IT9022069A1 - Processo per preparare alfa-glicerofosforilcolina - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo: PROCESSO PER PREPARARE a-GLICER0F0SF0RIL-C0LINA
DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un processo per preparare α-glicerofosforilcolina in alte rese e con elevata purezza . STATO DELLA TECNICA
έ
per la presenza dell'atomo di carbonio asimmetrico, contrassegnato con l’asterisco, può esistere in forma racema oppure otticamente attiva destrogira o levogira.
In natura il composto di formula (1) esiste in forma levogira nei fosfolipidi come fosfatidilcolina in miscela con la fosfatidiletanolarammina e fosfatidilinositolo ed altri derivati. Tutti questi derivati trovano impiego in terapia come coadiuvanti nelle dislipidemie, nella prevenzione e terapia della aterosclerosi .
In EP 217765 la glicerofosforilcolina di formula (I) viene ottenta dalla lecitina di soia o di uovo .
Da queste lecitine grezze si estrae con miscela di cloruro di metilene - metanolo in rapporto volumetrico 2:1 una miscela di fosfolipidi contenenti anche la fosfatidilcolina.
I fosfatidi estratti vengono deacilati con sodio inetilato in metanolo; si ottiene una miscela di fosfolipidi contenenti anche la fosfatidilcolina.
I fosfatidi estratti vengono deacilati con sodio metilato in metanolo ; si ottiene una miscela di L-a-glicerofosforil derivati contenente anche -la L-a-glicerofosforilcolina, la quale viene separata su resina cationica (IRC-50).
II procedimento di preparazione della glicerofosforilcolina descritto in questo brevetto è macchinoso e richiede diversi passaggi nonché volumi notevoli di solventi; inoltre la purificazione su resine (IRC-50) non consente di ottenere un prodotto farmaceuticamente puro; infatti si ottiene un prodotto contenente notevoli quantità di L-a-glicerofosforiletanolammina e con impurezze di altro tipo presenti normalmente nelle lecitine grezze.
In letteratura sono conosciuti altri metodi di sintesi della glicerofosforilcolina I quali hanno valore puramente teorico perché con essi si ottengono rese basse e sono quindi difficilmente attuabili da un punto di vista industriale.
La Richiedente ha inaspettatamente trovato che è possibile ottenere la L-a-glicerofosforilcolina in alte rese e con elevato grado di purezza.
In particolare il processo secondo la presente invenzione comprende i seguenti passaggi:
a) si fa reagire a temperatura compresa tra 0 e 10 C in solvente aprotico isopropilidene glicerolo avente formula (III):
(c) si idrolizza il composto ottenuto nel precedente passaggio in soluzione acquosa acida, si purifica 1 'a-glicerofosforilcolina per eluizione su colonna e la si cristallizza.
La temperatura della reazione dello stadio (a) del processo secondo la presente invenzione è preferibilmente inizialmente O’C e successivamente viene portata a 10°C.
La suddetta reazione viene preferibilmente condotta in presenza di accettori di acido cloridrico quali ad esempio animine terziarie e preferibilmente viene usata la trietilammina.
Il solvente aprotico preferito per la reazione di formazione dell'intermedio di formula (IV) è l’etere etilico.
L'intermedio di formula (IV) viene separato dalla miscela di reazione con ottime rese per evaporazione del solvente dopo che è stata effettuata l'eliminazione dei sali della base terziaria. La reazione di formazione dell'intermedio (V), stadio (b) del processo secondo la presente invenzione viene preferibilmente condotta in cloruro di metilene. Nello stadio (c) dopo evaporazione del solvente il composto di formula (V) viene idrolizzato preferibilmente con una soluzione acquosa 0.1 N di acido cloridrico e la soluzione acida dell'aglicerofosforilcolina viene preferibilmente purificata su resina cationica del tipo IRC-50. Si cristallizza la aglicerofosforilcolina preferibilmente da etanolo.
Con il processo secondo la presente invenzione si ottiene il composto in forma otticamente attiva levogira, destrogira, o racemo partendo rispettivamente dal D, L o racemo isopropilideneglicerolo di formula (III).
Le rese complessive del processo secondo la presente invenzione sono assai soddisfacenti e le rese di ogni singolo stadio sono comprese tra il 50 ed il 35%·
Vengono riportati i seguenti esempi a scopo illustrativo , ma non limitativo del processo secondo la presente invenzione.
Esempio 1
Isopropilidene 3_gliceril-etilencilcico fosfato (IV)
Una soluzione di D-isopropilidene glicerolo (1.425 E) in 450 mi di dietiletere a 0° C, viene aggiunta in 5 minuti ad una soluzione di 10 mi di 2-oxa-2-cloro-3·3·2diossofosfolano (1.56 g) e trietilammina (1.67 mi)·
Dopo 18 ore la miscela a 10 °C viene filtrata per eliminare il sale di trietilammina, il filtrato si evapora con l'aiuto del vuoto per ottenere 2.3 E dell'intermedio di formula (IV), resa di reazione 972 circa.
ESEMPIO 2
L-a-isopropilidene 3-glicerilfosforilcolina (V).
Una soluzione di trimetilammina 10.12 g in 300 mi di diclorometano, viene aggiunta in un tempo di tre minuti sotto agitazione in una soluzione di 150 mi diclorometano contenente 2.382 g di isopropilidene 3-gliceril-etilenciclico fosfato (IV). Dopo 5 ore a 25 °C la soluzione viene esaminata con TLC (esano/etere 1:3) per controllare se la sintesi è completa.
La soluzione viene portata a secco con l'aiuto del vuoto.
Si ottengono 2.8 g del prodotto (V).
Le analisi elementari confermano la struttura del composto.
ESEMPIO 3
L-a-glicerofosforilcolina (I)
2.8 g del prodotto (V) vengono sciolti in 50 mi di soluzione 0.1 N di acido cloridrico ; si lascia per 3 ore a temperatura ambiente e si controlla con TLC la completa idrolisi del prodotto.
Al termine della reazione la soluzione acida viene fatta passare su una colonna del tipo IRC-50 (50 cm di altezza ed 1 cm di diametro).
Si eluisce con 50 mi di acqua fino ad eliminazione dell'acido cloridrico.
Si continua ad eluire con circa 100 mi di acqua fino a completa eluizione del composto L-a-glicerofosforilcolina (I).
Si porta a secco a piccolo volume, circa 15 mi; con l'aiuto del vuoto.
Si aggiungono sotto energica agitazione 100 mi di alcool etilico assoluto.
Si ottengono circa 1.5 g di L -α-glicerofosforilcolina (I) con purezza del 99% .
Claims (11)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo per preparare α-glicerofosforilcolina comprendente i seguenti passaggi: a) si fa reagire a temperatura compresa tra 0 e 10° C in solvente aprotico isopropilidene glicerolo di formula (III):per ottenere isopropilidene 3-Eliceril-etilenciclico fosfato di formula (IV):b) Si fa reagire il composto ottenuto con trimetilammina in solvente aprotico a temperatura ambiente per ottenere aisopropilidene 3-fflicerilfosforilcolina di formula (V)(c) si idrolizza il composto ottenuto nel precedente passaggio in soluzione acquosa acida, si purifica 1'a-glicerofosforilcolina per eluizione su colonna e la si cristallizza.
- 2. Il processo per preparare la α-glicerofosforilcolina secondo la rivendicazione 1 dove la temperatura della reazione dello stadio (a) del processo secondo la presente invenzione è inizialmente 0°C e successivamente viene portata a 10°C.
- 3-11 processo secondo per preparare la a-glicerofosforilcolina secondo una delle precedenti rivendicazioni dove la reazione dello stadio (a) viene condotta in etere etilico ed in presenza di accettori di acido.
- 4. Il processo per preparare α-glicerofosforilcolina secondo la rivendicazione 3 dove l'accettore di acido è un'ammina terziaria.
- 5-11 processo secondo la rivendicazione 4 dove l'ammina terziaria è la trietilamroina.
- 6.11 processo secondo una delle precedenti rivendicazioni dove la reazione di formazione dell'intermedio (V) nello stadio (b) viene condotta in presenza del solvente cloruro di metilene .
- 7. Il processo per preparare la a-glicerofosforilcolina secondo una delle precedenti rivendicazioni dove l'idrolisi del composto di formula (V) nello stadio (c) viene ottenuta con una soluzione acquosa 0.1 N di acido cloridrico.
- 8. Il processo per preparare la α-glicerofosforilcolina secondo una delle precedenti rivendicazioni dove 1'aglicerofosforilcolina viene cristallizzata da etanolo.
- 9- Il processo per preparare 1'α-glicerofosforilcolina in forma otticamente levogira secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che si usa come reagente nello stadio (a) D-isopropilideneglicerolo di formula (III) .
- 10. Il processo secondo la rivendicazione 1 per preparare 11aglicerofosforilcolina in forma otticamente attiva destrogira, caratterizzato dal fatto che si usa come reagente nello stadio (a), L-isopropilideneglicerolo di formula (III).
- 11. Il processo secondo la rivendicazione 1 per preparare aglicerofosforilcolina in forma racema caratterizzato dal fatto che si usa come reagente nello stadio (a) isopropilideneglicerolo racemo di formula (III).
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- 1990-11-15 IT IT02206990A patent/IT1245736B/it active IP Right Grant
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1991
- 1991-11-09 EP EP91202922A patent/EP0486100A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT9022069A0 (it) | 1990-11-15 |
| EP0486100A1 (en) | 1992-05-20 |
| IT1245736B (it) | 1994-10-14 |
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