CZ303485B6 - Zpusob výroby zesítených polysacharidu - Google Patents
Zpusob výroby zesítených polysacharidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303485B6 CZ303485B6 CZ20011651A CZ20011651A CZ303485B6 CZ 303485 B6 CZ303485 B6 CZ 303485B6 CZ 20011651 A CZ20011651 A CZ 20011651A CZ 20011651 A CZ20011651 A CZ 20011651A CZ 303485 B6 CZ303485 B6 CZ 303485B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cross
- linked
- carboxyl
- reaction
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
- A61K8/731—Cellulose; Quaternized cellulose derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B15/00—Preparation of other cellulose derivatives or modified cellulose, e.g. complexes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B15/00—Preparation of other cellulose derivatives or modified cellulose, e.g. complexes
- C08B15/005—Crosslinking of cellulose derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B31/00—Preparation of derivatives of starch
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B31/00—Preparation of derivatives of starch
- C08B31/003—Crosslinking of starch
- C08B31/006—Crosslinking of derivatives of starch
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0084—Guluromannuronans, e.g. alginic acid, i.e. D-mannuronic acid and D-guluronic acid units linked with alternating alpha- and beta-1,4-glycosidic bonds; Derivatives thereof, e.g. alginates
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Birds (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Abstract
Zpusob výroby zesítených polysacharidu, obsahujících karboxyskupiny, zvolených ze skupiny zahrnující hyaluronové kyseliny, získané napríklad z tkání nebo z bakterií, karboxymethyldextran, karboxymethylcelulózu, karboxymethylškrob, alginovou kyselinu, karboxycelulózu, N-karboxymethylované nebo butylované glukany nebo chitosany, hepariny s ruznou molekulovou hmotností, poprípade desulfatované a sukcinylované, dermatansulfáty, chondroitinsulfáty nebo heparansulfáty, spocívá v tom, že se a) karboxylové skupiny polysacharidu aktivují reakcí s aktivacním cinidlem karboxylových skupin, zvoleným ze skupiny zahrnující karbonyldiimidazol, karbonyltriazol, chlormethylpyridylium-jodid, hydroxybenzotriazol, p-nitrofenol, p-nitrofenyltrifluoracetát a N-hydroxysukcinimid v bezvodém dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu; a b) polysacharid s aktivovanými karboxylovými skupinami se uvede do reakce s polyaminem.
Description
Oblast techniky 5
Předkládaný vynález se týká způsobu zesítění karboxylových sacharidů. Způsob podle vynálezu poskytuje vysoký stupeň reprodukovatelnosti získaných výrobků vzhledem ke stupni zesítění, stejnorodosti rozdělení zesítěných řetězců, fyzikálně chemickým charakteristikám výrobků a technologickým charakteristikám z nich získaných částí.
Reprodukovatelnost je zvláště důležitá pro používání v lékařských, farmaceutických a dermatokosmetických oborech.
Vynález se dále vztahuje k výrobkům, získatelným uvedeným způsobem, a k jejich použití 15 v lékařských, farmaceutických a dermato-kosmetických oborech.
Dosavadní stav techniky
Použití makromolekul v lékařsko-farmaceutickém oboru a v pozdější době i v dermatologickokosmetickém oboru je dobře zavedeno. Pro přípravu farmaceutických prostředků jsou makromolekuly používány jako zahušťovadla, kluzná činidla, povlékací činidla v podobě filmů, odolných vůči žaludečním šťávám, zvláště pak při přípravě tobolek, gelu, koloidů a různých zařízení (např. kontaktních čoček, gázy a podobně). Makromolekuly se rovněž používají při přípravě pro25 středků s řízeným uvolňováním aktivních složek.
Souborné články, týkající se jejich charakteristik a farmaceutických použití, jsou uvedeny v:
1) C. Hansch a spol., vydavatelé, „Comprehensive Medicinal Chemistry“, Pergamon Press,
Oxford, 1990, díly 1 až 6;
2) A. Wade a P. J. Wellers, vydavatelé, „Handbook of Pharmaceutical Excipients“, vydání
1994, The Pharmaceutical Press.
Uvedené makromolekuly patří do různých chemických rodů a mohou být buď symetrické, nebo přírodní či polosyntetické.
Příklady syntetických makromolekul zahrnují polyvinylpyrrolidon, polyoxyethylenalkylethery, polyvinylalkoholy a polymethakryláty. Příklady přírodních makromolekul zahrnují přírodní kyselinu hyaluronovou (HY) a celulózu.
Příklady polosyntetických makromolekul zahrnují karboxylované alkylcelulózy, široce používané v potravinářském průmyslu a v průmyslu vyrábějícím prostředky pro osobní péči. Tyto makromolekuly jsou charakterizovány přímou nebo jen slabě větvenou strukturou.
Velmi důležitá modifikace pro zvýšení chemické, enzymatické a mechanické síly se provádí zesítěním, které lze provádět jak u syntetických, tak i u přírodních (více či méně již modifikovaných) polymerů.
Příklady zesítěných polymerů zahrnují polymery chránící tablety nebo tobolky před žaludečními Šťávami (polymethakryláty), stejně jako polymery, používané jako emulgační činidla, suspenzní činidla, látky vytvrzující tablety (Carbopol), a zesítěné hyaluronové kyseliny, diskutované dále.
Pro uvažovaná použitá a zejména pro přípravu invazivních lékařských zařízení, která musí být podávána parenterálně, musejí zmíněné polymery vyhovovat množství požadavků technického a regulačního rázu.
- 1 CZ 303485 B6
Technické požadavky zahrnují:
1) vysokou biologickou slučitelnost;
2) odolnost vůči enzymovým systémům jak tkáňovým, tak i plasmatickým (u injikovatelných prostředků) a gastrointestinálním (u prostředků podávaných orálně);
3) zformovatelnost do různých tvarů (gelů, filmů, houbiček a podobně);
4) možnost chemické sterilizace nebo fyzikální sterilizace bez změny struktury výrobku.
V některých případech může být žádoucí postupné odbourávání, například pro řízené uvolňování léčiva;
io
Odolnost vůči enzymovým systémům je zvláště důležitá, pokud je makromolekula přítomna v prostředcích/částech, které musejí vydržet dlouhou dobu, např. v náhradách synoviální tekutiny, tenkých filmech, houbách nebo gelech používaných jako tkáňový protipřilnavý materiál v různých oborech chirurgie; v tkáňovém inženýrství (umělé orgány); jako umělá kůže; v léčbě popálenin a obecně v estetické chirurgii.
Podle regulačních požadavků musí být prostředek různých výrobních šarží neměnný ve velmi úzkých mezích, to znamená, že výrobní postupy jsou standardizovány a že základní složky mají velmi nízkou vnitřní variabilitu.
Možná příčina nestejnorodosti makromolekul vyplývá z rozptylu molekulových hmotností. Uvedená nestejnorodost se stává dokonce ještě vyšší v důsledku zesítění, což může být vážnou nevýhodou v závislosti na oblasti použití a účelu použití konečného výrobku.
EP-A 566 118 (Kimberly-Clark) uvádí zesítěné polysacharidy pro použití jako superabsorbéry pro pleny a podobné výrobky.
Způsob zde popsaný se zakládá na zesítění celulózy vytvářením i ntermo leku lamích amidů, esterů nebo etherů mezi polyaminy, polyoly nebo směsmi takových látek a karboxylovou skupinou póly sacharidů.
Reakce se provádí zahrátím směsi polysacharidů spolyolem a/nebo polyaminem na přibližně 80 °C. Tento postup je jistě výnosný a vhodný pro výrobu ve velkém měřítku tam, kde jsou méně přísné požadavky na reprodukovatelnost.
US 5 465 055 předkládá zesítěné polysacharidy (kyselinu hyaluronovou a kyselinu alginovou), získané esterifikaci karboxylu polysacharidů a hydroxylových skupin jiných molekul, bez vsunutí síťujících ramének.
WO 91/9119 předkládá mikrotobolky pro Langerhansovy ostrůvky jako hybridní orgány, sestávající z kyseliny alginové, zesítěné ionty baria.
EP 190 215 předkládá zesítění různých polymerů (karboxyiovaných škrobů, dextranu, celulóz) pomocí di- nebo polyfunkčních epoxidů.
Pro kyselinu hyaluronovou byla navržena následující síťovací činidla: polyfunkční epoxidy jsou uvedeny v US 4 716 224, US 4 772 419 a US 4 716 154; polyalkoholy jsou uvedeny v US 4 957 744;
divinylsulfon je uveden v US 4 605 691 a US 4 636 524;
aldehydy jsou uvedeny v US 4 713 448 a US 4 582 865;
karboxamidy jsou uvedeny v US 5 356 833;
póly karboxy lově kyseliny jsou uvedeny v EP-A 718 312,
-2CZ 303485 B6
Zveřejněná Česká přihláška vynálezu PV 1989-7144 popisuje navázání biologicky účinných látek s obsahem aminoskupiny na polysacharid s karboxytovými skupinami. K umožnění této vazby jsou karboxylové skupiny aktivovány pomocí aktivačního činidla (isobutylchlorformiátu) v bezvodém prostředí dimethylformamidu.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby zesítěných póly sacharidů, zvolených ze skupiny zahrnuj íio cí hyaluronové kyselin, získané například z tkání nebo z bakterií, karboxymethyldextran, karboxymethylcelulózu, karboxymethylškrob, alginovou kyselinu, karboxycelulózu, N-karboxymethylované nebo butylované glukany nebo chitosany, hepariny s různou molekulovou hmotností, popřípadě desulfatované a sukcinylované, dermatansulfáty, chondroitinsulfáty nebo heparansulfáty, a obsahujících karboxyskupiny, přičemž postup spočívá v tom, že se
a) karboxylové skupiny polysacharidu aktivují reakcí s aktivačním činidlem karboxy lových skupin, zvolených ze skupiny zahrnující karbonyIdiimidazol, karbonyltriazol, chlormethylpyridylium-jodid, hydroxy benzotriazol, p-nitrofenol, p-nitrofenyltrifluoracetát a N-hydroxysukcinimid v bezvodém dimethylformamidu nebo tetrahydrofiiranu; a
b) polysacharid s aktivovanými karboxylovými skupinami se uvede od reakce s polyaminem obecného vzorce
Rj-NH-A-NH-R, kde Rl a R2, stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, Ci-C6-aIkyl, fenyl nebo benzyl, A zna25 mená Cr-Cio-alky lenový řetězec, s výhodou C2—C6-alkylenový řetězec, popřípadě substituovaný hydroxylovými, karboxylovými, halogenovými, alkoxylovými nebo aminovými skupinami; polyoxyalkylenový řetězec vzorce [(CHzK-CHC^Xlm kde n=2 nebo 3 a m je celé číslo 2 až 10; Cs-Cr-cykloalkylovou skupinu; arylovou nebo heteroarylovou skupinou, s výhodou 1,3- nebo 1,4-substituovaný benzen.
Uvedené zesítěné polymery, získané různými postupy, jsou známé a byly navrženy pro různá použití (viz například EP 566 118, WO 91/9119, US 5 465 055, EP 190 215, EP 718 312, US 4 716 224, diskutované výše).
Aktivačními činidly karboxylu jsou obvykle ta, používaná v chemii peptidu; příklady vhodných činidel zahrnují karbony Idiimidazol, karbonyltriazol, chlormethylpyridyliumjodid (CMP-J), hyd40 roxybenzotriazol, p-nitrofenol p-nitrofenyltrifluoracetátu, N-hydroxysukcínimid a podobně. Zvláště se upřednostňuje použití chlormethylpyridyliumjodidu.
Polyaminy mají s výhodou následující obecný vzorec:
R,-NH-A-NH-R2 kde R) a R2, stejné nebo odlišné, jsou vodíkový atom, Ci-C6 alkylové, fenylové nebo benzylové skupiny, A je C2-Cio alkylenový řetězec, s výhodou C2-C6 alkylenový řetězec, volitelně substituovaný hydroxylovými, karboxylovými, halogenovými, alkoxylovými Či aminovými skupinami;
polyoxyalkylenový řetězec o vzorci [(CH2)n-O-(CH2)n]m
-3CZ 303485 B6 kde n je 2 nebo 3 a m je celé číslo od 2 do 10; C5-C7 cykloalkylová skupina; arylová nebo heteroarylová skupina, s výhodou 1,3- nebo 1,4-substituovaný benzen. A je s výhodou C2-C6 rovný alkylenový řetězec o vzorci [(CH2)n-(HCH2)n]m.
Síťující reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, zvoleném z tetrahydrofuran u, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu a póly sacharid je s výhodou převeden do podoby soli s lipofilním kationtem; například se jedná o tetraalkylamonnou sůl nebo jiné lipofilní organické báze.
Převedení anorganických solí, jako sodných solí, na vhodné organické lipofilní sole, se může provádět známými postupy iontové výměny v homogenní fázi nebo vysrážením kyselé složky, jejím následujícím shromážděním a převedením na sůl působením vhodné organické báze.
Reakce aktivování karboxylových skupin se provádí v homogenní fázi a v bezvodém polárním aprotickém rozpouštědle.
K roztoku aktivovaného esteru se přidá polyamid, rozpuštěný v tomtéž bezvodém rozpouštědle, za udržování teploty v rozmezí od 0 do 30 °C. Doba zesítění se pohybuje od 1 do 12 hodin, rov20 něž v závislosti na případné přítomnosti vhodných zásaditých látek (např. triethylaminu).
Obecně se konečný produkt shromáždí vysrážením organické soli přidáním odlišného rozpouštědla k reakčnímu rozpouštědlu nebo odpařením reakčního rozpouštědla a následným odstředěním, promytím destilovanou vodou, opakovaným rozptýlením v roztocích požadované alkalické látky (například sodíku, draslíku), následným promytím vodou a konečným vysušením alkalické soli pod vakuem nebo lyofilizací.
Stupeň zesítění (CLD, cross-linking degree) se může pohybovat v širokých mezích a může být upraven změnou množství aktivačních činidel karboxylu, neboť aktivace a síťovací reakce jsou v podstatě kvantitativní.
Zesítěné póly sacharidy, získané způsobem podle vynálezu, mohou být podrobeny sulfataci hydroxylových skupin které mohou být přítomny, obvykle reakcí s komplexem pyridin-oxid sírový v dimethylformamidu.
Reakce se provádí v heterogenní fázi při teplotě 0 až 10 °C po dobu v rozmezí přibližně od 0,5 do 6 hodin.
Získaný stupeň sulfatace se pohybuje v širokém rozmezí s ohledem na veškeré hydroxy love sku40 piny a může být upraven změnou teploty a reakční doby. Obecně se stupeň sulfatace (definovaný jako ekvivalenty sulfátových skupin/g) může pohybovat od 1 x 10'6 do 6 x 106 a s výhodou činí 2X10“6 ekv./g pro stupeň zesítění 0,5.
Zesítěné polymery, získané způsobem podle vynálezu, volitelně sulfatované, jsou schopné kom45 plexace s kovovými ionty jako jsou ionty zinku, mědi nebo železa.
Uvedené komplexy mohou být získány rozpouštěním nebo rozptylováním, (disperzí) ve vodě), dokud neskončí bobtnání produktu, a přidáním za míchání, s výhodou při teplotě místnosti, zahuštěného roztoku anorganické nebo organické kovové soli, např. chloridu měďnatého, chlori50 du zinečnatého či síranu železnatého; po míchání po dobu 12 až 24 hodin se komplex shromáždí odstředěním nebo vysrážením po přidání odlišného rozpouštědla (například ethanolu nebo acetonu), anebo odpařením pod vakuem; získaný surový produkt je důkladně promyt destilovanou vodou k odstranění přebytků iontů. Poté jsou komplexy lyofilizovaný. Obsah kovových iontů se mění v závislosti na použitých reakčních podmínkách, zejména na molámích poměrech polymeru a iontů; na koncentraci a pH roztoků; na reakční době a zvláště na stupni zesítění.
-4 CZ 303485 B6
Způsob podle vynálezu umožňuje vhodnou úpravou stupně zesítění a/nebo stupně sulfatace, přípravu zesítěných karboxy lovaných póly sacharidů v široké škále tvarů, charakterizovaných různými vlastnostmi jako viskoelastičností, stupněm hydratace, schopností komplexace vzhledem ke kovovým iontům, schopností tvořit hydrogely, formovatelností do podoby filmů nebo houby, mechanickou pevností konečných materiálů.
To umožňuje jejich použití v mnoha lékařských oborech, v humánní i veterinární medicíně, a v dermato-kosmetických oborech.
Následující příklady vynález dále dokreslují.
Příklady provedeni vynálezu 15
Příklad 1
Karboxymethylcelulózový gel, 100% zesítěný 1,3-diaminopropanem.
V 30 ml dimethylformamidu (DMF) bylo pod dusíkovou atmosférou a za míchání rozpuštěno
1,2 x 103mol, vzhledem k disacharidové jednotce, tributylamonné (TBA) soli karboxymethylcelulózy. K roztoku bylo po kapkách přidáno 0,32 g chlormethylpyridyliumjodidu (1,2 x 10' 3 mol), rozpuštěného ve 2 ml DMF, za udržování teploty pomocí ledu na 0 °C.
Molární poměr byl 1:1, neboť karboxymethylcelulóza má jednu funkční karboxylovou skupinu na disacharidovou jednotku. Po 20 minutách byly do roztoku přidány 2 ml síťujícího 1,3-diaminopropanu (0,006 mol) a bezprostředně poté rovněž 0,5 ml triethylaminu. Vzniklý pevný, rosolovitý produkt byl promyt DMF a vložen do vody k úplnému nabobtnání.
Poté byl střídavě promýván ethanolem a vodou. Po posledním promytí ethanolem byl produkt lyofilizován.
- infračervená spektra (IR), (film; cm-1): 1650 (-CO-NH-); nezakřivující -COO' přibližně při 1400.
- SD: 7000 (stupeň nabobtnání, ve vodě a při teplotě místnosti; po 15 minutách; gravimetrické stanovení; počítáno podle vztahu:
Ws-Wd
SD= -.100
Wd kde Ws = hmotnost hydratovaného gelu; Wd = hmotnost suchého gelu).
- SEM (srovnávací elektronová mikroskopie): struktura vyhlíží kompaktně, s 15 až 35 pm póry.
- Povrch výrobku, při vystavení králičí PRP (plasmě s vysokým obsahem destiček; Platelet
Rrich Plasma), vykazuje velmi sníženou přítomnost destiček či agregátů ve srovnání s ekvivalentním výrobkem, získaným za použití polypropylenu o nízké hustotě (srovnávací standard
EC)).
Příklad 2
Karboxymethylcelulózový gel 50% zesítěný 1,3-diaminopropanem.
-5I
V 30 ml dimethylformamidu (DMF) bylo pod dusíkovou atmosférou a za míchání rozpuštěno
1,2 x 10_3mol, vzhledem k disacharidové jednotce, tributylamonné (TBA) soli karboxy methy 1celulózy. K roztoku bylo po kapkách přidáno 0,24 g chlonmethylpyridyliumjodidu (0,9 x 10'3 mol), rozpuštěného ve 2 ml DMF, za udržování teploty pomocí ledu na 0 °C. Molámí poměr byl 2:1.
Po 20 minutách byly do roztoku přidány 2 ml síťujícího 1,3-diaminopropanu (3 x 10“3 mol) a bezprostředně poté rovněž 0,5ml triethylaminu. Vzniklý pevný, rosolovitý produkt byl promyt DMF a vložen do vody k úplnému nabobtnání.
io
Poté byl střídavě promýván ethanolem a vodou. Po posledním promytí ethanolem byl produkt lyofilizován.
- IR, (film; cm“1): 1650 (-CO-NH-): nezakřivující -COO přibližně při 1400.
- SD: 8000
- SEM: přítomnost pórů 15 až 35 gm.
- Adhese destiček: jak byla uvedena v Příkladu 1.
Příklad 3
Gel kyseliny alginové, 50% (100 vzhledem k disacharidovým jednotkám) zesítěný 1,3-diaminopropanem
Tributylamonná sůl kyseliny alginové byla připravena ze sodné soli iontovou výměnou na silně 25 kationtové pryskyřici (Dovex) v H+ formě (tj. kyselé formě) a následnou neutralizací hydroxidem tetrabutylamonným (TBA-OH) a konečnou lyofilizací.
V 30 ml dimethylformamidu (DMF) bylo pod dusíkovou atmosférou a za míchání rozpuštěno
1,2 x 10-3 mol, vzhledem k disacharidové jednotce, vzniklé soli. K roztoku bylo po kapkách při30 dáno 0,36 g chlormethylpyridyliumjodidu (1,2 x 10-3 mol), rozpuštěného ve 2 ml DMF, za udržování teploty pomocí ledu na 0 °C. Molámí poměr byl 1:1.
Po 20 minutách bylo do roztoku přidáno 6 x 10-3 mol síťujícího 1,3-diaminopropanu (0,024 mol) a bezprostředně poté rovněž 0,5 ml triethylaminu. Vzniklý pevný, rosolovitý produkt byl promyt
DMF a vložen do vody k úplnému nabobtnání.
Poté byl střídavě promýván ethanolem a vodou. Po posledním promytí ethanolem byl produkt lyofilizován.
- IR, (film; cm1): 1635 (široký) (-CO-NH-); (-COCT) přibližně při 1400.
- SD: 5000
- SEM: struktura vyhlíží kompaktní a bez pórů.
Příklad 4
Příprava kyseliny hyaluronové, zesítěné na stupeň zesítění (CLD) = 0,05 (5 % dostupných karboxylových skupin). Síťující činidlo = 1,3-propandiamin
Sodná sůl kyseliny hyaluronové (1 x 10'3 mol; vzhledem k disacharidovým jednotkám) byla pře50 vedena na TBA sůl podle jedné z následujících metod:
a) 1% vodný roztok hyaluronátu sodného se převede do H+ formy pomocí H+ silné kationtové pryskyřice (Amberlite IR 120); na konečný roztok se působí 0,5% roztokem TBA-OH do pH přibližně 9,0.
-6CZ 303485 B6
b) 1% vodný roztok hyaluronátu sodného se převede na roztok TBA soli působením slabé kationtové pryskyřice v TBA+ formě (Amberlite IRC 50).
V obou případech se konečné roztoky lyofilizují. TBA sůl se poté pod dusíkovou atmosférou rozpustí v 15 ml bezvodého dimethylformamidu (DMF) a při 0 °C se k uchovávanému roztoku TBA soli přidá po kapkách roztok 0,02 g chlormethylpyridylium jodidu (CMPJ) ve 2 ml bezvodého DMF.
Poté bylo do reakční směsi přidáno 0,1 ml triethylaminu a následně, po kapkách, roztok 1,310 diaminopropanu (d=0,88, ve velkém nadbytku, k usnadnění zesítění aktivovaných karboxylových skupin) ve 2 ml bezvodého DMF. Po skončení adice byla reakční směs míchána po dobu alespoň 30 minut a rozpouštědlo bylo následně odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v DMF, který byl následně odstraněn destilací a zbytek byl promyt ethanolem, soustavou ethanol-voda a konečně vodou.
Poté byl produkt lyofilizován a lyofilizovaný zbytek byl podroben analýze.
- IR, (film; cm1)': 1630 (-CO-NH-); 1740 (-COOH, polysacharid); 3200 (-NH-).
- SD: 31 000 (stupeň nabobtnání, ve vodě a při teplotě místnosti; po 15 minutách; gravimetrické stanovení; počítáno podle vztahu:
Ws-Wd
SD = -.100
Wd kde Ws = hmotnost hydratovaného gelu; Wd = hmotnost suchého gelu).
- Stupeň zesítění: 0,05 (5 % původně dostupných karboxylových skupin).
Příklad 5 30
Příprava kyseliny hyaluronové, zesítěné na stupeň CLD (stupeň zesítění) = 0,05 (5 % dostupných karboxylových skupin). Síťující činidlo - 1,6-Áiiaminohexan. Aktivátor: chlormethylpyridyliumjodid,
Zesítěný derivát byl získán postupem popsaným v Příkladu 4, za podmínek jako v příkladu 4 a za použití stejné kyseliny hyaluronové a stejného aktivátoru, pouze za použití 1,6-diaminohexanu místo 1,3-diaminopropanu.
- IR, (film; cm1)': 1630 (-CO-NH-); 1740 (-COOH, polysacharid); 3 200 (-NH-).
Příklad 6
Příprava zesítěné kyseliny hyaluronové, s CLD = 0,05 (5 % dostupných karboxylových skupin). Síťující činidlo = 0,0-bis(2-aminopropyl)polyethylenglykol 500. Aktivátor: chlormethylpyridy45 liumjodid.
Zesítěný derivát byl získán postupem popsaným v Příkladu 4, za podmínek jako v příkladu 4 a za použití stejné kyseliny hyaluronové a stejného aktivátoru, pouze za použití 0,0'-bis(2-aminopropyl)polyethylenglykolu 500 místo 1,3-diaminopropanu.
- IR, (film; cm1)': 1630 (-CO-NH-); 1740 (-COOH, polysacharid); 3 200 (-NH-).
- SD:3l 000.
-7CZ 303485 B6
Příklad 7
Příprava zesítěné kyseliny hyaluronové, s CLD = 0,3 (30 % dostupných karboxylových skupin). 5 Síťující činidlo = Ι,Γ-propandiamin. Aktivátor: chlormethylpyridyliumjodid.
0,6 g tributylamonné soli kyseliny hyaluronové (1 x IQ-3 mol vzhledem k disacharidové jednotce) bylo pod dusíkovou atmosférou za míchání rozpuštěno ve 30 ml DMF. K míchanému roztoku bylo po kapkách přidáno 0,08 g chlormethylpyridyliumjodidu (3,5 x 10-4 mol), rozpuštěného ve ío 2 ml DMF, za udržování teploty pomocí ledu na 0 °C. Molámí poměr byl 3:1.
Po 20 minutách byly do roztoku přidány 2 ml 1,3-diaminopropanu (0,024 mol) a bezprostředně poté rovněž 0,5 ml triethylaminu. Vzniklý pevný, želatinovitý produkt byl vložen do vody k úplnému nabobtnání a opět promyt ethanolem.
Konečný produkt vykazoval po lyofilizaci ve srovnávacím mikroskopu nepravidelný vzorek s hladkými zónami, které se střídaly s houbovitými zónami.
Stupeň zesítění byl 0,3 (30 % dostupných karboxylových skupin).
- IR, (film; cm1)': 1740 (-CQOH); 1630 (-CO-NH-); 1610 (-CQO-); 1560 f-CO-NH-í
Příklad8
Příprava zesítěné kyseliny hyaluronové, s CLD = 0,5 (50 % dostupných karboxylových skupin). Síťující činidlo = 1,3-propandiamin. Aktivátor: chlormethylpyridyliumjodid.
0,6 g tributylamonné soli kyseliny hyaluronové (HY TBA) (1 x 103 mol vzhledem k disacharidové jednotce) bylo pod dusíkovou atmosférou za míchání rozpuštěno ve 30 ml DMF. K míchané30 mu roztoku bylo po kapkách přidáno 0,15 g chlormethylpyridyliumjodidu (CMPJ) (6 x 10-6 mol), rozpuštěného ve 2 ml DMF, za udržování teploty pomocí ledu na 0 °C. Molámí poměr byl 2 HY TBA: 1CMPJ.
Po 20 minutách byly do roztoku přidány 2 ml 1,3-diaminopropanu (0,024 mol) a bezprostředně poté rovněž 0,5 ml triethylaminu. Vzniklý pevný, želatinovitý produkt byl důkladně promyt dimethylform amidem.
Po odpaření DMF byl produkt ponechán nabobtnat ve vodě a před lyofilizaci byl promyt ethanolem.
Získaný produkt měl stupeň zesítění 0,5 a ve srovnávacím mikroskopu vykazoval zrnité oblasti, oddělenou širokou síťovinou. Pri větších zvětšeních se obě morfologie zdály být totožné a vykazovaly okrouhlé výstupky o průměru několika mikrometrů.
- IR, (film; cm1)': 1740(-COOH); 1630 (-CO-NH-); 1560(-CO-NH-);
Gely byly podrobeny bobtnání v PBS (fosfátem pufrovaný solný roztok) a byla stanovena jejich schopnost maximálního bobtnání.
SD = 23 500
NMR = (l3C; části z milionu, tj. ppm): 29,3 a 39,8 (-CH2-CH2-CH2-propandiaminové spojení);
172,5 (-C-NHCH2-CH2-CH2-)
II
O
-8CZ 303485 B6
Rheologické vlastnosti, stanovené na Bohlinově VOR Rheometru při teplotě 23±0,1 °C, ukázaly, že dynamický modul pružnosti G' (100 Pa při 10 Hz), stejný při dvou uvažovaných koncentracích (10 a 20 mg/ml) je vždy vyšší než modul dynamické viskozity G (40 Pa pro 20 mg při 10 Hz a 20 Pa pro 10 mg při 10 Hz).
Příklady 9 až 12
Způsoby, popsanými v předcházejících příkladech, byly získány zesítěné deriváty hyaluronové io kyseliny, jejichž charakteristiky jsou shrnuty v následující Tabulce 1, vycházejíce z 1 x 10 3 mol (0,6 g) tributylamonné soli hyaluronové kyseliny.
Získané deriváty měly následující vlastnosti;
-9CZ 303485 B6
4) ‘5, o
w
O
W
CZ5 *4J c
>
N
-rt
Ό
O ka o
c «Γ rt o
*3>
o
Vrt o
E >1 «ί z£ .. β XU '5 c £ >Q •rj O '3, rt ~ >
Ξ « ό rt £ « '5 o •a S χ 3 2 rt o 24 =t rt o
>ω a
rt
O
-X >ϊ u
'3) o
o
E
Cl
CL >1 c
*©
N '4>
C xn i
O u
>v •a rt 'rt <rt
G
XU
C >
N
»«· | 93 Vrt | ||
» | M | ||
E rt u | rt _c | O 2Í | <U E o |
3 | o | ba | |
«-» | u> | > | |
24 | > | ||
2 | O | o | s |
O. | X | rt | |
rt | >. | 24 | 24 |
24 | >5 | ||
E | Ό | G | O |
rt | *O | 24 | |
w • > | 2= | *41 fi |
Tabulka 1
E o
ε tc <-Xcd
E
a.
a.
íj
Ad
S
X
Q
CC Ҥ s
a. -= <U OT N
CO rt »N
O c
E o
£ £
O _o
T3 a
>o o
rt > « O o e rt 'v*
Cl
X
CJ·
X u· r*
X
Q
I f* o
Cl
ΓΊ
Os
Cl
O
O
Cl
Cl o
I c
rt
Cl o
O
CL δ
x o
> X ! =?
§ .ó—O
-o « Λ § s
Cu Wo o
o o
O
ΙΛ
X
Cl rtcl
O w-i i—i
R
O
X sO c)
O* ci ?c O fX
- O S .έ a. © jo o o * c m ’| o <o rt m o' -5 x i
Cl
O
O
SO
O ι/Ί
X | Cl Cl C3 | |
Cl | Q. | |
o | o | |
I | u. | |
rt | Cl | o |
ÍO | O | o |
i | C | oo |
t | E | o |
o | rt | ω |
o | y | CL, |
O O O O rt* ci — so r- so so »n
G *41
4—1 a
N
X
Z i
O u
so
TT
Os sO o
o o
O©
O
IZ1 rt xř ·>
o oo
Cl o
« so crt<3 rt* cco 2 »/i o'
X so
O | Cl |
G | O |
ε | cT |
rt | |
-5 ] | c rt |
sO~ | X v |
E rt
O
-G
H—<
O rt >
O rt %
X
GJ
SD - stupeň nabobtnání IR = infračervená spektra
Příklad 13
Sulfatace 50% zesítěné hyaluronové kyseliny
Derivát získaný v Příkladu 8 byl za silného míchání a pod dusíkovou atmosférou rozptýlen v 5 ml DMF.
Při 0 °C byl přidán roztok 1 g SO3/pyridinu v mol DMF a míchán 3 hodiny. Reakce byla skončena přidáním přebytku H2O (50 ml) a hodnota pH byla upravena pomocí 0,1 mol.t“’ roztoku NaOH io na 9,0.
Výsledný produkt byl důkladně promyt ethanolem a H2O a poté byl lyofilizován.
Infračervené spektrum ukazuje, kromě pásů výchozího produktu, maximum (pík) při 1260 cm'1 a 15 silnější pruh při 1025 cm1.
Gely bobtnají v PBS se stupněm nabobtnání SD = 33 000. 13C NMR s vyšší rozlišovací schopností vykazuje signály v H2O při 37 °C, uvedené v Tabulce 2. Intenzita NMR signálů při 29,3 a 38,8 ppm (-CH2-) a signál při 172,5 ppm (CONH) potvrzují stupeň zesítění přibližně 50 %.
Rheologické vlastnosti jsou charakterizovány dynamickými moduly pružnosti G' (2 500 Pa s 20 mg a 1000 Pa s 10 mg při 10 Hz), které jsou vždy vyšší než moduly dynamické viskozity G (600 Pa pro 20 mg při 10 Hz a 150 Pa pro 10 mg při 10 Hz) a mnohem vyšší než odpovídající hodnoty, získané s nesulfatovanou kyselinou hyaluronovou (13 při 50 % - Příklad 5). Tato slou25 ěenina má thrombinovou dobu (TT, thrombin time) vyšší (6t±5) než kontrola (14,0) a odpovídající nezesítěná sloučenina (14,6).
Sloučenina byla rovněž aktivní v PRP testu, využívajícím stresované králíky.
Tabulka 2: ,3C chemický posun
C-l | C-2 | C-3 | C-4 | C-5 | x-C=O | y-CH, | |
103,5 | 57,3 | 85,4 | 71,3 | 78,7 | 178,0 | 25,3 | ppm |
1 C-l· | C-2' | C-3’ | C-4’ | C-5’ | 6-C=O | ||
105,9 | 75,2 | 76,4 | 82,8 | 78,6 | 176,2 | ppm | |
1-CH2 | 2-CH2 | 3-CH2 | 6-C=O | zesítění | |||
39,8 | 29,3 | 39,8 | 172,5 | ppm |
Příklad 14
Sulfatace gelu alginové kyseliny
Zesítěný produkt byl po promytí ethanolem lyofilizován k úplnému odstranění vlhkosti a podroben sulfataci alkoholových skupin.
-11 CZ 303485 B6
100 mg zesítěného produktu rozptýleného v 5 ml DMF bylo doplněno roztokem SO3/pyridinu (800 mg ve 2 ml DMF). Reakce by měla být prováděna při teplotě 0 °C, pod dusíkovou atmosférou a za stálého míchání po dobu 2 hodin.
Produkt nesmí adsorbovat vlhkost, neboť ta reakci inhibuje.
Po 2 hodinách byla po přídavku H2O upravena hodnota pH na 9,0 pomocí 1 mokr1 roztoku NaOH k uvolnění pyridinu. Takto sulfatovaný produkt byl čištěn v EtOH.
i o Analýza vyčištěných produktů ukázala:
- IR (film; cm'1) 1263 (protažení SO)
- ekvivalenty SO3 skupin/g gelu (podle toluidinových komplexů):
5% zesítěný gel: 6x10-5
50% zesítěný gel: 2 x 10~5
100% zesítěný gel: 3 x 10~3
- SD: 5% zesítěný gel: 19 x 103
50% zesítěný gel: 9 x 10-3 100% zesítěný gel: 7 x 10“3
Příklad 15
Za použití shodné metodologie byly syntetizovány sulfatované deriváty 50% zesítěných produktů podle Příkladů 10, 11 a 12.
Kolorimetrické charakteristiky sulfatovaných derivátů jsou uvedeny v Tabulce 3 společně s charakteristikami produktů, získaných z Příkladů 8 a 13.
Tabulka 3
zesítěný polymer (50% CLD) | AHa [J/g] | Tg [°C] | AHb [J/g] | hm. % vody |
zesíť. hyal-1,3 (př. 8) | 276 | 51 | 42 | 12 |
zesíť. hyalS-1,3 (př. 13) ... | 357 | 64 | 53 | 16 |
zesíť. hyal-1,6 (př. 12) | 327 | 64 | 58 | 16 |
zesíť. hyalS-1,6 | 465 | 64 | 65 | 20 |
|5 zesíť. hyal-P500.2NH2 (př. 10) | 239 | 45 | 72 | 10 |
jó zesíť. hyalS-P500.2NH: | 384 | 69 | 113 | 16 |
7 zesíť. hyal-P800.2NH2 (př. 11) | 179 | 73 | 30 | 10 |
8 zesíť. hyalS-P800.2NH, | 206 | 76 | 52 | 10 |
hyal ITBA | 164 | - | 130 | 5 |
AHa [J/g]: entalpie odpařování vody
Tg [°C]: entalpie procesu tepelné degradace
AHb [J/g]: přechodová teplota sklovatění hm. % vody: procentní obsah vody na základě AHa
- 12CZ 303485 B6
Příklad 16
Sulfatace karboxymethylcelulózového gelu
Podle postupu a podmínek, popsaných v příkladu 14, byl získán sulfatovaný derivát.
- ekvivalenty SO3 skupin/g gelu;
a-CMC 5 % zesítěná: b-CMC 50 % zesítěná:
c-CMC 100% zesítěná:
-SD; a; 20x103 b: 12xt0-3 c: 9xl0“3 x 104 * 6 (CMC = karboxymethylcelulóza) 7x IO6 4x ΚΓ6
Claims (6)
1. Způsob výroby zesítěných polysacharidů, obsahujících karboxyskupiny, zvolených ze skupiny zahrnující hyaluronové kyseliny, získané například z tkání nebo z bakterií, karboxymethyldextran, karboxymethylcelulózu, karboxymethyl škrob, alginovou kyselinu, karboxycelulózu, Nkarboxymethylované nebo butylované glukany nebo chitosany, hepariny s různou molekulovou
25 hmotností, popřípadě desulfatované a sukcinylované dermatansulfáty, chondroitinsulfáty nebo heparansulfáty, vyznačující se tím,
a) karboxylové skupiny polysacharidů aktivují reakcí s aktivačním činidlem karboxylových skupin, zvoleným ze skupiny zahrnující karbonyldiímidazol, karbonyltriazol, chlormethylpyridylium-jodid, hydroxybenzotriazol, p-nitrofenol, p-nitrofenyltrifluoracetát a N-hydroxysukcinimid
30 v bezvodém dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu; a
b) polysacharid s aktivovanými karboxylovými skupinami se uvede do reakce s polyaminem obecného vzorce
R,-NH-A-NH-R, kde Ri a R2, stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, Ci-C6-alkyl, fenyl nebo benzyl, A znamená C2-Cio-alkylenový řetězec, s výhodou Cr-Có-alky lenový řetězec, popřípadě substituovaný hydroxylovými, karboxylovými, halogenovými, alkoxylovými nebo aminovými skupinami; polyoxyalkylenový řetězec vzorce [(CH2)n-O-(CH2)n]m kde n=2 nebo 3 a m je celé číslo 2 až 10; C5-Cr-cykloalkylovou skupinu; aiylovou nebo heteroarylovou skupinou, s výhodou 1,3- nebo 1,4-substituovaný benzen.
45
2. Způsob podte nároku 1, vyznačující se tím, že se polysacharid převede na sůl s lipofilními kationty.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že lipofilním kationtem je tributyl50 amonný nebo tetraalkylamonný kation.
4. Způsob podle kteréhokoliv z nároků laž3, vyznačující se tím, že získaný zesítěný polysacharid se dále podrobí sulfataci hydroxylových skupin reakcí s komplexem pyridin/oxid sírový.
- 13CZ 303485 B6
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se sulfatace provádí v heterogenní fázi v dimethylformamidu při teplotě 0 až 10 °C po dobu 0,5 až 6 hodin.
5
6. Způsob podle kteréhokoliv z nároků laž5, vyznačující se tím, že zesítěný, popřípadě sulfatovaný polysacharid se dále podrobí komplexaění reakci s vodnými roztoky mědi, zinku nebo železa.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT1998MI002443A IT1303738B1 (it) | 1998-11-11 | 1998-11-11 | Processo di reticolazione di polisaccaridi carbossilati. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20011651A3 CZ20011651A3 (cs) | 2001-12-12 |
CZ303485B6 true CZ303485B6 (cs) | 2012-10-17 |
Family
ID=11381036
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20011651A CZ303485B6 (cs) | 1998-11-11 | 1999-11-09 | Zpusob výroby zesítených polysacharidu |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6734298B1 (cs) |
EP (1) | EP1137670B1 (cs) |
JP (1) | JP2002529549A (cs) |
KR (1) | KR100685454B1 (cs) |
CN (1) | CN1144818C (cs) |
AT (1) | ATE291590T1 (cs) |
AU (1) | AU756158B2 (cs) |
BR (1) | BR9915238A (cs) |
CA (1) | CA2350665A1 (cs) |
CZ (1) | CZ303485B6 (cs) |
DE (1) | DE69924407T2 (cs) |
DK (1) | DK1137670T3 (cs) |
ES (1) | ES2237971T3 (cs) |
HK (1) | HK1041010B (cs) |
HU (1) | HU227731B1 (cs) |
IL (1) | IL143064A0 (cs) |
IT (1) | IT1303738B1 (cs) |
NO (1) | NO20012316L (cs) |
NZ (1) | NZ511308A (cs) |
PT (1) | PT1137670E (cs) |
RU (1) | RU2230073C2 (cs) |
SI (1) | SI1137670T1 (cs) |
TR (1) | TR200101325T2 (cs) |
WO (1) | WO2000027886A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200103800B (cs) |
Families Citing this family (67)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ITPD980037A1 (it) * | 1998-02-25 | 1999-08-25 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Acido ialuronico solfatato e i suoi derivati legati covalentemente a polimeri sintetici pe la preparazione di biomateriali e per il rivesti |
IT1303735B1 (it) * | 1998-11-11 | 2001-02-23 | Falorni Italia Farmaceutici S | Acidi ialuronici reticolati e loro usi medici. |
IT1303738B1 (it) | 1998-11-11 | 2001-02-23 | Aquisitio S P A | Processo di reticolazione di polisaccaridi carbossilati. |
FR2799196B1 (fr) * | 1999-10-04 | 2002-02-08 | Sod Conseils Rech Applic | Copolymeres reticules a base de copolymeres polycarboxyliques non reticules |
KR100375299B1 (ko) * | 2000-10-10 | 2003-03-10 | 주식회사 엘지생명과학 | 히알루론산의 가교결합형 아마이드 유도체와 이의 제조방법 |
US6500947B1 (en) | 2001-08-24 | 2002-12-31 | Weyerhaeuser Company | Superabsorbent polymer |
KR100493461B1 (ko) * | 2002-02-27 | 2005-06-07 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 접착분자가 부착된 천연고분자, 그의 제조방법 및 그의 용도 |
FR2839312A1 (fr) * | 2002-05-03 | 2003-11-07 | Roquette Freres | Procede de transformation de matieres amylacees par traitement thermique, en l'absence de solvant, en phase ou semi-seche |
KR20040009891A (ko) * | 2002-07-26 | 2004-01-31 | 주식회사 엘지생명과학 | 히알루론산의 유도체 겔 및 그 제조방법 |
KR100523953B1 (ko) * | 2002-08-27 | 2005-10-25 | 주식회사 엘지생명과학 | 천연다당류와 히알루론산의 마이크로비드 및 이의 제조 방법 |
DE10256558A1 (de) * | 2002-12-04 | 2004-09-16 | Supramol Parenteral Colloids Gmbh | Ester von Polysaccharid Aldonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung zur Kopplung an pharmazeutische Wirkstoffe |
US7485719B2 (en) | 2003-02-21 | 2009-02-03 | Terumo Kabushiki Kaisha | Crosslinkable polysaccharide derivative, process for producing the same, crosslinkable polysaccharide composition, and medical treatment material |
FR2861734B1 (fr) | 2003-04-10 | 2006-04-14 | Corneal Ind | Reticulation de polysaccharides de faible et forte masse moleculaire; preparation d'hydrogels monophasiques injectables; polysaccharides et hydrogels obtenus |
JP4669919B2 (ja) * | 2003-06-06 | 2011-04-13 | コスモテック株式会社 | 医療用組成物 |
WO2005082977A1 (en) | 2004-02-23 | 2005-09-09 | E.I. Dupont De Nemours And Company | Crosslinked polymers containing biomass derived materials |
WO2005087289A1 (ja) * | 2004-03-15 | 2005-09-22 | Terumo Kabushiki Kaisha | 癒着防止材 |
WO2005123781A2 (de) | 2004-06-21 | 2005-12-29 | Stockhausen Gmbh | Wasserabsorbierendes polysaccharid sowie ein verfahren zu seiner herstellung |
ITMI20041373A1 (it) | 2004-07-09 | 2004-10-09 | Lima Lto S P A | N-metil-ammidi di carbossimetilcellulosa acido alginico o carbossimetalamido |
US7241836B2 (en) * | 2004-12-29 | 2007-07-10 | Weyerhaeuser Co. | Method of crosslinking a mixture of carboxylated polymers using a triazine crosslinking activator |
US7541396B2 (en) | 2004-12-29 | 2009-06-02 | Weyerhaeuser Nr Company | Method for making carboxyalkyl cellulose |
US7300965B2 (en) | 2004-12-29 | 2007-11-27 | Weyerhaeuser Company | Mixed polymer network |
US7393905B2 (en) | 2004-12-29 | 2008-07-01 | Weyerhaeuser Company | Crosslinked mixed carboxylated polymer network |
US7230049B2 (en) * | 2004-12-29 | 2007-06-12 | Weyerhaeuser Co. | Method of crosslinking a carboxylated polymer using a triazine crosslinking activator |
US20060142476A1 (en) * | 2004-12-29 | 2006-06-29 | Weerawarna S A | Crosslinked carboxylated polymer |
BRPI0615065A2 (pt) * | 2005-09-02 | 2011-05-03 | Colbar Lifescience Ltd | processos para a preparação de polissacarìdeos reticulados, os referidos polissacarìdeos, processo para a preparação de uma matriz reticulada compósita, e a referida matriz |
CA2671572C (en) * | 2006-12-04 | 2015-05-26 | Johns Hopkins University | Imidated biopolymer adhesive and hydrogel |
KR100825519B1 (ko) * | 2007-01-05 | 2008-04-25 | 주식회사 바이오폴리메드 | 키토산 기재 고분자 접합체 및 그 제조방법 |
CA2687990A1 (en) | 2007-05-23 | 2008-12-04 | Allergan, Inc. | Cross-linked collagen and uses thereof |
US20110077737A1 (en) * | 2007-07-30 | 2011-03-31 | Allergan, Inc. | Tunably Crosslinked Polysaccharide Compositions |
US8697044B2 (en) | 2007-10-09 | 2014-04-15 | Allergan, Inc. | Crossed-linked hyaluronic acid and collagen and uses thereof |
SI2818184T1 (sl) | 2007-11-16 | 2019-03-29 | Aclaris Therapeutics, Inc. | Sestava in postopki za zdravljenje purpure |
US8394782B2 (en) | 2007-11-30 | 2013-03-12 | Allergan, Inc. | Polysaccharide gel formulation having increased longevity |
US8394784B2 (en) | 2007-11-30 | 2013-03-12 | Allergan, Inc. | Polysaccharide gel formulation having multi-stage bioactive agent delivery |
US8450475B2 (en) | 2008-08-04 | 2013-05-28 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid-based gels including lidocaine |
JP5722217B2 (ja) | 2008-09-02 | 2015-05-20 | アラーガン・ホールディングス・フランス・ソシエテ・パール・アクシオン・サンプリフィエAllergan Holdings France S.A.S. | ヒアルロン酸および/またはその誘導体の糸、その作製方法、ならびにその使用 |
US8361926B2 (en) | 2008-11-25 | 2013-01-29 | Evonik Stockhausen, Llc | Water-absorbing polysaccharide and method for producing the same |
WO2010115081A2 (en) * | 2009-04-02 | 2010-10-07 | Allergan, Inc. | Hair-like shaped hydrogels for soft tissue augmentation |
US9114188B2 (en) | 2010-01-13 | 2015-08-25 | Allergan, Industrie, S.A.S. | Stable hydrogel compositions including additives |
US20110172180A1 (en) | 2010-01-13 | 2011-07-14 | Allergan Industrie. Sas | Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use |
CA2792729C (en) | 2010-03-12 | 2016-06-28 | Allergan Industrie, Sas | Fluid compositions for improving skin conditions |
CA2794254C (en) * | 2010-03-22 | 2018-09-04 | Allergan, Inc. | Polysaccharide and protein-polysaccharide cross-linked hydrogels for soft tissue augmentation |
CA2807266C (en) * | 2010-08-04 | 2020-03-24 | Tixupharma | Supramolecular complexes of polyanionic polymers and spermidine in tissue maintenance and repair |
US8883139B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-11-11 | Allergan Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
US9005605B2 (en) | 2010-08-19 | 2015-04-14 | Allergan, Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
US8889123B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-11-18 | Allergan, Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
US8697057B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-04-15 | Allergan, Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
US9393263B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-07-19 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions including antioxidants |
US20130096081A1 (en) | 2011-06-03 | 2013-04-18 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions |
US9408797B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-08-09 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions for fine line treatment |
CN103702659B (zh) | 2011-06-03 | 2016-12-21 | 阿勒根公司 | 包括抗氧化剂的皮肤填充剂组合物 |
US9662422B2 (en) | 2011-09-06 | 2017-05-30 | Allergan, Inc. | Crosslinked hyaluronic acid-collagen gels for improving tissue graft viability and soft tissue augmentation |
US20130244943A1 (en) | 2011-09-06 | 2013-09-19 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid-collagen matrices for dermal filling and volumizing applications |
CN103113495A (zh) * | 2013-02-03 | 2013-05-22 | 江苏天竹化工科技有限公司 | 一种可光聚合透明质酸衍生物及其制备方法 |
ITUD20130119A1 (it) * | 2013-09-12 | 2015-03-13 | Limacorporate Spa | Idrogel biocompatibile per uso biomedico o farmaceutico, polimero intermedio per realizzare detto idrogel biocompatibile e relativo metodo di realizzazione |
ES2811269T3 (es) | 2014-01-31 | 2021-03-11 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | Agente de reticulación de diamina, cuerpo reticulado de polisacárido ácido y material médico |
US10722444B2 (en) | 2014-09-30 | 2020-07-28 | Allergan Industrie, Sas | Stable hydrogel compositions including additives |
US10420796B2 (en) * | 2015-01-16 | 2019-09-24 | Seikagaku Corporation | Crosslinked chondroitin sulfate, composition containing same, and treatment agent for eye disease |
WO2016128783A1 (en) | 2015-02-09 | 2016-08-18 | Allergan Industrie Sas | Compositions and methods for improving skin appearance |
EP3263604A4 (en) | 2015-02-27 | 2018-11-21 | Josho Gakuen Educational Foundation | Polysaccharide derivative having membrane-permeable peptide chain |
WO2016159159A1 (ja) * | 2015-03-31 | 2016-10-06 | キユーピー株式会社 | ヒアルロン酸誘導体およびその製造方法、ならびにヒアルロン酸誘導体を含む化粧料、食品組成物および医薬組成物 |
CZ306479B6 (cs) * | 2015-06-15 | 2017-02-08 | Contipro A.S. | Způsob síťování polysacharidů s využitím fotolabilních chránicích skupin |
GB201511218D0 (en) | 2015-06-25 | 2015-08-12 | Goe Ip As | Reservoir treatments |
CN105566511B (zh) * | 2016-01-27 | 2017-11-03 | 天津医科大学 | 电荷翻转普鲁兰多糖衍生物及其合成方法和用途 |
CN110961057A (zh) * | 2020-01-16 | 2020-04-07 | 江苏罗格斯生物科技有限公司 | 一种绿色生物水凝胶输送***及其制备方法 |
RU2743941C1 (ru) * | 2020-07-29 | 2021-03-01 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии Дальневосточного отделения Российской академии наук (ИХ ДВО РАН) | Способ получения биополимерного гидрогеля |
CN114230678B (zh) * | 2021-12-13 | 2023-09-01 | 珠海通桥医疗科技有限公司 | 一种用于血管内治疗的光交联水凝胶栓塞***及使用方法 |
CN114507359A (zh) * | 2022-02-17 | 2022-05-17 | 浙江大学 | 木质素磺酸盐的改性材料制备法及其在纳米农药中的应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ714489A3 (en) * | 1989-12-18 | 1993-03-17 | Kery Vladimir | method of binding biologically active substances containing an amine group to polysaccharides |
EP0566118A1 (en) * | 1992-04-17 | 1993-10-20 | Kimberly-Clark Corporation | Process for the preparation of modified polysaccharides and modified polysaccharides |
WO1998008897A1 (fr) * | 1996-08-30 | 1998-03-05 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Copolymeres reticules a base de polymeres polycarboxyliques |
WO2000016818A1 (en) * | 1998-09-18 | 2000-03-30 | Orthogene L.L.C. | Functionalized derivatives of hyaluronic acid and formation of hydrogels in situ using same |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5257102A (en) * | 1975-11-06 | 1977-05-11 | Sumitomo Chemical Co | Process for preparing carboxylic acid amide |
US4716224A (en) * | 1984-05-04 | 1987-12-29 | Seikagaku Kogyo Co. Ltd. | Crosslinked hyaluronic acid and its use |
SE442820B (sv) * | 1984-06-08 | 1986-02-03 | Pharmacia Ab | Gel av tverbunden hyaluronsyra for anvendning som glaskroppssubstitut |
US4605691A (en) * | 1984-12-06 | 1986-08-12 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
US4582865A (en) * | 1984-12-06 | 1986-04-15 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
US4636524A (en) * | 1984-12-06 | 1987-01-13 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
SE8501022L (sv) * | 1985-03-01 | 1986-09-02 | Pharmacia Ab | Format alster och forfarande for dess framstellning |
US4713448A (en) * | 1985-03-12 | 1987-12-15 | Biomatrix, Inc. | Chemically modified hyaluronic acid preparation and method of recovery thereof from animal tissues |
IT1184161B (it) * | 1985-03-14 | 1987-10-22 | Franco Conti | Derivati del chitosano costituiti da complessi di coordinazione con ioni ferrosi |
IT1198449B (it) * | 1986-10-13 | 1988-12-21 | F I D I Farmaceutici Italiani | Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico |
IT1219587B (it) * | 1988-05-13 | 1990-05-18 | Fidia Farmaceutici | Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati |
DE527942T1 (de) * | 1990-05-04 | 1994-03-03 | Perio Prod Ltd | System zur arzneistoffabgabe im colon. |
ATE193654T1 (de) * | 1991-08-16 | 2000-06-15 | Miles A Galin | Mit arzneimittel überzogenes lichtbrechendes implantat für die vordere augenkammer |
JP2855307B2 (ja) * | 1992-02-05 | 1999-02-10 | 生化学工業株式会社 | 光反応性グリコサミノグリカン、架橋グリコサミノグリカン及びそれらの製造方法 |
US5550189A (en) * | 1992-04-17 | 1996-08-27 | Kimberly-Clark Corporation | Modified polysaccharides having improved absorbent properties and process for the preparation thereof |
US5616568A (en) * | 1993-11-30 | 1997-04-01 | The Research Foundation Of State University Of New York | Functionalized derivatives of hyaluronic acid |
JP3107726B2 (ja) * | 1994-05-13 | 2000-11-13 | 株式会社クラレ | 水膨潤性高分子ゲル |
US5690961A (en) * | 1994-12-22 | 1997-11-25 | Hercules Incorporated | Acidic polysaccharides crosslinked with polycarboxylic acids and their uses |
JP4018181B2 (ja) * | 1995-11-07 | 2007-12-05 | 生化学工業株式会社 | グリコサミノグリカン誘導体およびその製造法 |
JPH09176204A (ja) * | 1995-12-28 | 1997-07-08 | Kazukiyo Kobayashi | シアロ糖鎖含有機能性物質及びその合成方法 |
JPH09278803A (ja) * | 1996-04-09 | 1997-10-28 | Kuraray Co Ltd | 医療用手当材 |
JP3413062B2 (ja) * | 1996-06-19 | 2003-06-03 | キヤノン株式会社 | 糖鎖高分子化合物を含む高分子化合物及びその分解方法 |
ES2317657T3 (es) * | 1996-09-19 | 2009-04-16 | The Regents Of The University Of Michigan | Polimeros que contienen polisacaridos tales como alginatos o alginatos modificados. |
IT1303735B1 (it) * | 1998-11-11 | 2001-02-23 | Falorni Italia Farmaceutici S | Acidi ialuronici reticolati e loro usi medici. |
IT1303738B1 (it) | 1998-11-11 | 2001-02-23 | Aquisitio S P A | Processo di reticolazione di polisaccaridi carbossilati. |
-
1998
- 1998-11-11 IT IT1998MI002443A patent/IT1303738B1/it active
-
1999
- 1999-11-09 PT PT99971819T patent/PT1137670E/pt unknown
- 1999-11-09 RU RU2001112487/04A patent/RU2230073C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 CN CNB99813144XA patent/CN1144818C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-09 CA CA002350665A patent/CA2350665A1/en not_active Abandoned
- 1999-11-09 CZ CZ20011651A patent/CZ303485B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 TR TR2001/01325T patent/TR200101325T2/xx unknown
- 1999-11-09 US US09/830,744 patent/US6734298B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-09 EP EP99971819A patent/EP1137670B1/en not_active Revoked
- 1999-11-09 DK DK99971819T patent/DK1137670T3/da active
- 1999-11-09 AT AT99971819T patent/ATE291590T1/de active
- 1999-11-09 JP JP2000581063A patent/JP2002529549A/ja active Pending
- 1999-11-09 WO PCT/EP1999/008480 patent/WO2000027886A1/en active IP Right Grant
- 1999-11-09 ES ES99971819T patent/ES2237971T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-09 BR BR9915238-0A patent/BR9915238A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-11-09 SI SI9930767T patent/SI1137670T1/xx unknown
- 1999-11-09 DE DE69924407T patent/DE69924407T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-09 NZ NZ511308A patent/NZ511308A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 HU HU0104075A patent/HU227731B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 AU AU13803/00A patent/AU756158B2/en not_active Ceased
- 1999-11-09 IL IL14306499A patent/IL143064A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 KR KR1020017005930A patent/KR100685454B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-10 NO NO20012316A patent/NO20012316L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-05-10 ZA ZA200103800A patent/ZA200103800B/en unknown
-
2002
- 2002-04-11 HK HK02102741.6A patent/HK1041010B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-02-26 US US10/787,736 patent/US20040167098A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ714489A3 (en) * | 1989-12-18 | 1993-03-17 | Kery Vladimir | method of binding biologically active substances containing an amine group to polysaccharides |
EP0566118A1 (en) * | 1992-04-17 | 1993-10-20 | Kimberly-Clark Corporation | Process for the preparation of modified polysaccharides and modified polysaccharides |
WO1998008897A1 (fr) * | 1996-08-30 | 1998-03-05 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Copolymeres reticules a base de polymeres polycarboxyliques |
WO2000016818A1 (en) * | 1998-09-18 | 2000-03-30 | Orthogene L.L.C. | Functionalized derivatives of hyaluronic acid and formation of hydrogels in situ using same |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ303485B6 (cs) | Zpusob výroby zesítených polysacharidu | |
Ngwabebhoh et al. | Self-crosslinked chitosan/dialdehyde xanthan gum blended hypromellose hydrogel for the controlled delivery of ampicillin, minocycline and rifampicin | |
US11168183B2 (en) | Method for the production of hydrogel comprising chitosan and negatively charged polyelectrolytes, and cellular, porous material resulting from said hydrogel | |
Vercruysse et al. | Hyaluronate derivatives in drug delivery | |
US8575129B2 (en) | Amides of hyaluronic acid and the derivatives thereof and a process for their preparation | |
US6831172B1 (en) | Cross-linked hyaluronic acids and medical uses thereof | |
US20030181689A1 (en) | Percarboxylated polysaccharides, and a process for their preparation | |
Shukla et al. | Applications of tamarind seeds polysaccharide-based copolymers in controlled drug delivery: An overview | |
Liu et al. | Preparation and characterization of sponge-like composites by cross-linking hyaluronic acid and carboxymethylcellulose sodium with adipic dihydrazide | |
Singh et al. | Development of dietary fibre moringa gum and polyvinylpyrrolidone based hydrogels for drug delivery application | |
WO2013164782A1 (en) | Shape-memory cross-linked polysaccharides | |
MXPA01004723A (en) | Cross-linking process of carboxylated polysaccharides | |
US20040171580A1 (en) | Regioselectively reticulated polysaccharides | |
López-Saucedo et al. | Hydrogels Based on Natural and/or Synthetic Polymers | |
Hackelbusch et al. | Polymeric supramolecular hydrogels as materials for medicine | |
Saint Aignan | Anionic Polysaccharide Hydrogels with Charges Provided by the Polysac-charide or the Crosslinking Agent | |
CZ2007606A3 (cs) | Príprava hyaluronanu modifikovaného cyklodextrinem a jeho aplikace |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20181109 |