JP2519734B2 - 新規置換ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン，その製法及びその化合物を含む医薬 - Google Patents
新規置換ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン，その製法及びその化合物を含む医薬Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、新規置換6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベ
ンゾジアゼピン−６−オン、それらの製法及びこれらの
化合物を含む医薬に関する。
ンゾジアゼピン−６−オン、それらの製法及びこれらの
化合物を含む医薬に関する。
欧州特許公開（EP−Ａ）第39519号及び第57428号及び
米国特許第3,660,380号、第3,691,159号、第4,213,984
号、第4,213,985号、第4,210,648号、第4,410,527号、
第4,424,225号、第4,424,222号及び第4,424,226号に
は、すでに潰瘍を抑制する性質及び胃酸の分泌を抑制す
る性質を有する縮合ジアゼピノン類が開示されている。
米国特許第3,660,380号、第3,691,159号、第4,213,984
号、第4,213,985号、第4,210,648号、第4,410,527号、
第4,424,225号、第4,424,222号及び第4,424,226号に
は、すでに潰瘍を抑制する性質及び胃酸の分泌を抑制す
る性質を有する縮合ジアゼピノン類が開示されている。
欧州特許公開第156191号（米国特許第4,550,107号）
には、新規アミノアシル基を導入することにより前述の
出版物の化合物とは全く異なる種類の価値ある薬理学的
性質を誘導しうることが開示されている。後者の化合物
に比べ、本発明による置換ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベ
ンゾジアゼピン−６−オンは同等又はそれ以上の選択性
を有し、径口投薬後の作用及び吸収がかなり強化されて
いる。
には、新規アミノアシル基を導入することにより前述の
出版物の化合物とは全く異なる種類の価値ある薬理学的
性質を誘導しうることが開示されている。後者の化合物
に比べ、本発明による置換ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベ
ンゾジアゼピン−６−オンは同等又はそれ以上の選択性
を有し、径口投薬後の作用及び吸収がかなり強化されて
いる。
新規置換ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オンは一般式Ｉ を有する。但し、式中の R1は炭素原子数１乃至４個のアルキル基、塩素原子又
は水素原子を表わし、 R2は水素原子又はメチル基を表わし、 R3及びR4は各々水素原子、ふっ素、塩素又は臭素原
子、又は炭素原子数１乃至４個のアルキル基を表わす
が、R1、R2、R3及びR4のうち少くとも１個が水素以外で
あり、 R5及びR6は同種又は異種の炭素原子数６個以下のアル
キル基であるか、又はそれらの間の窒素原子と共に任意
に酸素原子又はＮ−CH3基を含む４乃至７員環の飽和、
単環状、複素脂肪族環を形成し、 Ｚは一重結合、酸素原子、メチレン基又は1,2−エチ
レン基であり、 Ａは複素脂肪族環の２−又は３−位にあるメチレン基
及び、３−位の結合の場合には一重結合である。
−６−オンは一般式Ｉ を有する。但し、式中の R1は炭素原子数１乃至４個のアルキル基、塩素原子又
は水素原子を表わし、 R2は水素原子又はメチル基を表わし、 R3及びR4は各々水素原子、ふっ素、塩素又は臭素原
子、又は炭素原子数１乃至４個のアルキル基を表わす
が、R1、R2、R3及びR4のうち少くとも１個が水素以外で
あり、 R5及びR6は同種又は異種の炭素原子数６個以下のアル
キル基であるか、又はそれらの間の窒素原子と共に任意
に酸素原子又はＮ−CH3基を含む４乃至７員環の飽和、
単環状、複素脂肪族環を形成し、 Ｚは一重結合、酸素原子、メチレン基又は1,2−エチ
レン基であり、 Ａは複素脂肪族環の２−又は３−位にあるメチレン基
及び、３−位の結合の場合には一重結合である。
一般式Ｉの好ましい化合物は、アミノアシル基として
〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピペリジ
ニル〕アセチル〕基が結合したもの及び２−、８−又は
９−位のモノクロロ又はモノメチル置換体、又は８−又
は９−位のモノブロモ又はモノエチル置換体である。
〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピペリジ
ニル〕アセチル〕基が結合したもの及び２−、８−又は
９−位のモノクロロ又はモノメチル置換体、又は８−又
は９−位のモノブロモ又はモノエチル置換体である。
一般式Ｉの化合物は、無機又は有機酸との反応後も薬
学的に許容しうる塩の形で存在しうる。適することが判
明している酸の例には、塩化水素酸、臭化水素酸、硫
酸、メチル硫酸、燐酸、酒石酸、フマル酸、くえん酸、
マレイン酸、琥珀酸、グルコン酸、リンゴ酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸又はアミドスルホン
酸がある。
学的に許容しうる塩の形で存在しうる。適することが判
明している酸の例には、塩化水素酸、臭化水素酸、硫
酸、メチル硫酸、燐酸、酒石酸、フマル酸、くえん酸、
マレイン酸、琥珀酸、グルコン酸、リンゴ酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸又はアミドスルホン
酸がある。
本発明の主題は内容を説明するために、以下の化合物
を例として言及しうる。
を例として言及しうる。
２−クロロ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン ９−クロロ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−２−メチル
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−８−メチル
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−９−メチル
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン ８−クロロ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−2,4,10−ト
リメチル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼ
ピン−６−オン 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−2,4,8−ト
リメチル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼ
ピン−６−オン 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−2,8−ジメ
チル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オン 8,10−ジクロロ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）
メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒ
ドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オン 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−2,10−ジメ
チル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オン 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−2,4−ジメ
チル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オン 2,9−ジクロロ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）
メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒ
ドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オン 2,10−ジクロロ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）
メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒ
ドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オン 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−10−メチル
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン 10−ブロモ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−８−フルオ
ロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−
６−オン 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−９−フルオ
ロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−
６−オン 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−７−メチル
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−７−フルオ
ロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−
６−オン ８−ブロモ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−８−エチル
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−8,9−ジメ
チル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オン （＋）−９−クロロ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミ
ノ）メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−
ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼ
ピン−６−オン （−）−９−クロロ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミ
ノ）メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−
ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼ
ピン−６−オン ９−クロロ−5,11−ジヒドロ−11−〔〔２−〔（ジメ
チルアミノ）メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン ９−クロロ−5,11−ジヒドロ−11−〔〔２−〔（１−
ピロリジニル）メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチ
ル〕−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オン ９−クロロ−5,11−ジヒドロ−11−〔〔２−〔（４−
モルホリニル）メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチ
ル〕−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オン ９−クロロ−5,11−ジヒドロ−11−〔〔２−〔（４−
メチル−１−ピペラジニル）メチル〕−１−ピペリジニ
ル〕アセチル〕−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾ
ジアゼピン−６−オン ９−クロロ−11−〔〔３−〔（ジエチルアミノ）メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン （ｓ）−９−クロロ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミ
ノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕アセチル〕−5,11−
ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼ
ピン−６−オン ９−クロロ−5,11−ジヒドロ−11−〔〔３−〔（ジメ
チルアミノ）−１−ピペラジニル）アセチル〕−6H−ピ
リド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン D,L−９−クロロ−11−〔〔３−〔（ジエチルアミ
ノ）メチル〕−４−モルホリニル〕アセチル〕−5,11−
ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼ
ピン−６−オン ９−クロロ−5,11−ジヒドロ−11−〔〔２−〔（エチ
ルメチルアミノ）メチル〕ヘキサヒドロ−1H−アゼピン
−１−イル〕アセチル〕−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,
4〕ベンゾジアゼピン−６−オン 5,11−ジヒドロ−９−メチル−11−〔〔２−〔（プロ
ピルメチルアミノ）メチル〕ヘキサヒドロ−1H−アゼピ
ン−１−イル〕アセチル〕−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕
〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン 5,11−ジヒドロ−９−メチル−11−〔〔２−〔〔メチ
ル−（１−メチルエチル）アミノ〕メチル〕−１−ピペ
リジニル〕アセチル〕−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕
ベンゾジアゼピン−６−オン 一般式Ｉの塩基性置換基を有する新規縮合ジアゼピノ
ンを得る本発明の方法は以下のとおりである。
ル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン ９−クロロ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−２−メチル
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−８−メチル
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−９−メチル
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン ８−クロロ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−2,4,10−ト
リメチル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼ
ピン−６−オン 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−2,4,8−ト
リメチル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼ
ピン−６−オン 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−2,8−ジメ
チル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オン 8,10−ジクロロ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）
メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒ
ドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オン 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−2,10−ジメ
チル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オン 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−2,4−ジメ
チル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オン 2,9−ジクロロ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）
メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒ
ドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オン 2,10−ジクロロ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）
メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒ
ドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オン 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−10−メチル
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン 10−ブロモ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−８−フルオ
ロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−
６−オン 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−９−フルオ
ロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−
６−オン 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−７−メチル
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−７−フルオ
ロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−
６−オン ８−ブロモ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−８−エチル
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−8,9−ジメ
チル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オン （＋）−９−クロロ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミ
ノ）メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−
ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼ
ピン−６−オン （−）−９−クロロ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミ
ノ）メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−
ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼ
ピン−６−オン ９−クロロ−5,11−ジヒドロ−11−〔〔２−〔（ジメ
チルアミノ）メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン ９−クロロ−5,11−ジヒドロ−11−〔〔２−〔（１−
ピロリジニル）メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチ
ル〕−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オン ９−クロロ−5,11−ジヒドロ−11−〔〔２−〔（４−
モルホリニル）メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチ
ル〕−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オン ９−クロロ−5,11−ジヒドロ−11−〔〔２−〔（４−
メチル−１−ピペラジニル）メチル〕−１−ピペリジニ
ル〕アセチル〕−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾ
ジアゼピン−６−オン ９−クロロ−11−〔〔３−〔（ジエチルアミノ）メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン （ｓ）−９−クロロ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミ
ノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕アセチル〕−5,11−
ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼ
ピン−６−オン ９−クロロ−5,11−ジヒドロ−11−〔〔３−〔（ジメ
チルアミノ）−１−ピペラジニル）アセチル〕−6H−ピ
リド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン D,L−９−クロロ−11−〔〔３−〔（ジエチルアミ
ノ）メチル〕−４−モルホリニル〕アセチル〕−5,11−
ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼ
ピン−６−オン ９−クロロ−5,11−ジヒドロ−11−〔〔２−〔（エチ
ルメチルアミノ）メチル〕ヘキサヒドロ−1H−アゼピン
−１−イル〕アセチル〕−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,
4〕ベンゾジアゼピン−６−オン 5,11−ジヒドロ−９−メチル−11−〔〔２−〔（プロ
ピルメチルアミノ）メチル〕ヘキサヒドロ−1H−アゼピ
ン−１−イル〕アセチル〕−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕
〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン 5,11−ジヒドロ−９−メチル−11−〔〔２−〔〔メチ
ル−（１−メチルエチル）アミノ〕メチル〕−１−ピペ
リジニル〕アセチル〕−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕
ベンゾジアゼピン−６−オン 一般式Ｉの塩基性置換基を有する新規縮合ジアゼピノ
ンを得る本発明の方法は以下のとおりである。
ａ）一般式II （但し、式中のR1、R2、R3及びR4は前述のとおりであ
り、Halは塩素、臭素又はよう素原子である。） のハロゲンアシル化合物を、一般式III: （但し、式中のR5及びR6、Ａ及びＺは序文中で定義した
とおりである。） の第二アミンと反応させる方法。
り、Halは塩素、臭素又はよう素原子である。） のハロゲンアシル化合物を、一般式III: （但し、式中のR5及びR6、Ａ及びＺは序文中で定義した
とおりである。） の第二アミンと反応させる方法。
アミン化は、不活性溶媒中−10℃乃至溶媒の沸点の温
度において、好ましくは少くとも２モルの一般式IIIの
第二アミン又は１乃至２モルの一般式IIIの第二アミン
と補助塩素と共に実施する。適する溶媒の例は、塩化メ
チレン、クロロホルム又はジクロロエタンのような塩化
炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又は
ジオキサンのような開鎖又は環状エーテル；ベンゼン、
トルエン、キシレン、クロロベンゼン又はピリジンのよ
うな芳香族炭化水素；エタノール又はイソプロパノール
のようなアルコール；アセトンのようなケトン；アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド又は1,3−ジメチル−
２−イミダゾリジノンである。補助塩基の例は、トリエ
チルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ジエチルアニリ
ン、ピリジン及び４−（ジメチルアミノ）ピリジンのよ
うな第三有機塩基又はアルカリ金属又はアルカリ土類金
属の炭酸塩又は炭酸水素塩、水酸化物又は酸化物のよう
な無機塩基である。適する場合には、反応速度はアルカ
リ金属よう化物の添加により増大しうる。反応時間は、
使用する一般式IIIのアミンの量及び種類に依存し、15
分乃至80時間である。
度において、好ましくは少くとも２モルの一般式IIIの
第二アミン又は１乃至２モルの一般式IIIの第二アミン
と補助塩素と共に実施する。適する溶媒の例は、塩化メ
チレン、クロロホルム又はジクロロエタンのような塩化
炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又は
ジオキサンのような開鎖又は環状エーテル；ベンゼン、
トルエン、キシレン、クロロベンゼン又はピリジンのよ
うな芳香族炭化水素；エタノール又はイソプロパノール
のようなアルコール；アセトンのようなケトン；アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド又は1,3−ジメチル−
２−イミダゾリジノンである。補助塩基の例は、トリエ
チルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ジエチルアニリ
ン、ピリジン及び４−（ジメチルアミノ）ピリジンのよ
うな第三有機塩基又はアルカリ金属又はアルカリ土類金
属の炭酸塩又は炭酸水素塩、水酸化物又は酸化物のよう
な無機塩基である。適する場合には、反応速度はアルカ
リ金属よう化物の添加により増大しうる。反応時間は、
使用する一般式IIIのアミンの量及び種類に依存し、15
分乃至80時間である。
ｂ）一般式IV: （但し、式中のR1、R2、R3及びR4は前述のとおりであ
る。） の置換ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オンを、一般式Ｖ （但し、式中のR5、R6、Ａ及びＺは前述のとおりであ
り、Nuは脱離基である。） のカルボン酸誘導体でアシル化する方法。
る。） の置換ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オンを、一般式Ｖ （但し、式中のR5、R6、Ａ及びＺは前述のとおりであ
り、Nuは脱離基である。） のカルボン酸誘導体でアシル化する方法。
一般式IVの化合物と一般式Ｖの酸誘導体との反応は、
それ自体公知の方法で実施する。脱離基Nuは、それが結
合しているカルボニル基と共に反応性カルボン酸誘導体
を形成する基である。反応性カルボン酸誘導体の例は、
酸ハロゲン化物、エステル、酸無水物又は対応する酸
（Nu＝OH）の塩及び酸塩化物から形成されるような混合
酸無水物であり、オキシ塩化燐、四塩化ジホスホリル又
はクロロ蟻酸エステル、又は一般式Ｖ（Nu＝OH）の化合
物とＮ−アルキル−２−ハロゲノピリジニウム塩の反応
より得られるＮ−アルキル−２−アシロキシピリジニウ
ム塩のようなものである。
それ自体公知の方法で実施する。脱離基Nuは、それが結
合しているカルボニル基と共に反応性カルボン酸誘導体
を形成する基である。反応性カルボン酸誘導体の例は、
酸ハロゲン化物、エステル、酸無水物又は対応する酸
（Nu＝OH）の塩及び酸塩化物から形成されるような混合
酸無水物であり、オキシ塩化燐、四塩化ジホスホリル又
はクロロ蟻酸エステル、又は一般式Ｖ（Nu＝OH）の化合
物とＮ−アルキル−２−ハロゲノピリジニウム塩の反応
より得られるＮ−アルキル−２−アシロキシピリジニウ
ム塩のようなものである。
反応は、好ましくは強い鉱酸、特にジクロロ燐酸の混
合酸無水物を用いて実施される。反応は、適する場合に
は酸結合剤（プロトン受容体）の存在下で実施される。
適するプロトン受容体の例は、炭酸ナトリウム又は炭酸
水素カリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩又は炭酸水
素塩；ピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロ
ピルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジンのような
第三有機アミン、又は水素化ナトリウムである。反応
は、不活性溶媒中−25乃至130℃の温度で実施する。適
する不活性溶媒の例は、塩化メチレン又は1,2−ジクロ
ロエタンのような塩化脂肪族炭化水素；ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサンのような
開鎖又は環状エーテル；ベンゼン、トルエン、キシレン
又はＯ−ジクロロベンゼンのような芳香族炭化水素；ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド又はヘキサメチル
燐酸トリアミドのような極性非プロトン溶媒；又はそれ
らの混合物である。反応時間は、使用する一般式Ｖのア
シル化剤の量及び種類に依存し、15分乃至80時間であ
る。一般式Ｖの化合物を純粋な形で調整する必要はな
い。それどころか、公知の方法で反応混合物中に現場で
発生させうる。
合酸無水物を用いて実施される。反応は、適する場合に
は酸結合剤（プロトン受容体）の存在下で実施される。
適するプロトン受容体の例は、炭酸ナトリウム又は炭酸
水素カリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩又は炭酸水
素塩；ピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロ
ピルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジンのような
第三有機アミン、又は水素化ナトリウムである。反応
は、不活性溶媒中−25乃至130℃の温度で実施する。適
する不活性溶媒の例は、塩化メチレン又は1,2−ジクロ
ロエタンのような塩化脂肪族炭化水素；ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサンのような
開鎖又は環状エーテル；ベンゼン、トルエン、キシレン
又はＯ−ジクロロベンゼンのような芳香族炭化水素；ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド又はヘキサメチル
燐酸トリアミドのような極性非プロトン溶媒；又はそれ
らの混合物である。反応時間は、使用する一般式Ｖのア
シル化剤の量及び種類に依存し、15分乃至80時間であ
る。一般式Ｖの化合物を純粋な形で調整する必要はな
い。それどころか、公知の方法で反応混合物中に現場で
発生させうる。
このようにして得られた一般式Ｉの塩基は、次いでそ
れらの酸添加塩に変換しうる。得られる酸添加塩は遊離
塩基又はその他の薬学的に許容しうる酸添加塩にも変換
しうる。
れらの酸添加塩に変換しうる。得られる酸添加塩は遊離
塩基又はその他の薬学的に許容しうる酸添加塩にも変換
しうる。
本発明による、塩基性置換基を有する縮合6H−ピリド
〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オンは２個
以下の独立したキラルな要素を含み、そのうちの一は側
鎖中の非対称炭素原子である。第二のキラルな要素はア
シル化された三環状物それ自体であり、２つの鏡像異性
体が存在しうる。この中心の変換のエネルギー障壁が個
々の異性体に対して十分高く、安定で、室温において単
離できるか否かは三環状物の種類に依存する。４−、７
−及び10−位が置換されていない一般式Ｉの化合物にお
いては、必要な活性化エネルギーは非常に低いので、調
製時にジアステレオマーを単離することは言うまでもな
く、室温においてそれらを検出することももはやできな
いことが明らかとなった。
〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オンは２個
以下の独立したキラルな要素を含み、そのうちの一は側
鎖中の非対称炭素原子である。第二のキラルな要素はア
シル化された三環状物それ自体であり、２つの鏡像異性
体が存在しうる。この中心の変換のエネルギー障壁が個
々の異性体に対して十分高く、安定で、室温において単
離できるか否かは三環状物の種類に依存する。４−、７
−及び10−位が置換されていない一般式Ｉの化合物にお
いては、必要な活性化エネルギーは非常に低いので、調
製時にジアステレオマーを単離することは言うまでもな
く、室温においてそれらを検出することももはやできな
いことが明らかとなった。
従って、本発明による一般式Ｉのアミノアシル化縮合
ジアゼピノンは、一般に２つのキラル中心を有し、その
一は環境によっては室温において立体配置的に安定では
ない。このためこれらの化合物には２つのジアステレオ
異性体が生じ得、各々の場合に鏡像異性体（＋）及び
（−）が存在しうる。本発明は個々の異性体並びにそれ
らの混合物を含む。特定のジアステレオ異性体は異なる
物理化学的性質に基いて、たとえば適する溶媒からの分
別再結晶、高圧液体クロマトグラフィー、カラムクロマ
トグラフィー又はガスクロマトグラフィー法により分離
しうる。
ジアゼピノンは、一般に２つのキラル中心を有し、その
一は環境によっては室温において立体配置的に安定では
ない。このためこれらの化合物には２つのジアステレオ
異性体が生じ得、各々の場合に鏡像異性体（＋）及び
（−）が存在しうる。本発明は個々の異性体並びにそれ
らの混合物を含む。特定のジアステレオ異性体は異なる
物理化学的性質に基いて、たとえば適する溶媒からの分
別再結晶、高圧液体クロマトグラフィー、カラムクロマ
トグラフィー又はガスクロマトグラフィー法により分離
しうる。
一般式（Ｉ）の化合物のいずれかのラセミ化合物の分
割は公知の方法、たとえば（＋）−又は（−）−の酒石
酸のような光学活性酸、又は （＋）−又は（−）−ジアセチル酒石酸、 （＋）−又は（−）−酒石酸モノメチル又は （＋）−樟脳スルホン酸のようなそれらの誘導体を用い
て実施しうる。
割は公知の方法、たとえば（＋）−又は（−）−の酒石
酸のような光学活性酸、又は （＋）−又は（−）−ジアセチル酒石酸、 （＋）−又は（−）−酒石酸モノメチル又は （＋）−樟脳スルホン酸のようなそれらの誘導体を用い
て実施しうる。
異性体を分離する従来の方法においては、一般式Ｉの
化合物のラセミ化合物を溶媒中で等モル量の前述の光学
活性酸の一と反応させ、得られた結晶質ジアステレオ異
性体の塩を溶解度の差異を利用して分離する。この反応
は、塩の溶解度の差異が十分である限りいかなる種類の
溶媒中でも実施しうる。メタノール、エタノール、又は
それらの混合物（たとえば容量比50:50）を使用するこ
とが好ましい。次いでジアステレオ異性体の塩の各々を
水に溶解させ、溶液を炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム
のような塩基で中和すると、（＋）又は（−）の形の対
応する遊離化合物が得られる。
化合物のラセミ化合物を溶媒中で等モル量の前述の光学
活性酸の一と反応させ、得られた結晶質ジアステレオ異
性体の塩を溶解度の差異を利用して分離する。この反応
は、塩の溶解度の差異が十分である限りいかなる種類の
溶媒中でも実施しうる。メタノール、エタノール、又は
それらの混合物（たとえば容量比50:50）を使用するこ
とが好ましい。次いでジアステレオ異性体の塩の各々を
水に溶解させ、溶液を炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム
のような塩基で中和すると、（＋）又は（−）の形の対
応する遊離化合物が得られる。
各々の場合、一般式Ｉにより網羅される唯一の鏡像
体、又は２つの光学活性ジアステレオ異性体化合物の混
合物も、一般式III又はＶの唯一の鏡像体を用いて前述
の合成を実施することにより得られる。
体、又は２つの光学活性ジアステレオ異性体化合物の混
合物も、一般式III又はＶの唯一の鏡像体を用いて前述
の合成を実施することにより得られる。
一般式IIのハロゲノアシル化合物を調製するには、一
般式IVの出発化合物を一般式 Hal−CH2CO−Hal′（VII）又は 〔Hal−CH2−CO〕2O（VIII）（但し、式中のHal′はHal
の意味の−であり、Halは前述のとおりである。）の化
合物と反応させる。このアシル化は、無溶媒又は好まし
くは不活性溶媒中、室温又は高温（溶媒の沸点を越えな
い）において、適する場合には補助塩基及び／又はアシ
ル化触媒の存在下で実施する。一般式（VII）の酸ハロ
ゲン化物の方が一般式（VIII）の酸無水物より好まし
い。好ましい一般式（VII）の酸ハロゲン化物はクロロ
アセチルクロライドであり、好ましい一般式（VIII）の
酸無水物は無水クロロ酢酸である。溶媒の例は、トルエ
ン、キシレン又はクロロベンゼンのような芳香族炭化水
素；ジイソプロピルエーテル又はジオキサンのような開
鎖又は環状エーテル；ジクロロエタンのような塩化炭化
水素、及びピリジン、アセトニトリル又はジメチルホル
ムアミドのようなその他の溶媒である。
般式IVの出発化合物を一般式 Hal−CH2CO−Hal′（VII）又は 〔Hal−CH2−CO〕2O（VIII）（但し、式中のHal′はHal
の意味の−であり、Halは前述のとおりである。）の化
合物と反応させる。このアシル化は、無溶媒又は好まし
くは不活性溶媒中、室温又は高温（溶媒の沸点を越えな
い）において、適する場合には補助塩基及び／又はアシ
ル化触媒の存在下で実施する。一般式（VII）の酸ハロ
ゲン化物の方が一般式（VIII）の酸無水物より好まし
い。好ましい一般式（VII）の酸ハロゲン化物はクロロ
アセチルクロライドであり、好ましい一般式（VIII）の
酸無水物は無水クロロ酢酸である。溶媒の例は、トルエ
ン、キシレン又はクロロベンゼンのような芳香族炭化水
素；ジイソプロピルエーテル又はジオキサンのような開
鎖又は環状エーテル；ジクロロエタンのような塩化炭化
水素、及びピリジン、アセトニトリル又はジメチルホル
ムアミドのようなその他の溶媒である。
補助塩基の例は、トリエチルアミン及びエチルジイソ
プロピルアミン、又はピリジンのような第三有機塩基；
又はアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は炭
酸水素塩又はアルカリ土類金属酸化物のような無機塩基
である。適するアシル化触媒の例はイミダゾール、ピリ
ジン又は４−ジメチルアミノピリジンである。
プロピルアミン、又はピリジンのような第三有機塩基；
又はアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は炭
酸水素塩又はアルカリ土類金属酸化物のような無機塩基
である。適するアシル化触媒の例はイミダゾール、ピリ
ジン又は４−ジメチルアミノピリジンである。
一般式IIの化合物中のHalが塩素原子を表わす場合に
は、アセトン又はエタノール中でよう化ナトリウムとの
反応により一層反応性のよう化物に容易に置換しうる。
は、アセトン又はエタノール中でよう化ナトリウムとの
反応により一層反応性のよう化物に容易に置換しうる。
Ｚがメチレン基で、R5、R6及びＡが序文中の定義どお
りである一般式IIIの出発化合物は公知であり、公知の
方法から類推して調製しうる。従って、たとえばＡがメ
チレン基である一般式IIIの化合物は、２−又は３−
（クロロメチル）ピリジン塩酸塩を一般式VI （但し、式中のR5及びR6は序文中で定義したとおりであ
る。
りである一般式IIIの出発化合物は公知であり、公知の
方法から類推して調製しうる。従って、たとえばＡがメ
チレン基である一般式IIIの化合物は、２−又は３−
（クロロメチル）ピリジン塩酸塩を一般式VI （但し、式中のR5及びR6は序文中で定義したとおりであ
る。
の第二アミンと反応させ（エイ・フィッシャー（A.Fisc
her）らによるCan.j.chem.第56巻第3059乃至3067頁（19
67年）から類推）、次いで得られた第三ピコリルアミン
をたとえばエタノール性塩酸溶液中、触媒として白金
（IV）酸化物を用いて（エフ・エフ・ブリッケ（F.F.Bl
icke）らによるJ.Org.Chemistry第26巻第3258頁（1961
年）も参照）又は氷酢酸中白金（IV）酸化物の存在下で
（ダブリュー・エフ・マイナー（W.F.Minor）らによる
J.Med.Pharm.Chem.第５巻第96頁105ff（1962年）及びエ
イ・エイチ・ソマーズ（A.H.Sommers）らによるJ.Amer.
Chem.Soc.第75巻第57頁58ff（1953年）も参照）接触水
素化することにより得られる。
her）らによるCan.j.chem.第56巻第3059乃至3067頁（19
67年）から類推）、次いで得られた第三ピコリルアミン
をたとえばエタノール性塩酸溶液中、触媒として白金
（IV）酸化物を用いて（エフ・エフ・ブリッケ（F.F.Bl
icke）らによるJ.Org.Chemistry第26巻第3258頁（1961
年）も参照）又は氷酢酸中白金（IV）酸化物の存在下で
（ダブリュー・エフ・マイナー（W.F.Minor）らによる
J.Med.Pharm.Chem.第５巻第96頁105ff（1962年）及びエ
イ・エイチ・ソマーズ（A.H.Sommers）らによるJ.Amer.
Chem.Soc.第75巻第57頁58ff（1953年）も参照）接触水
素化することにより得られる。
Ｚが一重結合を表わす一般式IIIのジアミンで網羅さ
れる２−〔（ジアルキルアミノ）メチル〕ピロリジン
は、適するプロリナミドを水素化リチウムアルミニウム
で還元するティー・ソン（T.Sone）らによるChem.Phar
m.Bull.（Tokyo）第21巻第2331頁（1973年）の方法又は
類似した方法で得られる。この合成においてプロリンを
ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−２−カルボン酸で置換す
る場合には（エイチ・ティーナガサワ（H.T.Nagasawa）
らによるJ.Med.Chem.第14巻第501頁（1971年）も参
照）、Ｚがエチレン基を表わし、Ａがメチレン基を表わ
し、R5及びR6が序文中で定義したとおりである一般式II
Iで網羅される２−置換ヘキサヒドロ−1H−アゼピンが
得られる。
れる２−〔（ジアルキルアミノ）メチル〕ピロリジン
は、適するプロリナミドを水素化リチウムアルミニウム
で還元するティー・ソン（T.Sone）らによるChem.Phar
m.Bull.（Tokyo）第21巻第2331頁（1973年）の方法又は
類似した方法で得られる。この合成においてプロリンを
ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−２−カルボン酸で置換す
る場合には（エイチ・ティーナガサワ（H.T.Nagasawa）
らによるJ.Med.Chem.第14巻第501頁（1971年）も参
照）、Ｚがエチレン基を表わし、Ａがメチレン基を表わ
し、R5及びR6が序文中で定義したとおりである一般式II
Iで網羅される２−置換ヘキサヒドロ−1H−アゼピンが
得られる。
一般式IIIで網羅される３−〔（ジアルキルアミノ）
メチル〕ピペリジンも、対応するニコチンアミドからブ
イ・エム・ミコビク らによるJ.Org.Chem.第18巻第1196頁（1953年）又はエ
フ・ハグリド（F.Haglid）らによるActa Chem.Scand.第
17巻第1741頁（1963年）の方法により調製しうる。
メチル〕ピペリジンも、対応するニコチンアミドからブ
イ・エム・ミコビク らによるJ.Org.Chem.第18巻第1196頁（1953年）又はエ
フ・ハグリド（F.Haglid）らによるActa Chem.Scand.第
17巻第1741頁（1963年）の方法により調製しうる。
３−（ジアルキルアミノ）−ピロリジン、−ピペリジ
ン及び−ヘキサシドロ−1H−アゼピン（III:R5及びR6は
序文中の定義のとおりであり、Ｚはメチレン又はエチレ
ン基又は一重結合、Ａは一重結合）は、ハー・エア・ビ
ルキ（H.R.Brki）らによる Eur.J.Med.Chem.第13巻第
479乃至485頁（1978年）及びスミス−クライン・コーポ
レーション（Smith−Kline Corp.）による米国特許第3,
980,788号、ケミカル・アブストラクツ第85巻P182415Z
（1976年）の方法又はそれらに類似した方法によりＮ−
ベンジル−３−ピロリジノン、−３−ピペリジノン又は
−ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−３−オンから調製しう
る。
ン及び−ヘキサシドロ−1H−アゼピン（III:R5及びR6は
序文中の定義のとおりであり、Ｚはメチレン又はエチレ
ン基又は一重結合、Ａは一重結合）は、ハー・エア・ビ
ルキ（H.R.Brki）らによる Eur.J.Med.Chem.第13巻第
479乃至485頁（1978年）及びスミス−クライン・コーポ
レーション（Smith−Kline Corp.）による米国特許第3,
980,788号、ケミカル・アブストラクツ第85巻P182415Z
（1976年）の方法又はそれらに類似した方法によりＮ−
ベンジル−３−ピロリジノン、−３−ピペリジノン又は
−ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−３−オンから調製しう
る。
一般式IIIにおいて、R5及びR6が前述のとおりであ
り、Ｚが一重結合を表わし、かつＡが３−位のメチレン
基を表わす３−〔（ジアルキルアミノ）メチル〕−ピロ
リジンは、容易に入手しやすい１−ベンジル−2,3−ジ
ヒドロ−５（4H）−オキソ−1H−ピロール−３−カルボ
ン酸（ヤオーフア・ウ（Yao−Hua Wu）及びアール・エ
フ・フェルドキャンプ（R.F.Feldkamp）によるJ.Org.Ch
em.第26巻第1519頁（1961年））からチオニルクロライ
ドと一般式VIのアミンとの連続反応、次いで水素化リチ
ウムアルミニウムを用いた還元、及び水素化分解による
ベンジルラジカルの除去により得られる。Ｚが1,2−エ
チレン基を表わす一般式IIIの３−〔（ジアルキルアミ
ノ）メチル〕−ヘキサヒドロ−1H−アゼピンを同様に合
成することも可能である。
り、Ｚが一重結合を表わし、かつＡが３−位のメチレン
基を表わす３−〔（ジアルキルアミノ）メチル〕−ピロ
リジンは、容易に入手しやすい１−ベンジル−2,3−ジ
ヒドロ−５（4H）−オキソ−1H−ピロール−３−カルボ
ン酸（ヤオーフア・ウ（Yao−Hua Wu）及びアール・エ
フ・フェルドキャンプ（R.F.Feldkamp）によるJ.Org.Ch
em.第26巻第1519頁（1961年））からチオニルクロライ
ドと一般式VIのアミンとの連続反応、次いで水素化リチ
ウムアルミニウムを用いた還元、及び水素化分解による
ベンジルラジカルの除去により得られる。Ｚが1,2−エ
チレン基を表わす一般式IIIの３−〔（ジアルキルアミ
ノ）メチル〕−ヘキサヒドロ−1H−アゼピンを同様に合
成することも可能である。
Ｚが酸素原子であり、基 が２−位に結合している第二アミノ基である一般式III
の化合物は、たとえば４−ベンジル−３−（ヒドロキシ
メチル）モルホリンから（ジ−・アール・ブラウン（G.
R.Brown）、エイ・ジェイ・ファウビスター（A.J.Foubi
ster）及びビー・ライト（B.Wright）によるJ.Chem.So
c.Perkin Trans.I第1985巻第2577頁）、チオニルクロラ
イドの作用下４−ベンジル−３−（クロロメチル）−モ
ルホリン塩酸塩への転化、及び一般式IIのアミンとの反
応及び水素化分解による保護基の除去により得られる。
の化合物は、たとえば４−ベンジル−３−（ヒドロキシ
メチル）モルホリンから（ジ−・アール・ブラウン（G.
R.Brown）、エイ・ジェイ・ファウビスター（A.J.Foubi
ster）及びビー・ライト（B.Wright）によるJ.Chem.So
c.Perkin Trans.I第1985巻第2577頁）、チオニルクロラ
イドの作用下４−ベンジル−３−（クロロメチル）−モ
ルホリン塩酸塩への転化、及び一般式IIのアミンとの反
応及び水素化分解による保護基の除去により得られる。
一般式IVの出発化合物は公知であり、***公告（DE−
Ｂ）3127849.3及び1179943に示される方法に類似した方
法により調製される。
Ｂ）3127849.3及び1179943に示される方法に類似した方
法により調製される。
Nuがアルコキシ基を表わす一般式Ｖの出発化合物は、
適する場合にはたとえばトリエチルアミンのような補助
塩基、又はTriton Bのような触媒を用いて一般式IIIの
ジアミンをハロゲン化酢酸エステルと反応させることに
より得られる。得られたエステルを、たとえば水酸化バ
リウムを用いて加水分解すると、一般式Ｖで網羅される
カルボン酸が得られる。この方法はその他の脱離基を有
する誘導体の調製にも使用される。
適する場合にはたとえばトリエチルアミンのような補助
塩基、又はTriton Bのような触媒を用いて一般式IIIの
ジアミンをハロゲン化酢酸エステルと反応させることに
より得られる。得られたエステルを、たとえば水酸化バ
リウムを用いて加水分解すると、一般式Ｖで網羅される
カルボン酸が得られる。この方法はその他の脱離基を有
する誘導体の調製にも使用される。
本発明はまた一種以上の一般式Ｉの置換6H−ピリド
〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン又は薬
学的に許容しうるそれらの塩を含む医薬にも関する。
〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン又は薬
学的に許容しうるそれらの塩を含む医薬にも関する。
このためには、一般式Ｉの化合物をそれ自体公知の方
法で従来の製薬配合物、たとえば溶液、座薬、錠剤、コ
ーティング錠剤、カプセル又は注入液に配合しうる。毎
日の服用量は一般に、体重1kg当り0.02乃至5mg、好まし
くは0.02乃至2.5mg、特に0.05乃至1.0mgであり、適する
場合には数回、好ましくは１乃至３回の投薬で所望の結
果が得られる。
法で従来の製薬配合物、たとえば溶液、座薬、錠剤、コ
ーティング錠剤、カプセル又は注入液に配合しうる。毎
日の服用量は一般に、体重1kg当り0.02乃至5mg、好まし
くは0.02乃至2.5mg、特に0.05乃至1.0mgであり、適する
場合には数回、好ましくは１乃至３回の投薬で所望の結
果が得られる。
塩基性置換基を有する一般式Ｉの縮合ジアゼピノン、
及びそれらの酸添加塩は価値のある性質を有する。特
に、心搏数に都合のよい影響を及ぼし、胃酸の分泌を抑
制したり睡液の分泌を抑制する効果及び散瞳薬の効果が
ない故に、ヒト及び家畜病治療における徐脈及び徐脈型
不整脈治療の迷走神経の（vagal）ペースメーカーとし
て適する。末梢の器官、特に結腸及び膀胱にけいれん性
を示す化合物もある。
及びそれらの酸添加塩は価値のある性質を有する。特
に、心搏数に都合のよい影響を及ぼし、胃酸の分泌を抑
制したり睡液の分泌を抑制する効果及び散瞳薬の効果が
ない故に、ヒト及び家畜病治療における徐脈及び徐脈型
不整脈治療の迷走神経の（vagal）ペースメーカーとし
て適する。末梢の器官、特に結腸及び膀胱にけいれん性
を示す化合物もある。
頻搏効果及び、瞳孔の直径及び涙、睡液及び胃酸の分
泌に及ぼすアンチコリン性成分に伴って生ずる望ましく
ない影響間の関係が好都合であることが患者の治療には
特に重要である。以下に示す実験は、本発明による化合
物がこの点に関して都合のよい関係であることを示す。
泌に及ぼすアンチコリン性成分に伴って生ずる望ましく
ない影響間の関係が好都合であることが患者の治療には
特に重要である。以下に示す実験は、本発明による化合
物がこの点に関して都合のよい関係であることを示す。
A.抗ムスカリン剤効果の機能選択性の研究 抗ムスカリン性を有する物質は、投薬された外因性の
患者又はコリン作動性神経の末端より放出されたアセチ
ルコリンの効果を示す。心臓選択性抗ムスカリン剤を検
出するのに適する方法について以下に記載する。
患者又はコリン作動性神経の末端より放出されたアセチ
ルコリンの効果を示す。心臓選択性抗ムスカリン剤を検
出するのに適する方法について以下に記載する。
“生体外”器官の調製 モルモットの回腸及び自発的に鼓動する心耳について
“生体外”で解離定数（KB値）を決定した。回腸を除去
し、器官浴中のクレブズ−ヘンセレイト溶液中に温置し
た。完全な濃度−効果曲線を描きうるような方法でメタ
コリン（Ｍ）の濃度を増大させることにより病気にかか
らせた。次いでＭを洗浄し、研究する物質を添加し、30
分間接触させて、再びＭに関する濃度−効果曲線を作成
した。
“生体外”で解離定数（KB値）を決定した。回腸を除去
し、器官浴中のクレブズ−ヘンセレイト溶液中に温置し
た。完全な濃度−効果曲線を描きうるような方法でメタ
コリン（Ｍ）の濃度を増大させることにより病気にかか
らせた。次いでＭを洗浄し、研究する物質を添加し、30
分間接触させて、再びＭに関する濃度−効果曲線を作成
した。
アルンラクスハナ（Arunlakshana）及びシルド（Schi
ld）の方法（Brit.J.Pharmacol.第14巻第48頁（1959
年））により、濃度−効果曲線の変位である線量率（D
R）から解離定数を計算した。
ld）の方法（Brit.J.Pharmacol.第14巻第48頁（1959
年））により、濃度−効果曲線の変位である線量率（D
R）から解離定数を計算した。
単離した自発的に鼓動する右の心耳においては、Ｍが
濃度の関数として心搏数を低下させた。抗ムスカリン剤
の添加により、この効果はなくなった。心耳のムスカリ
ン受容体の解離定数は前述の方法で得られた。２つの組
織において決定された解離定数を比較すると、心臓選択
性物質であることが確認された。結果は第IV表に示す。
濃度の関数として心搏数を低下させた。抗ムスカリン剤
の添加により、この効果はなくなった。心耳のムスカリ
ン受容体の解離定数は前述の方法で得られた。２つの組
織において決定された解離定数を比較すると、心臓選択
性物質であることが確認された。結果は第IV表に示す。
“生体内”の方法 抗ムスカリン剤の効果の選択性を確認する目的でこの
方法を用いた。“生体外”研究に基いて選択された物質
について、以下の３点について調べた。
方法を用いた。“生体外”研究に基いて選択された物質
について、以下の３点について調べた。
1.意識のある犬に及ぼす頻搏効果 2.ネズミにおけるM1／M2選択性、及び 3.ネズミにおける睡液の分泌を抑制する効果。
1.意識のある犬における心搏数増大効果 物質は静脈注射により、又は経口的に投薬し、タキグ
ラフを用いて心搏数を測定した。制御期間の後、心搏数
を増大させるために化合物の投薬量を増大させた。各場
合について、先行服用量の効果がもはやなくなった場合
に次の投薬を行った。約50回／分の脈搏数の増大をもた
らす物質の服用量（ED50）をグラフから決定した。各物
質を３乃至５匹の犬について調べた。結果を第II表に示
す。
ラフを用いて心搏数を測定した。制御期間の後、心搏数
を増大させるために化合物の投薬量を増大させた。各場
合について、先行服用量の効果がもはやなくなった場合
に次の投薬を行った。約50回／分の脈搏数の増大をもた
らす物質の服用量（ED50）をグラフから決定した。各物
質を３乃至５匹の犬について調べた。結果を第II表に示
す。
2.ネズミにおけるM1／M2選択性 ハンマー（Hammer）及びジアチェッティ（Giachett
i）により記載された方法（Life Sciences 第31巻第299
1乃至2998頁（1982年））を使用した。物質の投薬量を
徐々に増加させて静脈注射した５分後に、右の迷走神経
を電気的に刺激する（周波数25Hz;パルス幅２分；刺激
期間 30秒；電圧最大上の）か又は0.3mg/kgのMcNA−343
をTHOMネズミに静脈注射した。迷走神経徐脈（M2）又は
血圧の増大（M1）が50％変化する物質の服用量をグラフ
より決定した。結果は第III表参照。
i）により記載された方法（Life Sciences 第31巻第299
1乃至2998頁（1982年））を使用した。物質の投薬量を
徐々に増加させて静脈注射した５分後に、右の迷走神経
を電気的に刺激する（周波数25Hz;パルス幅２分；刺激
期間 30秒；電圧最大上の）か又は0.3mg/kgのMcNA−343
をTHOMネズミに静脈注射した。迷走神経徐脈（M2）又は
血圧の増大（M1）が50％変化する物質の服用量をグラフ
より決定した。結果は第III表参照。
3.ネズミにおける睡液の分泌を抑制する効果 レイビー（Lavy）及びムルダー（Mulder）により記載
されたように（Arch.int.Pharmacodyn.第178巻第437乃
至445頁（1969年））、1.2g/kgのウレタンで麻酔したオ
スのTHOMネズミに物質の量を徐々に増加させて静脈注射
した。2mg/kgのピロカルピンをs.c.投薬することにより
睡液の分泌がひきおこされた。吸取り紙を用いて睡液を
吸収させ、５分毎にプラニメータにより睡液でおおわれ
た面積を測定した。睡液の量を50％低下させる物質の量
をグラフから決定した。結果は第III表参照。
されたように（Arch.int.Pharmacodyn.第178巻第437乃
至445頁（1969年））、1.2g/kgのウレタンで麻酔したオ
スのTHOMネズミに物質の量を徐々に増加させて静脈注射
した。2mg/kgのピロカルピンをs.c.投薬することにより
睡液の分泌がひきおこされた。吸取り紙を用いて睡液を
吸収させ、５分毎にプラニメータにより睡液でおおわれ
た面積を測定した。睡液の量を50％低下させる物質の量
をグラフから決定した。結果は第III表参照。
B.ムスカリン受容体との結合の研究 １）生体外：IC50の検査 体重180乃至220gのオスのSpraque−Dawleyネズミの器
官を用いた。心臓、顎下線及び大脳皮質を除去した後、
すべての工程を氷冷Hepes−HCl緩衝液（pH7.4;NaCl 100
ミリモル；MgCl2 10ミリモル）中で実施した。完全な心
臓をはさみで切り取った。最後に全ての器官をPotterの
ホモジナイザー中で処理した。
官を用いた。心臓、顎下線及び大脳皮質を除去した後、
すべての工程を氷冷Hepes−HCl緩衝液（pH7.4;NaCl 100
ミリモル；MgCl2 10ミリモル）中で実施した。完全な心
臓をはさみで切り取った。最後に全ての器官をPotterの
ホモジナイザー中で処理した。
器官のホモジェネートをそれ自体結合させるために以
下のように希釈した。
下のように希釈した。
完全な心臓 1:400 大脳皮質 1:3000 顎下腺 1:400 器官のホモジェネートを、一定濃度の放射性配位子及
び一連の濃度の非放射性試験物質を用いて30℃の遠心分
離管に温置した。45分間温置した。使用した放射性配位
子は0.3nモル濃度の3H−Ｎ−メチルスコポラミン（3H−
NMS）であった。氷冷緩衝液の添加により温置を停止
し、真空濾過した。フィルターを冷たい緩衝液で洗浄
し、放射能を測定した。これは3H−NMSの特定及び非特
定結合の合計を表わす。非特定結合の寄与は、１マイク
ロモル濃度のキヌクリジニルベンジレートの存在下にお
いて結合した放射能として定義された。測定は常に４サ
ンプル（quadruplicate）で実施された。ラベルしてい
ない試験物質のIC50値をグラフから決定した。それら
は、種々の器官中のムスカリン受容体への3H−NMSの特
定結合が50％抑制された試験物質の濃度を表わす。結果
は第Ｉ表に示す。
び一連の濃度の非放射性試験物質を用いて30℃の遠心分
離管に温置した。45分間温置した。使用した放射性配位
子は0.3nモル濃度の3H−Ｎ−メチルスコポラミン（3H−
NMS）であった。氷冷緩衝液の添加により温置を停止
し、真空濾過した。フィルターを冷たい緩衝液で洗浄
し、放射能を測定した。これは3H−NMSの特定及び非特
定結合の合計を表わす。非特定結合の寄与は、１マイク
ロモル濃度のキヌクリジニルベンジレートの存在下にお
いて結合した放射能として定義された。測定は常に４サ
ンプル（quadruplicate）で実施された。ラベルしてい
ない試験物質のIC50値をグラフから決定した。それら
は、種々の器官中のムスカリン受容体への3H−NMSの特
定結合が50％抑制された試験物質の濃度を表わす。結果
は第Ｉ表に示す。
２）生体内：ID50値の測定 これらの実験には、体重約200gのメスのネズミを使用
した。実験をはじめる前に、動物に1.25g/kgのウレタン
を用いて麻酔した。各動物には特定服用量の試験物質を
静脈注射により投薬した。15分経過した後113ng/kgの3H
−Ｎ−メチルスコポラミン（3H−NMS）を同様にして投
薬した。更に15分経過した後、動物を犠牲にし、心臓、
気管支及び涙腺を除去した。これらの器官をSoluene R
に溶解させ、放射能を測定した。これらの測定は、結合
の総量である化仮定した。非特定結合の寄与は、2mg/kg
のアトロピンの投薬により置換されうる放射能として定
義された。ID50値は、これらの実験から個々の器官につ
いて決定された。ID50値は、特定器官における3H−NMS
のムスカリン受容体への特定結合の50％を抑制する試験
物質の服用量である。結果は第Ｖ表に示す。
した。実験をはじめる前に、動物に1.25g/kgのウレタン
を用いて麻酔した。各動物には特定服用量の試験物質を
静脈注射により投薬した。15分経過した後113ng/kgの3H
−Ｎ−メチルスコポラミン（3H−NMS）を同様にして投
薬した。更に15分経過した後、動物を犠牲にし、心臓、
気管支及び涙腺を除去した。これらの器官をSoluene R
に溶解させ、放射能を測定した。これらの測定は、結合
の総量である化仮定した。非特定結合の寄与は、2mg/kg
のアトロピンの投薬により置換されうる放射能として定
義された。ID50値は、これらの実験から個々の器官につ
いて決定された。ID50値は、特定器官における3H−NMS
のムスカリン受容体への特定結合の50％を抑制する試験
物質の服用量である。結果は第Ｖ表に示す。
例として以下の化合物について前述のようにして調べ
た。
た。
Ａ＝９−クロロ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メ
チル〕−１−ピペリジニル〕アセチル−5,11−ジヒドロ
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン 比較物質として以下の化合物について調べた。
チル〕−１−ピペリジニル〕アセチル−5,11−ジヒドロ
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン 比較物質として以下の化合物について調べた。
Ｂ＝11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−
ピペリジニル〕アセチル−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド
〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン（米国
特許第4550107号参照） Ｃ＝5,11−ジヒドロ−11−〔（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）アセチル〕−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベ
ンゾジアゼピン−６−オン（ピレンゼピン、米国特許第
3660380号参照） Ｄ＝アトロピン 前述の第Ｉ表のデータは、一般式Ｉの新規化合物が種
々の組織内のムスカリン受容体を区別することを示す。
このことは、大脳皮質及び顎下腺からの生成物の研究に
よるIC50値と比較して心臓からのそれの方がかなり低い
ことから判る。
ピペリジニル〕アセチル−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド
〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン（米国
特許第4550107号参照） Ｃ＝5,11−ジヒドロ−11−〔（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）アセチル〕−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベ
ンゾジアゼピン−６−オン（ピレンゼピン、米国特許第
3660380号参照） Ｄ＝アトロピン 前述の第Ｉ表のデータは、一般式Ｉの新規化合物が種
々の組織内のムスカリン受容体を区別することを示す。
このことは、大脳皮質及び顎下腺からの生成物の研究に
よるIC50値と比較して心臓からのそれの方がかなり低い
ことから判る。
受容体結合研究とよく一致している前述の第III表の
薬理学的データからは、睡液の分泌がまだ低下しないよ
うな服用量においても前記化合物により心搏数が増大す
ることが明らかである。
薬理学的データからは、睡液の分泌がまだ低下しないよ
うな服用量においても前記化合物により心搏数が増大す
ることが明らかである。
更に、前述の第IV表の薬理学的データは、心臓及び平
滑筋を区別する能力が驚くほど大きいことを示す。第II
表から判るように、経口投薬後も静脈注射後とほぼ同様
に有効なので前記化合物の吸収は優れている。
滑筋を区別する能力が驚くほど大きいことを示す。第II
表から判るように、経口投薬後も静脈注射後とほぼ同様
に有効なので前記化合物の吸収は優れている。
第Ｖ表は、心臓中の受容体（心耳／心室）との好まし
い結合を示す。
い結合を示す。
更に、本発明に従って調製した化合物は十分安全であ
り、薬理学的研究において投薬された最高服用量におい
てさえ毒性の副作用は観察されなかった。
り、薬理学的研究において投薬された最高服用量におい
てさえ毒性の副作用は観察されなかった。
以下の例は本発明を詳細に説明するためのものであ
る。
る。
“m.p."は“融点”を表わし、“D."は“分解”を表わ
す。全ての化合物について、元素分析及びIR、UV、1H−
NMR及び質量スペクトルが有効である。
す。全ての化合物について、元素分析及びIR、UV、1H−
NMR及び質量スペクトルが有効である。
出発物質の調製 例Ａ ２−クロロ−11−（クロロアセチル）−5,11−ジヒドロ
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン 9.08g（0.04モル）の5,11−ジヒドロ−6H−ピリド
〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン−１−
オキシド（シー・アール・シー・コンパニア・ディ・リ
セルカ・キミカ・エス・ピー・エイ（CRC Compagnia di
Ricerca Chimica S.p.A.）のエス・ジョバンニ・アル
・ナチソン（S.Giovanni al Natisone）による***公開
（DE−Ａ−3208656）を150mlの乾燥アセトニトリル中に
懸濁させ、42.6g（0.37モル）のクロロアセチルクロラ
イドを添加した後、混合物を76℃の内部温度に２時間過
熱した。次いで０℃に冷却し、この温度に２時間放置
し、得られた沈殿物を吸引濾過して50mlの冷たいアセト
ニトリルで洗浄した。母液を真空蒸発させ、油状残留物
を20mlのアセトニトリルと50mlの水の混合物で十分粉砕
し、結晶沈殿物を吸引濾過して100mlの水で洗浄した。
２つのフラクションを一緒にして40℃で真空乾燥した。
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン 9.08g（0.04モル）の5,11−ジヒドロ−6H−ピリド
〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン−１−
オキシド（シー・アール・シー・コンパニア・ディ・リ
セルカ・キミカ・エス・ピー・エイ（CRC Compagnia di
Ricerca Chimica S.p.A.）のエス・ジョバンニ・アル
・ナチソン（S.Giovanni al Natisone）による***公開
（DE−Ａ−3208656）を150mlの乾燥アセトニトリル中に
懸濁させ、42.6g（0.37モル）のクロロアセチルクロラ
イドを添加した後、混合物を76℃の内部温度に２時間過
熱した。次いで０℃に冷却し、この温度に２時間放置
し、得られた沈殿物を吸引濾過して50mlの冷たいアセト
ニトリルで洗浄した。母液を真空蒸発させ、油状残留物
を20mlのアセトニトリルと50mlの水の混合物で十分粉砕
し、結晶沈殿物を吸引濾過して100mlの水で洗浄した。
２つのフラクションを一緒にして40℃で真空乾燥した。
収量:11.64g（理論値の90％）。精製にはエタノール
からの再結晶を用いた。融点235〜238℃（分解）の無色
の結晶。
からの再結晶を用いた。融点235〜238℃（分解）の無色
の結晶。
例Ｂ 40ml（0.529モル）のクロロアセチルクロライドを、8
1.7g（0.333モル）の９−クロロ−5,11−ジヒドロ−6H
−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オ
ン、1660mlの無水ジオキサン及び75ml（0.536モル）の
トリエチルアミンの沸騰混合物中に30分以内で滴下し、
次いで混合物を環流温度において４時間攪拌した。あつ
いうちに混合物を濾過し、フィルター上の残留物を氷冷
水で十分洗浄して、含ジオキサン濾液の濃縮及び残留物
の水による粉砕により得られた生成物と一緒にした。真
空乾燥後、ジメチルホルムアミドから結晶化した。融点
228〜230℃の無色の結晶。収量:96g（理論値の89％）。
1.7g（0.333モル）の９−クロロ−5,11−ジヒドロ−6H
−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オ
ン、1660mlの無水ジオキサン及び75ml（0.536モル）の
トリエチルアミンの沸騰混合物中に30分以内で滴下し、
次いで混合物を環流温度において４時間攪拌した。あつ
いうちに混合物を濾過し、フィルター上の残留物を氷冷
水で十分洗浄して、含ジオキサン濾液の濃縮及び残留物
の水による粉砕により得られた生成物と一緒にした。真
空乾燥後、ジメチルホルムアミドから結晶化した。融点
228〜230℃の無色の結晶。収量:96g（理論値の89％）。
同様にして以下の化合物が得られた。
11−（クロロアセチル）−5,11−ジヒドロ−２−メチ
ル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−
６−オン 融点202〜204℃（分解）（キシレンから）； ８−クロロ−11−（クロロアセチル）−5,11−ジヒド
ロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−
６−オン 融点211〜212℃（分解）（エタノールか
ら）； 11−（クロロアセチル）−5,11−ジヒドロ−８−メチ
ル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−
６−オン 融点233〜235℃（エトキシエタノールか
ら）； 11−（クロロアセチル）−5,11−ジヒドロ−2,4,10−
トリメチル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジア
ゼピン−６−オン 融点151〜153℃（アセトニトリ
ル）； 11−（クロロアセチル）−5,11−ジヒドロ−2,4−ジ
メチル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン−６−オン 融点194〜195℃（分解）（アセトニトリ
ル）； 11−（クロロアセチル）−5,11−ジヒドロ−2,10−ジ
メチル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン−６−オン 融点230〜232℃（分解）（イソプロパノ
ール）； 11−（クロロアセチル）−5,11−ジヒドロ−10−メチ
ル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−
６−オン 融点219〜220℃（アセトニトリルから）； 11−（クロロアセチル）−5,11−ジヒドロ−2,8−ジ
メチル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン−６−オン； 11−（クロロアセチル）−2,9−ジクロロ−5,11−ジ
ヒドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン−６−オン； 11−（クロロアセチル）−5,11−ジヒドロ−8,9−ジ
メチル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン−６−オン； 11−（クロロアセチル）−5,11−ジヒドロ−８−エチ
ル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−
６−オン 融点200〜201℃； 11−（クロロアセチル）−5,11−ジヒドロ−９−メチ
ル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−
６−オン 融点205℃（分解）； ８−ブロモ−11−（クロロアセチル）−5,11−ジヒド
ロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−
６−オン 融点222℃（分解）； ９−ブロモ−11−（クロロアセチル）−5,11−ジヒド
ロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−
６−オン； 11−（クロロアセチル）−5,11−ジヒドロ−７−フル
オロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オン； 11−（クロロアセチル）−5,11−ジヒドロ−８−フル
オロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オン； 11−（クロロアセチル）−5,11−ジヒドロ−９−フル
オロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オン； 11−（クロロアセチル）−5,11−ジヒドロ−2,4,8−
トリメチル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジア
ゼピン−６−オン 融点＞230℃（イソプロパノー
ル）。
ル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−
６−オン 融点202〜204℃（分解）（キシレンから）； ８−クロロ−11−（クロロアセチル）−5,11−ジヒド
ロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−
６−オン 融点211〜212℃（分解）（エタノールか
ら）； 11−（クロロアセチル）−5,11−ジヒドロ−８−メチ
ル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−
６−オン 融点233〜235℃（エトキシエタノールか
ら）； 11−（クロロアセチル）−5,11−ジヒドロ−2,4,10−
トリメチル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジア
ゼピン−６−オン 融点151〜153℃（アセトニトリ
ル）； 11−（クロロアセチル）−5,11−ジヒドロ−2,4−ジ
メチル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン−６−オン 融点194〜195℃（分解）（アセトニトリ
ル）； 11−（クロロアセチル）−5,11−ジヒドロ−2,10−ジ
メチル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン−６−オン 融点230〜232℃（分解）（イソプロパノ
ール）； 11−（クロロアセチル）−5,11−ジヒドロ−10−メチ
ル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−
６−オン 融点219〜220℃（アセトニトリルから）； 11−（クロロアセチル）−5,11−ジヒドロ−2,8−ジ
メチル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン−６−オン； 11−（クロロアセチル）−2,9−ジクロロ−5,11−ジ
ヒドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン−６−オン； 11−（クロロアセチル）−5,11−ジヒドロ−8,9−ジ
メチル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン−６−オン； 11−（クロロアセチル）−5,11−ジヒドロ−８−エチ
ル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−
６−オン 融点200〜201℃； 11−（クロロアセチル）−5,11−ジヒドロ−９−メチ
ル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−
６−オン 融点205℃（分解）； ８−ブロモ−11−（クロロアセチル）−5,11−ジヒド
ロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−
６−オン 融点222℃（分解）； ９−ブロモ−11−（クロロアセチル）−5,11−ジヒド
ロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−
６−オン； 11−（クロロアセチル）−5,11−ジヒドロ−７−フル
オロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オン； 11−（クロロアセチル）−5,11−ジヒドロ−８−フル
オロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オン； 11−（クロロアセチル）−5,11−ジヒドロ−９−フル
オロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オン； 11−（クロロアセチル）−5,11−ジヒドロ−2,4,8−
トリメチル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジア
ゼピン−６−オン 融点＞230℃（イソプロパノー
ル）。
例Ｃ ３−〔（ジエチルアミノ）メチル〕ピロリドン 9.43ml（0.131モル）のチオニルクロライドを、26.0g
（0.119モル）の１−ベンジル−2,3−ジヒオロ−５（4
H）−オキソ−1H−ピロール−３−カルボン酸を200mlの
無水テトラヒドロフランに懸濁させた液に添加し、混合
物を攪拌しながら１時間45℃に保持した。得られた透明
な液体を真空蒸発させ、残留物を200mlの新しいテトラ
ヒドロフラン中にとり、36.5ml（0.355モル）のジエチ
ルアミンを200mlの乾燥テトラヒドロフランに溶かした
溶液を滴下した。混合物を３時間還流しながら沸騰さ
せ、次いで冷却後、沈殿したジエチルアミン塩酸塩を除
去した。濾液を蒸発させ、残存するオイルを２部のジエ
チルエーテル及び１部の酢酸エチルの混合物200ml中に
とり、溶液を3gの活性炭で処理して再び蒸発させた。残
存する粘性の黄色がかった生成物（30.0g、理論値の92
％）を、更に精製することなく500mlの無水テトラヒド
ロフラン中にとり、溶液を500mlのテトラヒドロフラン
中に8.36g（0.22モル）の水素化リチウムアルミニウム
を懸濁させた液に滴下した。次いで混合物を還流下で２
時間沸騰させ、冷却して、9mlの水、9mlの15％水酸化ナ
トリウム水溶液及び27mlの水を順次添加した。混合物を
濾過し、濾液を真空蒸発させた。得られた油状残留物
（25g、理論値の93％）を100mlのエーテル中に溶解さ
せ、塩酸塩に変換した。この塩酸塩を350mlのメタノー
ルに溶かした溶液を、水素の吸収が完了するまで室温及
び大気圧下、12gの10％パラジウム／獣炭の存在下で水
素化した。通常の手順により12.5g（理論値の79％；全
収量：理論値の67％）の沸点88〜93℃（12mmHg）の無色
のオイルが得られた。
（0.119モル）の１−ベンジル−2,3−ジヒオロ−５（4
H）−オキソ−1H−ピロール−３−カルボン酸を200mlの
無水テトラヒドロフランに懸濁させた液に添加し、混合
物を攪拌しながら１時間45℃に保持した。得られた透明
な液体を真空蒸発させ、残留物を200mlの新しいテトラ
ヒドロフラン中にとり、36.5ml（0.355モル）のジエチ
ルアミンを200mlの乾燥テトラヒドロフランに溶かした
溶液を滴下した。混合物を３時間還流しながら沸騰さ
せ、次いで冷却後、沈殿したジエチルアミン塩酸塩を除
去した。濾液を蒸発させ、残存するオイルを２部のジエ
チルエーテル及び１部の酢酸エチルの混合物200ml中に
とり、溶液を3gの活性炭で処理して再び蒸発させた。残
存する粘性の黄色がかった生成物（30.0g、理論値の92
％）を、更に精製することなく500mlの無水テトラヒド
ロフラン中にとり、溶液を500mlのテトラヒドロフラン
中に8.36g（0.22モル）の水素化リチウムアルミニウム
を懸濁させた液に滴下した。次いで混合物を還流下で２
時間沸騰させ、冷却して、9mlの水、9mlの15％水酸化ナ
トリウム水溶液及び27mlの水を順次添加した。混合物を
濾過し、濾液を真空蒸発させた。得られた油状残留物
（25g、理論値の93％）を100mlのエーテル中に溶解さ
せ、塩酸塩に変換した。この塩酸塩を350mlのメタノー
ルに溶かした溶液を、水素の吸収が完了するまで室温及
び大気圧下、12gの10％パラジウム／獣炭の存在下で水
素化した。通常の手順により12.5g（理論値の79％；全
収量：理論値の67％）の沸点88〜93℃（12mmHg）の無色
のオイルが得られた。
例Ｄ ３〔（ジエチルアミノ）メチル〕モルホリン 20.2g（0.17モル）のチオニルクロライドを、16.6g
（0.08モル）の４−ベンジル−３−（ヒドロキシメチ
ル）モルホリンを100mlの無水ジクロロメタンに溶解さ
せた液に滴下した。その間に混合物の温度は自然に上昇
した。次いで２時間還流下で沸騰させ、得られた濃褐色
の混合物を冷却し、次いで100mlのトルエンで攪拌し
て、混合物を真空濃縮した。残留物を10mlのトルエン／
アセトニトリル混合物（容量比1:1）で粉砕することに
より、18.0g（理論値の86％）の無色の非常に吸湿性の
結晶（４−ベンジル−３−（クロロメチル）モルホリン
塩酸塩）が得られ、このものを30mlのエタノールに溶解
させ、73.14g（1.0モル）のジエチルアミン及び1.5gの
よう化ナトリウムの添加後、混合物をオートクレーブ中
100℃において６時間加熱した。混合物を冷却し、真空
蒸発させ、残存する残留物を100mlの熱ｔ−ブチルメチ
ルエーテルで蒸解した。混合物を濾過し、濾液を1gの獣
炭で処理し、沸騰させ再び濾過した。蒸発後に残存する
油状残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル／シクロヘ
キサン／メタノール／濃アンモニア（容量比52.8/41.7/
2.6/2.6/0.3）を用い600gのシリカゲル（Macherey−Nag
el、35〜70メッシュ）上でカラムクロマトグラフィーに
より精製した。RF0.6のフラクション（Macherey−Nage
l,Polygram SilG/UV254、TLC用のプレコート プラス
チックシート、前述の移動層）を単離し、分光分析及び
元素分析により４−ベンジル−３−〔（ジエチルアミ
ノ）メチル〕モルホリンであることを確認。収量:15.3g
（理論値の85％）。無色の化合物を230mlのエタノール
中に溶解させ、3gの水酸化パラジウムを添加後、５バー
ルの水素圧下で30分間水素化した。触媒の除去後通常の
手順により7.0g（理論値の70％）の沸点（12）98〜110
℃〔クーゲルロール（Kugelrohr）〕の無色のオイルが
得られた。全工程にわたる収量：理論値の51％。
（0.08モル）の４−ベンジル−３−（ヒドロキシメチ
ル）モルホリンを100mlの無水ジクロロメタンに溶解さ
せた液に滴下した。その間に混合物の温度は自然に上昇
した。次いで２時間還流下で沸騰させ、得られた濃褐色
の混合物を冷却し、次いで100mlのトルエンで攪拌し
て、混合物を真空濃縮した。残留物を10mlのトルエン／
アセトニトリル混合物（容量比1:1）で粉砕することに
より、18.0g（理論値の86％）の無色の非常に吸湿性の
結晶（４−ベンジル−３−（クロロメチル）モルホリン
塩酸塩）が得られ、このものを30mlのエタノールに溶解
させ、73.14g（1.0モル）のジエチルアミン及び1.5gの
よう化ナトリウムの添加後、混合物をオートクレーブ中
100℃において６時間加熱した。混合物を冷却し、真空
蒸発させ、残存する残留物を100mlの熱ｔ−ブチルメチ
ルエーテルで蒸解した。混合物を濾過し、濾液を1gの獣
炭で処理し、沸騰させ再び濾過した。蒸発後に残存する
油状残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル／シクロヘ
キサン／メタノール／濃アンモニア（容量比52.8/41.7/
2.6/2.6/0.3）を用い600gのシリカゲル（Macherey−Nag
el、35〜70メッシュ）上でカラムクロマトグラフィーに
より精製した。RF0.6のフラクション（Macherey−Nage
l,Polygram SilG/UV254、TLC用のプレコート プラス
チックシート、前述の移動層）を単離し、分光分析及び
元素分析により４−ベンジル−３−〔（ジエチルアミ
ノ）メチル〕モルホリンであることを確認。収量:15.3g
（理論値の85％）。無色の化合物を230mlのエタノール
中に溶解させ、3gの水酸化パラジウムを添加後、５バー
ルの水素圧下で30分間水素化した。触媒の除去後通常の
手順により7.0g（理論値の70％）の沸点（12）98〜110
℃〔クーゲルロール（Kugelrohr）〕の無色のオイルが
得られた。全工程にわたる収量：理論値の51％。
例Ｅ ２−〔（ジプロピルアミノ）メチル〕ピペリジン 170.1g（1.0モル）の２−（クロロメチル）ピペリジ
ン塩酸塩（エム・リンク（M.Rink）及びエイチ・ジー・
リーム（H.G.Liem）によるArch.Pharm.第292巻第165乃
至169頁（1959年））、506g（5.0モル）のジプロピルア
ミン及び1.7lのジクロロメタンの混合物を３時間還流下
で沸騰させ、次いで真空蒸発させ、残留物を外から氷冷
しながら水酸化カリウム溶液でアルカリとした。ｔ−ブ
チルメチルエーテルで徹底的に抽出し、抽出物を100ml
の水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空
蒸留により溶媒を除去した。残留物を水ポンプ真空下で
分割蒸留した。沸点108〜114℃（12mmHg）の無色のオイ
ルが得られた。収量:108.6g（理論値の55％）。
ン塩酸塩（エム・リンク（M.Rink）及びエイチ・ジー・
リーム（H.G.Liem）によるArch.Pharm.第292巻第165乃
至169頁（1959年））、506g（5.0モル）のジプロピルア
ミン及び1.7lのジクロロメタンの混合物を３時間還流下
で沸騰させ、次いで真空蒸発させ、残留物を外から氷冷
しながら水酸化カリウム溶液でアルカリとした。ｔ−ブ
チルメチルエーテルで徹底的に抽出し、抽出物を100ml
の水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空
蒸留により溶媒を除去した。残留物を水ポンプ真空下で
分割蒸留した。沸点108〜114℃（12mmHg）の無色のオイ
ルが得られた。収量:108.6g（理論値の55％）。
例Ｆ ９−クロロ−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕
〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン 139.0g（1.24モル）のカリウムtert−ブタノレート
を、144.0g（1.12モル）の２−クロロ−３−ピリジンア
ミンを432mlの乾燥ジメチルスルホキシドに溶解させた
溶液に添加し、混合物を10分間40℃の反応温度で攪拌し
た。207.0g（1.12モル）のメチル２−アミノ−４−クロ
ロベンゾエートを250mlのジメチルスルホキシドに溶解
させた溶液を得られた黒い溶液に滴下し、次いで混合物
を30分間50℃に加熱した。その後冷却し、攪拌して１
の氷水に入れ、20％の塩酸水溶液を添加することにより
pHを４に調製した。得られた結晶塊を吸引濾過し、次い
で１の１％アンモニア水溶液中で懸濁させ、再び吸引
濾過した。循環空気乾燥器中で乾燥後、融点189〜192℃
の無色の結晶を更に精製することなく直接反応させた。
RF0.8（Macherey−Nagel,Polygram SIL G/UV254、TLC
用のプレコート プラスチックシート、移動層：酢酸エ
チル／ジクロロメタン 容量比1:1）。収量253g（理論
値の80％）。
〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン 139.0g（1.24モル）のカリウムtert−ブタノレート
を、144.0g（1.12モル）の２−クロロ−３−ピリジンア
ミンを432mlの乾燥ジメチルスルホキシドに溶解させた
溶液に添加し、混合物を10分間40℃の反応温度で攪拌し
た。207.0g（1.12モル）のメチル２−アミノ−４−クロ
ロベンゾエートを250mlのジメチルスルホキシドに溶解
させた溶液を得られた黒い溶液に滴下し、次いで混合物
を30分間50℃に加熱した。その後冷却し、攪拌して１
の氷水に入れ、20％の塩酸水溶液を添加することにより
pHを４に調製した。得られた結晶塊を吸引濾過し、次い
で１の１％アンモニア水溶液中で懸濁させ、再び吸引
濾過した。循環空気乾燥器中で乾燥後、融点189〜192℃
の無色の結晶を更に精製することなく直接反応させた。
RF0.8（Macherey−Nagel,Polygram SIL G/UV254、TLC
用のプレコート プラスチックシート、移動層：酢酸エ
チル／ジクロロメタン 容量比1:1）。収量253g（理論
値の80％）。
278.3g（0.986モル）の得られた２−アミノ−４−ク
ロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）ベンズアミ
ドを436mlの無水1,2,4−トリクロロベンゼン中で懸濁さ
せ、攪拌しながら８時間220℃に加熱し、次いで８時間2
50℃に加熱した。冷却後得られた結晶塊を吸引濾過し、
50mlのトリクロロベンゼンで２回、次いで100mlのジク
ロロメタン及び最後に50mlのエタノールと50mlの濃アン
モニアの混合物100mlで十分洗浄した。生成物を250mlの
沸騰ジメチルホルムアミドから再結晶し、次いで得られ
た結晶を50mlのジメチルホルムアミド及びメタノールで
２回洗浄し、循環空気乾燥器中で乾燥させた。収量:8.4
gの淡黄色結晶、融点＞360℃、RF0.70（Macherey−Nage
l.Polygram SIL G/UV254、TLC用のプレコートプラスチ
ックシート、移動層：酢酸エチル／ジクロロメタン／石
油エーテル、容量比42:42:16）。母液から蒸発及び同様
な手順により同品質の物質が更に17.5g得られた。全収
量:101.5g（理論値の41.3％）。
ロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）ベンズアミ
ドを436mlの無水1,2,4−トリクロロベンゼン中で懸濁さ
せ、攪拌しながら８時間220℃に加熱し、次いで８時間2
50℃に加熱した。冷却後得られた結晶塊を吸引濾過し、
50mlのトリクロロベンゼンで２回、次いで100mlのジク
ロロメタン及び最後に50mlのエタノールと50mlの濃アン
モニアの混合物100mlで十分洗浄した。生成物を250mlの
沸騰ジメチルホルムアミドから再結晶し、次いで得られ
た結晶を50mlのジメチルホルムアミド及びメタノールで
２回洗浄し、循環空気乾燥器中で乾燥させた。収量:8.4
gの淡黄色結晶、融点＞360℃、RF0.70（Macherey−Nage
l.Polygram SIL G/UV254、TLC用のプレコートプラスチ
ックシート、移動層：酢酸エチル／ジクロロメタン／石
油エーテル、容量比42:42:16）。母液から蒸発及び同様
な手順により同品質の物質が更に17.5g得られた。全収
量:101.5g（理論値の41.3％）。
同様にして以下の化合物が得られた。
5,11−ジヒドロ−２−メチル−6H−ピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン 融点257〜25
9℃（DMF）； ８−クロロ−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン 融点307〜30
9℃（DMF）； 5,11−ジヒドロ−８−メチル−6H−ピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン 融点257〜25
8℃（ジエチレングリコールジエチルエーテル）； 5,11−ジヒドロ−2,4,10−トリメチル−6H−ピリド
〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン 融点
310〜313℃（エチレングリコール）； 5,11−ジヒドロ−2,4−ジメチル−6H−ピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン 融点281〜28
3℃（N,N−ジメチルアセトアミドから）； 5,11−ジヒドロ−2,10−ジメチル−6H−ピリド〔2,3
−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン 融点251〜
253℃（キシレン）； 5,11−ジヒドロ−10−メチル−6H−ピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン 融点226〜22
8℃（キシレン）； 5,11−ジヒドロ−2,8−ジメチル−6H−ピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン 融点244〜24
6℃（キシレン）； 2,9−ジクロロ−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン 融点＞310
℃； 5,11−ジヒドロ−8,9−ジメチル−6H−ピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン； 5,11−ジヒドロ−８−ジメチル−6H−ピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン 融点232〜23
4℃（70重量％酢酸水溶液から）； 5,11−ジヒドロ−９−メチル−6H−ピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン 融点286〜28
8℃； ８−ブロモ−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン 融点338〜34
0℃（アセトニトリル）； ９−ブロモ−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン； 5,11−ジヒドロ−７−フルオロ−6H−ピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン； 5,11−ジヒドロ−８−フルオロ−6H−ピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン； 5,11−ジヒドロ−９−フルオロ−6H−ピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン 融点＞330℃
（分解）； 10−クロロ−−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン 融点303〜30
5℃（N,N−ジメチルアセトアミド）； ２−クロロ−−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン 融点276〜27
8℃（ｎ−プロパノール）； 5,11−ジヒドロ−2,4,8−トリメチル−6H−ピリド
〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン 融点
228〜230℃（キシレン）。
ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン 融点257〜25
9℃（DMF）； ８−クロロ−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン 融点307〜30
9℃（DMF）； 5,11−ジヒドロ−８−メチル−6H−ピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン 融点257〜25
8℃（ジエチレングリコールジエチルエーテル）； 5,11−ジヒドロ−2,4,10−トリメチル−6H−ピリド
〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン 融点
310〜313℃（エチレングリコール）； 5,11−ジヒドロ−2,4−ジメチル−6H−ピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン 融点281〜28
3℃（N,N−ジメチルアセトアミドから）； 5,11−ジヒドロ−2,10−ジメチル−6H−ピリド〔2,3
−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン 融点251〜
253℃（キシレン）； 5,11−ジヒドロ−10−メチル−6H−ピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン 融点226〜22
8℃（キシレン）； 5,11−ジヒドロ−2,8−ジメチル−6H−ピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン 融点244〜24
6℃（キシレン）； 2,9−ジクロロ−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン 融点＞310
℃； 5,11−ジヒドロ−8,9−ジメチル−6H−ピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン； 5,11−ジヒドロ−８−ジメチル−6H−ピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン 融点232〜23
4℃（70重量％酢酸水溶液から）； 5,11−ジヒドロ−９−メチル−6H−ピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン 融点286〜28
8℃； ８−ブロモ−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン 融点338〜34
0℃（アセトニトリル）； ９−ブロモ−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン； 5,11−ジヒドロ−７−フルオロ−6H−ピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン； 5,11−ジヒドロ−８−フルオロ−6H−ピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン； 5,11−ジヒドロ−９−フルオロ−6H−ピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン 融点＞330℃
（分解）； 10−クロロ−−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン 融点303〜30
5℃（N,N−ジメチルアセトアミド）； ２−クロロ−−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン 融点276〜27
8℃（ｎ−プロパノール）； 5,11−ジヒドロ−2,4,8−トリメチル−6H−ピリド
〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン 融点
228〜230℃（キシレン）。
最終生成物の調製 例１ ２−クロロ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン 7.1g（0.22モル）の２−クロロ−11−（クロロアセチ
ル）−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕
ベンゾジアゼピン−６−オン、30mlの無水ジメチルホル
ムアミド、4.4g（0.0258モル）のD,L−２−〔（ジエチ
ルアミノ）メチル〕ピペリジン及び2.4g（0.0226モル）
の炭酸ナトリウムの混合物を、60℃の反応温度において
１時間及び70℃の反応温度において２時間攪拌した。冷
却した反応混合物を攪拌して300mlの氷水に入れ、分離
した無色の沈殿物を吸引濾過し、0.5gの獣炭を用いて50
mlのエタノールから再結晶した。融点191〜192.5℃の無
色の結晶が6.2g（理論値の62％）が得られた。
ル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン 7.1g（0.22モル）の２−クロロ−11−（クロロアセチ
ル）−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕
ベンゾジアゼピン−６−オン、30mlの無水ジメチルホル
ムアミド、4.4g（0.0258モル）のD,L−２−〔（ジエチ
ルアミノ）メチル〕ピペリジン及び2.4g（0.0226モル）
の炭酸ナトリウムの混合物を、60℃の反応温度において
１時間及び70℃の反応温度において２時間攪拌した。冷
却した反応混合物を攪拌して300mlの氷水に入れ、分離
した無色の沈殿物を吸引濾過し、0.5gの獣炭を用いて50
mlのエタノールから再結晶した。融点191〜192.5℃の無
色の結晶が6.2g（理論値の62％）が得られた。
例２ ９−クロロ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン 125g（0.388モル）の９−クロロ−11−（クロロアセ
チル）−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,
4〕ベンゾジアゼピン−６−オン、2480mlの乾燥ジメチ
ルホルムアミド、73.0g（0.429モル）のD,L−２−
〔（ジエチルアミノ）メチル〕ピペリジン、60ml（0.42
9モル）の無水トリエチルアミン及び3.0gのよう化ナト
リウムの混合物を、50℃の内部温度において32時間、次
いで室温において15時間攪拌した。不溶部を濾過により
除去し、濾液を油ポンプで、45℃の浴温で蒸発させた。
残存する生成物を５％の塩酸に溶解させ、溶液を50mlの
ジクロロメタンと２回振盪することにより抽出した。水
性層は、濃炭酸カリウム溶液の添加によりアルカリと
し、遊離塩基をジクロロメタン中にとり、溶液を2gの活
性炭で処理して硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発に
より溶媒を除去した後に残存する黒いオイルは、遊離用
ジクロロメタン／メタノール／酢酸エチル／ジクロヘキ
サン／濃アンモニア 59/7.5/25/7.5/1（容量比）を用い
800gのシリカゲル（35〜70メッシュ）上でカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。化合物と思われるもの
（132g）を含むフラクションをマレイン酸の希薄水溶液
に溶解させた。濾過された溶液を50mlの酢酸エチルで４
回洗浄し、次いで固体炭酸カリウムで飽和してジクロロ
メタンで徹底的に抽出した。一緒にしたジクロロメタン
相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させると、109g
の部分的に結晶化したオイルが残った。2gの活性炭を用
い、450mlのアセトニトリルから２回再結晶すると、融
点167.5〜169℃の無色の結晶が63.0g（理論値の36％）
得られた。
ル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン 125g（0.388モル）の９−クロロ−11−（クロロアセ
チル）−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,
4〕ベンゾジアゼピン−６−オン、2480mlの乾燥ジメチ
ルホルムアミド、73.0g（0.429モル）のD,L−２−
〔（ジエチルアミノ）メチル〕ピペリジン、60ml（0.42
9モル）の無水トリエチルアミン及び3.0gのよう化ナト
リウムの混合物を、50℃の内部温度において32時間、次
いで室温において15時間攪拌した。不溶部を濾過により
除去し、濾液を油ポンプで、45℃の浴温で蒸発させた。
残存する生成物を５％の塩酸に溶解させ、溶液を50mlの
ジクロロメタンと２回振盪することにより抽出した。水
性層は、濃炭酸カリウム溶液の添加によりアルカリと
し、遊離塩基をジクロロメタン中にとり、溶液を2gの活
性炭で処理して硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発に
より溶媒を除去した後に残存する黒いオイルは、遊離用
ジクロロメタン／メタノール／酢酸エチル／ジクロヘキ
サン／濃アンモニア 59/7.5/25/7.5/1（容量比）を用い
800gのシリカゲル（35〜70メッシュ）上でカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。化合物と思われるもの
（132g）を含むフラクションをマレイン酸の希薄水溶液
に溶解させた。濾過された溶液を50mlの酢酸エチルで４
回洗浄し、次いで固体炭酸カリウムで飽和してジクロロ
メタンで徹底的に抽出した。一緒にしたジクロロメタン
相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させると、109g
の部分的に結晶化したオイルが残った。2gの活性炭を用
い、450mlのアセトニトリルから２回再結晶すると、融
点167.5〜169℃の無色の結晶が63.0g（理論値の36％）
得られた。
例３ 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピペ
リジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−８−メチル−
6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−
オン 溶媒としてアセトニトリルを用いたが、例２と同様に
して11−（クロロアセチル）−5,11−ジヒドロ−８−メ
チル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オン及び２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕ピペ
リジンから理論値の54％の収率で調製した。融点173〜1
74℃（ジイソプロピルエーテル）。
リジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−８−メチル−
6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−
オン 溶媒としてアセトニトリルを用いたが、例２と同様に
して11−（クロロアセチル）−5,11−ジヒドロ−８−メ
チル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オン及び２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕ピペ
リジンから理論値の54％の収率で調製した。融点173〜1
74℃（ジイソプロピルエーテル）。
例４ 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピペ
リジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−２−メチル−
6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−
オン 溶媒としてアセトニトリルを用いたが、例２と同様に
して11−（クロロアセチル）−5,11−ジヒドロ−２−メ
チル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オン及び２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕ピペ
リジンから理論値の65％の収率で調製した。融点184〜1
86℃（活性炭を用いてジイソプロピルエーテル及びアセ
トニトリルから再結晶）。
リジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−２−メチル−
6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−
オン 溶媒としてアセトニトリルを用いたが、例２と同様に
して11−（クロロアセチル）−5,11−ジヒドロ−２−メ
チル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オン及び２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕ピペ
リジンから理論値の65％の収率で調製した。融点184〜1
86℃（活性炭を用いてジイソプロピルエーテル及びアセ
トニトリルから再結晶）。
同様にして以下の化合物が得られた。
11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−９−メチル
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン 融点172〜174℃（アセトニトリル）； ８−クロロ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン 融点186〜188℃（活性炭を用いアセトニトリル
から）； 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−2,4,10−ト
リメチル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼ
ピン−６−オン； 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−2,4,8−ト
リメチル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼ
ピン−６−オン 融点213〜215℃（アセトニトリル）； 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−2,8−ジメ
チル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オン； 2,9−ジクロロ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）
メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒ
ドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オン； 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−８−フルオ
ロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−
６−オン； 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−９−フルオ
ロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−
６−オン； 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−７−フルオ
ロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−
６−オン； ８−ブロモ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン 融点165〜167℃（活性炭を用いアセトニトリル
から）； 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−８−エチル
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン 融点141〜143℃（ジイソプロピルエーテル）； （＋）−９−クロロ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミ
ノ）メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−
ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼ
ピン−６−オン； （−）−９−クロロ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミ
ノ）メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−
ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼ
ピン−６−オン； ９−クロロ−5,11−ジヒドロ−11−〔〔２−〔（ジエ
チルアミノ）メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン； ９−クロロ−5,11−ジヒドロ−11−〔〔２−〔（１−
ピロリジニル）メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチ
ル〕−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オン； ９−クロロ−5,11−ジヒドロ−11−〔〔２−〔（−４
−モルホリニル）メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチ
ル〕−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オン； ９−クロロ−11−〔〔３−〔（ジエチルアミノ）メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン； （ｓ）−９−クロロ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミ
ノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕アセチル〕−5,11−
ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼ
ピン−６−オン； ９−クロロ−5,11−ジヒドロ−11−〔〔３−（ジメチ
ルアミノ）−１−ピペリジニル〕アセチル〕−6H−ピリ
ド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン； D,L−９−クロロ−11−〔〔３−（ジエチルアミノ）
メチル〕−４−モルホリニル〕アセチル〕−5,11−ジヒ
ドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オン。
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−９−メチル
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン 融点172〜174℃（アセトニトリル）； ８−クロロ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン 融点186〜188℃（活性炭を用いアセトニトリル
から）； 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−2,4,10−ト
リメチル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼ
ピン−６−オン； 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−2,4,8−ト
リメチル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼ
ピン−６−オン 融点213〜215℃（アセトニトリル）； 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−2,8−ジメ
チル−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オン； 2,9−ジクロロ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）
メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒ
ドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オン； 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−８−フルオ
ロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−
６−オン； 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−９−フルオ
ロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−
６−オン； 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−７−フルオ
ロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−
６−オン； ８−ブロモ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン 融点165〜167℃（活性炭を用いアセトニトリル
から）； 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−８−エチル
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン 融点141〜143℃（ジイソプロピルエーテル）； （＋）−９−クロロ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミ
ノ）メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−
ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼ
ピン−６−オン； （−）−９−クロロ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミ
ノ）メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−
ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼ
ピン−６−オン； ９−クロロ−5,11−ジヒドロ−11−〔〔２−〔（ジエ
チルアミノ）メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン； ９−クロロ−5,11−ジヒドロ−11−〔〔２−〔（１−
ピロリジニル）メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチ
ル〕−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オン； ９−クロロ−5,11−ジヒドロ−11−〔〔２−〔（−４
−モルホリニル）メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチ
ル〕−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オン； ９−クロロ−11−〔〔３−〔（ジエチルアミノ）メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン； （ｓ）−９−クロロ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミ
ノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕アセチル〕−5,11−
ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼ
ピン−６−オン； ９−クロロ−5,11−ジヒドロ−11−〔〔３−（ジメチ
ルアミノ）−１−ピペリジニル〕アセチル〕−6H−ピリ
ド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン； D,L−９−クロロ−11−〔〔３−（ジエチルアミノ）
メチル〕−４−モルホリニル〕アセチル〕−5,11−ジヒ
ドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オン。
例５ ９−クロロ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン 5.6g（0.0174モル）の９−クロロ−11−（クロロアセ
チル）−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,
4〕ベンゾジアゼピン−６−オンを100mlの無水ジオキサ
ンに懸濁させ、6.0g（0.035モル）の２−〔（ジエチル
アミノ）メチル〕ピペリジンの添加後、混合物を還流下
で12時間沸騰させた。
ル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン 5.6g（0.0174モル）の９−クロロ−11−（クロロアセ
チル）−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,
4〕ベンゾジアゼピン−６−オンを100mlの無水ジオキサ
ンに懸濁させ、6.0g（0.035モル）の２−〔（ジエチル
アミノ）メチル〕ピペリジンの添加後、混合物を還流下
で12時間沸騰させた。
混合物を蒸発させ、次いで残留物を例２のようにして
処理した。融点167.5〜169℃（アセトニトリル／活性
炭）の無色の結晶が2.1g（理論値の26％）が得られた。
処理した。融点167.5〜169℃（アセトニトリル／活性
炭）の無色の結晶が2.1g（理論値の26％）が得られた。
例６ ９−クロロ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン 14.43g（0.0632モル）の２−〔（ジエチルアミノ）メ
チル〕−１−ピペリジン酢酸及び75％の水素化ナトリウ
ムを流動パラフィンに分散させた液2.0gを160mlのジメ
チルホルムアミドに溶かした混合物を、水素の発生が停
止するまで50乃至80℃に加熱した。得られた前記酸のナ
トリウム塩に、15.35g（0.0625モル）の９−クロロ−5,
11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジ
アゼピン−６−オンを添加し、更に−10℃において9.9g
（0.0646モル）のオキシ塩化燐を10分以内に滴下した。
混合物を−10℃において４時間、０℃において４時間、
更に室温において20時間攪拌した。混合物を攪拌して30
0gの氷に入れ、水素化ナトリウム溶液でpHを９に調整
し、混合物をジクロロメタンで徹底的に抽出した。一緒
にした有機相を１の氷水で１回洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、蒸発させた。活性炭を用いアセトニト
リルから残留物を再結晶した。薄層クロマトグラム、並
びに融点、IR、UV及び1H−NMRスペクトルにより完全に
確認された融点167.5〜169℃の無色の結晶が例２のよう
にして得られた。収量:5.1g（理論値の18％）。
ル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン 14.43g（0.0632モル）の２−〔（ジエチルアミノ）メ
チル〕−１−ピペリジン酢酸及び75％の水素化ナトリウ
ムを流動パラフィンに分散させた液2.0gを160mlのジメ
チルホルムアミドに溶かした混合物を、水素の発生が停
止するまで50乃至80℃に加熱した。得られた前記酸のナ
トリウム塩に、15.35g（0.0625モル）の９−クロロ−5,
11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジ
アゼピン−６−オンを添加し、更に−10℃において9.9g
（0.0646モル）のオキシ塩化燐を10分以内に滴下した。
混合物を−10℃において４時間、０℃において４時間、
更に室温において20時間攪拌した。混合物を攪拌して30
0gの氷に入れ、水素化ナトリウム溶液でpHを９に調整
し、混合物をジクロロメタンで徹底的に抽出した。一緒
にした有機相を１の氷水で１回洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、蒸発させた。活性炭を用いアセトニト
リルから残留物を再結晶した。薄層クロマトグラム、並
びに融点、IR、UV及び1H−NMRスペクトルにより完全に
確認された融点167.5〜169℃の無色の結晶が例２のよう
にして得られた。収量:5.1g（理論値の18％）。
製薬用途の形状の調製は以下の例により以下に記載す
る。
る。
例Ｉ 5mgの９−クロロ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）
メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒ
ドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オンを含む錠剤 組成:1錠は以下のものを含む。
メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒ
ドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オンを含む錠剤 組成:1錠は以下のものを含む。
活性化合物 5.0mg ラクトース 148.0mg ジャガイモでんぷん 65.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mg 220.0mg 調製法 加熱によりジャガイモでんぷんから10％強度の粘質物
を調製する。活性物質、ラクトース及び残りのジャガイ
モでんぷんを混合し、メッシュ幅1.5mmのスクリーンに
より前述の粘質物を用いて粗砕した。粒体を45℃におい
て乾燥し、前述のスクリーンによりもう一度こすり、ス
テアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して錠剤を形成
した。
を調製する。活性物質、ラクトース及び残りのジャガイ
モでんぷんを混合し、メッシュ幅1.5mmのスクリーンに
より前述の粘質物を用いて粗砕した。粒体を45℃におい
て乾燥し、前述のスクリーンによりもう一度こすり、ス
テアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して錠剤を形成
した。
錠剤の重量： 220mg パンチ 9mm 例II 5mgの９−クロロ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）
メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒ
ドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オンを含むコーティング錠剤 例Ｉのようにして調製した錠剤を、実質的にショ糖及
びタルクから成るコーティングを用いて公知の方法によ
りおおう。最終コーティング錠剤は密ろうで磨く。
メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒ
ドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オンを含むコーティング錠剤 例Ｉのようにして調製した錠剤を、実質的にショ糖及
びタルクから成るコーティングを用いて公知の方法によ
りおおう。最終コーティング錠剤は密ろうで磨く。
コーティング錠剤の重量： 300mg 例III 10mgの９−クロロ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）
メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒ
ドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オンを含むアンプル 組成:1アンプルは以下のものを含む。
メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒ
ドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オンを含むアンプル 組成:1アンプルは以下のものを含む。
活性化合物 10.0mg 塩化ナトリウム 8.0mg 蒸留水 ad 1ml 調製法 活性物質及び塩化ナトリウムを蒸留水に溶解させ、次
いで前述の容量とした。溶液を濾過により滅菌し、1ml
のアンプルに計量分配する。
いで前述の容量とした。溶液を濾過により滅菌し、1ml
のアンプルに計量分配する。
滅菌:120℃において20分。
例IV 20mgの９−クロロ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）
メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒ
ドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オンを含む座薬 組成:1個の座薬は以下のものを含む。
メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒ
ドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
−６−オンを含む座薬 組成:1個の座薬は以下のものを含む。
活性化合物 20.0mg 座薬ベース（たとえばWitepsol W45 ） 1680.0mg 1700.0mg 調製法 微粉状の活性物質を溶融した座薬ベースに懸濁させ、
40℃に冷却する。組成物を37℃においてわずかに予冷し
た座薬の型に流し込む。
40℃に冷却する。組成物を37℃においてわずかに予冷し
た座薬の型に流し込む。
座薬の重量:1.7g 例Ｖ 4,9−ジヒドロ−９−クロロ−11−〔〔２−〔（ジエチ
ルアミノ）メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−
5,11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾ
ジアゼピン−６−オンを含む点滴薬 組成:100mlの点滴薬溶液を以下のものを含む。
ルアミノ）メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−
5,11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾ
ジアゼピン−６−オンを含む点滴薬 組成:100mlの点滴薬溶液を以下のものを含む。
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.035g ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.015g アニス油 0.05 g メントール 0.06 g 純エタノール 10.0 g 活性化合物 0.5 ｇ ナトリウムシクラメート 1.0 ｇ グリセロール 15.0 g 蒸留水 ad 100.0ml 調製法 活性化合物及びナトリウムシクラメートを約70mlの水
に溶解させ、グリセロールを添加する。ｐ−ヒドロキシ
安息香酸エステル、アニス油及びメントールをエタノー
ルに溶解させ、この溶液を攪拌した水溶液に添加する。
最後に混合物を水で100mlとし、濾過により懸濁粒子を
除去する。
に溶解させ、グリセロールを添加する。ｐ−ヒドロキシ
安息香酸エステル、アニス油及びメントールをエタノー
ルに溶解させ、この溶液を攪拌した水溶液に添加する。
最後に混合物を水で100mlとし、濾過により懸濁粒子を
除去する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ギュンター トルムリッツ ドイツ連邦共和国 デー7951 ヴァルタ ウゼン ブッヒェンヴェーク 27 (72)発明者 ゲルハルト ミーム ドイツ連邦共和国 デー7950 ビベラッ ハ １ ニッケルシャルド ５−１ (72)発明者 ノーベルト マイエル ドイツ連邦共和国 デー7950 ビベラッ ハ １ フリートリッヒ エーベルト シュトラーセ 66 (72)発明者 アドリアーン ドゥ ヨンヘ オランダ国 エルデー 3971 ドリーベ ルゲン ド ボームガールト 19
Claims (21)
- 【請求項１】一般式I: （ただし、式中、 R1は炭素原子数１乃至４個のアルキル基、塩素原子又は
水素原子を表わし、 R2は水素原子又はメチル基を表わし、 R3及びR4は各々水素原子、ふっ素、塩素又は臭素原子、
又は炭素原子数１乃至４個のアルキル基を表わし、R1、
R2、R3及びR4のうち少くとも１個が水素原子以外であ
り、 R5及びR6は同種又は異種の炭素原子数６個以下のアルキ
ル基であるか、又はそれらの間の窒素原子と共に４乃至
７員環の飽和、単環状、複素脂肪族環を形成し、 Ｚは一重結合、酸素原子、メチレン基又は1,2−エチレ
ン基であり、 Ａは複素脂肪族環の２−又は３−位にあるメチレン基で
あって、３位の結合の場合には一重結合である） を有する置換ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン−６−オン、又は生理学的に許容しうるそれらの無機
又は有機酸との塩。 - 【請求項２】前記一般式Ｉにおいて、前記R5及びR6によ
り形成される４乃至７員環の飽和、単環状、複素脂肪族
環が酸素原子又はＮ−CH3基を含む、特許請求の範囲第
（１）項記載の一般式Ｉの置換ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,
4〕ベンゾジアゼピン−６−オン、又は生理学的に許容
しうるそれらの無機又は有機酸との塩。 - 【請求項３】前記一般式Ｉにおいて、 R1が塩素原子又はメチル基を表わし、 R2が水素原子又はメチル基を表わし、 R3が水素原子又は塩素原子又はエチル基を表わし、 R4が水素原子を表わし、 R5及びR6がメチル又はエチル基を表わし、 Ａ及びＺがメチレン基を表わす、 特許請求の範囲第（１）項記載の一般式Ｉの置換ピリド
〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン、又は
生理学的に許容しうるそれらの無機又は有機酸との塩。 - 【請求項４】前記一般式Ｉにおいて、 R1、R2及びR3が水素原子を表わし、 R4が臭素原子又はエチル基を表わし、 R5及びR6がメチル又はエチル基を表わし、 Ａ及びＺがメチレン基を表わす、 特許請求の範囲第（１）項記載の一般式Ｉの置換ピリド
〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン、又は
生理学的に許容しうるそれらの無機又は有機酸との塩。 - 【請求項５】前記一般式Ｉの置換ピリド〔2,3−ｂ〕
〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オンが９−クロロ−11
−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピペリ
ジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,
3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オンである、特
許請求の範囲第（１）項記載の一般式Ｉの置換ピリド
〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン、又は
生理学的に許容しうるそれらの無機又は有機酸との塩。 - 【請求項６】一般式I: （ただし、式中、 R1は炭素原子数１乃至４個のアルキル基、塩素原子又は
水素原子を表わし、 R2は水素原子又はメチル基を表わし、 R3及びR4は各々水素原子、ふっ素、塩素又は臭素原子、
又は炭素原子数１乃至４個のアルキル基を表わし、R1、
R2、R3及びR4のうち少くとも１個が水素原子以外であ
り、 R5及びR6は同種又は異種の炭素原子数６個以下のアルキ
ル基であるか、又はそれらの間の窒素原子と共に４乃至
７員環の飽和、単環状、複素脂肪族環を形成し、 Ｚは一重結合、酸素原子、メチレン基又は1,2−エチレ
ン基であり、 Ａは複素脂肪族環の２−又は３−位にあるメチレン基で
あって、３位の結合の場合には一重結合である） を有する置換ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピ
ン−６−オン、又は生理学的に許容しうるそれらの無機
又は有機酸との塩を含む、徐脈及び徐脈型不整脈の治療
用薬剤。 - 【請求項７】前記一般式Ｉにおいて、前記R5及びR6によ
り形成される４乃至７員環の飽和、単環状、複素脂肪族
環が酸素原子又はＮ−CH3基を含む、特許請求の範囲第
（６）項記載の薬剤。 - 【請求項８】前記一般式Ｉにおいて、 R1が塩素原子又はメチル基を表わし、 R2が水素原子又はメチル基を表わし、 R3が水素原子又は塩素原子又はエチル基を表わし、 R4が水素原子を表わし、 R5及びR6がメチル又はエチル基を表わし、 Ａ及びＺがメチレン基を表わす、 特許請求の範囲第（６）項記載の薬剤。
- 【請求項９】前記一般式Ｉにおいて、 R1、R2及びR3が水素原子を表わし、 R4が臭素原子又はエチル基を表わし、 R5及びR6がメチル又はエチル基を表わし、 Ａ及びＺがメチレン基を表わす、 特許請求の範囲第（６）項記載の薬剤。
- 【請求項１０】前記一般式Ｉの置換ピリド〔2,3−ｂ〕
〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オンが９−クロロ−11
−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−ピペリ
ジニル〕アセチル〕−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,
3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オンである、特
許請求の範囲第（６）項記載の薬剤。 - 【請求項１１】更に、１種以上の賦形剤及び／又は希釈
剤を含む、特許請求の範囲第（６）項乃至第（10）項の
いずれかに記載の薬剤。 - 【請求項１２】一般式I: （ただし、式中、 R1は炭素原子数１乃至４個のアルキル基、塩素原子又は
水素原子を表わし、 R2は水素原子又はメチル基を表わし、 R3及びR4は各々水素原子、ふっ素、塩素又は臭素原子、
又は炭素原子数１乃至４個のアルキル基を表わし、R1、
R2、R3及びR4のうち少くとも１個が水素原子以外であ
り、 R5及びR6は同種又は異種の炭素原子数６個以下のアルキ
ル基であるか、又はそれらの間の窒素原子と共に４乃至
７員環の飽和、単環状、複素脂肪族環を形成し、 Ｚは一重結合、酸素原子、メチレン基又は1,2−エチレ
ン基であり、 Ａは複素脂肪族環の２−又は３−位にあるメチレン基で
あって、３位の結合の場合には一重結合である） を有する置換6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジア
ゼピン−６−オン、又は生理学的に許容しうるそれらの
無機又は有機酸との塩を調製する方法において、一般式
II: （但し、式中のR1、R2、R3及びR4は前記のとおりであ
り、Halは塩素、臭素又はよう素原子である。） のハロゲンアシル化合物を、一般式III: （但し、式中のR5、R6、Ａ及びＺは前記のとおりであ
る。） の第二アミンと、不活性溶媒中−10℃乃至溶媒の沸点の
温度において、少くとも更に１モルの一般式IIIの前記
第二アミン又は補助塩基の存在下で反応させることを特
徴とする方法。 - 【請求項１３】前記一般式Ｉにおいて、前記R5及びR6に
より形成される４乃至７員環の飽和、単環状、複素脂肪
族環が酸素原子又はＮ−CH3基を含む、特許請求の範囲
第（12）項記載の方法。 - 【請求項１４】更に前記一般式Ｉの置換ピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オンを無機又は有
機酸との塩に変換することを含む、特許請求の範囲第
（12）項記載の方法。 - 【請求項１５】更に前記塩をそれらの遊離塩基に変換す
ることを含む、特許請求の範囲第（14）項記載の方法。 - 【請求項１６】更に前記遊離塩基を無機又は有機酸との
他の塩に変換することを含む、特許請求の範囲第（15）
項記載の方法。 - 【請求項１７】一般式I: （ただし、式中、 R1は炭素原子数１乃至４個のアルキル基、塩素原子又は
水素原子を表わし、 R2は水素原子又はメチル基を表わし、 R3及びR4は各々水素原子、ふっ素、塩素又は臭素原子、
又は炭素原子数１乃至４個のアルキル基を表わし、R1、
R2、R3及びR4のうち少くとも１個が水素原子以外であ
り、 R5及びR6は同種又は異種の炭素原子数６個以下のアルキ
ル基であるか、又はそれらの間の窒素原子と共に４乃至
７員環の飽和、単環状、複素脂肪族環を形成し、 Ｚは一重結合、酸素原子、メチレン基又は1,2−エチレ
ン基であり、 Ａは複素脂肪族環の２−又は３−位にあるメチレン基で
あって、３位の結合の場合には一重結合である） を有する置換6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジア
ゼピン−６−オン、又は生理学的に許容しうるそれらの
無機又は有機酸との塩を調製する方法において、一般式
IV: （但し、式中のR1、R2、R3及びR4は前記のとおりであ
る。） の置換ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オンを、一般式V: （但し、式中のR5、R6、Ａ及びＺは前記のとおりであ
り、Nuは脱離基を表わす。） のカルボン酸誘導体により、不活性溶媒中−25乃至130
℃の温度においてアシル化することを特徴とする方法。 - 【請求項１８】前記一般式Ｉにおいて、前記R5及びR6に
より形成される４乃至７員環の飽和、単環状、複素脂肪
族環が酸素原子又はＮ−CH3基を含む、特許請求の範囲
第（17）項記載の方法。 - 【請求項１９】更に前記一般式Ｉの置換ピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オンを無機又は有
機酸との塩に変換することを含む、特許請求の範囲第
（17）項記載の方法。 - 【請求項２０】更に前記塩をそれらの遊離塩基に変換す
ることを含む、特許請求の範囲第（19）項記載の方法。 - 【請求項２１】更に前記遊離塩基を無機又は有機酸との
他の塩に変換することを含む、特許請求の範囲第（20）
項記載の方法。
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|---|---|---|---|
| DE19863626095 DE3626095A1 (de) | 1986-07-31 | 1986-07-31 | Neue substituierte pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3626095.9 | 1986-07-31 |
Publications (2)
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62175802A Expired - Lifetime JP2519734B2 (ja) | 1986-07-31 | 1987-07-14 | 新規置換ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン，その製法及びその化合物を含む医薬 |
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| DE3820346A1 (de) * | 1988-06-15 | 1989-12-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
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