ITMI982443A1 - Processo di reticolazione di polisaccaridi carbossilati. - Google Patents
Processo di reticolazione di polisaccaridi carbossilati. Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI982443A1 ITMI982443A1 IT1998MI002443A ITMI982443A ITMI982443A1 IT MI982443 A1 ITMI982443 A1 IT MI982443A1 IT 1998MI002443 A IT1998MI002443 A IT 1998MI002443A IT MI982443 A ITMI982443 A IT MI982443A IT MI982443 A1 ITMI982443 A1 IT MI982443A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- cross
- process according
- reaction
- polysaccharide
- linked
- Prior art date
Links
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 title claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 title claims description 23
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 title 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 26
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 16
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 claims abstract description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 25
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 claims description 24
- ZWGYXDVUKKAUQU-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-2-iodopyridine Chemical compound ClCc1cccnc1I ZWGYXDVUKKAUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- -1 1,3-disubstituted benzene Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 8
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 7
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 3
- JFOIBTLTZWOAIC-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(=O)C(F)(F)F)C=C1 JFOIBTLTZWOAIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 claims description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJDRFICTELBSSO-UHFFFAOYSA-N triazol-4-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1C=NN=N1 QJDRFICTELBSSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical group C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 abstract description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 20
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 19
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 19
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 10
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 10
- 150000002016 disaccharides Chemical group 0.000 description 8
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 6
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 6
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002593 Polyethylene Glycol 800 Polymers 0.000 description 5
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 4
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 4
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 4
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N hexopyranose Chemical compound OCC1OC(O)C(O)C(O)C1O WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 229910001422 barium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002149 energy-dispersive X-ray emission spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical group 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004848 polyfunctional curative Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M sodium phenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=CC=C1 NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 description 1
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
- A61K8/731—Cellulose; Quaternized cellulose derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B15/00—Preparation of other cellulose derivatives or modified cellulose, e.g. complexes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B15/00—Preparation of other cellulose derivatives or modified cellulose, e.g. complexes
- C08B15/005—Crosslinking of cellulose derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B31/00—Preparation of derivatives of starch
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B31/00—Preparation of derivatives of starch
- C08B31/003—Crosslinking of starch
- C08B31/006—Crosslinking of derivatives of starch
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0084—Guluromannuronans, e.g. alginic acid, i.e. D-mannuronic acid and D-guluronic acid units linked with alternating alpha- and beta-1,4-glycosidic bonds; Derivatives thereof, e.g. alginates
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Birds (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "PROCESSO DI RETICOLAZIONE DI POLISACCARIDI CARBOSSILATI "
Campo dell'invenzione
La presente invenzione ha per oggetto un processo di reticolazione di polisaccaridi carbossilati.
Il processo dell'invenzione è in grado di fornire elevata riproducibilità dei prodotti ottenuti, in termini di grado di reticolazione, omogeneità della distribuzione dei bracci reticolanti, e caratteristiche chimico-fisiche dei prodotti e delle caratteristiche tecnologiche dei manufatti da essi derivati.
Tale riproducibilità è particolarmente importante per le applicazioni in carpo medicale, farmaceutico e in dermocosmesi.
ulteriore oggetto dell'invenzione sono i prodotti ottenuti con tale processo e le loro applicazioni in campo medicale, farmaceutico e dermocosmetico.
Sfondo dell'invenzione
L'uso di macromolecole nel campo farmaceutico/medicale e, più recentemente, in quello dermatologico-cosmetico, è ben consolidato. Macromolecole sono utilizzate nella preparazione di formulazioni farmaceutiche in qualità di addensanti, lubrificanti, agenti di rivestimento in film per gastroresistenza; in particolare per la produzione di capsule, gel, colloidi, di devices diversi (ad es. lenti a « contatto, garze etc.)· Le macromolecole sono utilizzate anche nella preparazione di formulazioni a "rilascio controllato" di principi attivi.
Ampie recensioni del loro uso farmaceutico e delle loro caratteristiche sono reperibili in:
1) C. Hansch et Al. Editore - "Comprehensive Medicinal Chemistry" -Pergamon Press,Oxford, 1990 - Voi.1-6.
2) A. Wade and P.J. Wellers Editors - "Handbook of Pharmaceutical Excipients " - Edizione 1994 - The Pharmaceutical Press.
Le macromolecole di cui sopra appartengono alle più svariate famiglie chimiche e possono essere totalmente di sintesi, naturali o semisintetiche.
Esempi di macromolecole sintetiche conprendono polivinilpirrolidone,poliossietilenalchileteri,polivinilalcooli.
Esempi di macromolecole naturali conprendono acido ialuronico nativo (HY)e cellulosa.
Esempi di macromolecole naturali semisintetiche comprendono le carbossialchilcellulose, molto utilizzate anche in campo alimentare e industrie della cura personale.
Queste macromolecole sono caratterizzate da una struttura prevalentemente lineare o scarsamente ramificata.
Una modifica molto importante ai fini di aumentare la stabilità chimica, enzimatica e meccanica è la reticolazione, che può essere realizzata sia su polimeri sintetici sia su polimeri naturali (più o
meno già modificati).
Esenpi di polimeri reticolati conprendono i polimeri utilizzati per la gastroprotezione di compresse o capsule (polimetacrilati), così come polimeri usati come eraulsificanti, sospendenti, indurenti per compresse (Carbppol), acidi ialuronici reticolati, che saranno discussi più avanti.
Per le applicazioni previste, e in particolare per la preparazione di dispositivi medico-chirurgici invasivi, che devono essere somministrati per via parenterale, detti polimeri devono rispondere ad una serie di richieste tecniche e/o normative.
Tra le richieste tecniche, le principali sono:
1) elevata biocompatibilità;
2) modulazione della resistenza ai sistemi enzimatici, sia tessutali sia plasmatici (per le composizioni iniettabili)e gastrointestinali (per le formulazioni orali).
In alcuni casi può essere desiderabile una loro demolizione progressiva, per esempio nel rilascio controllato di un principio attivo.
Tale resistenza è particolarmente importante quando la macromolecola è presente in formulati/manufatti cui si richiede durata nel tempo, quali, ad esempio, sostitutivi del liquido sinoviale, film, spugne o gel come antiadesivi tissutali nei vari tipi di chirurgia; in ingegneria tissutale (organi artificiali); pelli artificiali, nella cura delle ustioni o in genere nella chirurgia estetica;
3) un certo grado di lavorabilità in forme diverse (gel, film,spugne.
etc.);
4) possibilità di essere sterilizzati per via chimica o fisica senza alterare la struttura del prodotto.
I requisiti regolatori stabiliscono che la composizione tra i vari lotti di produzione deve risultare costante entro limiti assai ristretti; tale fatto impone,ovviamente, che i processi di produzione dei materiali iniziali e dei manufatti finali, siano standardizzati e che i componenti di base abbiano una variabilità intrinseca molto bassa.
Un possibile fattore di disomogeneità per le macromolecole deriva dalla dispersione dei pesi molecolari. Tale disomogeneità è spesso aggravata dal processo di reticolazione. Ciò può essere un grave inconveniente a seconda del campo di utilizzo e delle finalità applicative del prodotto finale.
EP-A-0566118A7 (Kimberly-Clark) rivendica polisaccaridi reticolati per uso come super-assorbenti in pannolini per bambini e articoli simili.
La metodologia ivi descritta si basa sulla reticolazione di . cellulosa mediante formazione di esteri, eteri o amidi intermolecolari tra poliammine, polioli o miscele di essi e i gruppi carbossilici dei polisaccaridi.
La reazione è effettuata per riscaldamento al di sopra di 80 "C della miscela di polisaccaride con poliolo e/o poliammina. Questo processo è certamente economico e adatto alla produzione su vasta scala, dove i requisiti di riproducibilità sono meno severi.
US 465055 rivendica polisaccaridi reticolati (acido ialuronico ed acido alginico) ottenuti mediante reazione dei gruppi -COOH e -OH del polisaccaride stesso,senza inserzione di bracci reticolanti.
WO91/09119 descrive microcapsule per incapsulare isolette di Langerhans come organi bioibridi, a base di acido alginico, reticolato con ioni bario.
EP 0190215 descrive la reticolazione di vari polimeri (carbossimetil-amido, destrano, cellulose) con agenti tipo epossidi dio polifunzionali.
Sono stati proposti i seguenti agenti reticolanti per acidi ialuronici:
epossidi polifunzionali sono descritti in US 4716224,4772419, 4716154;
polialcooli sono descritti in US 4957744;
divinilsulfone è descritto in US 4582865,4605691, 4636524;
aldeidi sono descritte in US 4713448 e 4582865;
carbossammidi sono descritte in US 5356833;
acidi policarbossilici sono descritti in EP-A-718312.
Descrizione dell'invenzione
La presente invenzione ha per oggetto un processo per la preparazione di polisaccaridi reticolati contenenti gruppi carbossilici, che consente il completo controllo del grado di reticolazione cosi come un'elevata riproducibilità in termini di caratteristiche costanti del prodotto finale.
Il processo dell'invenzione conprende:
a) attivazione dei grippi carbossilici del polisaccaride per reazione con adatti reagenti carbossi-attivanti in solvente aprotico anidro; b) reazione del polisaccaride attivato ai gruppi carbossilici con una poliammina.
Il polisaccaride reticolato ottenuto, se desiderato, può essere sottoposto a solfatazione o emisuccinilazione dei gruppi idrossi liberi.
I prodotti reticolati ottenibili dal processo dell'invenzione possono anche essere complessati con ioni metallici quali ioni rame, zinco,ferro.
II polisaccaride contenente grippi carbossilici che può essere utilizzato secondo l'invenzione può essere di origine naturale, sintetica o semisintetica. Esempi di tali polisaccaridi comprendono acidi ialuronici (estratti da batteri o da tessuti), carbossimetildestrano, carbossimetilcellulosa, carbossimetil amido, acidi alginici, acido cellulosico, N-carbossi-metil- o butil-glucani o chitosani; eparine a diversi pesi molecolari, eventualmente desolfatate e succinilate, dermatansolfati, condroitinsolfati, eparansolfati, acidi poliacrilici.
Sono particolarmente preferiti acidi ialuronici, carbossimetilcellulose,eparine,acidi alginici e acidi poliacrilici.
Tali polimeri, ottenuti con metodi diversi, sono noti e sono stati proposti per svariati usi (vedi per esempio EP 566118, W091/9119, US 5465055,EP 190215,EP 718312,US 4716224 discussi in precedenza).
Gli agenti attivanti i grippi carbossilici,sono quelli normalmente usati nella sintesi dei peptidi, esempi di agenti adatti comprendono carboniIdiimidazolo, carboniltriazolo, clorometilpiridilio ioduro (CMP-J), idrossibenzotriazolo, p-nitrofenolo p-nitrofeniltrifluoroacetato, N-idrossisuccinimide e simili. E' particolarmente preferito il clorometilpiridilio ioduro.
Le poliaramine hanno preferibilmente la seguente formula generale:
dove R1 e R2 che sono uguali o diversi, sono idrogeno, gruppi C3-C5 alchile, fenile o benzile, A è una catena C2-C01 alchilenica lineare o ramificata, una catena C2-C6, eventualmente sostituita da gruppi idrossi, carbossi, alogeno, alcossi ed animino; una catena poliossialchilenica di formula
dove n è 2 o 3 e m è un intero da 2 a 10; un gruppo C5-C7 cicloalchilico; un gruppo arilico o etarilico, preferibilmente benzene 1,4 o 1,3- disostituito. A è preferibilmente una catena alchilene lineare C2-C6 o una catena di formula
La reazione di reticolazione è preferibilmente effettuata in un solvente scelto tra tetraidrofurano o dimetilformamide, e il polisaccaride è preferibilmente salificato con un catione lipofilo, ad esempio tributil- o tetralchilammonio o altre basi organiche lipofile.
'La trasformazione da sali inorganici, quali quello sodico, in sali di cationi organici lipofili, può essere effettuata mediante note tecniche di scambio ionico in fase omogenea o per precipitazione del componente acido, suo recupero e successiva salificazione con la base organica prescelta.
La reazione di attivazione dei gruppi carbossilici viene condotta in fase omogenea e in solvente aprotico polare anidro.
La poliammina diluita nello stesso solvente anidro,è aggiunta alla soluzione dell’estere attivato,mantenendo la temperatura tra 0° e 30°C. I tempi di reazione di reticolazione variano tra 1 e 12 ore, anche in funzione di eventuale presenza di opportune sostanze basiche (ad esempio trietilammina).
In generale, il prodotto finale desiderato è reciperato per precipitazione del sale organico, per aggiunta di un diverso solvente al solvente di reazione o suo allontanamento sotto vuoto, successiva centrifugazione, lavaggi con acqua distillata, dispersioni ripetute nelle soluzioni dell'alcali desiderato (ad esempio sodio, potassio), lavaggi successivi con acqua ed essiccamento finale del sale alcalino sotto vuoto o per liofilizzazione.
Il grado di reticolazione può variare entro ampi limiti e può essere controllato variando la quantità di agente attivante i gruppi carbossilici, essendo la reazione d'attivazione e quella di reticolazione con la poliairenina praticamente quantitative.
I polisaccaridi reticolati ottenuti secondo l'invenzione possono essere sottoposti a reazione di solfatazione degli eventuali gruppi OH presenti, tipicamente per reazione col conplesso piridina/triossido di zolfo in dimetilformammide.
La reazione viene effettuata in fase eterogenea ad una temperatura di 0-10°C per tempi compresi tra 0,5 e 6 ore circa.
II grado di solfatazione ottenibile può variare entro ampi limiti rispetto al totale dei gruppi idrossilici e può essere controllato variando il tempo di reazione e la temperatura . In genere il grado di solfatazione (espresso come equivalenti di gruppi solfato/g)può variare da 1x10-6 a 6X10-6, preferibilmente è di 2x10<-6 e>q./gr per un G.R. = 0,5.
I polimeri reticolati ottenuti secondo l'invenzione, eventualmente anche solfatati, sono in grado di compiessero ioni metallici quali ioni zinco,rame e ferro,etc..
Tali complessi possono essere ottenuti dissolvendo o disperdendo il prodotto in acqua fino a rigonfiamento completo ed addizionando sotto agitazione, preferibilmente a temperatura ambiente, una soluzione concentrata di un sale metallico inorganico o organico, per esempio CuCl2, ZnCl2, Fe2(804)3; dopo agitazione per 12-24 ore, il complessp è recuperato per centrifugazione o per precipitazione a seguito di variazione di solvente (ad esempio etanolo o acetone), o evaporazione s.v.; il grezzo recuperato è lavato abbondantemente con acqua distillata, onde eliminare l'eccesso di ioni. I complessi sono quindi liofilizzati. Il contenuto di ioni metallici varia, in funzione delle condizioni operative adottate, in particolare rapporti molari tra polimero e ione, concentrazione e pH delle soluzioni; tempi di reazione e soprattutto grado di reticolazione.Esso può raggiungere un massimo di 1 ione metallico per unità disaccaridica non coinvolta nella reticolazione.
II processo della presente invenzione, variando opportunamente il grado di reticolazione e/o il grado di solfatazione, permette la preparazione di polisaccaridi carbossilati reticolati in un' ampia gamma di forme diverse, caratterizzate da diverse proprietà, quali viscoelasticità, grado di idratabilità, capacità complessanti verso ioni metallici, capacità di formare idrogel; lavorabilità in film, e/o spugne; resistenza meccanica etc.)dei materiali finali.
Ciò rende possibile la loro applicazione in molti settori farmaceutico-medicali, nel campo umano e veterinario, ed in dermocosmetologia.
I seguenti esempi illustrano l'invenzione in maggiore dettaglio. ESEMPIO 1: Carbossimetilcellulosa gel reticolato con 1,3 diamminopropano al 100%.
0,60 g di carbossimetil cellulosa sale di TBA (6,5 x 10<-4 >moli riferiti all'unità disaccaridica) vengono sciolti in 30 mi di DMF sotto N2 e con agitazione.
0,32 g di clorometilpiridilioduro (1,2 x 10-3 moli) sciolti in 2 mi di DMF vengono aggiunti goccia a goccia alla soluzione mantenuta alla temperatura di 0°C con ghiaccio.
II rapporto molare è di 1 a 2 dal momento che la carbossimetil cellulosa ha due grippi funzionali carbossilici per unità disaccaridica. Dopo 20 minuti si aggiungono alla soluzione 2 mi di reticolante 1,3 diamminopropano (0,024 moli), e subito dopo si·aggiungono anche 0,5 mi di trietilammina. Si forma un prodotto solido di aspetto gelatinoso che viene lavato con DMF, poi posto in H2O e si aspetta che rigonfi completamente.
Altri lavaggi vengono poi effettuati con EtOH alternati a lavaggi con H20.Dopo l'ultimo lavaggio con EtOH il prodotto viene liofilizzato.
ESEMPIO 2: Carbossimetil glucano gel reticolato con 1,3-diamminpropano al 100%.
0,60 g di carbossimetil cellulosa sale di TBA (9,6 x 10-4 moli riferiti all'unità disaccaridica) vengono sciolti in 30 mi di IMF sotto N2 e con agitazione.
0,24 g di clorometilpiridilio ioduro (1,2 x 10-<3 >moli)sciolti in 2 mi di DMF vengono aggiunti goccia a goccia alla soluzione mantenuta alla temperatura di 0"C con ghiaccio. Il rapporto molare è di 1/1.
Dopo 20 minuti si aggiungono alla soluzione 2 mi di reticolante 1,3-diamminopropano (0,024 moli), e subito dopo si aggiungono anche 0,5 mi di trietilammina. Si forma un prodotto solido di aspetto gelatinoso che viene lavato con DMF., quindi posto in 3⁄40 e si aspetta che rigonfi completamente.
Altri lavaggi vengono poi effettuati con EtOH alternati a lavaggi con H2O.Dopo l'ultimo lavaggio con EtOH il prodotto viene liofilizzato.
ESEMPIO 3: Acido Alginico gel reticolato con 1,3-diamminpropano al 100%.
0,60 g di alginato di TBA (1,43 x 10<-3 >moli riferiti all'unità monosaccaridica) vengono sciolti in 30 mi di DMF sotto N2 e con agitazione.
0,36 g di clorometilpiridilio ioduro (1,43 x 10-<3 >moli) sciolti in 2 mi di DMF vengono aggiunti goccia a goccia alla soluzione mantenuta alla temperatura di 0°C con ghiaccio. Il rapporto molare è di 1/1.
Dopo 20 minuti si aggiungono alla soluzione 2 mi di reticolante 1,3-diamminopropano (0,024 moli), e subito dopo si aggiungono anche 0,5 mi di trietilairanina. Si forma un prodotto solido di aspetto gelatinoso che viene lavato con DMF, quindi posto in H2O e si aspetta che rigonfi completamente.
Altri lavaggi vengono poi effettuati con EtOH alternati a lavaggi con H2O.Dopo l'ultimo lavaggio con EtOH il prodotto viene liofilizzato.
ESEMPIO 4: Preparazione di un acido ialuronico con G.R. = 0,05 (5% dei gruppi carbossilici inizialmente disponibili). Agente reticolante: 1,3-propandiammina.
Agente attivante: clorometilpiridilio ioduro.
0,6 g di acido ialuronico sotto forma di sale di tetrabutilammonio (1x10-3 moli, riferiti all'unità diseccaridica), vengono dissolti in 15 mL di DMF anidra, sotto azoto ed agitazione meccanica o magnetica.
Si aggiungono, quindi, goccia a goccia ed a circa 0°C, G.0,02 di clorometilpiridilio ioduro dissolti in 2 mL di DMF anidra.La miscela di reazione è quindi addizionata di 0,1 mi di trietilammina e quindi, goccia a goccia, con una soluzione di 1,3-diaraminopropano (d=0,88; in largo eccesso, per favorire la reticolazione del 100% dei carbossili attivati) in 2 mi di DMF anidra.
Ad aggiunta ultimata, la miscela di reazione viene lasciata in agitazione per almeno 30' e quindi si allontana il solvente di reazione s.v.; il residuo allora è ripreso più volte con DMF, allontanato, successivamente, per distillazione; quindi, il residuo dell'ultimo trattamento è ripreso con etanolo, etanolo-acqua ed, in ultimo, con acqua.
La soluzione viscosa è sottoposta a liofilizzazione. Il residuo secco è passato all'analisi.
ESEMPIO 5: Preparazione di acido ialuronico reticolato con G.R. = 0,05 (5% dei gruppi carbossilici inizialmente disponibili). Agente reticolante: 1,6-diamminoesano.
Agente attivante: clometilpiridilio ioduro.
Seguendo la metodologia e le condizioni esposte nell'esempio 4, utilizzando lo stesso attivante, ma 1,6-diamminoesano anziché 1,3-diamminopropano, si ottiene il derivato reticolato.
ESEMPIO 6: Preparazione di acido ialuronico reticolato, con G.R. =0,05 (5% dei gruppi carbossilici inizialmente disponibili). Agente reticolante: 0,0'-bis-(2-ammìnopropil) PEG800. Agente attivante: clorometilpiridilio ioduro
Seguendo la metodologia e le condizioni esposte nell'esempio 4 ed utilizzando lo stesso attivante, ma 0,0'-bis-(2-amminopropil) PEG800 anziché 1,3-diamminopropano, si ottiene il derivato reticolato.
ESEMPIO 7: Preparazione di acidi ialuronici reticolati, con G.R.= 0,3 (30% dei gruppi carbossilici inizialmente disponibili). Agente reticolante: 1,3-propandiammina. Agente attivante: clorometilpiridilio ioduro.
0,6 g di sale di tetrabutilammonio dell'acido ialuronico (1x10<-3 >molti riferiti all'unità diseccaridica) vengono sciolti in 30 mi di DMF sotto N2 e con agitazione.
0,09 g di clorometilpiridilio ioduro (3,5 x10<-4 >moli) sciolti in 2 mi di DMF vengono aggiunti goccia a goccia alla soluzione mantenuta alla temperatura di O°C con ghiaccio. Il rapporto molare diventa così circa Dopo 20 minuti si aggiungono alla soluzione 2 mi di reticolante 1,3-diamminopropano (0,024 moli), e subito dopo si aggiungono anche 0,5 mi di trietilammina.
Si forma un prodotto solido, di aspetto gelatinoso che viene ripetutamente lavato con DMF, quindi posto in H2O e si aspetta che rigonfi completamente.Altri lavaggi vengono poi effettuati con EtOH. Il prodotto finale viene liofilizzato.
Il prodotto ottenuto mostra all'analisi al microscopio a scansione un aspetto irregolare con zone lisce alternate a zone spugnose.
IR(cm<-1>): 1795, 1660, 1610 e 1550.
ESEMPIO 8: Preparazione di acido ialuronico reticolato con G.R.=0,5 (50% dei gruppi carbossilici inizialmente disponibili). Agente reticolante: 1,3-propandiammina. Agente attivante: clorometilpiridilio ioduro.
0,6 G di sale di tetrabutilammonio dell'acido ialuronico (1x10-3 moli riferito all'unità disaccaridica) vengono sciolti in 30 ML di DMF sotto azoto e con agitazione.
0,15 g di clorometilpiridilio ioduro (6x10-4<4 >moli) sciolti in 2 mi di DMF vengono aggiunti goccia a goccia alla soluzione, mantenuta a temperatura di 0°C con ghiaccio. Il rapporto molare diventa cosi circa 2 HY TBA/1CMPJ.
Dopo 20 minuti si aggiungono alla soluzione 2 mi di reticolante 1,3-diamminopropano (0,024 moli), e subito dopo si aggiungono 0,5 mi di trietilammina.
Si forma un prodotto solido, di aspetto gelatinoso che viene ripetutamente lavato con DMF. Eliminato il DMF, il prodotto si pone in 3⁄40 e si aspetta che rigonfi completamente. Altri lavaggi vengono poi effettuati con EtOH.il prodotto finale viene liofilizzato.
Il prodotto ottenuto mostra all'analisi al microscopio a scansione un aspetto granuloso intervallato da larghe maglie. Ad ingrandimenti maggiori le due morfologie risultano uguali e presentano delle protrusioni rotondeggianti con diametro di pochi um.
IR (cm-<1>):1755, 1660, 1610 e 1550.
Il gel è stato sottoposto a rigonfiamento in PBS e si è valutata la sua massima capacità di rigonfiamento. Questa, espressa come g H2O assorbiti/g gel secco, risulta uguale a 37 dopo 15' e si mantiene costante nel tempo.
Le proprietà reologiche valutate su un Bohlin VOR Rheometer, alla temperatura di 23”C+- 0,l<e>C, indicano che il modulo dinamico elastico G' (100Pa a 10Hz) uguale alle due concentrazioni considerate (10 e 20 mg/ml)è sempre più alto del modulo dinamico viscoso (G" 40Pa per 20 mg a 10Hz e 20 Pa per 10 mg a 10Hz).
ESEMPIO 9: Preparazione di acido ialuronico reticolato con G.R.=1 (100% di gruppi carbossili inizialmente disponibili). Agente reticolante: 1,3-propandiammina. Agente attivante: clorometilpiridilio ioduro.
0,6 g di sale di tetrabutilammonio dell'acido ialuronico (1x10-3 moli riferiti all'unità disaccaridica) vengono sciolti in 30 ML di DMF sotto N2 e con agitazione.
0,30 g di clorometilpiridilio ioduro (1,2x10-3 moli) sciolti in 2 mi di DMF vengono aggiunti goccia a goccia alla soluzione mantenuta alla temperatura di 0"C con ghiaccio. Il rapporto molare diventa così circa 1/1.
Dopo 20 minuti si aggiungono alla soluzione 2 mi di reticolante 1,3-diamminopropano (0,024 moli), e subito dopo si aggiungono anche 0,5 mi di trietilammina.
Si forma un prodotto solido, di aspetto gelatinoso che viene ripetutamente lavato con DMF, quindi posto in 3⁄40 e si aspetta che rigonfi completamente.Altri lavaggi vengono poi effettuato in EtOH.
Il prodotto finale viene liofilizzato.
Il prodotto pttenuto mostra all'analisi al microscopio a scansione una morfologia omogenea caratterizzata da pieghe.
ESEMPIO 10: Preparazione di acido ialuronico reticolato con G.R.=0,5 (50% dei gruppi carbossilìci inizialmente disponibili). Agente reticolante: 0,01-bis (2amminopropil)-PEG500. Agente attivante: clorometilpiridilio ioduro.
0,6 g di sale di tetrabutilammonio dell'acido ialuronico (1x10-3 moli riferiti all'unità disaccaridica) vengono sciolti in 30 MI,di DMF sotto N2 e con agitazione.
0,15 g di clorometilpiridilio ioduro (6,0x10-4 moli) sciolti in 2 mi di DMF vengono aggiunti goccia a goccia alla soluzione mantenuta alla temperatura di 0°C con ghiaccio. Il rapporto molecolare diventa così circa 2/1.
Dopo 20 minuti si aggiungono alla soluzione 13,4 mi di reticolante 0,0'-bis (2-amminopropil)-PEG500 (0,022 moli), e subito dopo si aggiungono anche 0,5 mi di trietilammina.
Si forma un prodotto solido, di aspetto gelatinoso che viene ripetutamente lavato con DMF, quindi posto in H20 e si aspetta che rigonfi completamente.Altri lavaggi vengono poi effettuati con EtOH. Il prodotto finale viene liofilizzato.
La superficie, come si vede dall'analisi al microscopio a scansione, anche se macroscopicamente presenta zone lisce e a maglie,ad ingrandimenti maggiori è completamente caratterizzata dalla presenza di protrusioni di forma circolare con diametro di pochi Um.
Il gel presenta un rigonfiamento in PBS che può essere valutato uguale a 36 g ί3⁄40 assorbiti/g gel secco dopo 3 minuti.Questo valore si mantiene costante anche dopo 60 minuti.
ESEMPIO 11: Preparazione di acido ialuronico reticolato con G.R.=0,5 (50% dei gruppi carbossilici inizialmente disponibili). Agente reticolante: 0,0'-bis (2 amminopropil)-PEG800. Agente attivante: clorometilpiridilio ioduro.
0,6 g di sale di tetrabutilammonio dell’acido ialuronico (1x10<-3 >moli riferiti all'unità disaccaridica) vengono sciolti in 30 ML di DMF -sotto N2 e con agitazione.
0,15 g di clorometilpiridilio ioduro (6x10<-4 >moli) sciolti in 2 mi di DMF vengono aggiunti goccia a goccia alla soluzione mantenuta alla temperatura di 0°C con ghiaccio. Il rapporto molare diventa così circa 2/1.
Dopo 20 minuti si aggiungono alla soluzione 19,9 mi di reticolante 0,0'-bis (2amminopropil)-PEG800 (0,022 moli), e subito dopo si aggiungono anche 0,54 mi di trietilammina.
Si forma un prodotto solido, di aspetto gelatinoso che viene ripetutamente lavato con DMF, quindi posto in H20 e si aspetta che rigonfi completamente.Altri lavaggi vengono poi effettuati con EtOH.
Il prodotto finale viene liofilizzato.
La superficie del prodotto presenta, all'analisi al microscopio a scansione,due zone morfologicamente ben distinte:una caratterizzata da strutture simili a fori,l'altra ondulata.
Il gel rigonfia in PBS, la sua capacità massima di assorbire 3⁄40 risulta uguale a: 36 g H2O assorbiti/g gel secco dopo 5 minuti e si mantiene costante per più di 1 ora.
ESEMPIO 12: Preparazione di acido ialuronico reticolato con G.R.=0,5 (50% dei gruppi carbossilici inizialmente disponibili). Agente reticolante: 1,6-diamminoesano. Agente attivante: clorometilpiridilio ioduro.
Seguendo la metodologia e le condizioni esposte nell'esempio 11,ma usando 2,8 g di 1,6-diamminoesano (0,023 moli) come agente di reticolazione anziché 19,9 mi di 0,0'-bis (2amminopropil)-PEG800, si ottiene-il derivato reticolato desiderato.
Il prodotto ottenuto mostra all'analisi al microscopio a scansione una superficie liscia con protrusioni a forma variabile di pochi um.
Il gel presenta un rigonfiamento in PBS che può essere valutato uguale a 37 g 3⁄40 assorbiti/g gel secco dopo 10 minuti,questo valore si mantiene costante per più di 1 ora.
Le proprietà Reologiche indicano un modulo dinamico elastico (G' ) più alto (2000 Pa con 20 mg e 1000 Pa con 10 mg a 10Hz) del modulo dinamico viscoso G" (250 Pa con 20 mg e 200 Pa con 10 mg a 10Hz).
ESEMPIO 13: Solfatazione dello HY reticolato con 1,3-propandiammina al 50% (G.R.=0,5)
0,6 g di prodotto reticolato e liofilizzato ottenuto secondo l'esempio 9, vengono dispersi in 5 mi di DMF sotto forte agitazione e sotto N2. Si aggiunge una soluzione di S03.piridina,1 g in 1 mi DMF,a 0°C e si tiene in agitazione per 3 ore. La reazione viene bloccata per aggiunta di un eccesso di 3⁄40 (50 ml) e quindi portando il pH a 9 con NaOH 0,1 M.
Il prodotto viene lavato abbondantemente con etanolo èd H2O poi liofilizzato.
Il prodotto mostra in presenza del colorante blu di toluidina una netta colorazione viola, indice della presenza di gruppi solfato. Inoltre, l'analisi del prodotto secco mostra la presenza di S (analisi EDAX).
Il prodotto ottenuto mostra all'analisi al microscopio a scansione un aspetto concorde con quello ottenuto sul campione non solfatato.
-IR (cm<-1>):1250, 1000.
Il gel presenta un rigonfiamento in PBS. La sua capacità di rigonfiamento risulta essere 44 g H20 assorbiti/g gel secco dopo 15 minuti e si mantiene costante nel tempo.
Il gel polimerico solfatato è stato analizzato mediante Spettroscopia di Risonanza Magnetica Nucleare (NMR)ad alta risoluzione.
I Chemical shift ottenuti a 37 "C in acqua deuterata sono in tabella. L'intensità dei segnali a 29,3 e 39,8 ppm attribuibili ai CH2 del gruppo reticolante ed il segnale a 172,5 ppn attribuibile ai gruppi carbossilici impegnati nella reticolazione permettono di individuare un grado di reticolazione del 50% in accordo con quello ipotizzato dalla stechiometria di reazione.
Le proprietà reologiche indicano un modulo dinamico elastico G' (2500 Pa con 20 mg e 1000 Pa con 10 mg alla frequenza di 10Hz) sempre più alto del modulo dinamico viscoso G" (600 Pa con 20 mg e 150 Pa con 10 mg alla frequenza di 10Hz)e molto più alti dei corrispondenti valori ottenuti con HY (reticolato al 50% - Es.9)non solfatato.
Questo composto presenta inoltre un tempo di trombina (TT) più alto (61,1")rispetto al controllo (14,0")e al corrispondente non reticolato (14,6"). Inoltre le fotografie al microscopio elettronico indicano la mancata adesione delle piastrine provenienti da prp da coniglio stressato.
ESEMPIO 14:Solfatazione di Acido Alginico GEL
Il prodotto reticolato dopo essere stato in EtOH viene liofilizzato per eliminare completamente l'umidità e sottoposto alla solfatazione dei gruppi alcolici.
A 100 mg di prodotto reticolato disperso in 5 mi di DMF viene aggiunta una soluzione di S03-piridina (800 mg in 2 mi di DMF). La reazione deve avvenire a 0°C, sotto azoto e sotto agitazione costante per 2 ore.
E' di fondamentale importanza che il prodotto non assorba umidità che inibisce la reazione.
Dopo 2 ore aggiungere EtOH; la solfatazione è quindi bloccata per neutralizzazione del reattivo solfatante con H2O. Portare a pH = 9 per mezzo di una soluzione 1M di NaOPH ottenendo così la liberazione di piridina.
Il prodotto così solfatato viene messo a purificare in EtOH.
ESEMPIO 15:Solfatazione di Carbossimetil glucano GEL
Seguendo la metodologia e le condizioni esposte nell’esempio 14, si ottiene il derivato solfatato.
ESEMPIO 16:Solfatazione di Carbossimetil cellulosa GEL
Seguendo la metodologia e le condizioni esposte nell'esempio 14, si ottiene il derivato solfatato_
Claims (11)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione di polisaccaridi reticolati contenenti gruppi carbossilici, comprendente: a) attivazione dei gruppi carbossili del polisaccaride per reazione con adatti reagenti carbossi-attivanti in solvente aprotico anidro; b) reazione del polisaccaride attivato ai gruppi carbossilici con una poliammina.
- 2. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui il polisaccaride è scelto tra acidi ialuronici (estratti da batteri o da tessuti), carbossimetildestrano, carbossimetilcellulosa, carbossimetilamido, acidi alginici, acido cellulosico, N-carbossi-metil- o butil-glucani o chitosani; eparine a diversi pesi molecolari, eventualmente desolfatate e succinilate, dermatansolfati, condroitinsolfati, eparansolfati, acidi poliacrilici.
- 3. Processo secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui il reagente carbossi-attivante è scelto tra carbonildiimidazolo, carboniltriazolo, clorometilpiridilio ioduro (CMP-J), idrossibenzotriazolo, p-nitrofenolo p-nitrofeniltrifluoroacetato, N-idrossisuccinimide.
- 4. Processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui le poliammine hanno preferibilmente la seguente formula generale: R1-HN-A-NH-R2 dove R1 e R2, che sono uguali o diversi, sono idrogeno, gruppi C-1-C6 alchile, fenile o benzile, A è una catena C2-C10 alchilenica lineare o ramificata, una catena C2-C5, eventualmente sostituita da gruppi idrossi, carbossi, alogeno, alcossi ed animino; una catena poliossialchilenica di formula [(CH2)n-0-(CH2)n]m dove n è 2 o 3 e m è un intero da 2 a 10; un gruppo C5-C7 cicloalchilico; un gruppo arilico o etarilico, preferibilmente benzene 1,4 o 1,3- disostituito.
- 5. Processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, in cui il polisaccaride è salificato con cationi lipofili.
- 6. Processo secondo la rivendicazione 5, in cui il catione lipofilo è tributil- o tetralchilammonio.
- 7. Processo secondo una.qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6, in cui la reazione di reticolazione è effettuata in dimetilformammide o tetraidrofurano anidri.
- 8. Processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7, in cui il polisaccaride reticolato è sottoposto ulteriormente a reazione di solfatazione dei gruppi idrossi per reazione col complesso piridina/triossido di zolfo.
- 9. Processo secondo la rivendicazione 8, in cui la reazione di solfatazione viene effettuata in fase eterogenea in dimetilformammide ad una temperatura di 0-10°C per tempi conpresi tra 0,5 e 6 ore.
- 10. Processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9, in cui il polisaccaride reticolato, eventualmente solfatato, è sottoposto ulteriormente a reazione di complessazione con soluzioni acquose di ioni di zinco,rame e ferro.
- 11. Polisaccaridi reticolati ottenibili con il processo secondo le rivendicazioni da 1 a 10.
Priority Applications (26)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT1998MI002443A IT1303738B1 (it) | 1998-11-11 | 1998-11-11 | Processo di reticolazione di polisaccaridi carbossilati. |
PCT/EP1999/008480 WO2000027886A1 (en) | 1998-11-11 | 1999-11-09 | Cross-linking process of carboxylated polysaccharides |
EP99971819A EP1137670B1 (en) | 1998-11-11 | 1999-11-09 | Cross-linking process of carboxylated polysaccharides |
BR9915238-0A BR9915238A (pt) | 1998-11-11 | 1999-11-09 | Processo de reticulação de polissacarìdeos carboxilados |
AT99971819T ATE291590T1 (de) | 1998-11-11 | 1999-11-09 | Vernetzungsverfahren von carboxylierten polysacchariden |
ES99971819T ES2237971T3 (es) | 1998-11-11 | 1999-11-09 | Procedimiento de reticulacion de polisacaridos carboxilados. |
DE69924407T DE69924407T2 (de) | 1998-11-11 | 1999-11-09 | Vernetzungsverfahren von carboxylierten polysacchariden |
SI9930767T SI1137670T1 (en) | 1998-11-11 | 1999-11-09 | Cross-linking process of carboxylated polysaccharides |
JP2000581063A JP2002529549A (ja) | 1998-11-11 | 1999-11-09 | カルボキシル化多糖の架橋方法 |
CNB99813144XA CN1144818C (zh) | 1998-11-11 | 1999-11-09 | 羧化多糖的交联方法 |
CA002350665A CA2350665A1 (en) | 1998-11-11 | 1999-11-09 | Cross-linking process of carboxylated polysaccharides |
KR1020017005930A KR100685454B1 (ko) | 1998-11-11 | 1999-11-09 | 카르복실화 다당류의 교차결합 방법 |
AU13803/00A AU756158B2 (en) | 1998-11-11 | 1999-11-09 | Cross-linking process of carboxylated polysaccharides |
TR2001/01325T TR200101325T2 (tr) | 1998-11-11 | 1999-11-09 | Karboksilatlanmış polisakaridler için çapraz bağlama işlemi |
PT99971819T PT1137670E (pt) | 1998-11-11 | 1999-11-09 | Processo de ligacao transversal de polissacaridos carboxilados |
NZ511308A NZ511308A (en) | 1998-11-11 | 1999-11-09 | Preparation of cross-linked polysaccharides containing carboxy groups, allowing complete control of the degree of cross-linking |
CZ20011651A CZ303485B6 (cs) | 1998-11-11 | 1999-11-09 | Zpusob výroby zesítených polysacharidu |
IL14306499A IL143064A0 (en) | 1998-11-11 | 1999-11-09 | Cross-linking process of carboxylated polysaccharides |
HU0104075A HU227731B1 (en) | 1998-11-11 | 1999-11-09 | Cross-linking process of carboxylated polysaccharides |
US09/830,744 US6734298B1 (en) | 1998-11-11 | 1999-11-09 | Cross-linking process of carboxylated polysaccharides |
DK99971819T DK1137670T3 (da) | 1998-11-11 | 1999-11-09 | Fremgangsmåde til tværbinding af carboxylerede polysaccharider |
RU2001112487/04A RU2230073C2 (ru) | 1998-11-11 | 1999-11-09 | Способ поперечного сшивания карбоксилированных полисахаридов |
ZA200103800A ZA200103800B (en) | 1998-11-11 | 2001-05-10 | Cross-linking process of carboxylated polysaccharides. |
NO20012316A NO20012316L (no) | 1998-11-11 | 2001-05-10 | Fremgangsmate ved fornetting av korboksylerte polysakkarider |
HK02102741.6A HK1041010B (zh) | 1998-11-11 | 2002-04-11 | 羧化多糖的交聯方法 |
US10/787,736 US20040167098A1 (en) | 1998-11-11 | 2004-02-26 | Cross-linked polysaccharides |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT1998MI002443A IT1303738B1 (it) | 1998-11-11 | 1998-11-11 | Processo di reticolazione di polisaccaridi carbossilati. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ITMI982443A1 true ITMI982443A1 (it) | 2000-05-11 |
IT1303738B1 IT1303738B1 (it) | 2001-02-23 |
Family
ID=11381036
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
IT1998MI002443A IT1303738B1 (it) | 1998-11-11 | 1998-11-11 | Processo di reticolazione di polisaccaridi carbossilati. |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6734298B1 (it) |
EP (1) | EP1137670B1 (it) |
JP (1) | JP2002529549A (it) |
KR (1) | KR100685454B1 (it) |
CN (1) | CN1144818C (it) |
AT (1) | ATE291590T1 (it) |
AU (1) | AU756158B2 (it) |
BR (1) | BR9915238A (it) |
CA (1) | CA2350665A1 (it) |
CZ (1) | CZ303485B6 (it) |
DE (1) | DE69924407T2 (it) |
DK (1) | DK1137670T3 (it) |
ES (1) | ES2237971T3 (it) |
HK (1) | HK1041010B (it) |
HU (1) | HU227731B1 (it) |
IL (1) | IL143064A0 (it) |
IT (1) | IT1303738B1 (it) |
NO (1) | NO20012316L (it) |
NZ (1) | NZ511308A (it) |
PT (1) | PT1137670E (it) |
RU (1) | RU2230073C2 (it) |
SI (1) | SI1137670T1 (it) |
TR (1) | TR200101325T2 (it) |
WO (1) | WO2000027886A1 (it) |
ZA (1) | ZA200103800B (it) |
Families Citing this family (67)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ITPD980037A1 (it) * | 1998-02-25 | 1999-08-25 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Acido ialuronico solfatato e i suoi derivati legati covalentemente a polimeri sintetici pe la preparazione di biomateriali e per il rivesti |
IT1303735B1 (it) * | 1998-11-11 | 2001-02-23 | Falorni Italia Farmaceutici S | Acidi ialuronici reticolati e loro usi medici. |
IT1303738B1 (it) | 1998-11-11 | 2001-02-23 | Aquisitio S P A | Processo di reticolazione di polisaccaridi carbossilati. |
FR2799196B1 (fr) * | 1999-10-04 | 2002-02-08 | Sod Conseils Rech Applic | Copolymeres reticules a base de copolymeres polycarboxyliques non reticules |
KR100375299B1 (ko) * | 2000-10-10 | 2003-03-10 | 주식회사 엘지생명과학 | 히알루론산의 가교결합형 아마이드 유도체와 이의 제조방법 |
US6500947B1 (en) | 2001-08-24 | 2002-12-31 | Weyerhaeuser Company | Superabsorbent polymer |
KR100493461B1 (ko) * | 2002-02-27 | 2005-06-07 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 접착분자가 부착된 천연고분자, 그의 제조방법 및 그의 용도 |
FR2839312A1 (fr) * | 2002-05-03 | 2003-11-07 | Roquette Freres | Procede de transformation de matieres amylacees par traitement thermique, en l'absence de solvant, en phase ou semi-seche |
KR20040009891A (ko) * | 2002-07-26 | 2004-01-31 | 주식회사 엘지생명과학 | 히알루론산의 유도체 겔 및 그 제조방법 |
KR100523953B1 (ko) * | 2002-08-27 | 2005-10-25 | 주식회사 엘지생명과학 | 천연다당류와 히알루론산의 마이크로비드 및 이의 제조 방법 |
DE10256558A1 (de) * | 2002-12-04 | 2004-09-16 | Supramol Parenteral Colloids Gmbh | Ester von Polysaccharid Aldonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung zur Kopplung an pharmazeutische Wirkstoffe |
US7485719B2 (en) | 2003-02-21 | 2009-02-03 | Terumo Kabushiki Kaisha | Crosslinkable polysaccharide derivative, process for producing the same, crosslinkable polysaccharide composition, and medical treatment material |
FR2861734B1 (fr) | 2003-04-10 | 2006-04-14 | Corneal Ind | Reticulation de polysaccharides de faible et forte masse moleculaire; preparation d'hydrogels monophasiques injectables; polysaccharides et hydrogels obtenus |
JP4669919B2 (ja) * | 2003-06-06 | 2011-04-13 | コスモテック株式会社 | 医療用組成物 |
WO2005082977A1 (en) | 2004-02-23 | 2005-09-09 | E.I. Dupont De Nemours And Company | Crosslinked polymers containing biomass derived materials |
WO2005087289A1 (ja) * | 2004-03-15 | 2005-09-22 | Terumo Kabushiki Kaisha | 癒着防止材 |
WO2005123781A2 (de) | 2004-06-21 | 2005-12-29 | Stockhausen Gmbh | Wasserabsorbierendes polysaccharid sowie ein verfahren zu seiner herstellung |
ITMI20041373A1 (it) | 2004-07-09 | 2004-10-09 | Lima Lto S P A | N-metil-ammidi di carbossimetilcellulosa acido alginico o carbossimetalamido |
US7241836B2 (en) * | 2004-12-29 | 2007-07-10 | Weyerhaeuser Co. | Method of crosslinking a mixture of carboxylated polymers using a triazine crosslinking activator |
US7541396B2 (en) | 2004-12-29 | 2009-06-02 | Weyerhaeuser Nr Company | Method for making carboxyalkyl cellulose |
US7300965B2 (en) | 2004-12-29 | 2007-11-27 | Weyerhaeuser Company | Mixed polymer network |
US7393905B2 (en) | 2004-12-29 | 2008-07-01 | Weyerhaeuser Company | Crosslinked mixed carboxylated polymer network |
US7230049B2 (en) * | 2004-12-29 | 2007-06-12 | Weyerhaeuser Co. | Method of crosslinking a carboxylated polymer using a triazine crosslinking activator |
US20060142476A1 (en) * | 2004-12-29 | 2006-06-29 | Weerawarna S A | Crosslinked carboxylated polymer |
BRPI0615065A2 (pt) * | 2005-09-02 | 2011-05-03 | Colbar Lifescience Ltd | processos para a preparação de polissacarìdeos reticulados, os referidos polissacarìdeos, processo para a preparação de uma matriz reticulada compósita, e a referida matriz |
CA2671572C (en) * | 2006-12-04 | 2015-05-26 | Johns Hopkins University | Imidated biopolymer adhesive and hydrogel |
KR100825519B1 (ko) * | 2007-01-05 | 2008-04-25 | 주식회사 바이오폴리메드 | 키토산 기재 고분자 접합체 및 그 제조방법 |
CA2687990A1 (en) | 2007-05-23 | 2008-12-04 | Allergan, Inc. | Cross-linked collagen and uses thereof |
US20110077737A1 (en) * | 2007-07-30 | 2011-03-31 | Allergan, Inc. | Tunably Crosslinked Polysaccharide Compositions |
US8697044B2 (en) | 2007-10-09 | 2014-04-15 | Allergan, Inc. | Crossed-linked hyaluronic acid and collagen and uses thereof |
SI2818184T1 (sl) | 2007-11-16 | 2019-03-29 | Aclaris Therapeutics, Inc. | Sestava in postopki za zdravljenje purpure |
US8394782B2 (en) | 2007-11-30 | 2013-03-12 | Allergan, Inc. | Polysaccharide gel formulation having increased longevity |
US8394784B2 (en) | 2007-11-30 | 2013-03-12 | Allergan, Inc. | Polysaccharide gel formulation having multi-stage bioactive agent delivery |
US8450475B2 (en) | 2008-08-04 | 2013-05-28 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid-based gels including lidocaine |
JP5722217B2 (ja) | 2008-09-02 | 2015-05-20 | アラーガン・ホールディングス・フランス・ソシエテ・パール・アクシオン・サンプリフィエAllergan Holdings France S.A.S. | ヒアルロン酸および/またはその誘導体の糸、その作製方法、ならびにその使用 |
US8361926B2 (en) | 2008-11-25 | 2013-01-29 | Evonik Stockhausen, Llc | Water-absorbing polysaccharide and method for producing the same |
WO2010115081A2 (en) * | 2009-04-02 | 2010-10-07 | Allergan, Inc. | Hair-like shaped hydrogels for soft tissue augmentation |
US9114188B2 (en) | 2010-01-13 | 2015-08-25 | Allergan, Industrie, S.A.S. | Stable hydrogel compositions including additives |
US20110172180A1 (en) | 2010-01-13 | 2011-07-14 | Allergan Industrie. Sas | Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use |
CA2792729C (en) | 2010-03-12 | 2016-06-28 | Allergan Industrie, Sas | Fluid compositions for improving skin conditions |
CA2794254C (en) * | 2010-03-22 | 2018-09-04 | Allergan, Inc. | Polysaccharide and protein-polysaccharide cross-linked hydrogels for soft tissue augmentation |
CA2807266C (en) * | 2010-08-04 | 2020-03-24 | Tixupharma | Supramolecular complexes of polyanionic polymers and spermidine in tissue maintenance and repair |
US8883139B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-11-11 | Allergan Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
US9005605B2 (en) | 2010-08-19 | 2015-04-14 | Allergan, Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
US8889123B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-11-18 | Allergan, Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
US8697057B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-04-15 | Allergan, Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
US9393263B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-07-19 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions including antioxidants |
US20130096081A1 (en) | 2011-06-03 | 2013-04-18 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions |
US9408797B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-08-09 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions for fine line treatment |
CN103702659B (zh) | 2011-06-03 | 2016-12-21 | 阿勒根公司 | 包括抗氧化剂的皮肤填充剂组合物 |
US9662422B2 (en) | 2011-09-06 | 2017-05-30 | Allergan, Inc. | Crosslinked hyaluronic acid-collagen gels for improving tissue graft viability and soft tissue augmentation |
US20130244943A1 (en) | 2011-09-06 | 2013-09-19 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid-collagen matrices for dermal filling and volumizing applications |
CN103113495A (zh) * | 2013-02-03 | 2013-05-22 | 江苏天竹化工科技有限公司 | 一种可光聚合透明质酸衍生物及其制备方法 |
ITUD20130119A1 (it) * | 2013-09-12 | 2015-03-13 | Limacorporate Spa | Idrogel biocompatibile per uso biomedico o farmaceutico, polimero intermedio per realizzare detto idrogel biocompatibile e relativo metodo di realizzazione |
ES2811269T3 (es) | 2014-01-31 | 2021-03-11 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | Agente de reticulación de diamina, cuerpo reticulado de polisacárido ácido y material médico |
US10722444B2 (en) | 2014-09-30 | 2020-07-28 | Allergan Industrie, Sas | Stable hydrogel compositions including additives |
US10420796B2 (en) * | 2015-01-16 | 2019-09-24 | Seikagaku Corporation | Crosslinked chondroitin sulfate, composition containing same, and treatment agent for eye disease |
WO2016128783A1 (en) | 2015-02-09 | 2016-08-18 | Allergan Industrie Sas | Compositions and methods for improving skin appearance |
EP3263604A4 (en) | 2015-02-27 | 2018-11-21 | Josho Gakuen Educational Foundation | Polysaccharide derivative having membrane-permeable peptide chain |
WO2016159159A1 (ja) * | 2015-03-31 | 2016-10-06 | キユーピー株式会社 | ヒアルロン酸誘導体およびその製造方法、ならびにヒアルロン酸誘導体を含む化粧料、食品組成物および医薬組成物 |
CZ306479B6 (cs) * | 2015-06-15 | 2017-02-08 | Contipro A.S. | Způsob síťování polysacharidů s využitím fotolabilních chránicích skupin |
GB201511218D0 (en) | 2015-06-25 | 2015-08-12 | Goe Ip As | Reservoir treatments |
CN105566511B (zh) * | 2016-01-27 | 2017-11-03 | 天津医科大学 | 电荷翻转普鲁兰多糖衍生物及其合成方法和用途 |
CN110961057A (zh) * | 2020-01-16 | 2020-04-07 | 江苏罗格斯生物科技有限公司 | 一种绿色生物水凝胶输送***及其制备方法 |
RU2743941C1 (ru) * | 2020-07-29 | 2021-03-01 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии Дальневосточного отделения Российской академии наук (ИХ ДВО РАН) | Способ получения биополимерного гидрогеля |
CN114230678B (zh) * | 2021-12-13 | 2023-09-01 | 珠海通桥医疗科技有限公司 | 一种用于血管内治疗的光交联水凝胶栓塞***及使用方法 |
CN114507359A (zh) * | 2022-02-17 | 2022-05-17 | 浙江大学 | 木质素磺酸盐的改性材料制备法及其在纳米农药中的应用 |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5257102A (en) * | 1975-11-06 | 1977-05-11 | Sumitomo Chemical Co | Process for preparing carboxylic acid amide |
US4716224A (en) * | 1984-05-04 | 1987-12-29 | Seikagaku Kogyo Co. Ltd. | Crosslinked hyaluronic acid and its use |
SE442820B (sv) * | 1984-06-08 | 1986-02-03 | Pharmacia Ab | Gel av tverbunden hyaluronsyra for anvendning som glaskroppssubstitut |
US4605691A (en) * | 1984-12-06 | 1986-08-12 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
US4582865A (en) * | 1984-12-06 | 1986-04-15 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
US4636524A (en) * | 1984-12-06 | 1987-01-13 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
SE8501022L (sv) * | 1985-03-01 | 1986-09-02 | Pharmacia Ab | Format alster och forfarande for dess framstellning |
US4713448A (en) * | 1985-03-12 | 1987-12-15 | Biomatrix, Inc. | Chemically modified hyaluronic acid preparation and method of recovery thereof from animal tissues |
IT1184161B (it) * | 1985-03-14 | 1987-10-22 | Franco Conti | Derivati del chitosano costituiti da complessi di coordinazione con ioni ferrosi |
IT1198449B (it) * | 1986-10-13 | 1988-12-21 | F I D I Farmaceutici Italiani | Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico |
IT1219587B (it) * | 1988-05-13 | 1990-05-18 | Fidia Farmaceutici | Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati |
SK278783B6 (sk) * | 1989-12-18 | 1998-02-04 | Chemický Ústav Sav | Spôsob naviazania biologicky aktívnych látok obsah |
DE527942T1 (de) * | 1990-05-04 | 1994-03-03 | Perio Prod Ltd | System zur arzneistoffabgabe im colon. |
ATE193654T1 (de) * | 1991-08-16 | 2000-06-15 | Miles A Galin | Mit arzneimittel überzogenes lichtbrechendes implantat für die vordere augenkammer |
JP2855307B2 (ja) * | 1992-02-05 | 1999-02-10 | 生化学工業株式会社 | 光反応性グリコサミノグリカン、架橋グリコサミノグリカン及びそれらの製造方法 |
US5550189A (en) * | 1992-04-17 | 1996-08-27 | Kimberly-Clark Corporation | Modified polysaccharides having improved absorbent properties and process for the preparation thereof |
CA2076732C (en) * | 1992-04-17 | 2006-05-09 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Modified polysaccharides having improved absorbent properties and process for the preparation thereof |
US5616568A (en) * | 1993-11-30 | 1997-04-01 | The Research Foundation Of State University Of New York | Functionalized derivatives of hyaluronic acid |
JP3107726B2 (ja) * | 1994-05-13 | 2000-11-13 | 株式会社クラレ | 水膨潤性高分子ゲル |
US5690961A (en) * | 1994-12-22 | 1997-11-25 | Hercules Incorporated | Acidic polysaccharides crosslinked with polycarboxylic acids and their uses |
JP4018181B2 (ja) * | 1995-11-07 | 2007-12-05 | 生化学工業株式会社 | グリコサミノグリカン誘導体およびその製造法 |
JPH09176204A (ja) * | 1995-12-28 | 1997-07-08 | Kazukiyo Kobayashi | シアロ糖鎖含有機能性物質及びその合成方法 |
JPH09278803A (ja) * | 1996-04-09 | 1997-10-28 | Kuraray Co Ltd | 医療用手当材 |
JP3413062B2 (ja) * | 1996-06-19 | 2003-06-03 | キヤノン株式会社 | 糖鎖高分子化合物を含む高分子化合物及びその分解方法 |
FR2752843B1 (fr) * | 1996-08-30 | 1998-10-16 | Sod Conseils Rech Applic | Copolymeres reticules a base de polymeres polycarboxyliques et leur utilisation comme support de composition pharmaceutique |
ES2317657T3 (es) * | 1996-09-19 | 2009-04-16 | The Regents Of The University Of Michigan | Polimeros que contienen polisacaridos tales como alginatos o alginatos modificados. |
US6630457B1 (en) * | 1998-09-18 | 2003-10-07 | Orthogene Llc | Functionalized derivatives of hyaluronic acid, formation of hydrogels in situ using same, and methods for making and using same |
IT1303735B1 (it) * | 1998-11-11 | 2001-02-23 | Falorni Italia Farmaceutici S | Acidi ialuronici reticolati e loro usi medici. |
IT1303738B1 (it) | 1998-11-11 | 2001-02-23 | Aquisitio S P A | Processo di reticolazione di polisaccaridi carbossilati. |
-
1998
- 1998-11-11 IT IT1998MI002443A patent/IT1303738B1/it active
-
1999
- 1999-11-09 PT PT99971819T patent/PT1137670E/pt unknown
- 1999-11-09 RU RU2001112487/04A patent/RU2230073C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 CN CNB99813144XA patent/CN1144818C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-09 CA CA002350665A patent/CA2350665A1/en not_active Abandoned
- 1999-11-09 CZ CZ20011651A patent/CZ303485B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 TR TR2001/01325T patent/TR200101325T2/xx unknown
- 1999-11-09 US US09/830,744 patent/US6734298B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-09 EP EP99971819A patent/EP1137670B1/en not_active Revoked
- 1999-11-09 DK DK99971819T patent/DK1137670T3/da active
- 1999-11-09 AT AT99971819T patent/ATE291590T1/de active
- 1999-11-09 JP JP2000581063A patent/JP2002529549A/ja active Pending
- 1999-11-09 WO PCT/EP1999/008480 patent/WO2000027886A1/en active IP Right Grant
- 1999-11-09 ES ES99971819T patent/ES2237971T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-09 BR BR9915238-0A patent/BR9915238A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-11-09 SI SI9930767T patent/SI1137670T1/xx unknown
- 1999-11-09 DE DE69924407T patent/DE69924407T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-09 NZ NZ511308A patent/NZ511308A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 HU HU0104075A patent/HU227731B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 AU AU13803/00A patent/AU756158B2/en not_active Ceased
- 1999-11-09 IL IL14306499A patent/IL143064A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 KR KR1020017005930A patent/KR100685454B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-10 NO NO20012316A patent/NO20012316L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-05-10 ZA ZA200103800A patent/ZA200103800B/en unknown
-
2002
- 2002-04-11 HK HK02102741.6A patent/HK1041010B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-02-26 US US10/787,736 patent/US20040167098A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ITMI982443A1 (it) | Processo di reticolazione di polisaccaridi carbossilati. | |
Jeong et al. | Dual crosslinked carboxymethyl cellulose/polyacrylamide interpenetrating hydrogels with highly enhanced mechanical strength and superabsorbent properties | |
Bashir et al. | Synthesis and characterization of karaya gum-g-poly (acrylic acid) hydrogels and in vitro release of hydrophobic quercetin | |
Ajovalasit et al. | Xyloglucan-based hydrogel films for wound dressing: Structure-property relationships | |
Pandey et al. | Bacterial cellulose/acrylamide pH-sensitive smart hydrogel: development, characterization, and toxicity studies in ICR mice model | |
Chang et al. | Structure and properties of hydrogels prepared from cellulose in NaOH/urea aqueous solutions | |
de Lima et al. | Effect of cellulose size-concentration on the structure of polyvinyl alcohol hydrogels | |
KR100674177B1 (ko) | 교차 결합된 히알루론산과 그것의 의학적 용도 | |
US20110117198A1 (en) | Compositions of semi-interpenetrating polymer network | |
Kalaithong et al. | Design and optimization of polymerization parameters of carboxymethyl chitosan and sodium 2-acrylamido-2-methylpropane sulfonate hydrogels as wound dressing materials | |
Du et al. | Mussel-Inspired epoxy bioadhesive with enhanced interfacial interactions for wound repair | |
Kim et al. | Photocrosslinked poly (γ-glutamic acid) hydrogel for 3D bioprinting | |
US20030055211A1 (en) | Chitosan condensation products, their preparation and their uses | |
Liu et al. | An injectable and self‐healing novel chitosan hydrogel with low adamantane substitution degree | |
JP2021534869A (ja) | ヨウ化物及びヒアルロン酸誘導体を含む酸化作用を有する組成物,その調製方法及びその使用 | |
De Grave et al. | Development of photo-crosslinked poly (aspartic acid) fiber networks via electrospinning | |
ITTS20010016A1 (it) | Polisaccaridi regioselettivamente reticolati. | |
Wang et al. | A self-healing thermogelling polymer with tunable transparency based on biomolecule alginate grafting phenylboronic acid | |
López-Saucedo et al. | Hydrogels Based on Natural and/or Synthetic Polymers | |
MXPA01004723A (en) | Cross-linking process of carboxylated polysaccharides | |
Panda | Synthesis and Characterization of a Smart Super Absorbent Hydrogel |