JP2000506932A - タンパク質分解酵素およびプロテアーゼインヒビターを含有した液体洗濯洗剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 洗浄界面活性剤、タンパク質分解酵素と、タンパク質、ペプチドおよびペプチド誘導体、例えばペプチドアルデヒドおよびペプチドトリフルオロメチルケトンからなる群より選択されるプロテアーゼインヒビターを含有した水性液体洗剤組成物が記載されており、洗濯洗剤組成物中のプロテアーゼ活性はプロテアーゼインヒビターないときの活性の１％未満であり、洗浄液中の遊離プロテアーゼの％対洗濯洗剤組成物中の遊離プロテアーゼの％の比率は約１００より大きく、好ましくは約２００より大きく、更に好ましくは約４００より大きい。

Description

【発明の詳細な説明】 タンパク質分解酵素およびプロテアーゼインヒビター を含有した液体洗濯洗剤組成物 技術分野 本発明は、プロテアーゼ酵素を含有した液体洗濯洗剤組成物に関する。更に詳 しくは、本発明は洗浄界面活性剤、タンパク質分解酵素と、タンパク質、ペプチ ドおよびペプチド誘導体、例えばペプチドアルデヒドおよびペプチドトリフルオ ロメチルケトンからなる群より選択されるプロテアーゼインヒビターを含有した 液体洗濯洗剤組成物に関する。 発明の背景 プロテアーゼ含有液体水性洗剤は、特に洗濯洗浄関係で周知である。このよう なプロテアーゼ含有液体水性洗剤でよく出会う問題は、アミラーゼ、リパーゼお よびセルラーゼのような組成物中の第二の酵素の、またはプロテアーゼ自体にお ける、タンパク質分解酵素による分解現象である。結果的に、洗剤組成物中にお ける第二の酵素またはプロテアーゼ自体の安定性は影響をうけ、したがって洗剤 組成物はそれほどうまく機能しなくなる。 この問題に関して、様々なプロテアーゼインヒビターまたは安定剤を用いるこ とが提案された。例えば、様々な参考文献が酵素の安定化を助ける上で下記化合 物：タンパク質、塩酸ベンズアミジン、低級脂肪族アルコールまたはカルボン酸 、ポリオールおよびホウ素化合物の混合物、芳香族ボレートエステル、及びカル シウム、特にギ酸カルシウムの使用を提案している。最近、あるペプチドアルデ ヒドおよびペプチドトリフルオロメチルケトンはプロテアーゼ酵素を安定化させ るように作用することがわかった。 これらの化合物は液体洗剤で様々な成功度で用いられてきたが、安定なプロテ アーゼ含有液体洗濯洗剤組成物の必要性がなお存在している。 背景技術 様々なプロテアーゼインヒビターまたは安定剤を用いることが提案されてきた 。例えば、ＵＳ４，５６６，９８５は塩酸ベンズアミジンの使用を提案し、ＥＰ ３７６，７０５は低級脂肪族アルコールまたはカルボン酸の使用を提案し、ＥＰ ３８１，２６２はポリオールおよびホウ素化合物の混合物の使用を提案し、ＥＰ ９１８７００７２．５は芳香族ボレートエステルの使用を提案している。１９９ １年７月９日付で発行された米国特許第５，０３０，３７８号明細書も参照。Ｕ Ｓ４，２６１，８６８、ＵＳ４，４０４，１１５、ＵＳ４，３１８，８１８およ びＥＰ１３０，７５６も参照。 タンパク質の阻害用におけるペプチド誘導体の使用は、治療向けに開示された ようである。ＥＰ２９３８８１はトリプシン様セリンプロテアーゼのインヒビタ ーとしてペプチドボロニン酸の使用を開示している。ＥＰ１８５３９０およびＵ Ｓ４，３９９，０６５は、血液凝固の阻害向けに、あるペプチドアルデヒド誘導 体の使用を開示している。Ｊ９００２９６７０は、一般的な酵素の阻害用に、光 学活性α‐アミノアルデヒドの使用を開示している。"Inhibition of Thrombin and Trypsin by Tripeptide Aldehydes"（トリペプチドアルデヒドによるトロン ビンおよびトリプシンの阻害）,Int.J.Peptide Protein Res.,Vol.12(1978),pp. 217-221;Gaal,Bacsy & Rappay,"Tripeptide Aldehyde Protease Inhibitors May Depressin Vitro Prolactin and Growth Hormone Release"(トリペプチドアル デヒドプロテアーゼインヒビターはインビトロでプロラクチンおよび成長ホルモ ン放出を抑制する),Endocrinology,Vol.116,No.4(1985),pp.1426-1432;Rappay,M akara,Bajusz ＆ Nagyも参照。あるペプチドアルデヒドは、プロテアーゼ媒介皮 膚刺激を阻害するとして、ＥＰ‐Ａ‐４７３，５０２でも開示されている。 特に、ＥＰ１８５，３９０、１９９４年３月３日付で公開されたＷＯ９４／０ ４６５１、１９９４年３月３日付で公開されたＷ０９４／０４６５２、１９９４ 年２月２３日付で公開されたＥＰ５８３，５３６、１９９４年２月３日付で公開 されたＥＰ５８３，５３５、１９９４年２月２３日付で公開されたＥＰ５８３， ５３４、１９９３年７月８日付で公開されたＷＯ９３／１３１２５、ＵＳ４，５ ２９，５２５、ＵＳ４，５３７，７０６、ＵＳ４，５３７，７０７およびＵＳ５ ，５２7，４８７参照。 発明の要旨 本発明は： ａ）有効量の洗浄界面活性剤 ｂ）活性タンパク質分解酵素、および ｃ）タンパク質、ペプチドおよびペプチド誘導体からなる群より選択されるプロ テアーゼインヒビター、好ましくは下記式を有するペプチド誘導体であるプロテ アーゼインヒビター： Ｚ‐Ｂ‐ＮＨ‐ＣＨ（Ｒ）‐Ｃ（Ｏ）‐Ｘ （上記式中Ｂは１〜５つのアミノ酸部分からなるペプチド鎖である；Ｘは水素ま たはＣＦ₃である；Ｚはホスホルアミデート〔（Ｒ”Ｏ）₂（Ｏ）Ｐ‐〕、スルフ ェンアミド〔（ＳＲ”）₂‐〕、スルホンアミド〔Ｒ”（Ｏ）₂Ｓ−〕、スルホン 酸〔ＳＯ₃Ｈ〕、ホスフィンアミド〔（Ｒ”）₂（Ｏ）Ｐ‐〕、スルファモイル誘 導体〔Ｒ”Ｏ（Ｏ）₂Ｓ‐〕、チオ尿素〔（Ｒ”）₂Ｎ（Ｏ）Ｃ‐〕、チオカルバ メート〔Ｒ”Ｏ（Ｓ）Ｃ‐〕、ホスホネート〔Ｒ”‐Ｐ（Ｏ）ＯＨ〕、アミドホ スフェート〔Ｒ”Ｏ（ＯＨ）（Ｏ）Ｐ‐〕、カルバメート〔Ｒ”Ｏ（Ｏ）Ｃ‐〕 および尿素〔Ｒ”ＮＨ（Ｏ）Ｃ‐〕からなる群より選択されるＮキャップ部分（ N-capping moiety）であり、各Ｒ”は独立して直鎖または分岐Ｃ₁‐Ｃ₆非置換ア ルキル、フェニル、Ｃ₇‐Ｃ₉アルキルアリールおよびシクロアルキル 部分からなる群より選択され、ここでシクロアルキル環はＣ₄‐Ｃ₈であって、Ｏ 、ＮおよびＳからなる群より選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい （好ましいＲ”はメチル、エチルおよびベンジルからなる群より選択される）； Ｒは直鎖または分岐Ｃ₁‐Ｃ₆非置換アルキル、フェニルおよびＣ₇‐Ｃ₉アルキル アリール部分からなる群より選択される） を含んでなる液体洗濯洗剤組成物であって、 洗濯洗剤組成物中のプロテアーゼ活性はプロテアーゼインヒビターないときの 活性の１％未満であり、洗浄液中の遊離プロテアーゼの％対洗濯洗剤組成物中の 遊離プロテアーゼの％の比率は約１００より大きく、好ましくは約２００より大 きく、更に好ましくは約４００より大きい、 ことを特徴とする上記液体洗濯洗剤組成物。 好ましくは、本発明の液体洗濯洗剤組成物は、組成物の重量で： ａ）約１〜約９５％、好ましくは約８〜約７０％の上記洗浄界面活性剤 ｂ）約０．０００１〜約５％、好ましくは約０．０００３〜約０．１％の活性 タンパク質分解酵素 ｃ）約０．００００１〜約５％、好ましくは約０．０００１〜約１％、更に好 ましくは約０．０００６〜約０．５％の前記プロテアーゼインヒビター、 ｄ）場合により、約０．０１〜約１％、好ましくは約０．０５〜約０．５％の カルシウムイオン、および ｅ）場合により、約０．２５〜約１０％、好ましくは約０．５〜約５％のホウ 酸またはホウ酸を形成しうる化合物、および、好ましくは、ジオール を含んでなり、 洗濯洗剤組成物中のプロテアーゼ活性はプロテアーゼインヒビターないときの １％未満であり、洗浄液中の遊離プロテアーゼの％対洗濯洗剤組成物中の遊離プ ロテアーゼの％の比率は約１００より大きく、好ましくは約２００より大きく、 更に好ましくは約４００より大きい。 好ましい組成物は、１：１より大きな、好ましくは約１．１：１より大きな、 更に好ましくは約１．２：１より大きなインヒビター対プロテアーゼのモル比で プロテアーゼインヒビターおよびプロテアーゼを含むことが好ましい。タンパク 質であるインヒビターにとり好ましいのは、約１：１〜約３：１、更に好ましく は約１．１：１〜約２：１の範囲内にある比率（インヒビター：プロテアーゼ） である。ペプチド変種であるインヒビターにとり好ましいのは、約１：１〜約２ ０：１、更に好ましくは約２：１〜約１０：１の範囲内にある比率（インヒビタ ー：プロテアーゼ）である。 加えて、本発明の液体洗濯洗剤組成物は： ａ）有効量の洗浄界面活性剤 ｂ）活性タンパク質分解酵素、および ｃ）タンパク質、ペプチドおよびペプチド誘導体からなる群より選択されるプロ テアーゼインヒビター、好ましくは下記式を有するペプチド誘導体であるプロテ アーゼインヒビター： Ｚ‐Ｂ‐ＮＨ‐ＣＨ（Ｒ）‐Ｃ（Ｏ）‐Ｘ （上記式中Ｂは１〜５つのアミノ酸部分からなるペプチド鎖である；Ｘは水素ま たはＣＦ₃である；Ｚはホスホルアミデート〔（Ｒ”Ｏ）₂（Ｏ）Ｐ‐〕、スルフ ェンアミド〔（ＳＲ”）₂‐〕、スルホンアミド〔Ｒ”（Ｏ）₂Ｓ‐〕、スルホン 酸〔ＳＯ₃Ｈ〕、ホスフィンアミド〔（Ｒ”）₂（Ｏ）Ｐ‐〕、スルファモイル誘 導体〔Ｒ”Ｏ（Ｏ）₂Ｓ‐〕、チオ尿素〔（Ｒ”）₂Ｎ（Ｏ）Ｃ‐〕、チオカルバ メート〔Ｒ”Ｏ（Ｓ）Ｃ‐〕、ホスホネート〔Ｒ”‐Ｐ（Ｏ）ＯＨ〕、アミドホ スフェート〔Ｒ”Ｏ（ＯＨ）（Ｏ）Ｐ‐〕、カルバメート〔Ｒ”Ｏ（Ｏ）Ｃ‐〕 および尿素〔Ｒ”ＮＨ（Ｏ）Ｃ‐〕からなる群より選択されるＮキャップ部分で あり、各Ｒ”は独立して直鎖または分岐Ｃ₁‐Ｃ₆非置換アルキル、フェニル、Ｃ₇ ‐Ｃ₉アルキルアリールおよびシクロアルキル部分からなる群より選 択され、ここでシクロアルキル環はＣ₄‐Ｃ₈であって、Ｏ、ＮおよびＳからなる 群より選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい（好ましいＲ”はメチ ル、エチルおよびベンジルからなる群より選択される）；Ｒは直鎖または分岐Ｃ₁ ‐Ｃ₆非置換アルキル、フェニルおよびＣ₇‐Ｃ₉アルキルアリール部分からなる 群より選択される） を含んでなり、 １：１より大きな、好ましくは約１．２：１より大きな、更に好ましくは約１ ．５：１より大きなインヒビター対プロテアーゼのモル比であって、更に上記組 成物はプロテアーゼインヒビターないときの活性の１％未満であるプロテアーゼ 活性を洗濯洗剤組成物中で有して、洗浄液中の遊離プロテアーゼの％対洗濯洗剤 組成物中の遊離プロテアーゼの％の比率は約１００より大きく、好ましくは約２ ００より大きく、更に好ましくは約４００より大きい。 本発明で有用なタンパク質分解酵素は好ましくはズブチリシン型プロテアーゼ およびそれらの混合物からなる群より選択される。 洗濯ケアに有用な重質洗剤組成物に関する好ましい態様において、液体洗剤組 成物は有効量の１種以上の下記酵素：リパーゼ、アミラーゼ、セルラーゼおよび その混合物を更に含んでいる。好ましくは、洗濯組成物にとり、第二の酵素はリ パーゼであって、 Humicola lanuginosaからの遺伝子をクローニングして、 Aspergillus oryzaeでその遺伝子を発現させることにより得られる。リパーゼは 約１０〜約１８０００リパーゼ単位／ｇ、好ましくは約６０〜約６０００単位／ ｇの量で利用される。 洗濯ケアに有用なもう１つの好ましい組成物において、第二の酵素はHumicola insolens由来のセルラーゼであって、全組成物の約０．０００１〜約０．１重 量％の上記セルラーゼの量で利用される。 本組成物は、起泡増強剤、ビルダー、汚れ放出ポリマー、ポリアクリレートポ リマー、分散剤、染料移動阻止剤、色素、香料、加工助剤、増白剤およびそれら の混合物のうち１種以上を含めた洗浄補助剤を更に含有してもよいが、それらに 限定されない。加えて、洗濯ケア組成物のとき、洗浄界面活性剤は典型的には全 組成物の約１０〜約７０重量％の量で存在する。更に、洗濯組成物は有効量のカ ルシウムイオン源および／またはホウ酸源およびジオールを場合により含んでい る。典型的には、洗濯組成物は、場合により、但し好ましくは、約０．２５〜約 １０重量％、好ましくは約０．５〜約５％、更に好ましくは約０．７５〜約３％ のホウ酸またはホウ酸を形成しうる化合物と、ジオール、例えば１，２‐プロパ ンジオールを含んでいる。 別記されないかぎり、すべてのパーセンテージおよび割合は重量により、引用 されたすべての文献は参考のため本明細書に組み込まれる。 発明の具体的な説明 定義‐本洗剤組成物は、“有効量”または“汚れ除去改善量”の本明細書で定 義された個別成分を含んでいる。“有効量”または“汚れ除去改善量”とは、汚 れた布帛からの汚れクリーニングまたは汚れ除去性を、それが消費者により洗浄 されたときに、はっきりと改善できる量のことである。一般的に、この量はかな り広く変わる。 本発明による液体水性洗濯洗剤組成物は３種の必須成分：（Ａ）本明細書に記 載されたようなタンパク質、ペプチドおよびペプチド誘導体、好ましくはペプチ ドアルデヒドおよびペプチドトリフルオロメチルケトンまたはそれらの混合物か らなる群より選択されるプロテアーゼインヒビター、（Ｂ）タンパク質分解酵素 またはその混合物、および（Ｃ）洗浄界面活性剤を含んでいる。本発明による組 成物は、好ましくは更に（Ｄ）カルシウムイオン源、（Ｅ）洗剤適合性第二の酵 素またはその混合物、（Ｆ）ホウ酸およびジオールを含み、更に（Ｇ）他の任意 成分も含んでいてよい。 プロテアーゼインヒビター‐本発明による洗剤組成物は、第一の必須成分とし て、タンパク質、ペプチドおよびペプチド誘導体からなる群より選択されるプロ テアーゼインヒビターを含んでいる。 好ましいタンパク質は、七面鳥オボムコイド、エグリン、Streptomycesズブチ リシンインヒビター、hygroscopicus、virginiae、thermovulgaris、 thermotolerans、thermophilusを含めた他のStreptomyces由来のズブチリシンイ ンヒビター、大麦キモトリプシンインヒビター、Ascarisプロテアーゼインヒビ ター、Cucurbitaプロテアーゼインヒビターとそれらの変種である。 好ましいペプチド誘導体は、下記式を有するペプチドアルデヒドおよびペプチ ドトリフルオロメチルケトンまたはそれらの混合物である： Ｚ‐Ｂ‐ＮＨ‐ＣＨ（Ｒ）‐Ｃ（Ｏ）‐Ｘ 上記式中Ｂは１〜５つのアミノ酸部分からなるペプチド鎖である；Ｘは水素ま たはＣＦ₃である；Ｚはホスホルアミデート〔（Ｒ”Ｏ）₂（Ｏ）Ｐ‐〕、スルフ ェンアミド〔（ＳＲ”）₂‐〕、スルホンアミド〔Ｒ”（Ｏ）₂Ｓ‐〕、スルホン 酸〔ＳＯ₃Ｈ〕、ホスフィンアミド〔（Ｒ”）₂（Ｏ）Ｐ‐〕、スルファモイル誘 導体〔Ｒ”Ｏ（Ｏ）₂Ｓ−〕、チオ尿素〔（Ｒ”）₂Ｎ（Ｏ）Ｃ‐〕、チオカルバ メート〔Ｒ”Ｏ（Ｓ）Ｃ‐〕、ホスホネート〔Ｒ”‐Ｐ（Ｏ）ＯＨ〕、アミドホ スフェート〔Ｒ”Ｏ（ＯＨ）（Ｏ）Ｐ‐〕、カルバメート〔Ｒ”Ｏ（Ｏ）Ｃ‐〕 および尿素〔Ｒ”ＮＨ（Ｏ）Ｃ‐〕からなる群より選択されるＮキャップ部分で あり、各Ｒ”は独立して直鎖または分岐Ｃ₁‐Ｃ₆非置換アルキル、フェニル、Ｃ₇ ‐Ｃ₉アルキルアリールおよびシクロアルキル部分からなる群より選択され、こ こでシクロアルキル環はＣ₄‐Ｃ₈であって、ＯＮＮおよびＳからなる群より選択 される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい（好ましいＲ”はメチル、エチル およびベンジルからなる群より選択される）；Ｒは直鎖または分岐 Ｃ₁‐Ｃ₆非置換アルキル、フェニルおよびＣ₇‐Ｃ₉ルキルアリール部分からなる 群より選択される。 好ましいＲ部分はメチル、イソプロピル、sec-ブチル、イソブチル、 ‐Ｃ₆Ｈ₅‐ＣＨ₂‐Ｃ₆Ｈ₅および‐ＣＨ₂ＣＨ₂‐Ｃ₆Ｈ₅からなる群より選択され 、カルボン酸基をアルデヒドまたはトリフルオロメチルケトン基に変換すること によりアミノ酸Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ＰＧｌｙ（フェニルグリシン ）、ＰｈｅおよびＨＰｈｅ（ホモフェニルアラニン）から各々誘導される。した がってこのような部分はアミノ酸ではない（それらはアミノ酸前駆体から合成さ れても、またはそうでなくてもよい）が、本発明に有用なインヒビターの例示の 簡略化の目的から、インヒビターのアルデヒド部分は、類似アミノ酸の後で“Ｈ ”の付加によりアミノ酸から誘導されたことが示されている〔例えば、“‐Ａｌ ａＨ”は化学部分“‐ＮＨＣＨ（ＣＨ₃）Ｃ（Ｏ）Ｈ”を表す〕。トリフルオロ メチルケトンは類似アミノ酸の後で“ＣＦ₃”の付加により同様に表される（例 えば、“‐ＡｌａＣＦ₃”は化学部分“‐ＮＨＣＨ（ＣＨ₃）Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃”を 表す）。 好ましいＢペプチド鎖は、下記−般式によるアミノ酸配列を有したペチド鎖か らなる群より選択される： Ｚ‐Ａ⁵‐Ａ⁴‐Ａ³‐Ａ²‐Ａ¹‐ＮＨ‐ＣＨ（Ｒ）‐Ｃ（Ｏ）‐Ｘ 上記アミノ酸は、存在するとき、下記のとおりである： Ａ¹はＡｌａ、Ｇｌｙから選択される； Ａ²は、存在するならば、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅから選択される； Ａ³は、存在するならば、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅから選択される； Ａ⁴は、存在するならば、どんなアミノ酸でもよいが、好ましくはＧｌｙ、 Ａｌａから選択される； Ａ⁵は、存在するならば、どんなアミノ酸でもよいが、好ましくはＧｌy、 Ａｌａ、Ｌｙｓである。 本発明のアルデヒドは対応アミノ酸から製造されて、上記アミノ酸のＣ末端が カルボン酸基からアルデヒド基に変換されている。このようなアルデヒドは、例 えばＵＳ５，０１５，６２７、ＥＰ１８５，９３０、ＥＰ５８３，５３４および ＤＥ３２００８１２に記載されたような公知プロセスにより製造される。 本発明のトリフルオロメチルケトンは対応アミノ酸から製造されて、上記アミ ノ酸のＣ末端がカルボキシル基からトリフルオロメチルケトン基に変換されてい る。このようなトリフルオロメチルケトンは、例えばＥＰ５８３，５３５に記載 されたような公知プロセスにより製造される。 理論に拘束されることなく、本発明によるプロテアーゼインヒビターは液体洗 剤組成物中でタンパク質分解酵素と結合して、そのタンパク質分解酵素を阻害す ると考えられる。水中の希釈で、タンパク質分解活性はタンパク質分解酵素／プ ロテアーゼインヒビター複合体の解離により回復される。 本発明による上記プロテアーゼインヒビターのＮ末端は、カルバメート、尿素 、スルホンアミド、ホスホンアミド、チオ尿素、スルフェンアミド、スルホン酸 、ホスフィンアミド、チオカルバメート、アミドホスフェートおよびホスホンア ミドからなる群より選択されるＮキャップ部分保護基の１つで保護される。しか しながら、本発明の高度に好ましい態様において、上記プロテアーゼインヒビタ ーのＮ末端はメチル、エチルまたはベンジルカルバメート〔ＣＨ₃Ｏ−（Ｏ）Ｃ ‐、ＣＨ₃ＣＨ₂Ｏ‐（Ｏ）Ｃ‐またはＣ₆Ｈ₅ＣＨ₂Ｏ‐（Ｏ）Ｃ‐〕、メチル、 エチルまたはベンジル尿素〔ＣＨ₃ＮＨ‐（Ｏ）Ｃ‐、ＣＨ₃ＣＨ₂ＮＨ‐（Ｏ） Ｃ‐またはＣ₆Ｈ₅ＣＨ₂ＮＨ‐（Ｏ）Ｃ‐〕、メチル、エチルまたはベンジルス ルホンアミド〔ＣＨ₃ＳＯ₂‐、ＣＨ₃ＣＨ₂ＳＯ₂‐ｍたはＣ₆Ｈ₅ＣＨ₂ＳＯ₂‐〕 と、メチル、エチルまたはベンジルアミドホスフェート〔ＣＨ₃Ｏ（ＯＨ）₃（Ｏ ）Ｐ‐、ＣＨ₃ＣＨ₂ｏ（ＯＨ）（Ｏ）Ｐ‐またはＣ₆Ｈ₅ＣＨ₂ Ｏ（ＯＨ）（Ｏ）Ｐ‐〕基により保護される。 Ｎキャップ基の合成は下記文献でみられる:Protective Groups in Organic Chemistry,Greene,T.,Wuts,P.,John Wiley & Sons,New York,1991,pp.309-405； March,J,Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,1985,pp.445-469； Carey,F.,Sundberg,R.,Advanced Organic Chemistry,Part B,Plenum Press,New York,1990,pp.686-89;Atherton,E.,Sheppard,R.,Solid Phase Peptide Synthesis,Pierce Chemical,1989,pp.3-4;Grant,G.,Synthetic Peptides,W.H. Freeman& C o.,1992,pp.77-103;Stewart,J.,Young,J.,Solid Phase Peptide Synthesis,2nd Edition,IRL Press,1984,pp.3,5,11,14-18,28-29;Bodansky,M., Principles of Peptide Synthesis,Springer-Verlag,1988,pp.62,203,59-69; Bodansky,M,Peptide Chemistry,Springer-Verlag,1988,pp.74-81;Bodansky,M., Bodansky,A.,The Practice of Peptide Synthesis,Springer-Verlag,1984,pp.9- 32 本発明で使用のプロテアーゼインヒビターの例は：ＣＨ₃ＳＯ₂‐Ｐｈｅ‐ Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐Ｌｅｕ‐Ｈ、ＣＨ₃ＳＯ₂‐Ｖａｌ‐Ａｌａ‐Ｌｅｕ‐Ｈ、 Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂Ｏ（ＯＨ）（Ｏ）Ｐ‐Ｖａｌ‐Ａｌａ‐Ｌｅｕ‐Ｈ、 Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂Ｏ（ＯＨ）（Ｏ）Ｐ‐Ｖａｌ‐Ａｌａ‐Ｌｅｕ‐ＣＦ、 ＣＨ₃ＣＨ₂ＳＯ₂‐Ｐｈｅ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐Ｌｅｕ‐Ｈ、 Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂ＳＯ₂‐Ｖａｌ‐Ａｌａ‐Ｌｅｕ‐Ｈ、 Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂Ｏ（ＯＨ）（Ｏ）Ｐ‐Ｌｅｕ‐Ａｌａ‐Ｌｅｕ‐Ｈ、 Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂Ｏ（ＯＨ）（Ｏ）Ｐ‐Ｐｈｅ‐Ａｌａ‐Ｌｅｕ‐Ｈ、ＣＨ₃Ｏ （ＯＨ）（Ｏ）Ｐ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐Ｌｅｕ‐Ｈである。 以下の合成例には、これらペプチドプロテアーゼインヒビターのあるものを合 成する方法が開示されている。合成例１ テトラペプチドアルデヒドＭｏｃ‐Ａｌｅ‐Ｐｈｅ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐ＬｅｕＨ の合成 （ａ）Ａｌａ‐Ｌｅｕ‐ＯＭｅ・ＨＣｌ：ＭｅＯＨ５０ｍｌに溶解して０℃に 冷却されたＡｌａ‐Ｌｅｕ‐ＯＨ３．０ｇ（１４．８３mmol）の溶液に、塩化チ オニル２．４３ｍｌ（３３．３６mmol）を滴下する。この溶液を室温で一夜撹拌 し、蒸発乾固させて、定量的回収率の所望生成物を得る。 （ｂ）Ｃｂｚ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐ロイシンメチルエステル：ＣＨ₂Ｃｌ₂中Ｃｂ ｚ‐Ｇｌｙ‐ＯＨ ０．４１４ｇ（１．９８mmol）およびＡｌａ‐Ｌｅｕ‐ＯＭ ｅ・ＨＣｌ ０．５００ｇ（１．９８mmol）の溶液にＴＥＡ０．６０７ｍｌ、そ の直後にＤＥＰＣ０．３５５ｍｌを加える。溶液を一夜撹拌し、蒸発させ、残渣 をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌに分配する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃および飽和 ＮａＣｌで連続洗浄し、（ＭｇＳ₄）乾燥し、蒸発させて、純粋生成物 ０．６５０gを得る。 （ｃ）Ｍｏｃ‐Ａｌａ‐Ｐｈｅ‐ＯＨ：１Ｎ ＮａＯＨ４．２３ｍｌに溶解し て０℃に冷却されたＡｌａ‐Ｐｈｅ１．０ｇ（４．２３mmol）の溶液にメチルク ロロホルメートを滴下する。同時に、別な滴下漏斗で１Ｎ ＮａＯＨ４．２３ｍ ｌを追加して、ｐＨを９．０〜９．５に維持する。添加が終了した後、反応液を ０℃で３０分間および室温で２時間撹拌する。このとき溶液を０℃に冷却して、 ｐＨを９．５に調整する。この塩基性溶液をＥｔＯＡｃ（１×１００ｍｌ）で洗 浄する。次いで水相（０℃）をｐＨ＝２．５（２Ｎ ＨＣｌ）に調整し、ＥｔＯ Ａｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、（ＭｇＳＯ₄）乾燥し、蒸発させて、純粋生成 物１．０７ｇを得る。 （ｄ）Ｍｏｃ‐Ａｌａ‐Ｐｈｅ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐Ｌｅｕ‐ＯＭｅ：ＭｅＯＨ １０ｍｌ中Ｃｂｚ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐ロイシンメチルエステル０．５００ｇ （１．２２mmol）の溶液に１０％Ｐｄ／ＣＯ．１００ｇを加える。この溶液を ４．０Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン０．６００ｍｌの存在下（バルーン圧力下）で１ 時間にわたり水素添加し、セライトでロ過し、蒸発させる。この残渣をＣＨ₂Ｃ ｌ₂に懸濁し、ＴＥＡ０．３４２ｍｌ（２．４５mmol）、その後Ｍｏｃ‐Ａｌａ ‐Ｐｈｅ‐ＯＨ０．３５９ｇ（１．２２mmol）およびＤＥＰＣ０．２１９ｍｌ（ １．３４mmol）を加える。一夜撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと１ Ｎ ＨＣｌに分配し、飽和ＮａＨＣＯ₃およびＮａＣｌで連続洗浄する。乾燥、 蒸発およびカラムクロマトグラフィーにより純粋生成物０．４５０ｇを得る。 （ｅ）Ｍｏｃ‐Ａｌａ‐Ｐｈｅ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐ロイシノール：ＣａＣｌ₂ ０．１８２ｇ（１．６４mmol）をエタノール４ｍｌおよびＴＨＦ２ｍｌの混合液 に溶解させることにより、溶液を調製する。この混合液を−１５℃に冷却し、 Ｍｏｃ‐Ａｌａ‐Ｐｈｅ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐Ｌｅｕ‐ＯＭｅ０．４５０ｇ （０．８２０mmol）に続いてＮａＢＨ₄０．１２４ｇ（３．２８mmol）を加える 。反応液を２時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ １０ｍｌで反応停止させる。溶媒を蒸 発させ、残った水層をＥｔＯＡｃで分配する。次いで有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃ および飽和ＮａＣｌで洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ₄）、蒸発およびクロマトグラ フィーにより純粋生成物０．２５６ｇを得る。 （ｆ）Ｍｏｃ‐Ａｌｃ‐Ｐｈｅ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐ＬｅｕＨ：Dess-Martinペ リオジナン０．６２３ｇ（１．４７mmol）をＣＨ₂Ｃｌ₂１．８ｌに加えてから１ ０分間撹拌することにより、溶液を調製する。次いでこの溶液を０℃に冷却し、 Ｅｔｏｃ‐Ｐｈｅ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐ロイシノール０．２５６ｇ（０．４９０mm ol）を一度に加える。反応を２時間続け、飽和ＮａＨＣＯ₃３０ｍｌ中ＮａＳ₃Ｏ₃ ２．５５ｇ（１０．４７mmol）からなる溶液中に注ぐ。１０分間撹拌後、混合 液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を （ＭｇＳＯ₄）乾燥し、蒸発させ、シリカでクロマトグラフィーに付して、純粋 生成物０．１２５ｇを得る。 合成例２ トリペプチドアルデヒドＥｔｏｃ‐Ｐｈｅ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐ＬｅｕＨの合成 （ａ）Ａｌａ‐Ｌｅｕ‐ＯＭｅ・ＨＣｌ：ＭｅＯＨ４．５ｌに溶解して０℃に 冷却されたＡｌａ‐Ｌｅｕ‐ＯＨ４５０ｇ（２．２０mol）の溶液に、塩化チオ ニル１７８．６ｍｌ（４．９５mol）を滴下する。溶液を室温で一夜撹拌し、蒸 発乾固させて、そのまま使える所望生成物５４３ｇ（収率９７．１％）を得る。 （ｂ）Ｅｔｏｃ‐Ｐｈｅ‐Ｇｌｙ‐ＯＨ：１Ｎ ＮａＯＨ２０２６ｍｌに溶解 して０℃に冷却されたＰｈｅ‐Ｇｌｙ４５０ｇ（２．０３mol）の溶液にメチル クロロホルメート（３．１ｍｌ、４０．０mmol）を滴下する。同時に、別な滴下 漏斗で１Ｎ ＮａＯＨ２０２６ｍｌを追加して、ｐＨを９．０〜９．５に維持す る。添加が終了した後、反応液を０℃で３０分間および室温で２時間撹拌する。 このとき溶液を０℃に冷却して、ｐＨを９．５に調整する。この塩基性溶液をＥ ｔＯＡｃ（１×４ｌ）で洗浄する。次いで水相（０℃）をｐＨ＝２．５（２ＮＨ ＣＩ）に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×８ｌ）で抽出し、（ＭｇＳＯ₄）乾燥し、ロ 過し、溶媒を除去して、純粋生成物５４６ｇ（収率９１．３％）を得る。 （ｃ）Ｅｔｏｃ‐Ｐｈｅ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐Ｌｅｕ‐ＯＭｅ：ＣＨ₂Ｃｌ₂８ｌ 中Ｅｔｏｃ‐Ｐｈｅ‐Ｇｌｙ‐ＯＨ４７０ｇ（１．８６mol）およびＡｌａ‐Ｌ ｅｕ‐ＯＭｅ・ＨＣｌ ５４６ｇ（１．８６mol）の溶液に、ＴＥＡ５７０ｍｌ （４．０９mol）、その後ＤＥＰＣ３１０．４ｍｌ（２．０４６mol）を加える。 一夜撹拌後に溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（４ｌ）と交換する。この溶液を各々 ２ｌの２Ｎ ＨＣｌ、飽和NａＨＣＯ₃および飽和ＮａＣｌで連続洗浄する。次い で有機相を（ＭｇＳＯ₄）乾燥し、口過し、蒸発させて、所望物質９１６ｇ（収 率９３％）を得る。 （ｄ）Ｅｔｏｃ‐Ｐｈｅ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐ロイシノール：エタノール１ｌお よびＴＨＦ１ｌ中ＣａＣｌ ４５．１０ｇ（０．４０６mol）の溶液にＥｔｏｃ ‐Ｐｈｅ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐Ｌｅｕ‐ＯＭｅ１００ｇ（０．２０３mol）を加え 、混合液を−１５℃に冷却する。この溶液にＮａＢＨ₄３０．７ｇ（０．８１２m mol）を慎重に加え、その後２時間撹拌する。その後反応を０．１Ｎ ＨＣｌ １００ｍｌで停止させる。この溶液を１Ｎ ＨＣｌ ４ｌに移し、ＥｔＯＡｃ（ ３×２．７５ｌ）で抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ₃４ｌで 洗浄し、（ＭｇＳＯ₄）乾燥し、蒸発させる。エーテル（４ｌ）摩砕（２回）に より生成物６９．２ｇ（収率７３．４％）を得る。 （ｅ）Ｅｔｏｃ‐Ｐｈｅ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐ＬｅｕＨ：Dess-Martinペリオジ ナン１６５．４ｇ（０．３９ｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂１．８ｌに加えてから１０分 間撹拌することにより、溶液を調製する。次いでこの溶液を０℃に冷却し、 Ｅｔｏｃ‐Ｐｈｅ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐ロイシノール６０ｇ（０．１３mol）を一 度に加える。反応を１０５分間続け、Ｈ₂Ｏ ６ｌ、ＮａＨＣＯ₃３９３ｇおよび Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃４３１．７ｇ（１．７４mol）からなる溶液中に注ぐ。１０分間撹拌 後、各相を分離し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で更に２回の抽出（各々１．５ｌ）を行う。合わ せた抽出液を（ＭｇＳＯ₄）乾燥し、蒸発させ、エーテル（２×１ｌ）で摩砕し て、生成物５１．７ｇ（収率８６．２％）を得る。 合成例３ トリペプチドトリフルオロメチルケトン Ｍｏｃ‐Ｐｈｅ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐ＬｅｕＣＦ₃の合成 （ａ）Ｎ‐トリチル‐ロイシンメチルエステル：ＣＨ₂Ｃｌ₂１００ｍｌ中 Ｌｅｕ‐ＯＭｅ・ＨＣｌ２．５０ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ ３．８６ｍｌ（２７．５ｍｍｏｌ）を滴下する。添加が終了した後、 ＣＨ₂Ｃｌ₂１５ｍｌ中のトリフェニルメチルクロリド３．７６ｇ（１３．８ mmol）を滴下する。混合液を４時間撹拌する。溶液を５％ＥｔＯＡｃ／石油エー テルで希釈し、水洗する。有機相を（ＭｇＳＯ₄）乾燥し、ロ過し、溶媒を除去 する。残渣をシリカでクロマトグラフィーに付し、純粋生成物４．８ｇ（収率９ ０％）を得る。 （ｂ）Ｎ‐トリチル‐ロイシナール：ＴＨＦＩ００ｍｌ中Ｎ‐トリチル‐ロイ シンメチルエステル４．７０ｇ（１２．２mmol）の冷（０℃）溶液に、ＴＨＦ中 水素化ジイソブチルアルミニウム（４２．２mol）の１．５Ｍ溶液２８．１ｍｌ を滴下する。溶液をこの温度で６時間撹拌し、反応を飽和酒石酸Ｎａ‐Ｋで停止 させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、（ＭｇＳＯ₄）乾燥し、ロ過し、溶媒を除去する。 精製せずに用いられる所望物質４．１３ｇを回収する。−７８℃のＣＨ₂Ｃｌ₂２ ０ｍｌ中塩化オキサリル１．２９ｇ（１４．９mmol）の溶液に、ＣＨ₂Ｃｌ₂５ｍ ｌ中ＤＭＳＯ ２．２６ｍｌ（２９．８mmol）を滴下する。添加が終了した後、 ＣＨ₂Ｃｌ₂１０ｍｌ中粗製Ｎ‐トリチル‐ロイシノール４．１３ｇ（１１．５mm ol）を加える。溶液を０℃に加温し、水およびエーテルの混合液中に注ぐ。各相 を分離し、エーテル相を（ＭｇＳＯ₄）乾燥し、蒸発させて、所望化合物１．３ ７ｇを得る。 （ｃ）５‐メチル‐３‐トリチルアミノ‐１，１，１‐トリフルオロ‐２‐ヘ キサノール：ＴＨＦ中Ｎ‐トリチル‐ロイシナール１．３７ｇ（３．８３mmol） およびＣＦ₃ＴＭＳ０．６５３ｍｌ（４．５９mmol）の溶液に、フッ化テトラブ チルアンモニウム三水和物０．１２１ｇ（０．３８３mmol）を一度に加える。溶 液を室温で３時間撹拌し、溶媒を除去する。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水洗し 、（ＭｇＳＯ₄）乾燥し、溶媒を除去して、生成物１．２０ｇを得、シリカでク ロマトグラフィーに付した（純粋生成物０．７６０ｇ）。 （ｄ）３‐（Ｎ‐（Ｃｂｚ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ））‐５‐メチル‐１，１，１‐ トリフルオロ‐２‐ヘキサノール：ジオキサン１０ｍｌ中５‐メチル‐３‐トリ チルアミノ‐１，１，１‐トリフルオロ‐２‐ヘキサノール１．２１ｇ（２．８ ３mmol）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍ ＨＣｌ ５ｍｌを加える。溶液を室 温で２時間撹拌し、溶媒を除去する。残渣をエーテルで摩砕し、固体物質をロ過 する。得られたＨＣｌ塩（０．６２７ｇ）２．８３mmol）をＣＨ₂Ｃｌ₂１０ｍｌ に懸濁し、Ｚ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐ＯＨ（０．７９３ｇ）２．８３mmol）を加える 。この混合液にＴＥＡ０．８７０ｍｌ（６．２３mmol)を加え、その直後にＤＥ ＰＣ０．４７３ｍｌ（３．１２mmol）を加える。混合液を一夜撹拌し、溶媒を除 去する。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃および塩 水で洗浄する。生成物の溶液を（ＭｇＳＯ₄）乾燥し、ロ過し、溶媒を除去して 、生成物１．０６ｇを得る。 （ｅ）Ｍｏｃ‐Ｐｈｅ‐ＯＨ‐Ｌ‐フェニルアラニン（５．０ｇ）３０．２mm ol）を１Ｎ ＮａＯＨ３０ｍｌに溶解し、０℃に冷却する。メチルクロロホルメ ート（２．５３ｍｌ、３１．８mmol）を滴下しながら、別な滴下漏斗で１Ｎ Ｎ ａＯＨ３０ｍｌを同時に加える。添加が終了した後、溶液をＥｔＯＡｃ２００ｍ ｌで洗浄し、水相をｐＨ＝２に酸性化する。混合液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍ ｌ）で抽出し、（ＭｇＳＯ₄）乾燥し、ロ過し、溶媒を除去して、生成物６．０ ｇを得る。 （ｆ）３‐（Ｎ‐（Ｍｏｃ‐Ｐｈｅ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ））‐５‐メチル−１， １，１‐トリフルオロ‐２‐ヘキサノール：ＭｅＯＨ５ｍｌ中３‐（Ｎ‐（Ｃｂ ｚ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ））‐５‐メチル‐１，１，１‐トリフルオロ‐２‐ヘキサ ノール１．０６ｇ（２．３７mmol）の溶液にＰｄ／Ｃ０．３５ｇを加える。スラ リーを脱気し、正圧の水素下で一夜水素添加する。スラリーをセライトでロ過し 、溶媒を除去する。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、Ｍｏｃ‐Ｐｈｅ‐ＯＨ０．５２ ８ｇ（２２．３７mmol）を加える。この混合液にＴＥＡ０．７３２ｍｌ（５．２ ２mmol）を加え、その後ＤＥＰＣ０．３９５ｍｌ（２．６１mmol) を加える。溶液を一夜撹拌し、溶媒を除去する。残渣をシリカでクロマトグラフ ィーに付して、純粋生成物０．７２０ｇを得る。 （ｇ）Ｍｏｃ‐Ｐｈｅ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐ＬｅｕＣＦ₃：ＣＨ₂Ｃｌ₂１５ｍｌ 中Dess-Martinぺリオジナン１．５９ｇ（３．７５mmol）のスラリーにＣＨ₂Ｃｌ₂ ５ｍｌ中３‐（Ｎ‐Ｍｏｃ‐Ｐｈｅ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ）‐５‐メチル‐１，１ ，１‐トリフルオロ‐２‐ヘキサノール０．６５０ｇ（１．２５mmol)を加え、 スラリーを３時間撹拌する。この混合液に飽和ＮａＨＣＯ₃中Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃６．５ １ｇ（２５．２mmol）を加え、得られた溶液を１０分間撹拌する。溶液をＥｔＯ Ａｃで抽出し、有機相を（ＭｇＳＯ₄）乾燥し、ロ過し、溶媒を除去する。残渣 をシリカでクロマトグラフィーに付して、純粋生成物０．４４５ｇを得る。 合成例４ ジペプチドアルデヒドＭｏｃ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐ＬｅｕＨの合成 （ａ）Ａｌａ‐Ｌｅｕ‐ＯＭｅ・ＨＣＬ：ＭｅＯＨ５０ｍｌに溶解して０℃に 冷却されたＡｌａ‐Ｌｅｕ‐ＯＨ３．０ｇ（１４．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩 化チオニル２．４３ｍｌ（３３．３６mmol）を滴下する。その溶液を室温で一夜 撹拌し、蒸発乾固させて、定量的回収率の所望生成物を得る。 （ｂ）Ｃｂｚ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐ロイシンメチルエステル：ＣＨ₂Ｃｌ₂中Ｃｂ ｚ‐Ｇｌｙ‐ＯＨ ０．４１４ｇ（１．９８mmol）およびＡｌａ‐Ｌｅｕ‐ＯＭ ｅ・ＨＣＬ ０．５００ｇ（１．９８mmol）の溶液にＴＥＡ０．６０７ｍｌ、そ の直後にＤＥＰＣ０．３５５ｍｌを加える。溶液を一夜撹拌し、その後蒸発させ る。残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣＬに分配し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃およ び飽和ＮａＣｌで洗浄し、（ＭｇＳＯ₄）乾燥し、蒸発させて、純粋生成物６５ ０ｍgを得る。 （ｃ）Ｍｏｃ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐ロイシンメチルエステル：ＭｅＯＨ２０ｍｌ に溶解されたＣｂｚ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐ロイシンメチルエステル２．０ｇ （４．９０mmol）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ０．２００ｇを加える。これを４．０ Ｍ ＨＣＬ／ジオキサン２．４５ｍｌ（９．８１mmol）の存在下で２時間にわた り水素添加し、その後反応液を十分に脱気させ、セライトでロ過して触媒を除去 する。ＭｅＯＨの蒸発により純粋生成物１．４５ｇを得、ＣＨ₂Ｃｌ₂４５ｍｌに 懸濁して、０℃に冷却する。この溶液にＴＥＡ１．４５ｍｌ（３．２５mmol）、 その後メチルクロロホルメート０．３６２ｍｌを加える。一夜撹拌後、 ＣＨ₂Ｃｌ₂を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣＬに分配する。有機相を 分離し、ＮａＨＣＯ₃およびNａＣｌで連続洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ₄）、蒸発 およびクロマトグラフィー精製により所望生成物０．８２０ｇを得る。 （ｄ）Ｍｏｃ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐ロイシノール：エタノール２５ｍｌおよびＴ ＨＦ１５ｍｌとＣａＣｌ₂０．１６８ｇ（１．５１mmol）の溶液に、Ｍｏｃ‐Ｇ ｌｙ‐Ａｌａ‐ロイシンメチルエステル０．２５０ｇを加える。この溶液を−１ ５℃に冷却し、ＮａＢＨ₄０．１１４ｇ（３．０２mmol）を一度に加える。 ２時間撹拌後、反応をＩＮ ＨＣｌ ２０ｍｌで停止させ、ロートベープ（roto vape）で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を飽 和ＮａＨＣＯ₃およびＮａＣｌで洗浄し、（ＭｇＳＯ₄）乾燥し、蒸発させる。シ リカ精製により純粋生成物０．１６７ｇを得る。 （ｅ）Ｍｏｃ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐ＬｅｕＨ：Dess-Martinペリオジナン ０．４１８ｇ（０．９８９mmol）をＣＨ₂Ｃｌ₂５ｍｌに加えてから１０分間撹拌 することにより、溶液を調製する。次いでＭｏｃ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐ロイシノー ル０．１００ｇ（０．３３０mmol）を一度に加え、反応液を２時間撹拌し、 Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃１．７２ｇ（６．９３mmol）を含有した飽和ＮａＨＣＯ₃の２５ｍｌ 溶液中に注ぐ。更に１０分間撹拌後、溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出 し、（ＭｇＳ₄）乾燥し、蒸発させる。シリカでのクロマトグラフィーに より所望生成物０．０１６ｇを得る。 合成例５ ジペプチドトリフルオロメチルケトン Ｍｏｃ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐ＬｅｕＣＦ₃の合成 （ａ）Ｎ‐トリチル‐ロイシンメチルエステル：ＣＨ₂Ｃｌ₂１００ｍｌ中Ｌｅ ｕ‐ＯＭｅ・ＨＣｌ 2．５０ｇ（１３．８mmol）の溶液に、ＴＥＡ３．８６ｍ ｌ（２７．５mmol）を滴下する。添加が終了した後、ＣＨ₂Ｃｌ₂１５ｍｌ中のト リフェニルメチルクロリド３．７６ｇ（１３．８mmol）を滴下する。混合液を４ 時間撹拌する。溶液を５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで希釈し、水洗する。有機 相を（ＭｇＳＯ₄）乾燥し、ロ過し、溶媒を除去する。残渣をシリカでクロマト グラフィーに付し、純粋生成物４．８ｇ（収率９０％）を得る。 （ｂ）Ｎ‐トリチル‐ロイシナール：ＴＨＦ１００ｍｌ中Ｎ‐トリチル‐ロイ シンメチルエステル４．７０ｇ（１２．２mmol）の冷（０℃）溶液に、ＴＨＦ中 水素化ジイソブチルアルミニウム（４２．２mol）の１．５Ｍ溶液２８．１ｍｌ を滴下する。溶液をこの温度で６時間撹拌し、反応を飽和酒石酸Ｎａ‐Ｋで停止 させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、（ＭｇＳＯ₄）乾燥し、ロ過し、溶媒を除去する。 精製せずに用いられる所望物質４．１３ｇを回収する。−７８℃のＣＨ₂Ｃｌ₂２ ０ｍｌ中塩化オキサリル１．２９ｇ（１４．９mmol）の溶液に、ＣＨ₂Ｃｌ₂５ｍ ｌ中ＤＭＳＯ ２．２６ｍｌ（２９．８mmol）を滴下する。添加が終了した後、 ＣＨ₂Ｃｌ₂１０ｍｌ中粗製Ｎ‐トリチル‐ロイシノール４．１３ｇ（１１．５mm ol）を加える。溶液を０℃に加温し、水およびエーテルの混合液中に注ぐ。各相 を分離し、エーテル相を（ＭｇＳＯ₄）乾燥し、蒸発させて、所望化合物１．３ ７ｇを得る。 （ｃ）５‐メチル‐３‐トリチルアミノ‐１，１，１‐トリフルオロ‐２‐ヘ キサノール：ＴＨＦ中Ｎ‐トリチル‐ロイシナール１．３７ｇ（３．８３mmol) およびＣＦ₃ＴＭＳ０．６５３ｍｌ（４．５９mmol）の溶液に、フッ化テトラブ チルアンモニウム三水和物０．１２１ｇ（０．３８３mmol）を一度に加える。溶 液を室温で３時間撹拌し、溶媒を除去する。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水洗し 、（ＭｇＳＯ₄）乾燥し、溶媒を除去して、生成物１．２０ｇを得、シリカでク ロマトグラフィーに付した（純粋生成物０．７６０ｇ）。 （ｄ）３‐（Ｎ‐（Ｍｏｃ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ））‐５‐メチル‐１，１，１‐ トリフルオロ‐２‐ヘキサノール：ジオキサン１０ｍｌ中５‐メチル‐３‐トリ チルアミノ‐１，１，１‐トリフルオロ‐２‐ヘキサノール１．２１ｇ（２．８ ３mmol）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍ ＨＣｌ ５ｍｌを加える。溶液を室 温で２時間撹拌し、溶媒を除去する。残渣をエーテルで摩砕し、固体物質をロ過 する。得られたＨＣｌ塩（０．６２７ｇ）２．８３mmol）をＣＨ₂Ｃｌ₂１０ｍｌ に懸濁し、Ｍｏｃ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐ＯＨ（０．５７７ｇ）２．８３mmol）を加 える。この混合液にＴＥＡ０．８７０ｍl（６．２３mmol）を加え、その直後に ＤＥＰＣ０．４７３ｍｌ（３．１２mmol）を加える。混合液を一夜撹拌し、溶媒 を除去する。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃およ び塩水で洗浄する。生成物の溶液を（ＭｇＳＯ₄）乾燥し、ロ過し、溶媒を除去 して、生成物０．６５０ｇを得る。 （ｅ）Ｍｏｃ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐ＬｅｕＣＦ₃：ＣＨ₂Ｃｌ₂１５ｍｌ中Ｄｅｓ ｓ-Martinペリオジナン２．６３ｇ（６．２１mmol）のスラリーにＣＨ₂Ｃｌ₂５ ｍｌ中３‐（Ｍｏｃ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ）‐５‐メチル‐１，１，１‐トリフルオ ロ‐２‐キサノール０．７１４ｇ（２．０７mmol）を加え、スラリーを３時間撹 拌する。この混合液に飽和ＮａＨＣＯ₃５０ｍｌ中Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃１０．８８ｇ（４ ３．４７mmol）を加え、得られた溶液を１０分間撹拌する。溶液をＥｔＯＡｃで 抽出し、有機相を（ＭｇＳＯ₄）乾燥し、ロ過し、溶媒を除去する。残渣をシリ カでクロマトグラフィーに付して、純粋生成物０．４５０ｇを得る。合成例６ Ｍｓ‐Ｐｈｅ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐ＬｅｕＨの合成 （ａ）Ｍｓ‐Ｐｈｅ‐Ｇｌｙ‐ＯＨ：１Ｎ ＮａＯＨ９ｍｌに溶解して０℃に 冷却されたＰｈｅ‐Ｇｌｙ‐ＯＨ２．０ｇ（９．０mmol）の溶液に、別な滴下漏 斗でメタンスルホニルクロリド０．７６６ｍｌ（９．９mmol）および １Ｎ ＮａＯＨ９ｍｌを同時に加える。添加が終了した後、反応液を０℃で１５ 分間および室温で１時間撹拌する。このとき溶液を０℃に冷却し、ｐＨを９．５ に調整し、ＥｔＯＡｃ（１×５０ｍｌ）で洗浄する。次いで水相（０℃）をｐＨ ＝２．５（２Ｎ ＨＣｌ）に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、（ ＭｇＳＯ₄）乾燥し、ロ過し、溶媒を除去して、純粋生成物２．０ｇを得る。 （ｂ）Ｍｓ‐Ｐｈｅ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐ロイシノール：Ｎ‐Ｍｓ‐Ｐｈｅ‐Ｇ ｌｙ‐ＯＨ０．５００ｇ（１．６７mmol）をＴＨＦ１５ｍｌに溶解し、−１５℃ に冷却して、ＮＭＭ０．３６６ｍｌ（３．３３mmol）、その後イソブチルクロロ ホルメート０．２１６ｍｌ（１．６７mmol）を加えることにより、溶液を調製す る。この溶液を５分間撹拌し、ＴＨＦ１０ｍｌおよび最少量ＤＭＦの混合液中の Ａｌａ‐ロイシノール・ＨＣｌ ０．３７４ｇ（１．６７mmol）を加える。撹拌 を０℃で１５分間および室温で２時間続ける。溶液を１Ｎ ＨＣｌ ５ｍｌで反 応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出液を飽和Ｎａ ＨＣＯ₃および飽和ＮａＣｌで洗浄する。次いで得られた有機相を（ＭｇＳＯ₄） 乾燥し、ロ過し、蒸発させ、シリカでクロマトグラフィーに付して、所望物質０ ．２６０ｇを得る。 （ｃ）Ｍｓ‐Ｐｈｅ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐ＬｅｕＨ：Dess-Martinペリオジナン ０．３３７ｇ（０．７９８mmol）をＣＨ₂Ｃｌ₂５ｍｌに加えてから１０分間撹拌 することにより、溶液を調製する。この溶液にＮ‐Ｍｓ‐Ｐｈｅ‐Ｇｌｙ‐Ａｌ ａ‐ロイシノール０．１２５ｇ（０．２６６mmol）を一度に加える。ＴＬＣ が完全変換を示すまで反応を続け、その後溶液をＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃１．８ｇ（５．５ ８６mmol）を含有した飽和ＮａＨＣＯ₃２５ｍｌ中に注ぐ。１０分間撹拌後、混 合液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を（ＭｇＳＯ₄ ）乾燥し、蒸発させ、シリカでクロマトグラフィーに付して、生成物０．０４８ ｇを得る。 合成例７ アルデヒドプロテアーゼインヒビターの合成 Ｍｏｃ‐Ｌｅｕ‐ＯＨ‐Ｌ‐ロイシン（５．０ｇ）３８．２mmol）を１Ｎ ＮａＯＨ３８ｍｌに溶解し、０℃に冷却する。メチルクロロホルメート（３．１ ｍｌ、４０．０mmol）を滴下しながら、ｐＨを９．０〜９．５で維持するように 別な滴下漏斗で１Ｎ ＮａＯＨを加える。添加が終了して、ｐＨが９．０〜 ９．５で安定化した後、溶液をＥｔＯＡｃ２００ｍｌで洗浄し、その後水相をｐ Ｈ＝２に酸性化する。この混合液をＥｔ０Ａｃ（２×１００ｍｌ）で抽出し、 （ＭｇＳＯ₄）乾燥し、ロ過し、溶媒を除去して、純粋生成物７．１５ｇを得る 。 Ｍｏｃ‐Ｌｅｕ‐ロイシノール‐−１５℃に冷却されたＴＨＦ１００ｍｌ中 Ｍｏｃ‐Ｌｅｕ‐ＯＨ３．５ｇ（１８．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ‐メチルモ ルホリン２．０４ｍｌ（１８．５２mmol）、その直後にイソブチルクロロホルメ ート２．４ｍｌ（１８．５２mmol）を加える。１０分間撹拌後、ＴＨＦ２５ｍｌ 中のロイシノール２．３７ｍｌ（１８．５２mmol）を加え、反応液を−１５℃で ０．５時間および室温で１時間撹拌する。次いで混合液をＨ₂Ｏ１００ｍｌで希 釈し、ＴＨＦを蒸発させる。残りの水相をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌに分配 し、有機相をＮａＨＣＯ₃で洗浄し、（ＭｇＳＯ₄）乾燥し、蒸発させて、純粋生 成物５．３３ｇを得る。 Ｍｏｃ‐Ｌｅｕ‐ＬｅｕＨ‐ＣＨ₂Ｃｌ₂１００ｍｌに懸濁されたDess-Martiｎ ペリオジナン４．４ｇ（１０．４１mmol）を含有する溶液を調製し、１０分間 撹拌する。この溶液にＭｏｃ‐Ｌｅｕ‐ロイシノール１．０ｇ（３．４７mmol) を加え、溶液を室温で２時間撹拌し、その後Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃１８ｇ（７２．８７mmo l）を含有した飽和ＮａＨＣＯ₃１００ｍｌ中に注ぐ。この溶液を１０分間撹拌し 、その後ＥｔＯＡｃ（２×１２５ｍｌ）で抽出し、（ＭｇＳＯ₄）乾燥し、溶媒 を蒸発させる。シリカでクロマトグラフィーにより純粋生成物０．５５０ｇを得 る。 合成例８ トリフルオロメチルケトンプロテアーゼインヒビターの合成 Ｎ‐トリチル‐ロイシンメチルエステル‐ＣＨ₂Ｃｌ₂１００ｍｌ中Ｌｅｕ‐Ｏ Ｍｅ‐ＨＣｌ ２．５０ｇ（１３．８mmol）の溶液に、ＴＥＡ３．８６ｍｌ（２ ７．５mmol）を滴下する。添加が終了した後、ＣＨ₂Ｃｌ₂１５ｍｌ中のトリフェ ニルメチルクロリド３．７６ｇ（１３．８mmol)を滴下する。混合液を４時間撹 拌する。溶液を５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで希釈し、水洗する。有機相を（ ＭｇＳＯ₄）乾燥し、ロ過し、溶媒を除去する。残渣をシリカでクロマトグラフ ィーに付し、純粋生成物４．８ｇ（収率９０％）を得る。 Ｎ‐トリチル‐ロイシナール‐ＴＨＦ１００ｍｌ中Ｎ‐トリチル‐ロイシンメ チルエステル４．７０ｇ（１２．２mmol）の冷（０℃）溶液に、ＴＨＦ中水素化 ジイソブチルアルミニウム（４２．２mol）の１．５Ｍ溶液２８．１ｍｌを滴下 する。溶液をこの温度で６時間撹拌し、反応を飽和酒石酸Ｎａ−Ｋで停止させ、 ＥｔＯＡｃで抽出し、（ＭｇＳＯ₄）乾燥し、ロ過し、溶媒を除去する。精製せ ずに用いられる所望物質４．１３ｇを回収する。−７８℃のＣＨ₂Ｃｌ₂２０ｍｌ 中塩化オキサリル１．２９（１４．９mmol)の溶液に、ＣＨ₂Ｃｌ₂５ｍｌ中ＤＭ Ｓ０ ２．２６ｍｌ（２９．８mmol）を滴下する。添加が終了した後、 ＣＨ₂Ｃｌ₂１０ｍl中粗製Ｎ‐トリチル‐ロイシノール４．１３ｇ（１１．５mmo l）を加える。溶液を０℃に加温し、水およびエーテルの混合液中に注ぐ。各 相を分離し、エーテル相を（ＭｇＳＯ₄）乾燥し、蒸発させて、所望化合物１． ３７ｇを得る。 ５‐メチル‐３‐トリチルアミノ‐１，１，１‐トリフルオロ‐２‐ヘキサノ ール‐ＴＨＦ中Ｎ‐トリチル‐ロイシナール１．３７ｇ（３．８３mmol）および ＣＦ₃ＴＭＳ０．６５３ｍｌ（４．５９mmol）の溶液に、フッ化テトラブチルア ンモニウム三水和物０．１２１ｇ（０．３８３mmol）を一度に加える。溶液を室 温で３時間撹拌し、溶媒を除去する。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水洗し、 （ＭｇＳＯ₄）乾燥し、溶媒を除去して、生成物１．２０ｇを得、シリカでクロ マトグラフィーに付した（純粋生成物０．７６０ｇ回収）。 Ｍｏｃ‐Ａｌａ‐ＯＨ‐アラニン（５．０ｇ）５６．２mmol）を１Ｎ ＮａＯ Ｈ５６ｍｌに溶解し、０℃に冷却する。メチルクロロホルメート（５．５７ｍｌ 、５８．９mmol）を滴下しながら、ｐＨを９．０〜９．５で維持するように別な 滴下漏斗で１Ｎ ＮａＯＨを加える。添加が終了して、ｐＨが９．０〜９．５で 安定化した後、溶液をＥｔＯＡｃ２００ｍｌで洗浄し、その後水相をｐＨ＝２に 酸性化する。この混合液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出し、（ＭｇＳＯ₄ ）乾燥し、ロ過し、溶媒を除去して、純粋生成物７．１５ｇを得る。 ３‐（Ｎ‐（Ｍｏｃ‐Ａｌａ））‐５‐メチル‐１，１，１‐トリフルオロ‐ ２‐ヘキサノール‐ジオキサン１０ｍｌ中５‐メチル‐３‐トリチルアミノ‐１ ，１，１‐トリフルオロ‐２‐ヘキサノール１．２１ｇ（２．８３mmol）の溶液 に、ジオキサン中４．０Ｍ ＨＣｌ ５ｍｌを加える。溶液を室温で２時間撹拌 し、溶媒を除去する。残渣をエーテルで摩砕し、固体物質をロ過する。得られた HＣｌ塩（０．６２７ｇ、２．８３mmol）をＣＨ₂Ｃｌ₂１０ｍｌに懸濁し、Ｍｏ ｃ‐Ａｌａ‐ＯＨ（０．４１６ｇ）２．８３mmol）を加える。この混合液にＴＥ Ａ０．８７０ｍｌ（６．２３mmol）を加え、その直後にＤＥＰＣ０．４７３ｍｌ （３．１２mmol）を加える。混合液を一夜撹拌し、溶媒を除去する。残渣をＥｔ ＯＡｃに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃および塩水で洗浄する。生成 物の溶液を（ＭｇＳＯ₄）乾燥し、ロ過し、溶媒を除去して、生成物０．６５０ ｇを得る。 Ｍｏｃ‐Ａｌａ‐ＬｅｕＣＦ₃‐ＣＨ₂Ｃｌ₂１５ｍｌ中Dess-Martinペリオジナ ン２．６３ｇ（６．２１mmol）のスラリーにＣＨ₂Ｃｌ₂５ｍｌ中３‐（Ｍｏｃ‐ Ａｌａ）‐５‐メチル‐１，１，１‐トリフルオロ‐２‐ヘキサノール０．６５ ０ｇ（２．０７mmol）を加え、スラリーを３時間撹拌する。この混合液に飽和Ｎ ａＨＣＯ₃５０ｍｌ中Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃１０．８８ｇ（４３．４７mmol）を加え、得ら れた溶液を１０分間撹拌する。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を（ＭｇＳＯ₄ ）乾燥し、ロ過し、溶媒を除去する。残渣をシリカでクロマトグラフィーに付 して、純粋生成物０．４２５ｇを得る。 合成例９ 追加ペプチドアルデヒドを下記操作に従い合成する。中間体の一部は業者から 購入し、これらについては操作の中で記載している。Dess-Martinペリオジナン はMartin,J.Org.Chem.,1983,48,4155の操作に従い合成する。 Ｉ．Ｚ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐Ｌｅｕ‐ＯＭｅ‐ジクロロメタン２５０ｍｌ中Ｚ‐ Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐ＯＨ（２０．０ｇ、０．０７１Ｍ）およびＬｅｕ‐ＯＭｅ・Ｈ Ｃｌ（１２．９ｇ、０．０７１Ｍ）の溶液にトリエチルアミン（ＴＥＡ） ２１．９ｍｌ（０．１５７Ｍ）を１０分間かけて滴下する。この添加に続いてジ エチルシアノホスホネート（ＤＥＣＰ）１１．９ｍｌ（０．０７８Ｍ）を加える 。混合液を一夜撹拌し、溶媒を除去する。残渣を酢酸エチルに溶解し、 ＩＮ₃ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃および塩水で洗浄する。溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥 し、ロ過し、溶媒を除去する。ＴＬＣによると均一な生成物２９．０ｇを回収す る。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）１５．９３、１８．６０、２１．７７、 ２２．６９、２４．７２、４０．８０、４４．２０、４８．７０、５０．８７、 ５２．１３、６５．２８、６６．８４、１２７．９２、１２８．００、 １２８．４１、１３６．３６、１５６．７６、１６９．３１、１７２．５８、 １７３．２４ II．Ｍｏｃ‐Ｐｈｅ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐Ｌｅｕ‐ＯＭｅ‐Ｚ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ ‐Ｌｅｕ‐ＯＭｅ（２９．０ｇ、０．０７１Ｍ）をＭｅＯＨ３００ｍｌおよびジ オキサン中４．０Ｍ ＨＣｌ ３５ｍｌに溶解する。この溶媒混合液に１０％Ｐ ｄ／Ｃ５．８ｇを少しずつ加える。スラリーをアスピレーターで脱気し、Ｈ₂を バルーンで導入する。スラリーを正圧のＨ₂下で維持し、一夜撹拌する。スラリ ーをセライトおよび焼結ガラス漏斗でロ過し、ＭｅＯＨで十分洗浄する。溶媒を 除去し、残渣をエーテルで摩砕する。スラリーをロ過し、ロ過ケークを真空下で 乾燥させる。灰白色粉末２０．２ｇを回収する。粗製生成物およびＭｏｃ‐Ｐｈ ｅ‐ＯＨ（１５．３ｇ、０．０６８Ｍ）をＣＨ₂Ｃｌ₂５００ｍｌに溶解し、ＴＥ Ａ２９．９ｍｌ（０．１４３Ｍ）の滴下後、ＤＥＣＰ２１．７ｍｌ（０．０７２ Ｍ）を滴下する。混合液を一夜撹拌し、溶媒を除去する。残渣をＥｔＯＡｃに溶 解し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃および塩水で洗浄する。有機相を（Ｍｇ ＳＯ₄）乾燥し、ロ過し、溶媒を除去して、生成物２１．３ｇを得る。¹³Ｃ Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ₃）１６．６６、１６．８３、２０．０１、 ２２．４６、２３．４１、２５．４０、４０．１１、４１．７２、４３．７５、 ４９．３９、５１．３７、５２．８７、５６．４２、６５．９２、７７．３９、 ７７．５５、７７．８１、７８．２４、１２７．４２、１２８．９６、 １２９．１９、１３０．０９、１３７．４１、１５７．６２、１６９．００、 １７２．６３、１７３．２４、１７４．００ III．Ｍｏｃ‐Ｐｈｅ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐ロイシノール‐Ｍｏｃ‐Ｐｈｅ‐ Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐Ｌｅｕ‐ＯＭｅ（２１．３ｇ）４４．５mmol）をＥｔＯＨ ４００ｍｌおよびＴＨＦ２５０ｍｌの混合液に溶解する。溶液を０℃に冷却し、 ＣａＣｌ₂９．８８ｇ（８９．０mmol）を加える。５分間でスラリーは均一化し 、ＮａＢＨ₄６．７３ｇ（１７８．Ｏmmol）を５分間かけて少しずつ加える。溶 液を０℃で２時間撹拌し、反応を１Ｎ ＨＣｌで慎重に停止させる。ＥｔＯＨお よびＴＨＦを真空下で除去し、残った水性混合液をＥｔＯＡｃ５００ｍｌで抽出 する。この有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃、塩水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥 させる。ロ過および溶媒の除去により、灰白色結晶物質２０．０ｇを得る。シリ カでのクロマトグラフィー（３．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により純粋生成物 １３．０ｇを得る。Ｒｆ０．３（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）、¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）１７．５０、２２．２３、２３．１２、２４．８４、 ３７．２２、３９．７６、４３．９６、４９．８８、５０．９３、５２．４８、 ５８．２２、６５．２７、９８．４６、９８．５４、１２７．０４、１２８．６ ８、１２９．１０、１３６．６２、１５７．８５、１７０．７１、１７３．８５ 、１７４．４５ IV．Ｍｏｃ‐Ｐｈｅ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐Ｌｅｕ‐Ｈ‐Dess-Martinペリオジア ン２９．９ｇ（７０．７mmol）をＣＨ₂Ｃｌ₂５００ｍｌに懸濁し、１０分間撹拌 する。Ｍｏｃ‐Ｐｈｅ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐ロイシノール（１０．６ｇ、２３．５ mmol）をＣＨ₂Ｃｌ₂１００ｍｌに溶解し、ペリオジナンスラリーに適度な速度で 加える。混合液を１時間撹拌し、Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃１２３ｇを含有したＮａＨＣＯ₃１ ５０ｍｌ中注ぐ。混合液を１５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を乾 燥させ、ロ過し、その後溶媒を除去する。シリカでのクロマトグラフィー（３． ５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により純粋白色固体物５．１ｇを得るが、これはメ トキシヘミアセタールおよびアルデヒドの混合物である。¹³ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ＣＤ₃ＯＤ）１７．６２、１７．９４、２１．５３、 ２１．７１、２２．９９、２３．３０、２３．３９、２４．５４、３７．０５、 ３７．７０、３７．９２、３８．２４、４２．８７、４９．８３、５１．７９、 ５２．１４、５２．４０、５６．７５、５７．１９、９８．４０、９９．１８、 １２７．００、１２８．６０、１２９．０６、１３６．４４、１５７．２７、 １６９．１９、１６９．６７、１７２．７３、１７３．４０、２００．４３ Ｖ．Ｍｏｃ‐Ｐｈｅ‐ＯＨ‐Ｌ‐フェニルアラニン（５．０ｇ）３０．２mmol )をＩＮ ＮａＯＨ３０ｍｌに溶解し、０℃に冷却する。メチルクロロホルメー ト（２．５３ｍｌ、３１．８mmol）を滴下しながら、別な滴下漏斗で１Ｎ Ｎａ ＯＨ３０ｍｌを同時に加える。添加終了後、溶液をＥｔＯＡｃ２００ｍｌで洗浄 し、水相をｐＨ＝２に酸性化する。混合液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽 出し、（ＭｇＳＯ₄）乾燥し、ロ過し、溶媒を除去して、生成物６．０ｇを得る 。¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）３７．７５、５２．５７、５４．６４ｄ２８．６３、 １２９．３５、１３５．７４、１５６．７７、１７５．７６ VI．Ｍａｃ‐Ｐｈｅ‐ＯＨ‐室温のＥｔ₂Ｏ中Ｐｈｅ‐ＯＢ・ＰＴＳＡ １．００ｇ（２．３４mmol）の溶液にＴＥＡ０．３６ｍｌ（２．５７mmol）を加 える。この後にＭｅＯＨ１０ｍｌを加え、その後Ｅｔ₂Ｏ４ｍｌ中メチルイソシ アネート０．１４ｍｌ（２．３４mmol）を滴下する。反応混合液を水５０ｍｌ中 に注ぎ、各相を分離する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、ロ過し、溶媒を除去し て、生成物０．６６ｇ（収率９６％）を得る^。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ２７．０５、３８．４７、５３．４５、５４．６４、６５．９０、１２７．４３ 、１２７．８５、１２８．４８、１２９．２８、１３０．２７、１３５．２３、 １３６．２２、１５８．１７、１７３．０８。ＭｅＯＨ２５ｍｌ中粗製生成物（ ２．１１mmol）の溶液にＰｄ／ＣＯ．１２０ｇを加え、スラリーを脱気する。ス ラリーをバルーンにより正圧のＨ₂下で１．５時間撹拌する。スラリーをセライ トでロ過し、ロ過ケークをＭｅＯＨで洗浄する。溶媒を除去して、生成物０．４ ３０ｇを得る。¹³Ｃ ＮＭＲ ２６．５０、３７．９２、５４．２８、 １２６．６９、１２８．２８、１２９．２８、１３６．６５、１５９．３６、 １７５．３３ VII.Ｍａｃ‐Ｐｈｅ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐ロイシノール‐ＤＭＦ１５ｍｌ中 Ｍａｃ‐Ｐｈｅ‐ＯＨ ０．２００ｇ（０．９００mmol）およびＧｌｙ‐Ａｌａ ‐Ｌｅｕ‐ＯＭｅ−ＨＣｌ ０．２５３ｇ（０．８１８mmol、化合物IIについて 示された操作に従い前記Iの水素添加により生成される）の溶液に、ＴＥＡ０． ２５０ｍｌ（１．８０mmol）を加え、その後ＤＥＣＰ０．１４７ｍｌ（０．９０ ０mmol）を加える。混合液を一夜撹拌し、溶媒を除去する。残渣をＥｔＯＡｃに 再溶解し、０．３Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃および塩水で連続洗浄する。溶 液を乾燥し、ロ過し、溶媒を除去して、生成物０．３００ｇを得る。粗製生成物 （０．６２８mmol）をＥｔＯＨ１７ｍｌに溶解し、０℃に冷却する。この溶液に ＴＨＦ４ｍｌ中ＣａＣｌ₂０．１４０ｇ（１．２５mmol）を加える。得られたス ラリーにＮａＢＨ₄０．０９５ｇを一度に加える。４５分間後に、溶液を水で反 応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、ロ過し、溶 媒を除去する。４％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂でのクロマトグラフィーにより純粋生 成物０．２００ｇを得る。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）１６．８４、２１．０５ 、２２．６０、２４．５１、２５．６６、３７．４１、３９．７３、４２．６７ 、４９．６５、５６．６３、６４．３３、１２６．６３、 １２８．３２、１２８．９６、１３７．１２、１６０．０１、１７０．４５、 １７３．６０、１７５．０３ VIII．Ｍａｃ‐Ｐｈｅ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐Ｌｅｕ‐Ｈ‐ＣＨ₂Ｃｌ₂１５ｍｌ中 Dess-Martinペリオジナン（０．５６５ｇ）１．３３mmol）のスラリーに、 ＣＨ₂Ｃｌ₂中Ｍａｃ‐Ｐｈｅ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐ロイシノール（０．２００ｇ、 ０．４４５mmol）の懸濁液を加え、得られたスラリーを０．５時間撹拌する。混 合液をＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃２．３２ｇを含有した飽和ＮａＨＣＯ₃中に注ぎ、溶液を １０分間撹拌してから、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、 ロ過し、溶媒を除去する。残渣をシリカでクロマトグラフィーに付して、生成物 ０．０８１ｇを得る。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃中１０％ＣＤ₃ＯＤ） １７．１８、１７．４３、２１．３５、２１．５５、２３．２６、２３．３４、 ２４．４０、２４．４７、２６．３６、２６．６０、３７．２５、３７．３８、 ３８．６０、４２．８６、４２．９７、５１．７７、５１．９３、５４．９４、 ５６．７５、５７．００、９８．７、９９．３２、１２６．８７、１２８．４９ 、１２８．９１、１３６．５１、１５９．５３、１５９．５５、１６９．９３、 １７０．３９、１７３．６３、１７３．８５、１７４．７０ Ｃｂｚ＝カルボベンジルオキシ Ｇｌｙ＝グリシン Ａｌａ＝アラニン Ｌｅｕ＝ロイシン Ｐｈｅ＝フェニルアラニン ＯＭｅ＝メチルエステル ＴＥＡ＝トリエチルアミン ＤＥＣＰ＝ジエチルシアノホスホネート ＴＬＣ=薄層クロマトグラフィー ＭｅＯＨ＝メタノール Ｐｄ／Ｃ＝活性炭担持パラジウム ＥｔＯＨ＝エタノール ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン Ｍａｃ＝メチルアミノカルボニル Ｍｓ＝メタンスルホニル Ｍｏｃ＝メトキシカルボニル Ｅｔｏｃ＝エトキシカルボニル タンパク質分解酵素‐本液体洗剤組成物でもう１つの必須成分は活性タンパク 質分解酵素である。タンパク質分解酵素の混合物も含有される。タンパク質分解 酵素は動物、植物または微生物（好ましい）起源である。本洗剤組成物に使用の プロテアーゼにはトリプシン、ズブチリシン、キモトリプシンおよびエラスター ゼタイププロテアーゼがある（それらに限定されない）。本発明で使用上好まし いのはズブチリシン型タンパク質分解酵素である。特に好ましいのは、Bacillus subtilisおよび／またはBacillus licheniformisから得られる細菌セリンタンパ ク質分解酵素である。プロテアーゼ酵素は、組成物ｇ当たり０．００５〜 ０．１Anson単位（ＡＵ）の活性を供するために十分なレベルで、このような液 体洗剤組成物中に通常存在する。（Delft,Netherlands）と、市販されているズブチリシンＢＰＮおよびＢＰＮ’ （好ましい）がある。１９８７年４月２８日付で出願された欧州特許第２５１， ４４６号明細書（特に第１７、２４および９８頁）に記載された、Genencor International,Inc．(San Francisco,California）製の“プロテアーゼＢ”と称 されるような修飾細菌セリンプロテアーゼ；１９９１年７月９日付で発行された Venegasの米国特許第５，０３０，３７８号明細書に記載された“プロテアーゼ Ａ”と称される修飾細菌セリンタンパク質分解酵素（Genencor International） （ＢＰＮ’と同じ）も、好ましいタンパク質分解酵素である。特に、プロテアー ゼＡおよびその変種のアミノ酸配列を含んだ完全記載に関して、米国特許第５， ０３０，３７８号明細書の第２および３欄参照。好ましいタンパク質分解酵素は 、 アーゼＢ（Genencor）およびそれらの混合物からなる群より選択される。プロテ アーゼＢが最も好ましい。 “プロテアーゼＤ”と称されるもう１つの好ましいプロテアーゼは、天然でみ られないアミノ酸配列を有したカルボニルヒドロラーゼ変種であり、１９９５年 ４月２０日付で公開されたGenencor InternationalのＷＯ９５／１０６１５に 記載されたような、Bacillus amyloliquefaciensズブチリシンのナンバリングに 従い、好ましくは＋９９、＋１０１、＋１０３、＋１０４、＋１０７、＋１２３ 、＋２７、＋１０５、＋１０９、＋１２６、＋１２８、＋１３５、＋１５６、 ＋１６６、＋１９５、＋１９７、＋２０４、＋２０６、＋２１０、＋２１６、 ＋２１７、＋２１８、＋２２２、＋２６０、＋２６５および／または＋２７４か らなる群より選択されるものに相当する１以上のアミノ酸残基位置と組合せて、 ＋７６位に相当する位置において、上記カルボニルヒドロラーゼで複数のアミノ 酸残基の代わりに異なるアミノ酸を用いることにより、前駆体カルボニルヒドロ ラーゼから誘導される。 有用なプロテアーゼはＰＣＴ公開公報：１９９５年１１月９日付で公開された The Procter & Gamble CompanyのＷＯ９５／３００１０、１９９５年１１月９日 付で公開されたThe Procter & Gamble CompanyのＷＯ９５／３００１１、 １９９５年１１月９日付で公開されたThe Procter & Gamble CompanyのＷＯ９５ ／２９９７９にも記載されている。 本発明による組成物は、インヒビター対プロテアーゼのモル比が１：１より大 きな、好ましくは約１．１：１より大きな、更に好ましくは約１．２：１より大 きな液体洗濯洗剤組成物がある。 プロテアーゼ活性 本発明の目的にとり、洗濯洗剤組成物中および洗濯洗浄液中のプロテアーゼ活 性を調べることが必要である。これらの測定は下記のように行える。（１）組成物中 界面活性剤含有ベース処方物のサンプル１ｍｌを適量のプロテアーゼおよびイ ンヒビターとミックスする。インヒビターおよびプロテアーゼを約１０分間混合 した後、２０mg/ml基質（サクシニル‐Ａｌａ‐Ａｌａ‐Ｐｒｏ‐Ｐｈｅ‐ｐ‐ ニトロアニリン）１０μｌを加える。サンプルをミックスして、分光光度計に入 れる。４１０ｎｍの光学密度を２０分間にわたりモニターする（おそらく光路に ある気泡数減少のせいで、初期に光学密度は下がる）。光学密度の上昇は最後の １０分間に比較的直線的であり、この増加速度を測定する。 インヒビターの不在下におけるプロテアーゼ活性も同様の技術を用いて測定す る。しかしながら、全量のプロテアーゼが加えられたならば、基質の消費が速す ぎて有意の測定が行えなくなるであろう。したがって、プロテアーゼなしに界面 活性剤を含有したベース処方製品を用いて、製品レベル１％のプロテアーゼを加 える。速度を上記のように測定して、値を比較する。 本発明による組成物は、プロテアーゼインヒビターないときの活性の１％未満 、好ましくは約０．８％未満のプロテアーゼ活性を組成物中で有する。（２）洗浄液中 適量のプロテアーゼおよびインヒビターとミックスされた界面活性剤含有ベー ス処方物の溶液１ｍｌを調製する（インヒビターおよびプロテアーゼを１０分間 以上混合する）。次いで、サンプル１００μｌを６グレイン(grain)／ガロン水 ６４ｍｌとミックスすることによりサンプルを希釈し、その後このサンプル溶液 １０００μｌを２０mg/mlサクシニル‐Ａｌａ‐Ａｌａ‐Ｐｒｏ‐Ｐｈｅ‐ｐ‐ ニトロアニリン１０μｌでアッセイする。プロテアーゼ活性は４１０ｎｍで光学 密度の増加として測定する。インヒビターなしのコントロールサンプルを用いて 、全量のプロテアーゼについて調べる。好ましい組成物はこの試験法によると少 くとも４０％のプロテアーゼ活性を呈する。 本発明による組成物は、約１００より大きく、好ましくは約２００より大きく 、更に好ましくは約４００より大きい、洗浄液中の遊離プロテアーゼの％対洗濯 洗剤組成物中の遊離プロテアーゼの％の比率を有する。 洗浄界面活性剤-有効量の、典型的には約１〜９５重量％、好ましくは約８〜 ７０％の洗浄界面活性剤が、本発明で更にもう１つの必須成分である。洗浄界面 活性剤はアニオン性、ノニオン性、カチオン性、両性、双極性およびそれらの混 合物からなる群より選択できる。本明細書に開示された他の補助成分と一緒に、 洗浄界面活性剤のタイプおよび量を選択することにより、本洗剤組成物は洗濯ク リーニングの関係で用いられるように処方できる。したがって、用いられる具体 的な界面活性剤は様々である。 本発明の効果は、ある洗浄ビルダーおよび界面活性剤のような、酵素に対して 不利な成分を含有した組成物で特に顕著である。これらにはアルキルエーテルサ ルフェート直鎖アルキルベンゼンスルホネート、アルキルサルフェートなどのよ うなアニオン性界面活性剤がある（それらに限定されない）。適切な界面活性剤 は以下に記載されている。 アニオン性界面活性剤-利用できるアニオン性界面活性剤の１タイプは、アル キルエステルスルホネートからなる。これらは再生可能な非石油資源で作られる ことから望ましい。アルキルエステルスルホネート界面活性剤成分の製造は技術 文献に開示された公知方法に従い行える。例えば、Ｃ₈‐Ｃ₂₀カルボン酸の直鎖 エステルは"The Journal of the American Oil Chemists Society",52(1975),pp .323-329に従い気体ＳＯ₃でスルホン化することができる。適切な出発物質には 、獣脂、パームおよびココナツ油などから誘導されるような天然脂肪物質がある 。 特に洗濯用途向けに好ましいアルキルエステルスルホネート界面活性剤には、 下記構造式のアルキルエステルスルホネート界面活性剤がある： Ｒ³‐ＣＨ（ＳＯ₃Ｍ）‐Ｃ（Ｏ）‐ＯＲ⁴ 上記式中Ｒ³はＣ₈‐Ｃ₂₀ヒドロカルビル、好ましくはアルキル、またはそれらの 組合せであり、Ｒ⁴はＣ₁‐Ｃ₆ヒドロカルビル、好ましくはアルキル、またはそ れらの組合せであり、Ｍは可溶性塩形成カチオンである。適切な塩には、ナトリ ウム、カリウムおよびリチウム塩のような金属塩と、置換または非置換アンモニ ウム塩、例えばメチル‐、ジメチル‐、トリメチル‐および四級アンモニウムカ チオン、例えばテトラメチルアンモニウムおよびジメチルピペリジニウムと、ア ルカノールアミン、例えばモノエタノールアミン、ジエタノールアミンおよびト リエタノールアミンから誘導されるカチオンがある。好ましくはＲ³はＣ₁₀‐Ｃ_{1 6} アルキルであり、Ｒ⁴はメチル、エチルまたはイソプロピルである。Ｒ³がＣ₁₄ ‐Ｃ₁₆アルキルであるメチルエステルスルホネートが特に好ましい。 アルキルサルフェート界面活性剤が本発明で使用上重要なアニオン性界面活性 剤のもう１つのタイプである。広範囲の温度、洗浄濃度および洗浄時間にわたる 良好な脂肪／油クリーニング性を含め、ポリヒドロキシ脂肪酸アミド（下記参照 ）と併用されたときに優れた全体的クリーニング能力を発揮することに加えて、 アルキルサルフェートの溶解と、液体洗剤処方物で改善された処方性が得られ、 これらの界面活性剤は式ＲＯＳＯ₃Ｍの水溶性塩または酸であって、ここでＲは 好ましくはＣ₁₀‐Ｃ₂₄ヒドロカルビル、好ましくはＣ₁₀‐Ｃ₂₀アルキル部分を有 するアルキルまたはヒドロキシアルキル、更に好ましくはＣ₁₂‐Ｃ₁₈アルキルま たはヒドロキシアルキルであり、ＭはＨまたはカチオン、例えばアルカリ金属カ チオン（例えばナトリウム、カリウム、リチウム）、置換または非置換アンモニ ウムカチオン、例えばメチル‐、ジメチル‐およびトリメチル‐アンモニウムと 、四級アンモニウムカチオン、例えばテトラメチルアンモニウムおよびジメチル ピペリジニウムと、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールア ミンのようなアルカノールアミンから誘導されるカチオン、およびそれらの混合 物 などである。典型的には、Ｃ_12-16のアルキル鎖は低い洗浄温度（例えば約５０ ℃以下）で好ましく、Ｃ_16-18アルキル鎖は高い洗浄温度（例えば約５０℃以上 ）で好ましい。 アルキルアルコキシル化サルフェート界面活性剤が有用なアニオン性界面活性 剤のもう１つのカテゴリーである。これらの界面活性剤は典型的には式 ＲＯ（Ａ）_mＳＯ₃Ｍの水溶性塩または酸であって、ここでＲは非置換Ｃ₁₀‐Ｃ₂₄ アルキルまたはＣ₁₀‐Ｃ₂₄アルキル部分を有するヒドロキシアルキル基、好まし くはＣ₁₂‐Ｃ₂₀アルキルまたはヒドロキシアルキル、更に好ましくはＣ₁₂‐Ｃ₁₈ アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、Ａはエトキシまたはプロポキシ単位 であり、ｍはゼロより大きく、典型的には約０．５〜約６、更に好ましくは約０ ．５〜約３であり、ＭはＨまたはカチオン、例えば金属カチオン（例えばナトリ ウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム等）、アンモニウムまた は置換アンモニウムカチオンである。アルキルエトキシル化サルフェートとアル キルプロポキシル化サルフェートが本発明では考えられる。置換アンモニウムカ チオンの具体例には、メチル、ジメチル、トリメチル‐アンモニウムおよび四級 アンモニウムカチオン、例えばテトラメチルアンモニウム、ジメチルピペリジニ ウムと、アルカノールアミン、例えばモノエタノールアミン、ジエタノールアミ ンおよびトリエタノールアミンから誘導されるカチオンと、それらの混合物があ る。例示される界面活性剤はＣ₁₂‐Ｃ₁₈アルキルポリエトキシレート（１．０） サルフェート、Ｃ₁₂‐Ｃ₁₈アルキルポリエトキシレート（２．２５）サルフェー ト、Ｃ₁₂‐Ｃ₁₈アルキルポリエトキシレート（３．０）サルフェートおよびＣ₁₂ ‐Ｃ₁₈アルキルポリエトキシレート（４．０）サルフェートであり、Ｍは便宜上 ナトリウムおよびカリウムから選択される。他のアニオン性界面活性剤‐洗浄目的にとり有用な他のアニオン性界面活性剤 も本組成物中に含有させることができる。これらには、石鹸の塩（例えばナトリ ウム、カリウム、アンモニウムおよび置換アンモニウム塩、例えばモノ、ジおよ びトリエタノールアミン塩を含む）、Ｃ₉‐Ｃ₂₀直鎖アルキルベンゼンスルホネ ート、Ｃ₈‐Ｃ₂₂-級または二級アルカンスルホネート、Ｃ₈‐Ｃ₂₄オレフィンス ルホネート、例えば英国特許明細書第１，０８２，１７９号明細書に記載された ようにアルカリ土類金属シトレートの熱分解産物のスルホン化により製造される スルホン化ポリカルボン酸、アルキルグリセロールスルホネート、脂肪アシルグ リセロールスルホネート、脂肪オレイルグリセロールサルフェート、アルキルフ ェノールエチレンオキシドエーテルサルフェート、パラフィンスルホネート、ア ルキルホスフェート、アシルイソチオネートのようなイソチオネート、Ｎ‐アシ ルタウレート、メチルタウリドの脂肪酸アミド、アルキルサクシナメートおよび スルホサクシネート、スルホサクシネートのモノエステル（特に飽和および不飽 和Ｃ₁₂‐Ｃ₁₈モノエステル）、スルホサクシネートのジエステル（特に飽和およ び不飽和Ｃ₆‐Ｃ₁₄ジエステル）、Ｎ‐アシルサルコシネート、アルキルポリグ ルコシドのサルフェートのようなアルキル多糖のサルフェート（ノニオン性非サ ルフェート化合物は以下で記載されている）、分岐一級アルキルサルフェートと 、式ＲＯ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_kＣＨ₂ＣＯＯ^-Ｍ⁺（ＲはＣ₈‐Ｃ₂₂アルキルであり、 ｋは０〜１０の整数であり、Ｍは可溶性塩形成カチオンである）のようなアルキ ルポリエトキシカルボキシレート、およびイセチオン酸でエステル化されて水酸 化ナトリウムで中和された脂肪酸がある。トール油中に存在するか、またはそれ から誘導される、ロジン、水素添加ロジンと、樹脂酸および水素添加樹脂酸のよ うな、樹脂酸および水素添加樹脂酸も適切である。更に、例が"Surface Active Agents and Detergents"(Vol.I and II,Schwartz,Perry and Berch)に示されて いる。様々なこのような界面活性剤は、１９７５年１２月３０日付で発行された Laughlinらの米国特許第３，９２９，６７８号明細書の第２３欄５８行目〜第２ ９欄２３行目でも一般的に開示されている（参考のため本明細書に組み 込まれる）。 ノニオン性洗剤界面活性剤‐適切なノニオン性洗剤界面活性剤は、参考のため 本明細書に組み込まれた１９７５年１２月３０日付で発行されたLaughlinらの米 国特許第３，９２９，６７８号明細書の第１３欄１４行目〜第１６欄６行目でも 一般的に開示されている。有用なノニオン性界面活性剤の例示非制限クラスは以 下に掲載されている。 アルキルフェノールのポリエチレン、ポリプロピレンおよびポリブチレンオキ シド縮合物。一般的に、ポリエチレンオキシド縮合物が好ましい。これらの化合 物には、直鎖または分岐鎖配置で炭素原子約６〜約１２のアルキル基を有するア ルキルフェノールとアルキレンオキシドとの縮合産物がある。好ましい態様にお いて、エチレンオキシドは、アルキルフェノール１モル当たり約５〜約２５モル のエチレンオキシドに相当する量で存在する。このタイプの市販ノニオン性界面 Ｘ‐１００およびＸ‐１０２がある。これらの化合物はアルキルフェノールアル コキシレート（例えば、アルキルフェノールエトキシレート）と通常称される。 ‐脂肪族アルコールと約１〜約２５モルのエチレンオキシドとの縮合産物。脂肪 族アルコールのアルキル鎖は直鎖または分岐、一級または二級であり、通常約８ 〜約２２の炭素原子を有している。炭素原子約１０〜約２０のアルキル基を有す るアルコールと、アルコール１モル当たり約２〜約１８モルのエチレンオキシド との縮合産物が特に好ましい。このタイプの市販ノニオン性界面活性剤の例には 、 ９（Ｃ₁₁‐Ｃ₁₅直鎖二級アルコールとエチレンオキシド９モルとの縮合産物）、 ６モルとの、狭い分子量分布の縮合産物）;Shell Chemical Companyから販売さＣ₁₅直鎖アルコールとエチレンオキシド４モルとの縮合産物）;The Procter & レンオキシド９モルとの縮合産物）がある。このカテゴリーのノニオン性界面活 性剤は通常“アルキルエトキシレート”と称される。 プロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合により形成される疎水性 ベースとエチレンオキシドとの縮合産物。これら化合物の疎水性部分は好ましく は約１５００〜約１８００の分子量を有して、非水溶性を示す。この疎水性部分 へのポリオキシエチレン部分の付加は全体的に分子の水溶性を増加させる傾向が あり、産物の液性はポリオキシエチレン含有率が縮合産物の全重量の約５０％の ところまでに留められ、これは約４０モル以内のエチレンオキシドとの縮合に相 当する。このタイプの化合物の例には、ＢＡＳＦから販売されている、ある種の プロピレンオキシドとエチレンジアミンとの反応から得られる産物とエチレン オキシドとの縮合産物。これら産物の疎水性部分はエチレンジアミンと過剰プロ ピレンオキシドとの反応産物からなり、通常約２５００〜約３０００の分子量を 有する。この疎水性部分は、縮合産物が約４０〜約８０重量％のポリオキシエチ レンを含んで、約５０００〜約１１，０００の分子量を有する程度まで、エチレ ンオキシドと縮合される。このタイプのノニオン性界面活性剤の例には、ＢＡＳ 半極性ノニオン性界面活性剤は、炭素原子約１０〜約１８の１つのアルキル部 分と炭素原子約１〜約３のアルキル基およびヒドロキシアルキル基からなる群よ り選択される２つの部分とを有した水溶性アミンオキシド；炭素原子約１０〜約 １８の１つのアルキル部分と炭素原子約１〜約３のアルキル基およびヒドロキシ アルキル基からなる群より選択される２つの部分とを有した水溶性ホスフィンオ キシド；炭素原子約１０〜約１８の１つのアルキル部分と炭素原子約１〜約３の アルキルおよびヒドロキシアルキル部分からなる群より選択される部分とを有し た水溶性スルホキシドを含めた、特定カテゴリーのノニオン性界面活性剤である 。 半極性ノニオン性洗剤界面活性剤には、下記式を有するアミンオキシド界面活 性剤がある： Ｒ³（ＯＲ⁴）_xＮ（Ｏ）（Ｒ⁵）₂ 上記式中Ｒ³は約８〜約２２の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシアルキル 、アルキルフェニル基またはそれらの混合である；Ｒ⁴は約２〜約３の炭素原子 を有するアルキレンまたはヒドロキシアルキレン、またはそれらの混合である； ｘは０〜約３である；各Ｒ⁵は約１〜約３の炭素原子を有するアルキルまたはヒ ドロキシアルキル基、または約１〜約３のエチレンオキシド基を有するポリエチ レンオキシド基である。Ｒ⁵基は、例えば酸素または窒素原子を介して互いに結 合されて、環構造を形成していてもよい。 これらのアミンオキシド界面活性剤には、特にＣ₁₀‐Ｃ₁₈アルキルジメチルア ミンオキシドと、Ｃ₈‐Ｃ₁₂アルコキシエチルジヒドロキシエチルアミンオキシ ドがある。 約６〜約３０の炭素原子、好ましくは約１０〜約１６の炭素原子をもつ疎水基 と、約１．３〜約１０、好ましくは約１．３〜約３、最も好ましくは約１．３〜 約２．７の糖単位をもつ多糖、例えばポリグリコシド親水基とを有する、 １９８６年１月２１日付で発行されたLlenadoの米国特許第４，５６５，６４７ 号明細書に開示されたアルキル多糖。５または６つの炭素原子を有する還元糖も 使用でき、例えばグルコース、ガラクトースおよびガラクトシル部分がグルコシ ル部分の代わりに使用できる（場合により、疎水基が２、３、４位などに結合さ れて、グルコシドまたはガラクトシドに対するものとしてグルコースまたはガラ クトースを与える）。例えば、追加糖単位の１つの位置と先の糖単位の２、３、 ４および／または６位との間に、糖間結合が存在していてもよい。 場合により、望ましくはないが、疎水部分と多糖部分とを結合させるポリアル キレンオキシド鎖が存在してもよい。好ましいアルキレンオキシドはエチレンオ キシドである。典型的な疎水基には、約８〜約１８、好ましくは約１０〜約１６ の炭素原子を有する、飽和または不飽和、分岐または非分岐のアルキル基がある 。好ましくは、アルキル基は直鎖飽和アルキル基である。アルキル基は約３以内 のヒドロキシ基を含み、および／またはポリアルキレンオキシド鎖は約１０以内 、好ましくは５未満のアルキレンオキシド部分を含むことができる。適切なアル キル多糖はオクチル、ノニル、デシル、ウンデシルドデシル、トリデシル、テト ラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルおよびオクタデシル、ジ ‐、トリ‐、テトラ‐、ペンタ‐およびヘキサグルコシド、ガラクトシド、ラク トシド、グルコース、フルクトシド、フルクトースおよび／またはガラクトース である。適切な混合物では、ココナツアルキル、ジ‐、トリ‐、テトラ‐および ペンタグルコシドと、タローアルキルテトラ‐、ペンタ‐およびヘキサグルコシ ドを含有している。 好ましいアルキルポリグリコシドは下記式を有している： Ｒ²Ｏ（Ｃ_nＨ_2nＯ）_t（グリコシル）_x 上記式中Ｒ²はアルキル、アルキルフェニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ アルキルフェニルおよびそれらの混合からなる群より選択され、ここでアルキル 基は約１０〜約１８、好ましくは約１２〜約１４の炭素原子を有する；ｎは２ま たは３、好ましくは２である；ｔは０〜約１０、好ましくは０である；ｘは約１ ．３〜約１０、好ましくは約１．３〜約３、最も好ましくは約１．３〜 約２．７である。グリコシルは、好ましくはグルコースから誘導される。これら の化合物を製造するためには、アルコールまたはアルキルポリエトキシアルコー ルが最初に形成され、その後グルコースまたはグルコース源と反応させてグルコ シド（１位に結合）を形成させる。追加グリコシル単位も、それらの１位と先の グリコシル単位の２、３、４および／または６位、好ましくは主に２位との間で 結合させてよい。 下記式を有する脂肪酸アミド界面活性剤： Ｒ⁶−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁷）₂ 上記式中Ｒ⁶は約７〜約２１（好ましくは約９〜約１７）の炭素原子をもつアル キル基であり、各Ｒ⁷は水素、Ｃ₁‐Ｃ₄アルキル、Ｃ₁‐Ｃ₄ヒドロキシアルキル および−（Ｃ₂Ｈ₄Ｏ）_xＨ（ｘは約１〜約３である）からなる群より選択される 。 好ましいアミドは、Ｃ₈‐Ｃ₂₀アンモニアアミド、モノエタノールアミド、ジ エタノールアミドおよびイソプロパノールアミドである。 カチオン性界面活性剤‐カチオン性洗浄界面活性剤も本発明の洗剤組成物に含 有させることができる。カチオン性界面活性剤には、アルキルジメチルアンモニ ウムハロゲナイドのようなアンモニウム界面活性剤と、下記式を有する界面活性 剤がある： 〔Ｒ²（ＯＲ³）_y〕〔Ｒ⁴（ＯＲ³）_y〕₂Ｒ⁵Ｎ⁺Ｘ^- 上記式中Ｒ²はアルキル鎖中に約８〜約１８の炭素原子を有するアルキルまたは アルキルベンジル基である；各Ｒ³は‐ＣＨ₂ＣＨ₂‐、 ‐ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）‐、‐ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₂ＯＨ）‐、 ‐ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂‐およびそれらの混合からなる群より選択される；各Ｒ⁴はＣ₁ ‐Ｃ₄アルキル、Ｃ₁‐Ｃ₄ヒドロキシアルキル、ベンジル、２つのＲ⁴基を連結 させることにより形成された環構造、 ‐ＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨＯＨＣＯＲ⁶ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨ（Ｒ⁶は約１０００以下の分 子量を有するヘキソースまたはヘキソースポリマーである）およびｙが０でない とき水素からなる群より選択される；Ｒ⁵はＲ⁴と同様であるか、またはＲ²＋Ｒ⁵ の炭素原子の総数が約１８以下であるアルキル鎖である；各ｙは０〜約１０であ って、ｙ値の合計は０〜約１５である；Ｘは適合しうるアニオンである。 本発明で有用な他のカチオン性界面活性剤は、参考のため本明細書に組み込ま れる１９８０年１０月１４日付で発行されたCambreの米国特許第４，２２８，０ ４４号明細書にも記載されている。他の界面活性剤‐両性界面活性剤も本発明の洗剤組成物中に配合できる。これ らの界面活性剤は、二級または三級アミンの脂肪族誘導体、あるいはヘテロ環式 二級および三級アミンの脂肪族誘導体として広く記載することができるが、脂肪 族基は直鎖でもまたは分岐鎖でもよい。脂肪族置換基の１つは少くとも約８つの 炭素原子、典型的には約８〜約１８の炭素原子を有し、少くとも１つはアニオン 性水溶性基、例えばカルボキシ、スルホン酸、硫酸基を有している。両性界面活 性剤の例については、１９７５年１２月３０日付で発行されたLaughlinらの米国 特許第３，９２９，６７８号明細書の第１９欄１８〜３５行目参照。 双極性界面活性剤も本洗剤組成物中に配合できる。これらの界面活性剤は、二 級および三級アミンの誘導体、ヘテロ環式二級および三級アミンの誘導体、ある いは四級アンモニウム、四級ホルホニウムまたは三級スルホニウム化合物の誘導 体として広く記載することができる。双極性界面活性剤の例については、 １９７５年１２月３０日付で発行されたLaughlinらの米国特許第３，９２９，６ ７８号明細書の第１９欄３８行目〜第２２欄４８行目参照。両性および双極性界 面活性剤は、１種以上のアニオン性および／またはノニオン性界面活性剤と通常 併用される。ポリヒドロキシ脂肪酸アミド界面活性剤‐本発明の液体洗剤組成物は、酵素増 強量のポリヒドロキシ脂肪酸アミド界面活性剤も含有してよい。“酵素増強”と は、組成物中に配合させて洗剤組成物の酵素クリーニング性能を改善しうるポリ ヒドロキシ脂肪酸アミドの量を組成物の処方者が選択しうることを意味する。一 般的に、常用レベルの酵素では、約１重量％のポリヒドロキシ脂肪酸アミドの配 合が酵素性能を高める。 本洗剤組成物は、重量ベースで約１％のポリヒドロキシ脂肪酸アミド界面活性 剤、好ましくは約３〜約３０％ポリヒドロキシ脂肪酸アミドを典型的に含む。ポ リヒドロキシ脂肪酸アミド界面活性剤成分は下記構造式の化合物からなる： Ｒ²−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ¹）−Ｚ 上記式中Ｒ¹はＨ、Ｃ₁‐Ｃ₄ヒドロカルビル、２‐ヒドロキシエチル、２‐ヒド ロキシプロピルまたはそれらの混合、好ましくはＣ₁‐Ｃ₄アルキル、更に好まし くはＣ₁またはＣ₂アルキル、最も好ましくはＣ₁アルキル（即ち、メチル）であ る；Ｒ²はＣ₅‐Ｃ₃₁ヒドロカルビル、好ましくは直鎖Ｃ₇‐Ｃ₁₉アルキルまたは アルケニル、更に好ましくは直鎖Ｃ₉‐Ｃ₁₇アルキルまたはアルケニル、最も好 ましくは直鎖Ｃ₁₁‐Ｃ₁₅アルキルまたはアルケニル、またはそれらの混合である ；Ｚは直鎖ヒドロカルビル鎖とその鎖に直接結合された少くとも３つのヒドロキ シルとを有するポリヒドロキシヒドロカルビル、またはそのアルコキシル化（好 ましくは、エトキシル化またはプロポキシル化）誘導体である。Ｚは好ましくは 還元アミノ化反応で還元糖から誘導され、更に好ましくはＺはグリシチルである 。適切な還元糖にはグルコース、フルクトース、マルトース、ラクトース、ガラ クトース、マンノースおよびキシロースがある。原料として、高デキストロース コーンシロップ、高フルクトースコーンシロップおよび高マルトースコーンシロ ップも、上記の個別な糖以外に利用できる。これらのコーンシロップはＺについ て糖成分の混合であってもよい。他の適切な原料を排除する意味では決して ないことが理解されるべきである。Ｚは好ましくは‐ＣＨ₂‐（ＣＨＯＨ）_n‐Ｃ Ｈ₂ＯＨ、‐ＣＨ（ＣＨ₂ＯＨ）‐（ＣＨＯＨ）_n-1−ＣＨ₂ＯＨ、 ‐ＣＨ₂‐（ＣＨＯＨ）₂（ＣＨＯＲ’）（ＣＨＯＨ）−ＣＨ₂Ｈおよびそれらの アルコキシル化誘導体からなる群より選択され、ここでｎは３〜５の整数であり 、Ｒ’はＨあるいは環式または脂肪族単糖である。最も好ましいのは、ｎが４で あるグリシチル、特に‐ＣＨ₂‐（ＣＨＯＨ）₄‐ＣＨ₂ＯＨである。 Ｒ’には、例えばＮ‐メチル、Ｎ‐エチル、Ｎ‐プロピル、Ｎ‐イソプロピル 、Ｎ‐ブチル、Ｎ‐２‐ヒドロキシエチルまたはＮ‐２‐ヒドロキシプロピルが ある。 Ｒ²‐ＣＯ‐Ｎ＜には、例えばコカミド、ステアラミド、オレアミド、ラウラ ミド、ミリストアミド、カプリカミド、パルミトアミド、タローアミドなどがあ る。 Ｚには、１‐デオキシグルシチル、２‐デオキシフルクチチル、１‐デオキシ マルチチル、１‐デオキシラクチチル、１‐デオキシガラクチチル、１‐デオキ シマンニチル、１‐デオキシマルトトリオチチルなどがある。 ポリヒドロキシ脂肪酸アミドの製造方法は当業界で知られている。一般的に、 それらは、還元アミノ化反応でアルキルアミンを還元糖と反応させて対応Ｎ‐ア ルキルポリヒドロキシアミンを形成させ、その後縮合／アミド化ステップでＮ‐ アルキルポリヒドロキシアミンを脂肪脂肪族エステルまたはトリグリセリドと反 応させて、Ｎ‐アルキル、Ｎ‐ポリヒドロキシ脂肪酸アミド産物を形成させるこ とにより作られる。ポリヒドロキシ脂肪酸アミドを含有した組成物の製造方法は 、例えば１９５９年２月１８日付で公開されたThomas Hedley & Co.,Ltd.のＧ． Ｂ．特許明細書第８０９，０６０号、１９６０年１２月２０日付で発行されたE. R.Wilsonの米国特許第２，９６５，５７６号、１９５５年３月８日付で発行され たAnthony M.Schwartzの米国特許第２，７０３，７９８号、１９３４年１２月２ ５ 日付で発行されたPiggottの米国特許第１，９８５，４２４号明細書に開示され ており、それら各々が参考のため本明細書に組み込まれる。 第二の酵素‐本発明で好ましい組成物は、性能増強量の洗剤適合性第二の酵素 を更に含む。“洗剤適合性”とは、洗浄界面活性剤および洗浄ビルダーのような 、液体洗剤組成物の他成分との適合性を意味する。これらの第二の酵素は、好ま しくはリパーゼ、アミラーゼ、セルラーゼおよびそれらの混合物からなる群より 選択される。“第二の酵素”という用語には前記タンパク質分解酵素を含まず、 そのため第二の酵素を有した各組成物は少くとも１種のタンパク質分解酵素を含 めて少くとも２種類の酵素を含有している。組成物に用いられる第二の酵素の量 は、酵素のタイプに応じて変わる。一般的に、約０．０００１〜０．３、更に好 ましくは約０．００１〜０．１重量％のこれら第二の酵素が用いられることが好 ましい。同種の酵素（例えば、リパーゼ）または２種以上の酵素（例えば、セル ラーゼおよびリパーゼ）の混合物も用いてよい。精製または非精製形の酵素が用 いられる。 液体洗剤組成物で使用に適したいかなる脂肪分解酵素もこれらの組成物に用い ることができる。本発明で使用に適したリパーゼ酵素には細菌および真菌起源の ものがある。 適切な細菌リパーゼには、参考のため本明細書に組み込まれる英国特許第１， ３７２，０３４号明細書に開示されたPseudomonas stutzeri ＡＴＣＣ １９．１５４のようなPseudomonas属の微生物により生産されるものがある。適 切なリパーゼには、微生物Pseudomonas fluorescent ＩＡＭ１０５７により生産 されたリパーゼの抗体と陽性の免疫交差反応を示すものがある。このリパーゼお よびその精製方法は、１９７８年２月２４日付で公開された日本特許出願第５３ ‐２０４８７号明細書に記載されている。このリパーゼは商品名Lipase Ｐ"Aman o"として日本、名古屋のAmano Pharmaceutical Co.Ltd.から市販されており、以 下"Amano-Ｐ"と称される。このようなリパーゼは、Ouchterlony （Acta.Med.Scan.,133,page s76-79(1950)）による標準および周知の免疫拡散操 作を用いると、Amano-Ｐ抗体と陽性の免疫交差反応を示すはずである。これらの リパーゼと、Amano-Ｐとの免疫交差反応の方法も、参考のため本明細書に組み込 まれる１９８７年１１月１７日付で公開されたThomらの米国特許第４，７０７， ２９１号明細書に記載されている。その典型例は、Amano-Ｐリパーゼ、リパーゼ ex Pseudomonas fragi FERMP1339（商品名Amano-Ｂで市販）、リパーゼex Pseud omonas nitroreducens var.lipolyticum FERM P 1338（商品名Amano-CESで市販 ）、リパーゼex Chromobacter viscosum、例えば日本、田方の東洋醸造社から市 販のChromobacter viscosum var.lipolyticum NRRLB 3673；ＵＳＡU.S.Biochemi cal Corp．およびオランダのDisoynth Co.からのChromobacter viscosumリパー ゼ；リパーゼex Pseudomonas gladioliである。 適切な真菌リパーゼには、Humicola lanuginosaおよびThermomyces lanuginos usにより生産されうるものがある。Humicola lanuginosaからの遺伝子をクロー ニングして、欧州特許出願第０２５８０６８号明細書(Novo Industri A/S)に記 載されたようなAspergillus oryzaeでその遺伝子を発現させること ゼが最も好ましい。 約１０〜１８０００、好ましくは約６０〜６０００リパーゼ単位／ｇ（ＬＵ／ ｇ）のリパーゼがこれらの組成物に用いられる。リパーゼ単位とはｐＨスタット で１分間当たりに１mmolの滴定しうる脂肪酸を生じるリパーゼの量のことであり 、その際にｐＨは９．０であり、温度は３０℃であり、基質は５mmol/ｌ Tris 緩衝液中１３mmol/lＣａ⁺⁺および２０mmol/ｌＮａＣｌの存在下における３．３w t％のオリーブ油および３．３％のアラビアガムのエマルジョンである。 本発明の好ましい組成物は、組成物中におけるリパーゼの半減期が９０°F（ 約３２℃）で少くとも１月であるように、組成物中でプロテアーゼ活性を阻害し て いる。 液体洗剤組成物で使用に適したいかなるセルラーゼもこれらの組成物に用いる ことができる。本発明で使用に適したセルラーゼ酵素には、細菌または真菌起源 のものを含む。好ましくは、それらは５〜９．５の至適ｐＨを有している。約０ ．０００１〜０．１重量％のセルラーゼが使用できる。 適切なセルラーゼは、参考のため本明細書に組み込まれる１９８４年３月６日 付で発行されたＢａｒｂｅｓｇａａｒｄらの米国特許第４，４３５，３０７号明 細書に開示されており、そこではHumicola insolensから生産された真菌セルラ ーゼを開示している。適切なセルラーゼはＧＢ‐Ａ‐2，０７5，０２8、ＧＢ‐ Ａ‐2,０９５，２７５およびＤＥ‐ＯＳ‐２，２４７，８３２にも開示されてい る。 このようなセルラーゼの例は、Humicola insolensの株（Humicola grisea var.thermoidea）、特にHumicola株ＤＳＭ１８００により生産されるセルラーゼ と、Bacillus Ｎの真菌またはAeromonas属に属するセルラーゼ２１２生産真菌に より生産されるセルラーゼと、海洋軟体動物(Dolabella Auricula Solander)の 肝膵から抽出されるセルラーゼである。 液体洗剤組成物で使用に適したいかなるアミラーゼもこれらの組成物に使用で きる。アミラーゼには、例えばB.licheniformisの特定株から得られるアミラー ゼがあり、英国特許明細書第１，２９６，８３９号（Novo）で更に詳細に記載さ れている。デンプン分解タンパク質には、例えばRapidase^R,International Bio ‐Synthetics,Inc.およびTermamyl^R,Novo Industriesがある。 約０．０００１〜０．５５、好ましくは約０．０００５〜０．１重量％のアミ ラーゼが使用できる。 カルシウム‐本組成物は場合によりカルシウムイオン源を含んでいてもよい。 酢酸カルシウム、ギ酸カルシウム、キシレンスルホン酸カルシウムおよびプロピ オン酸カルシウムを含めて、いかなる水溶性カルシウム塩も、カルシウムイオン 源として使用できる。亜鉛およびマグネシウムイオンのような二価イオンが、カ ルシウムイオンに全部または一部置き換わってもよい。このように、本液体洗剤 組成物において、カルシウムイオン源は別な二価イオン源でも一部代用しうる。 本発明で有用なカルシウムは酵素に近づきやすい。したがって、好ましい組成 物では金属イオン封鎖剤、例えば組成物中で可溶性なカルシウム錯体を形成しう るポリ酸を実質的に含まない。しかしながら、ポリ酸またはポリ酸の混合物のよ うな少量の金属イオン封鎖剤であれば、使用できる。酵素に近づきやすいカルシ ウムとは、酵素成分にとり有効に利用しうる量のカルシウムイオンとして定義さ れる。実施観点から、酵素に近づきやすいカルシウムとは、例えば２０℃で １．５以上のカルシウムとの錯体形成の平衡定数を有する貯蔵金属イオン封鎖剤 の不在下における、組成物中の可溶性カルシウムである。 ホウ酸‐本組成物は、（ホウ酸に基づき計算して）約０．２５〜約１０重量％ 、好ましくは約０．５〜約５％、更に好ましくは約０．７５〜約３％のホウ酸ま たは組成物中でホウ酸を形成しうる化合物も場合により含有する。ホウ酸が好ま しいが、酸化ホウ素、ホウ砂および他のアルカリ金属ボレート（例えば、ナトリ ウムオルト、メタ、ピロボレート、ナトリウムペンタボレート）のような他の化 合物も適切である。置換ホウ酸（例えば、フェニルボロニン酸、ブタンボロニン 酸およびｐ‐ブロモフェニルボロニン酸）もホウ酸の代わりに使用できる。 本発明の組成物は、炭素、水素および酸素原子のみを含んだポリオール、特に ジオールも含有することができる。それらは、好ましくは約２〜約６つのヒドロ キシ基を含んでいる。例には、プロピレングリコール（特に、１，２‐プロパン ジオールが好ましい）、エチレングリコール、グリセロール、ソルビトール、マ ンニトール、グルコースおよびそれらの混合物がある。ポリオールは、組成物の 通常約１〜約１５重量％、好ましくは約１．５〜約１０％、更に好ましくは約２ 〜約７％である。任意成分‐洗剤ビルダーも、特に洗濯組成物向けの本組成物中に、場合により 含有させることができる。無機および有機ビルダーが使用できる。存在するとき 、組成物は典型的には少くとも約１％のビルダーを含み、それは無機でもまたは 有機ビルダーでもよい。液体洗濯処方物は、好ましくは約３〜約３０重量％、更 に好ましくは約５〜２０％の洗剤ビルダーを含む。 無機洗剤ビルダーには、ポリホスフェート（トリポリホスフェート、ピロホス フェートおよびガラス質ポリマーメタホスフェートで例示される）、ホスホネー ト、フィチン酸、シリケート、カーボネート（ビカーボネートおよびセスキカー ボネートを含む）、サルフェートおよびアルミノシリケートのアルカリ金属、ア ンモニウムおよびアルカノールアンモニウム塩があるが、それらに限定されない 。ボレートビルダーと、洗剤貯蔵または洗浄条件下でボレートを生じうるボレー ト形成物質を含有したビルダー（以下、包括して“ボレートビルダー”）も使用 できる。好ましくは、非ボレートビルダーは、約５０℃未満、特に約４０℃未満 の洗浄条件下で使用予定の本発明の組成物に用いられる。 シリケートビルダーの例は、アルカリ金属シリケート、特に１．６：１〜 ３．２：１範囲のＳｉＯ₂：Ｎａ₂Ｏ比を有するものと、参考のため本明細書に組 み込まれる１９８７年５月１２日付で発行されたH.P.Rieckの米国特許第４，６ ６４，８３９号明細書に記載された積層ナトリウムシリケートのような積層シリ ケートである。しかしながら、顆粒処方でクリスプニング(crispening)剤として 、酸素ブリーチ用の安定剤として、および起泡コントロール系の成分として働け る、例えばマグネシウムシリケートのような他のシリケートも有用である。 カーボネートビルダーの例は、１９７３年１１月１５日付で公開されたドイツ 特許出願第２，３２１，０１号明細書に開示されたような、炭酸およびセスキ炭 酸ナトリウムと、それらと超微細炭酸カルシウムとの混合物を含めた、アルカリ 土類およびアルカリ金属カーボネートであり、その開示は参考のため本明細書 に組み込まれる。 アルミノシリケートビルダーが本発明で有用である。アルミノシリケートビル ダーはほとんどの現行市販重質顆粒洗剤組成物で非常に重要であり、液体洗剤処 方で重要なビルダー成分でもある。アルミノシリケートビルダーには下記実験式 を有するものがある： Ｍ_z（ｚＡｌＯ₂・ｙＳｉＯ₂） 上記式中Ｍはナトリウム、カリウム、アンモニウムまたは置換アンモニウムであ り、ｚは約０．５〜約２であり、ｙは１であり、この物質は無水アルミノシリケ ートｇ当たり少くとも約５０ｍｇ相当のＣａＣＯ₃硬度のマグネシウムイオン交 換能を有している。好ましいアルミノシリケートは下記式を有するゼオライトビ ルダーである： Ｎａ_z〔（ＡｌＯ₂）_z（ＳｉＯ₂）_y〕・ｘＨ₂Ｏ 上記式中ｚおよびｙは少くとも６の整数であり、ｚ対ｙのモル比は１．０〜約０ ．５の範囲であり、ｘは約１５〜約２６４の整数である。 有用なアルミノシリケートイオン交換物質が市販されている。これらのアルミ ノシリケートは構造上結晶でも非晶質でもよく、天然アルミノシリケートでもま たは合成で誘導してもよい。アルミノシリケートイオン交換物質の製造方法は、 参考のため本明細書に組み込まれる１９７６年１０月１２日付で発行された Krummelらの米国特許第３，９８５，６６９号明細書に開示されている。本発明 で有用な好ましい合成結晶アルミノシリケートイオン交換物質はゼオライトＡ、 ゼオライトＰ（Ｂ）およびゼオライトＸという名称で市販されている。特に好ま しい態様において、結晶アルミノシリケートイオン交換物質は下記式を有してい る： Ｎａ₁₂〔（ＡｌＯ₂）₁₂（ＳｉＯ₂）₁₂〕・ｘＨ₂Ｏ 上記式中ｘは約２０〜約３０、特に約２７である。この物質はゼオライトＡとし て知られる。好ましくは、アルミノシリケートは直径約０．１〜１０ミクロンの 粒度を有する。 ポリホスフェートの具体例は、アルカリ金属トリポリホスフェート、ナトリウ ム、カリウムおよびアンモニウムピロホスフェート、ナトリウム、カリウムおよ びアンモニウムピロホスフェート、ナトリウムおよびカリウムオルトホスフェー ト、ナトリウムポリメタホスフェート（重合度は約６〜約２１である）と、フィ チン酸の塩である。 ホスホネートビルダー塩の例は、エタン‐１‐ヒドロキシ‐１，１‐ジホスホ ネートの水溶性塩、特にナトリウムおよびカリウム塩、メチレンジホスホン酸の 水溶性塩、例えば三ナトリウムおよび三カリウム塩、置換メチレンジホスホン酸 の水溶性塩、例えば三ナトリウムおよび三カリウムエチリデン、イソプロピリデ ン、ベンジルメチリデンおよびハロメチリデンホスホネートである。前記タイプ のホスホネートビルダー塩は、１９６４年１２月１日付および１９６５年１０月 １９日付で発行されたDiehlの米国特許第３，１５９，５８１号および第３，２ １３，０３０号；１９６９年１月１４日付で発行されたRoyの米国特許第３，４ ２２，０２１号；１９６８年９月３日付および１９６９年１月１４日付で発行さ れたQuimbyの米国特許第３，４００，１４８号および第３，４２２，１３７号明 細書に開示されており、上記開示は参考のため本明細書に組み込まれる。 本発明の目的にとり好ましい有機洗剤ビルダーには様々なポリカルボキシレー ト化合物がある。本発明で用いられる“ポリカルボキシレート”とは、多数のカ ルボキシレート基、好ましくは少くとも３つのカルボキシレートを有した化合物 に関する。 ポリカルボキシレートビルダーは通常酸形で組成物に加えられるが、中和塩の 形で加えてもよい。塩形で利用される場合には、ナトリウム、カリウムおよびリ チウムのようなアルカリ金属、またはアルカノールアンモニウム塩が好ましい。 ポリカルボキシレートビルダーの中には、様々なカテゴリーの有用な物質が含 まれる。ポリカルボキシレートビルダーの１つの重要なカテゴリーには、エーテ ルポリカルボキシレートを含む。いくつかのエーテルポリカルボキシレートが洗 剤ビルダー用として開示されている。有用なエーテルポリカルボキシレートの例 には、１９６４年４月７日付で発行されたBergの米国特許第３，１２８，２８７ 号および１９７２年１月１８日付で発行されたLambertiらの米国特許第３，６３ ５，８３０号明細書に開示されているようなオキシジサクシネートがあり、双方 とも参考のため本明細書に組み込まれる。 本発明でビルダーとして有用なエーテルポリカルボキシレートの特別なタイプ には、下記一般式を有するものもある： ＣＨ（Ａ）（ＣＯＯＸ）‐ＣＨ（ＣＯＯＸ）‐Ｏ‐ ＣＨ（ＣＯＯＸ）‐ＣＨ（ＣＯＯＸ）（Ｂ） 上記式中ＡはＨまたはＯＨである；ＢはＨまたは‐Ｏ‐ＣＨ（ＣＯＯＸ）‐ ＣＨ₂（ＣＯＯＸ）である；ＸはＨまたは塩形成カチオンである。例えば、上記 一般式においてＡおよびＢが双方ともＨであるならば、その化合物はオキシジコ ハク酸およびその水溶性塩である。ＡがＯＨおよびＢがＨであるならば、その化 合物はタートレートモノコハク酸（ＴＭＳ）およびその水溶性塩である。ＡがＨ およびＢが‐Ｏ‐ＣＨ（ＣＯＯＸ）‐ＣＨ₂（ＣＯＯＸ）であるならば、その化 合物はタートレートジコハク酸（ＴＤＳ）およびその水溶性塩である。これらビ ルダーの混合物も本発明で使用上特に好ましい。約９７：３〜約２０：８０のＴ ＭＳ対ＴＤＳの重量比にあるＴＭＳおよびＴＤＳの混合物が特に好ましい。これ らのビルダーは、１９８７年５月５日付でBushらに発行された米国特許第４，６ ６３，０７１号明細書に開示されている。 適切なエーテルポリカルボキシレートには、米国特許第３，９２３，６７９号 、第３，８３５，１６３号、第４，１５８，６３５号、第４，１２０，８７４号 お よび第４，１０２，９０３号明細書に記載されたような環式化合物、特に脂環式 化合物もあり、それらすべてが参考のため本明細書に組み込まれる。 他の有用な洗浄ビルダーには、下記構造で表されるエーテルヒドロキシポリカ ルボキシレートがある： ＨＯ‐〔Ｃ（Ｒ）（ＣＯＯＭ）‐Ｃ（Ｒ）（ＣＯＯＭ）‐Ｏ〕_n‐Ｈ 上記式中Ｍは水素、または得られた塩が水溶性となるカチオン、好ましくはアル カリ金属、アンモニウムまたは置換アンモニウムカチオンであり、ｎは約２〜約 １５（好ましくはｎは約２〜約１０、更に好ましくはｎは平均で約２〜約４）で あり、各Ｒは同一であるかまたは異なり、水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4置換 アルキルから選択される（好ましくはＲは水素である）。 更に他のエーテルポリカルボキシレートには、無水マレイン酸とエチレンまた はビニルメチルエーテルとのコポリマー、１，３，５‐トリヒドロキシベンゼン ‐２，４，６‐トリスルホン酸およびカルボキシメチルオキシコハク酸がある。 有機ポリカルボキシレートビルダーには、ポリ酢酸の様々なアルカリ金属、ア ンモニウムおよび置換アンモニウム塩もある。例には、エチレンジアミン四酢酸 およびニトリロ三酢酸のナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウムおよび 置換アンモニウム塩がある。 メリット酸、コハク酸、オキシジコハク酸、ポリマレイン酸、ベンゼン‐１， ３，５‐トリカルボン酸、カルボキシメチルオキシコハク酸およびそれらの可溶 性塩のようなポリカルボキシレートも含まれる。 シトレートビルダー、例えばクエン酸およびその可溶性塩（特にナトリウム塩 ）は、重質液体洗剤処方で特に重要なポリカルボキシレートビルダーであるが、 顆粒組成物でも使用できる。 他のカルボキシレートビルダーには、参考のため本明細書に組み込まれる １９７３年３月２８日付で発行されたDiehlの米国特許第３，７２３，３２２号 明細書に開示されたカルボキシル化炭水化物がある。 本発明の洗剤組成物では、参考のため本明細書に組み込まれる１９８６年１月 ２８日付で発行されたBushの米国特許第４，５６６，９８４号明細書に開示され た３，３‐ジカルボキシ‐４‐オキサ‐１，６‐ヘキサンジオエート類と関連化 合物も適している。有用なコハク酸ビルダーにはＣ₅‐Ｃ₂₀アルキルコハク酸と その塩がある。このタイプの特に好ましい化合物はドデセニルコハク酸である。 アルキルコハク酸は、典型的には下記一般式： Ｒ‐ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ₂（ＣＯＯＨ） 即ち、コハク酸の誘導体であり、上記式中Ｒは炭化水素、例えばＣ₁₀‐Ｃ₂₀、好 ましくはＣ₁₂‐Ｃ₁₆アルキルまたはアルケニルであるか、またはＲはヒドロキシ ル、スルホ、スルホキシまたはスルホン置換基で置換されており、すべて上記特 許に記載されたとおりである。 サクシネートビルダーは、好ましくは、ナトリウム、カリウム、アンモニウム およびアルカノールアンモニウム塩を含めた水溶性塩の形で用いられる。 サクシネートビルダーの具体例には、ラウリルサクシネート、ミリスチルサク シネート、パルミチルサクシネート、２‐ドデセニルサクシネート（好ましい） 、２‐ペンタデセニルサクシネート等がある。ラウリルサクシネートがこのグル ープの好ましいビルダーであり、１９８６年１１月５日付で公開された欧州特許 出願第８６２００６９０．５／０，２００，２６３号明細書に記載されている。 有用なビルダーの例には、ナトリウムおよびカリウムカルボキシメチルオキシ マロネート、カルボキシメチルオキシサクシネート、シス−シクロヘキサンヘキ サカルボキシレート、シス−シクロペンタンテトラカルボキシレート、水溶性ポ リアクリレート（約２０００以上の分子量を有するこれらのポリアクリレートも 、分散剤として有効に利用できる）と、無水マレイン酸とビニルメチルエーテル またはエチレンとのコポリマーもある。 他の適切なポリカルボキシレートは、参考のため本明細書に組み込まれる １９７９年３月１３日付で発行されたCrutchfieldらの米国特許第４，１４４， ２２６号明細書に開示されたポリアセタールカルボキシレートである。これらの ポリアセタールカルボキシレートは、重合条件下で、グリオキシル酸のエステル および重合開始剤を一緒にすることにより製造できる。次いで、得られたポリア セタールカルボキシレートエステルは、アルカリ溶液中で急速な解重合に対して ポリアセタールカルボキシレートを安定化させるために化学的に安定な末端基に 結合され、対応塩に変換されて、界面活性剤に加えられる。 ポリカルボキシレートビルダーは、参考のため本明細書に組み込まれる １９６７年３月７日付で発行されたDiehlの米国特許第３，３０８，０６７号明 細書にも開示されている。このような物質には、マレイン酸、イタコン酸および メチレンマロン酸のような脂肪族カルボン酸のホモおよびコポリマーの水溶性塩 がある。 当業界で知られる他の有機ビルダーも使用できる。例えば、長鎖ヒドロカルビ ルを有するモノカルボン酸およびその可溶性塩が利用できる。これらには“石鹸 ”と通常称される物質がある。Ｃ₁₀‐Ｃ₂₀の鎖長が典型的に利用される。ヒドロ カルビルは飽和でもまたは不飽和でもよい。 他の任意成分には、汚れ放出剤、キレート化剤、土汚れ除去／再付着防止剤、 ポリマー分散剤、ブリーチ、増白剤、起泡抑制剤、溶媒およびエステチック剤が ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 チャールズ、ウィンストン、サウンダーズ アメリカ合衆国オハイオ州、フェアーフィ ールド、カールスバド、コート、5561 (72)発明者 ローレンス、アンソニー、スミス アメリカ合衆国オハイオ州、シンシナチ、 プリングル、ドライブ、8701

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ａ）有効量の洗浄界面活性剤 ｂ）活性タンパク質分解酵素、および ｃ）タンパク質、ペプチドおよびペプチド誘導体からなる群より選択されるプ ロテアーゼインヒビター を含んでなる液体洗濯洗剤組成物であって、 洗濯洗剤組成物中のプロテアーゼ活性はプロテアーゼインヒビターないときの 活性の１％未満であり、洗浄液中の遊離プロテアーゼの％対洗濯洗剤組成物中の 遊離プロテアーゼの％の比率は１００より大きく、好ましくは２００より大きく 、更に好ましくは４００より大きい、 ことを特徴とする上記液体洗濯洗剤組成物。 ２． プロテアーゼインヒビターが下記式を有するペプチド誘導体である： Ｚ‐Ｂ‐ＮＨ‐ＣＨ（Ｒ）‐Ｃ（Ｏ）‐Ｘ （上記式中Ｂは１〜５つのアミノ酸部分からなるペプチド鎖である；Ｘは水素ま たはＣＦ₃である：Ｚはホスホルアミデート、スルフェンアミド、スルホンアミ ド、スルホン酸、ホスフィンアミド、スルファモイル誘導体、チオ尿素、チオカ ルバメート、ホスホネート、アミドホスフェート、カルバメートおよび尿素から なる群より選択されるＮキャップ部分である；Ｒは直鎖または分岐Ｃ₁‐Ｃ₆非置 換アルキル、フェニルおよびＣ₇−Ｃ₉アルキルアリール部分からなる群より選択 される）、請求項１に記載の液体洗濯洗剤組成物。 ３． ａ）８〜７０％の洗浄界面活性剤 ｂ）０．０００１〜５％の活性タンパク質分解酵素 ｃ）０．００００１〜５％のプロテアーゼインヒビター を含んでなり、更にインヒビター対プロテアーゼの比率が１：１より大きい、好 ましくは１．１：１より大きい、更に好ましくは１．２：１より大きい、請求項 １または２に記載の液体洗濯洗剤組成物。 ４． Ｎキャップｚ部分が（Ｒ”Ｏ）₂（Ｏ）Ｐ‐、（ＳＲ”）₂、 Ｒ”（Ｏ）₂Ｓ‐、ＳＯ₃Ｈ、（Ｒ”）₂（Ｏ）Ｐ‐、Ｒ”Ｏ（Ｏ）₂Ｓ‐、 （Ｒ”）₂Ｎ（Ｏ）Ｃ‐、Ｒ”Ｏ（Ｓ）Ｃ‐、Ｒ”‐Ｐ（Ｏ）ＯＨ、 Ｒ”Ｏ（ＯＨ）（Ｏ）Ｐ‐、Ｒ”Ｏ（Ｏ）Ｃ‐およびＲ”ＮＨ（Ｏ）Ｃ‐からな る群より選択され、各Ｒ”が独立して直鎖または分岐Ｃ₁‐Ｃ₆非置換アルキル、 フェニル、Ｃ₇−Ｃ₉アルキルアリールおよびシクロアルキル部分からなる群より 選択され、シクロアルキル環がＣ₄‐Ｃ₈であって、Ｏ、ＮおよびＳからなる群よ り選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、好ましいＲ”がメチル、 エチルおよびベンジルからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項 に記載の液体洗濯洗剤組成物。 ５． インヒビター：プロテアーゼの比率が１：１〜２０：１、更に好ましく は２：１〜１０：１の範囲内にある、請求項１〜５のいずれか一項に記載の液体 洗濯洗剤組成物。 ６． タンパク質分解酵素がズブチリシン型プロテアーゼである、請求項１〜 ５のいずれか一項に記載の液体洗剤組成物。 ゼＡ、プロテアーゼＢおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項 ６に記載の液体洗剤組成物。 ８． 有効量の１種以上の下記の第二の酵素：リパーゼ、アミラーゼ、セルラ ーゼおよびそれらの混合物を更に含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の液 体洗濯洗剤組成物。 ９． 起泡増強剤、ビルダー、汚れ放出ポリマー、ポリアクリレートポリマー 、分散剤、染料移動阻止剤、色素、香料、加工助剤、増白剤およびそれらの混合 物 のうち１種以上を更に含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の液体洗濯洗剤 組成物。 １０． 第二の酵素がリパーゼであって、組成物中におけるリパーゼの半減期 が９０°Fで少くとも１月であるように組成物中のプロテアーゼ活性が阻害され ている、請求項８に記載の液体洗濯洗剤組成物。