CN114276351A - 含氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及含氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的含氮杂环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为TLR7/8/9抑制剂的用途和用于制备治疗和/或预防炎性和自身免疫性疾病的药物中的用途。
Description
技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种含氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式(I)所示的含氮杂环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为TLR7/8/9抑制剂在治疗炎性和自身免疫性疾病的用途。
背景技术
Toll样受体(Toll like receptors，TLR)是一类进化保守的跨膜先天免疫受体，它们参与保护人体健康的第一线防御，对于识别病原体相关分子模式(PAMP)起重要作用(Kawai,T.等人,Nature Immunol.,11,2010,373-384)。TLR表达于各种免疫细胞，根据其表达部位的不同可分为两类：表达于细胞膜的TLR(TLR1/2/4/5/6)和表达于内体膜的TLR(TLR3/7/8/9)，分别识别PAMP中的不同成分和分子。其中，TLR7/8/9主要在DC细胞和B细胞中高表达，TLR7/8主要识别ssRNA，TLR9主要识别CpG-DNA。TLR7/8/9结合其配体后被激活，在胞质中与接头蛋白MyD88相结合，启动NF-κB和IRF通路，活化DC细胞，产生I型干扰素和其它多种炎性细胞因子。在B细胞中，TLR7/8/9和核酸类物质相结合后，在B细胞产生抗核抗体的过程中起重要作用，并且DC细胞分泌的I型干扰素还会促进这种自身免疫性B细胞的进一步增殖和活化，从而引起一系列的炎症反应。
***性红斑狼疮(SLE)属于一种自身免疫性***病，SLE的临床一线药物有三大类：激素、免疫抑制剂和抗疟类药物。本世纪仅有一款新药贝利木单抗获FDA批准，但它仅对一小部分SLE病人有适度和延迟的疗效(Navarra,S.V.等人,Lancet,2011,377,721)，治疗手段非常有限。因此，迫切需要改善更大比例的患者群体的新疗法，并且可以长期、安全使用。在***性红斑狼疮(SLE)患者的PBMC中发现了TLR7/9以及I型干扰素的表达被明显上调的现象(Beverly D.LC等人,Mol Immunol.,2014,61:38-43)。据报道过度表达TLR7的小鼠可以加剧自身免疫疾病和自身炎症(Santiago-Raber ML,等人,J Immunol.,2008,181:1556-1562)，而功能性抑制TLR7/9可以缓解B6-Faslpr和BXSB等狼疮小鼠的病理表现(Dwight H.Kono等人,PNAS,2009,106(29):12061-12066)。鉴于TLR7/8/9与抗核抗体以及I型干扰素的紧密关系，靶向TLR7/8/9的小分子抑制剂很可能具有治疗SLE的潜力。
公开的TLR7/8/9抑制剂的专利申请包括WO2019233941 A1、WO2020020800 A1、WO2018049089 A1、WO2019238616 A1、WO2017106607 A1、CN109923108 A和WO2020048605A1等。
发明内容
本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
环A选自：
其中，各个R1和R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
L1选自CR6aR6b、NR7和氧原子；
L2选自化学键、C(O)、C(O)NR7和NR7；
各个R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、氧代基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R4选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、氧代基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、-(CH2)uNR11aR11b、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
各个R5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、氧代基、卤素、氰基、氨基、-NR7aR7b、-COR8、-C(O)OR9、-OR10、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、-(CH2)uNR11aR11b、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R6a和R6b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R7选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R7a和R7b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或者R7a和R7b与相连的氮原子一起形成杂环基，所述的杂环基任选被选自卤素、烷基、氧代基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R8选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、-(CH2)uNR11aR11b、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R9和R10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、-(CH2)uNR11aR11b、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R11a和R11b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基和羟烷基；
t为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3、4、5或6；
p为0、1、2或3；
q为0、1、2或3；且
u为0、1、2、3、4、5或6。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环A为
R1、R2、p和q如通式(I)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
环B、L1、L2、R1至R5、q、n和t如通式(I)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
环C为至少含有一个氮原子的3至12元杂环基；
R0选自氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6羟烷基；
n为1、2、3、4、5或6；
环B、L1、L2、R1至R5、q和t如通式(I)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环B选自3至8元环烷基、3至12元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基；优选地，环B为5至6元杂芳基或至少含有一个氮原子的3至12元杂环基；更优选地，环B为吡啶基或异吲哚啉基。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
环B为至少含有一个氮原子的3至12元杂环基；
环C为至少含有一个氮原子的3至12元杂环基；
R0选自氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6羟烷基；
n为1、2、3、4、5或6；
L1、R1至R5、q和t如通式(I)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R1为氰基。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R2为氢原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R3选自氢原子、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；优选地，R3为氢原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R4选自氢原子、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；优选地，R4为C1-6烷基。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R5选自氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基和3至12元杂环基；优选地，R5为氢原子或至少含有一个氮原子的3至12元杂环基；更优选地，R5为氢原子或哌嗪基。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(III)、通式(IV)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R5为氢原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中L1为CH2。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中L2为化学键或C(O)。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(III)、通式(IV)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环C为至少含有一个氮原子的3至12元杂环基；优选地，环C为哌嗪基。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(III)、通式(IV)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R0为氢原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中q为0。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中n为1。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(III)、通式(IV)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中n为1。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中t为0。
表A本公开的典型化合物包括但不限于：
本公开的另一方面涉及通式(IIIa)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
RW为氨基保护基；优选地，RW为叔丁氧羰基；
环B、环C、L1、L2、R1至R5、q、n和t如通式(III)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(IVa)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
RW为氨基保护基；优选地，RW为叔丁氧羰基；
环B、环C、L1、R1至R5、q、n和t如通式(IV)中所定义。
表B本公开的典型化合物包括但不限于：
本公开的另一方面涉及一种制备通式(III)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIIa)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐脱去保护基Rw，得到R0为氢原子的通式(III)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，
其中：
RW为氨基保护基；优选地，RW为叔丁氧羰基；
环B、环C、L1、L2、R1至R5、q、n和t如通式(III)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IV)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IVa)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐脱去保护基Rw，得到R0为氢原子的通式(IV)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，
其中：
RW为氨基保护基；优选地，RW为叔丁氧羰基；
环B、环C、L1、R1至R5、q、n和t如通式(IV)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有本公开通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)以及表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开进一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)以及表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐、或包括其的药物组合物在制备用于抑制TLR7、TLR8或TLR9的药物中的用途；优选在制备用于抑制TLR7和TLR8的药物中的用途，或者在制备用于抑制TLR7和TLR9的药物中的用途。
本公开进一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)以及表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐、或包括其的药物组合物在制备用于抑制TLR7、TLR8和TLR9的药物中的用途。
本公开进一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)以及表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐、或包括其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防炎性或自身免疫性疾病的药物中的用途。其中所述的炎性或自身免疫性疾病优选选自***性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、多发性硬化(MS)和肖格伦综合症。
本公开进一步涉及一种抑制TLR7、TLR8或TLR9的方法，优选抑制TLR7和TLR8的方法，或者抑制TLR7和TLR9的方法，其包括给予所需患者抑制有效量的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)以及表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。
本公开进一步涉及一种抑制TLR7、TLR8和TLR9的方法，其包括给予所需患者抑制有效量的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)以及表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。
本公开进一步涉及一种治疗和/或预防炎性或自身免疫性疾病的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)以及表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。其中所述的炎性或自身免疫性疾病优选选自***性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、多发性硬化(MS)和肖格伦综合症。
本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)以及表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作药物。
本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)以及表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用于抑制TLR7、TLR8或TLR9；优选抑制TLR7和TLR8，或者抑制TLR7和TLR9。
本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)以及表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用于抑制TLR7、TLR8和TLR9。
本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)以及表A所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，用于治疗和/或预防炎性或自身免疫性疾病。其中所述的炎性或自身免疫性疾病优选选自***性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、多发性硬化(MS)和肖格伦综合症。
鉴于它们作为TLR7、TLR8或TLR9的选择性抑制剂的活性，式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)以及表A的化合物可用于分别治疗TLR7、TLR8或TLR9家族受体相关疾病，包括但不限于：炎性疾病(诸如克罗恩病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植排斥、慢性阻塞性肺病)；自身免疫性疾病(诸如格雷夫斯病、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肤狼疮、银屑病)；自身炎性疾病(包括Cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)、TNF受体相关的周期性综合征(TRAPS)、家族性地中海热(FMF)、成人斯蒂尔病、全身性发作的幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎)；代谢疾病(包括2型糖尿病、动脉粥样硬化、心肌梗塞)；破坏性骨障碍(诸如骨吸收疾病、骨关节炎、骨质疏松症、多发性骨髓瘤相关骨障碍)；增殖性障碍(诸如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病)；血管生成障碍(诸如包括实体瘤、眼部新生血管和婴儿血管瘤的血管生成障碍)；感染性疾病(诸如败血症、败血性休克和志贺氏菌病)；神经变性疾病(诸如阿尔茨海默病、帕金森病、由创伤性损伤引起的脑缺血或神经变性疾病)，肿瘤疾病(诸如转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤)以及)和病毒性疾病(诸如HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS)。
更具体地，可用本公开化合物治疗的具体病症或疾病包括但不限于胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、过敏、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、***性狼疮红斑、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、移植物抗宿主病、内毒素诱导的炎症反应、肺结核、动脉粥样硬化、肌肉退化、恶病质、银屑病关节炎、莱特尔氏综合征(Reiter’s syndrome)、痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、胰腺β细胞病；以大量嗜中性粒细胞浸润为特征的疾病；类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和其他关节炎病症、脑型疟疾、慢性肺部炎性疾病、矽肺病、肺结节病、骨吸收疾病、同种异体移植排斥、感染引起的发热和肌痛、继发于感染的恶病质、瘢痕疙瘩形成、瘢痕组织形成、溃疡性结肠炎、热病(pyresis)、流感、骨质疏松症、骨关节炎、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、败血症、败血性休克和志贺氏菌病；阿尔茨海默病、帕金森病、创伤性损伤引起的脑缺血或神经变性疾病；血管生成障碍，包括实体瘤、眼部新生血管和婴儿血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS、ARC或恶性肿瘤和疱疹；中风、心肌缺血、中风心脏病发作中的局部缺血、器官缺氧、血管增生、心脏和肾脏再灌注损伤、血栓形成、心脏肥大、凝血酶诱导的血小板聚集、内毒素血症和/或中毒性休克综合征、与***素内过氧化酶合酶-2相关的病症、以及寻常型天疱疮。优选的治疗方法中，其病症为克罗恩病、溃疡性结肠炎、同种异体移植物排斥、类风湿性关节炎、牛皮癣、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎和寻常型天疱疮。可替代地优选治疗方法中，其病症为缺血再灌注损伤，所述缺血再灌注损伤包括由中风引起的脑缺血再灌注损伤和由心肌梗塞引起的心肌缺血再灌注损伤。另一种优选的治疗方法中，其病症为多发性骨髓瘤。
可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，通过常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体来配制本公开的组合物。因此，本公开的活性化合物可以配制成用于口服给药、注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)给药，吸入或吹入给药的各种剂型。本公开的化合物也可以配制成持续释放剂型，例如片剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、注射液、可分散性粉末或颗粒、栓剂、锭剂或糖浆。
作为一般性指导，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
可通过加入水来制备水混悬的可分散粉末和颗粒给予本公开化合物。可通过将活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、***的速率、药物的组合、疾病的严重性等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
术语说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和的直链或支链的脂肪族烃基，其包含1至20个碳原子，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷基(即C1-12烷基)，更优选含有1至6个碳原子的烷基(即C1-6烷基)。烷基的非限制性实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。最优选含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自H原子、D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其为从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子(即C1-12亚烷基)，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基(即C1-6亚烷基)。亚烷基的非限制性实例包括但不限于：亚甲基(-CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2)-、1,1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个。
术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。优选含有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烯基(即C2-12烯基)，更优选含有2至6个碳原子的烯基(即C2-6烯基)。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“炔基”指分子中含有至少一个碳碳三键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。优选含有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的炔基(即C2-12炔基)，更优选含有2至6个碳原子的炔基(即C2-6炔基)。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子(即3至12元环烷基)，优选包含3至8个碳原子(即3至8元环烷基)，更优选包含3至6个碳原子(即3至6元环烷基)。单环环烷基的非限制性实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基:和环辛基等；多环环烷基包括螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选6至14元，更优选7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基或多螺环烷基(如双螺环烷基)，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、5元/6元、6元/6元、6元/4元、6元/5元或6元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，环之间共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选6至14元，更优选7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环等多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元的双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选6至14元，更优选7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环等多环桥环烷基，优选双环、三环或四环桥环烷基，更优选双环或三环桥环烷基。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环包括如上所述的环烷基(包括单环、螺环、稠环和桥环)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括
等；优选
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选选自H原子、D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)环原子，其中1～4个(例如1、2、3和4个)是杂原子(即3至12元杂环基)；更优选包含3至8个环原子(例如3、4、5、6、7和8个)，其中1-3是杂原子(例如1、2和3个)(即3至8元杂环基)；更优选包含3至6个环原子，其中1-3个是杂原子(即3至6元杂环基)；最优选包含5或6个环原子，其中1-3个是杂原子(即5或6元杂环基)。单环杂环基的非限制性实例包括：吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2.3.6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环杂环基、稠环杂环基和桥环杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键。优选6至14元，更优选7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基或多螺杂环基(如双螺杂环基)，优选单螺杂环基和双螺杂环基。更优选3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、5元/6元或6元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，环之间共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选6至14元，更优选7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环等多环稠杂环基，优选为双环或三环稠杂环基，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选6至14元，更优选7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环等多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环桥杂环基，更优选为双环或三环桥杂环基。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子(例如1、2、3和4个)、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)，更优选5元或6元杂芳基，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基包括从母体环原子上除去一个氢原子所衍生的残基，或2个从母体的相同环原子或两个不同的环原子上除去两个氢原子所衍生的残基即“二价环烷基”、“二价杂环基”、“亚芳基”和“亚杂芳基”。
术语“氨基保护基”是为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，用易于脱去的基团对氨基进行保护。非限制性实例包括：(三甲基硅)乙氧基甲基(SEM)、四氢吡喃基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、乙酰基、苄基、烯丙基和对甲氧苄基等。这些基团可任选地被选自卤素、烷氧基或硝基中的1-3个取代基所取代。
术语“羟基保护基”是本领域已知的适当的用于羟基保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的羟基保护基团。作为示例，优选地，所述的羟基保护基可以是(C1-10烷基或芳基)3硅烷基，例如：三乙基硅基，三异丙基硅基，叔丁基二甲基硅基(TBS)，叔丁基二苯基硅基等；可以是C1-10烷基或取代烷基，优选烷氧基或芳基取代的烷基，更优选C1-6烷氧基取代的C1-6烷基或苯基取代的C1-6烷基，最优选C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，例如：甲基，叔丁基，苄基，甲氧基甲基(MOM)，乙氧基乙基等；可以是(C1-10烷基或芳香基)酰基，例如：甲酰基，乙酰基，苯甲酰基、对硝基苯甲酰基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺酰基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基；还可以是烯丙基、2-四氢吡喃基(THP)。
术语“环烷基氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如上所定义。
术语“杂环基氧基”指杂环基-O-，其中杂环基如上所定义。
术语“芳基氧基”指芳基-O-，其中芳基如上所定义。
术语“杂芳基氧基”指杂芳基-O-，其中杂芳基如上所定义。
术语“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。
术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。
术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”指-OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代”或“氧代基”指“＝O”。
术语“羰基”指C＝O。
术语“醛基”指-C(O)H；
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(环烷基)、(烷基)C(O)O-或(环烷基)C(O)O-，其中烷基、环烷基如上所定义。
本公开的化合物还可包含其同位素衍生物。术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本公开的结构，除了用“氘”或“氚”代替氢，或者用18F-氟标记(18F同位素)代替氟，或者用11C-、13C-或者14C-富集的碳(11C-、13C-或者14C-碳标记；11C-、13C-或者14C-同位素)代替碳原子的化合物处于本公开的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。本公开还包括各种氘化形式的化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的化合物。在制备氘代形式的化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。氘代物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性，并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性，从而获得某些治疗优势。
本公开所述化合物的化学结构中，键
表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键
可以为
或
或者同时包含
和
两种构型。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1至6个，更优选为1至3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用的盐”是指本公开化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备盐。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本文所用的术语“溶剂化物”是指本公开的化合物与一种或多种，优选地为1-3种，无论是有机的还是无机的溶剂分子的物理结合。该物理结合包括氢键。在某些情况下，例如，当在结晶固体的晶格中掺入一种或多种，优选1-3种溶剂分子时，溶剂化物将被分离。示例性的溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇化物、甲醇化物和异丙醇化物。溶剂化方法是本领域公知的。
“前药”是指可以在生理条件下，例如通过在血液中水解，在体内转化以产生活性原药化合物。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。
本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。
当将术语“约”应用于诸如pH、浓度、温度等的参数时，表明该参数可以变化±10％，并且有时更优选地在±5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。
本公开化合物的合成方法
为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：
方案一
本公开通式(III)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
(a)通式(IIIaa)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，与通式(VI)的化合物或其可药用盐发生偶联反应，得到通式(IIIa)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
(b)通式(IIIa)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，在酸存在下脱去保护基Rw，得到R0为氢原子的通式(III)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
其中：
RX为卤素；优选地，RX为氯；
RW为氨基保护基；优选地，RW为叔丁氧羰基；
环B、环C、L1、L2、R1至R5、q、n和t如通式(III)中所定义。
方案二
本公开通式(IV)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
(a')通式(IVaa)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，与通式(VII)的化合物或其可药用盐发生缩合反应，得到通式(IVa)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
(b)通式(IVa)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，在酸存在下脱去保护基Rw，得到R0为氢原子的通式(IV)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
其中：
RY为羟基；
RW为氨基保护基；优选地，RW为叔丁氧羰基；
环B、环C、L1、R1至R5、q、n和t如通式(IV)中所定义。
上述步骤(a)的偶联反应是本领域熟知的偶联反应，包括但不限于Buchwald–Hartwig偶联反应、Negishi偶联反应等。所述的偶联反应的条件包括但不限于在金属催化剂(优选在含钯或镍的催化剂)的存在下进行，优选醋酸钯、甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(RuPhos Pd G3)、甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(XPhos Pd G3)、氯(2-二环己基膦基-2',6'-二-异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(RuPhos Pd G2)、有机锌试剂、双(三苯基膦)氯化钯(II)(Pd(PPh3)Cl2)等，更优选氯(2-二环己基膦基-2',6'-二-异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)。所述的金属催化剂还可以和配体和碱联用，其中所述的配体包括但不限于S-(-)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(S-(-)-BINAP)、R-(-)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(R-(-)-BINAP)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(BINAP)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(DPPF)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(XANTPHOS)、2,2'-双(二苯基膦)二苯酮(DPBP)、2,2'-二烯丙基双酚A(DBA)等。所述的碱包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、乙酸钠、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂一水合物、氢氧化锂和氢氧化钾；优选叔丁醇钠。
上述步骤(a')的缩合反应在碱(如N,N-二异丙基乙胺)和缩合剂(如2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)的存在下进行。
上述步骤(b)的脱保护反应中，所述的酸包括有机酸和无机酸，所述的有机酸包括但不限于三氟乙酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、Me3SiCl和TMSOTf，优选三氟乙酸；所述的无机酸包括但不限于氯化氢、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、盐酸、硫酸、硝酸和磷酸。
上述步骤的反应优选在溶剂中进行，所用的溶剂包括但不限于：乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,2-二溴乙烷及其混合物。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE NEO 500M，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120 Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMOUltimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260 DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应均能够在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：正己烷/乙酸乙酯体系，B：二氯甲烷/甲醇体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
5-(3-甲基-2-((6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)喹啉-8-甲腈1
第一步
3-甲基-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑1b
将3-甲基-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-羧酸叔丁酯1a(500mg，1.41mmol，采用公知的方法“WO2016/127916 A1中说明书第19页第0099-0100段制备而得”)溶于甲醇(5mL)中，加入氯化氢1,4-二氧六环溶液(5mL，4M)，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩，得到标题产物1b(409mg，产率：99.9％)。
MS m/z(ESI):254.2[M+1]。
第二步
5-(3-甲基-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)喹啉-8-甲腈1d
将5-氟喹啉-8-甲腈1c(210mg，1.22mmol，采用公知的方法“WO2020/020800A1中说明书第16页实施例1制备而得”)和化合物1b(409mg，1.41mmol)溶于二甲亚砜(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(790mg，6.11mmol)，将反应液加热到120℃搅拌4小时。反应液冷却到室温后加入乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，所得有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1d(350mg，产率：70.7％)。
MS m/z(ESI):406.1[M+1]。
第三步
5-(3-甲基吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)喹啉-8-甲腈1e
将化合物1d(310mg，0.76mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入四丁基氟化铵(3.1mL，3.1mmol，1M)，将反应液加热到70℃搅拌16小时。反应液冷却到室温后加入乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，所得有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1e(200mg，产率：95.0％)。
MS m/z(ESI):276.1[M+1]。
第四步
5-(2-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-3-甲基吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)喹啉-8-甲腈1f
将化合物1e(120mg，0.44mmol)，2-氯-5-氯甲基吡啶(121mg，0.75mmol，乐研化学)，碳酸钾(121mg，0.88mmol)和碘化钠(66mg，0.44mmol)溶于乙腈(20mL)中，反应在85℃下搅拌7小时。反应液冷却到室温后减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1f(60mg，产率：34.3％)。MS m/z(ESI):401.0[M+1]。
第五步
4-(5-((5-(8-氰基喹啉-5-基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯1g
将化合物1f(50mg，0.12mmol)和1-叔丁氧羰基哌嗪(50mg，0.27mmol)溶于二氧六环(10mL)中，加入叔丁醇钠(40mg，0.42mmol)，氮气置换3次，加入氯(2-二环己基膦基-2',6'-二-异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(10mg，0.01mmol，韶远化学)，氮气置换3次，将反应液加热至80℃，氮气保护下搅拌4小时。冷却反应液，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化所得残余物，得到标题产物1g(20mg，产率：29.1％)。
MS m/z(ESI):551.0[M+1]。
第六步
5-(3-甲基-2-((6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)喹啉-8-甲腈1
将化合物1g(20mg，0.04mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，反应液在室温下搅拌1小时。反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1(10mg，产率：61.1％)。
MS m/z(ESI):451.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.01-9.00(m,1H),8.59-8.57(m,1H),8.15(s,1H),7.93-7.91(m,1H),7.48-7.46(m,1H),7.39-7.37(m,1H),6.70-6.65(m,2H),5.12(s,2H),4.70(s,2H),4.44(s,2H),3.62-3.58(m,4H),3.05-3.03(m,4H),2.31(s,3H)。
实施例2
5-(3-甲基-2-(2-氧代-2-(5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)乙基)吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)喹啉-8-甲腈2
第一步
5-氯异吲哚啉-2-羧酸苄酯2b
将5-氯异吲哚啉盐酸盐2a(2g，10.52mmol，毕得医药)溶于二氯甲烷(40mL)中，依次加入三乙胺(9.3g，91.61mmol)和氯甲酸苄酯(1.8g，10.55mmol)，反应液在室温下搅拌16小时。反应液加入二氯甲烷(60mL)稀释，用水(40mL)洗涤，所得有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2b(2.4g，产率：79.3％)。
MS m/z(ESI):288.1[M+1]。
第二步
5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-羧酸苄酯2c
将化合物2b(800mg，2.78mmol)和1-叔丁氧羰基哌嗪(1.1g，5.58mmol)溶于甲苯(30mL)中，加入叔丁醇钠(802mg，8.34mmol)，氮气置换3次，加入醋酸钯(63mg，0.28mmol)和2-(二叔丁基膦)联苯(166mg，0.57mmol)，氮气置换3次，将反应液加热至100℃，氮气保护下搅拌3小时。冷却反应液，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2c(620mg，产率：51.0％)。
MS m/z(ESI):438.1[M+1]。
第三步
4-(异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯2d
将化合物2c(620mg，1.42mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入湿钯碳(151mg)，氢气置换，反应液在室温下搅拌16小时。反应液过滤，所得滤液减压浓缩，得到标题产物2d(350mg，产率：81.4％)。
MS m/z(ESI):304.2[M+1]。
第四步
2-(5-(8-氰基喹啉-5-基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)乙酸叔丁酯2e
将化合物1e(100mg，0.36mmol)，溴乙酸叔丁酯(142mg，0.73mmol)，碳酸铯(356mg，1.09mmol)和碘化钠(55mg，0.37mmol)溶于乙腈(30mL)中，将反应液加热到65℃搅拌4.5小时。反应液冷却到室温后，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2e(75mg，产率：53.0％)。
MS m/z(ESI):390.1[M+1]。
第五步
2-(5-(8-氰基喹啉-5-基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)乙酸2f
将化合物2e(75mg，0.19mmol)溶于三氟乙酸(3mL)中，反应液在室温下搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到标题产物2f(64mg，产率：99.7％)。
MS m/z(ESI):334.0[M+1]。
第六步
4-(2-(2-(5-(8-氰基喹啉-5-基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)乙酰基)异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯2g
将化合物2f(64mg，0.19mmol)和2d(88mg，0.29mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(75mg，0.58mmol)，随后加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(110mg，0.29mmol，韶远化学)，反应液在室温下搅拌3小时。反应液加入乙酸乙酯(30mL)稀释，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，所得有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2g(90mg，产率：75.8％)。MS m/z(ESI):619.1[M+1]。
第七步
5-(3-甲基-2-(2-氧代-2-(5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)乙基)吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)喹啉-8-甲腈2
将化合物2g(90mg，0.14mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，反应液在室温下搅拌1小时。反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2(35mg，产率：46.4％)。
MS m/z(ESI):519.0[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.02-9.00(m,1H),8.78-8.74(m,1H),7.97-7.93(m,1H),7.42-7.39(m,1H),7.26-7.17(m,1H),6.93-6.89(m,1H),6.85-6.80(m,2H),4.97-4.94(m,3H),4.91-4.87(m,2H),4.81-4.76(m,5H),3.21-3.19(m,4H),3.12-3.08(m,4H),2.28(s,3H)。
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本公开，但这些实施例并非意味着限制本公开的范围。
测试例1：本公开化合物对人TLR7激活通路的抑制作用
一、实验材料及仪器
1.HEK-BlueTM hTLR7细胞(Invivogen)
2.雷西莫特(R848/Resiquimod，Invivogen)
3.碱性磷酸酶检测培养基(Quanti-Blue Detection，Invivogen)
4.杀稻瘟菌素(Blasticidin，Invivogen)
5.博莱霉素(Zeocin，Invivogen)
6.新霉素(Normocin，Invivogen)
7.DMEM高糖培养基(DMEM/HIGH Glucose，GE Healthcare)
8.胎牛血清(FBS，Gibco)
9.磷酸盐缓冲液(上海源培生物科技有限公司)
10.无菌纯水(上海恒瑞自制)
11.15ml离心管(Corning)
12.96孔配药板(Corning)
13.96孔平底细胞培养板(Corning)
14.恒温细胞培养箱(Thermo scientific)
15.恒温箱(上海一恒科学仪器有限公司)
16.PHERAstar FS酶标仪(BMG Labtech)
二、实验步骤
在Invivogen购得HEK-BlueTM hTLR7细胞，此细胞是将人Toll样受体7(TLR7)基因和含分泌型碱性磷酸酶报告基因(SEAP)共转染到HEK293细胞，碱性磷酸酶报告基因(SEAP)处于含5个NF-kB和AP-1结合位点的IFN-β最小启动子的调控下，当用激动剂激活TLR7后，通过下游NF-kB和AP-1引起SEAP分泌，加入拮抗化合物后，上述通路被抑制，SEAP分泌降低，通过SEAP底物测定OD620，从而评估化合物对TLR7通路的活性。
将溶于100％DMSO的20mM受试化合物用100％DMSO系列稀释至2000、400、80、16、3.2、0.64、0.128、0.0256μM，空白孔为100％DMSO，再20倍稀释于含10％灭活FBS的DMEM高糖培养基(完全培养基，下同)中。用无菌水将R848稀释至10μM。在96孔细胞培养板中加入20μL/孔无菌水稀释的10μMR848，再将上述稀释于完全培养基的化合物和100％DMSO按每孔20μL加入到含有R848的孔中；阴性对照孔加入20μL无菌水和20μL稀释于完全培养基的100％DMSO。
HEK-BlueTM hTLR7细胞培养于含10％灭活FBS、100μg/mL新霉素、10μg/mL杀稻瘟菌素和100μg/mL博莱霉素的DMEM高糖培养基中。取生长良好，生长至70％-80％的细胞，弃去生长培养基，加5-10mL 37℃预热的PBS洗细胞一次，再加入2-5mL预热的PBS置于37℃培养1-2分钟，用移液器吹散细胞，转移细胞到一个15mL离心管，计数细胞，用完全培养基调整细胞密度到4.8×105/mL。加160μL调整密度后细胞悬液到上述96孔细胞培养板中，最终每孔细胞数为76500/孔，R848终浓度为1μM，受试化合物终浓度分别为10000、2000、400、80、16、3.2、0.64、0.128nM。将细胞置于37℃，5％CO2培养箱中培养20小时，随后取上清20μL，加入180μL配制好的Quanti-Blue，于37℃恒温箱避光孵育120分钟后，酶标仪读取OD620吸光值。使用以下公式计算抑制率：抑制率＝{1-(OD受试化合物-OD阴性对照孔)/(OD空白孔-OD阴性对照孔)}×100％，用Graphpad Prism软件根据化合物各浓度与相应的抑制率绘出抑制曲线，并计算抑制率达到50％时化合物的浓度，即IC50值见表1。
表1本公开化合物通过对人TLR7通路测得的IC50值
| 实施例编号 | IC<sub>50</sub>(nM) |
| 1 | 42.65 |
| 2 | 17.21 |
结论：本公开化合物对TLR7通路具有抑制作用。
测试例2：本公开化合物对人TLR8激活通路的抑制作用
一、实验材料及仪器
1.HEK-BlueTM hTLR8细胞(Invivogen)
2.雷西莫特(R848/Resiquimod，Invivogen)
3.碱性磷酸酶检测培养基(Quanti-Blue Detection，Invivogen)
4.杀稻瘟菌素(Blasticidin，Invivogen)
5.博莱霉素(Zeocin，Invivogen)
6.新霉素(Normocin，Invivogen)
7.DMEM高糖培养基(DMEM/HIGH Glucose，GE Healthcare)
8.胎牛血清(FBS，Gibco)
9.磷酸盐缓冲液(上海源培生物科技有限公司)
10.无菌纯水(上海恒瑞自制)
11.15ml离心管(Corning)
12.96孔配药板(Corning)
13.96孔平底细胞培养板(Corning)
14.恒温细胞培养箱(Thermo scientific)
15.恒温箱(上海一恒科学仪器有限公司)
16.PHERAstar FS酶标仪(BMG Labtech)
二、实验步骤
在Invivogen购得HEK-BlueTM hTLR8细胞，此细胞是将人Toll样受体8(TLR8)基因和含分泌型碱性磷酸酶报告基因(SEAP)共转染到HEK293细胞，碱性磷酸酶报告基因(SEAP)处于含5个NF-kB和AP-1结合位点的IFN-β最小启动子的调控下，当用激动剂激活TLR8后，通过下游NF-kB和AP-1引起SEAP分泌，加入拮抗化合物后，上述通路被抑制，SEAP分泌降低，通过SEAP底物测定OD620，从而评估化合物对TLR8通路的活性。
将溶于100％DMSO的20mM受试化合物用100％DMSO系列稀释至2000、400、80、16、3.2、0.64、0.128、0.0256μM，空白孔为100％DMSO，再20倍稀释于含10％灭活FBS的DMEM高糖培养基(完全培养基，下同)中。用无菌水将R848稀释至60Μm。在96孔细胞培养板中加入20μL/孔无菌水稀释的60μM R848，再将上述稀释于完全培养基的化合物和100％DMSO按每孔20μL加入到含有R848的孔中。阴性对照孔加入20μL无菌水和20μL稀释于完全培养基的100％DMSO。
HEK-BlueTM hTLR8细胞培养于含10％灭活FBS、100μg/mL新霉素、10μg/mL杀稻瘟菌素和100μg/mL博莱霉素的DMEM高糖培养基中。取生长良好，生长至70％-80％的细胞，弃去生长培养基，加5-10ml 37℃预热的PBS洗细胞一次，再加2-5mL预热的PBS置于37℃培养1-2分钟，用移液器吹散细胞，转移细胞到一个15mL离心管，计数细胞，用完全培养基调整细胞密度到4.8×105/mL。加160μL调整密度后细胞悬液到上述96孔细胞培养板中，最终每孔细胞数为76500/孔，R848终浓度为6μM，受试化合物终浓度分别为10000、2000、400、80、16、3.2、0.64、0.128nM。将细胞置于37℃，5％CO2培养箱中培养20小时，随后取上清20μL，加入180μL配制好的Quanti-Blue，于37℃恒温箱避光孵育120分钟，酶标仪读取OD620吸光值。使用以下公式计算抑制率：抑制率＝{1-(OD受试化合物-OD阴性对照孔)/(OD空白孔-OD阴性对照孔)}×100％，用Graphpad Prism软件根据化合物各浓度与相应的抑制率绘出抑制曲线，并计算抑制率达到50％时化合物的浓度，即IC50值见表2。
表2本公开化合物通过对人TLR8通路测得的IC50值
| 实施例编号 | IC<sub>50</sub>(nM) |
| 1 | 42.36 |
| 2 | 45.37 |
结论：本公开化合物对TLR8通路具有抑制作用。
测试例3：本公开化合物对人TLR9激活通路的抑制作用
一、实验材料及仪器
1.HEK-BlueTM hTLR9细胞(Invivogen)
2.CpG ODN2006(Invivogen)
3.碱性磷酸酶检测培养基(Quanti-Blue Detection，Invivogen)
4.杀稻瘟菌素(Blasticidin，Invivogen)
5.博莱霉素(Zeocin，Invivogen)
6.新霉素(Normocin，Invivogen)
7.DMEM高糖培养基(DMEM/HIGH Glucose，GE Healthcare)
8.胎牛血清(FBS，Gibco)
9.磷酸盐缓冲液(上海源培生物科技有限公司)
10.无菌纯水(上海恒瑞自制)
11.15ml离心管(Corning)
12.96孔配药板(Corning)
13.96孔平底细胞培养板(Corning)
14.恒温细胞培养箱(Thermo scientific)
15.恒温箱(上海一恒科学仪器有限公司)
16.PHERAstar FS酶标仪(BMG Labtech)
二、实验步骤
在Invivogen购得HEK-BlueTM hTLR9细胞，此细胞是将人Toll样受体9(TLR9)基因和含分泌型碱性磷酸酶报告基因(SEAP)共转染到HEK293细胞，碱性磷酸酶报告基因(SEAP)处于含5个NF-kB和AP-1结合位点的IFN-β最小启动子的调控下，当用激动剂激活TLR9后，通过下游NF-kB和AP-1引起SEAP分泌，加入拮抗化合物后，上述通路被抑制，SEAP分泌降低，通过SEAP底物测定OD620，从而评估化合物对TLR9通路的活性。
将溶于100％DMSO的20mM受试化合物用100％DMSO系列稀释至2000、400、80、16、3.2、0.64、0.128、0.0256μM，空白孔为100％DMSO，再20倍稀释于含10％灭活FBS的DMEM高糖培养基(完全培养基，下同)中。用无菌水将ODN2006稀释至10μM。在96孔细胞培养板中加入20μL/孔无菌水稀释的10μM ODN2006，再将上述稀释于完全培养基的化合物和100％DMSO按每孔20μL加入到含有ODN2006的孔中。阴性对照孔加入20μL无菌水和20μL稀释于完全培养基的100％DMSO。
HEK-BlueTM hTLR9细胞培养于含10％FBS、100μg/mL新霉素、10μg/mL杀稻瘟菌素和100μg/mL博莱霉素的DMEM/高糖培养基培养基中。取生长良好，生长至70％-80％的细胞，弃去生长培养基，加5-10mL 37℃预热的PBS洗细胞一次，再加2-5mL预热的PBS置于37℃培养1-2分钟，用移液器吹散细胞，转移细胞到一个15mL离心管，计数细胞，用完全培养基调整细胞密度到4.8×105/mL。加160μL调整密度后细胞悬液到上述96孔细胞培养板中，最终每孔细胞数为76500/孔，ODN2006终浓度为1μM，受试化合物终浓度分别为10000、2000、400、80、16、3.2、0.64、0.128nM。将细胞置于37℃，5％CO2培养箱中培养20小时，随后取上清20μL，加入180μL配制好的Quanti-Blue，于37℃恒温箱避光孵育15分钟后，酶标仪读取OD620吸光值。使用以下公式计算抑制率：抑制率＝{1-(OD受试化合物-OD阴性对照孔)/(OD空白孔-OD阴性对照孔)}×100％，用Graphpad Prism软件根据化合物各浓度与相应的抑制率绘出抑制曲线，并计算抑制率达到50％时化合物的浓度，即IC50值见表3。
表3本公开化合物通过对人TLR9通路测得的IC50值
| 实施例编号 | IC<sub>50</sub>(nM) |
| 1 | 486.66 |
| 2 | 552.81 |
结论：本公开化合物对TLR9通路具有抑制作用。
Claims (21)
1.一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
环A选自：
其中，各个R1和R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
L1选自CR6aR6b、NR7和氧原子；
L2选自化学键、C(O)、C(O)NR7和NR7；
各个R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、氧代基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R4选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、氧代基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、-(CH2)uNR11aR11b、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
各个R5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、氧代基、卤素、氰基、氨基、-NR7aR7b、-COR8、-C(O)OR9、-OR10、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、-(CH2)uNR11aR11b、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R6a和R6b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R7选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R7a和R7b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或者R7a和R7b与相连的氮原子一起形成杂环基，所述的杂环基任选被选自卤素、烷基、氧代基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R8选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、-(CH2)uNR11aR11b、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R9和R10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、-(CH2)uNR11aR11b、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R11a和R11b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基和羟烷基；
t为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3、4、5或6；
p为0、1、2或3；
q为0、1、2或3；且
u为0、1、2、3、4、5或6。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环A为
R1、R2、p和q如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
环B、L1、L2、R1至R5、q、n和t如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
环C为至少含有一个氮原子的3至12元杂环基；
R0选自氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6羟烷基；
n为1、2、3、4、5或6；
环B、L1、L2、R1至R5、q和t如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R1为氰基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R2为氢原子。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环B选自3至8元环烷基、3至12元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基；优选地，环B为5至6元杂芳基或至少含有一个氮原子的3至12元杂环基；更优选地，环B为吡啶基或异吲哚啉基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R3选自氢原子、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；优选地，R3为氢原子。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R4选自氢原子、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；优选地，R4为C1-6烷基。
10.根据权利要求1至3、5至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R5选自氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基和3至12元杂环基；优选地，R5为氢原子或至少含有一个氮原子的3至12元杂环基；更优选地，R5为氢原子或哌嗪基。
11.根据权利要求1至10所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中L1为CH2。
12.根据权利要求1至11所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中L2为化学键或C(O)。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其选自以下化合物：
14.一种通式(IIIa)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
其中：
RW为氨基保护基；优选地，RW为叔丁氧羰基；
环B、环C、L1、L2、R1至R5、q、n和t如权利要求4中所定义。
15.根据权利要求14所述的式(IIIa)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其选自如下化合物：
16.一种制备根据权利要求4所述的通式(III)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIIa)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐脱去保护基Rw，得到R0为氢原子的通式(III)的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，
其中：
RW为氨基保护基；优选地，RW为叔丁氧羰基；
环B、环C、L1、L2、R1至R5、q、n和t如权利要求4中所定义。
17.一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
18.根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求17所述的药物组合物在制备用于抑制TLR7、TLR8或TLR9的药物中的用途；优选在制备用于抑制TLR7和TLR8的药物中的用途，或者在制备用于抑制TLR7和TLR9的药物中的用途。
19.根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求17所述的药物组合物在制备用于抑制TLR7、TLR8和TLR9的药物中的用途。
20.根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求17所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防炎性或自身免疫性疾病的药物中的用途。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述的炎性或自身免疫性疾病选自***性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、多发性硬化(MS)和肖格伦综合症。
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| COLIN. W. G. ET AL.: "Sequential azomethine imine cycloaddition-palladium catalyzed cyclisation processes", 《TETRAHEDRON》 * |
| 叶蕾 等: "Toll样受体9（TLR9）及其在自身免疫性疾病发生发展中作用的研究进展", 《口腔颌面外科杂志》 * |
| 禚志红 等: "腹腔注射脂多糖对幼鼠癫痫发作及海马TLR4/HMGB1/P-IκB-α表达的影响", 《中国实用神经疾病杂志》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114276351B (zh) | 2023-06-16 |
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