PL212737B1 - Kompozycja przeciwutleniajaca zawierajaca acetylo-L-karnityne oraz kwas α-liponowy i jej zastosowanie - Google Patents

Kompozycja przeciwutleniajaca zawierajaca acetylo-L-karnityne oraz kwas α-liponowy i jej zastosowanie

Info

Publication number
PL212737B1
PL212737B1 PL346318A PL34631899A PL212737B1 PL 212737 B1 PL212737 B1 PL 212737B1 PL 346318 A PL346318 A PL 346318A PL 34631899 A PL34631899 A PL 34631899A PL 212737 B1 PL212737 B1 PL 212737B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
carnitine
lipoic acid
acid
acetyl
diabetic
Prior art date
Application number
PL346318A
Other languages
English (en)
Other versions
PL346318A1 (en
Inventor
Claudio Cavazza
Original Assignee
Sigma Tau Healthscience Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=11406116&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL212737(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sigma Tau Healthscience Spa filed Critical Sigma Tau Healthscience Spa
Publication of PL346318A1 publication Critical patent/PL346318A1/xx
Publication of PL212737B1 publication Critical patent/PL212737B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/115—Fatty acids or derivatives thereof; Fats or oils
    • A23L33/12—Fatty acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/175—Amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja przeciwutleniająca zawierająca acetylo-L-karnitynę oraz kwas α-liponowy, przeznaczona do zapobiegania zmianom związanym z chorobami mózgu spowodowanymi wolnymi rodnikami a także do zapobiegania neuropatii cukrzycowej lub neuropatii pochodzenia toksycznego oraz hiperglikemii cukrzycowej.
Odpowiednio, kompozycja ta może być w postaci oraz wykazywać działanie dodatku dietetycznego lub rzeczywistego środka leczniczego. W zależności od działania wspomagającego lub uzupełniającego lub od działania ściśle leczniczego, które to działania kompozycja ta ma docelowo przejawiać wobec poszczególnych osobników, u których ma ona być stosowana.
Wiadomo, że niedobór ustrojowy alkanoilo-L-karnityn (powszechnie obecnych naturalnie występujących związków, których największe stężenia można zaobserwować przede wszystkim w mięśniach szkieletowych i w mięśniu sercowym) prowadzi do mięśniowych i funkcjonalnych deficytów, które mogą być uzupełniane do normalnych poziomów poprzez podawanie zewnątrzpochodne tych związków.
Stwierdzono obecność acetylo-L-karnityny zarówno na poziomie mózgowym jak i w obwodowych tkankach nerwowych, gdzie jej obecność jest niezbędna dla normalnego przewodzenia nerwowego.
Wytwarzanie energii poprzez karnityny przejawia się poprzez wewnątrzmitochondrialne β-utlenianie kwasów tłuszczowych, jak również poprzez utlenianie rozgałęzionych łańcuchów aminokwasów oraz regulację aktywności insuliny.
Bardzo ważne w celu charakterystyki biologicznej aktywności karnityn są badania wskazujące ich działanie stabilizujące na komórkowe błony fosfolipidowe oraz na integralność i zdolność do zniekształceń erytrocytów.
Zwłaszcza acetylo-L-karnityna ochrania tkankę mózgową przed zjawiskami nadutleniania. Podczas gdy stwierdzono, że karnityna jest niezbędna dla normalnego wzrostu, jednocześnie jest prawdą, że zmniejszone poziomy karnityny w porównaniu z normalnymi zaobserwowano podczas starzenia.
Podczas procesów metabolicznych powiązanych ze starzeniem, stale obserwuje się zwiększenie procesów utleniania razem ze względnym zwiększeniem wolnych rodników, które ułatwiają pojawianie się cukrzycowych zmian chorobowych.
Zmniejszona aktywność mitochondrialna prowadzi do zwiększenia ilości utleniaczy, których obrońcy komórkowi nie są dłużej zdolni skutecznie zwalczać.
Zwiększenie ilości nadutleniaczy, wodorotlenków i pojedynczego tlenu spowodowane przez metabolizm aerobowy może prowadzić do uszkodzeń makrocząsteczek (DNA, protein oraz lipidów), co przyczynia się do pojawiania się chorób degeneracyjnych, w tym cukrzycowych, które zwykle nasilają się podczas starzenia. Zmniejszonej aktywności mitochondrialnej, która pojawia się wraz z wiekiem towarzyszy również zmniejszenie poziomu kardiolipiny, pochodnej dwufosfatyloglicerolu, która bierze udział w strukturze błony mitochondrialnej i odgrywa ważną rolę w utrzymywaniu aktywności mitochondrialnej, zwłaszcza na poziomie procesów β-utleniania kwasów tłuszczowych. Aktywność mitochondrialną, w tym procesy β-utleniania kwasów tłuszczowych, można reaktywować poprzez podawanie acetylo-L-karnityny, która jest także zdolna do przywracania normalnych stężeń kardiolipiny w mitochondriach.
Dodatni wpływ acetylo-L-karnityny na aktywność mitochondrialną jest potwierdzony także przez jej zdolność do promowania użytkowania ścieżek glikolitycznych przy wytwarzaniu ATP. Efekty te obserwuje się zwłaszcza na poziomach neuronowych, gdzie udowodniono, że acetylo-L-karnityna jest zdolna do zapobiegania neuronowym zmianom chorobowym lub przewlekłej degeneracji neuronowej.
W dodatku oprócz redukcji poziomu karnityn w organizmie podczas procesów starzenia, obserwuje się także redukcję poziomu czynników wzrostu (GF-I), a zwłaszcza redukcję poziomu IGF-I (insulino-podobny czynnik wzrostu).
IGF-I, IGF-II oraz relaksyna są peptydami należącymi do grupy proinsulin, zwanymi także somatomedynami.
IGFs przejawia homeostatyczne oraz troficzne działanie, zwłaszcza na poziomach zarówno centralnego jak i obwodowego układu nerwowego, a kliniczne zastosowanie tych peptydów dało pozytywne wyniki w wielu degeneracyjnych zaburzeniach nerwowych w tym neuropatii cukrzycowej.
Powiązania istniejące pomiędzy starzeniem a zmniejszeniem poziomu karnityn oraz czynników wzrostu, w tym IGF-I oraz przywracaniem poziomów tych czynników za pomocą podawania zewnątrzpochodnego acetylo-L-karnityny tłumaczą zainteresowanie karnitynami w celach zastosowania ich w zapobieganiu i leczeniu chorób neurodegeneracyjnych, w tym neuropatii cukrzycowej.
PL 212 737 B1
Wykazano, że kwas α-liponowy również wykazuje ważne działanie regulujące na metabolizm węglowodanów oraz aktywność insuliny. Kwas α-liponowy jest szeroko rozpowszechniony w naturze zarówno w świecie roślin jak i zwierzątl może być pobierany z żywnością. Najpierw rozpoznany jako czynnik wzrostu dla wielu mikroorganizmów, następnie został wyodrębniony z wątroby wołowej jako związany z wieloma proteinami zwierzęcymi. Działa on jako ważny czynnik usuwający wolne rodniki, a przede wszystkim te pochodzące z zanieczyszczeń środowiska. Ostatnio wykazano, że związek ten jest również pożyteczny do regulowania użytkowania glukozy oraz aktywności insuliny, tak skutecznie, iż stanowi on ważny czynnik w zapobieganiu neuropatii cukrzycowej.
Wykazano, że nadutlenianie lipidowe, które wzrasta przy neuropatii cukrzycowej, można kontrolować i redukować, zarówno na poziomie mózgowym jak i na poziomie nerwu kulszowego lub soczewki oka, poprzez podawanie kwasu α-liponowego lub jednego spośród jego enancjomerów. Ponadto, kwas α-liponowy inhibuje reduktazę aldozową aktywowaną przez hiperglikemię, i stąd kwas α-liponowy może również odgrywać ważną terapeutycznie rolę przy komplikacjach cukrzycowych.
Kwas α-liponowy przyspiesza indukowane insuliną mięśniowe użytkowanie glukozy, oraz u pacjentów z cukrzycą, zmniejsza odporność na wpływ insuliny na glukozę. Powiązane z wpływem przeciwutleniającym kwasu α-liponowego są także jego zdolność do ochrony neuronów przed uszkodzeniami mózgowymi wywołanymi przez niedokrwienie oraz jego postulowana terapeutyczna rola w chorobie Parkinsona oraz AIDS.
Działanie przeciwutleniające kwasu α-liponowego może być zarówno bezpośrednie jak i pośrednie, poprzez przywracanie stężeń glutationu oraz kwasu askorbinowego.
Podczas gdy wpływ kwasu α-liponowego na metabolizm węglowodanów wywołany jest głównie jego zdolnością do działania jako koenzym w dekarbohydroksylacji oksydacyjnej pirogronianu i innych α-ketokwasów oraz poprzez octany, w aktywowaniu cyklu kwasu trikarboksylowego prowadzącego do tworzenia ATP, to w celu wyjaśnienia wielorakich korzystnych biologicznie wpływów, które ma ten związek w zapobieganiu uszkodzeniom cukrzycowym, należy również pamiętać i o innych ścieżkach, na których kwas α-liponowy przejawia swoje działanie ochronne.
Wśród nich, należy pamiętać zwłaszcza o mechanizmie polegającym na jego zdolności, po redukcji kwasu dwuhydrolipionowego, do inhibowania aktywacji czynnika transkrypcji jądrowej (NF-kB) za pomocą gatunków reaktywnego tlenu (ROS), a zatem, po kolei, inhibując związaną kaskadę czynników neurotoksycznych i cytotoksycznych.
Ponieważ liczne komplikacje powiązane z cukrzycą, takie jak neuropatie oraz katarakty oczu, są pośredniczone przez ROS, to inhibicja aktywacji czynnika transkrypcji jądrowej może stanowić mechanizm, za pomocą którego kwas α-liponowy może interweniować w zapobieganiu chorobom związanym z cukrzycą. Ponadto, należy również pamiętać, że u ludzi chorych na cukrzycę, stężenia kwasu α-liponowego są niższe od wartości normalnych i że podawanie kwasu α-liponowego może przywrócić te poziomy do wartości normalnych. A zatem ma on dodatkowy wpływ oprócz wpływu insuliny na transport glukozy do błon komórkowych.
Przewlekłe poddawanie działaniu wysokich stężeń glukozy może prowadzić do nieenzymatycznej reakcji pomiędzy glukozą i proteinami oraz do spontanicznego tworzenia się wysoce reaktywnych protein znanych jako końcowe produkty glikozylacji (Advanced Glycosylation End Products = AGEs).
Wśród nich, produkty glikozylacji glukozy i albuminy, glukozy i kolagenu oraz glukozy i hemoglobiny, są tymi najlepiej zbadanymi. Działania jakie wywierają AGEs w tkankach i komórkach są wszystkimi czynnikami istotnymi dla wyjaśnienia dużej proporcji chorób cukrzycowych występujących na poziomach nerwowym, mięśniowym oraz śródbłonkowym.
Produkty AGEs, w rzeczywistości, przyspieszają syntezę składników matrycy pozakomórkowej, zwiększają przepuszczalność śródbłonkową oraz tworzenie się kompleksów immunologicznych i cytokin oraz powodują niedokrwienia neuronowe i siatkówkowe, akumulację mieliny oraz degenerację mieliny. Wiele spośród tych związków tworzy się zarówno w wyniku cukrzycy, jak też podczas starzenia.
Ostatnio przedstawione powiązanie pomiędzy produktami AGEs i aktywacją NF-IKB, gdyż kwas α-liponowy ma zdolność do inhibowania tej reakcji.
Glikozylacja proteinowa oraz utlenianie glukozy przez wysokie stężenia glukozy razem z wolnymi rodnikami, mogą, zatem, być kolejnymi z powodów odpowiedzialnych za nieprawidłowości tkankowe - zwłaszcza nieprawidłowości tkanki nerwowej - powiązane z cukrzycą. Obecność kwasu α-liponowego również inhibuje lub ogranicza postęp reakcji glikozylacji lub utleniania glukozy.
Zaobserwowano również inne działanie ochronne kwasu α-liponowego na komórki trzustki umieszczone w kontakcie z czynnikami zapalnymi.
PL 212 737 B1
Co dotyczy działania kwasu α-liponowego w zapobieganiu i leczeniu katarakty, można je przypisać nie tylko innemu od wyżej opisanego mechanizmowi, lecz również przywracaniu stężeń witaminy C w oku, które są zmniejszane przez hiperglikemię spowodowaną współzawodnictwem pomiędzy transportem glukozy a witaminy C.
Poza oszczędzaniem witaminy E oraz zwiększaniem stężeń glutationu, badania kliniczne potwierdziły również działanie ochronne kwasu α-liponowego przed występowaniem neuropatii. Obserwowano, że zmniejszeniu zmian chorobowych nerwowych również towarzyszy zmniejszenie ilości produktów reakcji nadutleniania, jakie dostrzeżono dzięki obniżeniu stężeń maloniloaldehydu. Inne szeroko zakrojone badania potwierdziły jego aktywność w leczeniu neuropatii cukrzycowych.
Z opisu WO 98/33494 znana jest kompozycja stosowana do leczenia chorób spowodowanych stresem oksydacyjnym zawierająca acetylo-L-karnitynę i kwas α-liponowy.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że kompozycja zawierająca w połączeniu, jako składniki czynne:
(a) acetylo-L-karnitynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz (b) kwas α-liponowy;
jest skuteczna w zapobieganiu i/lub leczeniu uszkodzeń tkankowych spowodowanych obecnością wolnych rodników z powodu zanieczyszczenia środowiska; zmian chorobowych mózgu lub mięśnia sercowego spowodowanych wolnymi rodnikami po przebytym niedokrwieniu mózgu lub mięśnia sercowego oraz jako wynik reperfuzji; neuropatii pochodzenia toksycznego lub neuropatii cukrzycowej oraz zaburzeń metabolicznych przy wykorzystywaniu glukozy.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zatem kompozycja przeciwutleniająca zawierająca:
(a) acetylo-L-karnitynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól; oraz (b) kwas α-liponowy, charakteryzująca się tym, że składnik (a) dodatkowo zawiera „karnitynę wybraną z grupy obejmującej L-karnitynę, propionylo-L-karnitynę, walerylo-L-karnitynę, izowalerylo-L-karnitynę lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub ich mieszaniny, a stosunek wagowy składników (a):(b) wynosi od
100:1 do 1:10.
Korzystnie farmaceutycznie dopuszczalna sól L-karnityny lub alkanoilo L-karnityny jest wybrana z grupy obejmującej chlorek, bromek, jodek, asparaginian, kwaśny asparaginian, cytrynian, kwaśny cytrynian, winian, fosforan, kwaśny fosforan, fumaran, kwaśny fumaran, glicerynofosforan, fosforan glukozy, mleczan, maleinian, kwaśny maleinian, orotan, kwaśny szczawian, siarczan, kwaśny siarczan, trichlorooctan, trifluorooctan oraz matanosulfonian.
Korzystnie ponadto kompozycja zawiera witaminy, koenzymy, substancje mineralne oraz przeciwutleniacze.
Korzystnie kompozycja jest w postaci dodatku dietetycznego, do podawania doustnego.
Korzystnie kompozycja jest w postaci środka leczniczego, do podawania doustnego, pozajelitowego, doodbytniczego lub przezskórnego.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie kompozycji jak określono powyżej do wytwarzania dodatku dietetycznego przeznaczonego do wspomagania w zapobieganiu zmianom związanym z chorobami mózgu spowodowanymi wolnymi rodnikami, po przebytym niedokrwieniu mózgu, do zapobiegania neuropatii cukrzycowej lub neuropatii pochodzenia toksycznego oraz hiperglikemii cukrzycowej.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie kompozycji jak określono powyżej do wytwarzania środka leczniczego do zapobiegania zmianom związanym z chorobami mózgu spowodowanymi wolnymi rodnikami, po przebytym niedokrwieniu mózgu, do zapobiegania neuropatii cukrzycowej lub neuropatii pochodzenia toksycznego oraz hiperglikemii cukrzycowej.
Dodatek dietetyczny może być w postaci stałej, półpłynnej lub płynnej np. w postaci tabletek, pastylek do ssania, pigułek, kapsułek, granulek lub syropów.
Środek leczniczy może być w postaci stałej, półpłynnej lub płynnej np. w postaci tabletek, pastylek do ssania, pigułek, kapsułek, granulek, syropów, fiolek lub kropli.
Wiadomo, że zarówno karnityny jak i kwas α-liponowy mają bardzo ograniczoną toksyczność oraz są dobrze tolerowane. Te korzystne charakterystyki toksykologiczne karnityn i kwasu α-liponowego potwierdzono poprzez zmieszanie tych substancji i podanie ich w wysokich dawkach zarówno szczurom jak i myszom. W rzeczywistości, u tych zwierząt udowodniono możliwość podawania pozajelitowego ilości do a nawet więcej niż 250 mg/kg acetylo-L-karnityny lub 100 mg/kg kwasu α-liponowego, jak również możliwość podawania doustnie 250 mg/kg mieszanki karnityn (acetylo-L-karnityna, propionylo-L-karnityna, izowalerylo-L-karnityna połączonych w stosunku wagowym 1:1 jedna
PL 212 737 B1 do drugiej) oraz ponad 500 mg/kg acetylo-L-karnityny, 500 mg/kg mieszanki karnitynowej oraz
200 mg/kg kwasu α-liponowego bez zejścia śmiertelnego ani jednego spośród traktowanych zwierząt.
Również przy podawaniu długotrwałym razem z dietą przez 30 kolejnych dni, zarówno w grupie szczurów jak i w grupie myszy, 200 mg/kg acetylo-L-karnityny lub 200 mg/kg mieszanki karnitynowej razem z 100 mg/kg kwasu α-liponowego udowodniono, że są one dobrze tolerowane i nie prowadzą do zaobserwowania żadnych oznak toksyczności. Zarówno przyrost masy jak i różne badania chemiczne krwi przeprowadzone na tych zwierzętach wykazały normalne wartości, podobnie jak i wyniki badań histopatologicznych przeprowadzonych na głównych narządach wewnętrznych po uśmierceniu tych zwierząt po zakończeniu tej próby.
Próby na działanie neuroochronne w doświadczalnym niedokrwieniu mózgu
Ze względu na fakt, że zmiany chorobowe spowodowane niedokrwieniem mózgu są powiązane z wytwarzaniem wolnych rodników oraz tlenku azotu, i że zarówno karnityny jak i kwas α-liponowy zapewniają ochronę przeciw działaniom toksycznym wolnych rodników, w tych próbach niedokrwienie mózgu wywołano poprzez zablokowanie tętnicy środkowej mózgu (MCA) zgodnie z metodą opisaną przez Scharkey (Scharkey, Y., Nature, 371-336, 1994) poprzez wstrzyknięcie endoteliny-1 (120 pmol w 3 nl) do uśpionego szczura w ciągu trzech minut za pomocą mikrokaniuli umieszczonej stereotaktycznie w gruszkowatej korze na poziomie tętnicy środkowej mózgu. Wywołano zablokowanie tętnicy, a po trzech dniach od tej procedury można było zaobserwować uzyskane niedokrwienie mózgu za pomocą perfuzji przez serce roztworem paraformaldehydu (4% w PBS).
Po usunięciu mózgu, umieszczono go w utrwalaczu zawierającym 10% sacharozy, po czym badano pod mikroskopem optycznym przekroje kriostatyczne (20 nm) utrwalone za pomocą fioletu krezylowego. W 5 minut po podaniu zastrzyku z endoteliny, podano dożylnie acetylo-L-karnitynę (50 mg/kg) lub mieszankę karnitynową (50 mg/kg mieszaniny acetylo-L-karnityny, propionylo-L-karnityny oraz izowalerylo-L-karnityny we wzajemnej proporcji wagowej 1:1) lub kwas α-liponowy (20 mg/kg).
Objętość obszaru dotkniętego zawałem obliczono zgodnie z metodą opisaną przez Park (Park C.K., Anns. Neurol., 20-150, 1989). Wyniki tych prób wykazały, że acetylo-L-karnityna, mieszanka karnitynowa oraz kwas α-liponowy są wszystkie zdolne do zmniejszania obszaru dotkniętego zawałem, lecz, nieoczekiwanie, lepsze i o wiele bardziej znaczące wyniki można było uzyskać przy połączeniu tych produktów, a zwłaszcza, przy połączeniu acetylo-L-karnityny z kwasem α-liponowym.
T a b e l a 1
Rozległość niedokrwienia (objętość w mm3) spowodowanego zablokowaniem tętnicy środkowej mózgu (MCA) (procentowe zmniejszenie objętości w porównaniu do prób kontrolnych) 3
Objętość (mm3) acetylo-L-karnityna 25,6 ± 1,5 kwas α-liponowy 34,5 + 2,1 mieszanka karnitynowa 35,8 ± 3,1 acetylo-L-karnityna + kwas α-liponowy 85,3 ± 4,4 mieszanka karnitynowa + kwas α-liponowy 80,5 ± 6,1
Próby na doświadczalną hiperglikemię cukrzycową
Hiperglikemia, czy wywołana przez tworzenie się produktów glikolizacji protein (AGEs) spowodowana czy wywołane przez metaboliczne niedotlenienie narządów i tkanek, jest jednym z najważniejszych czynników odpowiedzialnych za chorobę cukrzycową a zwłaszcza za neuropatię cukrzycową.
Dlatego też, kontrolowanie poziomu cukru w surowicy jest jednym z najważniejszych środków zapobiegania chorobom powiązanym z cukrzycą. W tych próbach, doświadczalną cukrzycę wywoływano u szczurów, po czym prowadzono próby w celu ustalenia, czy sztucznie wywołana hiperglikemia mogłaby być redukowana poprzez podawanie acetylo-L-karnityny lub mieszanki karnitynowej, lub kwasu α-liponowego lub kombinacji tych produktów. Hiperglikemię wywołano poprzez podskórne wstrzyknięcie szczurom alloksanu (100 mg/kg) i te spośród zwierząt, u których poziomy glukozy w surowicy okazały się powyżej 450 mg/dl w ciągu siedmiu dni po zastrzyku z alloksanu, uznano za szczury z hiperglikemią.
Leczenie za pomocą substancji poddawanych niniejszym próbom przeprowadzono poprzez podawanie tych substancji doustne przez okres trzech tygodni. Pod koniec tego okresu, u różnych grup szczurów, zarówno hiperglikemicznych jak i leczonych, zmierzono poziomy glukozy w surowicy.
Uzyskane wyniki wykazują, że same zarówno karnityny jak i kwas α-liponowy są zdolne do jedynie niewielkiego obniżania początkowo wysokich wartości glukozy w surowicy, lecz najbardziej zna6
PL 212 737 B1 czącym wynikiem był ten, jaki uzyskano po podaniu karnityn w domieszce z kwasem α-liponowym. W tym przypadku, szczególnie w połączeniu acetylo-L-karnityny i kwasu α-liponowego, odnotowuje się działanie synergiczne tych dwóch produktów, które są zdolne do obniżania wartości glukozy w surowicy krwi nieomal do poziomu normalnego.
T a b e l a 2
Próby z doświadczalną hiperglikemią przeprowadzone na szczurach
Glukoza w surowicy (mg/dl)
Leczenie grupa kontrolna acetylo-L-karnityna mieszanka karnitynowa kwas α-liponowy acetylo-L-karnityna + kwas α-liponowy mieszanka karnitynowa + kwas α-liponowy
Początkowo
456.8 ± 26
509.5 ± 28 490,2 ± 32
502.8 ± 36
489.6 ± 40 505,5 ± 39
Po 21 dniach
505.5 ± 31 405,9 ± 25
410.5 ± 35
360.4 ± 30
145.5 ± 21
170.5 ± 36 acetylo-L-karnityna = 200 mg/kg mieszanka karnitynowa = acetylo-L-karnityna + propionylo-L-karnityna + izowalerylo-L-karnityna we wzajemnej proporcji wagowej 1:1 kwas α-liponowy = 50 mg/kg
Próba na zawartość sorbitolu w soczewce oka i w nerwie kulszowym u szczurów cierpiących na cukrzycę
Jedna z częściej występujących przyczyn powstawania zmian chorobowych wywoływanych przez cukrzycową hiperglikemię oraz przyczyn występowania chorób soczewki oka i nerwu kulszowego związanych z cukrzycową hiperglikemią, polega na wewnątrzkomórkowym gromadzeniu się sorbitolu, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia pojemności osmotycznej i integralności komórki.
Próby te przeprowadzono na grupie szczurów, u których cukrzycę wywołano za pomocą dożylnego podania 50 mg/kg streptozotocyny. W tydzień po wstrzyknięciu, zbadano poziom glukozy w surowicy krwi, i te szczury, u których wykazano wartości poziomu glukozy w surowicy krwi powyżej 450 mg/dl, uznano za szczury cierpiące na cukrzycę. Zwierzęta te następnie przez kolejne osiem dni otrzymywały dootrzewnowo zastrzyki z acetylo-L-karnityny (100 mg/kg) lub mieszankę karnitynową (acetylo-L-karnityna + propionylo-L-karnityna + izowalerylo-L-karnityna we wzajemnej proporcji wagowej 1:1) (100 mg/kg) lub kwas α-liponowy (25 mg/kg), zarówno pojedynczo, jak i w różnych połączeniach tych substancji.
Po ośmiu dniach leczenia, po odpowiednim wydzieleniu, zmierzono stężenia sorbitolu obecnego zarówno w nerwie kulszowym jak i w soczewce oka u szczurów cierpiących na cukrzycę, zarówno przed jak i po podanym leczeniu. Stężenie sorbitolu okazało się obniżone u wszystkich zwierząt poddanych leczeniu, jednak najbardziej widoczną redukcję można było zaobserwować u zwierząt leczonych kombinacją kwasu α-liponowego i karnityn, przy czym najniższe wartości zanotowano w grupie leczonej połączeniem acetylo-L-karnityny i kwasu α-liponowego.
Wyniki uzyskane w tych próbach również wykazały zaskakujący stopień działania synergistycznej potencjacji pomiędzy kwasem α-liponowym i karnitynami.
T a b e l a 3
Zawartość sorbitolu w soczewce oka i w nerwie kulszowym u szczurów cierpiących na cukrzycę
Leczenie Sorbitol (nmol/mg)
Soczewka Nerw kulszowy
grupa kontrolna 0,44 ± 0,06 0,078 ± 0,008
szczury cierpiące na cukrzycę 40,2 ± 3,9 1,85 ± 0,21
acetylo-L-karnityna 32,7 ± 2,5 1,15 ± 0,11
mieszanka karnitynowa 30,5 ± 2,9 1,05 ± 0,09
kwas α-liponowy 30,8 ± 3,2 1,08 ± 0,10
acetylo-L-karnityna + kwas α-liponowy 14,7 ± 2,8 0,55 ± 0,08
mieszanka karnitynowa + kwas α-liponowy 16,4 ± 1,9 0,65 ± 0,07
PL 212 737 B1
Próby na przetrwanie i na wzrost komórek nerwowych traktowanych IGF-I, karnitynami i kwasem α-liponowym
Ze względu na bardzo ważną rolę, jaką odgrywa insulino-podobny czynnik wzrostu (IGF-I) w ochronie funkcjonalnej integralności komórek nerwowych, zwłaszcza przeciw zmianom chorobowym pochodzenia toksycznego, takim jak te występujące w przebiegu chorób cukrzycowych, rozważano, czy aktywność IGF-I sprzyjająca wzrostowi i przetrwaniu komórek mózgu jest wspomagana przez obecność w środowisku hodowlanym karnityn, lub kwasu α-liponowego lub też kombinacji tych produktów. W tym celu, komórki mózgu wyizolowano ze szczurów rasy Wistar zgodnie z metodą opisaną przez Thanguipon (Thanguipon W., Dev. Brain Res., 11, 177, 1983) i rozprowadzono na płytki z gęstością 3 x 105/cm2. Do środowiska hodowlanego dodano arabino-furanozydu cytozyny (10 mM) w celu zapobieżenia replikacji komórek nieneuronowych. Po ośmiu dniach komórki przemyto, po czym utrzymywano je w hodowli, w której surowicę zastąpiono BME (Basal Eagles Medium, Life Technologies, Gaithersburg, MD) zawierającym roztwór KCl o stężeniu 5 mM. Produkty tej próby dodano bezpośrednio do surowicy przygotowanej w taki sposób: IGF-I odpowiadający 25 ng/ml acetylo-L-karnityny (100 ng/ml) lub mieszanki karnitynowej (100 ng/ml) lub kwasu α-liponowego, zarówno pojedynczo jak i w ich kombinacjach.
Przetrwanie i wzrost komórek w hodowli obserwowano po 24 godzinach po dodaniu tych substancji do środowiska hodowlanego, na 35 mm dyskach w kontakcie z 10 ng/ml octanu fluorosceiny zgodnie z techniką opisaną przez Jones (Jones K.H., J. Histochem. Cytochem., 33, 77, 1985). Podliczono komórki za pomocą mikroskopu fluoroscencyjnego. Wyniki tej próby wykazały, że efekt potencjalizowania wzrostu przez czynnik IGF-I na wyizolowane komórki mózgu jest znacznie zwiększony przez obecność karnityn oraz kwasu α-liponowego, które same nie dają zmian o znaczących rezultatach, przy czym największy efekt potencjalizowania wzrostu uzyskano wówczas, gdy karnityny, a zwłaszcza acetylo-L-karnityna, są połączone z kwasem α-liponowym.
T a b e l a 4
Próby na potencjalizację podnoszenia przez IGF-I wzrostu wyizolowanych komórek nerwowych przez acetylo-L-karnitynę, mieszankę karnitynową oraz kwas α-liponowy
Leczenie
IGF-I acetylo-L-karnityna mieszanka karnitynowa kwas α-liponowy IGF-I + acetylo-L-karnityna IGF-I + mieszanka karnitynowa IGF-I + kwas α-liponowy IGF-I + acetylo-L-karnityna + kwas α-liponowy
IGF-I + mieszanka karnitynowa + kwas α-liponowy 90 ± 6,9
Wzrost komórkowy (% wobec kontroli) ± 2,8 5 ± 0,51 9 ± 0,91 5 ± 0,39 65 ± 5,8 60 ± 3,5 70 ± 6,1 98 ± 7,3
Próby na regenerację nerwu kulszowego u szczurów cierpiących na cukrzycę.
Szczury z wywołaną cukrzycą, u których nerw kulszowy został przecięty, wykazują znacznie gorszą aktywność regeneracyjną w porównaniu do szczurów normalnych.
Próby te przeprowadzono aby zbadać, czy regenerację nerwu kulszowego u szczurów cierpiących na cukrzycę można przyspieszyć poprzez leczenie za pomocą acetylo-L-karnityny, mieszanki karnitynowej lub kwasu α-liponowego lub kombinacji tych produktów. Techniki stosowane w tych próbach były takie jak opisane przez Fernandeza (Fernandez E., Int. J. Clin. Pharmacol. Res., 10, 85, 1990).
Cukrzycę (glukoza w surowicy powyżej 450 mg/dl) wywołano w grupie szczurów poprzez podskórne wstrzyknięcie 100 mg/kg alloksanu. Acetylo-L-karnitynę, mieszankę karnitynową, oraz kwas α-liponowy podawano wraz z dietą w taki sposób, że dzienna dawka wynosiła 200 mg/kg acetylo-Lkarnityny, 200 mg/kg mieszanki karnitynowej (acetylo-L-karnityna + propionylo-L-karnityna + izowalerylo-L-karnityna we wzajemnej proporcji wagowej 1:1) oraz 50 mg/kg kwasu α-liponowego. Związki te podawano na tydzień przed przecięciem nerwu kulszowego i przez trzydzieści dni po tym przecięciu.
Nerw kulszowy przecinano pod narkozą i po odsłonięciu 1 cm tego nerwu na poziomie otworu kulszowego, granicę zmiany chorobowej zaznaczano za pomocą leżącego na łuku kręgowym szwu chirurgicznego [ang. epineural suture]. Po trzydziestu dniach od przecięcia nerwu, po uśmierceniu zwierząt, badano tkankę nerwu piszczelowego, jednego z głównych odgałęzień nerwu kulszowego.
PL 212 737 B1
Następnie cztery przekroje poprzeczne tego nerwu piszczelowego mierzące około 4 mm długości poddano morfologicznym i morfometrycznym badaniom za pomocą półautomatycznego analizatora obrazu (Zeiss Videoplan Image Analyser).
Zliczano ilość regenerujących się aksonów oraz ich gęstość na 100 nm2, jak również elementy obumarłe. To udowodniło, że możliwe jest wykrycie degeneracji wywołanych cukrzycą w elementach nerwu piszczelowego, które zostały poprawione nieomal do rozmiaru przywrócenia wartości normalnych poprzez leczenie za pomocą acetylo-L-karnityny, mieszanki karnitynowej oraz kwasu α-liponowego.
Najlepsze wyniki w zapobieganiu uszkodzeniom cukrzycowym przy regeneracji nerwów, uzyskano przy podawaniu acetylo-L-karnityny lub mieszanki karnitynowej w połączeniu z kwasem α-liponowym, wyniki te wykazały w próbie, również znaczny i nieoczekiwany synergizm ze strony kompozycji zawierającej te dwie substancje czynne według wynalazku.
T a b e l a 5
Ilość i gęstość elementów obumarłych w nerwie piszczelowym po przecięciu nerwu kulszowego u szczurów cierpiących na cukrzycę
Leczenie Ilość Gęstość na 100 nm2
grupa kontrolna 965 ± 141 0,31 ± 0,04
acetylo-L-karnityna 560 ± 61. 0,16 ± 0,02
mieszanka karnitynowa 520 ± 55. 0,14 ± 0,02
kwas α-liponowy 590 ± 0,70. 0,20 ± 0,04
acetylo-L-karnityna + kwas α-liponowy 340 ± 0,41 0,10 ± 0,01
mieszanka karnitynowa + kwas α-liponowy 360 ± 0,55 0,11 ± 0,02
Próby na przewodzenie nerwowo-mięśniowe
Jedną z najbardziej widocznych nieprawidłowości w neuropatiach obwodowych, zwłaszcza w neuropatii cukrzycowej, jest spowolnienie przewodzenia nerwowo-mięśniowego, co odzwierciedla się w zmianie aktywności ruchowej.
W próbach tych, doświadczalną cukrzycę wywołano u szczurów poprzez dożylne wstrzyknięcie zwierzętom doświadczalnym (szczury o średniej masie ciała 300 g) po 50 mg/kg streptozotocyny. Zmierzono prędkość przewodzenia nerwowo-mięśniowego (NMCV) u szczurów, u których wywołano cukrzycę (glukoza w surowicy powyżej 450 mg/dl). W końcu, wyizolowano nerw kulszowy (2 cm długości) i oddzielono mięsień płaszczkowaty z mięśnia brzuchatego łydki oraz jego dalsze ścięgno przecięto i podłączono je do izometrycznego przetwornika, który notował siłę przeciwakcji mięśnia (MCF). Mięsień stymulowano poprzez nerw kulszowy za pomocą dwóch elektrod wprowadzonych w odległości 10 mm od nerwu i podłączonych do stymulatora.
Elektrodę dwubiegunową umieszczono na dystalnym końcu mięśnia w celu pokazania elektromiogramu poprzez oscyloskop.
Prędkość przewodzenia nerwowo-mięśniowego (NMCV) mierzono w m/sek, dzieląc dystans pomiędzy elektrodami stymulującymi za pomocą różnicy w zwłoce pomiędzy startem potencjałów ECG wywoływanych w tych dwóch miejscach. Wartości siły przeciwakcji mięśnia (MCF) wyrażono w mm.
T a b e l a 6
Próby na przewodzenie nerwowo-mięśniowe u szczurów cierpiących na cukrzycę (po 4 tygodniach)
Leczenie NMCV (m/sek) MCF (mm)
Grupa kontrolna 42,2 ± 2,4 49,3 ± 3,1
szczury cierpiące na cukrzycę 34,5 ± 2,1 34,6 ± 2,9
szczury cierpiące na cukrzycę + acetylo-L-karnityna 38,5 ± 1,9 40,6 ± 3,4
szczury cierpiące na cukrzycę + mieszanka karnitynowa 39,9 ± 2,1 41,2 ± 2,7
szczury cierpiące na cukrzycę + kwas α-liponowy 40,1 ± 1,5 41,9 ± 3,3
szczury cierpiące na cukrzycę + acetylo-L-karnityna + kwas α-liponowy 43,4 ± 2,4 48,9 ± 3,9
szczury cierpiące na cukrzycę + mieszanka karnitynowa + kwas α-liponowy 42,0 ± 3,1 47,5 ± 4,1
PL 212 737 B1
Próba na zaburzenia koordynacji ruchowej
Próby te przeprowadzono na „wobbler mice, które są zwierzętami, które mają niepewny, chwiejny sposób poruszania się, nieprawidłowe ustawienie łap i zmniejszoną prędkość poruszania się. Te nieprawidłowości są powiązane z progresywną atrofią neuronów ruchowych oraz włókien nerwowych mięśniowo-skórnych, zwłaszcza atakującą kończyny przednie. Próby te prowadzono zgodnie z procedurą proponowana przez Mitsumoto (Mitsumoto H., Annal. Neurol., 36, 14, 1994). Po zdiagnozowaniu, myszom rozetowym podawano doustnie przez dwadzieścia kolejnych dni acetylo-L-karnitynę (200 mg/kg), lub mieszankę karnitynową (200 mg/kg) lub kwas α-liponowy (50 mg/kg) lub podawano im te produkty w różnych połączeniach. Badania przeprowadzono poprzez oszacowanie, u myszy poddawanych leczeniu oraz u myszy z grupy kontrolnej, czasu, przez jaki każde ze zwierząt utrzymuje się na krawędzi pochyłej platformy (czas utrzymywania się), jak również czasu, jaki potrzebuje każde ze zwierząt na przebiegnięcie dystansu 10 cm (czas przebiegnięcia).
Wyniki uzyskane w tych próbach wskazują, że leczenie tych zwierząt za pomocą acetylo-Lkarnityny, mieszanki karnitynowej oraz kwasu α-liponowego, poprawia zarówno „czas utrzymywania się jak i „czas przebiegnięcia w porównaniu do grupy kontrolnej, lecz również wyniki te wskazują, że najlepsze efekty uzyskuje się przy podawaniu tych produktów w kombinacji, a zwłaszcza poprzez połączenie acetylo-L-karnityny i kwasu α-liponowego. W próbach tych, także, uzyskano znaczny, nieoczekiwany wspomagający efekt synergistyczny dla karnityn i kwasu α-liponowego.
T a b e l a 7
Próby na procentowy wzrost „czasu przebiegnięcia
Grupa kontrolna 55 ± 4,5 acetylo-L-karnityna 35 ± 3,2 mieszanka karnitynowa 38 ± 4,1 kwas α-liponowy 40 ± 3,9 acetylo-L-karnityna + kwas α-liponowy 20 ± 1,9 mieszanka karnitynowa + kwas α-liponowy 26 ± 2,1
T a b e l a 8
Próby na procentowy wzrost „czasu utrzymywania się
grupa kontrolna 70 ± 5,5
acetylo-L-karnityna 55 ± 4,6
mieszanka karnitynowa 60 + 3,8
kwas α-liponowy 50 ± 5,9
acetylo-L-karnityna + kwas α-liponowy 25 + 3,2
mieszanka karnitynowa + kwas α-liponowy 30 ± 2,8
Próby na zmiany chorobowe neuronów czuciowych wywołane przez cisplatynę
Długotrwałe podawanie preparatu cisplatyny zwierzętom doświadczalnym jest zdolne do wywoływania zmian chorobowych na poziomie neuronów czuciowych i powstawania znacznych nieprawidłowości w percepcji proprioceptywnej (postrzeganiu bodźców z ustroju).
W próbach tych, oznaczano wpływ ochronny na zatrucie wywołane przez podskórne wstrzykiwanie 10 mg/kg preparatu cisplatyny przez siedem kolejnych dni, jaki uzyskano przez podawanie doustne, przez siedem kolejnych dni, 300 mg/kg acetylo-L-karnityny lub 300 mg/kg mieszanki karnitynowej (acetylo-L-karnityna + propionylo-L-karnityna + izowalerylo-L-karnityna we wzajemnej proporcji wagowej 1:1) lub 50 mg/kg kwasu α-liponowego, lub podawanie tych produktów w różnych kombinacjach.
Nieprawidłowości w percepcji czuciowej proprioceptywnej (postrzeganiu odbierającym bodźce z ustroju) wywołane przez podawanie preparatu cisplatyny u myszy oznaczano za pomocą testu rotarod (Apfel, S.C, Ann. Neurol., 29, 89, 1991).
Wyniki uzyskane w tych próbach wykazują, że podczas gdy preparat cisplatyny powoduje zasadniczą redukcję czasu równowagi u zwierząt traktowanych preparatem cisplatyny w porównaniu ze zwierzętami z grupy kontrolnej oraz redukcję tego samego rzędu u zwierząt leczonych za pomocą samej acetylo-L-karnityny lub samego kwasu α-liponowego, to jednak grupa zwierząt leczona kombinacją acetylo-L-karnityny i kwasu α-liponowego, wykazuje zdolność do utrzymywania równowagi praktycznie identyczną ze zwierzętami z grupy kontrolnej, nie poddawanej zatruciu preparatem cisplatyny. W próbach tych, również, wykazano znaczny, synergistyczny efekt karnityn i kwasu α-liponowego.
PL 212 737 B1
T a b e l a 9
Próby na nieprawidłowości neuronów czuciowych wywołane przez cisplatynę (test rotarod)
Cisplatyna Leczenie Czas równowagi (w sekundach)
- - - grupa kontrolna 14,8 ± 1,4
Cisplatyna - - - 8,4 ± 0,8
Cisplatyna acetylo-L-karnityna 9,5 ± 0,6
Cisplatyna mieszanka karnitynowa 8,9 ± 0,6
Cisplatyna kwas α-liponowy 9,9 ± 0,8
Cisplatyna acetylo-L-karnityna + kwas α-liponowy 14,4 ± 1,8
Cisplatyna mieszanka karnitynowa + kwas α-liponowy 13,8 ± 2,1
Próby te przeprowadzono w celu oznaczenia aktywności, którą nowa kompozycja jest zdolna do
wykazania, w pełni poświadczają innowacyjny charakter tego wynalazku jako takiego oraz wykazują ponad wszelką wątpliwość nieoczekiwany i zaskakująco korzystny efekt synergistyczny, jaki składniki czynne kompozycji według wynalazku są zdolne wywołać, gdy stosuje się je w kombinacji.
Na podstawie synergistycznego współdziałania tych składników, kompozycja według wynalazku opisana niniejszym jest zdolna do zapobiegania zaburzeniom metabolicznym i zaburzeniom pochodzenia toksycznego, które wywołują zmiany chorobowe neuronów w ostrej lub przewlekłej postaci. W szczególności, kompozycja według wynalazku może być stosowana do leczenia neuropatii pochodzenia toksycznego, zwłaszcza obwodowych neuropatii cukrzycowych.
Z punktu widzenia zdolności do działania jako przeciwutleniacz, kompozycja ta jest również przeznaczona do zapobiegania lub leczenia nieprawidłowości pochodzenia toksycznego lub anoksycznego (z powodu niedotlenienia) powiązanych z uwalnianiem wolnych rodników w mózgu, wątrobie, sercu lub innych narządach wewnętrznych i tkankach.
Ponadto, z punktu widzenia zdolności tej kompozycji do promowania działania czynnika IGF-I, to można również uzyskać satysfakcjonujące korzyści z jej stosowania przy patologicznych nieprawidłowościach związanych ze starzeniem się organizmu, takich jak zaburzenia neurodegeneracyjne.
Poniżej przedstawiono nieograniczające, jedynie ilustracyjne przykłady preparatów według wynalazku.
1) acetylo-L-karnityna mg 500
kwas α-liponowy mg 50
2) mieszanka karnitynowa mg 500
(acetylo-L-karnityna, propionylo-L-karnityna,
izowalerylo-L-karnityna w identycznych ilościach wagowych)
kwas α-liponowy mg 50
3) acetylo-L-karnityna mg 250
kwas α-liponowy mg 25
4) mieszanka karnitynowa mg 250
(acetylo-L-karnityna, propionylo-L-karnityna,
izowalerylo-L-karnityna w identycznych ilościach wagowych)
kwas α-liponowy mg 25
5) acetylo-L-karnityna mg 1
kwas α-liponowy mg 100
6) acetylo-L-karnityna mg 250
kwas α-liponowy mg 25
metioninian selenu μg 50
glicynian cynku mg 10
stearynian magnezu mg 20
tauryna mg 50
witamina E mg 10
koenzym CoQ10 mg 10
β-karoten mg 10
witamina C mg 30
PL 212 737 B1
Przez farmaceutycznie dopuszczalną sól L-karnityny lub alkanoilo-L-karnityny, rozumie się dowolną sól tych aktywnych składników z kwasem, który nie wywołuje niepożądanych skutków toksycznych lub działań ubocznych. Kwasy takie są bardzo dobrze znane specjalistom z dziedziny farmacji.
Nieograniczającymi przykładami odpowiednich soli są następujące: chlorek, bromek, jodek, asparaginian, kwaśny asparaginian, cytrynian, kwaśny cytrynian, winian, fosforan, kwaśny fosforan, fumaran, kwaśny fumaran, glicerynofosforan, fosforan glukozy, mleczan, maleinian, kwaśny maleinian, orotan, szczawian, kwaśny szczawian, siarczan, kwaśny siarczan, trichlorooctan, trifluorooctan oraz matanosulfonian itp.

Claims (7)

1. Kompozycja przeciwutleniająca zawierająca:
(a) acetylo-L-karnitynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz (b) kwas α-liponowy, znamienna tym, że składnik (a) dodatkowo zawiera „karnitynę wybraną z grupy obejmującej L-karnitynę, propionylo-L-karnitynę, walerylo-L-karnitynę, izowalerylo-L-karnitynę lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub ich mieszaniny, a stosunek wagowy składników (a):(b) wynosi od 100:1 do 1:10.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalna sól L-karnityny lub alkanoilo L-karnityny jest wybrana z grupy obejmującej chlorek, bromek, jodek, asparaginian, kwaśny asparaginian, cytrynian, kwaśny cytrynian, winian, fosforan, kwaśny fosforan, fumaran, kwaśny fumaran, glicerynofosforan, fosforan glukozy, mleczan, maleinian, kwaśny maleinian, orotan, kwaśny szczawian, siarczan, kwaśny siarczan, trichlorooctan, trifluorooctan oraz matanosulfonian.
3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ponadto zawiera witaminy, koenzymy, substancje mineralne oraz przeciwutleniacze.
4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jest w postaci dodatku dietetycznego, do podawania doustnego.
5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jest w postaci środka leczniczego, do podawania doustnego, pozajelitowego, doodbytniczego lub przezskórnego.
6. Zastosowanie kompozycji jak określono w zastrz. 1, do wytwarzania dodatku dietetycznego przeznaczonego do wspomagania w zapobieganiu zmianom związanym, z chorobami mózgu spowodowanymi wolnymi rodnikami po przebytym niedokrwieniu mózgu, do zapobiegania neuropatii cukrzycowej lub neuropatii pochodzenia toksycznego oraz hiperglikemii cukrzycowej.
7. Zastosowanie kompozycji jak określono w zastrz. 1 do wytwarzania środka leczniczego do zapobiegania zmianom związanym z chorobami mózgu spowodowanymi wolnymi rodnikami po przebytym niedokrwieniu mózgu do zapobiegania neuropatii cukrzycowej lub neuropatii pochodzenia toksycznego oraz hiperglikemii cukrzycowej.
PL346318A 1998-09-01 1999-08-19 Kompozycja przeciwutleniajaca zawierajaca acetylo-L-karnityne oraz kwas α-liponowy i jej zastosowanie PL212737B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1998RM000566A IT1302307B1 (it) 1998-09-01 1998-09-01 Composizione ad attivita' antiossidante ed atta a migliorarel'utilizzazione metabolica del glucosio, comprendente acetil
PCT/IT1999/000268 WO2000011968A1 (en) 1998-09-01 1999-08-19 ANTIOXIDANT COMPOSITION COMPRISING ACETYL L-CARNITINE AND α-LIPOIC ACID

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL346318A1 PL346318A1 (en) 2002-01-28
PL212737B1 true PL212737B1 (pl) 2012-11-30

Family

ID=11406116

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL346318A PL212737B1 (pl) 1998-09-01 1999-08-19 Kompozycja przeciwutleniajaca zawierajaca acetylo-L-karnityne oraz kwas α-liponowy i jej zastosowanie

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6365622B1 (pl)
EP (1) EP1112005B2 (pl)
JP (1) JP4361215B2 (pl)
KR (1) KR20010079699A (pl)
CN (1) CN1315835A (pl)
AR (1) AR022076A1 (pl)
AT (1) ATE228312T1 (pl)
AU (1) AU773424B2 (pl)
BR (1) BR9913288A (pl)
CA (1) CA2341973C (pl)
CZ (1) CZ2001541A3 (pl)
DE (1) DE69904208T3 (pl)
DK (1) DK1112005T4 (pl)
EE (1) EE200100113A (pl)
ES (1) ES2188214T5 (pl)
HK (1) HK1039730A1 (pl)
HU (1) HU229165B1 (pl)
IL (1) IL141435A0 (pl)
IS (1) IS5850A (pl)
IT (1) IT1302307B1 (pl)
MA (1) MA25284A1 (pl)
NO (1) NO20010954L (pl)
PL (1) PL212737B1 (pl)
PT (1) PT1112005E (pl)
SK (1) SK2632001A3 (pl)
TN (1) TNSN99163A1 (pl)
TR (1) TR200100610T2 (pl)
WO (1) WO2000011968A1 (pl)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6562869B1 (en) 1999-09-23 2003-05-13 Juvenon, Inc. Nutritional supplement for increased energy and stamina
AU7828200A (en) 1999-09-23 2001-04-24 Juvenon Corporation Nutritional supplement for increased energy and stamina
JP2003513039A (ja) * 1999-11-03 2003-04-08 ジュヴェノン インコーポレイテッド 良性の健忘症を治療する方法
US6664287B2 (en) * 2000-03-15 2003-12-16 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. Antioxidants
DE10036797A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Beiersdorf Ag Verwendung von Kombinationen mit einem Gehalt an Carnitinen
US8669282B2 (en) 2000-10-31 2014-03-11 Hill's Pet Nutrition, Inc. Companion animal compositions including lipoic acid and methods of use thereof
US20020076470A1 (en) * 2000-10-31 2002-06-20 Colgate-Palmolive Company Composition and method
WO2002043666A2 (en) * 2000-10-31 2002-06-06 Colgate-Palmolive Company Compositions containing an antioxidant such as alpha lipoic acid, carnitine, vitamin c or vitamin e for preventing or inhibiting loss of cognitive function
JP2010142237A (ja) * 2000-10-31 2010-07-01 Colgate Palmolive Co 組成物及び方法
US6555573B2 (en) 2000-12-21 2003-04-29 The Quigley Corporation Method and composition for the topical treatment of diabetic neuropathy
BR0207948A (pt) * 2001-03-09 2004-07-27 Produits Nestel S A Soc D Composição que melhora os déficits fisiológicos relacionados com a idade e que aumenta a longevidade
SE0102380D0 (sv) * 2001-07-02 2001-07-02 Macronova Ab Kräm för behandling av åldersförändringar i huden hos människa
US6923960B2 (en) * 2001-10-03 2005-08-02 Vsl Pharmaceuticals Inc. Antioxidant combination composition and use thereof
MXPA04006039A (es) * 2001-12-19 2004-09-27 The Quigley Corp Metodo para el tratamiento de afecciones vasculares y neuronales perifericas.
US20060127505A1 (en) * 2002-01-16 2006-06-15 David Haines Anti-inflammatory formulations
AU2003219880A1 (en) * 2002-02-22 2003-09-09 Albany College Of Pharmacy Methods and compounds useful in inhibiting oxidative and/or free radical damage and in the treatment and prevention of disease
JP2006506361A (ja) * 2002-10-11 2006-02-23 クレアグリ， インコーポレイテッド カルニチンおよび酸化防止ポリフェノールの治療用組合せ
US7083813B2 (en) 2002-11-06 2006-08-01 The Quigley Corporation Methods for the treatment of peripheral neural and vascular ailments
ITRM20020620A1 (it) * 2002-12-13 2004-06-14 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso delle carnitine per la prevenzione e/o il trattamento dei disturbi causati dall'andropausa.
DE10258239A1 (de) * 2002-12-13 2004-06-24 Degussa Ag Formulierung enthaltend alpha-Liponsäure(-Derivate) als alleinigen Wirkstoff bei nichtchronischen alkoholinduzierten Intoxikationen
US20040265345A1 (en) * 2003-06-30 2004-12-30 Perricone Nicholas V. Treatment of skin damage using acetyl carnitine and lipoic acid
US7999003B2 (en) 2003-08-26 2011-08-16 Mannatech, Incorporated Antioxidant compositions and methods thereto
US20050214413A1 (en) * 2003-08-26 2005-09-29 Mannatech, Inc. Methods and compositions for modified release of nutritional supplements
AU2003300167B2 (en) * 2003-12-31 2010-09-16 K-Pax Vitamins, Inc. Nutrient compositions and methods for enhanced effectiveness of the immune system
US20050232911A1 (en) * 2004-04-19 2005-10-20 Schreiber Brian D Prevention and treatment of metabolic abnormalities associated with excess intramyocellular lipid
US8569367B2 (en) * 2004-11-16 2013-10-29 Allergan, Inc. Ophthalmic compositions and methods for treating eyes
CN101106984B (zh) * 2004-11-24 2012-10-24 希尔氏宠物营养品公司 包含硫辛酸的组合物及其用途
US20090176864A1 (en) * 2004-11-24 2009-07-09 Hill's Pet Nutrition, Inc. Methods For Improving Hepatic and Immune Function In An Animal
WO2006058278A2 (en) * 2004-11-24 2006-06-01 Hill's Pet Nutrition, Inc. Methods for improving liver clearance of xenobiotic substances in an animal
ES2436181T3 (es) 2004-12-29 2013-12-27 Hill's Pet Nutrition Inc. Métodos para inhibir un declive en el aprendizaje y/o la memoria en animales
AU2005322887B2 (en) * 2004-12-30 2010-03-11 Hill's Pet Nutrition, Inc. Methods for enhancing the quality of life of a senior animal
US8252742B2 (en) 2004-12-30 2012-08-28 Hill's Pet Nutrition, Inc. Methods for enhancing the quality of life of a senior animal
JP5685362B2 (ja) * 2005-04-26 2015-03-18 シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニＳｉｇｍａ−Ｔａｕ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｈｅ Ｒｉｕｎｉｔｅ Ｓｏｃｉｅｔａ Ｐｅｒ Ａｚｉｏｎｉ 有痛性末梢糖尿病性神経障害の予防のためのアセチルｌ−カルニチン
CN101262780B (zh) 2005-07-14 2013-04-24 希尔氏宠物营养品公司 一种延长动物生命的方法
WO2007095760A1 (en) * 2006-02-23 2007-08-30 Nou Life Sciences, Inc. Cleavable carnitine compound
CN101045048B (zh) * 2006-03-27 2011-05-18 中国科学院上海生命科学研究院 线粒体营养素组合物的应用
CN101057857B (zh) * 2006-04-21 2011-05-18 中国科学院上海生命科学研究院 一种预防与改善帕金森氏症的组合物及其制法
KR100811110B1 (ko) * 2007-02-21 2008-03-06 주식회사 디피아이 솔루션스 수분산성 α-리포산 캡슐 조성물을 함유하는 어류의 면역력증강용 사료첨가제 및 그 사용방법.
US20080226696A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 Ben Treadwell Methods of improving learning abilities of aged companion animals
KR20090014568A (ko) * 2007-08-06 2009-02-11 (주)바이오제닉스 코팅된 알파리포산 입자, 이를 포함하는 조성물 및 그 제조방법
US20100255109A1 (en) * 2007-08-06 2010-10-07 Biogenics, Inc. Stabilized antioxidant particles, composition comprising the same and method for preparing the same
US7943163B2 (en) 2007-08-22 2011-05-17 Response Scientific, Inc. Medical food or nutritional supplement, method of manufacturing same, and method of managing diabetes
US20090054513A1 (en) * 2007-08-22 2009-02-26 Response Scientific, Inc. Method of managing blood glucose levels, insulin levels and/or insulin receptor functionality in individuals with diabetes, polycystic ovarian syndrome and/or alzheimer's disease
KR100903549B1 (ko) * 2008-07-29 2009-06-23 주식회사 카이로제닉스 균질한 결정성의 아세틸-ｌ-카르니틴과 티옥트산 칼륨염의 복합염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
MX2011004666A (es) * 2008-11-11 2011-05-31 Sigma Tau Ind Farmaceuti Compuesto util para tratar celulitis.
EP2389931A1 (en) * 2010-05-21 2011-11-30 Raw Materials Internatinal LLC Pharmaceutical aqueous compositions comprising lipoic acid as an antioxidant
US9040082B2 (en) 2011-06-24 2015-05-26 K-Pax Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of chronic fatigue
US8957048B2 (en) 2011-10-06 2015-02-17 Allergan, Inc. Compositions for the treatment of dry eye
JP6142419B2 (ja) 2011-12-07 2017-06-07 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 塩感受性エマルジョン系を用いたヒト涙液膜への効率的脂質送達
US9907826B2 (en) 2011-12-07 2018-03-06 Allergan, Inc. Efficient lipid delivery to human tear film using a salt-sensitive emulsion system
US20140371280A1 (en) * 2013-03-15 2014-12-18 Shinichi Okuyama Method of treating diabetic peripheral neuropathy through amendment of pre-neuronal diabetic coagulative micro-angiopathy and neuronal deficiency of mitochondrial ATP production, and through induction of neuronal regeneration
US11337960B2 (en) 2014-10-24 2022-05-24 Pre-D Partners Llc Methods and compositions for the treatment of pre-diabetes, diabetes and metabolic syndrome
KR102487299B1 (ko) 2014-11-25 2023-01-10 알러간, 인코포레이티드 안정화된 오메가-3 안과용 조성물
PL3277273T3 (pl) 2015-03-31 2020-11-02 Kolinpharma S.P.A. Kompozycja do leczenia neuropatii i/lub bólu neuropatycznego
CA2996241A1 (en) * 2015-08-24 2017-03-02 Vitrolife Sweden Ab Culture medium
US20220211724A1 (en) * 2018-09-10 2022-07-07 URlACH ITALY S.R.L. Composition comprising lipoic acid and vitamin d for the prevention and the treatment of neurodegenerative diseases and peripheral neuropathies
CN111467385B (zh) * 2019-01-24 2022-05-17 深圳市华大农业应用研究院 组合物在预防或治疗神经退行性疾病中的用途
ES2889587T3 (es) * 2019-04-18 2022-01-12 Simo Rasi Composición para su uso en la prevención o reducción del estrés oxidativo y de enfermedades neurodegenerativas
WO2022215085A1 (en) * 2021-04-06 2022-10-13 Celagenex Research (India) Pvt. Ltd. A synergistic composition for potentiating stabilized atp
CN112999220B (zh) * 2021-04-07 2022-12-13 中国人民解放军南部战区总医院 α-硫辛酸在作为和/或制备金属β-内酰胺酶抑制剂中的应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5668117A (en) 1991-02-22 1997-09-16 Shapiro; Howard K. Methods of treating neurological diseases and etiologically related symptomology using carbonyl trapping agents in combination with previously known medicaments
WO1997002041A1 (en) 1995-07-03 1997-01-23 Crandall Wilson T Transdermal and oral treatment of androgenic alopecia
IT1283967B1 (it) 1996-03-29 1998-05-07 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso di l-carnitina o derivati della l-carnitina ed antiossidanti nella prevenzione e trattamento di patologie derivanti da danni ossidativi
US5977162A (en) 1996-09-16 1999-11-02 Seidman; Michael D. Therapeutic treatment for auditory function
WO1998033494A1 (en) * 1997-02-04 1998-08-06 Kosbab John V Compositions and methods for prevention and treatment of vascular degenerative diseases
IT1291113B1 (it) 1997-03-20 1998-12-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizione nutritiva terapeutica per soggetti affetti da diabete mellito
US5916912A (en) 1997-06-16 1999-06-29 The Regents Of The University Of California Dietary composition for enhancing metabolism and alleviating oxidative stress

Also Published As

Publication number Publication date
DK1112005T3 (da) 2002-12-30
WO2000011968A8 (en) 2000-05-11
ES2188214T5 (es) 2010-06-08
ATE228312T1 (de) 2002-12-15
CA2341973C (en) 2009-05-12
SK2632001A3 (en) 2001-08-06
WO2000011968A1 (en) 2000-03-09
EE200100113A (et) 2002-06-17
BR9913288A (pt) 2001-05-22
JP2002523435A (ja) 2002-07-30
MA25284A1 (fr) 2001-12-31
DE69904208T3 (de) 2010-09-30
IL141435A0 (en) 2002-03-10
ITRM980566A1 (it) 2000-03-01
TR200100610T2 (tr) 2001-07-23
DE69904208T2 (de) 2003-08-28
AU773424B2 (en) 2004-05-27
NO20010954L (no) 2001-04-25
KR20010079699A (ko) 2001-08-22
PT1112005E (pt) 2003-03-31
PL346318A1 (en) 2002-01-28
AU5387199A (en) 2000-03-21
HK1039730A1 (zh) 2002-05-10
IS5850A (is) 2001-02-16
CA2341973A1 (en) 2000-03-09
ITRM980566A0 (it) 1998-09-01
EP1112005B1 (en) 2002-11-27
ES2188214T3 (es) 2003-06-16
TNSN99163A1 (fr) 2005-11-10
DE69904208D1 (de) 2003-01-09
US6365622B1 (en) 2002-04-02
DK1112005T4 (da) 2010-06-14
HUP0102909A3 (en) 2002-12-28
EP1112005B2 (en) 2010-03-24
IT1302307B1 (it) 2000-09-05
EP1112005A1 (en) 2001-07-04
JP4361215B2 (ja) 2009-11-11
HU229165B1 (en) 2013-09-30
AR022076A1 (es) 2002-09-04
HUP0102909A2 (hu) 2002-03-28
CZ2001541A3 (cs) 2001-09-12
NO20010954D0 (no) 2001-02-26
CN1315835A (zh) 2001-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL212737B1 (pl) Kompozycja przeciwutleniajaca zawierajaca acetylo-L-karnityne oraz kwas α-liponowy i jej zastosowanie
DE69821123T2 (de) Diätzusammensetzung zur steigerung des metabolismus und zur linderung von oxydativem stress
CA2344893C (en) Combination of carnitines and resveratrol for prevention or treatment of cerebral and ageing disorders
US20040132821A1 (en) Therapeutic combination of carnitine and antioxidant polyphenols
JP2013503853A (ja) 神経変性または神経・筋変性疾患の治療方法およびその治療薬
WO2006015774A1 (de) Physiologisch verträgliche zusammensetzung enthaltend alphaliponsaüre, kreatin und ein phospholipid
DE10326822A1 (de) Mittel zur Nahrungsergänzung, dieses Mittel enthaltende pharmazeutische Präparate und Verwendungen des Mittels
PL199996B1 (pl) Kompozycja połączenia zawierająca L-karnitynę i wyciąg Ginkgo biloba i zastosowanie kompozycji
WO2000000183A2 (en) Antioxidant, cytostatic and sustained energy composition which ameliorates the metabolic utilization of glucose comprising acetyl-l-carnitine and a catechin
EP0354848B1 (fr) Compositions pharmaceutiques et/ou diététiques contenant de la L-carnitine et de la L-lysine
US8318954B2 (en) Cleavable carnitine compound
MXPA01002045A (en) ANTIOXIDANT COMPOSITION COMPRISING ACETYL L-CARNITINE AND&agr;-LIPOIC ACID
MXPA01003569A (es) Combinacion de carnitinas y resveratrol para prevenir o tratar enfermedades cerebrales y del envejecimiento