ITRM980566A1 - Composizione ad attivita' antiossidante ed atta a migliorare l'utilizzazione metabolica del glucosio, comprendente acetil - Google Patents

Composizione ad attivita' antiossidante ed atta a migliorare l'utilizzazione metabolica del glucosio, comprendente acetil Download PDF

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Description

Descrizione dell'invenzione avente per titolo:
"Composizione ad attività antiossidante ed atta a migliorare l'utilizzazione metabolica del glucosio, comprendente acetil L-carnitina e acido a-lipoico"
La presente invenzione riguarda una composizione per la prevenzione e/o il trattamento dei danni tessutali indotti dalla presenza di radicali liberi dovuta ad inquinamento ambientale; delle lesioni cerebrali o miocardiche indotte da radicali liberi dopo ischemia cerebrale o miocardica e conseguente riperfusione; delle neuropatie tossiche o diabetiche e delle disfunzioni metaboliche nell'utilizzazione del glucosio.
Corrispondentemente, la composizione può assumere la forma e svolgere l'attività di un integratore alimentare oppure di un vero e proprio medicamento, in funzione dell'azione di supporto o preventiva oppure propriamente terapeutica che si intende che la composizione esplichi a seconda dei particolari individui cui è destinata.
Più particolarmente, la presente invenzione riguarda una composizione somministrabile per via orale, parenterale, rettale o transdermica comprendente in associazione:
(a) acetil L-camitina o un suo sale farmacologicamente accettabile, eventualmente in miscela con almeno un'altra "carnitina"; ove per "carnitina" si intende la L-carnitina o una alcanoil L-carnitina scelta nel gruppo comprendente propionil L-carnitina, valerli L-carnitina e isovaleril L-carnitina o loro sali farmacologicamente accettabili; e
(b) acido a-lipoico.
È noto che una carenza sistemica di alcanoil L-carnitine (composti naturali ubiquitari le cui maggiori concentrazioni si ritrovano soprattutto nel muscolo scheletrico e nel miocardio) porta a deficit muscolari e funzionali che possono essere ricondotti alla norma dalla loro somministrazione esogena.
La presenza di acetil L-carnitina è stata accertata sia a livello cerebrale, sia nel tessuto nervoso periferico ove la sua presenza è necessaria per una normale conduzione nervosa.
La produzione di energia da parte delle carnitine avviene attraverso la β-ossidazione intramitocondriale degli acidi grassi, così come attraverso l'ossidazione degli amminoacidi a catena ramificata e la regolazione della attività insulinica.
Importanti ai fini della caratterizzazione dell'attività biologica delle carnitine sono le esperienze che indicano la loro capacità stabilizzante sulle membrane fosfolipidiche cellulari e sulla integrità e deformabilità degli eritrociti.
L'acetil L-carnitina in particolare protegge il tessuto cerebrale da fenomeni perossidativi. Mentre è stato accertato che la caritia è necessaria per un normale accrescimento, è stata altresì rilevata una sua diminuzione rispetto alla norma durante l 'invecchi amento .
Durante i processi metabolici legati all'invecchiamento, viene costantemente rilevato un aumento dei processi ossidativi e un correlato aumento di radicali liberi, il che facilita l'instaurarsi di lesioni diabetiche.
La diminuita attività mitocondriale porta ad un aumento di ossidanti a cui le difese cellulari non sono più in grado di opporsi efficacemente.
L'aumento di perossidi, idrossidi e ossigeno singoletto, prodotti dal metabolismo aerobico, può portare al danneggiamento di macromolecole (DNA, proteine e lipidi), il che contribuisce all'instaurarsi di malattie degenerative, tra cui il diabete, che compaiono solitamente durante l'invecchiamento. La diminuzione dell'attività mitocondriale che sopravviene con l'invecchiamento si accompagna anche a una diminuzione della cardiolipina, un difosfatil-glicerol derivato che fa parte della struttura delle membrane mitocondriali e che svolge un importante ruolo nel mantenimento dell'attività mitocondriale, soprattutto a livello dei processi di β-ossidazione degli acidi grassi. L'attività mitocondriale, inclusi i processi di β-ossidazione degli acidi grassi, può essere riattivata dalla somministrazione di acetil L-carnitina, la quale è in grado anche di riportare a norma le concentrazioni di cardiolipina a livello mitocondriale.
Il positivo effetto dell'acetil L-carnitina sull'attività mitocondriale è provato anche dalla sua capacità di far utilizzare, per la produzione di ATP, anche la via glicolitica. Questi effetti si rilevano soprattutto a livello neuronaie ove l'acetil L-carnitina si è dimostrata in grado di prevenire le lesioni neuronali o la degenerazione neuronaie cronica.
Oltre a una diminuzione delle canitine presenti nell'organismo durante i processi di invecchiamento, si rileva anche una diminuzione di growth factors (GF-1) ed in particolare una diminuzione di IGF-1 (insulin-like growth factor).
IGF-1 e IGF-II e relaxine sono peptidi che fanno parte del gruppo delle proinsuline chiamate anche somatomedine.
Gli IGF svolgono un'azione omeostatica e trofica, soprattutto a livello del tessuto nervoso sia centrale, sia periferico, e l'impiego clinico di questi peptidi ha portato a favorevoli risultati in molte forme nervose degenerative tra cui la neuropatia diabetica.
Le correlazioni esistenti tra invecchiamento e riduzione di caritie e di fattori di crescita tra cui l'IGF-l ed il ripristino dei livelli di questi fattori mediante somministrazione esogena di acetil L-carnitina, giustificano l'interesse per le carnitine ai fini di un loro intervento nella prevenzione e nel trattamento delle malattie neurodegenerative, tra cui la neuropatia diabetica.
È stato dimostrato che anche l'acido α-lipoico svolge sul metabolismo glucidico e sull'attività insulinica un'importante funzione di regolazione. L'acido α-lipoico è ampiamente distribuito in natura sia nel mondo vegetale, sia in quello animale, e può essere assunto con gli alimenti. Riconosciuto dapprima come fattore di crescita per alcuni microrganismi, è stato poi isolato nel fegato di bue e come legato a molte proteine animali. Esso agisce come un importante "scavenger" nei confronti dei radicali liberi, soprattutto di quelli derivanti dalla contaminazione ambientale. Recentemente è stato messo in evidenza come questo composto sia anche utile nella regolazione dell’utilizzazione del glucosio e dell'attività insulinica, così da costituire un importante fattore per la prevenzione delle neuropatie diabetiche.
È stato dimostrato che la perossidazione lipidica, che è aumentata nella neuropatia diabetica, può essere controllata e ridotta sia a livello cerebrale, sia a livello del nervo sciatico o del cristallino dell'occhio, dalla somministrazione di acido α-lipoico o dei suoi anantiomeri. Inoltre, l'acido α-lipoico inibisce l'aldosoreduttasi attivata dalla iperglicemia, e pertanto l'acido a-lipoico può svolgere anche un ruolo terapeutico nelle complicazioni diabetiche.
L'acido α-lipoico aumenta per l'utilizzazione muscolare del glucosio indotta dall'insulina e nei soggetti diabetici diminuisce la resistenza nei confronti dell’effetto insulinico sul glucosio. Legata all'effetto antiossidante dell'acido α-lipoico è anche la sua capacità neuroprotettiva sui danni cerebrali indotti dall'ischemia ed il suo ipotizzato ruolo terapeutico nel morbo di Parkinson e nell'AIDS.
L'effetto antiossidante dell’acido α-lipoico può essere sia diretto, sia indiretto, attraverso il ripristino delle concentrazioni di glutatione e di acido ascorbico.
Mentre alla base dell'intervento dell'acido α-lipoico sul metabolismo giuridico va posta la sua capacità di agire come coenzima nella decarboidrossilazione ossidativa del piruvato e di altri a-chetoacidi e, attraverso gli acetati, nell'attivazione del ciclo degli acidi tricarbossilici che porta alla formazione di ATP, per la spiegazione dei molteplici favorevoli effetti biologici che questo composto svolge nel prevenire i danni della malattia diabetica, sono da tener presenti anche altre vie attraverso le quali l'acido α-lipoico svolge la sua attività protettiva.
Fra queste, va tenuta sopprattutto presente quella che riguarda la sua capacità, dopo riduzione ad acido diidrolipoico, di inibire l'attivazione del fattore di transcrizione nucleare (NF-kB) da parte delle specie reattive dell’ossigeno (ROS) e per questa via di inibire quindi la cascata di fattori neurotossici e citotossici.
Poiché molte delle complicazioni legate al diabete quali le neuropatie e la cataratta oculare sono mediate dai ROS, anche l'inibizione dell'attivazione del fattore di trascrizione nucleare può rappresentare una strada attraverso la quale l'acido α-lipoico può intervenire nella prevenzione delle patologie legate al diabete. È inoltre da tener presente che nei soggetti diabetici le concentrazioni di acido α-lipoico sono inferiori ai valori di norma e che la somministrazione di acido α-lipoico può riportare a norma tali livelli. Esso svolge così un effetto additivo all'insulina nel trasporto del glucosio alle membrane cellulari.
L’esposizione cronica ad alte concentrazioni di glucosio può portare ad una reazione non enzimatica tra glucosio e proteine ed alla formazione spontanea di composti altamente reattivi noti come prodotti finali della glicosilazione (Advanced Glycosylation Endproducts = AGEs). Tra questi, i prodotti di glicosilazione tra glucosio e albumina, glucosio e collagene e glucosio ed emoglobina sono tra i più studiati. Gli effetti che gli AGE provocano a livello tessutale e cellulare sono tutti rilevanti per spiegare molta parte della patologia diabetica a livello nervoso, muscolare e endoteliale.
Gli AGE aumentano infatti la sintesi dei componenti la matrice extracellulare, accrescono la permeabilità endoteliale, la formazione di immunocomplessi e di citochine, provocano ischemia neuronaie e retinica, accumulo di mielina e degenerazione mielinica.
Alcuni di questi composti vengono formati sia nel corso della malattia diabetica, sia durante l’invecchiamento.
Una corelazione fra AGE ed attivazione di NFK-IKB è stata di recente dimostrata, e così pure la capacità dell'acido α-lipoico di inibire questa reazione.
La glicazione proteica o la glicossidazione da parte del glucosio in elevate concentrazioni unitamente ai radicali liberi può essere perciò un'altra delle cause responsabili delle alterazioni tessutali, soprattutto nervose, legate al diabete. Anche sulle reazioni di glicosilazione e di glicossidazione, la presenza dell'acido α-lipoico svolge un'azione inibente o limitante il progredire della reazione.
Un altro effetto protettivo dell'acido α-lipoico è stato pure osservato a livello delle cellule del pancreas messe a contatto con agenti infiammatori.
Per quanto riguarda l'azione dell'acido α-lipoico nella prevenzione e nella cura della cataratta, questa può essere ricondotta, oltre che agli altri meccanismi già descritti, anche ad un ripristino delle concentrazioni di vitamina C nell'occhio che vengono diminuite dall'iperglicemia per una competizione del glucosio sul trasporto della vitamina C.
Oltre che ad un risparmio della vitamina E e ad un incremento delle concentrazioni del glutatione, l'azione protettiva dell'acido α-lipoico sullinstaurarsi delle neuropatie è stato confermato anche da esperienze cliniche. È stato osservato che la diminuzione delle lesioni nervose è accompagnata anche da una diminuzione dei prodotti di reazione perossidativa rilevata dall'abbassamento delle concentrazioni di malonilaldeide. Altri studi multicentrici ne hanno confermato l'attività nel trattamento delle neuropatie diabetiche.
È stato sorprendentementoe trovato che una composizione comprendente in associazione quali componenti caratterizzanti: (a) acetil L-camitina o un suo sale farmacologicamente accettabile, e
(b) acido α-lipoico
è estremamente efficace nella prevenzione e/o nel trattamento dei danni tessutali indotti dalla presenza di radicali liberi dovuta ad inquinamento ambientale; delle lesioni cerebrali o miocardiche indotte da radicali liberi dopo ischemia cerebrale o miocardica e conseguente riperfusione; delle neuropatie tossiche o diabetiche e delle disfunzioni metaboliche nell'utilizzazione del glucosio.
È stato altresì trovato che, vantaggiosamente, il componente (a) può comprendere ulteriormente una "camitina" scelta nel gruppo comprendente propionil L-carnitina, valeril L-carnitina e isovaleril L-carnitina e loro sali farmacologicamente accettabili o loro miscele.
Il rapporto ponderale (a):(b) varia da 100:1 a 1:10.
Tossicologia
Sia le camitine, sia l'acido α-lipoico sono ben noti per la loro scarsa tossicità e buona tollerabilità. Queste favorevoli caratteristiche tossicologiche delle camitine e dell'acido α-lipoico sono state confermate associando tra loro questi componenti e somministrandoli ad alte dosi sia nel ratto, sia nel topo. Infatti, in questi animali si è potuto arrivare alla somministrazione di fino ad oltre 250 mg/kg di acetil L-carnitina o di 100 mg/kg di acido a-lipoico per via parenterale, così come di 250 mg/kg di una miscela di camitine (acetil L-carnitina, propionil L-carnitina, isovaleril L-carnitina associate tra loro in un rapporto equiponderale) e ad oltre 500 mg/kg di acetil L-carnitina, 500 mg/kg della miscela di camitine e 200 mg/kg di acido α-lipoico per via orale senza che nessuno degli animali così trattati morisse.
Anche la somministrazione prolungata attraverso la dieta per trenta giorni consecutivi sia in un gruppo di ratti, sia in un gruppo di topi, di 200 mg/kg di acetil L-carnitina o di 200 mg/kg della miscela di camitine unitamente a 100 mg/kg di acido αlipoico è risultata ben tollerata e non ha portato a evidenziare nessun segno di tossicità. Sia l'accrescimento ponderale, sia i diversi esami ematochimici eseguiti su questi animali si sono dimostrati nella norma così come nella norma si sono dimostrati anche gli esami istopatologici eseguiti sui principali organi dopo aver sacrificato gli animali alla fine del trattamento.
Prove sull'attività neuroprotettiva nell'ischemia cerebrale sperimentale
Considerando che lesioni da ischemia cerebrale sono correlate alla produzione di radicali liberi e di nitrossido e che sia le camitine, sia l'acido α-lipoico svolgono un'azione protettiva nei confronti dell'azione tossica dei radicali liberi, in queste prove si è provocata un'ischemia cerebrale occludendo l'arteria cerebrale media (MCA) secondo il metodo descritto da Scharkey (Scharkey, Y., Nature 371-336, 1994) attraverso l'iniezione nel ratto anestetizzato di endotelina-1 (120 pmol in 3 nl) iniettata in tre minuti con una microcannula posta stereotatticamente nella corteccia piriforme a livello dell'arteria media cerebrale. Si viene a provocare un'occlusione dell'arteria, e l’area ischemica che ne deriva può essere controllata tre giorni dopo questa procedura con la perfusione transcardica di una soluzione di paraformaldeide (4% in PBS).
Dopo aver rimosso il cervello, questo è stato posto per 24 ore in fissativo contenente 10% di saccarosio, e le sezioni criostatiche (20 nm) fissate con resylvioletto, sono state esaminate al microscopio ottico. Sia l'acetil L-carnitina (50 mg/kg), sia l'associazione di camitine (50 mg/kg di una associazione di acetil L-carnitina, propionil L-carnitina, isovaleril L-carnitina in un rapporto equiponderale), sia acido α-lipoico (20 mg/kg) sono stati somministrati per via venosa 5 minuti dopo l'iniezione di endotelina.
Il volume della zona infartuata è stato calcolato secondo il metodo di Park (Park C. K., Anns.Neurol. 20-150, 1989). I risultati di queste prove dimostrano che sia l'acetil L-carnitina, sia l'assodazione di carnitine, sia l’addo α-lipoico sono in grado di ridurre la zona ischemica, ma il risultato sorprendentemente maggiore e più significativo è ottenibile solo con l'assodazione tra questi prodotti ed in particolare tra l'acetil L-carnitina e l'addo α-lipoico.
Tabella 1
Grandezza dell’ischemia (volume mm3) da occlusione dell'MCA (percentuale di riduzione del volume rispetto ai controlli)
Prove sulliperglicemia diabetica sperimentale
L'iperglicemia, sia attraverso la formazione di prodotti di glicosil azione della proteina (AGE), sia attraverso l’ipossia metabolica, è uno dei fattori alla base della patologia diabetica e soprattutto delle neuropatie diabetiche.
Il controllo della glicemia è quindi uno dei mezzi più importanti per prevenire le patologie correlate al diabete. In queste prove è stato provocato un diabete sperimentale nei ratti, ed è stato quindi poi controllato se l'iper glicemia indotta poteva venire ridotta dalla somministrazione sia di acetil L-carnitina, sia del complesso di carnitine o dall'acido α-lipoico o dall'associazione di questi prodotti tra loro. L'iperglicemia è stata provocata iniettando nel ratto per via sottocutanea dell'allossana (100 mg/kg), e sono stati considerati iperglicemici i ratti, che a sette giorni di distanza dall'iniezione di allossana presentavano una glicemia superiore a 450 mg/dl.
Il trattamento con le sostanze in esame è stato eseguito per via orale per la durata di tre settimane. Allo scadere di questo tempo, è stata misurata la glicemia nei diversi gruppi di ratti, sia negli iperglicemici, sia nei trattati.
I risultati ottenuti dimostrano come tanto le carnitine che l'acido α-lipoico da soli sono in grado di abbassare solo modestamente gli alti valori glicemici iniziali, ma il risultato più significativo è quello che appare dopo la somministrazione delle carnitine unitamente all'acido α-lipoico. In questo caso, soprattutto attraverso l'associazione di acetil L-carnitina con acido a-lipoico, risulta evidente una sorprendente azione sinergica tra i due prodotti che sono in grado di ridurre i valori glicemici pressoché alla norma.
Tabella 2
Prove sul'iperglicemia sperimentale nel ratto
Glicemia (mg/dl)
Prova sul contenuto in sorbitolo nella lente oculare e nel nervo sciatico nel ratto diabetico
Una delle cause più frequenti delle lesioni indotte dalla iperglicemia diabetica e delle patologie oculari o nervose periferiche ad essa correlate è rappresentata dall'accumulo intracellulare di sorbitolo, con la conseguente diminuzione della capacità osmotica e dell'integrità cellulare.
Queste prove sono state condotte su un gruppo di ratti resi diabetici per mezzo della somministrazione per via endovenosa di 50 mg/kg di streptozotocina. Dopo una settimana dall'iniezione, è stata controllata la glicemia e sono stati considerati diabetici i ratti, con una glicemia superiore a 450 mg/dl. A questi animali sono stati quindi iniettati per via intraperitoneale per otto giorni consecutivi sia della acetil L-carnitina (100 mg/kg), sia del complesso di camitine (acetil L-carnitina, propionil L-carnitina, isovaleril L-carnitina in un rapporto equiponderale) 100 mg/kg, e così pure dell'acido a-lipoico (25 mg/kg), sia da soli sia associati tra loro.
Dopo otto giorni di trattamento, è stata misurata dopo opportuno isolamento la concentrazione di sorbitolo presente sia nel nervo sciatico, sia nella lente oculare dei ratti diabetici prima e dopo il trattamento effettuato. La concentrazione di sorbitolo appariva diminuita in tutti gli animali trattati, ma la diminuzione più evidente era quella riscontrabile a carico degli animali trattati con l'associazione di acido α-lipoico con le carnitine, e i valori più bassi apparivano essere nel gruppo trattato con acetil L-camitina e acido a-lipoico.
Anche da queste prove emerge una sorprendente attività di potenziamento tra acido α-lipoico e carnitine.
Tabella 3
Contenuto in sorbitolo nella lente oculare e nel nervo sciatico nel ratto diabetico
Sorbitolo (nmol/mg)
Prove sulla sopravvivenza e crescita di cellule nervose trattate con IGF-1. carnitine e acido a-lipoico
In considerazione dell'importante ruolo che l'insulin-like growth factor (IGF-1) svolge nel proteggere l'integrità funzionale delle cellule nervose, soprattutto nei confronti di lesioni tossiche quali si presentano nel corso delle malattie diabetiche, è stato preso in considerazione se l'attività favorente la crescita e la sopravvivenza delle cellule cerebrali svolta dall'IGF-l venisse favorita dalla presenza nel medium di coltura sia delle carnitine, sia dall'acido α-lipoico o di questi prodotti tra loro associati. A questo scopo, cellule cerebrali di ratto Wistar sono state isolate secondo il metodo di Thanguipon (Thanguipon W., Dev. Brain, Res.. 11, 177, 1983) e sono state distribuite su piastre con una densità di 3 x 105/cm2. Al medium di coltura è stata aggiunta della citosina arabino-furanoside (10 mM) per prevenire la replicazione di cellule non neuronali. Dopo otto giorni, le cellule sono state lavate e mantenute in una coltura in cui il siero è stato sostituito da BME (Basai Eagles Medium, Life Technologyes, Gaithersburg, M.D.) contenente una concentrazione di KC1 pari a 5 mM. I prodotti in esame sono stati aggiunti direttamente al siero così preparato: IGF-1 pari a 25 ng/ml acetil L-carnitina (100 ng/ml) o complesso di carnitine (100 ng/ml) o di acido α-lipoico da soli o associati tra loro.
La sopravvivenza e la crescita delle cellule in coltura sono state osservate, dopo 24 ore dall'aggiunta delle sostanze al medium, su dischi di 35 mm a contatto con 10 ng/ml di acetato di fluoresceina secondo la tecnica descritta da Jones (Jones K. H., Histochem.Cvtochem.· 33, 77, 1985). La conta delle cellule è stata eseguita con microscopia a fluorescenza. I risultati di questa prova indicano che l'effetto favorente la crescita sulle cellule cerebellari isolate svolto dall'IGF-1 viene significativamente potenziato dalla presenza di camitine e di acido α-lipoico, che da soli non provocano significative variazioni, e che l'effetto potenziante della crescita cellulare maggiore è quello svolto quando le camitine e soprattutto racetil L-carnitina vengono associate all'acido a-lipoico.
Tabella 4
Prove sul potenziamento svolto dall'IGF-1 sulla crescita di cellule cerebrali isolate da parte di acetil L-carnitina, complesso di cernitine o di acido α-lipoico
Prove sulla rigenerazione del nervo sciatico in ratti diabetici I ratti resi diabetici e a cui viene sezionato il nervo sciatico presentano una attività rigenerativa inferiore a quella dei ratti normali.
In queste prove si è indagato se la rigenerazione del nervo sciatico nel ratto diabetico possa essere accelerata dal trattamento con acetil L-carnitina, complesso di carnitine o acido α-lipoico o da questi prodotti tra loro associati. La tecnica descritta in queste prove è stata quella di Fernandez (Femandez E., Int, J. Clin, Pharmacol. Res.. 10. 85, 1990).
Un gruppo di ratti è stato reso diabetico (glicemia superiore a 450 mg/dl) iniettando per via sottocutanea 100 mg/kg di allossana. L'acetil L-carnitina, il complesso di carnitine e l'acido α-lipoico sono stati somministrati unitamente alla dieta in modo che l'assunzione quotidiana fosse di 200 mg/kg di aceti! L- carnitina, 200 mg/kg del complesso di carnitine (aceti! L-carnitina, propionil L-carnitina, isovaleril L-carnitina in un rapporto equiponderale) e di 50 mg/kg di acido α-lipoico. La somministrazione è stata eseguita una settimana prima dell'escissione del nervo sciatico e per trenta giorni dopo.
I taglio del nervo sciatico è stato eseguito sotto anestesia dopo sua esposizione per cm 1 a livello del foramen sciatico. Il limite della lesione è stato marcato con una sutura epineurale. Trenta giorni dopo il taglio del nervo è stato esaminato, dopo uccisione degli animali, il tessuto del nervo tibiale, una delle principali divisioni del nervo sciatico. Sono state quindi sottoposte ad esame morfologico e morfometrico 4 sezioni trasverse del nervo tibico della lunghezza di circa 4 mm per mezzo di un analizzatore di immagine semiautomatico (Image analyser Videoplan Zeiss).
Sono stati così contati il numero degli assonai in rigenerazione e la loro densità per 100 nm<2 >così come gli elementi in degenerazione. È stata così evidenziata la degenerazione degli elementi del nervo tibiale provocata dal diabete che è stata corretta fino ad essere riportata quasi alla norma dal trattamento con acetil L-carnitina, complesso di carnitine e acido α-lipoico.
I risultati più evidenti nella prevenzione del danno diabetico sulla rigenerazione del nervo sono quelli però ottenibili dalla somministrazione di acetil L-carnitine e delle carnitine con l'acido α-lipoico, dimostrandosi così anche in questa prova un evidente ed inaspettato sinergismo da parte dell'associazione dell'invenzione.
Tabella 5
Numero e densità degli elementi in degenerazione nel nervo tibiale dopo taglio del nervo sciatico in ratti diabetici
Prove sulla conduzione neuromuscolare Una delle alterazioni più evidenti nelle neuropatie periferiche e soprattutto nella neuropatia diabetica è il rallentamento dalla conduzione neuromuscolare che si riflette in modificazioni dell'attività motoria.
In queste prove abbiamo indotto nel ratto un diabete sperimentale iniettando negli animali in esperimento (ratti del peso medio di 300 g) per via endovenosa 50 mg/kg di streptozotocina. Agli animali così resi diabetici (glicemia superiore a 450 mg/dl) è stata misurata la velocità di conduzione neuromuscolare (NMCV). A questo scopo, è stato isolato il nervo sciatico (2 cm di lunghezza) ed è stato separato dal gastrocnemio il muscolo soleo, il cui tendine distale è stato tagliato e collegato ad un trasduttore isometrico che registrava la forza di contrazione muscolare (MCF). Il muscolo veniva stimolato attraverso il nervo sciatico per mezzo di due elettrodi inseriti a distanza di 10 mm nel nervo e collegati ad uno stimolatore.
Un elettrodo bipolare è stato posto nell'estremità distale del muscolo allo scopo di visualizzare attraverso un oscilloscopio l'elettromiogr anima.
La NMCV è stata misurata in m/secondo dividendo la distanza tra gli elettrodi stimolatori e la media della differenza di latenza tra l'inizio dei potenziali dell'elettrocardiogramma evocati tra i due siti. La MCF è stata espressa in mm.
Tabella 6
Prove sulla condizione neuromuscolare nel ratto diabetico (dopo quattro settimane)
Prova sulle alterazioni della coordinazione motoria Queste prove sono state condotte su "wobbler mouses", vale a dire animali che presentano un'andatura incerta e barcollante, posizione alterata delle zampe e ridotta velocità di spostamento. Queste alterazioni sono legate ad atrofia progressiva dei motoneuroni e delle fibre nervose muscolocutanee, soprattutto a carico degli arti anteriori. Le prove sono state eseguite secondo la metodica proposta da Mitsumoto (Mitsumoto H., Armai Neurol.. 36, 14, 1994). Dopo la diagnosi (dopo circa tre settimane di vita), i "wobbler mouses" sono stati trattati per venti giorni consecutivi per via orale sia con acetil L-carnitina (200 mg/kg), sia con il complesso di carnitine (200 mg/kg), sia con acido a-lipoico (50 mg/kg), o con questi prodotti tra loro associati. L'esame è stato eseguito valutando negli animali trattati rispetto ai controlli il tempo per il quale l animale si tiene aggrappato al bordo di una piattafoma inclinata di 45° ("holding Urne") e così pure il tempo necessario per percorrere la distanza di 10 cm ("running lime").
I risultati di queste prove indicano come il trattamento di questi animali con acetil L-carnitina, complesso di carnitine e acido α-lipoico, migliori, rispetto ai controlli, sia l'"holding rime", sia il "running rime", ma come gli effetti migliori siano quelli ottenibili dalla somministrazione di questi prodotti tra loro associati ed in particolare dall'associazione dell'acetil L-carnitina con l'acido alipoico. Anche in queste prove risulta evidente l'inaspettato effetto sinergico e di potenziamento tra le carnitine e l'acido a-lipoico.
Tabella 7
Tabella 8
Prove sulla riduzione percentuale del tempo di aggrappamento ("holding time")
Prova sulle Iasioni neuronali sensoriali da cisplatino La somministrazione prolungata nell'animale di cisplatino è in grado di provocare delle lesioni a livello dei neuroni sensoriali e di provocare delle evidenti alterazioni della percezione propiocettiva.
In queste prove è stato valutato l'effetto protettivo svolto dalla somministrazione per sette giorni consecutivi di 300 mg/kg di acetil L-carnitina per via orale o di 300 mg/kg dell’associazione di camitine (acetil L-carnitina, propionil L-carnitina, isovaleril L-camitina in un rapporto equiponderale) o di 50 mg/kg di acido αlipoico o di questi prodotti tra loro associati nei confronti della tossicità svolta dall'iniezione di 10 mg/kg per via sottocutanea di cisplatino per sette giorni consecutivi.
Le alterazioni delle percezioni sensoriali propiocettive indotte dal cisplatino nel topo sono state valutate mediante il test della barra rotante (Apfel, S. C., Ann, Neurol,. 29. 89, 1991).
I risultati ottenuti da queste prove dimostrano come mentre il cisplatino provoca una forte riduzione del tempo di equilibrio negli animali trattati rispetto ai controlli e così ugualmente negli animali trattati con sola acetil L-carnitina o acido α-lipoico, il gruppo di animali trattati con l'associazione di acetil L-camitinà con acido α-lipoico dimostra invece una capacità di equilibrio pressoché analoga agli animali non intossicati da cisplatino.
Anche in queste prove si rivela quindi un inaspettato effetto sinergico tra carnitine e acido a-lipoico.
Tabella 9
Prove sulle alterazioni neurosensoriali indotte da cisplatino (Test della barra rotante)
I test eseguiti per valutare l'attività che la nuova composizione è in grado di esplicare giustificano pienamente il carattere innovativo dell'invenzione medesima e soprattutto dimostrano l'inaspettato e sorprendente sinergismo che i suoi componenti sono in grado di svolgere quando tra loro associati.
In base alla interazione sinergistica dei suoi componenti, la composizione della presente invenzione è atta a prevenire i danni tossici e metabolici che conducono alla comparsa di lesioni neuronali di carattere acuto o cronico. In particolare, essa può essere utilizzata nel trattamento delle neuropatie tossiche, specialmente delle neuropatie periferiche diabetiche.
In considerazione della sua capacità antiossidante, tale composizione è anche indicata nel prevenire o nel trattare a livello cerebrale, epatico, cardiaco o di altri organi e tessuti le alterazioni di origine tossica o anossica legate a liberazione di radicali liberi.
In considerazione poi del suo effetto favorente l'azione dellIGF-1, anche le alterazioni morbose legate all'invecchiamento, quali quelle degenerative nervose, possono trovare un adeguato giovamento dall'impiego della stessa composizione.
Vengono forniti qui di seguito, a titolo illustrativo e non limitativo, alcuni esempi di formulazioni secondo l'invenzione.
1) Acetil L-carnitina 500 mg Acido α-lipoico 50 mg
2) Complesso di camitine 500 mg (acetil L-carnitina propionil L-carnitina
isovaleri) L-carnitina in rapporto equiponderale)
Acido α-lipoico 50 mg
3) Acetil L-carnitina 250 mg Acido α-lipoico 25 mg
4) Complesso di cernitine 250 mg (acetil L-carnitina propionil L-carnitina
isovai eri! L-camitina in rapporto equiponderale)
Acido a-lipoico 25 mg
5) Acetil L-camitina 1 g Acido α-lipoico 100 mg 6) Aceti] L-camitina 250 mg Acido α-lipoico 25 mg Selenio metionina 50 pg Zinco glicinato 10 mg Magnesio stearato 20 mg Taurina 50 mg Vitamina B 10 mg Coenzima Q 10 10 mg Beta carotene 10 mg Vitamina C 30 mg
Per sale farmacologicamente accettabile della L-carnitina o di alcanoil L-carnitina si intende qualsiasi sale di queste con un acido che non dia origine a indesiderati effetti tossici o collaterali. Tali acidi sono ben noti ai farmacologi ed agli esperti di tecnlogia farmaceutica.
Esempi non limitativi di tali sali sono: cloruro; bromuro; ioduro; aspartato, aspartato acido; citrato, citrato acido; tartrato; fosfato, fosfato acido; fumarato, fumarato acido; glicerofosfato; glucosiofosfato; lattato; maleato, maleato acido; orotato; ossalato, ossalato addo; solfato, solfato addo; tridoroacetato; trifluoroacetato e metansolfonato.
Un elenco di sali farmacologicamente accettabili approvati dalla FDA è riportato in Int. J. of Pharm. 33, 1986, 201-217, pubblicazione che è incorporata per riferimento nella presente decrizione.
La composizione secondo l'invenzione può comprendere ulteriormente vitamine, coenzimi, sostanze minerali e antiossidanti.
Gli opportuni eccipienti da usare per preparare le composizioni in funzione della specifica via di somministrazione risulteranno evidenti per qualsiasi esperto in farmacia e tecnica farmaceutica o dell'alimentazione.

Claims (13)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione comprendente in associazione: (a) acetil L-carnitina o un suo sale farmacologicamente accettabile; e (b) acido α-lipoico.
  2. 2. Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui il componente (a) comprende ulteriormente una "carnitina" scelta nel gruppo comprendente L-carnitina, propionil L-carnitina, valerli L-carnitina, isovaleril L-carnitina o loro sali farmacologicamente accettabili o loro miscele.
  3. 3. Composizione secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui il rapporto ponderale (a):(b) varia da 100:1 a 1:10.
  4. 4. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti in cui il sale farmacologicamente accettabile della L-carnitina o dellalcanoil L-carnitina è scelto nel gruppo comprendente: cloruro; bromuro; ioduro; aspartato, aspartato acido; citrato, citrato acido; tartrato; fosfato, fosfato acido; fumarato, fumarato acido; glicerofosfato; glucosiofosfato; lattato; maleato, maleato acido; orotato; ossalato, ossalato acido; solfato, solfato acido; tridoroacetato; trifluoroacetato e metansolfonato.
  5. 5. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti comprendente ulteriormente vitamine, coenzimi, sostanze minerali e antiossidanti.
  6. 6. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, somministrabile per via orale, sotto forma di integratore alimentare.
  7. 7. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, somministrabile per via orale, parenterale, rettale o transdermica sotto forma di medicamento.
  8. 8. Integratore alimentare secondo la rivendicazione 6 per la prevenzione dei danni tessutali indotti dalla presenza di radicali liberi dovuta ad inquinamento ambientale; per la prevenzione delle lesioni cerebrali o miocardiche indotte da radicali liberi dopo ischemia cerebrale o miocardica e conseguente riperfusione; per la prevenzione delle disfunzioni metaboliche nella utilizzazione del glucosio; e/o per la prevenzione delle neuropatie tossiche o diabetiche.
  9. 9. Medicamento secondo la rivendicazione 7, per il trattamento terapeutico di patologie indotte dalla presenza di radicali liberi dovuta ad inquinamento ambientale; delle lesioni cerebrali o miocardiche indotte da radicali liberi dopo ischemia cerebrale o miocardica e conseguente riperfusione; delle lesioni aterosclerotiche e dei processi proliferativi tessutali; delle neuropatie tossiche o diabetiche; e delle disfunzioni metaboliche nella utilizzazione del glucosio.
  10. 10. Integratore alimentare secondo la rivendicazione 6 o 8 confezionato in forma solida, semisolida o liquida.
  11. 11. Medicamento secondo la rivendicazione 7 o 9 confezionato in forma solida, semisolida o liquida.
  12. 12. Integratore secondo la rivendicazione 10 sotto forma di compresse, tavolette, pillole, capsule, granulati o sciroppi.
  13. 13. Medicamento secondo la rivendicazione 11, sotto forma di compresse, tavolette, pillole, capsule, granulati, sciroppi, fiale o gocce.
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