CN109021010B - 一种L-α-甘磷酸胆碱的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及L‑α‑甘磷酸胆碱领域，具体为一种高纯度的L‑α‑甘磷酸胆碱的制备方法。该方法采用缩水甘油为原料，制备L‑α‑甘磷酸胆碱。首先利用三氯化磷和乙二醇制备2‑氯‑1,3,2‑二氧磷杂环戊烷，然后氧化，加入三甲胺和二氧磷杂环反应，再加入酸开环氧化，得到L‑α‑甘磷酸胆碱氯化物，最后加入树脂除去氯离子得到最终产品。本发明的优点在于：反应条件温和，反应时间短，原料易得，后处理简单，产品纯度高。
Description
技术领域：
本发明涉及L-α-甘磷酸胆碱领域，具体为一种高纯度的L-α-甘磷酸胆碱的制备方法。
背景技术
老年痴呆症又称阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是发生在老年期及老年前期的一种原发性退行性脑病，是一种持续性高级神经功能活动障碍，即在没有意识障碍的状态下，记忆、思维、分析判断、视空间辨认、情绪等方面的障碍。其特征性病理变化为大脑皮层萎缩，并伴有β-淀粉样蛋白沉积，神经原纤维缠结，大量记忆性神经元数目减少，以及老年斑的形成，目前尚无特效治疗或逆转疾病进展的治疗药物。
L-α-甘磷酸胆碱的化学结构(含有40.5％胆碱)以及相互联系的物理化学特性，保证它成为一种对脑组织非常有益的、能随时保护脑组织新陈代谢的物质，是机体内磷脂代谢的产物之一，也是重要的神经传递介质乙酰胆碱(Acetylcholine)的生物合成前体。临床前的药理学试验的结果和临床研究都已经证实甘磷酰胆碱对阿尔茨海默患者的大脑认知和记忆功能改善不无裨益，尤其是对于因大脑衰退疾病引起的情感和行为障碍大有帮助。
目前，L-α-甘磷酸胆碱已知来源主要有两种，一种是天然产物分离提取(见GB2058792；US2864848；US5100787；US53115023；JP61158990)，分离产物纯度低，杂质多，原料成本高，操作复杂，工业化程度不高。另外一种是化学方法合成，化学合成原料来源广泛，价格低，杂质少是目前L-α-甘磷酸胆碱主要来源。
欧洲专利(公开号EP0486100)利用2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷和R-甘油醇缩丙酮反应，然后在稀盐酸中脱丙酮叉保护得L-α-甘磷酸胆碱粗品，再经过离子交换树脂得纯品。反应式如下：
该方法缺点是两种原料都不容易得到，2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷性质非常活泼，在空气中不稳定；R-甘油醇缩丙酮价格昂贵，原料成本和市面上商品化的L-α-甘磷酸胆碱价格相当，此条路线工业化不现实。
中国专利(公开号CN101544667A)利用缩水甘油和对甲基苯磺酰氯反应得到对甲苯磺酸缩水甘油酯然后与磷酰基胆碱四烷基氢氧化铵反应，再水解开环得到L-α-甘磷酸胆碱氯化物，在经过树脂处理得到最终产品，收率53％。反应式如下：
该方法在制备对甲苯磺酸缩水甘油酯时多一步精制，提高产品的ee值，但原料磷酰基胆碱四烷基氢氧化铵需要经过磷酸胆碱钙盐合成，磷酸胆碱钙盐的生产产生大量三废，无法处理，成为其工业化的瓶颈。
韩国专利(公开号KR200939132)利用苄基缩水甘油醚和磷酸胆碱反应，然后利用钯碳加氢脱掉苄基，得到L-α-甘磷酸胆碱氯化物。反应式如下：
该路线使用苄基缩水甘油醚需要上保护脱保护，增加成本，脱保护用到贵金属催化剂，并需要加氢反应，也限制其工业放大。另外，磷酸胆碱的合成产生大量固废，环保压力很大。
中国专利(公开号CN101967160A)利用碳酸钠将氯化磷酰胆碱钙盐置换成钠盐，然后和R-3-氯-1，2-丙二醇在乙醇中反应得到L-α-甘磷酸胆碱氯化物，用重结晶得到L-α-甘磷酸胆碱。反应式如下：
该路线工艺步骤简洁，收率高，是目前比较理想的路线，但是氯化磷酰钙盐合成需要用到过量磷酸，产生的废酸、固废、废气，使其工业化受到很大限制。
发明内容：
为了解决现有技术存在的缺点，本发明提供一种工艺设计更为合理、操作简单、产品收率、纯度高，副产少的L-α-甘磷酸胆碱的制备方法。
为了达到发明目的，本发明采用的技术方案是：
一种L-α-甘磷酸胆碱的制备方法，首先利用三氯化磷和乙二醇制备2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷，然后氧化，加入三甲胺和二氧磷杂环反应，再加入酸使环氧水解开环，得到L-α-甘磷酸胆碱氯化物，最后加入树脂除去氯离子得到最终产品。
所述的L-α-甘磷酸胆碱的制备方法，合成路线如下：
所述的L-α-甘磷酸胆碱的制备方法，制备(R)-2-(环氧乙烷-2-甲氧基)-1,3,2-二氧磷杂环戊烷：将2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷滴加到缩水甘油和缚酸剂的溶液中，监测反应完全，过滤减压蒸馏得产品；其中，缚酸剂为三乙胺(TEA)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)或吡啶，溶剂为二氯甲烷、***或四氢呋喃。
所述的L-α-甘磷酸胆碱的制备方法，制备(R)-2-(环氧乙烷-2-甲氧基)-1,3,2-二氧杂磷杂环戊烷2-氧化物：将(R)-2-(环氧乙烷-2-甲氧基)-1,3,2-二氧磷杂环戊烷溶解到二氯甲烷溶剂中，加入催化剂salen Mn，反应结束，蒸除溶剂，得产品。
所述的L-α-甘磷酸胆碱的制备方法，将(R)-2-(环氧乙烷-2-甲氧基)-1,3,2-二氧杂磷杂环戊烷2-氧化物溶于溶剂中，加入三甲胺气体，反应完毕，加入酸，升温回流，反应完全蒸掉溶剂得L-α-甘磷酸胆碱氯化物；其中，酸为盐酸、硫酸或磷酸，浓度为0.01～1wt％；溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈或四氢呋喃。
所述的L-α-甘磷酸胆碱的制备方法，将L-α-甘磷酸胆碱氯化物溶于去离子水中，加入定量阴树脂，搅拌，利用硝酸银测定无氯离子，过滤，蒸干溶剂，得到最终产品L-α-甘磷酸胆碱。
本发明的设计思想是：
本发明以2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷和手性缩水甘油为起始原料，反应结束经过简单蒸馏提纯，然后利用Salen Mn氧化，过滤除去催化剂，然后与三甲胺反应，再利用酸催化水解开环得到氯化L-α-甘磷酸胆碱，经过树脂除去氯离子得到纯品L-α-甘磷酸胆碱。本发明工艺条件温和，操作简单，无三废，绿色无污染，适合工业化大生产。
本发明的优点及有益效果是：
本发明L-α-甘磷酸胆碱的合成路线绿色环保，没有固废产生，原料易得，单元反应操作简单，收率可观，产品纯度高。
附图说明
图1为实施例1中化合物c的1H NMR图。
图2为实施例1中化合物d的1H NMR图。
图3为实施例1中化合物GPC的1H NMR图。
图4为实施例1中化合物GPC的LC图。
具体实施方式：
下面，通过实施例和附图对本发明进一步详细阐述。
实施例1
本实施例L-α-甘磷酸胆碱的合成路线如下：
(1)、(R)-2-(环氧乙烷-2-甲氧基)-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(化合物c)的合成如下：
将2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(100g，790mmol)在零度缓慢滴加到R-缩水甘油(58g，790mmol)和三乙胺(88g，869.73mmol)的***(200ml)溶液，滴毕，升温至室温反应3h，薄层层析(TLC)检测(按体积比计，正己烷/乙酸乙酯＝5/1)反应完全，过滤，滤饼用***洗滤，滤液回收***，残余物减压蒸馏得123g的(R)-2-(环氧乙烷-2-甲氧基)-1,3,2-二氧磷杂环戊烷，收率94.8％。
如图1所示，从1H NMR谱图可以看出，1H NMR(400MHz，CDCl3):δ4.09-4.14(m,2H),3.86-3.93(m,3H),3.64-3.71(m,1H)，3.01-3.02(m,1H)，2.69-2.71(m,1H)，2.69-2.71(m,1H)，2.53-2.55(m,1H)，这些数据说明本实施例制得的化合物c结构是正确的。
(2)、(R)-2-(环氧乙烷-2-甲氧基)-1,3,2-二氧杂磷杂环戊烷2-氧化物(化合物d)的合成如下：
将化合物c(100g，609mmol)溶解到200ml二氯甲烷中，加入Salen Mn催化剂(1g)，通过鼓泡器通入氧气，室温反应过夜，薄层层析(TLC)检测(按体积比计，正己烷/乙酸乙酯＝5/1)反应完全，过滤掉催化剂，蒸干溶剂得到108g的(R)-2-(环氧乙烷-2-甲氧基)-1,3,2-二氧杂磷杂环戊烷2-氧化物，收率98.41％。
如图2所示，从1H NMR谱图可以看出，1H NMR(400MHz，CDCl3):δ4.37-4.57(m,5H),3.98-4.05(m,1H),2.86-3.26(m,1H)，2.84-2.86(m,1H)，2.67-2.69(m,1H)，2.69-2.71(m,1H)，2.53-2.55(m,1H)，这些数据说明本实施例制得的化合物d结构是正确的。
(3)、L-α-甘磷酸胆碱氯化物(化合物e)的合成如下：
将(R)-2-(环氧乙烷-2-甲氧基)-1,3,2-二氧杂磷杂环戊烷2-氧化物(100g，555mmol)(化合物d)溶于300ml乙醇中，零度通入三甲胺(32g，555mmol)，薄层层析(TLC)检测(按体积比计，正己烷/乙酸乙酯＝1/10)反应完全，加入100g稀盐酸(浓度1wt％)，升温回流反应8h，蒸干溶剂得180g的L-α-甘磷酸胆碱氯化物(化合物e)粗品。
(4)、L-α-甘磷酸胆碱的合成如下：
将L-α-甘磷酸胆碱氯化物(化合物e)(180g)溶到1kg去离子水中，过717型离子交换树脂，减压蒸馏掉水，得到140g残余物，溶到280g乙醇中，零度保温4h，析出晶体过滤，滤饼用20g冷乙醇洗滤，然后烘干得110g产品，收率77％。
如图3所示，从1H NMR谱图可以看出，1H NMR(400MHz,D2O):δ4.26(s,1H),3.79-3.88(m,3H),3.60-3.63(d,2H),3.55-3.56(dd,1H),3.16(s,9H)，这些数据说明本实施例制得的化合物GPC结构是正确的。
如图4所示，从实施例1中化合物GPC的LC图可以看出，RT＝23.47min，purity：100％。
实施例2
与实施例1不同之处在于，傅酸剂采用N，N-二异丙基乙胺，(R)-2-(环氧乙烷-2-甲氧基)-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(化合物c)的合成如下：
将2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(100g，790mmol)在零度缓慢滴加到R-缩水甘油(58g，790mmol)和N，N-二异丙基乙胺(112.41g，869.73mmol)的四氢呋喃(200ml)溶液，滴毕，升温至室温反应3h，薄层层析(TLC)检测(按体积比计，正己烷/乙酸乙酯＝5/1)反应完全，过滤，滤饼用四氢呋喃洗滤，滤液回收四氢呋喃，残余物减压蒸馏得121g的(R)-2-(环氧乙烷-2-甲氧基)-1,3,2-二氧磷杂环戊烷，收率93.26％。
实施例3
与实施例1不同之处在于，利用有机酸氧化剂间氯过氧苯甲酸氧化3价磷，(R)-2-(环氧乙烷-2-甲氧基)-1,3,2-二氧杂磷杂环戊烷2-氧化物(化合物d)的合成如下：
在实施例1的基础上，将化合物c(100g，609mmol)溶解到200ml二氯甲烷中，分批加入间氯过氧苯甲酸(纯度85wt％，131g，609mmol)，反应4h，薄层层析(TLC)检测(按体积比计，正己烷/乙酸乙酯＝5/1)反应完全，过滤掉反应副产间氯过氧苯甲酸，蒸干溶剂二氯甲烷，减压蒸馏得到90g的(R)-2-(环氧乙烷-2-甲氧基)-1,3,2-二氧杂磷杂环戊烷2-氧化物，收率82％。
实施例4
与实施例1不同之处在于，将三甲胺换成三甲胺乙醇溶液，L-α-甘磷酸胆碱(化合物GPC)的合成如下：
在实施例3的基础上，将(R)-2-(环氧乙烷-2-甲氧基)-1,3,2-二氧杂磷杂环戊烷2-氧化物(100g，555mmol)(化合物d)溶于300ml乙醇中，零度滴加三甲胺乙醇溶液(浓度20wt％，160g，555mmol)，薄层层析(TLC)检测(按体积比计，正己烷/乙酸乙酯＝1/10)反应完全，加入100g稀硫酸(1wt％)，升温回流反应8h，蒸干溶剂得180g的L-α-甘磷酸胆碱氯化物(化合物e)粗品。将L-α-甘磷酸胆碱氯化物(化合物e)溶到1kg去离子水中，过717型离子交换树脂，减压蒸馏掉水，得到140g残余物，溶到280g乙醇中，零度保温4h，析出晶体过滤，滤饼用20g冷乙醇洗滤，然后烘干得105g产品，收率73.94％。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项目技术的人士能够解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种L-α-甘磷酸胆碱的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
(1)制备(R)-2-(环氧乙烷-2-甲氧基)-1,3,2-二氧磷杂环戊烷：将2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷滴加到R-缩水甘油和缚酸剂的溶液中，监测反应完全，过滤减压蒸馏得产品；其中，缚酸剂为三乙胺(TEA)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)或吡啶，溶剂为二氯甲烷、***或四氢呋喃；
(2)制备(R)-2-(环氧乙烷-2-甲氧基)-1,3,2-二氧杂磷杂环戊烷2-氧化物：将(R)-2-(环氧乙烷-2-甲氧基)-1,3,2-二氧磷杂环戊烷溶解到二氯甲烷溶剂中，加入催化剂salenMn，通过鼓泡器通入氧气，反应结束，过滤掉催化剂，蒸除溶剂，得产品；
(3)将(R)-2-(环氧乙烷-2-甲氧基)-1,3,2-二氧杂磷杂环戊烷2-氧化物溶于溶剂中，加入三甲胺气体，反应完毕，加入酸，升温回流，反应完全蒸掉溶剂得L-α-甘磷酸胆碱氯化物；其中，酸为盐酸，浓度为0.01～1wt％；溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈或四氢呋喃；
(4)将L-α-甘磷酸胆碱氯化物溶于去离子水中，加入定量阴树脂，搅拌，利用硝酸银测定无氯离子，过滤，蒸干溶剂，得到最终产品L-α-甘磷酸胆碱。
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