DE3535766A1 - Neue 5-fluor-2'-desoxyuridin-derivate und salze derselben, verfahren zur herstellung derselben und anti-tumormittel mit einem gehalt derselben - Google Patents

Description

Neue 5-Fluor-2'-desoxyuridin-Derivate und Salze derselben, Verfahren zur Herstellung derselben und Anti-Tumormittel

mit einem Gehalt derselben

Die Erfindung betrifft neue 5-Fluor-2'-desoxyuridin-Derivate sowie Salze derselben, welche einen Anti-Tumoreffekt bei Säugetieren haben, und ein Verfahren zur Herstellung derselben sowie ein Anti-Tumormittel mit einem Gehalt derselben.

Es ist bereits bekannt, daß 5-Fluor-2'-desoxy-ß-uridin (FudR) in vitro eine stärkere cytocide Wirksamkeit aufweist als 5-Fluoruracil (5-Fu) [C.Heidelberger et al., Cancer Res., 28, 2529-2538 (1968)].

Es wurde bereits in Betracht gezogen, daß FudR in den Zellen in 5-Fluor-2'-desoxyuridin-5'-monophosphat (FduMP) umgewandelt wird. Letzteres inhibiert Thymidylatsynthetase und demgemäß auch die DNA-Synthese. Auf diese Weise kommt es zu der carcinostatischen Wirksamkeit [C.Heidelberger et al., Mol. Pharmcol., 1., 14-30 (1965)].

Klinisch ist jedoch FudR hinsichtlich der Wirksamkeit dem 5-Fu lediglich äquivalent und hat ebenfalls eine hohe Toxizität. Es wird derzeit in den Vereinigten Staaten als intra-arterielle Infusion angewendet [Physicians' Desk Reference, 32.Auflage, 1387 (1978)].

Darüber hinaus wird FudR in vivo rasch ausgeschieden und hat eine schlechte Persistenz. Es wird leicht durch Nucleosidphosphorylase gespalten und über 5-Fu zu oc-Fluorß-alanin metabolisiert [C.Heidelberger, Cancer Res., 30, 1549-1569 (1970)]. Somit sind die Eigenschaften dieses zeitabhängigen Antimetaboliten mit einer Thymidylatsynthetase-Hemmwirkung nicht ausreichend ausgeprägt.

Darüber hinaus ist FduMP die aktive Form von FudR und FduMP wird per se von den Zellen nicht aufgenommen. Nachdem FduMP außerhalb der Zellen zu FudR umgewandelt wurde, dringt es zunächst in die Zellen ein und wird danach wieder in die aktive Form, nämlich FduMP, umgewandelt, welche die Anti-Tumorwirkung entfaltet [R.N.Hunston et al., J.Med.Chem., 27, 440-444 (1984)]. Daher hat FduMP die gleichen Nachteile wie FudR.

Unter diesen Umständen haben die Erfinder umfangreiche Versuche unternommen, um ein FudR-Derivat zu finden, das in vivo nicht abgebaut wird und eine starke Anti-Tumorwirkung entfaltet sowie eine geringe Toxizität aufweist.

Es wurde nun gefunden, daß man anstelle einer der Hydroxylgruppen in 3'- oder 5'-Position des FudR eine

" 4 Gruppe der folgenden Formel -P-O-A-R einfügen kann,

Ä5

in der R^ für eine Oxidogruppe oder eine Hydroxylgruppe steht; A für eine niedere Alkylengruppe und R für eine substituierte oder unsubstituierte Trialkylammoniogruppe, eine cyclische Ammoniogruppe oder eine cyclische Aminogruppe. Dabei handelt es sich um eine Art Phospholipid. Es wurde festgestellt, daß Derivate dieser Art sowie Salze dieser Derivate eine Anti-Tumorwirkung bei Säugetieren zeigen.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue 5-Fluor-2'-desoxyuridin-Derivate zu schaffen sowie Salze derselben.

Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen 5-Fluor-2'-desoxyuridin-Derivate und Salzen derselben zu schaffen.

Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, ein Anti-Tumormittel mit einem Gehalt der neuen 5-Fluor-2'-desoxyuridin-Derivate oder Salzen derselben zu schaffen.

Erfindungsgemäß werden 5-Fluor-2'-desoxyuridin-Derivate der folgenden, allgemeinen Formel (I) geschaffen oder Salze derselben: ο

HN
O ^N (I)

0> OR²

1 2
wobei. R und R verschieden voneinander sind und wobei einer dieser Reste einen C^,₀-aliphatischen Carbonsäurerest bedeutet und der andere eine Gruppe der folgenden

"4 "5

Formel -P-O-A-R darstellt, in der R für eine Oxidogrup-

pe oder eine Hydroxylgruppe steht, A für eine niedere Alkylengruppe steht und R eine substituierte oder unsubstituierte Trialkylammonio-, cyclische Ammonio- oder cyclische Aminogruppe bedeutet.

Erfindungsgemäß wird ferner ein Verfahren zur Herstellung eines 5-Fluor-2'-desoxyuridin-Derivats der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes desselben geschaffen sowie ein Anti-Tumormittel mit einem Gehalt des 5-Fluor-2·-desoxyuridin-Derivats der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes desselben geschaffen.

1 2
Einer der Reste R und R kann ein C^^Q-aliphatischer Carbonsäurerest sein, und zwar insbesondere ein gesättigter oder ein ungesättigter, aliphatischer Carbonsäurerest, wobei der gesättigte Rest 1 bis 30 Kohlenstoffatome und der ungesättigte 3 bis 30 Kohlenstoffatome aufweist. Als Reste dieser Art kommen in Frage: Formyl- und C2_3Q-Alkanoylgruppen, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Hexanoyl, Octanoyl, Decanoyl, Lauroyl, Myristoyl, Palmitoyl, Stearoyl, Eicosanoyl, Docosanoyl und dergl.; ferner kommen C,_,Q-ungesättigte, aliphatische Carbonsäurereste in Frage, z.B. C, ,_Q-Alkenoy1gruppen, wie 9-Hexadecenoyl, Oleoyl, cis-gjCis-IZ-Octadecadienoyl, 9,12,15-Octadecatrienoyl und dergl.

Als Rest A kommen niedere Alkylengruppen in Betracht, z.B. geradkettige und verzweigtkettige C, ,--Alkylen-

gruppen, wie Methylen, Ethylen, Trimethylen, Propylen, Tetramethylen, Pentamethylen und dergl.

λ
Als Rest R kommt eine Trialkylammoniogruppe in Frage, z.B. Tri-Cj _^-alkylammoniogruppen, wie Trimethylammonio, Triethylammonio, Dimethylethylammonio, Diethy!methylammonio, Tripropylammonio, Tributylanimonio und dergl.

Als Rest R kommt ferner eine cyclische Ammoniogruppe in Frage, z.B. Pyridinio, Pyridazinio, Pyrimidinio, Pyrazinio, 2H-Imidazolio, 3H-Imidazolio, 2H-Pyrazolio, 1-Methylpiperidinio, 4-Methylmorpholinio, 2H-1,2,4-Triazol-1-io und dergl. Ferner kommt auch eine cyclische Aminogruppe in Frage, z.B. 1-Pyrrolyl, 1-Pyrrolinyl, Imidazolyl, 1-Pyrazolyl, 2-Imidazolin-1-yl und dergl.

Ferner können die oben erwähnten Trialkylmmoniogruppen, die cyclischen Ammoniogruppen und die cyclischen Aminogruppen substituiert sein, und zwar durch eine Hydroxylgruppe, eine C_1-^-Alkoxygruppe, wie Methoxy, Ethoxy oder dergl.; eine Acyloxygruppe, wie Acetyloxy, Propionyloxy oder dergl.; eine C^-Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder dergl.; oder eine Di-C₁^-alkylaminogruppe, wie Dimethylamine oder dergl.

Auch kann das Salz der Verbindung der allgemeinen Formel (I) ein beliebiges, pharmazeutisch annehmbares Salz sein. Es kommen insbesondere Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder dergl., in Frage; Salze organischer Säuren, wie Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergl.; Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium oder dergl.; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Magnesium, Calcium, Barium und dergl.

Rr bedeutet eine Oxidogruppe oder eine Hydroxylgruppe.

3 4

Wenn R eine Oxidogruppe ist und R eine substituierte oder unsubstituierte Trialkylammonio- oder cyclische Ammoniogruppe bedeutet, so bildet die Oxidogruppe gewöhnlich ein inneres Salz mit der substituiert oder unsubstituierten Trialkylammoniogruppe oder der cyclischen Ammoniogruppe im oben erwähnten Rest R .

Ferner umfaßt die Erfindung optische Isomere und geometrische Isomere der Verbindung der Formel (T) oder Salze derselben sowie alle Hydrate und Kristallformen.

Im folgenden soll das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) oder der Salze derselben erläutert werden.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder die Salze derselben können beispielsweise nach folgendem Verfahren hergestellt werden.

	O	O	Stufe 1	[V]	0 Il	O	ο	i y	Salz
	HN IT-F	HN [T~F	O	oder dessen	X-A-O-P-OH [IV]	N Π—F
	.λ/	o^\n^	I X-A-O-P-OH [IV]	16 R . oder sein reaktives			\ΐ—r
			Rj oder sein reaktives 5 0*	Derivat 0		U Γ	OR5
RO	Ό OH		Derivat R O j	X-A-O-P-O 1		/°\	[VI]
			0V X-A-O-P-O			lessen
		/O^	ί·
	in]		oder c	Salz
	OR5
	[III]
HO

Stufe 2

substituiertes oder unsubstituiertes tertiäres Alkyl
amin oder cyclisches Aniin
oder deren Salz

HN

_Ί O^N^
RO 1

O.

OR
[I]

oder dessen
Salz

substituierte oder unsubstituiertes tertiäres Alkylamin oder
cyclisches Amin oder deren Salz

co cn co cn -j cd co

12
Dabei haben R , R und A die oben angegebene Bedeutung.

5
R bedeutet einen aliphatischen Carbonsäurerest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen. R bedeutet ein Halogenatom oder eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe. X steht für eine Abgangsgruppe.

R kann ein Halogenatom bedeuten, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod oder dergl. Als geschützte Hydroxylgruppe kommen 2,2,2-Trichlorethyloxy, 2-(2-Pyridyl)-ethyloxy, Diphenylmethyloxy, p-Nitrobenzyloxy, Phenoxy oder dergl. in Frage.

In R bedeutet die C₁ ^-aliphatische Carbonsäuregruppe

v-dv * ρ

den in Verbindung mit den Resten R und R erwähnten aliphatischen C, ,Q-Carbonsäurerest.

In der Stufe 2 wird ein substituiertes oder unsubstituiertes tertiäres Alkylamin oder cyclisches Amin verwendet. Es eignen sich tertiäre Alkylamine und cyclische Amine, welche dazu befähigt sind, in eine substituierte oder unsubstituierte Trialkylammonio-, cyclische Ammonio- oder cyclische Aminogruppe umgewandelt zu werden, wie sie bei der Erläuterung des Restes R erwähnt wurden.

Als Abgangsgruppe X kommen in Frage: Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod oder dergl.; Arensulfonyloxygruppen, wie BenzoIsulfonyIoxy, p-Toluolsulfonyloxy oder dergl.

Als Salze der Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder (VI) kommen Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium oder dergl.; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Magnesium, Calcium, Barium oder dergl., in Frage. Das Salz des substituierten oder unsubstituierten tertiären Alkylamins oder cyclischen Amins kann z.B. ein Salz mit einer anorga-

nischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder dergl., sein oder ein Salz mit einer organischen Säure, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder dergl.

Das reaktive Derivat der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) kann z.B. eine Verbindung vom Phosphorylhalogenid-Typ sein oder vom Phosphorylimidazol-Typ oder vom Phosphoryltriazol-Typ.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder (III) kann in bekannter Weise, z.B. nach dem von C.Heidelberger et al. in Biochemical Pharmacology, 1_4, 1605-1619-(1965), beschriebenen Verfahren oder auf ähnliche Weise, hergestellt werden.

Im folgenden soll das Herstellungsverfahren im einzelnen erläutert werden.

Stufe 1

Die Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder des reaktiven Derivats derselben mit der Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder (III) wird in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, welches gegenüber der Reaktion inert ist. Das bei dieser Reaktion eingesetzte Lösungsmittel umfaßt z.B. Ketone, wie Aceton, Methylethylketon oder dergl. .; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergl.; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril oder dergl.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder dergl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie 1,1-Dichlorethan, Methylenchlorid, Chloroform und dergl.; Ester, wie Ethylacetat, Butylacetat oder dergl.; Amide,

- 4er-. Λζ

wie N,N-Dimethy!formamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid oder dergl.; diese Lösungsmittel können allein oder als Gemisch von zwei oder mehreren eingesetzt werden.

Auch kann obige Reaktion in Anwesenheit einer Base durchgeführt werden. Diese Basen umfassen z. B. anorganische Basen, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Silberoxid oder dergl.; organische Basen, wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethy!anilin, Pyridin, 2,6-Lutidin, Chinaldin oder dergl. Die Menge an eingesetzter Base ist mindestens äquimolar und beträgt vorzugsweise 1,0 bis 2,0 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder (III).

Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in Form einer freien Säure eingesetzt wird, so kann ein zweckentsprechendes Kondensationsmittel verwendet werden. Dieses Kondensationsmittel umfaßt z.B. N,N¹-Di-subst.-carbodiimide, wie NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclohexyl)-carbodiimid, M-Sthyl-N^f-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid oder dergl.; Triphenylphosphin-2,2-dipyridyldisulfid; Arensulfonylchloride, wie Benzolsulfonylchlorid, 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylchlorid oder dergl. Die Menge an eingesetztem Kondensationsmittel ist mindestens äquimolar, bezogen auf die freie Säure der allgemeinen Formel (II) oder (III).

Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von -50 bis 100⁰C und vorzugsweise 0 bis 30⁰C im Verlauj von 10 Minuten bis 48 Stunden durchgeführt werden.

Die verwendete Menge an Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder des reaktiven Derivats derselben ist mindestens äquimolar und beträgt vorzugsweise 1,0 bis 2,0 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder (III).

Stufe 2

Die Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder (VI) oder des Salzes derselben mit dem substituierten oder unsubstituierten tertiären Alkylamin oder cyclischen Amin oder dem Salz derselben wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches in bezug auf die Reaktion inert ist. Ein solches Lösungsmittel kann ein Keton sein, wie Aceton, Methylethylketon oder dergl.; ein Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergl.; ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder dergl.; ein halogierter Kohlenwasserstoff, wie 1,1-Dichlorethan, Methylenchlorid, Chloroform oder dergl. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch von zwei oder mehreren Lösungsmitteln eingesetzt werden. Wenn das substituierte oder unsubstituierte tertiäre Alkylamin oder cyclische Amin flüssig ist, so kann die Verbindung im Überschuß eingesetzt werden, wobei dann diese Verbindung an sich als Lösungsmittel wirkt.

Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit sind nicht kritisch. Gewöhnlich wird die Umsetzung jedoch bei einer Temperatur von 10 bis 8O⁰C durchgeführt und ist im Verlauf von 5 Minuten bis 140 Stunden beendet.

Die Menge des substituierten oder unsubstituierten tertiären Alkylamins oder cyclischen Amins oder des Salzes der

selben ist mindestens äquimolare der Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder (VI) oder des Salzes derselben.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) wird in einigen Fällen in Form eines Salzes mit der Abgangsgruppe X erhalten. Dieses Salz kann erforderlichenfalls nach der Umsetzung mit einem Ionenaustauscherharz oder einem Silberion behandelt werden, so daß man das entsprechende innere Salz erhält. Auch kann das Salz in an sich bekannter ¥eise in ein anderes Salz überführt werden.

Nachdem die Reaktion der Stufe 1 oder 2 beendet ist, kann das Reaktionsgemisch einer Säulenehromatogräphie unterworfen werden und/oder umkristallisiert werden, um es in herkömmlicher Weise zu reinigen und um die Verbindung der allgemeinen Formel (I), (V) oder (VI) zu isolieren. Wenn ein Stereoisomeres in dem isolierten Produkt vorhanden ist, so kann das Produkt erforderlichenfalls durch eine herkömmliche Methode der Auftrennung in die optischen Isomeren behandelt werden.

Die verschiedenen Reaktionsbedingungen dieses Verfahrens sind nicht auf die erwähnten Reaktionsbedingungen beschränkt. Sie können je nach Art der Reaktanten variiert werden.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder (Vl) oder die Salze derselben, welche als Ausgangsmaterialien in der Stufe 2 dienen, sind neu. Es handelt sich dabei ¹Jm wertvolle Zwischenstufen, mit denen man z.B. die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder Salze derselben herstellen kann.

Ferner kann die Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder (VI) der Stufe 1 nach vorheriger Isolierung oder ohne vorherige Isolierung in Stufe 2 eingesetzt werden.

Wenn R der Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder (VI) ein Halogenatom ist oder eine geschützte Hydroxylgruppe, so kann sie hydrolysiert werden oder die Hydroxyl-Schutzgruppe kann entfernt werden, wobei man die Verbindung der allgemeinen ^Formel (V) oder (VI) erhält, in der R für eine Hydroxylgruppe steht.

Die pharmakoIogischen Wirkungen typischer Verbindungen der Erfindung werden im folgenden zusammengestellt.

Testverbindungen

R-A-O-P-O-R³

OR,

Test- j

Verbind

Nr. ^r

R⁴-A

(CH₃J₃NCH₂CH₂-

-C(CH₂J₇CH=CH(CH₂J₇CH₃

(CH₃J₃NCH₂CH₂-

-C(CH₂J₁₄CH₃

(CH₃J₂N

Test-Verb.. R⁴-A

CH₃(CHj)₁₄CO-

(CH₃I₃N-CH₂CH₂

CH₃(CH₂)₇CH=CH(CH₂)_?C0-(CH₃)3N-

CH₃(CH₂I₄CO-(CH₃J₃N-CH₂CH₂

CH₃(CH₂I₁₄CO-

HN N-CH₀CH,-

CH₃(CH₂I₁₄CO-CH-

ΙΘ³

CH^

CH.

CH₃CCH₂I₁₄CO

(1) Anti-Tumoreffekt

Acht Mäuse vom ddY-Stamm (männlich, 5 Wochen alt, Gewicht etwa 25 g) pro Gruppe werden verwendet und 5 x 10*"° Ehrlich-Carcinomzellen werden subkutan in die Inguinalregion der Mäuse inokuliert. Die Testverbindung wird nach Auflösen oder Suspendieren in einer physiologischen Salzlösung intraperitoneal den Mäusen einmal täglich während 6 Tagen verabreicht, und zwar beginnend mit dem Tag nach der Impfung. Als Vergleichsverbindung verwendet man FudR. Die Vergleichsgruppe erhält eine physiologische Salzlösung. Am 12. Tag nach der Impfung wird das Gewicht des Tumors gemessen und die Anti-Tumorwirksamkeit wird als Verhältnis des Gewichts zum Gewicht der Vergleichsgruppe, welche nur physiologische Salzlösung erhielt,(τ/C, %) ausgedrückt.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.

BAD ORiQSNAL

Tabelle 1

	-	Dosis	Wirksamkeit
Testverb.	1	(yuMol/kg/Tag)
Nr.		3	(T/C, %)
		10	47
		30	19
		3	15
	j	10	22
	Λ	3	19
		10	38
		3	21
	FudR	10	66
		3	34
	C	10	87
	J	30	67
	r	1	42
	O	3	38
	7	1	17
	/	3	24
	Q	1	10
	O	3	40
	Q	1	27
	y	3	50
		1	28
	10	3	50
		1	32
		3	42
	11	10	36
		1	18
	12	3	41
	FudR	10	44
	1 3	22
	3 10	46 28
	87 77

ORiGiNAL !MSPECTED

(2) Akute Toxizität

ddY-Mäusen (männliche, 5 Wochen alt, 5 Mäuse/Gruppe) erhalten die Testverbindung, aufgelöst oder suspendiert in einer physiologischen Salzlösung, nur ein einziges Mal intraperitoneal verabreicht. Am 14. Tag nach der Verabreichung wird die Sterblichkeit der Mäuse beurteilt und der LDcQ-Wert errechnet. Die Ergebnisse finden sich in

Tabelle 2.	1	Tabelle 2
	2	LD50-Wert
Testverbindung	3	50 (mg/kg)
Mr.	5	208
6	188
7	200
8	> 200
9	200
	>300
300
500

Man erkennt aus diesen Ergebnissen, daß die Verbindung der allgemeinen Formel (I) und die Salze derselben eine ausgezeichnete Anti-Tumorwirksamkeit haben sowie eine geringe Toxizität. Die Verbindungen eignen sich daher vorzüglich als Anti-Tumormittel.

Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel (I) und die Salze derselben als Medikamente eingesetzt werden, so können sie oral oder parenteral verabreicht werden, und zwar allein oder im Gemisch mit zweckentsprechenden Mengen von Additiven, z.B. von Verdünnungsstoffen, Trägerstoffen, Hilfsstoffen oder dergl., in Form von Tabletten, Kapseln, Granulat, Pulver, Injektionsflüssigkeiten, Suppositorien oder dergl. Die Dosis der Verbindung liegt ge-

wohnlich bei etwa 1 bis 500 mg/Erwachsener/Tag, und diese Menge der Verbindung kann einmal oder in mehreren Portionen verabreicht werden. Die Dosis kann jedoch zweckentsprechend variiert werden, je nach Alter, Gewicht oder Symptom des Patienten.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen und Herstellungsbeispielen näher erläutert. Die Erfindung ist jedoch nicht auf diese Beispiele und Herstellungsbeispiele beschränkt.

Beispiel 1

(1) 5-Fluor-2'-desoxy-3'-O-palmitoyl-ß-uridin-5'-(2-bromethyl) -phosphat

In 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 0,26 g 2,6-Lutidin und 0,58 g 2-Bromethylphosphordichloridat aufgelöst und eine Lösung Övon 0,97 g 5-Fluor-2'-desoxy-3'-0-palmitoyl-ß-uridin in TO ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Eiskühlung während 10 min in die resultierende Lösung eingetropft. Nach beendetem Zutropfen wird die entstehende Mischung über Nacht unter Rühren bei Zimmertemperatur umgesetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemiseh unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mit 10 ml Wasser, 20 ml Chloroform und 2 ml Triethylamin versetzt und das resultierende Gemisch T h unter Eiskühlung und dann 1 h bei Zimmertemperatur gerührt. Anschließend wird der pH der Mischung mit verdünnter Salzsäure auf 1,0 eingestellt und 20 ml Methanol werden zugesetzt, wonach sich die organische Schicht abtrennt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform-Methanol =

50/1 bis 10/1 (Vol.)] gereinigt. Han erhält 1,05 g weii3es, amorphes 5-Fluor-2' -desoxy-3 ' -O-palmitoyl-ß-iiridin-5 ' (2-bromethyl)-phosphat (Ausbeute 73%).

IR (KBr) cm"¹: 2920, 2850, 1720, 1700,

1680, 1460, 1355, 1250, 1180, 1100, 1060, 1020

NMR (CDCl₃ : CD₃OD =2:1. Gemisch) d : :■ 0.89 (t, 3H, J=5Hz), 1.03-1.80 (m, 26H), 2.00-2.60 (m, 4H), 3.55 (t, 2H, J=6Hz), 3.91-4.56 (m, 5H), 5.16-5.50 (m, IH), 6.08-6.48 (m, IH), 7.81 (d, IH, J=6Hz)

Zur Herstellung der in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen wird die Reaktion auf die oben beschriebene Weise durchgeführt.

Ferner wird das gleiche Verfahren wiederholt, um die in Tabelle k gezeigten Verbindungen zu erhalten, wobei jedoch 5-Fluor-2'-desoxy-5'-0-acyl-ß-uridin anstelle von 5-Fluor-2'-desoxy-3'-O-palmitoyl-ß-uridin eingesetzt wird.

BrCH₂CH₂OPO

OR

Verbindung	Physikalische Eigenschaften	Zustand	IR cm"1	NMR (CDCl3:CD3OD=2:1) δ	Aus beute (%)
R5	weiß, amorph .	(KBr) 2920, 2850, 1720, 1700, 1680, 1460, 1355, 1250, 1180, 1100, 1050, 1020	0.89 (t, 3H, J=SHz), 1.05- 1.85 (m, 30H), 2.05-2.60 (m, 4H), 3.55 (t, 2H, J=6Hz), 3.91-4.57 (m, 5H), 5.20-5.50 (m, IH), 6.10- 6.50 (m, IH), 7,86 (d, IH, J=6Hz)	75
O Il CH3(CH2)16C-

Tabelle	3 (Ports.)	O Il CH^(CH„)_CH=CH(CH_)-C- j Al Al	wachs- artii	(KBr)	2850,	1720,	0.89 (t	, 3H, J=5Hz), 1.05-	74
			2920,	1460, 1100,	1250, 1060,	1.80 (m	, 22H), 1.80-2.60
			1670, Ί180,			(m, 8H) J=6Hz),	, 3.55 (t, 211, 3.95-4.53 (m, 5H),
			1020			5.08-5.	50 (m, 3H), 6.10-
					6.44 (m	, IH), 7.83 (d, IH,
					J=6Hz)
O Il	ölig	(Neat)	2860,	1720,	0.89 (t	, 3H, J=5Hz), 1.07-
CH3(CH2J4C-		2950,	1460,	1260,	1.90 (m	, 6H), 2.02-2.60	85
		1660,	1100,	1050,	(m, 4H)	, 3.53 (t, 2H,
		1200,			J=6Hz),	3.95-4.53 (m,
		1010			5H), 5.	15-5.53 (m, IH),
					6.05-6.	45 (m, IH), 7.80
				(d, IH,	J=6Hz)

cn co cn

	5O	Tabelle	It ■ „0-P0 2 I	1	4
			/
	CH	O Il		-F
R
BrCH2

OH

Verbindung	0 Il	Physikalische	(KBr)	cm"	1720,	Eigenschaften	Aus-
R5	CH3(CH2)16C-	1 Zustand IR	2920,		1460,	NMR (CDCl3:CD3OD=2:1) 6	beute
			1705,	2850,	1190,	0.89 (t, 3H, J=5Hz), 1.03-
		1355,	1670,	1010,	1.85 (m, 30H), 2.15-2.67 (m,
	«rachs-	1090,	1260,		4H), 3.56 (t, 2H, J=6Hz),	54
artig	960	1065,	4.05-4.65 (m, 5H), 4.67-5.15
		(m, IH), 6.05-6.42 (m, IH),
		7.74 (d, IH, J=6Hz)

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		artig	2920,	1670,	1460,	0.89 (t	, 26H)	, 2.10-2	.65
			1700,	1260,	1190,	1.85 (m	, 3.52	(t, 2H,
			1355,	1060,	1010,	(m, 4H)	4.04-	4.63 (m,	5H),
			1090,			J=6Hz),	20 (m,	IH), 6.	05-
			960			4.65-5.	, IH),	7.62 (d	, IH,
					6.40 (m
			J=6Hz)
Tabelle 4 (Forts.)
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(2) 5-Fluor-2'-desoxy-3'-O-palmitoyl-ß-uridin-5'-(2-trimethylammonioethyl)-phosphat-hydrat

In 20 ml Toluol werden 1,01 g 5-Fluor-2'-desoxy-3^!-0-palmitoyl-ß-uridin-5'-(2-bromethyl)-phosphat gelöst und 2 ml wasserfreies Trimethylainin zu der resultierenden Mischung zugesetzt. Anschließend wird das Ganze 8 h bei 30⁰C in einem Einschmelzrohr umgesetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand in 50 ml einer Lösungsmittelmischung aus Chloroform und Methanol (1/1, Vol.) gelöst, worauf die resultierende Lösung mit zwei 20 ml-Portionen Wasser gewaschen wird. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform-Methanol-Wasser = 65/25/4 (Vol.)] gereinigt. Man erhält 0,95 g weißes, amorphes 5-Pluor-2^!-desoxy-3'-O-palmitoyl-ß-uridin-5'-(2-trimethylammonioethyl)-phosphathydrat (Ausbeute 95%); Fp.230 bis 235⁰C (Zers.).

IR (KBr) cm"¹: 3430, 2920, 2850, 1720,

1670, 1460, 1250, 1090, 1060, 970

NMR (CDCl₃ : CD₃OD =2:1 Lösungsmittelgemisch)S : 0.88 (t, 3H, J=5Hz), 1.00-1.85 (m, 26H), 2.02-2.60 (m, 4H), 3.27 (s, 9H), 3.50-3.85 (m, 2H), 3.85-4.60 (in, 5H),

5.15-5.50 (m, IH), 6.05-6.45 (m, IH), 8.03 (d, 1H, J=6Hz).

Die Reaktion wird auf gleiche Weise wie oben unter Verwendung der in den Tabellen 3 und 4 aufgeführten Verbindungen durchgeführt, wobei man die Verbindungen gemäß Tabellen 5 und 6 erhält.

Θ i

₃NCH₂CH₂O-P-O

*1 OR

Verbindung	O Il	Fp. (0C)	IR	Physikalische	cm"	Eigenschaften	Aus beute
R2	M ηττ //"1TJ \ /"»		3430	(KBr)	2850,	NMR (CDCl3:CD3OD=2:1) δ
		235-240	1720	, 2920,	1460,	0.88 (t, 3H, J=5Hz),
	(' Zers.)	1255	, 1670,	1060,	1.00-1.85 (m, 30H), 2.02-
		970	, 1090,		2.60 (m, 4H), 3.27 (s,	95
					9H), 3.50-3.85 (m, 2H),
					3.85-4.60 (m, 5H), 5.15-
					5.50 (m, IH), 6.05-6.45
					(m, IH),8.02 (d, IH,
				J=6Hz)

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Tabelle 5 (Forts.)

	O	*2	213-216	3430,	2920, 2850,	3.95-4.55 (m, 5H), 5.20-	65
		(Zers.)	1710,	1670, 1460,	5.54 (m, IH), 6.08-6.48
			1245,	1160, 1085,	(m, IH), 8.06 (d, IH,
			1055,	965	J=6Hz)
					0.88 (t, 3H, J=SHz),
					1.00-1.75 (m, 22H),
/■tTjr / ηττ Ln^ (Cn,					2.07, 2.54 (m, 4H),
					3.26 (s, 9H), 3.48-3.75
				(m, 2H), 3.85-4.49 (m,
				5H), 5.15-5.46 (m, lH),
			6.03-6.44 (m, IH), 8.10
		(d, IH, J=6Hz)

Bemerkungen:

(1) Hydrat

(2) Die Reaktion erfolgte auf gleiche Weise ohne Isolierung des 5-Fluor-2'-desoxy-3'-O-acyl-ß-uridin-5'-(2-bromethyl)-phosphats, um die angestrebte Verbindung zu erhalten.

co cn co

Tabelle 6

(CH₃J₃NCH₂CH₂O-P O
*1 Ο®

Verbindung	Physikalische Eigenschaften	Fp.(0C)	IR (KBr) cm"1	NMR (CDCl3:CD3OD=2:1) 6	Aus beute (%)
R1	219-223 ( Zers.)	3430, 2920, 2850, 1720, 1710, 1670, 1460, 1360, 1265, 1245, 1085, 970	0.89 (t, 3H, J=5Hz), 1.03-1.85 (m, 30H), 2.10- 2.68 (m, 4H), 3.25 (s, 9H), 3.50-3.78 (m, 2H), 4.02-4.57 (m, 5H), 4.57- 4.96 (m, IH), 6.00-6.40 (m, IH), 7.70 (d, IH, J=6Hz)	70
O Il CH3(CH2)16C-

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Tabelle 6	(Forts.)	3430,	2920,	2850,	0.89 (t	, 3H,	J=5Hz),	5H), 4.56-	71
		1720,	1710,	1670,	1.03-1.	85 (m,	26H), 2.10-	6.02-6.38
		1460,	1360,	1265,	2.70 (m	, 4H),	3.28 (s,	(d, IH,
		1245,	1085,	970	9H), 3.		52-3.81 (m, 2H),
O Ii					4.03-4.	56 (m,
CH3(CH2)14C-					4.95 (m	, IH),
					(m, IH)	, 7.72
					J=6Hz)
218-222
( Zers.)

*1 Hydrat

co cn co cn --J cn cn

21

Beispiel 2

5-Fluor-2'-desoxy-3'-O-palmitoyl-ß-uridin-5^f-[2-(4-dime-

thylaminopyridinio)-ethyl]-pho sphat-hydrat

Man löst in 5 ml Toluol 0,27 g 5-Fluor-2^!-desoxy-3^f-0-palraitoyl-ß-uridin-5^f-(2-bromethyl)-phosphat und gibt 0,2 g 4-Dimethylaminopyridin zu der resultierenden Losung, worauf das erhaltene Gemisch 4 h bei 70°C umgesetzt wird. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand in 20 ml eines gemischten Lösungsmittels aus Chloroform und Methanol (1/1, Vol.) gelöst. Die erhaltene Lösung wird nacheinander mit 5 ml verdünnter Salzsäure und 5 ml Wasser gewaschen, das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform-Methanol-Wasser = 65/25/1-2,VoI.)]. Man erhält 0,12 g weißes, amorphes 5-Fluor-2'-desoxy-3'-O-palmitoyl-ß-uridin-5'-[2-(4-dimethylaminopyridinio)-ethyl]-phosphat-hydrat (Ausbeute (41%); Fp.210 bis 215°C (Zers.).

IR (KBr) cm"¹: 3400, 2910, 2840, 1710,

1640, 1560, 1450, 1240, 1170, 1080, 1050, 820

MR (CDCl₃) 6 : 0,88 (t, 3H, J=5Hz)', 1,04-1,87 (m, 26H),

2,06-2,55 (m, 4H), 3,24 (s, 6H), 3,60-3,89 (m, 2H), 3,96-4,51 (m, 7H), 5,16-5,44 (m, 1H), 6,08-6,41 (m, 1H), 6,81 (d, 2H, J=7Hz), 7,86-8,26 (m, 3H).

B'eispiel 3

5-Fluor-2'-desoxy-5'-O-hexanoyl-a-uridin-3'-(2-trimethylammonioethyl)-phosphat-hydrat

Das Verfahren des Beispiels 1(2) wird wiederholt, wobei

man 0,85 g 5-Fluor-2'-desoxy-5'-O-hexanoyl-ß-uridin-3'-(2-bromethyl)-phosphat und 20 ml wasserfreies Trimethylamin einsetzt und das Toluol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Anschließend wird der erhal tene Rückstand mit 20 ml n-Butanol extrahiert, der Extrakt sodann mit 10 ml Wasser gewaschen und anschließend durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform-Methanol-Wasser = 65/25/4 (Vol.)]. Man erhält 0,57 g weißes, amorphes 5-Fluor-2'-desoxy-5'-O-hexanoyl-ß-uridin-3'-(2-trimethylammonioethyl)-phosphat-hydrat (Ausbeute 61%); Fp. 177 "bis 180⁰C.

IR (KBr) cm"¹: 3420, 2950, 2860, 2790,

1710, 1660, 1470, 1395,"

1355, 1240, 1180, 1085, 970
NMR (CDCl₃ : CD₃OD =2:1) δ :

0.89 (t, 3H, J=5Hz), 1.05-1.80 (m, 6H),

2.08-2.65 (m, 4H), 3.28 (s, 9H),

3.48-3.85 (m, 2H), 4.02-4.55 (m, 5H), 4.55-4.97 (m, 1H), 6.02-6.40 (m, 1H),

7.71 (d, 1H, J=6Hz).
Beispiel 4

5-Fluor-2'-desoxy-5'-O-palmitoyl-ß-uridin-3'-[2-(2H-1,2,4-triazol-1-io)-ethyl]-phosphat-hydrat

In 5 ml Toluol löst man 0,27 g 5-Fluor-2^f-desoxy-5'-0-palmitoyl-ß-uridin-3'-(2-bromethyl)-phosphat und gibt 0,11 g 1,2,4-Triazol zu der erhaltenen Lösung, worauf das resultierende Gemisch 8 h bei 70⁰C umgesetzt wird.

Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand in 20 ml eines gemischten Lösungsmittels aus Chloroform und Methanol (1/1, Vol.) gelöst. Di.._e resultie rende Lösung wird nacheinander mit 5 ml verdünnter Salzsäure und 5 ml Wasser gewaschen, das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform-Methanol -Wasser = 65/25/1-4 (Vol.)]. Man erhält 0,17 g weißes, amorphes 5-Fluor-2'-desoxy-5'-O-palmitoyl-ß-uridin-3'-[2-(2H-1,2,4-triazol-1-io)-ethyl]-phosphathydrat (Ausbeute 64%); Fp. 185 bis 188°C.

IR (KBr) cnf¹: 3430, 2920, 2850, 1720,

1700, 1660, 1455, 1350,

1260, 1240, 1200, 1090,

1055, 1005, 930

NMR (CDCl₃ ; CD₃OD = 2 : 1) 6 :

0.89 (t, 3H, J=5Hz), 1.03-1.80 (m, 26H), 2.05-2.62 (m, 4h), 3.84-5.08 (m, 8H), 5.95-6.38 (m, 1H), 7.71 (d, 1H, J=6Hz), 9.07-9.42 (bs, 2H).

Beispiel 5

5-Fluor-2'-desoxy-5'-O-palmitoyl-ß-uridin-3'-[2-(2-hydro-

xyethyIdimethylammonio)-ethyl]-pho sphat-hydrat

In 5 ml Toluol löst man 0,27 g 5-Fluor-2'-desoxy-5'-0-palmitoyl-ß-uridin-3'-(2-bromethyl)-pho sphat und gibt 0,14 g Ν,Ν-Dimethylethanolamin zu der resultierenden Lösung. Anschließend wird das erhaltene Gemisch 2 h bei 70⁰C umgesetzt und das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 4 behandelt und gereinigt. Man erhält 0,10 g weißes, amorphes 5-F1UOT-2'-desoxy-5'-O-palmitoyl-ß-uridin-3'-[2-(2-

hydroxyethyldimethylammonio)-ethyl]-phosphat-hydrat (Ausbeute 36%); Fp. 220 bis 223⁰C (Zers.).

IR (KBr) cm"¹: 3420, 2920, 2850, 1710,

1670, 1460, 1355, 1260,

1240, 1070, 1005, 965
NMR (CDCl₃ : CD₃OD = 2 : 1) δ

0.89 (t, 3H, J=5Hz), 1.03-1.85 (m, 26H),

2.10-2.60 (m, 4H), 3.26 (s, 6H),
3.45-4.98 (m, 12H), 6.00-6.38 (m, 1H),

7.70 (d, 1H, J=6Hz).
Beispiel 6

5-Fluor-2'-desoxy-5'-0-palmitoyl-ß-uridin-3'-[2-[4-[4-methyl)-morpholinio!-ethyl]-phosphat-hydrat

In 5 ml Toluol löst man 0,27 g 5-Fluor-2'-desoxy-5'-0-palmitoyl-ß-uridin-3^!-(2-bromethyl)-phosphat und gibt 0,40 g N-Methylmorpholin zu der erhaltenen Lösung, worauf das resultierende Gemisch 3 Tage bei Zimmertemperatur umgesetzt wird. Anschließend wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 4 behandelt und gereinigt. Man erhält 0,071 g weißes, amorphes 5-Fluor-2♦-desoxy-5'-0-palmitoyl-ß-uridin-3¹-[2-[4-(4-methyl)-morpholinio]-ethyl ]-phosphat-hydrat (Ausbeute 25%); Fp.217 bis 220°C(Zers.).

IR (KBr) cm"¹: 3400, 2920, 2850, 1720,

1700, 1660, 1460, 1350,

1260, 1240, 1120, 1080,

1060, 1000, 960

NMR (CDCl₃ : CD₃OD = 2 : 1) δ 0.89 (t, 3H, J=SHz), 1.03-1.85 (m, 26H), 2.10-2.66 (m, -4H), 3.34 <s, 3H), 3.40-4.50 (m, 15H), 4.55-4.98 (ra, IH), 6.02-6.41 (m, IH), 7.73 (d, IH, J=6Hz)

Beispiel 7

5-Fluor-2^l-desoxy-5^r-0-palmitoyl-ß-uridin-3'-[2-(1-pyrazolyl)-ethyl]-phosphat-hydrat

Man löst in 5 ml Toluol 0,27 g 5-Fluor-2'-desoxy-5'-0-palmitoyl-ß-uridin-3'-(2-bromethyl)-phosphat und gibt 0,27 g Pyrazol zu der resultierenden Lösung, worauf das erhaltene Gemisch 8 h bei 70⁰C umgesetzt wird. Danach wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand in 20 ml eines gemischten Lösungsmittels aus Chloroform und Methanol (l/l, Vol.) gelöst. Anschließend wird die entstehende Lösung nacheinander mit 5 ml verdünnter Salzsäure und 5 ml Wasser gewaschen, das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform-Methanol-Wasser = 20:1-10:1 (Vol.)]· Man erhält 0,18 g weißes, amorphes 5-Fluor-2'-desoxy-5^!-O-palmitoyl-ß-uridin-3'-[2-(1-pyrazolyl)-ethyl]-phosphat-hydrat (Ausbeute 68%); Fp.78 bis 82⁰C.

IR (KBr) cm"¹: 3410, 2920, 2850, 1710, 1670, 1460, 1355,

1265, 1250, 1190, 1120, 1090, 1050, 1010, 950
MR (CDCl₃ : CD₃OD = 2 : 1) 6 :

0.89 (t, 3H, J=5Hz), 1.03-1.85 (m, 26H), 2.05-2.60 (m, 4H), 3-90-4.95 (m, 8H)m 5.92-6.42 (m, 2H), 7.43-7.88 (m, 3H).

Präparat 1

500 ml einer wäßrigen Lösung (0,2 Gew./Vol.-%) 5-Fluor-2'-desoxy-3'-0-oleoyl-ß-uridin-5'-(2-trimethylammonioethyl)-phosphat-hydrat werden steril filtriert und das erhaltene Filtrat wird aufgeteilt und in Ampullen gefüllt mit einem Fassungsvermögen von 20 ml in einer Menge von 12,5 ml/Ampulle. Sodann erfolgt die Gefriertrocknung auf übliche Weise, wobei man 4000 Ampullen des weißen, gefriergetrockneten Produktes (25 mg/Ampulle) erhält.

Präparat 2

500 ml einer wäßrigen Lösung (0,4 Gew./Vol.-%) von 5-Fluor-2'-desoxy-5'-hexanoyl-ß-uridin-3'-(2-trimethylammonioethyl)-phosphat-hydrat werden steril filtriert und das erhaltene Filtrat wird aufgeteilt und in Ampullen mit einem Fassungsvermögen von 20 ml gefüllt, und zwar jeweils in einer Menge von 12,5 ml/Ampulle. Dann wird in üblicher Weise gefriergetrocknet, wobei man 2000 Ampullen eines weißen, gefriergetrockneten Produkts (50 mg/Ampulle) erhält.

Claims (17)

Patentansprüche

1. 5-Fluor-2^f-desoxyuridin-Derivat der allgemeinen

Formel (I) oder ein Salz desselben

HN (I—P

R¹O

Ό*

OST

12
wobei R und R verschieden voneinander sind und wobei einer dieser Reste ein Rest einer aliphatischen C-i Carbonsäure und der andere eine Gruppe der folgenden

O *

Formel -P-O-A-R ist, in der R-^ für eine Oxido gruppe

oder eine Hydroxylgruppe steht, A für eine niedere Alkylengruppe steht und in der R für eine substituierte oder unsubstituierte Trialkylammonio-, cyclische Ammonio- oder cyclische -Amino-gruppe steht.

2. 5-Fluor-2'-desoxyuridin-Dervat oder ein Salz des

selben nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R

eine Gruppe der folgenden, allgemeinen Formel

O
-P-O-A-R ist, in der A die in Anspruch 1 angegebene Be-

A3
deutung hat und in der R^ eine Oxidogruppe ist und in der R eine Trialkylammonio- oder cyclische Ammoniogrup-

2
pe bedeutet; und R einen Rest einer aliphatischen C,, ^-Carbonsäure darstellt.

λ

3. 5-Fluor-2^!-desoxyuridin-Derivat oder ein Salz desselben nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Ethylengruppe ist.

4. 5-Fluor-2'-desoxyuridin-Derivat oder ein Salz desselben nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Tri-C^^-alkylammoniogruppe ist.

5. 5-Fluor-2'-desoxyuridin-Derivat oder ein Salz desselben nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Trimethylaramoniogruppe ist.

6. 5-Fluor-2'-desoxyuridin-Derivat oder ein Salz

desselben nach Anspruch 2, 3» 4 oder 5, dadurch gekenn-

p
zeichnet, daß R ein Rest einer aliphatischen CV ^g-Car-

bonsäure ist.

7. 5-Fluor-2'-desoxyuridin-Derivat oder ein Salz desselben nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Rest einer aliphatischen C, _^Q-Carbonsäure ist

ρ » 4 ^

und R eine Gruppe der Formel -P-O-A-R ist, in der R ,

R^ R und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

8. 5-Fluor-2^f-desoxyuridin-Derivat oder ein Salz desselben nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Ethylengruppe ist.

9. 5-Fluor-2'-desoxyuridin-Derivat oder ein Salz desselben nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Tri-Cj^-alky lammonio gruppe ist.

10. 5-Fluor-2'-desoxyuridin-Derivat oder ein Salz desselben nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Trimethylammoniogruppe ist.

11. 5-Fluor-2'-desoxyuridin-Derivat oder ein Salz desselben nach Anspruch 7, 8, 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Rest einer aliphatischen C_c >,_Q-Carbonsäure ist.

12. 5-Fluor-2^l-desoxyuridin-Derivat oder ein Salz desselben nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat 5-Fluor-2^!-desoxy-3'-O-stearoyl-ß-uridin-5'-(2-trimethylammonioethyl)-phosphat ist.

13· 5-Fluor-2'-desoxyuridin-Derivat oder ein Salz desselben nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat 5-Fluor-2'-desoxy-3'-O-oleoyl-ß-uridin-5'-(2-trimethylammonioethyl)-phosphat ist.

14. 5-Fluor-2^I-desoxyuridin-Derivat oder ein Salz desselben nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat 5-Fluor-2'-desoxy-5^I-0-oleoyl-ß-uridin-3'-(2-trimethylammonioethyl)-phosphat ist. \

15. S-Fluor^'-desoxyuridin-Derivat oder ein Salz desselben nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat 5-Fluor-2^!-desoxy-5'-0-hexanoyl-ß-uridin-3'-(2-trimethylaTnmonioethyl)-phosphat ist.

16. Verfahren zur Herstellung eines 5-Fluor-2'-desoxyuridin-Derivats der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes desselben

(D

- 64 -

1 2
wobei R und R verschieden voneinander sind und wobei einer dieser Reste ein Rest einer aliphatischen ^c^_3q~ Carbonsäure und der andere eine Gruppe der folgenden

0
Formel -P-O-A-R ist, in der R^ eine Oxidogruppe oder

eine Hydroxylgruppe ist und A für eine niedere Alkylengruppe steht und R für eine substituierte oder unsubsti tuierte Trialkylammonio-, cyclische Ammonio- oder cyclische Aminogruppe steht,

dadurch gekennzeichnet , daß man eine Ver bindung der allgemeinen Formel (V) oder (VI) oder ein Salz derselben

(V)

X-A-O-P-O-

O N

(VI)

OR

wobei R^ für einen Rest einer aliphatischen C, ^-Carbonsäure steht und R für ein Halogenatom oder eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe steht und wobei A für eine niedere Alkylengruppe steht und wobei X eine Abgangsgruppe ist,

mit einem substituierten oder unsubstituierten tertiären Alkylamin oder cyclischen Amin oder einem Salz derselben umsetzt.

17. Anti-Tumormittel mit einem Gehalt eines 5-Fluor-2'-desoxyuridin-Derivats der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes desselben

τ (D

R Ο

Ι ρ
wobei R und R verschieden voneinander sind und wobei

einer dieser Reste ein Rest einer aliphatischen C_1--ZQ-Carbonsäure und der andere eine Gruppe der folgenden 0

Π Ll "A

Formel -P-O-A-R ist, in der R^ für eine Oxidogruppe

oder eine Hydroxylgruppe steht, A für eine niedere Alkylengruppe steht und in der R für eine substituierte oder unsubstituierte Trialkylammonio-, cyclische Ammonio- oder cyclische Aminogruppe steht.