (259 mg, 1.36 mmol)로 2시간 동안 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이동상으로서 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)를 사용하고 30으로부터 98％로의 구배를 사 용하여 C8(2) 컬럼 (루나(Luna), 5 μ, 100 x 21.10 mm) 상에서 분취용 HPLC로 20분 내에 정제하였다. 표제 화합물을 비스-TFA 염으로서 얻었다 (36 mg, 20％).
Figure 112009012269542-PCT00243
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(5- 페닐펜틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로판-1-올 (15b)
Figure 112009012269542-PCT00244
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올 (15a)와 유사하게 67％ 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009012269542-PCT00245
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(4- 페닐부톡시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로판-1-올 (15c)
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디 아졸-2-일)프로판-1-올 (15a)과 유사하게 70％ 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009012269542-PCT00247
포스페이트 합성을 위한 일반적인 방법
목적하는 포스페이트의 합성을 위한 합성 방법을 상기 반응식 1에서 설명하였다. 실온에서, 무수 CH2Cl2 중의 비보호된 아미노 알콜 (1.0 당량)의 용액에 과량의 디에틸 클로로포스페이트 (10.0 당량) 및 트리에틸아민 (20.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 12 내지 18시간 동안 교반하였다. 반응을 LC-MS에 의해서 모니터링하였다. 이어서, 조 반응 혼합물을 진공에서 증발 건조하였다. 실온에서, 얻은 포스포-디에스테르 중간체를 무수 CH2Cl2 중의 과량의 브로모트리메틸실란 (10.0-20.0 당량)과 6 내지 10시간 동안 반응시켜 최종 포스페이트를 산출하였고, 용매 및 과량의 시약을 증발시킨 후 이를 분취용 역상 HPLC로 정제하였다.
(S)-2-아미노-2-(5-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )티아졸-2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트 (9a)
Figure 112009012269542-PCT00248
알콜 전구체로부터 백색 고상물로서 28％ (10 mg) 수율로 생성물을 얻었다. MS (ESI, M+H+) = 511.1.
(S)-2-아미노-2-(5-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트 (16a)
Figure 112009012269542-PCT00249
MS (ESI): 511.98 (MH+), 3.5분 이내에 이동상으로서 40으로부터 98％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C8(2) 컬럼 (30 x 3.00 mm, 3 μ) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.88분이었다.
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(5- 페닐펜틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트 (16b)
Figure 112009012269542-PCT00250
MS (ESI): 546.01 (MH+), 3.5분 이내에 이동상으로서 30으로부터 98％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C8(2) 컬럼 (30 x 3.00 mm, 3 μ) 상에서의 HPLC 보유 시간은 2.06분이었다.
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(4- 페닐부톡시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트 (16c)
Figure 112009012269542-PCT00251
MS (ESI): 532.01 (MH+), 3.5분 이내에 이동상으로서 30으로부터 98％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C8(2) 컬럼 (30 x 3.00 mm, 3 μ) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.96분이었다.
화학식 III 의 화합물의 합성에 대한 일반적인 접근
화학식 III의 화합물의 합성을 하기 반응식 3에 기재하였다. 방법 A의 화합물 Ia 및 Ib의 합성 및 방법 B의 화합물 3의 합성은 반응식 1 및 2에 기재되어 있다. 방법 A의 화합물 Ia 및 Ib를 산화시킨 후, 탈보호시켜 화합물 2a 및 2b를 산출하였다. 방법 B에서, 화합물 3의 유리 아민을 바람직한 보호된-아미노산과 커플링하여 화합물 4를 얻었고, 라웨손 시약 조건 하에서 고리화하여 목적하는 아졸 5를 얻었다. 보호기를 제거하여 최종 카르복실레이트 6을 산출하였다.
Figure 112009012269542-PCT00252
Figure 112009012269542-PCT00253
에테르- 페닐 - 티아디아졸의 합성에 대한 일반적인 접근
페닐-티아졸의 합성을 하기 반응식 4에 기재하였다. 벤질 또는 알릴 알콜을 치환된 4-플루오로벤조산 1과 반응시켜 치환된 에테르-벤조에이트 2를 산출하였다. 이어서, 치환된 에테르-벤조에이트 2를 히드라진과 커플링하여 벤조히드라지드 3을 산출하였다. HATU 조건 하에서 벤조히드라지드 3을 오르토고날하게 보호된 아미노산 4와 반응시키고, 그 후 고리화 및 탈보호 (또는 그 역순으로)시켜 페놀 6을 양호한 수율로 얻었다. 페놀 6을 바람직한 알콜과 미쯔노부(Mitsunobu) 반응시키고, 그 후 탈보호시켜 목적하는 최종 화합물 8을 산출하였다. 알콜 8을 디에틸 클로로포스페이트와 반응시키고, 그 후 TMSBr로 탈보호시켜 상응하는 포스페이트를 얻었다.
Figure 112009012269542-PCT00254
치환된 페닐 알콜의 제조를 위한 일반적인 절차
미쯔노부 반응을 위한 각종 출발 물질 알콜은 하기에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112009012269542-PCT00255
소노가시라 ( Sonogashira ) 교차 커플링을 위한 일반적인 절차
MeCN 중의 치환된 4-요오도벤젠 (1.0 당량), Pd(PPh3)4 (0.02 당량) 및 CuI (0.04 당량)의 혼합물에 알킨올 (1.5 당량) 및 Et3N (1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 내지 16시간 동안 환류 하에서 교반하고, 이어서 용매를 진공에서 제거하였다. 필요할 경우, 조 생성물을 콤비-플래시 시스템을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex:EtOAc)하여 생성물을 정제하였다.
알킨의 수소화를 위한 일반적인 방법
목적하는 알킨을 에탄올에 용해시키고, 탄소 상 팔라듐의 불균질한 혼합물을 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 H2 40 psi 하에서 진탕하였다. 셀라이트로 여과하고, 진공에서 용매를 제거하여 목적하는 생성물을 얻었다.
6- 페닐헥산 -1-올
Figure 112009012269542-PCT00256
6-페닐헥스-5-인-1-올으로부터 70％ (241 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009012269542-PCT00257
5-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )펜탄-1-올
Figure 112009012269542-PCT00258
5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)펜트-4-인-1-올로부터 85％ (241 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009012269542-PCT00259
5-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )펜탄-1-올
Figure 112009012269542-PCT00260
5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)펜트-4-인-1-올로부터 60％ (140 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009012269542-PCT00261
4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )부탄-1-올
Figure 112009012269542-PCT00262
4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)부트-3-인-1-올로부터 28％ (183 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009012269542-PCT00263
4-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )부탄-1-올
Figure 112009012269542-PCT00264
4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)부트-3-인-1-올로부터 70％ (453 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009012269542-PCT00265
5-(3- 플루오로페닐 )펜탄-1-올
Figure 112009012269542-PCT00266
5-(3-플루오로페닐)펜트-4-인-1-올로부터 73％ (405 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009012269542-PCT00267
5-(4- 플루오로페닐 )펜탄-1-올
Figure 112009012269542-PCT00268
5-(4-플루오로페닐)펜트-4-인-1-올로부터 60％ (325 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009012269542-PCT00269
4-(2- 플루오로페닐 )부탄-1-올
Figure 112009012269542-PCT00270
4-(2-플루오로페닐)부트-3-인-1-올로부터 50％ (246 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009012269542-PCT00271
4-(3- 플루오로페닐 )부탄-1-올
Figure 112009012269542-PCT00272
4-(3-플루오로페닐)부트-3-인-1-올로부터 60％ (295 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009012269542-PCT00273
4-(4- 플루오로페닐 )부탄-1-올
Figure 112009012269542-PCT00274
4-(4-플루오로페닐)부트-3-인-1-올로부터 47％ (233 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009012269542-PCT00275
6-(4- 플루오로페닐 ) 헥산 -1-올
Figure 112009012269542-PCT00276
6-(4-플루오로페닐)헥스-5-인-1-올로부터 17％ (95 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009012269542-PCT00277
6-(3- 플루오로페닐 ) 헥산 -1-올
Figure 112009012269542-PCT00278
6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)헥스-5-인-1-올로부터 17％ (100 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009012269542-PCT00279
6-(4- 플루오로페닐 ) 헥산 -1-올
Figure 112009012269542-PCT00280
6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)헥스-5-인-1-올로부터 27％ (162 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009012269542-PCT00281
5-(3,4- 디플루오로페닐 )펜탄-1-올
Figure 112009012269542-PCT00282
6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)헥스-5-인-1-올로부터 67％ (404 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009012269542-PCT00283
5-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )펜탄-1-올
Figure 112009012269542-PCT00284
6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)헥스-5-인-1-올로부터 57％ (0.376 g) 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009012269542-PCT00285
6-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 헥산 -1-올
Figure 112009012269542-PCT00286
6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)헥스-5-인-1-올로부터 50％ (362 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009012269542-PCT00287
6-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 헥산 -1-올
Figure 112009012269542-PCT00288
6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)헥스-5-인-1-올로부터 72％ (534 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009012269542-PCT00289
치환된 4-( 알릴옥시 )벤조산 (2)의 합성을 위한 일반적인 프로토콜
Figure 112009012269542-PCT00290
무수 THF 중의 바람직한 알콜 (1.05 당량)의 용액에 칼륨 t-부틸옥시드 (2.05 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 10분 동안 가열하고, 이어서 THF 중의 치환된 4-플루오로벤조산 (1) (1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 65℃에서 1 내지 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10％ KHSO4 또는 1 N HCl (1x) 및 포화 NaCl (1x)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 중간체 2를 산출하였다.
4-( 알릴옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 )벤조산 (2a)
Figure 112009012269542-PCT00291
4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (1a)으로부터 >99％ (5.65 g) 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 4.0분 이내에 이동상으로서 20으로부터 98％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA) C8(2) 컬럼 (30 x 3.00 mm, 3 μ)의 구배를 사용할 경우 C8(2) 컬럼 (30 x 3.00 mm, 3 μ) 상에서의 HPLC 보유 시간은 2.53분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00292
4-( 벤질옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 )벤조산 (2b)
Figure 112009012269542-PCT00293
4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (1a)로부터 >99％ (7.22 g) 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
치환된 벤조히드라지드 (3)의 합성을 위한 일반적인 프로토콜
Figure 112009012269542-PCT00294
벤조산 2 (1.0 당량)을 DCM-DMF (2:1) 중의 HATU (1.1 당량) 및 DIEA (3.0 당량)와 함께 20분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 DCM-DMF (2:1) 중의 히드라진 일수화물 (3.0 내지 5.0)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석하고, 10％ NH4Cl (2x) 및 포화 NaCl (1x)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 벤조히드라지드 3을 산출하였다.
4-( 알릴옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤조히드라지드 (3a)
Figure 112009012269542-PCT00295
4-(알릴옥시)-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (1a)으로부터 >99％ (6.00 g) 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 4.0분 이내에 이동상으로서 20으로부터 98％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C8(2) 컬럼 (30 x 3.00 mm, 3 μ) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.79분이었다. MS (ESI, M+H+) = 261.09
4-( 벤질옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤조히드라지드 (3b)
Figure 112009012269542-PCT00296
4-(벤질옥시)-3-(트리플루오로메틸)벤조산 2b로부터 >99％ (14.7 g) 수율로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI, M+H+) = 311.1.
아실- 벤조히드라지드 (5)의 합성을 위한 일반적인 프로토콜
Figure 112009012269542-PCT00297
(R)-3-(tert-부톡시카르보닐)-2,2,4-트리메틸옥사졸리딘-4-카르복실산 4 (1.0 당량)를 DCM-DMF (2:1) 중의 HATU (1.1 당량) 및 DIEA (3.0 당량)와 함께 10분 동안 교반하고, 그 후 치환된 벤조히드라지드 3 (1.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석하고, 10％ NH4Cl (2x) 및 포화 NaCl (1x)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 아실-벤조히드라지드 5를 산출하였다.
(R)- tert -부틸 4-(2-(4-( 알릴옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤조일 ) 히드라진카르보닐 )-2,2,4- 트리메틸옥사졸리딘 -3- 카르복실레이트 (5a)
Figure 112009012269542-PCT00298
4-(알릴옥시)-3-(트리플루오로메틸)벤조히드라지드 3a로부터 >99％ (11.51 g) 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 4.0분 이내에 이동상으로서 20으로부터 98％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C8(2) 컬럼 (30 x 3.00 mm, 3 μ) 상에서의 HPLC 보유 시간은 2.92분이었다. MS (ESI, M+Na+) = 524.1
(R)- tert -부틸 4-(2-(4-( 벤질옥시 )-3-( 트리플루오로메틸벤조일 ) 히드라진카르보닐 )-2,2,4- 트리메틸옥사졸리딘 -3- 카르복실레이트 (5b)
Figure 112009012269542-PCT00299
4-(벤질옥시)-3-(트리플루오로메틸)벤조히드라지드 3b로부터 83％ (13.1 g) 수율로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI, M+Na+) = 574.1; TLC (2:1, Hex:EtOAc), Rf = 0.34.
알릴 보호된 전구체로부터 페닐 - 티아디아졸 (6)을 합성하기 위한 일반적인 프로토콜
Figure 112009012269542-PCT00300
DCM 중의 알릴 보호된 아실-벤조히드라지드 5a (1.0 당량)의 용액을 라웨손 시약 (1.0 당량)으로 50℃에서 밤새 처리하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 상청액을 헥산 중의 에틸 아세테이트 (0으로부터 40％로, v/v)로 용리되는 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 페닐-티아디아졸을 산출하였다.
THF 중의 페닐-티아디아졸 (1.0 당량) 및 Et2NH (1.5 당량)의 용액을 Pd(PPh3)4 (0.02 내지 0.05 당량)로 RT에서 1 내지 3시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 콤비-플래시 시스템을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex:EtOAc)하여 생성물을 정제하였다.
(R)- tert -부틸 4-(5-(4-( 알릴옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-2,2,4- 트리메틸옥사졸리딘 -3- 카르복실레이트
Figure 112009012269542-PCT00301
아실-벤조히드라지드 5a로부터 88％ (8.35 g) 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 4.0분 이내에 이동상으로서 50으로부터 98％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C8(2) 컬럼 (30 x 3.00 mm, 3 μ) 상에서의 HPLC 보유 시간은 2.84분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00302
(R)- tert -부틸 4-(5-(4-히드록시-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-2,2,4- 트리메틸옥사졸리딘 -3- 카르복실레이트 (6a)
알릴 보호된 페닐-티아디아졸 6a로부터 64％ (4.86 g) 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 4.0분 이내에 이동상으로서 50으로부터 98％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C8(2) 컬럼 (30 x 3.00 mm, 3 μ) 상에서의 HPLC 보유 시간은 2.06분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00304
(R)- tert -부틸 4-(2-(4-히드록시-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤조일 ) 히드라진카르보닐 )-2,2,4- 트리메틸옥사졸리딘 -3- 카르복실레이트 (5c)
Figure 112009012269542-PCT00305
MeOH 중의 벤질 보호된 아실-벤조히드라지드 5b (1.0 당량)의 용액을 Pd/C (10％ w)의 존재 하에서 1시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 농축시켜 화합물 5c (6.86 g, 99％ 수율)를 얻었다. MS (ESI, M+Na+): 484.0; TLC (2:1, Hex:EtOAc), Rf = 0.20
Figure 112009012269542-PCT00306
(R)- tert -부틸 4-(5-(4-히드록시-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-2,2,4- 트리메틸옥사졸리딘 -3- 카르복실레이트 (6a)
Figure 112009012269542-PCT00307
5c 로부터 2가지의 상이한 프로토콜 (A 및 B)를 통해서 페닐 -티아졸 6a 를 제조하였다.
프로토콜 A:
DCM 중의 아실-벤조히드라지드 5c (1 당량)의 용액을 라웨손 시약 (3.0 당량)으로 50℃에서 밤새 처리하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 상청액을 헥산 중의 에틸 아세테이트 (0으로부터 40％로, v/v)로 용리되는 실리카겔 컬럼 상에서 컬럼크로마토그래하여 페닐-티아디아졸 6을 37％ (670 mg) 수율로 산출하였다.
프로토콜 B:
DCM 중의 아실-벤조히드라지드 5c (1 당량)의 용액에 아세틸 안히드리드 (1.1 당량) 및 피리딘 (1.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 진공 하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수 (3x)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 아실화물 5c를 정량적 수율 (5.46 g)로 산출하였다. TLC (4:1, Hex/EtOAc), Rf = 0.40; MS (ESI, M+H+) = 504.1.
톨루엔 중의 아실화된 중간체 5c (1.0 당량)의 용액에 라웨손 시약 (1.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으 로 냉각하고, 상청액을 헥산 중의 에틸 아세테이트 (15％로부터 30％로, v/v)로 용리되는 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 아실화된 6a를 82％ (5.1 g) 수율로 산출하였다. MS (ESI, M+H+) = 502.0.
아실화된 6a를 메탄올 및 포화 NaHCO3 (2:1, v/v)의 혼합물에 용해시키고, RT에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 제거하고, 수상을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하여 6a를 76％ (3.1 g) 수율로 산출하였다.
미쯔노부 반응을 위한 일반적인 프로토콜 (7)
Figure 112009012269542-PCT00308
DCM 중의 중합체 결합된 트리페닐 포스핀 [3 mmol/g 적재] (1.2 내지 6.0 당량) 또는 DCM 또는 THF 중의 PPh3 (1.0 당량)에 페놀 6 (1.0 당량) 및 바람직한 알콜 (1.0 당량)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 빙조에서 0℃로 냉각하고, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) (1.0 당량)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 RT로 가온하고, 4 내지 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 임의의 추가 정제 없이 이를 다음 단계에 사용하였다.
Boc 및 옥사졸리딘의 원 팟( one pot ) 탈보호를 위한 일반적인 프로토콜 (8)
Figure 112009012269542-PCT00309
DCM 중의 화합물 8의 용액에 TFA (10 내지 50％ v/v) 및 스캐빈저로서 1％ 아니솔 또는 트리이소프로필 실란 (TIPS)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 0.5 내지 2시간 동안 교반하고, 진공 하에서 건조하고, 분취용 HPLC 정제에 직접 적용하였다. 생성물을 20분 이내에 이동상으로서 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)를 사용하고 30으로부터 98％로의 구배를 사용하여 C8(2) 컬럼 ((루나, 5μ, 100 x 21.10 mm) 상에서 분취용 HPLC로 정제하였다.
(S)-2-아미노-2-(5-(4-( 노닐옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로판-1-올 (8a)
Figure 112009012269542-PCT00310
보호된 페닐-티아디아졸 6a로부터 90％ (579 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 3.5분 이내에 이동상으로서 50으로부터 98％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C8(2) 컬럼 (30 x 50 mm, 3 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.68분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00311
(S)-2-아미노-2-(5-(4-( 데실옥시 )-3( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로판-1-올 (8b)
Figure 112009012269542-PCT00312
보호된 페닐-티아디아졸 6a로부터 50％ (208 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 3.5분 이내에 이동상으로서 50으로부터 98％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C8(2) 컬럼 (30 x 50 mm, 3 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.95분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00313
(S)-2-아미노-2-(5-(3-( 트리플루오로메틸 )-4-(5-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐) 펜틸옥시 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로판-1-올 (8c)
Figure 112009012269542-PCT00314
보호된 페닐-티아디아졸 6a로부터 20％ (149 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 3.5분 이내에 이동상으로서 50으로부터 98％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C8(2) 컬럼 (30 x 50 mm, 3 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.66분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00315
(S)-2-아미노-2-(5-(3-( 트리플루오로메틸 )-4-(5-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐) 펜틸옥시 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로판-1-올 (8d)
Figure 112009012269542-PCT00316
보호된 페닐-티아디아졸 6a로부터 50％ (379 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 이동상으로서 3.5분 이내에 30으로부터 98％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C8(2) 컬럼 (30 x 50 mm, 3 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 2.52분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00317
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(6- 페닐헥실옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로판-1-올 (8e)
Figure 112009012269542-PCT00318
보호된 페닐-티아디아졸 6a로부터 40％ (271 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 3.5분 이내에 이동상으로서 30으로부터 98％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C8(2) 컬럼 (30 x 50 mm, 3 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 2.48분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00319
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(5-(4- 플루오로페닐 ) 펜틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로판-1-올 (8f)
Figure 112009012269542-PCT00320
보호된 페닐-티아디아졸 6a로부터 25％ (155 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 3.5분 이내에 이동상으로서 40으로부터 98％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C8(2) 컬럼 (30 x 50 mm, 3 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.92분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00321
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(5-(3- 플루오로페닐 ) 펜틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로판-1-올 (8g)
Figure 112009012269542-PCT00322
보호된 페닐-티아디아졸 6a로부터 35％ (304 mg) 수율로 표제 화합물을 제조 하였다. 3.5분 이내에 이동상으로서 20으로부터 95％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C8(2) 컬럼 (30 x 50 mm, 3 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 2.71분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00323
(S)-2-아미노-2-(5-(4-((4- 페닐 -5-( 트리플루오로메틸 )티오펜-2-일) 메톡시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로판-1-올 (8h)
Figure 112009012269542-PCT00324
4-(5-(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,2,4-트리메티옥시아졸리딘-3-카르복실레이트 6a로부터 38％ (254 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 2분 이내에 이동상으로서 30으로부터 99％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 시너지-맥스(Synergi-Max) RP 컬럼 (2 x 20 mm, 2 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.47분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00325
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(7- 페닐헵틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로판-1-올 (8i)
Figure 112009012269542-PCT00326
4-(5-(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,2,4-트리메티옥시아졸리딘-3-카르복실레이트 6a로부터 50％ (306 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 2분 이내에 이동상으로서 40으로부터 99％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 시너지-맥스 RP 컬럼 (2 x 20 mm, 2 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.32분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00327
(S)-2-아미노-2-(5-(3-( 트리플루오로메틸 )-4-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페네톡시 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로판-1-올 (8j)
Figure 112009012269542-PCT00328
4-(5-(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,2,4-트리메티옥시아졸리딘-3-카르복실레이트 6a로부터 58％ (35 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 2분 이내에 이동상으로서 40으로부터 99％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 시너지-맥스 RP 컬럼 (2 x 20 mm, 2 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 0.70분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00329
(S)-2-아미노-2-(5-(3-( 트리플루오로메틸 )-4-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페네톡시 ) 페닐 )-1,3.4- 티아디아졸 -2-일)프로판-1-올 (8k)
Figure 112009012269542-PCT00330
4-(5-(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,2,4-트리메티옥시아졸리딘-3-카르복실레이트 6a로부터 51％ (30.7 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 2분 이내에 이동상으로서 40으로부터 99％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 시너지-맥스 RP 컬럼 (2 x 20 mm, 2 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 0.68분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00331
(S)-2-아미노-2-(5-(3-( 트리플루오로메틸 )-4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페네톡시 ) 페 닐)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로판-1-올 (8l)
Figure 112009012269542-PCT00332
4-(5-(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)- 2,2,4-트리메티옥시아졸리딘-3-카르복실레이트 6a로부터 64％ (39 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 2분 이내에 이동상으로서 50으로부터 98％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 시너지-맥스 RP 컬럼 (2 x 20 mm, 2 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 0.77분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00333
(S)-2-아미노-2-(5-(4-( 벤질옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로판-1-올 (8m)
Figure 112009012269542-PCT00334
4-(5-(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,2,4-트리메티옥시아졸리딘-3-카르복실레이트 6a로부터 19％ (10 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 2분 이내에 이동상으로서 20으로부터 95％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 시너지-맥스 RP 컬럼 (2 x 20 mm, 2 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.37분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00335
(S)-2-아미노-2-(5-(4- 페네톡시 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸-2 - 일)프로판-1-올 (8n)
Figure 112009012269542-PCT00336
4-(5-(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,2,4-트리메티옥시아졸리딘-3-카르복실레이트 6a로부터 12％ (6.2 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 2분 이내에 이동상으로서 20으로부터 95％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 시너지-맥스 RP 컬럼 (2 x 20 mm, 2 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.45분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00337
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(3- 페닐프로폭시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로판-1-올 (8o)
Figure 112009012269542-PCT00338
4-(5-(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,2,4-트리메티옥시아졸리딘-3-카르복실레이트 6a로부터 12％ (6.0 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 2분 이내에 이동상으로서 30으로부터 99％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 시너지-맥스 RP 컬럼 (2 x 20 mm, 2 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.26분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00339
(S)-2-아미노-2-(5-(4-( 벤조푸란 -2- 일메톡시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1.3,4-티 아 디아졸-2-일)프로판-1-올 (8p)
Figure 112009012269542-PCT00340
4-(5-(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3.4-티아디아졸-2-일)-2,2,4-트리메티옥시아졸리딘-3-카르복실레이트 6a로부터 29％ (16 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 2분 이내에 이동상으로서 20으로부터 98％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C8(2) 컬럼 (30 x 50 mm, 3 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 2.12분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00341
(S)-2-아미노-2-(5-(4-( 벤조[b]티오펜 -2- 일메톡시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4-티 아 디아졸-2-일)프로판-1-올 (8q)
Figure 112009012269542-PCT00342
4-(5-(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)- 2,2,4-트리메티옥시아졸리딘-3-카르복실레이트 6a로부터 16％ (9 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 2분 이내에 이동상으로서 20으로부터 95％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 시너지-맥스 RP 컬럼 (2 x 20 mm, 2 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.49분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00343
(S)-2-아미노-2-(5-(4-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5- 일메톡시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로판-1-올 (8r)
Figure 112009012269542-PCT00344
4-(5-(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,2,4-트리메티옥시아졸리딘-3-카르복실레이트 6a로부터 41％ (232 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 2분 이내에 이동상으로서 20으로부터 95％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 시너지-맥스 RP 컬럼 (2 x 20 mm, 2 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.38분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00345
(S)-2-아미노-2-(5-(3-( 트리플루오로메틸 )-4-(4-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐) 부톡 시 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로판-1-올 (8s)
Figure 112009012269542-PCT00346
4-(5-(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,2,4-트리메티옥시아졸리딘-3-카르복실레이트 6a로부터 29％ (184 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 2분 이내에 이동상으로서 20으로부터 95％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 시너지-맥스 RP 컬럼 (2 x 20 mm, 2 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.67분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00347
(S)-2-아미노-2-(5-(3-( 트리플루오로메틸 )-4-(4-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐) 부톡시 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로판-1-올 (8t)
Figure 112009012269542-PCT00348
4-(5-(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,2,4-트리메티옥시아졸리딘-3-카르복실레이트 6a로부터 12％ (7.8 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 2분 이내에 이동상으로서 20으로부터 95％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 시너지-맥스 RP 컬럼 (2 x 20 mm, 2 μ L) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.64분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00349
(2S)-2-아미노-2-(5-(4-(3,7- 디메틸옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올 (8u)
Figure 112009012269542-PCT00350
4-(5-(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,2,4-트리메티옥시아졸리딘-3-카르복실레이트 6a로부터 41％ (19 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 2분 이내에 이동상으로서 50으로부터 98％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 시너지-맥스 RP 컬럼 (2 x 20 mm, 2 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.79분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00351
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(4- 프로필페네톡시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로판-1-올 (8v)
Figure 112009012269542-PCT00352
4-(5-(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,2,4-트리메티옥시아졸리딘-3-카르복실레이트 6a로부터 47％ (27 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 2분 이내에 이동상으로서 50으로부터 98％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 시너지-맥스 RP 컬럼 (2 x 20 mm, 2 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.66분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00353
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(4- 부틸페네톡시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4-티 아 디아졸-2-일)프로판-1-올 (8w)
Figure 112009012269542-PCT00354
4-(5-(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,2,4-트리메티옥시아졸리딘-3-카르복실레이트 6a로부터 38％ (23 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 2분 이내에 이동상으로서 20으로부터 95％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 시너지-맥스 RP 컬럼 (2 x 20 mm, 2 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.73분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00355
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(4- 에틸페네톡시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4-티 아 디아졸-2-일)프로판-1-올 (8x)
Figure 112009012269542-PCT00356
4-(5-(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,2,4-트리메티옥시아졸리딘-3-카르복실레이트 6a로부터 63％ (36 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 2분 이내에 이동상으로서 20으로부터 95％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 시너지-맥스 RP 컬럼 (2 x 20 mm, 2 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.59분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00357
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(7,7,8,8,8- 펜타플루오로옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로판-1-올 (8y)
Figure 112009012269542-PCT00358
4-(5-(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,2,4-트리메티옥시아졸리딘-3-카르복실레이트 6a로부터 35％ (22 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 2분 이내에 이동상으로서 20으로부터 95％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 시너지-맥스 RP 컬럼 (2 x 20 mm, 2 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.68분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00359
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(4-(2- 플루오로페닐 ) 부톡시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로판-1-올 (8z)
Figure 112009012269542-PCT00360
4-(5-(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,2,4-트리메티옥시아졸리딘-3-카르복실레이트 6a로부터 8％ (5 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 2분 이내에 이동상으로서 20으로부터 95％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 시너지-맥스 RP 컬럼 (2 x 20 mm, 2 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.59분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00361
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(4-(3- 플루오로페닐 ) 부톡시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로판-1-올 (8 aa )
Figure 112009012269542-PCT00362
4-(5-(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,2,4-트리메티옥시아졸리딘-3-카르복실레이트 6a로부터 16％ (9 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 2분 이내에 이동상으로서 20으로부터 95％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 시너지-맥스 RP 컬럼 (2 x 20 mm, 2 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.60분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00363
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(4-(4- 플루오로페닐 ) 부톡시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4-티 아 디아졸-2-일)프로판-1-올 (8 ab )
Figure 112009012269542-PCT00364
4-(5-(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,2,4-트리메티옥시아졸리딘-3-카르복실레이트 6a로부터 16％ (9 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 2분 이내에 이동상으로서 20으로부터 95％로의 아세토니트 릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 시너지-맥스 RP 컬럼 (2 x 20 mm, 2 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.91분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00365
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(6-(2- 플루오로페닐 ) 헥실옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로판-1-올 (8 ac )
Figure 112009012269542-PCT00366
4-(5-(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,2,4-트리메티옥시아졸리딘-3-카르복실레이트 6a로부터 15％ (9 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 2분 이내에 이동상으로서 20으로부터 95％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 시너지-맥스 RP 컬럼 (2 x 20 mm, 2 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.73분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00367
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(6-(3- 플루오로페닐 ) 헥실옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로판-1-올 (8 ad )
Figure 112009012269542-PCT00368
탈보호된 아실-벤조히드라지드 5b로부터 23％ (11.3 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 2분 이내에 이동상으로서 20으로부터 95％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 시너지-맥스 RP 컬럼 (2 x 20 mm, 2 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.69분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00369
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(6-(4- 플루오로페닐 ) 헥실옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로판-1-올 (8 ae )
Figure 112009012269542-PCT00370
탈보호된 아실-벤조히드라지드 5b로부터 35％ (17.4 mg) 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 2분 이내에 이동상으로서 20으로부터 95％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 시너지-맥스 RP 컬럼 (2 x 20 mm, 2 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.69분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00371
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(5-(3,4- 디플루오로페닐 ) 펜틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로판-1-올 (8 af )
Figure 112009012269542-PCT00372
탈보호된 아실-벤조히드라지드 5b로부터 44％ (22.0 mg)로 표제 화합물을 제조하였다. 2분 이내에 이동상으로서 30으로부터 99％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 시너지-맥스 RP 컬럼 (2 x 20 mm, 2 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.46분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00373
(S)-2-아미노-2-(5-(3-( 트리플루오로메틸 )-4-(5-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 펜틸옥시 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로판-1-올 (8 ag )
Figure 112009012269542-PCT00374
탈보호된 아실-벤조히드라지드 5b로부터 28％ (14.7 mg) 수율로 표제 화합물 을 제조하였다. 2분 이내에 이동상으로서 20으로부터 95％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 시너지-맥스 RP 컬럼 (2 x 20 mm, 2 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.69분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00375
(S)-2-아미노-2-(5-(3-( 트리플루오로메틸 )-4-(6-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐) 헥실옥시 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로판-1-올 (8 ah )
Figure 112009012269542-PCT00376
탈보호된 아실-벤조히드라지드 5b로부터 60％ (33.1 mg)로 표제 화합물을 제조하였다. 2분 이내에 이동상으로서 20으로부터 95％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 시너지-맥스 RP 컬럼 (2 x 20 mm, 2 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.73분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00377
(S)-2-아미노-2-(5-(3-( 트리플루오로메틸 )-4-(6-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐) 헥실옥시 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로판-1-올 (8 ai )
Figure 112009012269542-PCT00378
탈보호된 아실-벤조히드라지드 5b로부터 59％ (32.0 mg)로 표제 화합물을 제조하였다. 2분 이내에 이동상으로서 20으로부터 95％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 시너지-맥스 RP 컬럼 (2 x 20 mm, 2 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.74분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00379
티오 -에테르- 페닐 - 티아디아졸의 합성에 대한 일반적인 접근
티오-에테르-페닐-티아졸의 합성을 하기 반응식 5에 기재하였다. 치환된 4-플루오로벤조산 1을 TMS-CHN2로 처리하여 상응하는 메틸 에스테르를 산출하였고, 각종 티올과 반응시켜 치환된 티오-에테르 2를 산출하였다. 이어서, 치환된 티오-에테르 2를 히드라진과 축합하여 벤조히드라지드 3을 산출하였다. 벤조히드라지드 3을 오르토고날하게 보호된 아미노산 4와 HATU 조건 하에서 반응시켜 아실-벤조히드라지드 5를 얻었고, 이를 라웨손 시약으로 처리하여 페놀 6을 양호한 수율로 얻었다. 페놀 6을 바람직한 알콜과 미쯔노부 반응시키고, 그 후 탈보호시켜 목적하는 최종 화합물 7을 얻었다. 또한, 아실-벤조히드라지드 5를 mCPBA로 산화시켜 아실-벤조히드라지드 8을 산출할 수 있고, 그 후 라웨손 시약으로 처리하고 탈보호시켰 다. 알콜 7을 디에틸 클로로포스페이트와 반응시키고, 그 후 TMSBr로 탈보호시켜 상응하는 포스페이트를 얻었다.
Figure 112009012269542-PCT00380
4-( 옥틸티오 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤조히드라지드 (3a)
Figure 112009012269542-PCT00381
0℃에서, DCM/MeOH (4:1, 10 mL) 중의 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조산 1a (1.04 g, 5 mmol)의 용액에 TMSCHN2 (에테르 중의 2.0 M, 2.6 mL, 5.1 mmol)을 적가하였다. 무색의 용액이 연황색으로 변하기 시작하고 이 연황색 색상을 유지할 때까지 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 반응물을 20분 동안 더 교반하고, 이어서 아세트산 몇 방울을 첨가하여 마지막의 TMS-CHN2 몇 방울을 켄칭하였다 (용액이 연황색으로부터 무색으로 변했다). 용매를 진공에서 제거하여 조 생성물을 얻었고. 이를 다음 단계에 바로 사용하였다. MS (ESI, M+H+) = 223.0
DMF (5 mL) 중의 조 메틸 에스테르의 용액에 옥탄-1-티올 (0.87 mL, 5 mmol) 및 Cs2CO3 (2.44g, 7.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하고, 농축하고, NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켜 조 메틸 4-(옥틸티오)-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 2a가 남았다. MS (ESI, M+H+) = 349.0
조 메틸 4-(옥틸티오)-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 MeOH 2 mL에 용해시키고, 히드라진 수화물 2 mL로 처리하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 얼음물 중에 부었다. 고상물을 여과하고, H2O로 세척하고, 진공 하에서 건조하여 4-(옥틸티오)-3-(트리플루오로메틸)벤조히드라지드 3a를 황색 고상물로서 얻었다. 3.5분 이내에 이동상으로서 10으로부터 95％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C18 컬럼 (30 x 4.6 mm, 3.5 μ) 상에서의 HPLC 보유 시간은 2.69분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00382
(R)- tert -부틸 2,2,4- 트리메틸 -4-(2-(4-( 옥틸티오 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤조일)히 드라진 카르보닐) 옥사졸리딘 -3- 카르복실레이트 (5a)
Figure 112009012269542-PCT00383
DMF (1 mL) 중의 (R)-3-(tert-부톡시카르보닐)-2,2,4-트리메틸옥사졸리딘-4-카르복실산 4 (129.6 mg, 0.5 mmol)의 용액에 HATU (209 mg, 0.55 mol) 및 DIPEA (0.436 mL, 2.5 mmol)를 첨가하였다. RT에서 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 THF (2 mL) 중의 4-(옥틸티오)-3-(트리플루오로메틸)벤조히드라지드 3a (174 mg, 0.5 mmol)로 처리하고, 밤새 교반하였다. NaHCO3 수용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 잔류물을 얻었고, SiO2 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/EtOAc=3:7)로 이를 정제하여 (R)-tert-부틸 2,2,4-트리메틸-4-(2-(4-(옥틸티오)-3-(트리플루오로메틸)벤조일)히드라진카르보닐)옥사졸리딘-3-카르복실레이트 5a (247 mg, 84％)를 얻었다. 3.5분 이내에 이동상으로서 10으로부터 95％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C18 컬럼 (30 x 4.6 mm, 3.5 μ) 상에서의 HPLC 보유 시간은 3.08분이었다. MS (ESI, M+H+) = 590.5
(S)-2-아미노-2-(5-(4-( 옥틸티오 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로판-1-올 (7a)
Figure 112009012269542-PCT00384
(R)-tert-부틸 2,2,4-트리메틸-4-(2-(4-(옥틸티오)-3-(트리플루오로메틸)벤조일)히드라진카르보닐)옥사졸리딘-3-카르복실레이트 6a로부터 표제 생성물을 32％ 수율로 얻었다. 3.5분 이내에 이동상으로서 10으로부터 95％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C18 컬럼 (30 x 4.6 mm, 3.5 μ) 상에서의 HPLC 보유 시간은 2.46분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00385
(R)- tert -부틸 2,2,4- 트리메틸 -4-(2-(4-( 옥틸술포닐 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤조일 )히드라진 카르보닐) 옥사졸리딘 -3- 카르복실레이트 (8a)
Figure 112009012269542-PCT00386
RT에서 DCM (10 mL) 중의 2,2,4-트리메틸-4-(2-(4-(옥틸티오)-3-(트리플루오로메틸)벤조일)히드라진카르보닐)옥사졸리딘-3-카르복실레이트 5a (123 mg, 0.21 mmol)의 용액을 mCPBA (164 mg, 77％, 722 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3 (3X)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 잔류물을 얻었고, SiO2 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/EtOAc=3:7)로 이를 정제하여 (R)-tert-부틸 2,2,4-트리메틸-4-(2-(4-(옥틸술포닐)-3-(트리플루오로메틸)벤조일)히드라진카르보닐)옥사졸리딘-3-카르복실레이트 8a (112 mg, 92％)가 남았다. 3.5분 이내에 이동상으로서 10으로부터 95％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C18 컬럼 (30 x 4.6 mm, 3.5 μ) 상에서의 HPLC 보유 시간은 3.27분이었다. MS (ESI, M+H+)=622.5.
(S)-2-아미노-2-(5-(4-( 옥틸술포닐 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로판-1-올 (7b)
Figure 112009012269542-PCT00387
(R)-tert-부틸 2,2,4-트리메틸-4-(2-(4-(옥틸술포닐)-3-(트리플루오로메틸)벤조일)히드라진카르보닐) 옥사졸리딘-3-카르복실레이트 8a로부터 일반적인 절차에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. 3.5분 이내에 이동상으로서 10으로부터 95％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C18 컬럼 (30 x 4.6 mm, 3.5 μ) 상에서의 HPLC 보유 시간은 2.11분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00388
페닐 - 옥사디아졸의 합성에 대한 일반적인 접근
페닐-옥사디아졸의 합성을 하기 반응식 6에 기재하였다. 바람직한 알콜을 치환된 4-플루오로벤조니트리릴 1과 반응시켜 치환된 벤조니트릴 2를 산출하였다. 이어서, 치환된 벤조니트릴 2를 히드록실아민과 축합하여 히드록시벤즈이미드아미드 3을 산출하였다. HATU 조건 하에서 히드록시아미딘 중간체 3을 오르토고날하게 보호된 아미노산 4과 커플링하고, 그 후 고리화하여 오르토고날하게 보호된 옥사디아졸 6을 산출하였다. 보호된 옥사디아졸 6을 TFA로 처리하여 목적하는 최종 아미노-알콜 7을 얻었다.
Figure 112009012269542-PCT00389
4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤조니트릴 (2a)
Figure 112009012269542-PCT00390
화합물 2 (반응식 4)와 유사하게 >95％ 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009012269542-PCT00391
(R)- tert -부틸 2,2,4- 트리메틸 -4-(3-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,2,4-옥 사 디아졸-5-일) 옥사졸리딘 -3- 카르복실레이트 (6a)
Figure 112009012269542-PCT00392
에탄올-물 (12 mL, 5:1) 중의 4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (600 mg, 1.0 당량), NH2OH-HCl (280 mg, 2.0 당량), Na2CO3 (636 mg, 3.0 당량)의 현탁액을 3시간 동안 환류시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물로 처리하고, 그 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 NaCl (1x)로 처리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축시켜 히드록시아미딘 중간체 (750 mg)를 얻었다. 중간체 일부 (166 mg, 1.0 당량)를 DMF (1 mL) 중의 HATU (190 mg, 1.0 당량), DIEA (260 μL, 3.0 당량) 및 (R)-3-(tert-부톡시카르보닐)-2,2,4-트리메틸옥사졸리딘-4-카르복실산 (130 mg, 1.0 당량)으로 1시간 동안 처리하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 그 후 포화 NaCl (1x), Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 수성 후처리 후 이스코 시스템(Isco system) 정제하여 표제 화합물을 3단계에 걸쳐서 28％ (70 mg) 수율로 얻었다.
Figure 112009012269542-PCT00393
(S)-2-아미노-2-(3-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)프로판-1-올 (7a)
Figure 112009012269542-PCT00394
화합물 8 (반응식 4)과 유사하게 화합물 7a로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009012269542-PCT00395
페닐 - 이속사졸 및 페닐 - 피라졸의 합성에 대한 일반적인 접근
페닐-이속사졸 및 페닐-피라졸의 합성을 하기 반응식 7에 기재하였다. 바람직한 벤조산을 옥살릴 클로라이드와 반응시키고, 산 클로라이드를 옥사졸리딘-케톤 2의 엔올레이트와 트래핑(trapping)시켜 1,3-디온 3을 산출하였다. 옥사졸리딘-케톤 2는 옥사졸리딘-카르복실레이트 8로부터, 8을 상응하는 와인렙(Weinreb) 아미드 로 전환시키고, 그 후 메틸 리튬을 첨가하여 제조하였다. 1,3-디온 3을 히드라진 또는 히드록실아민과 반응시키고, 그 후 탈보호시켜 목적하는 최종 화합물 6 및 7을 각각 산출하였다.
Figure 112009012269542-PCT00396
(R)- tert -부틸 4-아세틸-2,2,4- 트리메틸옥사졸리딘 -3- 카르복실레이트 (2)
Figure 112009012269542-PCT00397
DMF (25 mL) 중의 (R)-3-(tert-부톡시카르보닐)-2,2,4-트리메틸옥사졸리딘-4-카르복실산 8 (2.6 g, 10 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HATU (4.6 g, 12 mmol, 1.2 당량) 및 DIPEA (8.7 mL, 50 mmol, 5.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에 서 10분 동안 교반하고, N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (2.9 g, 30 mmol, 3.0 당량)로 처리하고, 2일 동안 RT에서 교반하고, 1/2 포화 NaHCO3로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 상응하는 와인렙 아미드를 92％ (2.78 g) 수율로 산출하였다. 3.5분 이내에 이동상으로서 10으로부터 95％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C18 컬럼 (30 x 4.6 mm, 3.5 μ) 상에서의 HPLC 보유 시간은 2.20분이었다. MS (ESI, M+H+) = 303.3.
상응하는 조 와인렙 아미드 (2.78g, 9.2 mmol, 1.0 당량)를 THF (50 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각하고, 에테르 중의 1.6 M MeLi (14.7 mL, 23 mmol, 2.5 당량)의 용액을 적가하면서 처리하였다. -78℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 RT로 가온하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 오일을 산출하였고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/EtOAc=85:15)로 정제하여 (R)-tert-부틸 4-아세틸-2,2,4-트리메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 백색 고상물로서 82％ (1.94 g) 수율로 얻었다. 3.5분 이내에 이동상으로서 10으로부터 95％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C18 컬럼 (30 x 4.6 mm, 3.5 μ) 상에서의 HPLC 보유 시간은 2.39분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00398
(S)- tert -부틸 2,2,4- 트리메틸 -4-(3-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-옥소-프로판오일) 옥사졸리딘 -3- 카르복실레이트 (3a)
Figure 112009012269542-PCT00399
4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (460 mg, 1.0 당량)을 옥살릴 클로라이드 (244 μL, 2.0 당량)로 30분 동안 처리하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물의 일부 (81 mg, 1.2 당량)를 THF에 용해시키고, -78℃에서 THF 중의 (S)-tert-부틸 4-아세틸-2,2,4-트리메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (51 mg, 1.0 당량) 및 1.0 M LiHMDS (0.72 mL, 3.0 당량)의 용액으로 옮겼다. 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트-헥산 (0으로부터 30％로) 시스템을 사용하는 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 39％ (55 mg) 수율로 산출하였다. MS (ESI, M+H+) = 557.9
(R)-2-아미노-2-(5-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 피라졸 -3-일)프로판-1-올 (6a)
Figure 112009012269542-PCT00400
메탄올 (0.2 mL) 중의 (S)-tert-부틸 2,2,4-트리메틸-4-(3-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)-페닐)-3-옥소-프로판오일)옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (27 mg, 0.05 mmol, 1.0 당량) 및 히드라진 일수화물 (2.7 μL, 0.055 mmol, 1.1 당량)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 20％ TFA-DCM으로 30분 동안 처리하다. 과량의 TFA 및 DCM을 제거한 후, 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 모노-TFA 염 (5.0 mg)으로 산출하였다.
Figure 112009012269542-PCT00401
(S)-2-아미노-2-(3-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 이속사졸 -5-일)프로판-1-올 (7a)
Figure 112009012269542-PCT00402
피리딘 (0.5 mL) 중의 (S)-tert-부틸 2,2,4-트리메틸-4-(3-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)-페닐)-3-옥소-프로판오일)옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (27 mg, 0.05 mmol, 1.0 당량) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (6.6 mg, 0.10 mmol, 2.0 당량)의 용액을 60℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물 을 20％ TFA-DCM으로 30분 동안 처리하였다. 과량의 TFA 및 DCM을 제거한 후, 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 모노-TFA 염 (6.0 mg)으로서 산출하였다.
Figure 112009012269542-PCT00403
페닐 -피리딘 유사체의 합성에 대한 일반적인 접근
페닐-피리딘 유사체의 합성을 하기 반응식 8에 기재하였다. 바람직한 알콜을 치환된 할로-벤젠 1과 반응시켜 할로-벤젠-에테르 2를 산출하였다. 이어서, 치환된 할로-벤젠-에테르 2를 n-부틸 리튬, B(OMe)3 및 피나콜로 각각 처리하여 에스테르 3을 산출하였다. 에스테르 3을 화합물 4와 스즈끼(Suzuki) 교차 커플링하여 비아릴 5를 얻었고. 환원시키고, 탈보호시켜 아미노 알콜 6을 산출하였다.
Figure 112009012269542-PCT00404
4- 브로모 -1-( 옥틸옥시 )-2-( 트리플루오로메틸 )벤젠 (2a)
Figure 112009012269542-PCT00405
4-브로모-1-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤젠을 출발 물질로 사용하여,표준 방향족 플루오로-치환체를 n-옥탄올과 반응시켜 표제 화합물을 정량적 수율로 얻었다.
Figure 112009012269542-PCT00406
4,4,5,5- 테트라메틸 -2-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,2-디옥사보로란 (3a)
Figure 112009012269542-PCT00407
4-브로모-1-(옥틸옥시)-2-(트리플루오로메틸)벤젠을 출발 물질로 사용하여, 문헌 절차를 사용하여 표제 화합물을 96％ 수율로 제조하였다 (문헌 [J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 14316-14317]).
Figure 112009012269542-PCT00408
디에틸 2-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-2-(5-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 )- 페닐 )피리딘-2-일) 말로네이트 (5a)
Figure 112009012269542-PCT00409
에탄올-H2O 중의 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,2-디옥사보로란 3a (136 mg, 0.34 mmol, 1.5 당량), 디에틸 2-(5-브로모피리딘-2-일)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)말로네이트 (98 mg, 0.23 mmol, 1.0 당량), Pd(PPh3)4 (26.3 mg, 0.023 mmol, 0.1 당량) 및 Na2CO3 (120 mg, 1.14 mmol, 4.0 당량)의 현탁액을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 77％ (110 mg) 수율로 산출하였다.
Figure 112009012269542-PCT00410
2-아미노-2-(5-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )피리딘-2-일)에탄올 (6a)
Figure 112009012269542-PCT00411
0℃에서 THF (2.0 mL) 중의 디에틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(5-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)-페닐)-피리딘-2-일)말로네이트 5a (110 mg, 0.176 mmol, 1.0 당량)에 LiBH4 (57 mg, 2.64 mmol, 15.0 당량)를 첨가하고, 그 후 에탄올 (0.8 mL)을 주의 깊게 첨가하였다. 생성물을 10분 동안 실온으로 가온하였다. LC-MS가 반응기 완결되었음을 나타내었다. 물을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축시켰다. 잔류물 (상당히 디카르복실화(decarboxylation)된 조 환원 생성물)을 THF 중의 2 M HCl로 처리하고, 분취용 HPLC 정제하여 표제 화합물을 산출하였다.
Figure 112009012269542-PCT00412
(R)-t-부틸 2,2,4- 트리메틸 -4-(5-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 옥사졸리딘 -3- 카르복실레이트
Figure 112009012269542-PCT00413
공개된 절차 (문헌 [Tet. Letters, 2006, 47, 105-108])를 사용하여 (S)-t-부틸-2,2,4-트리메틸-4-(2-(4-(옥틸옥시)벤조일)히드라진카르보닐)-옥사졸리딘-3-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 85％ 수율로 제조하였다.
Figure 112009012269542-PCT00414
(S)-2-아미노-2-(5-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)프로판-1-올
Figure 112009012269542-PCT00415
(R)-t-부틸 2,2,4-트리메틸-4-(5-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 표준 20％ TFA로 탈보호시켜 표제 화합물을 55％ 수율로 산출하였다.
Figure 112009012269542-PCT00416
에테르- 페닐 -티아졸의 합성에 대한 일반적인 접근
2,5-치환 티아졸의 합성을 하기 반응식 9에 기재하였다. 바람직한 알콜 파라-메톡시벤질 알콜 (PMB-OH)을 치환된 4-플루오로아세토페논 1과 반응시켜 아세토페논 중간체 2를 산출하였다. 이어서, 아세토페논 중간체 2를 Bu4NBr3를 사용하여 상응하는 브로모-아세토페논으로 전환시키고, NaN3와 반응시켜 아지도-아세토페논 중간체를 얻었다. 아지도-아세토페논 중간체를 수소화시켜 아민 3을 산출하고, 그 후 오르토고날하게 보호된 아미노산 4와 커플링하여 아미드 5를 얻었다. 수소화 하에서 PMB기를 제거하여 페놀 6을 얻었다. 페놀 6을 바람직한 알콜과 미쯔노부 반응시키고, 그 후 라웨손 시약 조건 하에서 티아졸을 형성하여 중간체 7을 양호한 수율로 산출하였다. 중간체 7로부터 보호기를 제거하여 최종 아미노-알콜 8을 얻었다.
Figure 112009012269542-PCT00417
화합물 2, 3, 4, 및 5의 합성에 대한 일반적인 프로토콜에 대해서는 반응식 1을 참고하기 바란다.
1-(4-(4- 메톡시벤질옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 에탄온 (2a)
Figure 112009012269542-PCT00418
화합물 2의 합성에 대한 일반적인 프로토콜에 대해서는 반응식 1을 참고하기 바란다. 콤비-플래시 시스템을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex:EtOAc)하여 무색 오일로서 생성물을 90％ (4.25 g)로 정제하였다. 4.0분 이내에 이동상으로서 50으로부터 98％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C8(2) 컬럼 (30 x 3.00 mm, 3 μ) 상에서의 HPLC 보유 시간은 2.02분이었다. TLC (1:3 EtOAc:Hex), Rf = 0.4;
Figure 112009012269542-PCT00419
2- 아지도 -1-(4-(4- 메톡시벤질옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 에탄온
Figure 112009012269542-PCT00420
아지도 중간체의 합성에 대한 일반적인 프로토콜에 대해서는 반응식 1을 참고하기 바란다. 콤비-플래시 시스템을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex:EtOAc)하여 생성물을 황색 고상물로서 아세토페논 2a로부터 76％ (3.64 g) 수율로 정제하였다. 4.0분 이내에 이동상으로서 50으로부터 98％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C8(2) 컬럼 (30 x 3.00 mm, 3 μ) 상에서의 HPLC 보유 시간은 2.20분이었다. TLC (1:3 EtOAc:Hex), Rf = 0.3;
Figure 112009012269542-PCT00421
(R)- tert -부틸 4-(2-(4-(4- 메톡시벤질옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2- 옥소에틸카르바모일 )-2,2,4- 트리메틸옥사졸리딘 -3- 카르복실레이트 (5a)
Figure 112009012269542-PCT00422
화합물 5의 합성에 대한 일반적인 프로토콜에 대해서는 반응식 1을 참고하기 바란다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 콤비-플래시 시스템을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex:EtOAc)하여 생성물을 황색 포움으로서 아미노-아세토페논 3a로부터 72％ (2.44 g) 수율로 정제하였다. 4.0분 이내에 이동상으로서 50으로부터 98％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C8(2) 컬럼 (30 x 3.00 mm, 3 μ) 상에서의 HPLC 보유 시간은 2.51분이었다. TLC (1:1 EtOAc:Hex), Rf = 0.5;
Figure 112009012269542-PCT00423
(R)- tert -부틸 4-(2-(4-히드록시-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2- 옥소에틸카르바모일 )-2,2,4-트 리메틸옥사 졸리딘-3- 카르복실레이트 (6a)
Figure 112009012269542-PCT00424
메탄올 (20 mL) 중의 (R)-tert-부틸 4-(2-(4-(4-메톡시벤질옥시)-3-(트리플 루오로메틸)페닐)-2-옥소에틸카르바모일)-2,2,4-트리메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (4) (2.4 g, 4.1 mmol, 1.0 당량)의 용액에 10％ Pd/C (240 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 H2 풍선을 사용한 H2 분위기 하에서 3시간 동안 교반하고, 셀라이트로 여과하고, 농축하여 (R)-tert-부틸 4-(2-(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소에틸카르바모일)-2,2,4-트리메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (6a)를 백색 포움으로서 정량적 수율로 얻었다. 3.5분 이내에 이동상으로서 10으로부터 95％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C18 컬럼 (30 x 4.6 mm, 3.5 μ) 상에서의 HPLC 보유 시간은 2.62분이었다. MS (ESI, M+H+) = 461.4.
(R)- tert -부틸 2,2,4- 트리메틸 -4-(2-옥소-2-(4-(6- 페닐헥실옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 에틸카르바모일 ) 옥사졸리딘 -3- 카르복실레이트
Figure 112009012269542-PCT00425
DCM (1 mL)중의 (R)-tert-부틸 4-(2-(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소에틸카르바모일)-2,2,4-트리메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (114 mg, 0.25 mmol, 1.0 당량) 및 6-페닐헥산-1-올 (45 mg, 0.25 mmol, 1.0 당량)의 용액에 중합체 결합된 PPh3 (125 mg, 0.75 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 0.5시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각하였다. DCM (0.5 mL) 중의 DIAD (0.053 mL, 0.25 mmol, 1.0 당량)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜 잔류물을 얻었고, SiO2 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 EtOAc 30으로부터 50％로)로 이를 정제하여 (R)-tert-부틸 2,2,4-트리메틸-4-(2-옥소-2-(4-(6-페닐헥실옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸카르바모일)옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 75％ (155 mg) 수율로 얻었다. 3.5분 이내에 이동상으로서 50으로부터 95％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C18 컬럼 (30 x 4.6 mm, 3.5 μ) 상에서의 HPLC 보유 시간은 3.31분이었다. MS (ESI, M+H+) = 621.6.
(R)- tert -부틸 2,2,4- 트리메틸 -4-(2-옥소-2-(3-( 트리플루오로메틸 )-4-(5-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 펜틸옥시 ) 페닐 ) 에틸카르바모일 ) 옥사졸리딘 -3- 카르복실레이트
Figure 112009012269542-PCT00426
일반적인 절차에 따라서 (R)-tert-부틸 4-(2-(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소에틸카르바모일)-2,2,4-트리메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (0.25 mmol, 1.0 당량) 및 5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)펜탄-1-올 (0.25 mmol, 1.0 당량)로부터 31％ 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 3.5분 이내에 이동상으로서 50으로부터 95％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C18 컬럼 (30 x 4.6 mm, 3.5 μ) 상에서의 HPLC 보유 시간은 3.26분이었다. MS (ESI, M+H+) = 675.6.
(R)- tert -부틸 2,2,4- 트리메틸 -4-(5-(4-(6- 페닐헥실옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )티아졸-2-일) 옥사졸리딘 -3- 카르복실레이트 (7a)
Figure 112009012269542-PCT00427
톨루엔 (1 mL) 중의 (R)-tert-부틸 2,2,4-트리메틸-4-(2-옥소-2-(4-(6-페닐헥실옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸카르바모일)옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (49 mg, 0.079 mmol, 1.0 당량)의 용액에 라웨손 시약 (32 mg, 0.087 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 조 생성물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 3:7)로 바로 정제하여 (R)-tert-부틸 2,2,4-트리메틸-4-(5-(4-(6-페닐헥실옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 얻었다. 3.5분 이내에 이동상으로서 70으로부터 98％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C8(2) 컬럼 (30 x 50 mm, 3 μ) 상에서의 HPLC 보유 시간은 3.29분이었다. MS (ESI, M+H+) = 619.0.
(R)- tert -부틸 2,2,4- 트리메틸 -4-(5-(3-( 트리플루오로메틸 )-4-(5-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 펜틸옥시 ) 페닐 )티아졸-2-일) 옥사졸리딘 -3- 카르복실레이트 (7b)
Figure 112009012269542-PCT00428
(R)-tert-부틸 2,2,4-트리메틸-4-(2-옥소-2-(3-(트리플루오로메틸)-4-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)펜틸옥시)페닐)에틸카르바모일)-옥사졸리딘-3-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. 3.5분 이내에 이동상으로서 70으로부터 98％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C8(2) 컬럼 (30 x 50 mm, 3 μ) 상에서의 HPLC 보유 시간은 3.29분이었다. MS (ESI, M+H+) = 673.0.
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(6- 페닐헥실옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )티아졸-2-일)프로판-1-올 (8a)
Figure 112009012269542-PCT00429
(R)-tert-부틸 2,2,4-트리메틸-4-(5-(4-(6-페닐헥실옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)옥사졸리딘-3-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. 3.5분 이내에 이동상으로서 10으로부터 95％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C18 컬럼 (30 x 4.6 mm, 3.5 μ) 상에서의 HPLC 보유 시간은 2.41분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00430
(S)-2-아미노-2-(5-(3-( 트리플루오로메틸 )-4-(5-(4-(트리 플루오로메틸 ) 페닐 ) 펜틸옥시 ) 페닐 )티아졸-2-일)프로판-1-올 (8b)
Figure 112009012269542-PCT00431
(R)-tert-부틸 2,2,4-트리메틸-4-(5-(3-(트리플루오로메틸)-4-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)펜틸옥시)페닐)티아졸-2-일)옥사졸리딘-3-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. 3.5분 이내에 이동상으로서 10으로부터 95％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C18 컬럼 (30 x 4.6 mm, 3.5 μ) 상에서의 HPLC 보유 시간은 2.50분이었다.
Figure 112009012269542-PCT00432
포스페이트 합성을 위한 일반적인 방법
Figure 112009012269542-PCT00433
목적하는 포스페이트의 합성을 위한 합성 방법을 상기에 나타내었다. 무수 CH2Cl2 중의 비보호된 아미노 알콜 (1.0 당량)의 용액에 과량의 디에틸 클로로포스페이트 (10.0 당량) 및 트리에틸아민 (20.0 당량)을 RT에서 첨가하고, 반응물을 12 내지 18시간 동안 교반하였다. 반응을 LC-MS로 모니터링하였다. 이어서, 조 반응 혼합물을 진공에서 증발 건조하였다. 얻은 포스포-디에스테르 중간체를 무수 CH2Cl2 중의 과량의 브로모트리메틸실란 (10.0 내지 20.0 당량)과 RT에서 6 내지 10 시간 동안 반응시켜 최종 포스페이트를 산출하였고, 용매 및 과량의 시약을 증발시킨 후 이를 분취용 역상 HPLC로 정제하였다.
(S)-2-아미노-2-(5-(4-( 옥틸티오 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트 (a)
Figure 112009012269542-PCT00434
MS (ESI, M+H+) = 528.0; 3.5분 이내에 이동상으로서 30으로부터 98％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C8(2) 컬럼 (30 x 3.00 mm, 3 μ) 상에서의 HPLC 보유 시간은 2.27분이었다.
(S)-2-아미노-2-(5-(4-( 노닐옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트 (b)
Figure 112009012269542-PCT00435
MS (ESI, M+H+) = 526.0; 2분 이내에 이동상으로서 30으로부터 99％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 시너지-맥스 RP 컬럼 (2 x 20 mm, 2 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.51분이었다.
(S)-2-아미노-2-(5-(3-( 트리플루오로메틸 )-4-(5-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 펜틸옥시 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트 (c)
Figure 112009012269542-PCT00436
MS (ESI, M+H+) = 614.0; 2분 이내에 이동상으로서 30으로부터 99％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 시너지-맥스 RP 컬럼 (2 x 20 mm, 2 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.44분이었다.
(S)-2-아미노-2-(5-(3-( 트리플루오로메틸 )-4-(5-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 펜틸옥시 ) 페닐 )-1,3,4-티 아 디아졸-2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트 (d)
Figure 112009012269542-PCT00437
MS (ESI, M+H+) = 614.0; 2분 이내에 이동상으로서 30으로부터 99％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 시너지-맥스 RP 컬럼 (2 x 20 mm, 2 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.44분이었다.
(S)-2-아미노-2-(5-(4-((4- 페닐 -5-( 트리플루오로메틸 )티오펜-2-일) 메톡시 )-3-(트 리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트 (e)
Figure 112009012269542-PCT00438
MS (ESI, M+H+) = 639.8; 2분 이내에 이동상으로서 30으로부터 99％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 시너지-맥스 RP 컬럼 (2 x 20 mm, 2 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.37분이었다.
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(6- 페닐헥실옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트 (f)
Figure 112009012269542-PCT00439
MS (ESI, M+H+) = 599.9; 2분 이내에 이동상으로서 30으로부터 99％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 시너지-맥스 RP 컬럼 (2 x 20 mm, 2 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.41분이었다.
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(5-(3- 플루오로페닐 ) 펜틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트 (g)
Figure 112009012269542-PCT00440
MS (ESI, M+H+) = 563.9; 2분 이내에 이동상으로서 20으로부터 95％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 시너지-맥스 RP 컬럼 (2 x 20 mm, 2 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.53분이었다.
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(5-(4- 플루오로페닐 ) 펜틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티 아디아졸-2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트 (h)
Figure 112009012269542-PCT00441
MS (ESI, M+H+) = 593.9; 2분 이내에 이동상으로서 20으로부터 95％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 시너지-맥스 RP 컬럼 (2 x 20 mm, 2 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.57분이었다.
(S)-2-아미노-2-(5-(3-( 트리플루오로메틸 )-4-(4-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 부톡시 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트 (i)
Figure 112009012269542-PCT00442
MS (ESI, M+H+) = 599.9; 2분 이내에 이동상으로서 20으로부터 95％로의 아 세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 시너지-맥스 RP 컬럼 (2 x 20 mm, 2 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 2.03분이었다.
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(4-(4- 플루오로페닐 ) 부톡시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4-티 아 디아졸-2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트 (j)
Figure 112009012269542-PCT00443
MS (ESI, M+H+) = 549.9; 2분 이내에 이동상으로서 20으로부터 95％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 시너지-맥스 RP 컬럼 (2 x 20 mm, 2 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.51분이었다.
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(6-(3- 플루오로페닐 ) 헥실옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트 (k)
Figure 112009012269542-PCT00444
MS (ESI, M+H+) = 577.9; 2분 이내에 이동상으로서 20으로부터 95％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 시너지-맥스 RP 컬럼 (2 x 20 mm, 2 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.65분이었다.
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(6-(4- 플루오로페닐 ) 헥실옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트 (l)
Figure 112009012269542-PCT00445
MS (ESI, M+H+) = 578.0; 2분 이내에 이동상으로서 20으로부터 95％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 시너지-맥스 RP 컬럼 (2 x 20 mm, 2 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.63분이었다.
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(5-(3,4- 디플루오로페닐 ) 펜틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트 (m)
Figure 112009012269542-PCT00446
MS (ESI, M+H+) = 582.0; 2분 이내에 이동상으로서 20으로부터 95％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 시너지-맥스 RP 컬럼 (2 x 20 mm, 2 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.58분이었다.
(S)-2-아미노-2-(5-(3-( 트리플루오로메틸 )-4-(5-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 펜틸옥시 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트 (n)
Figure 112009012269542-PCT00447
MS (ESI, M+H+) = 599.9; 2분 이내에 이동상으로서 20으로부터 95％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 시너지-맥스 RP 컬럼 (2 x 20 mm, 2 μL) 상에서의 HPLC 보유 시간은 1.59분이었다.
(S)-2-아미노-2-(3-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)프로필 디히드로겐 포스페이트 (o)
Figure 112009012269542-PCT00448
일반적인 절차에 따라서 화합물 7a로부터 표제 생성물을 얻었다 (반응식 6). MS (ESI, M+H+) = 496.0
(R)-2-아미노-2-(3-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)프로필 디히드로겐 포스페이트 (p)
Figure 112009012269542-PCT00449
일반적인 절차에 따라서 화합물 3a로부터 표제 생성물을 얻었다 (반응식 7). MS (ESI, M+H+) = 494.1
(S)-2-아미노-2-(3-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 이속사졸 -5-일)프로필 디히드로겐 포스페이트 (q)
Figure 112009012269542-PCT00450
일반적인 절차에 따라서 화합물 3a로부터 표제 생성물을 얻었다 (반응식 7). MS (ESl, M+H+) = 495.0
(S)-2-아미노-2-(5-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트 (q)
Figure 112009012269542-PCT00451
일반적인 절차에 따라서 상응하는 아미노-알콜로부터 표제 생성물을 얻었다. MS (ESI, M+H+) = 496.0
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(6- 페닐헥실옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )티아졸-2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트 (r)
Figure 112009012269542-PCT00452
(S)-2-아미노-2-(5-(4-(6-페닐헥실옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)프로판-1-올로부터 표제 화합물을 제조하였다. 3.5분 이내에 이동상으로서 10으로부터 95％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C18 컬럼 (30 x 4.6 mm, 3.5 μ) 상에서의 HPLC 보유 시간은 2.48분이었다. MS (ESI, M+H+) = 559.5.
(S)-2-아미노-2-(5-(3-( 트리플루오로메틸 )-4-(5-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 펜틸옥시 ) 페닐 )티아졸-2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트 (s)
Figure 112009012269542-PCT00453
(S)-2-아미노-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)-4-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)펜틸옥시)페닐)티아졸-2-일)프로판-1-올로부터 표제 화합물을 제조하였다. 3.5분 이내에 이동상으로서 10으로부터 95％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 구배를 사용할 경우 C18 컬럼 (30 x 4.6 mm, 3.5 μ) 상에서의 HPLC 보유 시간은 2.53분이었다. MS (ESI, M+H+) = 613.5.
( S)-2-아미노-2-(5-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )티아졸-2-일)프로판-1-올 및 (S)-2-아미노-2-(5-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4-티 아 디아졸-2-일)프로판-1-올을 제조하기 위해 사용되는 특정 방법의 실시예
설명 1
1-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 에탄온 ( D1 )
Figure 112009012269542-PCT00454
1-옥탄올 (2 mL), 1-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄온 (2.62 g), 칼륨 tert-부톡시드 (14 mL, 1.0 M) 및 테트라히드로푸란 (30 mL)을 65℃에서 3시간 동안 교반하여 표제 생성물을 갈색 오일 (4.00 g)로서 생성하였다. 생성물을 콤비-플래시 시스템을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex:EtOAc)로 정제하여 백색 고상물을 60％ (1.20 g)로 얻었다. TLC (1:5 EtOAc:Hex), Rf = 0.4;
Figure 112009012269542-PCT00455
설명 1 대안적인 방법 ( D1A )
1-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 에탄온 ( D1 )
실온에서 THF (224 mL) 중의 n-옥탄올 (13.3 g, 0.102 mol)의 용액을 THF 중의 1.0 M 칼륨 t-부톡시드 (112 mL, 1.1 당량)로 처리하고, 65℃로 가열하였다. 15분 후, THF (224 mL) 중의 1-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄온 (21 g, 1.0 당량)의 용액을 30분에 걸쳐서 천천히 충전시켰다. 첨가 동안 급격한 가스 분출이 있었다. 반응을 HPLC로 모니터링하였고, 1.5시간 후 완결되었다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, 10％ 수성 시트르산 (250 mL)으로 처리하고, MTBE (2 x 500 mL)로 추출하고, 건조하고, 농축하여 생성물을 산출하였다 (31.99 g, 99.3％, HPLC에 의한 AUC 88.1％). 상기에 기재된 바와 같이 약간 변형시켜 (가스 분출을 개선되게 제어하면서 아세토페논을 용해시키는데 사용되는 THF의 양을 10.7 mL/g으로부터 3 mL/g으로 감소시킴) 100 g 스케일로 반응을 반복하여 137.1 g (>100％ 수율)을 얻었다. 두 분획을 합하고 실리카겔 (1 kg)을 사용하여 10％ 에틸 아세테이트:90％ 헵탄으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성 물 (105 g, 75％ 수율)을 담황색 오일로서 산출하였다. 불순한 분획을 수집하였고, 생성물 22.8 g (16.3％ 수율)을 얻었다.
설명 2
2-아미노-1-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 에탄온 히드로클로라이드 ( D2 )
Figure 112009012269542-PCT00456
CH2Cl2/MeOH (4:1, 10 mL) 중의 1-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄온 (D1) (0.5 g, 1.0 당량)의 용액에 Bu4NBr3 (0.76 g, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC (4:1, Hex/EtOAc), Rf = 0.6. 용매를 진공에서 제거하고, DMF (10 mL) 중에 재용해시켰다. NaN3 (0.31 g, 3.0 당량)를 반응물에 첨가하고, 이어서 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 콤비-플래시 시스템을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex:EtOAc)하여 생성물을 정제하여 아지도-아세토페논 생성물을 생성하였다. TLC (4:1, Hex/EtOAc), Rf = 0.4. 이어서, 잔류물을 진한 HCl (1.0 mL) 및 MeOH (20 mL) 중에 용해시켰다. 10％ Pd/C (100 mg)을 첨가하고, 혼합물을 H2 (g) 분위기 하에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 증발시켜 건조하고 표제 생성물 98％ (570 mg 수율)를 황색 고상물로서 얻었 다. TLC (4:1, Hex/EtOAc), Rf = 0.6.
설명 2 대안적인 방법 ( D2A )
2-아미노-1-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 에탄온 히드로클로라이드 ( D2 )
5 L 둥근 바닥 플라스크에 1-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄온 (D1A) (128 g, 0.40 mol), 무수디클로로메탄 (3.2 L), 테트라부틸암모늄 트리브로마이드 (175 g, 0.36 mol, 0.9 당량), 메탄올 (640 mL)을 충전시키고, 1시간 동안 실온 (18 내지 23℃)에서 교반하고, 이어서 추가의 테트라부틸암모늄 트리브로마이드 (20 g, 0.1 당량)로 처리하고, 5시간 동안 더 진행시켰다. TLC 분석 (톨루엔 중의 10％ 에틸 아세테이트)으로 반응이 완결되었음을 확인하고, 잔류물을 농축하였다. 실리카겔 (2.7 kg)을 사용하여 10％ 에틸 아세테이트:90％ 헵탄으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 포움성 고상물을 얻었다 (128 g, 80％ 수율). 3 L 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴 (1 L) 중의 포움성 고상물 (128 g, 0.32 mol)의 용액 및 나트륨 디포르밀아미드 (36.9 g, 0.38 mol, 1.2 당량)를 충전시키고, 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 TLC로 분석하였고, 대략 50％ 완결되었다. 반응물을 10시간 동안 더 교반하였고, 이 시기에 TLC 분석할 경우 완결되었음을 확인하였다. 혼합물을 실온 (18 내지 23℃)으로 냉각하고, MTBE (1 L)를 충전시키고, 15분 동안 교반하고, 여과하고, 고상물을 MTBE로 2회 (2 x 250 mL) 세척하였다. 여과액을 합하고, 걸쭉한 오일로 농축하였다. 오일을 시 약 알콜 (1.1 L) 중에 취하고, 10 N HCl (100 mL)로 충전시키고, 70℃로 가열하고 3시간 동안 진행시켰고, 이 시기에 TLC가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 4O 내지 50℃로 냉각하고, 회전증발기로 옮겨서 에탄올을 제거하였고, 톨루엔으로 3회 (3 x 1 L) 공비증류시켜 표제 생성물 (149 g, 정량적 수율)을 검성(gummy) 오일로서 산출하였다.
설명 3
(R)-3-( tert - 부톡시카르보닐 )-2,2,4- 트리메틸옥사졸리딘 -4- 카르복실산 ( D3 )
Figure 112009012269542-PCT00457
0℃에서 CH2Cl2/MeOH(4:l, 50 mL) 중의 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시-2-메틸프로판산 (5.0 g, 1.0 당량)의 용액에 TMS-CHN2 (디에틸 에테르 또는 헥산 중의 2.0 M, 12.5 mL, 1.1 당량)의 용액을 무색 용액이 연황색 색상으로 변할 때까지 적가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 아세트산 몇 방울을 첨가하여 마지막의 미반응 TMS-CHN2를 켄칭하였다 (용액이 연황색으로부터 무색으로 변했음). 용매를 진공에서 제거하였다. TLC (2:1, Hex/EtOAc), Rf = 0.4.
잔류물을 아세톤 (30 mL), 2,2-디메톡시프로판 (DMP) (12 mL) 및 BF3-OEt2 (2 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에 서 제거하고, 콤비-플래시 시스템을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex:EtOAc)하여 생성물을 정제하였다. TLC (3:1, Hex/EtOAc), Rf = 0.6;
Figure 112009012269542-PCT00458
정제된 잔류물을 THF (40 mL) 중에 용해시키고, 용액에 H2O (20 mL) 중의 LiOH (1.15 g, 1.20 당량)를 첨가하였다. 용액을 6시간 동안 환류 하에서 가열하고, 이어서 밤새 교반하였고, 이어서 진공에서 농축하여 THF의 대부분을 제거하였다. 용액을 H2O (150 mL)로 희석하고, Et2O (2 x 150 mL)로 세척하였다. 수층을 0℃로 냉각하고, 이어서 진한 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 이어서 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. EtOAc층을 합하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 카르복실레이트 표제 화합물을 백색 고상물로서 64％ 수율 (3.78 g)로 산출하였다. TLC (1:1 EtOAc:Hex), Rf = 0.2;
Figure 112009012269542-PCT00459
설명 3 대안적인 방법 ( D3A )
(R)-3-( tert - 부톡시카르보닐 )-2,2,4- 트리메틸옥사졸리딘 -4- 카르복실산 ( D3 )
22 L 둥근 바닥 플라스크를 불활성화시키고, (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시-2-메틸프로판산 (564 g, 2.57 mol), 아세톤 (8.4 L)를 충전시키고, 교반하였다. 혼합물에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (770 mL, 5.1 mol, 2 당량)을 천천히 충전시켰다. 첨가는 발열반응이었고, 온도를 25℃ 미만으로 유지시켰다. 혼합물을 45분 동안 주변 온도에서 교반하였고, 이어서 주위 깊게 요오도메탄 (320 mL, 5.1 mol, 2 당량)을 충전시켰다. 반응은 발열반응이었고, 온도를 25℃ 미만으로 유지시켰다. 혼합물을 실온 (18 내지 23℃)에서 밤새 교반하였다. 16시간 후, TLC가 출발 물질이 남아있음을 나타내었다. 반응물에 요오도메탄 (320 mL, 5.1 mol, 2 당량)을 충전시키고, 30℃로 4시간 동안 승온시키고, 이어서 실온 (18 내지 23℃)에서 밤새 교반하였다. 16시간 후, TLC에 의한 분석이 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 275 g 스케일의 또다른 혼합물과 합하였다. 합한 혼합물을 진공에서 잔류물로 농축하고, 반응기에 옮기고, 물 (8.4 L), 에틸 아세테이트 (8.4 L)를 충전시키고, 완전히 혼합하고, 상을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트 (8.4 L)로 한번 더 추출하고, 유기상을 합하고, 5％ w/v 시트르산 (900 mL), 염수 (1 L)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 농축하여 오일을 산출하였다 (925 g, 104％ 수율). 22 L 둥근 바닥 플라스크에 이 조 생성물 (925 g, 이전 단계로부터의 이론적인 산출량을 기준으로 3.8 mol), 디클로로메탄 (10 L), 2,2-디메톡시프로판 (2.6 L)을 충전시키고, 혼합하였다. 디클로로메탄 (1.2 L) 중의 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테르에이트 (200 mL, 1.62 mol, 0.42 당량)를 45분에 걸쳐서 주의 깊게 충전시켰다. 생성된 어두운색 용액을 밤새 실온 (18 내지 23℃)에서 교반하였다. 16시간 후, TLC가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 25℃ 미만의 온도를 유지시키면서 포화 중탄산나트륨 (3.5 L)으로 혼합물을 켄칭하였다. 켄칭이 완결된 후, 혼합물을 30분 동 안 교반하고, 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄 (3.5 L)으로 추출하고, 유기상을 합하고, 포화 중탄산나트륨 (3 L)으로 세척하고, 농축하여 화합물을 황색 오일로서 얻었다 (1070 g, 정량). 22 L 둥근 바닥 플라스크에 수산화리튬 일수화물 (482 g, 11.4 mol, 3 당량), 물 (2.3 L), 메탄올 (2.1 L), 테트라히드로푸란 (6.5 L) 중의 조 황색 오일 (1046 g, 이전 단계의 이론적인 산출량 기준, 3.82 mol)을 충전시켰다. 혼합물을 72시간 동안 실온 (18 내지 23℃)에서 교반하였다. TLC가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 40℃에서 농축하고, 잔류물에 물 (10 L), MTBE (6 L)을 충전시키고, 철저히 혼합하고, 상을 분리하였다. 유기상을 물 (4 L)로 세척하고, 수상을 합하고, pH 3이 될 때까지 고체 시트르산을 나누어 충전시켰다. 수상을 에틸 아세테이트 (2 x 10 L)로 추출하고, 에틸 아세테이트상을 합하고, 염수 (7 L)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 농축하여 표제 생성물 (770 g, 77.6％ 수율)을 회백색 고상물로 산출하였다.
설명 4
(R)-t ert -부틸 2,2,4- 트리메틸 -4-(5-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )티아졸-2-일) 옥사졸리딘 -3- 카르복실레이트 ( D4 )
Figure 112009012269542-PCT00460
DCM (5 mL) 중의 (R)-3-(tert-부톡시카르보닐)-2,2,4-트리메틸옥사졸리딘-4-카르복실산 (D3) (100 mg, 1 당량), HATU (220 mg, 1.5 당량) 및 DIEA (0.67 mL, 10 당량)의 용액에 2-아미노-1-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄온 히 드로클로라이드 (D2) (142 mg, 1.0 당량)를 첨가하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 콤비-플래시 시스템을 사용하여 생성물을 실리카겔 컬럼 크라마토그래피 (Hex:EtOAc)하였다. 무색의 걸쭉한 오일이 생성되었고, 이를 라웨손 시약 (280 mg, 3 당량)과 함께 톨루엔 (5 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하여 표제 생성물을 무색 오일로서 41％ 수율 (90 mg)로 생성하였다. TLC (1:2 EtOAc:Hex), Rf = 0.3;
Figure 112009012269542-PCT00461
설명 4 대안적인 방법 ( D4A )
(R)- tert -부틸 2,2,4- 트리메틸 -4-(5-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )티아졸-2-일) 옥사졸리딘 -3- 카르복실레이트 ( D4 )
5 L 둥근 바닥 플라스크에 HATU (147 g, 0.38 mol, 1.2 당량), 메틸렌 클로라이드 (600 mL), N,N-디메틸포름아미드 (300 mL), 디이소프로필에틸아민 (83.5 g, 0.64 mol, 2 당량)을 충전시키고, 혼합물을 10 내지 15℃로 냉각하였다. 메틸렌 클로라이드 (600 mL) 중의 (R)-3-(tert-부톡시카르보닐)-2,2,4-트리메틸옥사졸리딘-4-카르복실산 (D3A) (83.7 g, 0.32 mol, 1 당량)의 용액을 30분에 걸쳐서 충전하였다. 혼합물을 실온 (18 내지 23℃)으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 별도의 플라스크에 메틸렌 클로라이드 (1 L) 중의 2-아미노-1-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄온 히드로클로라이드 (D2A) (149 g, 이론적인 산출량을 기 준으로 0.32 mo1)의 용액, N.N-디메틸포름아미드 (400 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (125 g, 0.96 mol, 3 당량)을 충전시켰다. 제2 플라스크의 용액을 제1 플라스크에 35분에 걸쳐서 천천히 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 1시간 동안 교반하였고, 이 시점에서 TLC 분석은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 회전증발기에 옮기고, 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 혼합물을 한번 더 둥근 바닥 플라스크에 옮기고, MTBE (3 L), 10％ w/v 수성 염화나트륨 용액 (3 L)을 충전시키고, 10분 동안 교반하고, 상을 분리하고, 수상을 MTBE (1 L)로 한번 더 추출하였다. 유기상을 합하고, 10％ w/v 염화나트륨 수용액으로 2회 (2 x 1 L)세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 실리카겔 (1.3 kg)을 사용하여 5％ 에틸 아세테이트:95％ 헵탄으로부터 30％ 에틸 아세테이트:70％ 헵탄으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피하여 생성물을 황색 오일 (137.5 g, 74％ 수율)로서 얻었다. 5 L 둥근 바닥 플라스크에 라웨손 시약 (116.2 g, 0.28 mol, 1.2 당량), 톨루엔 (2 L) 중의 상기 황색 오일 (137 g, 0.239 mol)의 용액을 충전하였다. 생성된 슬러리를 80℃로 가열하였고, 30분 후 투명한 용액이 되었다. 용액을 80℃에서 2시간 더 반응시켰고, 이 시점에서 TLC (25％ 에틸 아세테이트:75％ 헵탄)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온 (18 내지 23℃)으로 냉각하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (1 L), 10％ w/v 염화나트륨 (1 L), 에틸 아세테이트 (1 L)를 충전하고, 30분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트 (1 L)로 한번 더 추출하였다. 유기상을 합하고, 잔류물로 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 (1.3 kg)을 사용하여 100％ 헵탄으로부터 30％ 에틸 아세 테이트:70％ 헵탄으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피하여 표제 생성물 (91.1 g, 67％ 수율, HPLC에 의한 AUC 96.6％)을 갈색 오일로서 산출하였다.
설명 5
4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 )벤조산 (D5)
Figure 112009012269542-PCT00462
1-옥탄올 (315 μL, 2.0 mmol), THF (5 mL), 칼륨 t-부톡시드 (5 mL, THF 중의 1 M 용액), 4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤조산 (417 mg, 2.0 mmol)을 혼합하고, 75℃에서 3 내지 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 수층을 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 표제 화합물을 산출하였고 (632 mg, HPLC 순도 >95％), 추가의 정제 없이 이것을 다음 단계를 위해서 사용하였다. 3.5분 이내에 이동상으로서 50으로부터 98％로의 아세토니트릴-H2O (0.1％ 트리플루오로아세트산 (TFA))의 구배를 사용할 경우 C8(2) 컬럼 (30 x 3.00 mm, 3 μ) 상에서의 HPLC 보유 시간은 3.28분이었다.
설명 5 대안적인 방법 A ( D5A )
4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 )벤조산 ( D5 )
12 L 둥근 바닥 플라스크를 불활성화시키고, 1-옥탄올 (103 g, 0.793 mol, 1 당량), THF (2 L), 1 M 칼륨 tert-부톡시드 (2 L, 2.5 당량)를 충전시키고 65℃로 가열하고, 45분 동안 유지하였다. 64 내지 67℃의 온도를 유지하면서, 반응물에 4-플루오로-3-트리플루오로메틸 벤조산 (165 g, 0.793 mol)을 1시간에 걸쳐서 충전하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 샘플링하였다. 샘플을 농축하고, 1 N HCl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트를 제거하고, 아세토니트릴로 희석하고, HPLC에 주입하였다. 반응이 완결되어 있었다. 반응 혼합물을 18 내지 23℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 5 내지 10℃로 냉각하고, 물 (1.6 L)로 주의 깊게 켄칭하였다. 켄칭이 발열반응이어서, 온도를 T<10℃로 유지시켰다. THF를 인지할 수 없을 때까지, 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 생성된 수성 혼합물을 6 N HCl (400 mL)을 사용하여 pH 1 내지 2로 산성화시켰다. 혼합물을 MTBE (2 x 2.5 L)로 추출하였다. MTBE상을 합하고, 염수 (2 L)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 농축하여 표제 생성물 (279 g, 111％ 수율, HPLC에 의한 AUC 95.6％)을 진갈색 고상물로서 산출하였다.
설명 6
4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤조히드라지드 ( D6 )
Figure 112009012269542-PCT00463
4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (D5) (600 mg, 1 당량)을 HATU (859 mg, 1.2 당량) 및 DIEA (1.63 mL, 5 당량)와 함께 CH2Cl2-DMF (10 mL, 4:1, 3 당량) 중에서 교반하였고, 그 후 히드라진 (282 μL, 3 당량)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하였다. 유기층 을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 산출하였다 (661 mg). MS (ESI): 333.08 (MH+)
CH2Cl2-DMF (1.5 mL, 2:1) 중의 D5 (32 mg, 1 당량), HATU (46 mg, 1.2 당량), DIEA (87μL, 5 당량)를 사용하고, 그 후 히드라진 (15 μL, 3 당량)을 첨가하여 또다른 배치를 제조하였다.
설명 6 대안적인 방법 ( D6A )
4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤조히드라지드 ( D6 )
5 L 3구 둥근 바닥 플라스크를 불활성화시키고, CDI (153 g, 0.94 mol, 1.2 당량), 4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (D5A) (250 g, 이전 단계의 이론적인 산출량 기준, 0.78 mol), THF (2.5 L)를 충전하고, 18 내지 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 별도의 12 L 둥근 바닥 플라스크를 불활성화시키고, 히드라진 일수화물 (235 g, 4.71 mol, 6 당량) 및 THF (1.2 L)를 충전하였다. 제1 플라스크의 내용물을 제2 플라스크에 1시간에 걸쳐서 충전하였다. 첨가 동안, 반응을 T<25℃로 유지시켰다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 2시간 동안 18 내지 23℃에서 교반하였고, 이 시점에서 TLC가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 원래 부피의 대략 10 내지 15％가 될 때까지 혼합물을 진공 하 35 내지 40℃에서 농축하였다. 물 (2 L) 및 염수 (2 L)를 혼합물에 충전하고, 이어서, 디클로로메탄 (2 x 2.5 L)으로 추출하였다. 각각의 추출 동안 약간의 에멀젼이 존재하였다. 유기상을 합하고, 염수 (500 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 농축하여 표제 생성물 (247 g, 94％ 수율, HPLC에 의한 AUC 96％)을 황색 고상물로서 산출하였다.
설명 7
(R)-3-( tert - 부톡시카르보닐 )-2,2,4- 트리메틸옥사졸리딘 -4- 카르복실산 ( D7 )
Figure 112009012269542-PCT00464
CH2Cl2/MeOH (4:1, 50 mL) 중의 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시-2-메틸프로판산 (5.0 g, 1.0 당량)의 용액에 TMS-CHN2의 용액을 첨가하였다.
잔류물을 아세톤 (30 mL), 2,2-디메톡시프로판 (DMP) (12 mL) 및 BF3-OEt2 (2 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 이스코 시스템을 사용하여 생성물을 실리카겔 컬럼 크라마토그래피 (0으로부터 30％로의 Hex:EtOAc)하여 옥사졸린 메틸 에스테르 중간체를 얻었다.
정제된 잔류물을 H2O-THF (1:4) 중에 용해시키고, 용액에 LiOH (1.16 g)를 첨가하였다. 용액을 환류 하에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각하고, 농축시켜 THF를 제거하였다. 수성 물질을 H2O (약 100 mL) 중에 용해시키고, 10％ KHSO4를 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축시켜 66％ 수율 (3.29 g)로 표제 화합물을 산출하였다.
설명 8
(S)- tert -2,2,4- 트리메틸 -4-(2-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤조일 )- 히드라진카르보닐 ) 옥사졸리딘 -3- 카르복실레이트 ( D8 )
Figure 112009012269542-PCT00465
(R)-3-(tert-부톡시카르보닐)-2,2,4-트리메틸옥사졸리딘-4-카르복실산 (D7) (210 mg, 0.81 mmol), HATU (372 mg, 0.98 mmol), 디이소프로필에틸 아민 (DIEA) (0.705 mL, 4.1 mmol), CH2Cl2-DMF 및 4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)벤조히드라지드 (D6) (270 mg, 0.81 mmol)를 함께 혼합하였다. 반응물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 다시 농축시켰다. (D7) (0.1 mmol), HATU (46 mg, 0.12 mmol), DIEA (87 μL, 0.5 mmol), CH2Cl2-DMF 및 4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)벤조히드라지드 (D6) (>6 mg, 0.1 mmol)로 상기한 방법을 사용하여 또다른 배치를 제조하였다. 배치들을 크로마토그래피하고, 합하여 표제 생성물 (428 mg)을 생성하였다.
Figure 112009012269542-PCT00466
설명 8 대안적인 방법 ( D8A )
(S)- tert -부틸 2,2,4- 트리메틸 -4-(2-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤조일 )- 히드라진카르보닐 ) 옥사졸리딘 -3- 카르복실레이트 ( D8 )
5 L 둥근 바닥 플라스크를 불활성화시키고, HATU (199 g, 0.52 mol, 1.2 당량), N,N-디메틸포름아미드 (380 mL)를 충전하고, 혼합하였다. (R)-3-(tert-부톡시카르보닐)-2,2,4-트리메틸옥사졸리딘-4-카르복실산 (D3A) (133.1 g, 0.43 mol, 1 당량), 디클로로메탄 (870 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (155 mL, 0.88 mol, 2 당량)의 용액을 15분에 걸쳐서 플라스크에 충전하였다. 생성된 혼합물을 18 내지 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (1120 mL) 및 N.N-디메틸포름아미드 (420 mL) 중의 벤조히드라지드 (D6) (145 g, 0.43 mol, 1 당량)의 용액을 15분에 걸쳐서 충전하고, 이어서 18 내지 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, TLC가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (2.5 L)와 물 (2.5 L) 중에 분배시켰다. 상을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트 (1 L)로 한번 더 추출하였다. 유기상을 합하고, 10％ w/v 염화나트륨 (2 x 1 L)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 진공 하에서 농축하여 조 생성물을 산출하였다 (367 g, 146％ 수율). 5로부터 25％로의 헵탄 중 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카겔 컬럼 (2 kg)을 사용하여 조 물질을 정제하여 표제 생성물 (270 g, 108％ 수율, HPLC에 의한 AUC 95.9％)을 황색 오일로서 얻었다.
설명 9
(R)- tert -부틸 2,2,4- 트리메틸 -4-(5-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일) 옥사졸리딘 -3- 카르복실레이트 ( D9 )
Figure 112009012269542-PCT00467
톨루엔 (5 mL) 중의 (S)-tert-부틸 2,2,4-트리메틸-4-(2-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)-벤조일)히드라진카르보닐)옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (D8) (228 mg, 0.39 mmol)의 용액을 라웨손 시약 (321 mg, 0.79 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 에틸 아세테이트-헥산으로 용리되는 실리카겔 컬럼을 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물을 산출하였다 (약 156 mg).
Figure 112009012269542-PCT00468
설명 9 대안적인 방법 ( D9A )
(R)- tert -부틸 2,2,4- 트리메틸 -4-(5-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-1,3,4-티 아 디아졸-2-일) 옥사졸리딘 -3- 카르복실레이트 ( D9 )
12 L 둥근 바닥 플라스크를 불활성화시키고, 라웨손 시약 (211.5 g, 0.52 mol, 1.2 당량), 톨루엔 (2.5 L) 중의 (S)-tert-부틸 2,2,4-트리메틸-4-(2-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)벤조일)-히드라진카르보닐)옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (D8A) (250 g, 이론적인 산출량 기준, 0.43 mol)의 용액으로 처리하고, 생성된 슬러리를 80℃로 가열하고, 3시간 동안 진행시켰다. TLC가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 18 내지 23℃로 냉각하고, 포화 NaHCO3 용액 (2 L)을 충 전시켰고, 이는 약간 발열반응이었다. 수상을 에틸 아세테이트 (2 L, 1.5 L)로 2회 추출하고, 유기상을 합하고, 농축하고, 디클로로메탄 (500 mL) 중에 용해시키고, 실리카겔 (500 g)을 충전시키고, 농축하여 디클로로메탄을 제거하고, 5％ 에틸 아세테이트:95％ 헵탄으로 용리되는 실리카겔 (2.5 kg) 컬럼을 사용하여 정제하여 표제 생성물 (185 g, 74％ 수율, HPLC에 의한 AUC 95％)을 황색 오일로서 산출하였다.
실시예 1
(S)-2-아미노-2-(5-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )티아졸-2-일)프로판-1-올 ( E1 )
Figure 112009012269542-PCT00469
MeOH (6 mL) 중의 (R)-tert-부틸 2,2,4-트리메틸-4-(5-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (D4) (90 mg, 1 당량) 및 p-톨루엔술폰산 (PTSA, 300 mg, 10 당량)을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물의 2/3의 용매를 제거하고, 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻었다 (35 mg).
Figure 112009012269542-PCT00470
실시예 1 대안적인 방법 ( E1A )
(S)-2-아미노-2-(5-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )티아졸-2-일)프로판-1-올 ( E1 )
(R)-tert-부틸 2,2,4-트리메틸-4-(5-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (47 g, 82.35 mmol)를 메탄올 (470 mL) 중의 p-TSA (2 당량)과 4시간 동안 환류 하에서 반응시켰고, 이 시점에 HPLC가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 RT로 냉각하고, 잔류물로 농축하고, IPAc (235 mL)로 처리하였다. 생성된 고상물을 여과하고, IPAc (470 mL)로 세척하여 PPI-5325 p-TSA 염 (45 g)을 백색 고상물로서 산출하였다. 6 N NaOH 및 용매로서의 DCM으로 처리하여 고상물을 유리염기로 전환시켰다.
E1의 히드로클로라이드 염을 형성하기 위해서, 유리염기 (30 g, 69.84 mmol)를 디옥산 중의 4 M HCl (70 mL) 중에 취하고, RT에서 0.2시간 동안 교반하였다. 1,4-디옥산을 농축시켜 건조하고, 조생성물을 아세토니트릴 (200 mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 백색 고상물 (23.3 g, 60％, 1H-NMR이 구조와 일치하였음)을 여과하였다.
실시예 2
(S)-2-아미노-2-(5-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )티아졸-2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트 ( E2 )
Figure 112009012269542-PCT00471
E1 (25 mg, 1.0 당량), DCM (5 mL), 디에틸 클로로포스페이트 (85 μL, 10.0 당량) 및 트리에틸아민 (165 μL, 20.0 당량)을 밤새 교반하였다. 얻은 포스포-디에스테르 중간체를 DCM 중의 과량의 브로모트리메틸실란과 5시간 동안 반응시켰다. 생성된 포스페이트를 분취용 HPLC에 의해서 트리플루오로아세테이트 염 (10 mg)으로서 정제하였다. MS (ESI, M+H+) = 511.1.
실시예 3
(S)-2-아미노-2-(5-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로판-1-올 ( E3 )
Figure 112009012269542-PCT00472
메탄올 (10 mL) 중의 (S)-tert-부틸 2,2,4-트리메틸-4-(2-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)-벤조일)히드라진카르보닐)옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (D9) (156 mg, 0.27 mmol)의 용액을 p-톨루엔술폰산 일수화물 (259 mg, 1.36 mmol)로 70℃에서 3시간 동안 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물의 2/3를 20분 이내에 이동상으로서 아세토니트릴-H2O (0.1％ TFA)의 30으로부터 98％로의 구배를 사용하여 C8(2) 컬럼 (루나, 5μ, 100 x 21.10 mm) 상에서 분취용 HPLC로 정제하였다. 표제 화합물을 비스-TFA 염으로서 얻었다 (24 mg).
Figure 112009012269542-PCT00473
남아있는 1/3의 반응물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 재용해시키고, 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 염수 상에서 건조하고, 다시 농축시켜 실시예 4에서 사용하기 위한 조 생성물을 생성하였다.
실시예 3 대안적인 방법 ( E3A )
(S)-2-아미노-2-(5-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로판-1-올 ( E3 )
5 L 둥근 바닥 플라스크를 불활성화시키고, p-톨루엔 술폰산 일수화물 (208 g, 1.09 mol, 5 당량) 및 메탄올 (2.5 L) 중의 (R)-tert-부틸 2,2,4-트리메틸-4-(5-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (125 g, 0.22 mol)의 용액을 충전하고, 환류 가열하였다. 1.5시간 후, HPLC가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 가열기를 끄고, 혼합물을 실온 (18 내지 23℃)으로 냉각하고, 12시간 동안 교반하였다 혼합물을 진공 하에서 잔류물로 농축하여 표제 생성물을 생성하였다.
잔류물을 디옥산 (2 L) 중에 취하고, 디옥산 중의 4 M HCl (820 mL, 3.28 mol, 15 당량)을 충전시키고, 50℃로 45분 동안 가열하고, 18 내지 23℃로 냉각하고, 2시간 동안 교반하고, 유리 충전 여과기로 여과하고, MTBE (300 mL)로 다시 처리하고, MTBE (300 mL)로 한번 더 슬러리하고, 여과기 상에서 건조하여 E3의 히드 로클로라이드 (72 g, 용매 습윤물)를 산출하였다.
상기 방법을 사용하여 합성된 E3의 히드로클라이드의 3개의 배치를 합하고 (총 143 g, 용매 습윤물), MTBE (750 mL, 500 mL)로 2회 슬러리하고, 각각 용매를 여과하고, 물질을 진공 오븐으로 옮기고, 밤새 실온 (18 내지 23℃)에서 건조하였다. 1H-NMR이 디옥산 (0.24 중량％)이 존재함을 나타내었다. 30 내지 35℃의 승온에서 72시간 동안 더 건조하여, 히드로클로라이드 (135 g, HPLC에 의한 98.6％)를 백색 고상물로서 산출하였다.
실시예 4
(S)-2-아미노-2-(5-(4-( 옥틸옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트 ( E4 )
Figure 112009012269542-PCT00474
E3 (30 mg, 0.069 mmol)으로부터의 조 생성물을 DCM 중의 디에틸클로로포스페이트 (100 μL, 0.69 mmol) 및 트리에틸아민 (194 μL, 1.39 mmol)에 첨가하고, 대략 36시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, DCM (5 mL) 중의 브로모트리메틸실란 (0.3 mL)으로 처리하여 표제 화합물 (약 2 mg)을 생성하였다. MS (ESI): 511.98 (MH+).

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112009012269542-PCT00475
    상기 식 중,
    R1은 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로알킬, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -S-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-CO2H, 알킬렌-CO2알킬, 알킬SO2, 알킬렌술포닐, 알킬렌-CO-아미노, 알킬렌-CO-알킬아미노, 알킬렌-CO-디알킬아미노, 알킬렌-NH-CO2H, 알킬렌-NH-CO2알킬, -CO2알킬, -OH, -C(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -CONH2, -CO-알킬아미노, -CO-디알킬아미노, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로, 알킬, 할로알킬, -CF3, 아릴, -CN, -OH 또는 -O-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고;
    A는 (C1-C20)알킬렌, (C2-C20)알케닐렌 또는 (C2-C20)알키닐렌이며, 이들 각각은 임의로는 탄소 상에서 OH, CO2H, CO2알킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬 아미노, -O-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-OH 또는 알킬렌-CO2H로부터 선택된 1, 2, 3개의 기로 치환될 수 있고;
    X1은 결합이거나 CH2, O, -CH2O-, S, -S(O), -S(O)2, -C(O)-, -C(O)O- 또는 Rx가 H 또는 (C1-C6)알킬인 NRx이고;
    R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬로 치환된 알킬이거나, 이들이 부착된 탄소와 함께 C=O을 형성하거나 또는 임의로는 O, NH, N-알킬, SO 또는 SO2로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3, 4, 5 또는 6원의 고리를 형성하며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 알킬 또는 할로겐으로 치환될 수 있고;
    R2는 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로알킬, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, 아르알콕시, 헤테로아르알콕시, -S-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-CO2H, 알킬렌-CO2알킬, 알킬SO2, 알킬렌술포닐, 알킬렌-CO-아미노, 알킬렌-CO-알킬아미노, 알킬렌-CO-디알킬아미노, 알킬렌-NH-CO2H, 알킬렌-NH-CO2알킬, -CO2알킬, -OH, -C(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -CONH2, -CO-알킬아미노, -CO-디알킬아미노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노이며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로, 알킬, OH 또는 -O-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고;
    R3은 존재하지 않거나, 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시 클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로알킬, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, 아르알콕시, 헤테로아르알콕시, -S-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-CO2H, 알킬렌-CO2알킬, 알킬SO2, 알킬렌술포닐, 알킬렌-CO-아미노, 알킬렌-CO-알킬아미노, 알킬렌-CO-디알킬아미노, 알킬렌-NH-CO2H, 알킬렌-NH-CO2알킬, -CO2알킬, -OH, -C(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -CONH2, -CO-알킬아미노, -CO-디알킬아미노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노이며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로, 알킬, OH 또는 -O-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고;
    Figure 112009012269542-PCT00476
    는 페닐 또는 피리딜이고;
    Figure 112009012269542-PCT00477
    는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로 또는 시클로알킬이며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬, O-알킬, CO2H, CO2알킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -O-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-OH 또는 알킬렌-CO2H로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있되, 단
    Figure 112009012269542-PCT00478
    는
    Figure 112009012269542-PCT00479
    가 아니고;
    R4는 수소, 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-OH, 아릴, 알킬렌-O-알킬, -CO2H, -CO2-알킬, 알킬렌-CO2H 또는 알킬렌-CO2-알킬, R이 수소 또는 알킬인 알킬렌-OC(O)R, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬렌-NH2, 알킬렌-알 킬아미노 또는 알킬렌-디알킬아미노이며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 OH, CO2H, CO2알킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -O-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-OH 또는 알킬렌-CO2H로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬렌-OH, 아릴, 알킬렌-O-알킬, -CO2H, CO2-알킬, 알킬렌-OC(O)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, C(O)-아르알킬, -C(O)-O알킬, -C(O)-O아릴, -C(O)-O아르알킬, 알킬렌-아미노, 알킬렌-알킬아미노 및 알킬렌-디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬, 히드록실, CO2H, CO2알킬 또는 알콕시로 치환될 수 있거나;
    R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로는 O, S, NH 또는 N-알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 부가적인 헤테로원자를 함유하고 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬, 히드록실 또는 알콕시로 치환된 3, 4, 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고;
    R7은 -OH, -O-알킬, 알킬렌-OH, -CO2H, 알킬렌-CO2H, -C(O)O-알킬, -알킬렌-CO2-알킬, -C(O)O-아릴, -CH2=CHCO2H, -CH2=CHC(O)O-알킬, -CH2=CHC(O)O-아릴, -OPO2Rp1Rp2, -OPO3Rp1Rp2, -CH2PO3Rp1Rp2, -OPO2(S)Rp1Rp2 및 -C(Z')(Z")PO3Rp1Rp2로 이루어 진 군으로부터 선택되며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬, 히드록실, 카르복시 또는 알콕시로 치환될 수 있고,
    여기서,
    Z'는 히드록실 또는 할로겐이고,
    Z"는 H 또는 할로겐이고,
    Rp1 및 Rp2는 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, 아릴 또는
    Figure 112009012269542-PCT00480
    중 하나이고;
    Y는 헤테로시클로 또는 헤테로아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 1, 2 또는 3개의 할로기로 치환된 알킬인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2가 트리플루오로메틸인 화합물.
  4. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure 112009012269542-PCT00481
    상기 식 중,
    R1은 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로알킬, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -S-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-CO2H, 알킬렌-CO2알킬, 알킬SO2, 알킬렌술포닐, 알킬렌-CO-아미노, 알킬렌-CO-알킬아미노, 알킬렌-CO-디알킬아미노, 알킬렌-NH-CO2H, 알킬렌-NH-CO2알킬, -CO2알킬, -OH, -C(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -CONH2, -CO-알킬아미노, -CO-디알킬아미노, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로, 알킬, 할로알킬, -CF3, -CN, -OH 또는 -O-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고;
    A는 (C1-C20)알킬렌, (C2-C20)알케닐렌 또는 (C2-C20)알키닐렌이며, 이들 각각은 임의로는 탄소 상에서 OH, CO2H, CO2알킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -O-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-OH 또는 알킬렌-CO2H로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고;
    X1은 결합이거나 CH2, O, -CH2O-, S, -S(O), -S(O)2, -C(O)-, -C(O)O- 또는 Rx가 H 또는 (C1-C6)알킬인 NRx이고;
    R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬로 치환된 알킬이거나, 이들이 부착된 탄소와 함께 C=O을 형성하거나 또는 임의로는 O, NH, N-알킬, SO 또는 SO2로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3, 4, 5 또는 6원의 고리를 형성하며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 알킬 또는 할로겐으로 치환될 수 있고,
    R3은 존재하지 않거나, 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로알킬, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, 아르알콕시, 헤테로아르알콕시, -S-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-CO2H, 알킬렌-CO2알킬, 알킬SO2, 알킬렌술포닐, 알킬렌-CO-아미노, 알킬렌-CO-알킬아미노, 알킬렌-CO-디알킬아미노, 알킬렌-NH-CO2H, 알킬렌-NH-CO2알킬, -CO2알킬, -OH, -C(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -CONH2, -CO-알킬아미노, -CO-디알킬아미노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노이며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로, 알킬, OH 또는 -O-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고;
    Figure 112009012269542-PCT00482
    는 페닐 또는 피리딜이고;
    Figure 112009012269542-PCT00483
    는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로 또는 시클로알킬이며, 이들 중 임 의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬, O-알킬, CO2H, CO2알킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -O-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-OH 또는 알킬렌-CO2H로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있되, 단
    Figure 112009012269542-PCT00484
    는
    Figure 112009012269542-PCT00485
    가 아니고;
    R4는 수소, 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-OH, 아릴, 알킬렌-O-알킬, -CO2H, -CO2-알킬, 알킬렌-CO2H 또는 알킬렌-CO2-알킬, R이 수소 또는 알킬인 알킬렌-OC(O)R, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬렌-NH2, 알킬렌-알킬아미노 또는 알킬렌-디알킬아미노이며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 OH, CO2H, CO2알킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -O-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-OH 또는 알킬렌-CO2H로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬렌-OH, 아릴, 알킬렌-O-알킬, -CO2H, CO2-알킬, 알킬렌-OC(O)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, C(O)-아르알킬, -C(O)-O알킬, -C(O)-O아릴, -C(O)-O아르알킬, 알킬렌-아미노, 알킬렌-알킬아미노 및 알킬렌-디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬, 히드록실, CO2H, CO2 알킬 또는 알콕시로 치환될 수 있거나;
    R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로는 O, S, NH 또는 N-알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 부가적인 헤테로원자를 함유하고 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬, 히드록실 또는 알콕시로 치환된 3, 4, 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고;
    R7은 -OH, -O-알킬, -알킬렌-OH, -CO2H, -알킬렌-CO2H, -C(O)O-알킬, -알킬렌-CO2-알킬, -C(O)O-아릴, -CH2=CHCO2H, -CH2=CHC(O)O-알킬, -CH2=CHC(O)O-아릴, -OPO2RP1Rp2, -OPO3Rp1Rp2, -CH2PO3Rp1Rp2, -OPO2(S)Rp1Rp2 및 -C(Z')(Z")PO3Rp1Rp2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬, 히드록실, 카르복시 또는 알콕시로 치환될 수 있고,
    여기서
    Z'는 히드록실 또는 할로겐이고;
    Z" 는 H 또는 할로겐이고;
    Rp1 및 Rp2는 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, 아릴 또는
    Figure 112009012269542-PCT00486
    중 하나이고;
    Y는 헤테로시클로 또는 헤테로아릴이다.
  5. 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 III>
    Figure 112009012269542-PCT00487
    상기 식 중,
    R1은 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로알킬, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -S-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-CO2H, 알킬렌-CO2알킬, 알킬SO2, 알킬렌술포닐, 알킬렌-CO-아 미노, 알킬렌-CO-알킬아미노, 알킬렌-CO-디알킬아미노, 알킬렌-NH-CO2H, 알킬렌-NH-CO2알킬, -CO2알킬, -OH, -C(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -CONH2, -CO-알킬아미노, -CO-디알킬아미노, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이며, 이들 중 임의의 것은 탄소 상에서 할로, 알킬, 할로알킬, -CF3, -CN, -OH 또는 -O-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고;
    A는 (C1-C20)알킬렌, (C2-C20)알케닐렌 또는 (C2-C20)알키닐렌이며, 이들 각각은 임의로는 탄소 상에서 OH, CO2H, CO2알킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -O-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-OH 또는 알킬렌-CO2H로부터 선택된 1, 2, 3개의 기로 치환될 수 있고;
    X1은 결합이거나 CH2, O, -CH2O-, S, -S(O), -S(O)2, -C(O)-, -C(O)O- 또는 Rx가 H 또는 (C1-C6)알킬인 NRx이고;
    R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬로 치환된 알킬이거나, 이들이 부착된 탄소와 함께 C=O을 형성하거나 또는 임의로는 O, NH, N-알킬, SO 또는 SO2로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3, 4, 5 또는 6원의 고리를 형성하며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 알킬 또는 할로겐으로 치환될 수 있고;
    R3은 존재하지 않거나, 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시 클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로알킬, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, 아르알콕시, 헤테로아르알콕시, -S-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-CO2H, 알킬렌-CO2알킬, 알킬SO2, 알킬렌술포닐, 알킬렌-CO-아미노, 알킬렌-CO-알킬아미노, 알킬렌-CO-디알킬아미노, 알킬렌-NH-CO2H, 알킬렌-NH-CO2알킬, -CO2알킬, -OH, -C(O)-알킬, -C(O)O-알킬, -CONH2, -CO-알킬아미노, -CO-디알킬아미노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노이며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로, 알킬, OH 또는 -O-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고;
    Figure 112009012269542-PCT00488
    는 페닐 또는 피리딜이고;
    Figure 112009012269542-PCT00489
    는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로 또는 시클로알킬이며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬, O-알킬, CO2H, CO2알킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -O-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-OH 또는 알킬렌-CO2H로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있되, 단
    Figure 112009012269542-PCT00490
    는
    Figure 112009012269542-PCT00491
    가 아니고;
    R4는 수소, 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-OH, 아릴, 알킬렌-O-알킬, -CO2H, -CO2-알킬, 알킬렌-CO2H 또는 알킬렌-CO2-알킬, R이 수소 또는 알킬인 알킬렌-OC(O)R, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬렌-NH2, 알킬렌-알 킬아미노 또는 알킬렌-디알킬아미노이며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 OH, CO2H, CO2알킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -O-알킬, 알킬렌-O-알킬, 알킬렌-OH 또는 알킬렌-CO2H로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬렌-OH, 아릴, 알킬렌-O-알킬, -CO2H, CO2-알킬, 알킬렌-OC(O)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, C(O)-아르알킬, -C(O)-O알킬, -C(O)-O아릴, -C(O)-O아르알킬, 알킬렌-아미노, 알킬렌-알킬아미노 및 알킬렌-디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 임의의 것은 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬, 히드록실, CO2H, CO2알킬 또는 알콕시로 치환될 수 있거나;
    R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 임의로는 O, S, NH 또는 N-알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 부가적인 헤테로원자를 함유하고 임의로는 탄소 상에서 할로겐, 알킬, 히드록실 또는 알콕시로 치환된 3, 4, 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고;
    R8은 수소, 알킬 또는 아릴이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  6. (S)-2-아미노-2-(5-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)프 로판-1-올;
    2-아미노-2-(5-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)프로판-1,3-디올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(4-(5-페닐펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(4-(4-페닐부톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(4-(노닐옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(4-(데실옥시)-3(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)-4-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)펜틸옥시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)-4-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)펜틸옥시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(4-(6-페닐헥실옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(4-(5-(4-플루오로페닐)펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸) 페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(4-(5-(3-플루오로페닐)펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(4-((4-페닐-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일)메톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(4-(7-페닐헵틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)페네톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페네톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)-4-(4-(트리플루오로메틸)페네톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(4-(벤질옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(4-페네톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(4-(3-페닐프로폭시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(4-(벤조푸란-2-일메톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)- 1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(4-(벤조[b]티오펜-2-일메톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)-4-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)부톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)-4-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)부톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
    (2S)-2-아미노-2-(5-(4-(3,7-디메틸옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(4-(4-프로필페네톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(4-(4-부틸페네톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(4-(4-에틸페네톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(4-(7,7,8,8,8-펜타플루오로옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(4-(4-(2-플루오로페닐)부톡시)-3-(트리플루오로메틸)페 닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(4-(4-(3-플루오로페닐)부톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(4-(4-(4-플루오로페닐)부톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(4-(6-(2-플루오로페닐)헥실옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(4-(6-(3-플루오로페닐)헥실옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(4-(6-(4-플루오로페닐)헥실옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(4-(5-(3,4-디플루오로페닐)펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)-4-(5-(2,4,5-트리플루오로페닐)펜틸옥시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)-4-(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)헥실옥시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)-4-(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)헥실옥시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(4-(옥틸티오)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디 아졸-2-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(4-(옥틸술포닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(3-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로판-1-올;
    (R)-2-아미노-2-(5-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(3-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-5-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(4-(6-페닐헥실옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)프로판-1-올;
    (S)-2-아미노-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)-4-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)펜틸옥시)페닐)티아졸-2-일)프로판-1-올; 및
    이들의 제약상 허용되는 염, 포스페이트 유도체, 포스페이트 모방체(mimic) 및 포스페이트 전구 유사체로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  7. (S)-2-아미노-2-(5-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)프로판-1-올, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 포스페이트 유도체, 포스페이트 모방체 또는 포스페이트 전구 유사체.
  8. (S)-2-아미노-2-(5-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  9. (S)-2-아미노-2-(5-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-1-올, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 포스페이트 유도체, 포스페이트 모방체 또는 포스페이트 전구 유사체.
  10. (S)-2-아미노-2-(5-(4-(옥틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  11. 치료 물질로서 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 포스페이트 유도체, 포스페이트 모방체 또는 포스페이트 전구 유사체.
  12. 스핑고신(sphingosine) 관련 장애의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 포스페이트 유도체, 포스페이트 모방체 또는 포스페이트 전구 유사체.
  13. 다발성 경화증의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 포스페이트 유도체, 포스페이트 모방체 또는 포스페이트 전구 유사체.
  14. 스핑고신 관련 장애의 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 포스페이트 유도체, 포스페이트 모방체 또는 포스페이트 전구 유사체.
  15. 다발성 경화증의 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 포스페이트 유도체, 포스페이트 모방체 또는 포스페이트 전구 유사체.
  16. 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 포스페이트 유도체, 포스페이트 모방체 또는 포스페이트 전구 유사체를 투여하여 스핑고신 1-포스페이트 관련 장애를 치료하는 것을 포함하는 스핑고신 1-포스페이트 관련 장애의 치료 방법.
  17. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 포스페이트 유도체, 포스페이트 모방체 또는 포스페이트 전구 유사체를 포함하는 제약 조성물.
  18. 제17항에 따른 제약 조성물의 제조 방법.
  19. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 포스페이트 유도체, 포스페이트 모방체 또는 포스페이트 전구 유사체의 제조 방법.
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