ES2217741T3

ES2217741T3 - Formulaciones de dextrano que sirven para tratar transtornos articulares inflamatorios.

Info

Publication number: ES2217741T3
Application number: ES99909118T
Authority: ES
Inventors: June Ha Green; Peter B. Buckley
Original assignee: Glenpharma
Current assignee: Glenpharma
Priority date: 1998-03-27
Filing date: 1999-03-25
Publication date: 2004-11-01
Anticipated expiration: 2019-03-25
Also published as: AU753124B2; DE69915458D1; JP4511031B2; WO1999049874A1; US5902800A; AU2848299A; MXPA00009159A; CA2326510C; EP1066044A1; BR9909199A; DK1066044T3; JP2002509890A; ATE261308T1; EP1066044B1; DE69915458T2; CA2326510A1

Abstract

Uso de una composición farmacéuticamente aceptable que consiste en una cantidad no tóxica de dextrano de calidad clínica en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, teniendo el dextrano una forma de distribución del peso molecular bimodal, conteniendo dicha composición entre 0, 2 y 32% p/v de dextrano con un peso molecular medio comprendido entre 30.000 y 110.000 daltons y entre 0, 2 y 6% p/v de dextrano con un peso molecular medio comprendido entre 500 y 3000 daltonos, para la preparación de un medicamento adaptado para inyección en la articulación de un mamífero para el tratamiento de trastornos articulares inflamatorios.

Description

Formulaciones de dextrano que sirven para tratar trastornos articulares inflamatorios.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de un compuesto farmacéuticamente activo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de inflamación y dolor en las articulaciones de seres humanos o animales. La invención se refiere además al uso de fracciones de dextrano de peso molecular bimodal para la fabricación de un medicamento para dicho tratamiento y una dosis unitaria de dicho medicamento.

Antecedentes

Las enfermedades inflamatorias, entre las que se incluyen sinovitis inflamatoria, artritis en general, artritis reumatoide más específicamente, y otras enfermedades entre las que se incluyen osteoartritis son las principales causas de pérdidas en tiempo y ganancias en los Estados Unidos. Más específicamente, aproximadamente seis millones de todos los enfermos de artritis están afectados por artritis reumatoide. De ellos, si continúa la tendencia, a más de un cincuenta por ciento (50%) les termina afectando a las articulaciones de rodilla; a más de un ochenta por ciento (80%) les termina afectando a las articulaciones de las manos; y a otros porcentajes en cierto modo menores les termina afectando a otras articulaciones como los tobillos, los codos, los hombros, la cadera y las muñecas.

Se cree que la artritis reumatoide y otras formas de enfermedades inflamatorias son enfermedades autoinmunes, en las que determinadas partes del cuerpo son atacadas por anticuerpos fabricados por el propio organismo. Estos anticuerpos pueden producirse como respuesta a virus presentes en el cuerpo.

Una de las causas de la incapacidad del enfermo que sufre de artritis reumatoide es una respuesta inflamatoria, de origen desconocido, en la sinovia o las membranas que recubren de la articulación afectada. La inflamación crónica de tejidos sinoviales, o sinovitis, puede conducir a la formación de pannus y, finalmente, a la destrucción del cartílago de la articulación. La inflamación de las articulaciones tanto crónica como aguda está asociada generalmente a un intenso dolor que con frecuencia limita severamente la movilidad, la vida social y en comunidad, y deteriora la calidad de vida. Otros orígenes del dolor pueden consistir en la presencia de fragmentos o cuerpos de inclusión libres y sueltos de tejido sinovial desprendido ("cuerpos sueltos") que flotan en la cavidad siniovial de la articulación o la inflamación extraarticular de tejidos musculares o contectivos que rodean la articulación.

La mayoría de los trastornos de las articulaciones crónicos como artritis reumatoide, artritis psoriática y osteoartrosis se caracterizan por la degradación de las estructuras del cartílago articular. Asimismo, la inflamación aguda de una articulación va acompañada a menudo de la destrucción del cartílago, si bien en la mayoría de los casos esto no evolucionará en la enfermedad crónicamente destructiva. Se desconocen los factores que son cruciales para que la articulación agudamente inflamada progrese hacia la curación o progrese hacia un proceso crónico. Entre los ejemplos de enfermedades relacionadas con inflamación de las articulaciones aguda se incluyen artritis yersinia, artritis por pirofosfatos, artritis gotosa (artritis urática), artritis séptica, y diversas formas de artritis de etiología traumática.

El uso de corticosteroides como medicamento es uno de los factores que conducen potencialmente a la destrucción de cartílago articular. Se sabe desde hace tiempo que los corticosteroides aceleran el proceso degenerativo de la osteoartrosis. La llamada "artropatía esteroide" es un efecto secundario negativo que suele producirse generalmente como consecuencia del tratamiento con corticosteroides intraarticular y la única forma de evitarlo es proporcionar un período de descanso suficientemente largo después del tratamiento. La "artropatía esteroide" se caracteriza por un grado avanzado de destrucción articular y cambios detectables por rayos X del mismo tipo que los que se producen en una enfermedad articular degenerativa avanzada. No obstante debe advertirse que los estados patológicos reales que dominan en los casos de artritis con inflamación severa de la articulación son de un carácter bastante más complejo, ya que en algunos de estos casos, la inyección de corticosteroides parece tener un efecto global positivo en el cuadro clínico.

Actualmente, los medicamentos principales para el tratamiento de artritis reumatoide consisten en compuestos ingeridos por vía oral o administrados sistemáticamente de otra forma dirigidos a bloquear el proceso inflamatorio. Estos compuestos incluyen aspirina, penicilamina, sales de oro, corticosteroides y muchos otros fármacos éticos. Desgraciadamente, frecuentemente estos intentos resultan ineficaces o van asociados a unos efectos secundarios inaceptables y el alivio que producen es temporal en el mejor de los casos. Tal como se ha mencionado anteriormente, algunos de estos medicamentos, como por ejemplo los corticosteroides, puede inducir a un mayor deterioro del trastorno articular.

Los medicamentos alternativos son sustancias o agentes antiinflamatorios que mejoran la lubricación entre las superficies de la articulación cuando se inyectan directamente en la cavidad sinovial de la articulación afectada, reduciendo así al mínimo el riesgo de complicaciones sistemáticas.

Un ejemplo de dicho método es la inyección intraarticular de coloides visco- elásticos o altamente viscosos tales como hialuronano de alto peso molecular (un componente natural del fluido sinovial) o sus derivados reticulados para amortiguar y lubricar las estructuras yuxtapuestas dentro de la cavidad sinovial. Desgraciadamente, no siempre tiene éxito y resulta muy caro.

El dextrano es otro coloide biocompatible que ha sido utilizado durante muchos años como sustituto de plasma y agente de expansión después de la pérdida de sangre. Esto se describe en el documento US 5.639.796 (Lee) del 17 de junio de 1997. En esta patente EE.UU. se describe el uso de polímeros naturales y sintéticos, incluyendo sobre todo dextrano, como lubricantes artificiales utilizados como inyección para tratar, entre otras patologías, artritis y osteoartrosis a través de la sustitución de fluidos lubricantes naturales.

"Los productos a base de dextrano han sido usados asimismo como medicamento para tratar afecciones articulares degenerativas, tal como se describe en el documento WO 92/13541 A (Hoechst Aktlengesellschaft) del 20 de agosto de 1992. En esta solicitud se explica el uso de polisacáridos sustituidos para el tratamiento de afecciones articulares degenerativas y se sugiere el uso de dextrano, entre otros ingredientes, como base de polisacárido que se modifica después por adición de uno o más grupos organo-químicos establecidos".

Sin embargo el dextrano no es viscoelástico y no se ha utilizado anteriormente en las articulaciones para el tratamiento de inflamaciones locales.

El dextrano es un polisacárido natural compuesto de cadenas de unidades de repetición de glucosa y, por tanto, existe típicamente como una mezcla de moléculas de diferente tamaño cuyos pesos moleculares pueden oscilar entre aproximadamente 300 daltons y 15 ó 20 millones de daltons. Por ejemplo, tal como se describe en J. Timsit y cols: Propiétés anti-inflamatoires et anticomplèmentaires de detrans de poids moléculaires variés'' C. R. Seances Soc. Biol. Fill. vol. 165, nº 2, 1971, páginas 268-273. En este documento de referencia se considera el efecto anti-inflamatorio de dextranos de alto peso molecular, sobre todo los de 10.000, 40.000, 500.000 y 2.000.000, centrándose especialmente en 2.000.000. El documento de referencia continúa demostrando que los dextranos de este peso molecular tienen el efecto reducir en ratas la inflamación asociada con pleuresía, que es una inflamación de la membrana que rodea los pulmones, comúnmente asociada con la neumonía''. Para fines clínicos propiamente dichos sin embargo, es preferible un intervalo de peso molecular de 30.000 a 110.000 daltons y las dos fracciones que se utilizan más comúnmente para uso intravenoso tienen pesos moleculares de peso medio (Mw) de 40.000 y 70.000 respectivamente. Estas fracciones de dextrano sin embargo pueden causar reacciones anafilácticas raras (hipersensibilidad) que pueden prevenirse bloqueando los anticuerpos en circulación al dextrano con una fracción de Mw muy bajo de dextrano (dextrano 1.000).

Las acciones biológicas de dextrano varían considerablemente según el peso molecular. Algunas propiedades, tales como la agregación de eritrocitos de la sangre mediante dextranos de más de 80.000 daltons, se invierten completamente con dextranos de menos de 35.000. El tamaño de la molécula también determina su persistencia en diversos compartimentos del cuerpo, tales como el espacio intravascular o la cavidad articular sinovial (las moléculas muy pequeñas, como por ejemplo dextrano de 1.000 D, se difundirán en los tejidos circundantes y la microcirculación perisinovial con mucha mayor rapidez que las moléculas más grandes, como por ejemplo dextrano de 70.000 D, que tienen una persistencia mucho más larga, por ejemplo, en el plasma o el líquido sinovial).

Estas diferencias en la permeabilidad de membrana entre los dextranos de peso molecular muy bajo y los de peso molecular más alto puede tener relevancia para explicar en parte los sorprendentes efectos que se describen a continuación de diferentes fracciones de dextrano en el dolor y la movilidad en trastornos articulares inflamatorios.

En suma, desde hace tiempo existe la necesidad de hallar una solución eficaz para los trastornos articulares inflamatorios. La administración local en la articulación ofrece la ventaja de reducir al mínimo los efectos secundarios sistemáticos que se producen con los fármacos orales o intravenosos. Por otra parte, sin embargo, dicha solución deberá proporcionar un alivio inmediato y sostenido del dolor que se deriva tanto de la sinovia y el cartílago inflamados dentro de la articulación, como del tejido inflamado en la proximidad cercana a la articulación. Dicha solución deberá mejorar asimismo la movilidad de la articulación y la calidad de vida, y deberá ser además económica y tener una vida en almacenamiento prolongada. La presente invención satisface dichas necesidades y proporciona además otras ventajas.

Descripción de la invención

La presente invención tal como se expone en las reivindicaciones adjuntas se basa en el hallazgo de que la inyección intra-articular de dextrano clínico en la articulación de un paciente afectado de un trastorno articular inflamatorio tiene la capacidad de prevenir el dolor y suprime la inflamación en dicha articulación y su entorno.

Uno de los aspectos de la invención consiste en proporcionar un medicamento para un tratamiento farmacológico profiláctico y/o curativo de una articulación inflamada para aliviar el dolor y prevenir la lesión articular en animales de sangre caliente, incluyendo el ser humano. Otro de los aspectos de la invención consiste en proporcionar un método para la preparación de dicho medicamento y, en otro de los aspectos de la invención, se incluye el uso de una cantidad no tóxica de dextrano de calidad clínica con un diluyente o vehículo adecuado para la preparación de dicho medicamento. Dicho medicamento es adecuado para su inyección en la articulación de un mamífero para el tratamiento de trastornos articulares inflamatorios, v.g., para tratar a pacientes en un estado crítico, como por ejemplo pacientes que padecen dolor e inflamación artrítica aguda, trauma físico, lesión vírica o bacteriana dentro de la articulación o en una íntima proximidad a la articulación.

Estos aspectos y otros aspectos expuestos con mayor detalle a continuación se alcanzan mediante el uso de una composición farmacéuticamente aceptable que consiste en dextrano de calidad clínica en una cantidad no tóxica en asociación con un diluyente o vehículo adecuado, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos articulares inflamatorios.

Descripción detallada de los modos de realización preferibles

Más específicamente, la invención se basa en el hallazgo de que cuando se administró a pacientes que soportaban, según el control histórico, una inflamación y dolor permanentes de una articulación inflamada, una inyección intra-articular de dextrano 70.000 de peso molecular monomodal, experimentaron un alivio inesperado y sostenido del dolor dentro de la articulación, así como una considerable mejora de la movilidad de la articulación. Más específicamente, se observó que la adición de dextrano 1.000 a la inyección intra-articular de dextrano 70.000 para formar una mezcla que tenía una composición de dextrano de peso molecular bimodal proporcionaba dos efectos beneficiosos inesperados adicionales, en concreto, a) un inicio más rápido del alivio del dolor y de la mejora de la movilidad de la articulación que el observado tras la administración de dextrano 70.000 en solitario y b) una propagación del alivio del dolor y supresión de la inflamación de las estructuras y tejidos adyacentes, como el tejido conectivo y muscular fuera de la propia articulación. Una ventaja adicional de la inclusión de dextrano 1.000 en la mezcla mencionada es su capacidad perfectamente documentada de evitar o reducir al mínimo el riesgo de reacciones anafilápticas con dextrano de peso molecular alto.

La invención proporciona por lo tanto composiciones fisiológicamente aceptables para inyección intra-articular que consisten en dextranos de peso molecular bimodal en un vehículo acuoso estéril, teniendo dichas composiciones utilidad en el tratamiento de pacientes que sufren de trastornos articulares inflamatorios.

Según esto, la invención se refiere al uso de fracciones de dextrano de peso molecular bimodal en una cantidad farmacéuticamente efectiva en asociación con un diluyente o vehículo adecuado para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos articulares inflamatorios en animales de sangre caliente, incluyendo el ser humano.

Tal como se utiliza aquí, la palabra "tratamiento" cubre tanto el tratamiento curativo como profiláctico, a no ser que quede indicado de otra forma por el contexto específico.

En particular, la invención se refiere al uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos articulares inflamatorios provocados, por ejemplo, por artritis, osteoartrosis, traumatismo físico, infecciones bacterianas o víricas, etc. El tratamiento se puede repetir con la frecuencia que sea necesaria siempre que domine el riesgo de dolor o inflamación, por ejemplo cada 2 a 24 semanas.

Cuando se utiliza de acuerdo con la presente invención, la forma de dosis unitaria se ajusta según el volumen estimado del espacio sinovial de la articulación afectada. Para una inyección intra-articular es esencial naturalmente que la solución de dextrano sea estéril y esté libre de hongos o bacterias.

En un modo de realización de la invención preferible, la solución fisiológicamente aceptable consiste en una fracción de dextrano de peso molecular medio (M) en una concentración de 0,2 a 32 por ciento p/v, preferiblemente de 4 a 48% p/v, de la solución final y una fracción de peso molecular muy bajo (L) en una concentración de 0,2 a 6% p/v, preferiblemente de 0,6 a 2,4% p/v de la solución final. Los pesos moleculares de peso medio (Mw) de las fracciones M y L pueden variar dentro de unos límites amplios definidos por los intervalos 30.000 a 110.000 y 500 a 3.000 daltons, respectivamente.

Si se considera adecuado administrar una sustancia farmacéutica en la articulación inflamada, por ejemplo para crear un "depósito" local para una lenta liberación, se puede llevar a cabo dicha administración de forma natural añadiendo la sustancia a la composición de dextrano de la presente invención. Entre los ejemplos de dichos ingredientes adicionales se incluyen anestésicos locales, corticosteroides, antibióticos, etc., así como agentes empleados para aumentar la viscosidad o visco-elasticidad del líquido sinovial, tales como carboximetil celulosa (CMC), ácido hialurónico, sulfato de condrol-estaño y otros GAG.

Naturalmente, las composiciones de la presente invención pueden contener otros polisacáridos fisiológicamente preferibles tales como CMC, almidón de hidroxietilo de glucosaminoglucanos (GAG) para conseguir las propiedades antes descritas incluso aunque se reemplace una cantidad menor del dextrano.

La inyección intra-articular se puede llevar a efecto a través de cualquiera de las técnicas conocidas dentro de la especialidad.

Aparte del dextrano, la composición contiene preferiblemente agua y, posiblemente, sales fisiológicamente preferibles y agentes de tampón, como por ejemplo cloruro sódico y tampón fosfato.

De acuerdo con otro aspecto más de la invención, sus autores proporcionan el uso de una composición de dextrano, tal como se ha especificado anteriormente, en una cantidad adecuada para el espacio real en el que ha de administrarse para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos articulares inflamatorios, en virtud de lo cual se implanta en conexión con una operación quirúrgica.

Esta composición fisiológicamente aceptable que es preferiblemente una solución resulta económica para su fabricación y no se ve afectada negativamente por temperaturas extremas. Según otro aspecto más de la invención, la composición fisiológicamente aceptable se administra fácilmente sin dolor a través de una sola inyección intra-articular.

Otras características y ventajas de la presente invención se pondrán de manifiesto a partir de los casos que se exponen a continuación, en los que se ilustran, a modo de ejemplo, los principios de la invención.

Ejemplos de tratamiento (nota: en los ejemplos que se exponen a continuación los dextranos de 70.000 y 1000 daltons Mw se indican "dextrano 70" y "dextrano 1", respectivamente). Ejemplo 1

Un hombre maduro de 50 años de edad, afectado con una historia de 15 años de duración de artritis inflamatoria severa y psoriasis, que había requerido anteriormente amputación bilateral de los dedos de los pies, se presentó con un dolor muy agudo en el hombro derecho y rotura del tendón del biceps izquierdo con dislocación de la articulación del hombro izquierdo. Previamente se le había sometido a una terapia de prednisolona oral de dosis alta, que fue interrumpida tras el desarrollo de psoriasis pustular aguda, y asimismo se le habían administrado inyecciones de esteroide locales a lo largo de su enfermedad (que posiblemente contribuyeran a la ruptura del tendón del biceps).

Desalentado y defraudado, rechazó cualquier otra inyección de esteroides. En la tentativa de expandir ligeramente el volumen del líquido sinovial se le ofreció, y el consintió en ello, la inyección intra-articular de 5 ml de dextrano 70 al 6% como "último recurso". La inyección de dextrano proporcionó de forma inesperada un alivio progresivo del dolor y una mejora del movimiento de la articulación del hombro tratado mejorándose principalmente la valoración subjetiva de la calidad de vida del paciente en las semanas posteriores. Dos años más tarde, un hombre feliz mostró voluntariamente una articulación del hombro normal con pleno movimiento y un aspecto normal según las radiografías. Dicha mejora se ha mantenido durante otros 5 años hasta la fecha de hoy.

Ejemplo 2

Un hombre mayor de 70 años de edad, con una historia de 10 años de osteoartritis generalizada, quiroartropatía diabética severa de las manos y enfermedad vascular incluyendo claudicación progresiva y un infarto de miocardio 11 años antes, se presentó con artritis asociada a un dolor agudo y permanente de ambas rodillas. La artroscopia reveló cambios de tipo 2-3, aunque con ausencia de cuerpos sueltos. Se desestimó una operación de sustitución de rodilla dado su estado cardíaco y vascular.

Una inyección de 5 ml de dextrano 70 al 6% en la rodilla derecha redujo progresivamente el dolor y mejoró el movimiento durante los días siguientes. Tres semanas más tarde, retornó el dolor al supurar algo de líquido sinovial desde la articulación cuando el paciente se arrodilló sobre la rótula. Se alivió el dolor más tarde a través de otra inyección intra-articular de 3 ml de dextrano 70 al 6% y el paciente volvió a estar muy activo en su jardín. Se repitió el tratamiento cinco meses más tarde (5 ml) y, de nuevo, transcurridos otros seis meses, con alivio de dolor y una mejor movilidad en ambas ocasiones.

Más adelante, el paciente volvió a la consulta del cirujano especialista en ortopedia para volver a valorar la sustitución de la rodilla derecha dos años después de la primera inyección de dextrano. Entonces, se le comunicó que la mejora de esta rodilla había sido tan positiva, tanto clínica como radiológicamente, que ya no era necesaria la operación. Los rayos X mostraron osteoartritis de la rodilla derecha con espacios articulares bien preservados. Tras la identificación de cuerpos sueltos intra-articulares muy dolorosos en dos ocasiones posteriores, sin embargo, el paciente solicitó otra inyección de dextrano, según lo cual se le administró sin problemas y sin dolor una inyección intra-articular de 5 ml que contenía 5,7% de dextrano 70 y 1,14% de dextrano 1 en ambas rodillas. Sorprendentemente, el alivio del dolor fue inmediato (en 10 minutos) y una semana más tarde caminaba libremente sin dolor de rodillas y realizó una serie de brincos para demostrar a su médico de cabecera la recuperación plena de su movilidad.

Ejemplo 3

Este caso fue el de una mujer mayor de 75 años de edad con una historia de 25 años de diabetes y un pie derecho deformado (pie equinovaro). Como consecuencia del uso regular de un bastón, recargaba el peso del pie derecho en el brazo y el hombro derecho. Durante los últimos siete años, había sufrido un movimiento limitado y doloroso en el hombro derecho. Su movimiento estaba limitado al nivel horizontal y no podía dormir debido al dolor.

Se inyectaron lentamente en la articulación del hombro derecho 5 ml de dextrano 70 al 6% y se produjo un alivio del dolor ya a los 20 minutos. Cinco días después, el paciente podía levantar el brazo en todo su giro y dormir sin dolor. Una semana más tarde podía realizar todas las tareas domésticas. Tres meses más tarde estaba tan encantada al observar las mejoras en el hombro derecho que solicitó y se le administró una inyección de dextrano para la artritis (confirmada por rayos X) en el tobillo derecho deformado. Una semana más tarde el dolor había desaparecido y la mujer aprendía a caminar correctamente con este pie. Las visitas posteriores al médico de cabecera 6 y 24 meses después demostraron una función excelente en ambas articulaciones.

Ejemplo 4

Una ama de casa mayor de 75 años de edad padecía psoriasis crónica con poliartritis. Se le había desarrollado una artritis generalizada en el momento de la menopausia con degeneración de la columna vertebral, en particular el disco L4/5 con formación de osteofito. En la presentación, estaba afectada por un dolor severo y permanente en ambas rodillas, en particular en la izquierda, con una movilidad severamente restringida. Los rayos X revelaron "osteoartritis bilateral en la rodilla y, en particular, en las articulaciones entre la rótula y el fémur".

Tras la inyección intra-articular de 5 ml de dextrano 70 al 5,7% y dextrano 1 al 1,14% en cada articulación de la rodilla sin problemas y sin dolor, la paciente experimentó una alivio del dolor inmediato y una semana más tarde todavía era capaz de mover ambas rodillas sin dolor y libremente, y pudo salir de compras por la ciudad. Actualmente lleva manteniendo esta impresionante mejora durante seis meses hasta la fecha de hoy.

Ejemplo 5

Una mujer hipotiroide obesa de 76 años de edad con una "marcada artritis" desde 1994 sufrió una lesión en el pie izquierdo en 1995 con sepsis de tejido profunda que hubo de ser extirpada. Asimismo, desarrolló un dolor agudo en la rodilla derecha (quizá como consecuencia de la sobrecarga de compensación). Los rayos X mostraron un mayor deterioro de la articulación de la rodilla derecha, sobre todo el compartimento medio. Se le administró una inyección intra-articular de 5 ml de dextrano 70 al 5,7% + dextrano 1 al 1,14% en ese momento con un alivio del dolor inmediato. Doce meses más tarde, la paciente solicitó otra inyección de dextrano de peso molecular bimodal, que le fue administrada en ambas rodillas. Una semana más tarde podía caminar por la ciudad con un movimiento libre y sin dolor en ninguna de las rodillas. Se le administró otra inyección de dextrano 70 al 5,7% y dextrano 1 al 1,14% en ambas rodillas dos años más tarde que le proporcionaron inmediatamente un movimiento libre y sin dolor y la sensación de un bienestar de seguridad que se ha mantenido durante más de 6 meses hasta la fecha de hoy.

Ejemplo 6

Una ama de casa de 77 años de edad, con una historia de 20 años de cambios artríticos confirmados por rayos X en su columna vertebral, pelvis y caderas y con dolor en la rodilla artrítica derecha, fue sometida a artroscopia y biopsia sinovial que reveló una sinovitis crónica activa, un diagnóstico de hiperparatiroidismo, con condrocalcinosis. La radiografía también reveló un quiste óseo. Se inyectaron esteroides en la rodilla que proporcionaron tan sólo una mejora temporal. A pesar del dolor agudo y la discapacidad, no se le ofreció ningún tratamiento hospitalario más. Su estado permaneció esencialmente sin cambios con dolor agudo y una movilidad limitada durante varios años hasta que se le administró en la rodilla derecha dextrano 70 al 5,7% y dextrano 1 al 1,14%, sin problemas y sin dolor, con un alivio inmediato del dolor. Una semana más tarde sus movimientos eran libres y sin dolor. Podía salir de la cama con un sólo movimiento en lugar de tener que realizar la dolorosa y lenta rutina anterior de bajar las piernas hasta el suelo en una operación en la que tardaba una hora más o menos. Fue capaz de subir las escaleras sola sin tener que necesitar a su marido para apoyarse.

Ejemplo 7

Se trató con etidronato calcio y vitamina D a una directora de 84 años de edad con "cambios degenerativos severos en la rodilla izquierda y disminución de la densidad ósea" según los rayos X. Dado el dolor permanente en la rodilla izquierda, se le administraron 5 ml de una inyección intra-articular de dextrano 70 al 5,7% y dextrano 1 al 1,14% con un alivio inmediato del dolor. Durante la consulta una semana después, la paciente informó que ahora era capaz de caminar unos 3 kilómetros al día y que la inyección de dextrano le había dado a todo su cuerpo una sensación de "bienestar" así como un movimiento libre y sin dolor en la rodilla. Esta mejora se mantuvo durante dos años hasta que tuvo un accidente en el que se fracturó la cadera derecha (en la que se introdujeron clavos y placas) y la muñeca derecha, y que supuso que volviera el dolor. Otra inyección de dextrano 70 al 5,7% y dextrano 1 al 1,14% le volvió a producir un alivio inmediato del dolor.

Los ejemplos que se han expuesto demuestran que la inyección intraarticular de dextrano de peso molecular medio, sobre todo en combinación con una fracción de dextrano de peso molecular muy bajo, a pacientes que sufren de una historia larga de trastornos articulares dolorosos crónicos produce:

a) un espectacular (rápido) alivio del dolor, la inflamación y la cojera en las articulaciones afectadas;

b) una mejora sostenida de la función articular durante más de 6 meses tras el tratamiento, en la mayoría de los casos, permitiendo al paciente que antes era incapaz de caminar recorrer distancias comprendidas entre kilómetro y medio y 3 kilómetros; y

c) una mejora sostenida de la patofisiología de las estructuras articulares, tal como lo ilustran los parámetros objetivos, tales como el examen de rayos X, que indican una protección del cartílago articular frente a la degeneración.

Si bien la presente invención ha sido descrita haciendo referencia a un modo de realización preferible, debe comprenderse que los especialistas en este campo pueden introducir diversas modificaciones sin alejarse por ello de la invención. Por consiguiente, la invención queda limitada únicamente por las reivindicaciones que se exponen a continuación.

Claims

1. Uso de una composición farmacéuticamente aceptable que consiste en una cantidad no tóxica de dextrano de calidad clínica en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, teniendo el dextrano una forma de distribución del peso molecular bimodal, conteniendo dicha composición entre 0,2 y 32% p/v de dextrano con un peso molecular medio comprendido entre 30.000 y 110.000 daltons y entre 0,2 y 6% p/v de dextrano con un peso molecular medio comprendido entre 500 y 3000 daltonos, para la preparación de un medicamento adaptado para inyección en la articulación de un mamífero para el tratamiento de trastornos articulares inflamatorios.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento incluye además una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente seleccionado del grupo que consiste en corticosteroides, NSAID u otros fármacos anti-inflamatorios, anestésicos locales, antibióticos o agentes visco-elásticos y combinaciones de ellos junto con dicho dextrano, para mejorar el efecto de dicho dextrano en el alivio del dolor y la inflamación en una articulación inflamada y alrededor de ella.

3. Un método para la preparación de una composición inyectable acuosa para el tratamiento de un trastorno articular inflamatorio que comprende la inclusión en la composición de dextrano de tipo clínico, teniendo el dextrano una forma de distribución del peso molecular bimodal, conteniendo dicha composición de 0,2 a 32% p/v de dextrano con un peso molecular medio de 30.000 y 110.000 daltons y de 0,2 a 6% p/v de dextrano con un peso molecular medio comprendido entre 500 y 3.000 daltons.

4. Una composición fisiológicamente aceptable para inyección intraarticular para el tratamiento de trastornos articulares inflamatorios, consistiendo dicha composición en dextrano de tipo clínico con una forma de distribución del peso molecular bimodal, conteniendo dicha composición de 0,2 a 32% p/v de dextrano con un peso molecular medio comprendido entre 30.000 y 110.000 y entre 0,2 y 6% p/v de dextrano con un peso molecular medio comprendido entre 500 y 3000 daltons.