ITMI971014A1 - Uso di acido ialuronico e relativi sali per la preparazione di una soluzione acquosa utile come liquido di lavaggio intra-articolare - Google Patents
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Description
Descrizione dell'Invenzione Industriale dal titolo:
"Uso di acido ialuronico e relativi sali per la preparazione di una soluzione acquosa utile come liquido di lavaggio intraarticolare"
Campo dell'invenzione
La presente invenzione si riferisce all'uso di acido ialuronico o relativi sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di formulazioni utili per effettuare lavaggi intra-articolari. E' noto che nel caso di lesioni articolari di diverse origini, di osteoartriti, di sinoviti, di artroscopie o di altre tecniche diagnostiche che agiscono all'interno dell'articolazione, piccoli frammenti di cartilagine possono staccarsi dalla superficie cartilaginea e permanere all'interno della articolazione. In questi casi, i pazienti avvertono spesso dolori e disfunzioni articolari dovute sia a tali frammenti che a deteriorazione della superficie cartilaginea. Nel caso di permanenza di frammenti cartilaginei all'interno dell'articolazione, ulteriori danni possono verificarsi a livello della membrana sinoviale e della superficie cartilaginea. Inoltre, in caso di infiammazione acuta dell'articolazione, si verifica spesso un processo di rigonfiamento accompagnato da dolore e disfunzione articolare. Stato dell'arte
In questi casi si rivela utile, in alternativa o in associazione alle terapie classiche farmacologiche per via sistemica o topica, sottoporre le articolazioni infiammate e/lese a lavaggi con soluzioni tollerate fisiologicamente.
La tecnica del lavaggio intra-articolare comprende l'iniezione di un liquido di lavaggio nel sito di azione articolare attraverso un primo ago, nel lasciare agire in situ il liquido di lavaggio per un tempo variabile, in genere di pochi minuti, e nel lasciar defluire il liquido di lavaggio, eventualmente mediante aspirazione, attraverso un ago di uscita.
In genere, il procedimento è ripetuto varie volte di seguito, iniettando ogni volta piccole quantità di liquido (dell'ordine di 5-20 ed anche fino a circa 80 mi di soluzione), per quantità fino a circa 1-2 litri.
Il lavaggio intra-articolare differisce dai trattamenti terapeutici mediante iniezione intra-articolare di sostanze ad azione medicamentosa, non solo per la natura, ma anche per i volumi totali di soluzione iniettata, che sono in genere superiori, ed inoltre per il fatto che il liquido di lavaggio è poi fatto defluire attraverso un ago di uscita.
Robert W. Ike et al. in "Tidal Irrigation Versus Conservative Medicai Management in Patients with Osteoarthritis of thè Knee: A Prospective Randomized Study", The Journal of Rheumatology, 19:5, 772-779- 1992 descrive il trattamento di osteoartrite al ginocchio mediante lavaggi intra-articolari con soluzione salina. Secondo la pratica medica usuale, si utilizza come liquido di lavaggio soluzione salina bilanciata (BSS), in genere in quantità totali di 1 o 2 litri.
Bulstra S.K. et al. in "The journal of bone and joint surgery", Voi. 76-B1 No. 3. May 1994 descrivono l'uso di varie soluzioni, quali NaCl 0,3%, soluzione di Ringer, soluzione di Ringer al 3% di glucosio, e soluzione di Ringer lattato, come liquidi di irrigazione durante artroscopie. Secondo Bulstra S.K. et al., il liquido di lavaggio ideale dovrebbe essere compatibile a livello osmotico, pH, ionico ed avere proprietà di conduzione. Bulstra et al. riportano che la semplice acqua ha effetti negativi sul metabolismo cartilagineo, e che la concentrazione di ioni nella soluzione salina assomiglia a quella del siero e degli altri fluidi del corpo umano, ma presenta caratteristiche di acidità (pH 5.3) superiori a quelle di detti fluidi e tende a disturbare l'equilibrio ionico delle cellule.
Accanto a vantaggi quali l'asportazione di frammenti di tessuto cartilagineo, i lavaggi intra-articolari secondo i metodi noti possono presentare inconvenienti, quali la produzione di microemorragie, specie a livello del punto di iniezione degli aghi di entrata o di uscita; inoltre l'uso di BSS si rivela spesso alquanto dannoso per il tessuto cartilagineo, data la scarsa compatibilità fisiologica di tale soluzione con i tessuti trattati .
Sommario dell'invenzione
La Richiedente ha ora trovato che soluzioni acquose contenenti acido ialuronico o un suo sale farmaceuticamente accettabile possono essere vantaggiosamente utilizzate nel trattamento di affezioni articolari mediante lavaggi intra-articolari, ottenendo risultati inaspettatamente migliori di quelli che si ottengono con la soluzione salina BSS. Il vantaggio è costituito dal fatto che le soluzioni secondo la presente invenzione sono grado di intrappolare i frammenti in misura molto maggiore e più efficace rispetto alla BSS. Pertanto, si otterrà una rimozione anche dei frammenti più piccoli, riducendo notevolmente il tempo di lavaggio ed aumentando pure l'efficacia dello stesso. Inoltre, a differenza della BSS, le soluzioni oggetto della presente invenzione possono essere lasciate in si tu , essendo fisiologicamente compatibili sia con il liquido sinoviale che con la cartilagine ed i tessuti circostanti.
Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione l'uso di acido ialuronico o un suo sale farmaceuticamente accettabile, per la preparazione di una formulazione utile come liquido di lavaggio intra-articolare, in forma di soluzione acquosa contenente acido ialuronico avente peso molecolare compreso fra 0,5 e 5.0 milioni di Daltons o un suo sale farmaceuticamente accettabile, in concentrazione compresa fra circa 0,1% e circa 0,9 % peso/volume, e preferibilmente comprendente inoltre una o più specie cationiche scelte fra sodio, potassio, calcio e magnesio, ed una o più specie anioniche scelte fra ioni cloruro, ioni fosfato e ioni citrato.
La presente soluzione acquosa è utile nel trattamento terapeutico o coadiuvante di disfunzioni articolari patologiche o traumatiche e di lesioni articolari di diversa origine e natura, ad esempio artrite reumatoide, sinovit'e, osteoartite, in particolare affezioni articolari a carico del ginocchio, ed inoltre come liquido di irrigazione durante artroscopie o altre tecniche diagnostiche che operano all'interno dell'articolazione. Preferibilmente, la presente soluzione per lavaggio intraarticolare contiene inoltre un antiossidante tollerato dai tessuti intra-articolari, in particolare glucosio.
Descrizione dettagliata dell'invenzione
Soluzioni preferite per gli scopi della presente invenzione contengono acido ialuronico o un suo sale, almeno un sale di calcio, di magnesio o loro miscele, ed inoltre un sale dell'acido citrico. Tipicamente, esse contengono oltre all'acido ialuronico o relativo sale, ioni sodio, potassio, calcio, magnesio, cloruro e citrato.
Tipicamente, le soluzioni acquose utili per lavaggi intraarticolari secondo la presente invenzione contengono anche un tampone fosfato. Secondo forme di realizzazione preferite, contengono anche un antiossidante tollerato dai tessuti intraarticolari, ed inoltre un tampone fosfato.
Le soluzioni acquose utili per gli scopi della presente invenzione contenengono acido ialuronico o un suo sale avente peso molecolare compreso fra 0,5 e 5.0 milioni di Daltons, ad esempio fra 1,3 e 2,2 milioni di Daltons, ad una concentrazione più preferibilmente compresa fra 0,3% e 0,6% peso/volume, ad esempio dello 0,5% peso volume.
La viscosità delle presenti soluzioni è preferibilmente compresa fra 30 e 43 mPa.sec, misurata ad un gradiente di velocità di 10 sec a 25°C.
Per gli scopi della presente invenzione può essere utilizzato anche acido ialuronico di peso molecolare diverso rispetto a quelli sopra indicati, ma non inferiore a 500.000 Daltons, in concentrazione tale da ottenere la viscosità desiderata.
Secondo una forma di realizzazione particolare della presente invenzione, l'acido ialuronico o relativo sale è l'unico polimero viscosizzante presente nella soluzione acquosa per il lavaggio intra-articolare secondo la presente invenzione.
Tipicamente, si utilizza sodio ialuronato (NaHA), o altri sali alcalini o alcalino-terrosi dell'acido ialuronico.
Il NaHA può essere di origine estrattiva (ad esempio, creste di gallo, cordone ombelicale, ecc.) o fermentativa (ad esempio, streptococco , ecc.).
Le soluzioni per lavaggi intra-articolari secondo la presente invenzione hanno inoltre il vantaggio di esibire un comportamento reologico non-Newtoniano, mostrando una riduzione di viscosità all'aumentare dello sforzo di taglio, anche in presenza di sali, quali sali di calcio e/o magnesio, e di altre sostanze quali sodio citrato, sodio ascorbato e/o glucosio, tampone fosfato. Preferibilmente, le soluzioni per lavaggi intra-articolari secondo la presente invenzione hanno un pH sostanzialmente neutro, ad esempio compreso fra 7.0 e 7.4.
Il tampone fosfato contiene tipicamente ioni HPO^--, tipicamente come sali di sodio o potassio, è preferibilmente aggiunto in quantità sufficiente a dare una soluzione acquosa sostanzialmente neutra, avente il pH sopra indicato.
Inoltre, le soluzioni acquose utili per gli scopi della presente invenzione contengono preferibilmente un sale dell'acido citrico (citrato) in quantità preferibilmente compresa fra 0.7 e 2,5 mmoli/litro, più preferibilmente fra 0,7 e 1,6 mmoli/litro.
Il citrato è tipicamente presente in forma di sale con un metallo alcalino dell'acido citrico, ad esempio citrato trisodico.
Come antiossidante è preferito il glucosio.
Oltre al glucosio, possono essere utilizzati anche altri antiossidanti, in particolare sali dell'acido ascorbico, da soli o in associazione.
Preferibilmente, come antiossidante si utilizza glucosio in quantità compresa fra 3 e 7 mmoli/litro, eventualmente associato a sodio ascorbato, quest'ultimo in quantità tipicamente compresa fra 0,50 e 50, più preferibilmente fra 0,50 e 1,0 mmoli/litro. Secondo forme di realizzazione particolari della presente invenzione , le soluzioni a base di acido ialuronico possono contenere uno o più , preferibilmente tutti , i seguenti componenti , di cui si indicano di seguito le quantità minime preferibilmente presenti :
sodio : preferibilmente almeno 40 mmoli/litro , più preferibilmente almeno 90 mmoli/litro ;
- potassio : preferibilmente almeno 12 mmoli/litro , più preferibilmente almeno 15 mmoli/litro;
- calcio : preferibilmente almeno 0,4 mmoli/litro;
- magnesio : preferibilmente almeno 0,3 mmoli/litro;
cloruro : preferibilmente almeno 50 mmoli/litro , più preferibilmente 100 mmoli/litro;
- ioni fosfato (in particolare ΗΡΟ4 ) : preferibilmente almeno 6 mmoli/litro;
- ioni citrato : preferibilmente almeno 0,7 mmoli/litro.
Preferibilmente, oltre ai suddetti componenti, le soluzioni per lavaggi intra-articolari secondo la presente invenzione contengono anche glucosio (preferibilmente almeno 3 mmoli/litro). Esse possono eventualmente contenere sodio ascorbato, preferibilmente almeno 0,50 mmoli/litro.
Soluzioni acquose ulteriormente preferite per gli scopi della presente invenzione, oltre alle quantità sopra specificate di acido ialuronico o di un suo sale, avente il peso molecolare come sopra specificato, contengono uno o più dei seguenti componenti, preferibilmente tutti, di cui si indicano di seguito le quantità preferibilmente presenti:
- Na+ : preferibilmente 40-180 mmoli/litro, più tipicamente 90-180 mmoli/litro;
- K+ : preferibilmente 12-30 mmoli/litro, più tipicamente 15-30 mmoli/litro;
- Ca++ : preferibilmente 0,4-0,9 mmoli/litro, più tipicamente 0,4-0,8 mmoli/litro;
- Mg++ : preferibilmente 0,3_1,00 mmoli/litro, più tipicamente 0,3-0,6 mmoli/litro;
- CI : preferibilmente 50-200 mmoli/litro, più tipicamente 100-190 mmoli/litro;
- HPO^ : preferibilmente 6-12 mmoli/litro;
- citrato: preferibilmente 0,7-2,5 mmoli/litro, più tipicamente 0,7-1.6 mmoli/litro.
Preferibilmente, oltre ai suddetti componenti, le soluzioni utili agli scopi della presente invenzione contengono anche glucosio (preferibilmente 3”7 mmoli/litro).
Eventualmente esse possono contenere anche ascorbato di sodio, (preferibilmente 0,50-50 mmoli/litro, più tipicamente 0,50-1,00 mmoli/litro) .
Ad esempio, possono, essere utilizzate per gli scopi della presente invenzione le soluzioni acquose a base di sodio ialuronato descritte in EP-A-719-559. il cui contenuto è qui incorporato per riferimento, che ne descrive l'uso come fluido maschera per la fotocheratectomia mediante laser a eccimeri.
Le soluzioni acquose utili come liquidi per lavaggi intraarticolari secondo la presente invenzione sono tipicamente sterili, e sono preparate miscelando gli ingredienti in acqua secondo metodiche convenzionali.
I lavaggi intra-articolari secondo la presente invenzione sono ad esempio effettuati secondo la tecnica generale prima descritta nel presente testo, con la differenza che si utilizza come liquido di lavaggio una soluzione a base di acido ialuronico come descritta per gli scopi della presente invenzione, e con la ulteriore differenza che l'aliquota di soluzione utilizzata per l'ultimo lavaggio può essere eventualmente lasciata in situ.
II numero di lavaggi intra-articolari può variare in funzione dello specifico scopo del trattamento, e della gravità della lesione da trattare, potendo ad esempio essere effettuati uno o più lavaggi, eventualmente raggruppati in cicli.
La soluzione acquosa a base di acido ialuronico per lavaggio intra-articolare secondo la presente invenzione presenta i seguenti vantaggi rispetto alla soluzione salina BSS:
- facilita l'intrappolamento e la rimozione dei frammenti cartilaginei, riducendo i danni tessutali nella zona dell'articolazione dovuti al processo di aspirazione del liquido di lavaggio;
- è meglio tollerata dai tessuti articolari;
- dopo il lavaggio, può essere lasciata in situ, facilitando il processo riparativo dello strato cartilagineo articolare; - protegge la cartilagine sia dalla progressiva decomposizione infiammatoria cellulo-dipendente, che dalla distruzione dei condrociti.
Si riporta di seguito un esempio a scopo illustrativo, ma non limitativo della presente invenzione.
Claims (24)
- RIVENDICAZIONI 1. Uso di acido ialuronico o un suo sale farmaceuticamente accettabile, per la preparazione di una soluzione acquosa utile come liquido di lavaggio intra-articolare nel trattamento di disfunzioni articolari, comprendente acido ialuronico avente peso molecolare compreso fra 0,5 e 5-0 milioni di Daltons o un suo sale farmaceuticamente accettabile, in concentrazione compresa fra 0, 1% e 0,9% peso/volume.
- 2. Uso secondo la rivendicazione 1, in cui detta soluzione acquosa comprende inoltre una o più specie cationiche scelte fra sodio, potassio, calcio e magnesio, ed una o più specie anioniche scelte fra ioni cloruro, ioni fosfato e ioni citrato.
- 3- Uso secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui detta soluzione acquosa contiene acido ialuronico o un suo sale, almeno un sale di calcio, di magnesio o loro miscele ed un sale dell'acido citrico.
- 4. Uso secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui detta soluzione acquosa contiene ioni sodio, potassio, calcio, magnesio, cloruro e citrato.
- 5- Uso secondo le rivendicazioni da 1 a 4, in cui detta soluzione acquosa contiene un tampone fosfato.
- 6. Uso secondo le rivendicazioni da 1 a 4, in cui detta soluzione acquosa contiene ulteriormente un antiossidante.
- 7- Uso secondo le rivendicazioni da 1 a 4, in cui detta soluzione acquosa contiene un antiossidante ed inoltre un tampone fosfato.
- 8. Uso secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui detto acido ialuronico ha peso molecolare compreso fra 1,3 e 2,2 milioni di Daltons.
- 9- Uso secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui la concentrazione di acido ialuronico è dello 0,3-0,6% peso/volume,
- 10. Uso secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui detta soluzione ha una viscosità compresa fra 30 e 40 mPa.sec, ad un gradiente di velocità di 10 sec , a 25°C.
- 11. Uso secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui detta soluzione acquosa ha un pH compreso fra 7.0 e 7.4.
- 12. Uso secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui detta soluzione contiene un sale dell'acido citrico in quantità compresa fra 0.7 e 2,5 mmoli/litro.
- 13- Uso secondo la rivendicazione 12, in cui il sale dell'acido citrico è in quantità compresa fra 0,7 e 1,6 mmoli/litro.
- 14. Uso secondo al rivendicazione 1 o 2, in cui detta soluzione acquosa contiene come antiossidante glucosio, eventualmente in associazione a sodio ascorbato.
- 15· Uso secondo la rivendicazione 14, in cui il glucosio è presente in quantità compresa fra 3 e 7 mmoli/litro, e l'ascorbato in quantità compresa fra 0,5 e 50 mmoli/litro.
- 16. Uso secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui detta soluzione acquosa contiene oltre all'acido ialuronico o relativo sale, uno o più dei seguenti componenti, nelle quantità minime sotto specificate: sodio : 40 mmoli/litro ; potassio : 12 mmoli/litro; calcio : 0, 4 mmoli/litro ; magnesio : 0 , 3 mmoli/litro ; cloruro ; 50 mmoli/litro ; ioni fosfato ( in particolare ΗΡΟ4-- ) : 6 mmoli/litro ; ioni citrato : 0 , 7 mmoli/litro ; glucosio : 3 mmoli/litro.
- 17· Uso secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui detta soluzione acquosa contiene oltre all'acido ialuronico o un suo sale, uno o più dei seguenti componenti, nelle quantità sotto specificate: Na+ : 40-180 mmoli/litro; K+ : 12-30 mmoli/litro; Ca++ : 0 ,4-0 , 9 mmoli/litro ; Mg++ :0 , 3-1.00 mmoli/litro; Cl- :50-200 mmoli/litro; HP04-- : 6-12 mmoli/litro ; citrato : 0 , 7-2 , 5 mmoli/litro ; glucosio : 3-7 mmoli/litro.
- 18. Uso secondo la rivendicazioni 1 o 2, in cui detta soluzione acquosa contiene oltre all'acido ialuronico o di un suo sale, uno o più dei seguenti componenti, nelle quantità sotto specificate: Na+ 90-l80 mmoli/litro Cl~ 100-190 mmoli/litro K+ 15-30 mmoli/litro HPO4 6-12 mmoli/litro Ca++ 0,4-0,8 mmoli/litro citrato 0,7-l,6 mmoli/litro Mg++ 0,3-0,6 mmoli/litro glucosio 3-7 mmoli/litro
- 19. Uso secondo la rivendicazione 16, 17 o 18, in cui detta soluzione acquosa contiene tutti i componenti ivi specificati.
- 20. Uso secondo la rivendicazione 1, in cui detta soluzione acquosa contiene:
- 21. Uso secondo ognuna delle rivendicazioni da 1 a 20, in cui detta soluzione acquosa contiene acido ialuronico o un suo sale come unico agente viscosizzante.
- 22. Uso secondo ognuna delle rivendicazioni da 1 a 21, in cui detta soluzione comprendente acido ialuronico è utile per effettuare un lavaggio intra-articolare nel trattamento di disfunzioni .intra-articolari scelte fra osteoartriti, sinoviti, artrite reumatoide, affezioni articolari a carico del ginocchio ed altre lesioni articolari di varia origine e natura.
- 23. Uso secondo ognuna delle rivendicazioni da 1 a 21, in cui detta soluzione acquosa è utile come liquido di irrigazione durante artroscopie o altre tecniche diagnostiche che operano all'interno della articolazione.
- 24. Soluzione acquosa contenente acido ialuronico o un suo sale, come definita in ognuna,delle rivendicazioni da 1 a 21, per l'uso come soluzione di lavaggio intra-articolare.
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