DE69811758T2 - Verwendung von Hyaluronsäure zur Herstellung einer wässrigen Lösung verwendbar als intra-artikulare Reinigungslösung - Google Patents
Verwendung von Hyaluronsäure zur Herstellung einer wässrigen Lösung verwendbar als intra-artikulare ReinigungslösungInfo
- Publication number
- DE69811758T2 DE69811758T2 DE69811758T DE69811758T DE69811758T2 DE 69811758 T2 DE69811758 T2 DE 69811758T2 DE 69811758 T DE69811758 T DE 69811758T DE 69811758 T DE69811758 T DE 69811758T DE 69811758 T2 DE69811758 T2 DE 69811758T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- mmol
- use according
- aqueous solution
- hyaluronic acid
- articular
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 title claims abstract description 30
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 title claims description 27
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 title 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 claims abstract description 38
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 claims abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 7
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims abstract description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- -1 citrate ions Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 4
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 16
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 13
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 13
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 6
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 claims description 5
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 claims description 5
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 claims description 5
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 claims description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 4
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 claims description 3
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 claims description 3
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 claims description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims 2
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 claims 2
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 claims 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 claims 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 claims 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 3
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 5
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000008407 joint function Effects 0.000 description 3
- 208000003947 Knee Osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 2
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 210000003321 cartilage cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 210000005067 joint tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 2
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZIPCQLKPTZZIM-UHFFFAOYSA-N 2-oxidanylpropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O FZIPCQLKPTZZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000008355 cartilage degradation Effects 0.000 description 1
- 230000008414 cartilage metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001520 comb Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940113601 irrigation solution Drugs 0.000 description 1
- 230000009916 joint effect Effects 0.000 description 1
- 208000024765 knee pain Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Hyaluronsäure oder ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen zur Herstellung von Formulierungen, die zur intraartikulären Spülung nützlich sind.
- Es ist allgemein bekannt, dass sich im Fall von Gelenksläsionen verschiedenen Ursprungs, Osteoarthritis, Synovitis, arthroskopischer Untersuchungen oder anderer diagnostischer Techniken, die innerhalb des Gelenks ablaufen, kleine Fragmente von Knorpel von der Oberfläche des Knorpelgewebes ablösen und innerhalb des Gelenks verbleiben können. In diesen Fällen fühlen die Patienten häufig Schmerz und sind durch artikuläre Dysfunktionen beeinträchtigt, die sowohl auf der Gegenwart dieser Fragmente als auch auf der Schädigung der Oberfläche des Knorpels beruhen. Im Falle des Verbleibs von Knorpelfragmenten innerhalb des Gelenks kann eine weitere Schädigung auf der Ebene der Synovialmembran und der Knorpeloberfläche auftreten. Zusätzlich erfolgt im Falle einer akuten Entzündung des Gelenks häufig ein Schwellprozess, der von Schmerz und artikulärer Dysfunktion begleitet wird.
- In den obigen Fällen hat es sich als nützlich erwiesen, die entzündeten und/oder beschädigten Gelenke als Alternative zur klassischen pharmakologischen Behandlung auf dem systemischen oder topischen Weg oder in Verbindung damit mit physiologisch verträglichen Lösungen zu spülen.
- Die intraartikuläre Spültechnik umfasst das Injizieren einer Spülflüssigkeit in die Stelle der Gelenkwirkung über eine erste Nadel, so dass die Spülflüssigkeit in situ für eine variable Dauer wirkt, allgemein für einige Minuten, und das Abfliessenlassen der Spülflüssigkeit, gegebenenfalls durch Absaugen durch eine weitere Nadel.
- Allgemein wird der Prozess mehrere Male hintereinander wiederholt, wobei jedesmal kleine Mengen von Flüssigkeit (im Bereich von 5 bis 20 ml und sogar bis zu 80 ml Lösung) für eine Gesamtmenge von ca. 1 bis 2 l injiziert werden.
- Die intraartikuläre Spülung unterscheidet sich von der therapeutischen Behandlung über die intraartikuläre Injektion von Substanzen mit medizinischer Wirkung nicht nur in der Natur, sondern auch in den Gesamtvolumina von injizierter Lösung, die allgemein höher sind, und ebenfalls aufgrund der Tatsache, dass man die Spülflüssigkeit dann durch eine Drainagenadel abfliessen lässt.
- Robert W. Ike et al. in "Tidal Irrigation versus Conservative Medical Management in Patients with Osteoarthritis of the Knee: A Prospective Randomized Study", The Journal of Rheumatology, 19 : 5, 772-779, 1992 beschreiben die Behandlung von Osteoarthritis des Knies mittels intraartikulärer Spülung mit Kochsalzlösung. Gemäss der gewöhnlichen medizinischen Praxis wird eine ausgeglichene Kochsalzlösung ("balanced sahne solution", BSS) als Spülflüssigkeit verwendet, allgemein in einer Gesamtmenge von 1 oder 2 l.
- S. K. Bulstra et al. in "The Journal of Bone and Joint Surgery", Bd. 76-B, Nr. 3, Mai 1994 beschreiben der Verwendung verschiedener Lösungen, wie NaCl 0,9%, Ringer-Lösung, 5%-ige Ringer-Glucoselösung und Ringer- Lactatlösung, als Spülflüssigkeiten während der Arthroskopie. Gemäss S. K. Bulstra et al. sollte die ideale Spülflüssigkeit kompatibel auf der osmotischen Ebene, auf der Ebene des pH und auf der ionischen Ebene sein und Leitungseigenschaften haben. Bulstra et al. berichten, dass Wasser als solches nachteilige Wirkungen auf den Knorpelmetabolismus hat und dass die Konzentration von Ionen in der Kochsalzlösung derjenigen von Serum und anderen menschlichen Körperflüssigkeiten ähnelt, aber Aciditätseigenschaften (pH 5,3) liefert, die höher als diejenigen dieser Flüssigkeiten sind, und zur Störung des ionischen Gleichgewichts der Zellen neigt.
- US-PS 5 409 904 offenbart die Verwendung von Hyaluronsäurelösungen zur Implantation oder Verabreichung in chirurgischen Verfahren. WO89/11857 offenbart die Verwendung von Hyaluronsäurelösungen als Gewebebeschichtung zur Reduzierung chirurgischer Adhäsionen. US-PS 4 141 973 offenbart eine ultrareine Lösung von 1%-iger Hyaluronsäure, die zur Verhinderung der Bildung von faserförmigem Gewebe und Adhäsion nützlich ist.
- Neben den Vorteilen wie der Entfernung von Fragmenten von Knorpelgewebe kann die intraartikuläre Spülung gemäss bekannten Verfahren Nachteile darstellen, wie die Erzeugung von Mikroblutungen, speziell auf der Ebene der Injektionspunkte der Injektions- oder Drainagenadeln; zusätzlich erweist sich die Verwendung von BSS häufig als etwas schädlich für das Knor¬ pelgewebe, wenn die schlechte physiologische Kompatibilität dieser Lösung mit den behandelten Geweben berücksichtigt wird.
- Die Anmelderin hat jetzt gefunden, dass wässrige Lösungen, die Hyaluronsäure oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze enthalten, vorteilhaft in der Behandlung von artikulären Erkrankungen mittels intraartikulärer Spülung verwendet werden können, wobei Ergebnisse erhalten werden, die unerwartet denjenigen überlegen sind, die unter Verwendung von BSS erhalten werden. Der Vorteil besteht in der Tatsache, dass die erfindungsgemässen Lösungen Fragmente in einem viel höheren und wirksameren Grad als BSS einfangen können. Entsprechend wird es möglich sein, die Entfernung selbst der kleinsten Fragmente zu erreichen, was somit die Spüldauer beträchtlich reduziert und darüber hinaus die Wirksamkeit der Spülung erhöht. Zusätzlich können die Lösungen, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, anders als BSS in situ belassen werden, da sie physiologisch kompatibel sowohl mit der Synovialflüssigkeit als auch mit dem Knorpel und umgebenden Geweben sind.
- Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung von Hyaluronsäure oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Herstellung einer Formulierung, die als intraartikuläre Spülflüssigkeit nützlich ist, in Form einer wässrigen Lösung, die Hyaluronsäure mit einem Molekulargewicht zwischen 0,5 und 5,0 Millionen Dalton oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze in einer Konzentration zwischen ca. 0,1 und 0,9% G/V enthält und bevorzugt ferner ein oder mehrere kationische Typen, die aus Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium ausgewählt sind, und eine oder mehrere anionische Typen umfasst, die aus Chlorid, Phosphat und Citrat ausgewählt sind.
- Die vorliegende wässrige Lösung ist nützlich in der therapeutischen oder Zusatzbehandlung von pathologischen oder traumatischen artikulären Dysfunktionen und von artikulären Läsionen verschiedenen Ursprungs und verschiedener Natur, wie von rheumatoider Arthritis, Synovitis, Osteoarthritis, und insbesondere artikulärer Erkrankungen des Knies, und zusätzlich als Spülflüssigkeit während arthroskopischer Untersuchungen oder anderer diagnostischer Techniken, die innerhalb des Gelenks erfolgen. Bevorzugt enthält die vorliegende Lösung zur intraartikulären Spülung ferner ein durch die intraartikulären Gewebe vertragenes Antioxidans, insbesondere Glucose.
- Bevorzugte Lösungen für die Zwecke der vorliegenden Erfindung enthalten Hyaluronsäure oder eines ihrer Salze, wenigstens ein aus Calciumsalz, Magnesiumsalz und Mischungen daraus ausgewähltes Salz und ferner ein Zitronensäuresalz. Typischerweise enthalten sie zusätzlich zu Hyaluronsäure oder einem entsprechenden Salz Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Chlorid- und Citrationen.
- Typischerweise enthalten die wässrigen Lösungen, die zur intraartikulären Spülung gemäss der vorliegenden Erfindung nützlich sind, ebenfalls einen Phosphatpuffer. Gemäss bevorzugter Ausführungsformen enthalten sie ebenfalls ein Antioxidans, das durch intraartikuläre Gewebe vertragen wird, und zusätzlich einen Phosphatpuffer.
- Die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung nützlichen wässrigen Lösungen enthalten Hyaluronsäure oder eines ihrer Salze mit einem Molekulargewicht zwischen 0,5 und 5,0 Millionen Dalton, z. B. zwischen 1,3 und 2,2 Millionen Dalton, bei einer Konzentration von bevorzugt zwischen 0,3 und 0,6% G/V, z. B. 0,5% G/V.
- Die Viskosität der vorliegenden Lösungen liegt bevorzugt zwischen 30 und 43 mPa·s, gemessen mit einer Schergeschwindigkeit von 10 s&supmin;¹ bei 25ºC.
- Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung kann ebenfalls Hyaluronsäure mit einem von dem oben angegebenen unterschiedlichen Molekulargewicht, aber nicht weniger als 500.000 Dalton, in solchen Konzentrationen verwendet werden, um die gewünschte Viskosität zu erhalten.
- Gemäss einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Hyaluronsäure oder das entsprechende Salz das einzige viskositätsverstärkende Polymer, das in der wässrigen Lösung zur intraartikulären Spülung gemäss der vorliegenden Erfindung vorhanden ist.
- Typischerweise werden Natriumhyaluronat (NaHA) oder andere Alkali- oder Erdalkalisalze von Hyaluronsäure verwendet.
- Das NaHA kann extraktiven Ursprungs (z. B. aus Hahnenkämmen oder Nabelschnüren etc.) oder fermentativen Ursprungs (z. B. Streptococcus etc.) sein.
- Die erfindungsgemässen Lösungen zur intraartikulären Spülung besitzen ferner den Vorteil, dass sie ein nicht-Newtonsches rheologisches Verhalten aufweisen, wodurch sie eine Reduzierung der Viskosität bei Zunahme der Scherspannung zeigen, selbst in Gegenwart von Salzen, wie Calcium- und/oder Magnesiumsalzen, und von anderen Substanzen, wie Natriumcitrat, Natriumascorbat und/oder Glucose, und Phosphatpuffer.
- Bevorzugt haben die erfindungsgemässen Lösungen zur intraartikulären Spülung einen im wesentlichen neutralen pH, z. B. zwischen 7,0 und 7,4.
- Der Phosphatpuffer enthält typischerweise HPO&sub4;&supmin;-Ionen, typischerweise als Natrium- oder Kaliumsalze, und wird bevorzugt in einer ausreichenden Menge hinzugegeben, um eine im wesentlichen neutrale wässrige Lösung mit dem oben angegebenen pH zu liefern.
- Zusätzlich enthalten die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung nützlichen wässrigen Lösungen bevorzugt ein Zitronensäuresalz (Citrat) in einer Menge von bevorzugt zwischen 0,7 und 2,5 mmol/l, besonders bevorzugt zwischen 0,7 und 1,6 mmol/l.
- Citrat ist typischerweise als Alkalimetallsalz der Zitronensäure vorhanden, z. B. Trinatriumcitrat.
- Als Antioxidans ist Glucose bevorzugt.
- Zusätzlich zu Glucose können ebenfalls andere Antioxidantien verwendet werden und insbesondere Ascorbinsäuresalze, entweder allein oder zusammen verbunden.
- Bevorzugt enthalten die erfindungsgemässen Lösungen zur intraartikulären Spülung Glucose (bevorzugt wenigstens 3 mmol/l). Sie können gegebenenfalls Natriumascorbat in einer Menge von bevorzugt wenigstens 0,50 mmol/¬ l enthalten.
- Bevorzugt wird Glucose als Antioxidans in Mengen zwischen 3 und 7 mmol/l verwendet, gegebenenfalls in Kombination mit Natriumascorbat, letzteres in Mengen von typischerweise zwischen 0,50 und 50 mmol/l, besonders bevorzugt zwischen 0,50 und 1,0 mmol/l.
- Gemäss besonderer Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung können die Lösungen auf Hyaluronsäurebasis eine oder mehrere, bevorzugt alle der folgenden Komponenten enthalten, für die daneben die bevorzugt vorhandenen minimalen Mengen angegeben werden:
- - Natrium: bevorzugt wenigstens 40 mmol/l, besonders bevorzugt wenigstens 90 mmol/l;
- - Kalium: bevorzugt wenigstens 12 mmol/l, besonders bevorzugt wenigstens 15 mmol/l;
- - Calcium: bevorzugt wenigstens 0,4 mmol/l;
- - Magnesium: bevorzugt wenigstens 0,3 mmol/l;
- - Chlorid: bevorzugt wenigstens 50 mmol/l, besonders bevorzugt 100 mmol/l;
- - Phosphationen (insbesondere HPO&sub4;²&supmin;): bevorzugt wenigstens 6 mmol/l;
- - Citrationen: bevorzugt wenigstens 0,7 mmol/l.
- Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung weiter bevorzugte wässrige Lösungen enthalten zusätzlich zu den oben angegebenen Mengen von Hyaluronsäure und von einem ihrer Salze mit dem oben angegebenen Molekulargewicht eine oder mehrere der folgenden Komponenten, bevorzugt alle davon, für die die bevorzugt vorhandenen Mengen daneben angegeben werden:
- - Na&spplus;: bevorzugt 40-180 mmol/l, besonders typisch 90-180 mmol/l;
- - K&spplus;: bevorzugt 12-30 mmol/l, besonders typisch 15-30 mol/l;
- - Ca&spplus;&spplus;: bevorzugt 0,4-0,9 mmol/l, besonders typisch 0,4-0,8 mmol/l;
- - Mg&spplus;&spplus;: bevorzugt 0,3-1,00 mmol/l, besonders typisch 0,3-0,6 mmol/l;
- - Cl&supmin;: bevorzugt 50-200 mmol/l, besonders typisch 100-190 mol/l;
- - HPO&sub4;²&supmin;: bevorzugt 6-12 mmol/l;
- - Citrat: bevorzugt 0,7-2,5 mmol/l, besonders typisch 0,7-1,6 mmol/l.
- Bevorzugt enthalten die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung nützlichen Lösungen zusätzlich zu den oben genannten Komponenten Glucose (bevorzugt 3-7 mmol/l).
- Sie können ebenfalls Natriumascorbat enthalten (bevorzugt 0,50- 50 mmol/l, besonders typisch 0,50-1,00 mmol/l).
- Zum Beispiel können als wässrige Lösungen auf Natriumhyaluronatbasis für die Zwecke der vorliegenden Erfindung diejenigen verwendet werden, die in EP-A-719 559 beschrieben werden, dessen Inhalt hier durch Verweis eingeführt wird, und das die Verwendung der Lösungen als Maskierungsflüssigkeit für Photokeratektomie mittels Excimer-Laser beschreibt.
- Die als Flüssigkeiten für die intraartikuläre Spülung nützlichen erfindungsgemässen wässrigen Lösungen sind typischerweise steril und werden durch Vermischen der Bestandteile in Wasser gemäss herkömmlichen Verfahren hergestellt.
- Die erfindungsgemässe intraartikuläre Spülung wird z. B. gemäss der im vorliegenden Text zuvor beschriebenen allgemeinen Technik durchgeführt, mit dem Unterschied, dass als Spülflüssigkeit eine Lösung auf Hyaluronsäurebasis wie für die Zwecke der vorliegenden Erfindung beschrieben verwendet wird, und mit dem weiteren Unterschied, dass die für die letzte Spülung verwendete Teilmenge der Lösung gegebenenfalls in situ verbleiben kann. Die Anzahl der intraartikulären Spülungen kann gemäss dem spezifischen Zweck der Behandlung und der Bedeutung der zu behandelnden Läsion variieren; z. B. können eine oder mehrere Spülungen durchgeführt werden, möglicherweise in Durchläufen zusammen gruppiert.
- Die erfindungsgemässe wässrige Lösung auf Hyaluronsäurebasis zur intraartikulären Spülung liefert die folgenden Vorteile gegenüber BSS:
- - sie erleichtert das Einfangen und die Entfernung von Knorpelfragmenten, wodurch die Gewebeschädigung aufgrund des Prozesses des Absaugens der. Spülflüssigkeit im beteiligten Gebiet des Gelenks reduziert wird;
- - sie wird durch die Gelenkgewebe besser vertragen;
- - nach der Spülung kann sie in situ verbleiben, wodurch der Prozess der Reparatur der artikulären Knorpelschicht erleichtert wird;
- - sie schützt den Knorpel sowohl gegen fortschreitenden zellabhängigen entzündlichen Abbau als auch gegen Zerstörung der Chondrozyten.
- Nachfolgend angegeben wird ein Beispiel, das als Erläuterung der vorliegenden Erfindung dient. BEISPIEL 1
- Wir führten eine Arthroskopie des Kniegelenks und eine Gelenkspülung bei 10 Patienten mit Knieschmerz und Bluterguss aufgrund von Trauma durch, die in zwei Gruppen unterteilt wurden. Wir führten die Gelenkspülung zur Entfernung von Knorpeltrümmern und/oder entzündlichen Zellen in beiden Gruppen von Patienten durch. In einer Gruppe (5 Patienten) verwendeten wir BSS (ausgeglichene Kochsalzlösung) unter Druck, um die Gelenke zu spülen.
- Am Ende des Verfahrens entfernten wir das BSS aus dem Gelenk. In der anderen Gruppe (5 Patienten) verwendeten wir die Zusammensetzung aus Beispiel 1 (die Zusammensetzung) unter Druck, um die Gelenke zu spülen, und liessen wenigstens 2 ml des Produkts im Gelenk am Ende des Verfahrens.
- Die Verwendung von Medikation, die mit der Beurteilung von Schmerz wechselwirken könnte (Antidepressiva, Beruhigungsmittel etc.) war während der Untersuchung nicht erlaubt. Die Verwendung von Paracetamol war erlaubt, aber die Einnahme war für 2 Tage vor jeder Beurteilung nicht erlaubt.
- Primäres Wirksamkeitskriterium war Schmerz bei Bewegung (ausgewertet unter Verwendung von VAS). Die Kniegelenksfunktion unter Verwendung der Lysholm-Kniebewertungsskala (LKSS) (Bewertungsskala Am. J. Sports Med. 1982; 10: 150-154) wurde ebenfalls beurteilt.
- Sekundäre Parameter waren: Gelenkumfang, Verbrauch von Analgetikum, Beurteilung durch Patienten und Prüfer am Ende der Untersuchung.
- (1) Die Zusammensetzung wurde durch die Gelenkgewebe während und nach der Gelenkspülung gut vertragen. Keine nachteiligen Ereignisse aufgrund der Zusammensetzung wurden beobachtet oder berichtet. Es gab keine Veränderungen in den Labor-Sicherheitsparametern.
- (2) Während der Gelenkspülung erleichterte die Zusammensetzung die Entfernung von Knorpeltrümmern aufgrund seiner viskosen Natur.
- (3) Die Zusammensetzung wurde im Gelenk nach der Spülung belassen. In der Zusammensetzungsgruppe erfuhren die Patienten weniger Schmerz und eine erhöhte Gelenkfunktion bei Woche 2 im Vergleich zu den Basislinienwerten und zur vergleichenden BSS-Gruppe.
- Schmerz nahm weiter in der Zusammensetzungsgruppe bei Wochen 3 und 6 mit signifikanten Unterschieden im Vergleich zur Basislinie und zur Kontrollgruppe ab.
- (4) Der Basislinien-LKSS-Wert konnte nicht ermittelt werden, da es den Patienten unmöglich war, aufgrund der Schwere des Schmerzes sich diesem Test zu unterziehen. Daher wurde der Basislinienwert als 0 herangezogen. Jedoch verbesserte sich dieser Parameter von Woche 2 an signifikant in der Zusammensetzungsgruppe im Vergleich zur Basislinie und zur Kontrollgruppe.
- (5) Der Gelenkumfang nahm in der Zusammensetzungsgruppe bei Woche 2, 3 und 6 im Vergleich zu den Basislinienwerten und zur Kontrollgruppe ab.
- Aus den obigen Ergebnissen können wir den Schluss ziehen, dass die intraartikuläre Gelenkspüllösung aus Beispiel 1 die folgenden signifikanten Vorteile gegenüber BSS darstellt:
- (1) Die Zusammensetzung erleichtert das Einfangen und die Entfernung von Knorpeltrümmern. Sie schützt ebenfalls die Knorpelzellen vor Beschädigung. Im Gegenteil hat sich BSS als schädlich für Knorpelzellen erwiesen.
- (2) Die Zusammensetzung kann nach der Gelenkspülung in situ belassen werden, was den Reparaturprozess des Gelenkknorpels steigert, Schmerz verringert und die Gelenksfunktion verbessert. Andererseits muss BSS aus dem Gelenk entfernt werden.
- Das resultierende trockene Gelenk ist schmerzhaft und die Gelenkbewegung ist eingeschränkt.
- (3) Schliesslich schützt die Zusammensetzung den Knorpel vor zellabhängigen entzündlichen Prozessen und verhindert damit den Knorpelabbau.
Claims (23)
1. Verwendung von Hyaluronsäure oder eines ihrer pharmazeutisch
akzeptablen Salze zur Herstellung einer wässrigen Lösung, die als
intraartikuläre Spülflüssigkeit in der Behandlung von Gelenkdysfunktionen
nützlich ist, umfassend Hyaluronsäure mit einem Molekulargewicht zwischen 0,5
und 5,0 Millionen Dalton oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze
in einer Konzentration zwischen 0,1 und 0,9% Masse/Volumen.
2. Verwendung gemäss Anspruch 1, worin die wässrige Lösung ferner ein
oder mehrere kationische Typen umfasst, ausgewählt aus Natrium, Kalium,
Calcium und Magnesium, und ein oder mehrere anionische Typen, ausgewählt
aus Chloridionen, Phosphationen und Citrationen.
3. Verwendung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin die wässrige Lösung
Hyaluronsäure oder eines ihrer Salze, wenigstens ein Calciumsalz, ein
Magnesiumsalz oder Mischungen daraus und ein Zitronensäuresalz enthält.
4. Verwendung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin die wässrige Lösung
Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Chlorid- und Citrationen enthält.
5. Verwendung gemäss Ansprüchen 1 bis 4, worin die wässrige Lösung
einen Phosphatpuffer enthält.
6. Verwendung gemäss Ansprüchen 1 bis 4, worin die wässrige Lösung
ferner einen Oxidationsinhibitor enthält.
7. Verwendung gemäss Ansprüchen 1 bis 4, worin die wässrige Lösung
einen Oxidationsinhibitor und ebenfalls einen Phosphatpuffer enthält.
8. Verwendung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin die Hyaluronsäure ein
Molekulargewicht zwischen 1,3 und 2,2 Millionen Dalton hat.
9. Verwendung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin die Hyaluronsäurekon¬
zentration 0,3 bis 0,6% Masse/Volumen beträgt.
10. Verwendung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin die Lösung eine
Viskosität zwischen 30 und 40 mPa·s bei einer Schergeschwindigkeit von 10 s&supmin;¹
und bei einer Temperatur von 25ºC hat.
11. Verwendung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin die wässrige Lösung
einen pH zwischen 7,0 und 7,4 hat.
12. Verwendung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin die Lösung ein
Zitronensäuresalz in einer Menge zwischen 0,7 und 2,5 mmol/l enthält.
13. Verwendung gemäss Anspruch 12, worin das Zitronensäuresalz in
einer Menge zwischen 0,7 und 1,6 mmol/l vorliegt.
14. Verwendung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin die wässrige Lösung
als Oxidationsinhibitor Glucose enthält, gegebenenfalls in Verbindung mit,
Natriumascorbat.
15. Verwendung gemäss Anspruch 14, worin die Glucose in einer Menge
zwischen 3 und 7 mmol/l und das Ascorbat in einer Menge zwischen 0,5 und
50 mmol/l vorhanden ist.
16. Verwendung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin die wässrige Lösung
zusätzlich zu Hyaluronsäure oder einem ihrer Salze eine oder mehrere der
folgenden Komponenten in den nachfolgend angegebenen minimalen Mengen
enthält:
Natrium: 40 mmol/l; Kalium: 12 mmol/l; Calcium: 0,4 mmol/l; Magnesium:
0,3 mmol/l; Chlorid: 50 mmol/l; Phosphationen: 6 mmol/l; Citrationen:
0,7 mmol/l; Glucose: 3 mmol/l.
17. Verwendung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin die wässrige Lösung
zusätzlich zu Hyaluronsäure oder einem ihrer Salze eine oder mehrere der
folgenden Komponenten in den nachfolgend angegebenen Mengen enthält:
Na&spplus;: 40 bis 180 mmol/l; Cl&supmin;: 50 bis 220 mmol/l; K&spplus;: 12 bis 30 mmol/l;
HPO&sub4;&supmin;: 6 bis 12 mmol/l; Ca&spplus;&spplus;: 0,4 bis 0,9 mmol/l; Citrat: 0,7 bis
2,5 mmol/l; Mg&spplus;&spplus;: 0,3 bis 1,00 mmol/l; Glucose: 3 bis 7 mmol/l.
18. Verwendung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin die wässrige Lösung
zusätzlich zu Hyaluronsäure oder einem ihrer Salze eine oder mehrere der
folgenden Komponenten in den nachfolgend angegebenen Mengen enthält:
Na&spplus;: 90 bis 180 mmol/l; Cl&supmin;: 100 bis 190 mmol/l; K&spplus;: 15 bis 30 mmol/l;
HPO&sub4;&supmin;: 6 bis 12 mmol/l; Ca&spplus;&spplus;: 0,4 bis 0,8 mmol/l; Citrat: 0,7 bis
1,6 mmol/l; Mg&spplus;&spplus;: 0,3 bis 0,6 mmol/l; Glucose: 3 bis 7 mmol/l.
19. Verwendung gemäss Anspruch 16, 17 oder 18, worin die wässrige
Lösung alle in den Ansprüchen angegebenen Komponenten enthält.
20. Verwendung gemäss Anspruch 1, worin die wässrige Lösung enthält:
21. Verwendung gemäss jedem der Ansprüche 1 bis 20, worin die wässrige
Lösung Hyaluronsäure oder eines ihrer Salze als einziges
viskositätsinduzierendes Mittel enthält.
22. Verwendung gemäss jedem der Ansprüche 1 bis 21, worin die
Hyaluronsäure umfassende Lösung nützlich zur intraartikulären Spülung in der
Behandlung von intraartikulären Dysfunktionen ist, einschliesslich
Osteoarthritis, Synovitis, rheumatoider Arthritis, Gelenkerkrankungen des Knies
und anderer Gelenkläsionen verschiedenen Ursprungs und verschiedener Natur.
23. Verwendung gemäss jedem der Ansprüche 1 bis 21, worin die
wässrige Lösung nützlich als Spülflüssigkeit während arthroskopischer
Untersuchungen oder anderer diagnostischer Techniken ist, die innerhalb der
Gelenkverbindung agieren.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT97MI001014A IT1291291B1 (it) | 1997-04-30 | 1997-04-30 | Uso di acido ialuronico e relativi sali per la preparazione di una soluzione acquosa utile come liquido di lavaggio intra-articolare |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69811758D1 DE69811758D1 (de) | 2003-04-10 |
DE69811758T2 true DE69811758T2 (de) | 2003-11-20 |
Family
ID=11377046
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69811758T Expired - Lifetime DE69811758T2 (de) | 1997-04-30 | 1998-04-28 | Verwendung von Hyaluronsäure zur Herstellung einer wässrigen Lösung verwendbar als intra-artikulare Reinigungslösung |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5972909A (de) |
EP (1) | EP0875248B1 (de) |
AT (1) | ATE233562T1 (de) |
BR (1) | BR9801511A (de) |
CA (1) | CA2236237C (de) |
CZ (1) | CZ297710B6 (de) |
DE (1) | DE69811758T2 (de) |
DK (1) | DK0875248T3 (de) |
ES (1) | ES2193435T3 (de) |
IT (1) | IT1291291B1 (de) |
PT (1) | PT875248E (de) |
SI (1) | SI0875248T1 (de) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1302534B1 (it) | 1998-12-21 | 2000-09-05 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Composizioni iniettabili, biocompatibili e biodegradabili comprendentialmeno un derivato dell'acido ialuronico, cellule condrogeniche, per |
US6610666B1 (en) | 1999-11-08 | 2003-08-26 | Bio-Hyos Ab | Hyaluronan product and process for manufacturing thereof |
SE9904066D0 (sv) * | 1999-11-08 | 1999-11-08 | Jim Aakerblom | Steril, icke-antigen hyaluronsyralösning och användning därav |
DE60118625T2 (de) | 2001-07-26 | 2007-02-22 | Tagra Biotechnologies Ltd. | Stabilisierte ascorbinsäure -3- phosphat- derivate |
MXPA01011542A (es) * | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Alcon Inc | Regeneracion del cartilago articular da°ado por la osteoartritis de grado i y ii, mediante la aplicacion intra-articular de una mezcla de hialuronato de sodio y de condroitin sulfato en un vehiculo de gel. |
FR2918276B1 (fr) * | 2007-07-02 | 2010-01-22 | Anteis Sa | "utilisation d'un gel de polysaccharide(s)naturel(s)pour la preparation d'une formulation injectable de traitement des degenerescences articulaires" |
FR2919999B1 (fr) * | 2007-08-13 | 2010-01-29 | Oreal | Compositions d'acide hyaluronique |
DE102007055046A1 (de) * | 2007-11-19 | 2009-05-28 | Fluoron Gmbh | Infusionslösung |
RU2444365C1 (ru) * | 2010-12-15 | 2012-03-10 | Общество с ограниченной ответственностью "СОЗИДАТЕЛЪ" | Фармацевтическая композиция "мицеостин", стимулирующая регенерацию опорной ткани и суставного хряща (варианты) |
ITPD20120098A1 (it) * | 2012-03-30 | 2013-10-01 | Fidia Farmaceutici | "nuove formulazioni faramaceutiche contenenti condroitin solfato e derivati dell'acido ialuronico" |
CN110123833A (zh) * | 2019-05-31 | 2019-08-16 | 龚啸元 | 一种关节镜手术用灌流液及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4141973A (en) * | 1975-10-17 | 1979-02-27 | Biotrics, Inc. | Ultrapure hyaluronic acid and the use thereof |
US5409904A (en) * | 1984-11-13 | 1995-04-25 | Alcon Laboratories, Inc. | Hyaluronic acid compositions and methods |
CA1341093C (en) * | 1988-05-31 | 2000-09-05 | Eugene P. Goldberg | Method and composition for preventing surgical adhesions |
JPH05279244A (ja) * | 1992-03-31 | 1993-10-26 | Shiseido Co Ltd | 関節内灌流液 |
IT1274984B (it) * | 1994-12-09 | 1997-07-29 | Technopharma Sa | Soluzioni viscosizzate con ialuronato di sodio per l'uso come fluido maschera nella fotocheratectomia terapeutica mediante laser a accimeri |
-
1997
- 1997-04-30 IT IT97MI001014A patent/IT1291291B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-04-24 CZ CZ0127498A patent/CZ297710B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 DK DK98107889T patent/DK0875248T3/da active
- 1998-04-28 ES ES98107889T patent/ES2193435T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 US US09/067,939 patent/US5972909A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 EP EP98107889A patent/EP0875248B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 PT PT98107889T patent/PT875248E/pt unknown
- 1998-04-28 AT AT98107889T patent/ATE233562T1/de active
- 1998-04-28 SI SI9830422T patent/SI0875248T1/xx unknown
- 1998-04-28 DE DE69811758T patent/DE69811758T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-29 BR BR9801511-7A patent/BR9801511A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-04-29 CA CA002236237A patent/CA2236237C/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2236237C (en) | 2008-01-29 |
EP0875248B1 (de) | 2003-03-05 |
CZ127498A3 (cs) | 1998-11-11 |
US5972909A (en) | 1999-10-26 |
PT875248E (pt) | 2003-07-31 |
EP0875248A1 (de) | 1998-11-04 |
SI0875248T1 (en) | 2003-10-31 |
DK0875248T3 (da) | 2003-06-10 |
ITMI971014A1 (it) | 1998-10-30 |
DE69811758D1 (de) | 2003-04-10 |
IT1291291B1 (it) | 1999-01-07 |
CZ297710B6 (cs) | 2007-03-07 |
ES2193435T3 (es) | 2003-11-01 |
ATE233562T1 (de) | 2003-03-15 |
CA2236237A1 (en) | 1998-10-30 |
ITMI971014A0 (de) | 1997-04-30 |
BR9801511A (pt) | 2000-01-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69915458T2 (de) | Dextran formulierungen zur behandlung entzündlicher gelenkerkrankungen | |
DE69518042T2 (de) | Biomaterialszusammensetzung und verfahren zu seiner herstellung | |
DE60014400T2 (de) | Antiadhäsionsschicht aus hyaluronsäure | |
DE69936212T2 (de) | Hydrogelzusammensetzungen mit kontrollierter Freigabe für die Verabreichung von Wachstumsfaktoren | |
DE60030124T2 (de) | Hyaluronsäure-ester zur behandlung von normotrophischen hautnarben | |
DE69315447T2 (de) | Verwendung einer kombination aus viscoelastischen mitteln während der chirugie | |
EP2099462B1 (de) | Pharmazeutische zubereitung für die behandlung entzündlicher erkrankungen des urogenitaltraktes | |
DE602004013027T2 (de) | Gerät und verfahren zur verabreichung eines therapeutischen mittels | |
DE69811758T2 (de) | Verwendung von Hyaluronsäure zur Herstellung einer wässrigen Lösung verwendbar als intra-artikulare Reinigungslösung | |
DE69521692T2 (de) | Mundpflegemittel | |
WO1993002699A1 (de) | Verwendung von kollagen zur behandlung von degenerativen gelenkprozessen | |
DE2658237C3 (de) | Verwendung von Cystein oder N-Acetylcystein | |
DE3017711A1 (de) | Mittel zur verhinderung oder verringerung von adhaesionsbildungen oder zur beseitigung oder aufloesung vorhandener adhaesionen bei koerpergeweben | |
DE2022117C3 (de) | Pulverförmige Ausgangsmischung für die unter Methacrylsäuremethylester-Zusatz erfolgende Herstellung von Knochenzement | |
DE69108748T2 (de) | Antithrombin-Lösung und ihre Verwendung. | |
DE2803869A1 (de) | Injizierbare embolisations- und okklusionsloesung | |
DE60113874T2 (de) | Verfahren zur wiederherstellung des fettpolsters | |
EP3811951A1 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung mit hyaluronsäure und stammzellen zur behandlung von mit knorpelschäden assoziierten krankheiten | |
DE60004011T2 (de) | Zusammensetzung von fluorinierten polymeren zur vermeidung chirurgischer verklebungen und gewebeschäden | |
EP1156810B1 (de) | Injektionslösung enthaltend eine goldverbindung, calendula und belladonna extrakte zur behandlung von arthrosen | |
DE3787274T2 (de) | Pharmazeutische Präparate, die eine wässerige Lösung eines Pyranoquinolins enthalten. | |
DE3144236C2 (de) | Verwendung von "aktivem" Chondroitinsulfat A und C zur Verbesserung der Aufnahme von Transplantaten, Implantaten oder chirurgischen Instrumenten durch den menschlichen Körper | |
DE102018128822A1 (de) | Riboflavin zur behandlung von kollagenreichen geweben bei erkrankungen von gelenken insbesondere der bandscheibe | |
EP0609471B1 (de) | Verwendung von Kollagen zur Behandlung von krankhaften Gelenkprozessen | |
WO2017012711A1 (de) | Neue verwendung von hyaluronsäure |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition |