ITRM980636A1 - Uso di carnitine e resveratrolo per produrre una composizione per la prevenzione o il trattamento terapeutico di alterazioni cerebrali provocate dall'invecchiamento e da farmaci neurotossici. - Google Patents

Uso di carnitine e resveratrolo per produrre una composizione per la prevenzione o il trattamento terapeutico di alterazioni cerebrali provocate dall'invecchiamento e da farmaci neurotossici. Download PDF

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Description

Descrizione dell'invenzione avente per titolo:
"Uso di carnitine e resveratrolo per produrre una composizione per la prevenzione o il trattamento terapeutico di alterazioni cerebrali provocate dall 'invecchiamento e da farmaci neurotossici"
La presente invenzione riguarda un nuovo uso di una composizione di associazione di L-carnitina o alcanoil L-camitina e un triidrossi o tetraidrossistilbene, per il trattamento preventivo o terapeutico di alterazioni cerebrali provocate dall'invecchiamento o dall'impiego di farmaci neurotossici.
Corrispondentemente, la composizione può assumere la forma e svolgere l'attività di un integratore alimentare oppure di un vero e proprio medicamento, in funzione dell'azione di supporto o preventiva oppure propriamente terapeutica che si intende che la composizione esplichi a seconda dello stato di salute dei particolari individui cui è destinata.
L'uso dell'associazione di (A) L-carnitina o alcanoil L-carnitina in cui il gruppo alcanoile, a catena diritta o ramificata, contiene 2-8 atomi di carbonio, o un loro sale farmacologicamente accettabile, e di (B) un triidrossi o tetraidrossistilbene, tipicamente il resveratrolo, nella prevenzione o nel trattamento terapeutico di alcune diverse patologie è già noto. Il brevetto US 5.747.536 descrive infatti l'uso della predetta associazione per la prevenzione o il trattamento della neuropatia diabetica, di lesioni aterosderotiche e per l'inibizione dell'aggregazione piastrinica.
L'uso secondo la presente invenzione non è in alcun modo correlato o desumibile da tale uso già noto.
Secondo il suo aspetto più ampio, la presente invenzione riguarda l'uso coordinato di L-carnitina o alcanoil L-carnitina o di loro sali farmacologicamente accettabili e di un triidrossi o tetraidrossistilbene, per la prevenzione o il trattamento delle predette patologie, ove per "uso coordinato" di questi prindpi attivi si intende indifferentemente sia la loro co-somministrazione, cioè la somministrazione pressoché simultanea di L-carnitina o alcanoil L-camitina o di loro sali farmacologicamente accettabili e del triidrossi o tetraidrossistilbene, sia la somministrazione di una composizione di associazione contenente in miscela tali principi attivi.
Nel seguito, a scopo di brevità e semplicità di esposizione, si farà riferimento alla sola L-carnitina, restando inteso che quanto viene descritto si applica anche alle citate alcanoil L-carnitine ed ai loro sali farmacologicamente accettabili. Parimenti, nel seguito si farà riferimento al solo resveratrolo (trans-3,4',5-triidrossistilbene), restando tuttavia inteso che quanto descritto si applica non solo al cìs-resveratrolo ed ai rispettivi trans- e cis- glicosidi, ma ai triidrossi e tetraidrossistilbeni in generale.
Il resveratrolo si ritrova nell'uva e in particolare nella buccia dei chicchi, nei semi, nei raspi e nelle foglie della vite, particolarmente della Vitis vinifera, Vitis rutundifolia e Vitis labrusca e, ovviamente, nei vini ottenuti dalle loro uve e negli estratti e polveri dei citati prodotti naturali. Il resveratrolo è presente inoltre nelle radici di alcune specie del genere Polygonum (famiglia delle Poligonacee), quali il Polygonum cuspidatum ed il Polygonum multiflorum.
Agli effetti della presente invenzione, per "resveratrolo" si intende sia il trans-3,4',5-triidrossistilbene (cioè il resveratrolo propriamente detto), sia l'isomero cis, i rispettivi glicosidi e gli estratti e polveri contenenti resveratrolo ricavati da qualsiasi opportuna specie vegetale.
I polifenoli naturali presenti nell'uva e nel vino si sono recentemente imposti all'attenzione di numerosi gruppi di ricercatori dopo che accurati studi epidemiologici hanno dimostrato come le popolazioni che fanno uso moderato di vino con la loro abituale alimentazione mostrano una percentuale assai minore di incidenti cardiovascolari che non le popolazioni le cui abitudini alimentari non comprendono l'assunzione di vino. Fra i vari polifenoli studiati, il resveratrolo si è rivelato il più interessante in quanto capace di svolgere una significativa azione antiaggregante piastrinica, antiinfiammatoria e vaso -protettiva.
Un altro aspetto che riguarda il resveratrolo ed i polifenoli presenti nel vino è quello correlato alla significativa diminuzione che l'uso moderato di vino può indurre soprattutto nella popolazione anziana nei riguardi dell'incidenza dei fenomeni di demenza presenile e senile. Un recente studio epidemiologico condotto su una larga popolazione ha confermato quanto già un precedente analogo studio aveva indicato per quanto riguarda la mortalità per ictus cerebrale, che risulta inferiore nei bevitori moderati di vino rispetto ai soggetti astemi.
Per quanto riguarda gli usi terapeutici già noti della L-carnitina, questa viene usata ad esempio in campo cardiovascolare per il trattamento dell'ischemia miocardica acuta e cronica, della angina pectoris, dell'insufficienza e delle aritmie cardiache e per le vasculopatie periferiche. In campo nefrologico la L-camitina viene somministrata a pazienti uremici cronici sottoposti a regolare trattamento emo di alitico, per combattere l'astenia muscolare e l'insorgenza di crampi muscolari. Altri usi terapeutici riguardano la normalizzazione del rapporto HDL/LDL VLDL e l'alimentazione parenterale totale. È altresì noto l'impiego della L-camitina nel trattamento di certe miopatie e distrofie muscolari.
È stato ora sorprendentemente trovato che una composizione comprendente in associazione quali componenti caratterizzanti: (A) L-camitina o alcanoil L-carnitina in cui il gruppo alcanoile, a catena diritta o ramificata, contiene 2-8 atomi di carbonio, o un loro sale farmacologicamente accettabile; e
(B) un triidrossi o tetraidrossistilbene
è estremamente efficace nella prevenzione e/o nel trattamento terapeutico di alterazioni cerebrali provocate dall'invecchiamento o dall'impiego di farmaci neurotossici a causa del potente effetto sinergizzante esercitato dai suoi componenti.
Pertanto, la presente invenzione riguarda l'uso di (A) L-carnitina o alcanoil L-carnitìna in cui il gruppo alcanoile, a catena diritta o ramificata, contiene 2-8 atomi di carbonio, o un loro sale farmacologicamente accettabile, e di (B) un triidrossi o tetraidrossistilbene, per preparare un prodotto farmaceutico in cui (A) e (B) sono in miscela o confezionati separatamente, per la prevenzione ed il trattamento della forme morbose legate ad alterazioni neuronali o cerebrali. Che gli ingredienti (A) e (B) possano essere in miscela fra loro oppure confezionati separatamente è in accordo con quanto precedentemente affermato sullo "uso coordinato" degli stessi ingredienti.
Preferibilmente, l'alcanoil L-camitina contiene 2-6 atomi di carbonio e, ancor più preferibilmente, è scelta nel gruppo costituito da acetil, propionil, butirril, valeril ed isovaleril L-carnitina.
Il componente (B) è preferibilmente il 3,4',5-triidrossistilbene (resveratrolo) o il 3,4',5-triidrossistilbene-3-P-mono-D-glucoside o un loro sale farmacologicamente accettabile. Il resveratrolo può essere quello preparato sinteticamente oppure quello estratto dalla Vitis umifera, Vitis rotimdifolia, Vitis labrusca o dalle radici di Polygonurn cuspidatum o Polygonum multiflorum.
Il componente (B) può essere inoltre costituito da estratti o polveri di prodotti naturali contenenti resveratrolo, quali estratti o polveri della buccia dell'uva, dei semi o dei raspi di Vitis vinifera , Vitis rotundifolia, Vitis labrusca o dalle radici di Polygonum cuspidatum o Polygonum multiflorum.
Il rapporto ponderale (B):(A) è da 1:1 a 1:1.000, preferibilmente da 1:1 a 1:500.
Le alterazioni cerebrali provocate dall'invecchiamento profilatticamente o terapeuticamente trattate secondo la presente invenzione comprendono in particolare l'ictus cerebrale, la perdita della memoria, la demenza pre-senile e senile e il morbo di Alzheimer.
Un esempio di farmaco neurotossico nei riguardi del quale l'uso "coordinato" secondo la presente invenzione si mostra potentemente efficace è costituito dal cis-platino.
L'inaspettato sinergismo esercitato dai componenti (A) e (B) a livello nervoso cerebrale è dimostrato dai risultati ottenuti con modelli sperimentali ben riconosciuti come indicativi di una azione protettiva sull'attività nervosa centrale e come predittivi della efficace applicazione dell'associazione nei riguardi delle alterazioni neurocerebrali nell'uomo.
Tossicologia
Le prove eseguite sia sul topo, sia sul ratto, somministrando tra loro associate alte dosi sia di L-carnitina e suoi alcanoil derivati, sia di resveratrolo od estratti di uva contenenti polifenoli con una concentrazione di resveratrolo pari a circa lo 0,1%, hanno dimostrato la scarsa tossicità e la buona tollerabilità della composizione dell'invenzione. La somministrazione infatti di fino a 1 g/kg per via orale nel ratto di L-carnitina o dei suoi alcanoil derivati unitamente ad alte dosi di resveratrolo (fino ad oltre 0,5 o ad estratti di uva (fino ad oltre 1 g/kg) non ha mostrato alcuna reazione tossica degna di rilievo. Analogamente ben tollerata è apparsa la somministrazione prolungata attraverso la dieta ogni giorno per tre mesi consecutivi associando tra loro sia L-carnitina, sia suoi alcanoil derivati unitamente a resveratrolo o estratti di uva contenenti resveratrolo a dosi pari ad un quarto di quelle impiegate nelle forme precedentemente citate. Alla fine di questo trattamento non si rileva infatti alcuna alterazione dei vari parametri biologici considerati (incremento ponderale, ematocrito, glicemia, azotemia ecc.) così come all'esame istologico dei principali organi osservati (fegato, cuore, polmoni, reni, surrenali, gonadi). Riportiamo inoltre qui di seguito alcune prove atte ad evidenziare il notevole sinergismo svolto dalla nuova composizione contenente carnitina o suoi alcanoil derivati e resveratrolo o suoi derivati a livello del sistema neurocerebrale.
Prove sull'effetto delle carnitine e del resveratrolo da soli o tra loro associati sulle alterazioni delle reazioni comportamentali
Uno degli effetti di un peptide vasoattivo e neuromodulatore quale l'endotelina è quello di influire sul comportamento animale riducendone la motilità e le reazioni vestibolari.
In queste prove si è potuto osservare come l'azione tipica dell'endotelina (ET-1) iniettata intracerebralmente nel topo alla dose di 1 pmol/topo, che è quella di ridurre notevolmente la motilità spontanea dell'animale, possa venire inibita assai significativamente dalla somministrazione preventiva delle carnitine e del resveratrolo, ma come soprattutto l'associazione tra loro di questi due tipi di sostanze possa agire sinergicamente ripristinando quasi a valori normali la motilità ridotta dalla somministrazione della endotelina.
I valori sono stati osservati tenendo 10 topi per volta posti in un contenitore con fotocellula e contatore automatico dei passaggi, e la conta è stata fatta osservando per periodi di 5 minuti dopo 15 minuti dall'iniezione dell'endotelina (ET-1).
Le percentuali di riduzione di motilità osservata sono state dell'85,5 per la sola endotelina e rispettivamente del 69,6-65,5 e 60,3 per L-camitina, acetil L-camitina e propionil L-carnitina che sono state somministrate per via i.p. negli animali alla dose di 300 mg/kg per i tre giorni precedenti l'esperimento e mezz'ora prima dell'iniezione di ET-1.
II resveratrolo da solo (2,5 mg/kg) portava ad una riduzione del 60,4% ed all'incirca alla stessa riduzione un estratto d'uva contenente polifenoli e titolato in resveratrolo. Ma l'associazione del resveratrolo con la camitina riportava la motilità degli animali trattati con endotelina quasi alla norma. Nel caso della somministrazione associata di resveratrolo e di propionil L-carnitina, il numero di movimenti degli animali era pressoché uguale a quello degli animali controllo, dimostrandosi così un inaspettato potenziamento di effetti.
Pure un significativo sinergismo di attività era verificabile con l'associazione di resveratrolo o di prodotti polifenolici naturali contenenti resveratrolo con acetdl L-carnitina oppure, anche se inferiore, con L-camitina.
Prove sulla sopravvivenza di cellule di feocromocitoma (PC-12) esposte ad H2O2 e trattate con L-camitina o resveratrolo o con i due prodotti tra loro associati
Una coltura di cellule di feocromocitoma (PC- 12) contenente 3 x 10<5 >N-cellule/ml è stata esposta a concentrazioni di H2O2 pari a 0,1 raM per 30 min. Mentre la sopravvivenza delle cellule trattate con solo H2O2 era di circa il 45% dopo 24 ore, la sopravvivenza delle cellule trattate con L-carnitina o con resveratrolo era assai superiore, passando ad una sopravvivenza rispettivamente del 55, 60 e 62% per le cellule trattate rispettivamente con L-carnitina, acetil L-carnitina o propionil L-carnitina a concentrazioni pari a 10<-8 >M, e del 69% per le cellule trattate con resveratrolo alla concentrazione pari a 10<-4 >M.
La sopravvivenza era dell '88% con l'associazione di acetil L-carnitina e resveratrolo alle concentrazioni prima utilizzate, dimostrandosi così un sinergismo tra le sostanze considerate.
Inoltre, con questa associazione non si potevano constatare, al contrario che negli altri casi, segni di degenerazione cellulare.
Prove sull'effetto protettivo svolto dalle carnitine. dal resveratrolo e dalla loro associazione sulle lesioni neuronali sensoriali indotte dal cis-platlno
In queste prove è stato usato il cis-platino come fattore tossico neuronaie soprattutto capace di produrre lesioni a carico dei neuroni sensoriali e di alterare così la percezione propiocettiva, ed è stata osservata la capacità delle carnitine e del resveratrolo o di queste sostanze associate tra loro di ripristinare la percezione sensoriale periferica nel topo, alterata dall'iniezione di cis-platino, attraverso la valutazione della reazione al dolore termico indotta da una soluzione di acqua riscaldata ove veniva immessa la coda degli animali secondo il "tail-flick test", o attraverso il test della barra rotante (Apfel S.C., Lipton R.B., Ann.Neurol. 29-89, 1991).
Il cis-platino è stato somministrato alla dose di 10 mg/kg per via sottocutanea per otto giorni consecutivi. Per lo stesso periodo venivano iniettate nel topo 100 mg/kg di carnitine e 2,5 mg/kg di resveratrolo o questi prodotti fra loro associati.
I risultati di questi due test portano ad evidenziare un potente effetto protettivo svolto dall'associazione, soprattutto evidente nel caso dell'associazione di acetil L-carnitina e propionil L-carnitina con il resveratrolo o con estratto di uva contenente resveratrolo.
In questi casi, la risposta allo stimolo dolorifico veniva riportata a livello normale 0a risposta al dolore veniva aumentata di circa 2 C° rispetto ai controlli negli animali trattati con la associazione).
Pure attraverso il test della barra rotante, mentre si poteva osservare un perdurare in equilibrio degli animali controllo (10 animali per gruppo) per un periodo di 14,6 secondi (che veniva ridotto a circa 8 secondi negli animali trattati con cis-platino), sia nel gruppo trattato con carnitine, sia in quello trattato con resveratrolo, si notava un modesto ma significativo aumento del tempo di equilibrio, che diveniva però altamente significativo nel gruppo di animali trattati con l'associazione in prova. I valori ritrovati erano infatti di 13,5 secondi negli animali trattati con acetil L-carnitina e resveratrolo e di 14,4 secondi negli animali trattati con propionil L-carnitina e resveratrolo.
Anche queste prove dimostrano un inaspettato sinergismo tra carnitine e resveratrolo.
Vengono forniti qui di seguito alcuni esempi di formulazioni atte all'uso della presente invenzione.
1) L-carnitina mg 500 resveratrolo mg 5
2) Acetil L-carnitina mg 500 resveratrolo mg 5
3) Propionil L-camitina mg 500 resveratrolo mg 5
Λ) lsovnloril L-carnitina mg 500 resvonit.rolo mg 5
5) L-carnitinu mg 500 estratto secco liofilizzato d'uva mg 250 (titolato mg 0,5% di resveratrolo)
6) Acetil L-carnitina mg 500 estratto socco liofilizzato d'uva mg 250 (titolato mg 0,5% di resveratrolo)
7) Propionil L-carnitina mg 500 estratto secco liofilizzato d'uva mg 250 (titolato mg 0,5% di resveratrolo)
8) Isovaleril L-camitina mg 500 estratto secco liofilizzato d'uva mg 250 (titolato mg 0,5% di resveratrolo)
9) L-carnitina mg 500 resveratrolo mg 5 tocoferolo acetato mg 20 β-carotene mg 10
10) L-camitina mg 500 estratto liofilizzato d'uva mg 250 (titolata mg 0,5% di resveratrolo)
tocoferolo acetato mg 20 β-carotene mg 10
11) L-camitina mg 500 resveratrolo mg 5 tocoferolo acetato mg 20 vitamina C mg 100 selenio mg 40
12) Aceti! L-carnitina mg 250 resveratrolo mg 2,5 fosfatidilcolina mg 50 fosfati dilserina mg 50 glicerilfosforilcolina mg 50
13) Acetil L-camitina mg 250 polifenoli dell'uva mg 100 resveratrolo mg 2,5 fosfatidilcolina mg 50 fosfati dilserin a mg 50 glicerilfosforilcolina mg 50 vitamina E mg 10 selenio mg 10 magnesio mg 5 zinco mg 3
14) Acetil L-carnitina mg 250 polifcnoli dell'uva mg 100 resveratrolo mg 2,5 vitamina B1 mg 1 vitamina B2 mg 1 vitamina BG mg 2 panlctina mg 5 scrina mg 10 colina mg 10 arginimi mg 10 lisina mg 10
Per sale farmacologicamente accettabile della L-carnitina o
di alcanoil L-carnitina si intende qualsiasi sale di queste con un acido che non dia origine a indesiderati effetti tossici o collaterali. Tali acidi sono ben noti ai farmacologi ed agli esperti di tecnologia farmaceutica.
Esempi non limitativi di tali sali sono: cloruro; bromuro; ioduro; aspartato, aspartato acido; citrato, citrato acido; tartrato; fosfato, fosfato acido; fumarato, fiimarato acido; glicerofosfato; glucosiofosfato; lattato; maleato, maleato acido; orotato; ossalato, ossalato acido; solfato, solfato acido; tricloroacetato; trifluoroacetato e metansolfonato.
Un elenco di sali farmacologicamente accettabili approvati dalla FDA è riportato in Int. J. of Pharm. 33, 1986, 201-217, pubblicazione che è incorporata per riferimento nella presente descrizione.
Le composizioni di associazioni precedentemente menzionate possono venire formulate in modo da essere somministrabili per via orale, parenterale, rettale o transdermica, presentandosi sotto forma solida, semisolida, liquida, semiliquida, polverulenta, granulare o liposomica.
Esse possono contenere, in aggiunta agli ingredienti caratterizzanti (A) e (B), uno o più dei seguenti componenti: polifenoli, antocianine, tannini, antocianosidi, vitamine, coenzimi, sali minerali, fibre vegetali, fosfatidilcolina, fosfatidilserina, glicerofosforilcolina, estratti di ginseng e di Ginkco biloba, vitamine e antiossidanti.

Claims (11)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Uso di (A) L-camitina o alcanoil L-carnitina in cui il gruppo alcanoile, a catena diritta o ramificata, contiene 2-8 atomi di carbonio, o un loro sale farmacologicamente accettabile, e di (B) un triidrossi o tetraidrossistilbene per preparare un integratore alimentare o un prodotto farmaceutico in cui (A) e (B) sono in miscela o confezionati separatamente, per la prevenzione ed il trattamento delle forme morbose legate ad alterazioni neuronali o cerebrali.
  2. 2. Uso secondo la rivendicazione 1, in cui l'alcanoil L-carnitina contiene 2-6 atomi di carbonio.
  3. 3. Uso secondo la rivendicazione 2, in cui Talcanoil L-carnitina è scelta nel gruppo costituito da acetil, propionil, butirril, valerli, ed isovaleril L-carnitina.
  4. 4. Uso secondo le rivendicazioni 1-3, in cui il componente (B) è 3,4',5-triidrossistilbene (resveratrolo) o 3,4',5-triidrossistilbene-3-β-mono-D-glucoside o un loro sale o estere farmacologicamente accettabile.
  5. 5. Uso secondo la rivendicazione 4, in cui il resveratrolo è resveratrolo estratto dalla Vitis vinifera, Vitis rotundifolia o Vitis labrusca.
  6. 6. Uso secondo le rivendicazioni 1-5, in cui il componente (B) è costituito da estratti o polveri di prodotti naturali, della buccia dell'uva, dei semi o dei raspi di Vitis vinifera, Vitis rotundifolia o Vitis labrusca e delle radici di Polygonum cuspidatum o Polygonum multiflorum.
  7. 7. Uso secondo le rivendicazioni 1-6, in cui il rapporto ponderale (B):(A) è da 1:1 a 1:1.000.
  8. 8. Uso secondo la rivendicazione 7, in cui il rapporto ponderale (B):(A) è da 1:1 a 1:500.
  9. 9. Uso secondo le rivendicazioni 1-8, per la prevenzione ed il trattamento delle alterazioni cerebrali provocate dall'invecchiamento o dall’impiego di farmaci neurotossici.
  10. 10. Uso secondo la rivendicazione 9, per la prevenzione ed il trattamento dell'ictus cerebrale, della perdita della memoria, della demenza pre-senile e senile e del morbo di Alzheimer.
  11. 11. Un contenitore comprendente: (A) L-camitina o alcanoil L-camitina in cui il gruppo alcanoile, a catena diritta o ramificata, contiene 2-8 atomi di carbonio, o un loro sale farmacologicamente accettabile, e (B) un triidrossi o tetraidrossistilbene, (A) e (B) essendo in miscela tra loro o confezionati separatamente, il contenitore recando una indicazione che (A) e (B) sono atti a prevenire/trattare le forme morbose legate ad alterazioni neuronali o cerebrali.
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