DE69811758T2

DE69811758T2 - Verwendung von Hyaluronsäure zur Herstellung einer wässrigen Lösung verwendbar als intra-artikulare Reinigungslösung

Info

Publication number: DE69811758T2
Application number: DE69811758T
Authority: DE
Inventors: Guido Di Napoli
Original assignee: Trb Chemedica S A
Current assignee: Trb Chemedica S A
Priority date: 1997-04-30
Filing date: 1998-04-28
Publication date: 2003-11-20
Anticipated expiration: 2018-04-29
Also published as: CA2236237C; EP0875248B1; CZ127498A3; US5972909A; PT875248E; EP0875248A1; SI0875248T1; DK0875248T3; ITMI971014A1; DE69811758D1; IT1291291B1; CZ297710B6; ES2193435T3; ATE233562T1; CA2236237A1; ITMI971014A0; BR9801511A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG:

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Hyaluronsäure oder ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen zur Herstellung von Formulierungen, die zur intraartikulären Spülung nützlich sind.
Es ist allgemein bekannt, dass sich im Fall von Gelenksläsionen verschiedenen Ursprungs, Osteoarthritis, Synovitis, arthroskopischer Untersuchungen oder anderer diagnostischer Techniken, die innerhalb des Gelenks ablaufen, kleine Fragmente von Knorpel von der Oberfläche des Knorpelgewebes ablösen und innerhalb des Gelenks verbleiben können. In diesen Fällen fühlen die Patienten häufig Schmerz und sind durch artikuläre Dysfunktionen beeinträchtigt, die sowohl auf der Gegenwart dieser Fragmente als auch auf der Schädigung der Oberfläche des Knorpels beruhen. Im Falle des Verbleibs von Knorpelfragmenten innerhalb des Gelenks kann eine weitere Schädigung auf der Ebene der Synovialmembran und der Knorpeloberfläche auftreten. Zusätzlich erfolgt im Falle einer akuten Entzündung des Gelenks häufig ein Schwellprozess, der von Schmerz und artikulärer Dysfunktion begleitet wird.

STAND DER TECHNIK:

In den obigen Fällen hat es sich als nützlich erwiesen, die entzündeten und/oder beschädigten Gelenke als Alternative zur klassischen pharmakologischen Behandlung auf dem systemischen oder topischen Weg oder in Verbindung damit mit physiologisch verträglichen Lösungen zu spülen.
Die intraartikuläre Spültechnik umfasst das Injizieren einer Spülflüssigkeit in die Stelle der Gelenkwirkung über eine erste Nadel, so dass die Spülflüssigkeit in situ für eine variable Dauer wirkt, allgemein für einige Minuten, und das Abfliessenlassen der Spülflüssigkeit, gegebenenfalls durch Absaugen durch eine weitere Nadel.
Allgemein wird der Prozess mehrere Male hintereinander wiederholt, wobei jedesmal kleine Mengen von Flüssigkeit (im Bereich von 5 bis 20 ml und sogar bis zu 80 ml Lösung) für eine Gesamtmenge von ca. 1 bis 2 l injiziert werden.
Die intraartikuläre Spülung unterscheidet sich von der therapeutischen Behandlung über die intraartikuläre Injektion von Substanzen mit medizinischer Wirkung nicht nur in der Natur, sondern auch in den Gesamtvolumina von injizierter Lösung, die allgemein höher sind, und ebenfalls aufgrund der Tatsache, dass man die Spülflüssigkeit dann durch eine Drainagenadel abfliessen lässt.
Robert W. Ike et al. in "Tidal Irrigation versus Conservative Medical Management in Patients with Osteoarthritis of the Knee: A Prospective Randomized Study", The Journal of Rheumatology, 19 : 5, 772-779, 1992 beschreiben die Behandlung von Osteoarthritis des Knies mittels intraartikulärer Spülung mit Kochsalzlösung. Gemäss der gewöhnlichen medizinischen Praxis wird eine ausgeglichene Kochsalzlösung ("balanced sahne solution", BSS) als Spülflüssigkeit verwendet, allgemein in einer Gesamtmenge von 1 oder 2 l.
S. K. Bulstra et al. in "The Journal of Bone and Joint Surgery", Bd. 76-B, Nr. 3, Mai 1994 beschreiben der Verwendung verschiedener Lösungen, wie NaCl 0,9%, Ringer-Lösung, 5%-ige Ringer-Glucoselösung und Ringer- Lactatlösung, als Spülflüssigkeiten während der Arthroskopie. Gemäss S. K. Bulstra et al. sollte die ideale Spülflüssigkeit kompatibel auf der osmotischen Ebene, auf der Ebene des pH und auf der ionischen Ebene sein und Leitungseigenschaften haben. Bulstra et al. berichten, dass Wasser als solches nachteilige Wirkungen auf den Knorpelmetabolismus hat und dass die Konzentration von Ionen in der Kochsalzlösung derjenigen von Serum und anderen menschlichen Körperflüssigkeiten ähnelt, aber Aciditätseigenschaften (pH 5,3) liefert, die höher als diejenigen dieser Flüssigkeiten sind, und zur Störung des ionischen Gleichgewichts der Zellen neigt.
US-PS 5 409 904 offenbart die Verwendung von Hyaluronsäurelösungen zur Implantation oder Verabreichung in chirurgischen Verfahren. WO89/11857 offenbart die Verwendung von Hyaluronsäurelösungen als Gewebebeschichtung zur Reduzierung chirurgischer Adhäsionen. US-PS 4 141 973 offenbart eine ultrareine Lösung von 1%-iger Hyaluronsäure, die zur Verhinderung der Bildung von faserförmigem Gewebe und Adhäsion nützlich ist.
Neben den Vorteilen wie der Entfernung von Fragmenten von Knorpelgewebe kann die intraartikuläre Spülung gemäss bekannten Verfahren Nachteile darstellen, wie die Erzeugung von Mikroblutungen, speziell auf der Ebene der Injektionspunkte der Injektions- oder Drainagenadeln; zusätzlich erweist sich die Verwendung von BSS häufig als etwas schädlich für das Knor¬ pelgewebe, wenn die schlechte physiologische Kompatibilität dieser Lösung mit den behandelten Geweben berücksichtigt wird.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG:

Die Anmelderin hat jetzt gefunden, dass wässrige Lösungen, die Hyaluronsäure oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze enthalten, vorteilhaft in der Behandlung von artikulären Erkrankungen mittels intraartikulärer Spülung verwendet werden können, wobei Ergebnisse erhalten werden, die unerwartet denjenigen überlegen sind, die unter Verwendung von BSS erhalten werden. Der Vorteil besteht in der Tatsache, dass die erfindungsgemässen Lösungen Fragmente in einem viel höheren und wirksameren Grad als BSS einfangen können. Entsprechend wird es möglich sein, die Entfernung selbst der kleinsten Fragmente zu erreichen, was somit die Spüldauer beträchtlich reduziert und darüber hinaus die Wirksamkeit der Spülung erhöht. Zusätzlich können die Lösungen, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, anders als BSS in situ belassen werden, da sie physiologisch kompatibel sowohl mit der Synovialflüssigkeit als auch mit dem Knorpel und umgebenden Geweben sind.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung von Hyaluronsäure oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Herstellung einer Formulierung, die als intraartikuläre Spülflüssigkeit nützlich ist, in Form einer wässrigen Lösung, die Hyaluronsäure mit einem Molekulargewicht zwischen 0,5 und 5,0 Millionen Dalton oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze in einer Konzentration zwischen ca. 0,1 und 0,9% G/V enthält und bevorzugt ferner ein oder mehrere kationische Typen, die aus Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium ausgewählt sind, und eine oder mehrere anionische Typen umfasst, die aus Chlorid, Phosphat und Citrat ausgewählt sind.
Die vorliegende wässrige Lösung ist nützlich in der therapeutischen oder Zusatzbehandlung von pathologischen oder traumatischen artikulären Dysfunktionen und von artikulären Läsionen verschiedenen Ursprungs und verschiedener Natur, wie von rheumatoider Arthritis, Synovitis, Osteoarthritis, und insbesondere artikulärer Erkrankungen des Knies, und zusätzlich als Spülflüssigkeit während arthroskopischer Untersuchungen oder anderer diagnostischer Techniken, die innerhalb des Gelenks erfolgen. Bevorzugt enthält die vorliegende Lösung zur intraartikulären Spülung ferner ein durch die intraartikulären Gewebe vertragenes Antioxidans, insbesondere Glucose.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG:

Bevorzugte Lösungen für die Zwecke der vorliegenden Erfindung enthalten Hyaluronsäure oder eines ihrer Salze, wenigstens ein aus Calciumsalz, Magnesiumsalz und Mischungen daraus ausgewähltes Salz und ferner ein Zitronensäuresalz. Typischerweise enthalten sie zusätzlich zu Hyaluronsäure oder einem entsprechenden Salz Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Chlorid- und Citrationen.
Typischerweise enthalten die wässrigen Lösungen, die zur intraartikulären Spülung gemäss der vorliegenden Erfindung nützlich sind, ebenfalls einen Phosphatpuffer. Gemäss bevorzugter Ausführungsformen enthalten sie ebenfalls ein Antioxidans, das durch intraartikuläre Gewebe vertragen wird, und zusätzlich einen Phosphatpuffer.
Die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung nützlichen wässrigen Lösungen enthalten Hyaluronsäure oder eines ihrer Salze mit einem Molekulargewicht zwischen 0,5 und 5,0 Millionen Dalton, z. B. zwischen 1,3 und 2,2 Millionen Dalton, bei einer Konzentration von bevorzugt zwischen 0,3 und 0,6% G/V, z. B. 0,5% G/V.
Die Viskosität der vorliegenden Lösungen liegt bevorzugt zwischen 30 und 43 mPa·s, gemessen mit einer Schergeschwindigkeit von 10 s&supmin;¹ bei 25ºC.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung kann ebenfalls Hyaluronsäure mit einem von dem oben angegebenen unterschiedlichen Molekulargewicht, aber nicht weniger als 500.000 Dalton, in solchen Konzentrationen verwendet werden, um die gewünschte Viskosität zu erhalten.
Gemäss einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Hyaluronsäure oder das entsprechende Salz das einzige viskositätsverstärkende Polymer, das in der wässrigen Lösung zur intraartikulären Spülung gemäss der vorliegenden Erfindung vorhanden ist.
Typischerweise werden Natriumhyaluronat (NaHA) oder andere Alkali- oder Erdalkalisalze von Hyaluronsäure verwendet.
Das NaHA kann extraktiven Ursprungs (z. B. aus Hahnenkämmen oder Nabelschnüren etc.) oder fermentativen Ursprungs (z. B. Streptococcus etc.) sein.
Die erfindungsgemässen Lösungen zur intraartikulären Spülung besitzen ferner den Vorteil, dass sie ein nicht-Newtonsches rheologisches Verhalten aufweisen, wodurch sie eine Reduzierung der Viskosität bei Zunahme der Scherspannung zeigen, selbst in Gegenwart von Salzen, wie Calcium- und/oder Magnesiumsalzen, und von anderen Substanzen, wie Natriumcitrat, Natriumascorbat und/oder Glucose, und Phosphatpuffer.
Bevorzugt haben die erfindungsgemässen Lösungen zur intraartikulären Spülung einen im wesentlichen neutralen pH, z. B. zwischen 7,0 und 7,4.
Der Phosphatpuffer enthält typischerweise HPO&sub4;&supmin;-Ionen, typischerweise als Natrium- oder Kaliumsalze, und wird bevorzugt in einer ausreichenden Menge hinzugegeben, um eine im wesentlichen neutrale wässrige Lösung mit dem oben angegebenen pH zu liefern.
Zusätzlich enthalten die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung nützlichen wässrigen Lösungen bevorzugt ein Zitronensäuresalz (Citrat) in einer Menge von bevorzugt zwischen 0,7 und 2,5 mmol/l, besonders bevorzugt zwischen 0,7 und 1,6 mmol/l.
Citrat ist typischerweise als Alkalimetallsalz der Zitronensäure vorhanden, z. B. Trinatriumcitrat.
Als Antioxidans ist Glucose bevorzugt.
Zusätzlich zu Glucose können ebenfalls andere Antioxidantien verwendet werden und insbesondere Ascorbinsäuresalze, entweder allein oder zusammen verbunden.
Bevorzugt enthalten die erfindungsgemässen Lösungen zur intraartikulären Spülung Glucose (bevorzugt wenigstens 3 mmol/l). Sie können gegebenenfalls Natriumascorbat in einer Menge von bevorzugt wenigstens 0,50 mmol/¬ l enthalten.
Bevorzugt wird Glucose als Antioxidans in Mengen zwischen 3 und 7 mmol/l verwendet, gegebenenfalls in Kombination mit Natriumascorbat, letzteres in Mengen von typischerweise zwischen 0,50 und 50 mmol/l, besonders bevorzugt zwischen 0,50 und 1,0 mmol/l.
Gemäss besonderer Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung können die Lösungen auf Hyaluronsäurebasis eine oder mehrere, bevorzugt alle der folgenden Komponenten enthalten, für die daneben die bevorzugt vorhandenen minimalen Mengen angegeben werden:
- Natrium: bevorzugt wenigstens 40 mmol/l, besonders bevorzugt wenigstens 90 mmol/l;
- Kalium: bevorzugt wenigstens 12 mmol/l, besonders bevorzugt wenigstens 15 mmol/l;
- Calcium: bevorzugt wenigstens 0,4 mmol/l;
- Magnesium: bevorzugt wenigstens 0,3 mmol/l;
- Chlorid: bevorzugt wenigstens 50 mmol/l, besonders bevorzugt 100 mmol/l;
- Phosphationen (insbesondere HPO&sub4;²&supmin;): bevorzugt wenigstens 6 mmol/l;
- Citrationen: bevorzugt wenigstens 0,7 mmol/l.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung weiter bevorzugte wässrige Lösungen enthalten zusätzlich zu den oben angegebenen Mengen von Hyaluronsäure und von einem ihrer Salze mit dem oben angegebenen Molekulargewicht eine oder mehrere der folgenden Komponenten, bevorzugt alle davon, für die die bevorzugt vorhandenen Mengen daneben angegeben werden:
- Na&spplus;: bevorzugt 40-180 mmol/l, besonders typisch 90-180 mmol/l;
- K&spplus;: bevorzugt 12-30 mmol/l, besonders typisch 15-30 mol/l;
- Ca&spplus;&spplus;: bevorzugt 0,4-0,9 mmol/l, besonders typisch 0,4-0,8 mmol/l;
- Mg&spplus;&spplus;: bevorzugt 0,3-1,00 mmol/l, besonders typisch 0,3-0,6 mmol/l;
- Cl&supmin;: bevorzugt 50-200 mmol/l, besonders typisch 100-190 mol/l;
- HPO&sub4;²&supmin;: bevorzugt 6-12 mmol/l;
- Citrat: bevorzugt 0,7-2,5 mmol/l, besonders typisch 0,7-1,6 mmol/l.
Bevorzugt enthalten die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung nützlichen Lösungen zusätzlich zu den oben genannten Komponenten Glucose (bevorzugt 3-7 mmol/l).
Sie können ebenfalls Natriumascorbat enthalten (bevorzugt 0,50- 50 mmol/l, besonders typisch 0,50-1,00 mmol/l).
Zum Beispiel können als wässrige Lösungen auf Natriumhyaluronatbasis für die Zwecke der vorliegenden Erfindung diejenigen verwendet werden, die in EP-A-719 559 beschrieben werden, dessen Inhalt hier durch Verweis eingeführt wird, und das die Verwendung der Lösungen als Maskierungsflüssigkeit für Photokeratektomie mittels Excimer-Laser beschreibt.
Die als Flüssigkeiten für die intraartikuläre Spülung nützlichen erfindungsgemässen wässrigen Lösungen sind typischerweise steril und werden durch Vermischen der Bestandteile in Wasser gemäss herkömmlichen Verfahren hergestellt.
Die erfindungsgemässe intraartikuläre Spülung wird z. B. gemäss der im vorliegenden Text zuvor beschriebenen allgemeinen Technik durchgeführt, mit dem Unterschied, dass als Spülflüssigkeit eine Lösung auf Hyaluronsäurebasis wie für die Zwecke der vorliegenden Erfindung beschrieben verwendet wird, und mit dem weiteren Unterschied, dass die für die letzte Spülung verwendete Teilmenge der Lösung gegebenenfalls in situ verbleiben kann. Die Anzahl der intraartikulären Spülungen kann gemäss dem spezifischen Zweck der Behandlung und der Bedeutung der zu behandelnden Läsion variieren; z. B. können eine oder mehrere Spülungen durchgeführt werden, möglicherweise in Durchläufen zusammen gruppiert.
Die erfindungsgemässe wässrige Lösung auf Hyaluronsäurebasis zur intraartikulären Spülung liefert die folgenden Vorteile gegenüber BSS:
- sie erleichtert das Einfangen und die Entfernung von Knorpelfragmenten, wodurch die Gewebeschädigung aufgrund des Prozesses des Absaugens der. Spülflüssigkeit im beteiligten Gebiet des Gelenks reduziert wird;
- sie wird durch die Gelenkgewebe besser vertragen;
- nach der Spülung kann sie in situ verbleiben, wodurch der Prozess der Reparatur der artikulären Knorpelschicht erleichtert wird;
- sie schützt den Knorpel sowohl gegen fortschreitenden zellabhängigen entzündlichen Abbau als auch gegen Zerstörung der Chondrozyten.
Nachfolgend angegeben wird ein Beispiel, das als Erläuterung der vorliegenden Erfindung dient. BEISPIEL 1

Verfahren:

Wir führten eine Arthroskopie des Kniegelenks und eine Gelenkspülung bei 10 Patienten mit Knieschmerz und Bluterguss aufgrund von Trauma durch, die in zwei Gruppen unterteilt wurden. Wir führten die Gelenkspülung zur Entfernung von Knorpeltrümmern und/oder entzündlichen Zellen in beiden Gruppen von Patienten durch. In einer Gruppe (5 Patienten) verwendeten wir BSS (ausgeglichene Kochsalzlösung) unter Druck, um die Gelenke zu spülen.
Am Ende des Verfahrens entfernten wir das BSS aus dem Gelenk. In der anderen Gruppe (5 Patienten) verwendeten wir die Zusammensetzung aus Beispiel 1 (die Zusammensetzung) unter Druck, um die Gelenke zu spülen, und liessen wenigstens 2 ml des Produkts im Gelenk am Ende des Verfahrens.
Die Verwendung von Medikation, die mit der Beurteilung von Schmerz wechselwirken könnte (Antidepressiva, Beruhigungsmittel etc.) war während der Untersuchung nicht erlaubt. Die Verwendung von Paracetamol war erlaubt, aber die Einnahme war für 2 Tage vor jeder Beurteilung nicht erlaubt.
Primäres Wirksamkeitskriterium war Schmerz bei Bewegung (ausgewertet unter Verwendung von VAS). Die Kniegelenksfunktion unter Verwendung der Lysholm-Kniebewertungsskala (LKSS) (Bewertungsskala Am. J. Sports Med. 1982; 10: 150-154) wurde ebenfalls beurteilt.
Sekundäre Parameter waren: Gelenkumfang, Verbrauch von Analgetikum, Beurteilung durch Patienten und Prüfer am Ende der Untersuchung.

Ergebnisse:

(1) Die Zusammensetzung wurde durch die Gelenkgewebe während und nach der Gelenkspülung gut vertragen. Keine nachteiligen Ereignisse aufgrund der Zusammensetzung wurden beobachtet oder berichtet. Es gab keine Veränderungen in den Labor-Sicherheitsparametern.
(2) Während der Gelenkspülung erleichterte die Zusammensetzung die Entfernung von Knorpeltrümmern aufgrund seiner viskosen Natur.
(3) Die Zusammensetzung wurde im Gelenk nach der Spülung belassen. In der Zusammensetzungsgruppe erfuhren die Patienten weniger Schmerz und eine erhöhte Gelenkfunktion bei Woche 2 im Vergleich zu den Basislinienwerten und zur vergleichenden BSS-Gruppe.
Schmerz nahm weiter in der Zusammensetzungsgruppe bei Wochen 3 und 6 mit signifikanten Unterschieden im Vergleich zur Basislinie und zur Kontrollgruppe ab.
(4) Der Basislinien-LKSS-Wert konnte nicht ermittelt werden, da es den Patienten unmöglich war, aufgrund der Schwere des Schmerzes sich diesem Test zu unterziehen. Daher wurde der Basislinienwert als 0 herangezogen. Jedoch verbesserte sich dieser Parameter von Woche 2 an signifikant in der Zusammensetzungsgruppe im Vergleich zur Basislinie und zur Kontrollgruppe.
(5) Der Gelenkumfang nahm in der Zusammensetzungsgruppe bei Woche 2, 3 und 6 im Vergleich zu den Basislinienwerten und zur Kontrollgruppe ab.

Schlussfolgerungen:

Aus den obigen Ergebnissen können wir den Schluss ziehen, dass die intraartikuläre Gelenkspüllösung aus Beispiel 1 die folgenden signifikanten Vorteile gegenüber BSS darstellt:
(1) Die Zusammensetzung erleichtert das Einfangen und die Entfernung von Knorpeltrümmern. Sie schützt ebenfalls die Knorpelzellen vor Beschädigung. Im Gegenteil hat sich BSS als schädlich für Knorpelzellen erwiesen.
(2) Die Zusammensetzung kann nach der Gelenkspülung in situ belassen werden, was den Reparaturprozess des Gelenkknorpels steigert, Schmerz verringert und die Gelenksfunktion verbessert. Andererseits muss BSS aus dem Gelenk entfernt werden.
Das resultierende trockene Gelenk ist schmerzhaft und die Gelenkbewegung ist eingeschränkt.
(3) Schliesslich schützt die Zusammensetzung den Knorpel vor zellabhängigen entzündlichen Prozessen und verhindert damit den Knorpelabbau.

Claims

1. Verwendung von Hyaluronsäure oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Herstellung einer wässrigen Lösung, die als intraartikuläre Spülflüssigkeit in der Behandlung von Gelenkdysfunktionen nützlich ist, umfassend Hyaluronsäure mit einem Molekulargewicht zwischen 0,5 und 5,0 Millionen Dalton oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze in einer Konzentration zwischen 0,1 und 0,9% Masse/Volumen.

2. Verwendung gemäss Anspruch 1, worin die wässrige Lösung ferner ein oder mehrere kationische Typen umfasst, ausgewählt aus Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, und ein oder mehrere anionische Typen, ausgewählt aus Chloridionen, Phosphationen und Citrationen.

3. Verwendung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin die wässrige Lösung Hyaluronsäure oder eines ihrer Salze, wenigstens ein Calciumsalz, ein Magnesiumsalz oder Mischungen daraus und ein Zitronensäuresalz enthält.

4. Verwendung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin die wässrige Lösung Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Chlorid- und Citrationen enthält.

5. Verwendung gemäss Ansprüchen 1 bis 4, worin die wässrige Lösung einen Phosphatpuffer enthält.

6. Verwendung gemäss Ansprüchen 1 bis 4, worin die wässrige Lösung ferner einen Oxidationsinhibitor enthält.

7. Verwendung gemäss Ansprüchen 1 bis 4, worin die wässrige Lösung einen Oxidationsinhibitor und ebenfalls einen Phosphatpuffer enthält.

8. Verwendung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin die Hyaluronsäure ein Molekulargewicht zwischen 1,3 und 2,2 Millionen Dalton hat.

9. Verwendung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin die Hyaluronsäurekon¬ zentration 0,3 bis 0,6% Masse/Volumen beträgt.

10. Verwendung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin die Lösung eine Viskosität zwischen 30 und 40 mPa·s bei einer Schergeschwindigkeit von 10 s&supmin;¹ und bei einer Temperatur von 25ºC hat.

11. Verwendung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin die wässrige Lösung einen pH zwischen 7,0 und 7,4 hat.

12. Verwendung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin die Lösung ein Zitronensäuresalz in einer Menge zwischen 0,7 und 2,5 mmol/l enthält.

13. Verwendung gemäss Anspruch 12, worin das Zitronensäuresalz in einer Menge zwischen 0,7 und 1,6 mmol/l vorliegt.

14. Verwendung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin die wässrige Lösung als Oxidationsinhibitor Glucose enthält, gegebenenfalls in Verbindung mit, Natriumascorbat.

15. Verwendung gemäss Anspruch 14, worin die Glucose in einer Menge zwischen 3 und 7 mmol/l und das Ascorbat in einer Menge zwischen 0,5 und 50 mmol/l vorhanden ist.

16. Verwendung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin die wässrige Lösung zusätzlich zu Hyaluronsäure oder einem ihrer Salze eine oder mehrere der folgenden Komponenten in den nachfolgend angegebenen minimalen Mengen enthält:

Natrium: 40 mmol/l; Kalium: 12 mmol/l; Calcium: 0,4 mmol/l; Magnesium: 0,3 mmol/l; Chlorid: 50 mmol/l; Phosphationen: 6 mmol/l; Citrationen: 0,7 mmol/l; Glucose: 3 mmol/l.

17. Verwendung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin die wässrige Lösung zusätzlich zu Hyaluronsäure oder einem ihrer Salze eine oder mehrere der folgenden Komponenten in den nachfolgend angegebenen Mengen enthält:

Na&spplus;: 40 bis 180 mmol/l; Cl&supmin;: 50 bis 220 mmol/l; K&spplus;: 12 bis 30 mmol/l; HPO&sub4;&supmin;: 6 bis 12 mmol/l; Ca&spplus;&spplus;: 0,4 bis 0,9 mmol/l; Citrat: 0,7 bis 2,5 mmol/l; Mg&spplus;&spplus;: 0,3 bis 1,00 mmol/l; Glucose: 3 bis 7 mmol/l.

18. Verwendung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin die wässrige Lösung zusätzlich zu Hyaluronsäure oder einem ihrer Salze eine oder mehrere der folgenden Komponenten in den nachfolgend angegebenen Mengen enthält:

Na&spplus;: 90 bis 180 mmol/l; Cl&supmin;: 100 bis 190 mmol/l; K&spplus;: 15 bis 30 mmol/l; HPO&sub4;&supmin;: 6 bis 12 mmol/l; Ca&spplus;&spplus;: 0,4 bis 0,8 mmol/l; Citrat: 0,7 bis 1,6 mmol/l; Mg&spplus;&spplus;: 0,3 bis 0,6 mmol/l; Glucose: 3 bis 7 mmol/l.

19. Verwendung gemäss Anspruch 16, 17 oder 18, worin die wässrige Lösung alle in den Ansprüchen angegebenen Komponenten enthält.

20. Verwendung gemäss Anspruch 1, worin die wässrige Lösung enthält:

21. Verwendung gemäss jedem der Ansprüche 1 bis 20, worin die wässrige Lösung Hyaluronsäure oder eines ihrer Salze als einziges viskositätsinduzierendes Mittel enthält.

22. Verwendung gemäss jedem der Ansprüche 1 bis 21, worin die Hyaluronsäure umfassende Lösung nützlich zur intraartikulären Spülung in der Behandlung von intraartikulären Dysfunktionen ist, einschliesslich Osteoarthritis, Synovitis, rheumatoider Arthritis, Gelenkerkrankungen des Knies und anderer Gelenkläsionen verschiedenen Ursprungs und verschiedener Natur.

23. Verwendung gemäss jedem der Ansprüche 1 bis 21, worin die wässrige Lösung nützlich als Spülflüssigkeit während arthroskopischer Untersuchungen oder anderer diagnostischer Techniken ist, die innerhalb der Gelenkverbindung agieren.