RU2685238C1 - Способ получения кристаллического глицерофосфатидилхолина - Google Patents
Способ получения кристаллического глицерофосфатидилхолина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2685238C1 RU2685238C1 RU2016126437A RU2016126437A RU2685238C1 RU 2685238 C1 RU2685238 C1 RU 2685238C1 RU 2016126437 A RU2016126437 A RU 2016126437A RU 2016126437 A RU2016126437 A RU 2016126437A RU 2685238 C1 RU2685238 C1 RU 2685238C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- glycerophosphatidylcholine
- mixture
- solvent
- azeotropic mixture
- azeotropic
- Prior art date
Links
- SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-N choline alfoscerate Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP([O-])(=O)OC[C@H](O)CO SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-N 0.000 title claims abstract description 89
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 71
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 44
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims abstract description 17
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 20
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 18
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002920 hazardous waste Substances 0.000 abstract 2
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 238000005238 degreasing Methods 0.000 description 10
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008777 Glycerylphosphorylcholine Substances 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-O glycerylphosphorylcholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCO[P@](O)(=O)OC[C@H](O)CO SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-O 0.000 description 4
- 229960004956 glycerylphosphorylcholine Drugs 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N glycerophosphatidylethanolamine Chemical compound NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000002791 Brassica napus Species 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229940005741 sunflower lecithin Drugs 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- HQLKZWRSOHTERR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutyl acetate Chemical compound CCC(CC)COC(C)=O HQLKZWRSOHTERR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004977 Brassica sinapistrum Nutrition 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 241000208818 Helianthus Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- -1 alkaline earth metal alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 description 1
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N anhydrous amyl acetate Natural products CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000005137 deposition process Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000020238 sunflower seed Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии и раскрывает способ получения кристаллического глицерофосфатидилхолина. Способ характеризуется тем, что содержит следующие этапы: получение водного раствора глицерофосфатидилхолина из фосфатидилхолинсодержащего сырья с последующей его очисткой с использованием сильноосновного сорбента и с извлечением эллюата, этап кристаллизации глицерофосфатидилхолина с отгонкой азеотропной смеси, на котором эллюат предварительно разбавляют вторым растворителем, в котором глицерофосфатидилхолин является нерастворимым или малорастворимым и который образует с водой азеотропную смесь, температура кипения такой азеотропной смеси ниже температуры кипения самого растворителя и образованная азеотропная смесь является двухфазной, количество растворителя выбирается так, что его количество в смеси с водой больше, чем его содержание в азеотропной точке полученной смеси, далее осуществляют отгонку азеотропной смеси с последующим выпадением кристаллического глицерофосфатидилхолина. Изобретение обеспечивает расширение арсенала способов получения кристаллического глицерофосфатидилхолина. расширение сырьевой базы, снижение количества опасных и наносящих вред окружающей среде отходов при получении глицерофосфатидилхолина. 3 з.п. ф-лы, 3 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к способам получения глицерофосфатидилхолина (ХАС). Глицерофосфатидилхолин является активным переносчиком холина и холиноподобных соединений в мозг человека и животных для лечения различных патологических состояний, в том числе сопровождаемых ишемией (инсульт).
Глицерофосфатидилхолин представляет собой соединений со структурой:
Из уровня техники, соответствующего настоящему изобретению, известен патент США US 5250719, в котором раскрыт способ получения глицерилфосфорилхолина (глицерофосфатидилхолина) путем деацилирования в метаноле деолеотированного (обезжиренного) соевого лецитина.
В данном документе суспензия деолеотированного соевого лецитина в безводном метаноле, содержащем CH3ONa, перемешивается при комнатной температуре около 3 часов. Смесь фильтруется и остаток промывается метанолом. Фильтрат нейтрализуется (рН≈6) уксусной кислотой, концентрируется и отделяются жирные кислоты.
Метанольный раствор обесцвечивается с помощью активированного угля и загружается в смолу Amberlyst.RTM. 15, уравновешенную в метаноле. Смола промывается в метаноле до удаления примесей (контроль по ТСХ), затем смола промывается водой (около 1,2 л). Водный раствор дважды обрабатывается активированным углем (2 г). Водный раствор (содержащий около 44 г глицерофосфатидилхолина и глицерофосфатидилэтаноламина) выделяется сначала на смоле IR 93 (120 мл), в ОН форме уравновешенной в воде и затем на смоле IR 401 (120 мл в ОН форме) уравновешенной в воде и, наконец, на смоле IRC50 (40 мл, в кислой форме) уравновешенной в воде. Полученный раствор концентрируется и содержит 26 г чистого GPC (глицерилфосфорилхолина) (содержание воды 10.1% по результатам неводного титрования с помощью НСlO4 в уксусной кислоте 99.8%).
Путем кристаллизации в этаноле был получен кристаллический глицерилфосфорилхолин со следующими характеристиками:
Угол вращения [α]D=-2,92 (с=10% в воде).
Содержание фосфора Р%=12,18% (расчетное 12.15%).
Содержание азота N%=5,49% (расчетное 5.58%).
Недостатком существующего способа является тот факт, что способ работает только с сырьем с высоким содержанием лецитина (соевый лецитин), так как он содержит большее количество фосфатидилхолина и меньшее количество других производных (фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина, фосфатидилинозитола).
Также недостатком является то, что в известном способе реакционную массу в метаноле пропускают сначала через колонку с сильнокислым катионитом, в котором происходит сорбция глицерофосфатидилхолина, затем колонку промывают метанолом от примесей и затем продукт (глицерофосфатидилхолин) эллюируют с колонки водой. В результате этой операции образуется большое количество сложно утилизируемых стоков, содержащих водно-метанольною смесь.
Достигаемыми техническими результатами настоящего способа являются расширение сырьевой базы для производства глицерофосфатидилхолина, снижение количества опасных и наносящих вред окружающей среде отходов производства, а также расширение арсенала способов получения кристаллического глицерофосфатидилхолина.
Заявленные технические результаты достигаются с помощью способа получения кристаллического глицерофосфатидилхолина, содержащего следующие этапы: этап синтеза глицерофосфатидилхолина из фосфатидилхолин содержащего сырья и получения водного раствора глицерофосфатидилхолина; этап очистки водного раствора глицерофосфатидилхолина, с использованием сильноосновного сорбента и с извлечением эллюата; и этап кристаллизации глицерофосфатидилхолина с отгонкой азеотропной смеси, на котором эллюат предварительно разбавляют вторым растворителем, в котором глицерофосфатидилхолин является нерастворимым или малорастворимым и который образует с водой азеотропную смесь, температура кипения такой азеотропной смеси ниже температуры кипения самого растворителя и образованная азеотропная смесь является двухфазной, количество растворителя выбирается так, что его количество в смеси с водой больше, чем его содержание в азеотропной точке полученной смеси, и далее осуществляют отгонку азеотропной смеси с последующим выпадением кристаллического глицерофосфатидилхолина.
Получение водного раствора глицерофосфатидилхолина и этап очистки водного раствора глицерофосфатидилхолина, с использованием сильноосновного сорбента с извлечением эллюата вместе обеспечивают повышение выхода глицерофосфатидилхолина и обеспечивают возможность использование сырья с низким содержанием фосфатидилхолина.
Так в способе по US 5250719, первой отчисткой в колонне является катионная очистка. Особенностью данной очистки тот факт, что целевое вещество, глицерофосфатидилхолин, осаждается на сорбенте и удерживается на нем, затем целевое вещество смывается с сорбента. Однако процесс осаждения на сорбенте чувствителен к исходной концентрации целевого вещества, т.е. снижение содержания фосфатидилхолина в исходном сырье и, соответственно, снижение содержания глицерофосфатидилхолина, существенно ухудшает параметры процесса катионной очистки. Кроме того, в данном случае, катионная очистка приводит к потерям целевого вещества, т.к. не все целевое вещество осаждается на сорбенте и часть проходит через колонну в составе исходной очищаемой смеси, а также, поскольку не весь объем целевого вещества эффективно удаляется с сорбента.
В способе согласно настоящему изобретению используется очистка водного раствора фосфатидилхолина на сильноосновном сорбенте. В данном случае фосфатидилхолин не взаимодействует с сорбентом, что устраняет известные недостатки. Также отпадает необходимость утилизации опасных и наносящих вред окружающей среде стоков, содержащих метанол.
Отсутствие многократной очистки смеси и использованием сорбентов, в соответствии с настоящим изобретением, компенсируется эффективным этапом кристаллизации глицерофосфатидилхолина с отгонкой смеси.
В известном способе проводят кристаллизацию глицерофосфатидилхолина в этиловом спирте. Глицерофосфатидилхолин-содержащая смесь растворяется в этиловом спирте, далее понижается температура раствора и начинается выпадение кристаллов глицерофосфатидилхолина. Общий состав данной системы является неизменным.
Очевидно, что в данном случае требуется достаточно высокая чистота глицерофосфатидилхолин-содержащей смеси, которая достигается многократной очисткой на различных сорбентах, которая ведет к описанным выше потерям целевого вещества, чувствительна к содержанию целевого вещества в исходной смеси и производит к образованию большого количества опасных и наносящих вред окружающей среде стоков.
Этап кристаллизации глицерофосфатидилхолина, согласно настоящему изобретению, проводится с отгонкой смеси. Сам глицерофосфатидилхолин является нелетучим и остается в кубовом остатке.
Для водного раствора глицерофосфатидилхолина выбирается растворитель, который образует с водой двухфазную азеотропную смесь, у которой температура кипения в точке азеотропа ниже температуры кипения растворителя. То есть формируют положительный гетероазеотроп. В результате формируется две фазы, в одной преимущественно содержание воды, в другой - второго растворителя. Глицерофосфатидилхолин распределен между фазами. Полярные примеси содержатся преимущественно в водной фазе, неполярные - в фазе второго растворителя.
Отличительной особенностью таких смесей является то, что при перегонке двухфазной жидкой смеси любого состава конденсат (пар) будет иметь постоянную концентрацию до тех пор, пока в кубе сохраняются обе жидкие фазы.
Таким образом, благодаря тому, что количество второго растворителя выбирается больше, чем в азеотропной смеси, и тому, что температура кипения азеотропа ниже температуры кипения второго растворителя, удается отогнать всю водную фазу смеси. Также вместе с водой и вторым растворителем удаляются примеси.
После удаления водной фазы фактически получается смесь с очень низким содержанием воды. Поскольку глицерофосфатидилхолин нерастворим или малорастворим во втором растворителе, происходит его кристаллизация в безводной форме.
Показатели чистоты и содержания воды полученного в результате экспериментов глицерофосфатидилхолина были намного выше показателей, требуемых в фармацевтике.
Применение двухфазной азеотропной смеси также положительно сказывается на следующем.
В любом производстве, для целей снижения ресурсоемкости и выбросов (стоков) требуется регенерация второго растворителя.
Для удаления водной фазы дистиллята, полученного на этапе кристаллизации с отгонкой, достаточно осуществить простую операцию расслаивания смеси с удалением одной из жидких фаз.
Таким образом, объем смеси для дальнейшей очистки второго растворителя (например, перегонки) будет меньше, что положительно сказывается на энергоемкости, количестве используемых реагентов и формируемых при очистке стоков.
Кроме того, применение двухфазной азеотропной смеси обеспечивает возможность использование растворителей, у которых азеотропная точка находится далеко от индивидуального растворителя.
Так, в случае истинной азеотропной смеси, для эффективного удаления воды требуется смесь с азеотропной точкой, соответствующей максимально низкому содержанию воды и максимально высокому содержанию растворителя.
Однако это означает, что требуется использовать растворитель в количестве, во много раз превышающем количество воды, содержащейся в растворе для кристаллизации.
Поскольку, согласно изобретению, имеется возможность отогнать водную фазу в любом случае, расположение азеотропной точки максимально близко к индивидуальному второму растворителю, не является критическим.
Это позволяет использовать такие растворители, как 1-бутанол (вода 44,50 : 1-бутанол 55,50), бутилацетат (27,10 : 72,90), 2-этилбутилацетат (52,40 : 47,60), толуол (20.20 : 79.80) и другие.
Таким образом, предоставляется возможность снизить потребление второго растворителя и, соответственно, снизить негативные последствия его применения для природы и человека.
Предпочтительно, этап кристаллизации с отгонкой азеотропной смеси проводят в, по меньшей мере, две стадии, при этом на каждой из стадий осуществляют разбавление вторым растворителем.
При этом на первой стадии осуществляют неполную отгонку азеотропной смеси с получением глицерофосфатидилхолина в гидратированной форме, а на второй стадии проводят отгонку азеотропной смеси до получения глицерофосфатидилхолина в кристаллической форме.
Предпочтительно, в качестве второго растворителя используют 1-бутанол, так как он показал хорошие результаты в экспериментах, наименее опасен для природы и человека и имеет хорошее значение содержания в азеотропной смеси.
В результате осуществления способа был получен кристаллический глицерофосфатидилхолин.
На его основе изготавливалась фармацевтическая композиция для лечения и\или профилактики нарушений, связанных ишемическими состояниями, в том числе с инсультом, содержащая в качестве активных компонентов глицерофосфатидилхолин и фармацевтически приемлемый носитель.
Указанная фармацевтическая композиция также выполнялась в пероральной форме.
В результате осуществления способа был получен кристаллический глицерофосфатидилхолин, содержащий следы или остатки вещества, в котором глицерофосфатидилхолин нерастворим или малорастворим, которое образовывает с водой азеотропную смесь, температура кипения такой азеотропной смеси ниже, чем температура кипения этого вещества, и образованная азеотропная смесь является двухфазной.
На его основе изготавливалась фармацевтическая композиция для лечения и\или профилактики нарушений, связанных ишемическими состояниями, в том числе с инсультом, содержащая в качестве активных компонентов глицерофосфатидилхолин и фармацевтически приемлемый носитель.
Указанная фармацевтическая композиция также выполнялась пероральной форме.
Далее приводится подробное описание конкретных вариантов осуществления изобретения.
Согласно настоящему изобретению осуществляют следующие этапы.
Этап 1 обезжиривания.
Фосфатидилхолин содержащее сырье, такое как соевый, подсолнечниковый и рапсовый лецитины, обезжиривают.
Для обезжиривания применяют многократную обработку ацетоном. Далее обезжиренный концентрат сушат.
Этап 2 синтеза.
Синтез глицерофосфатидилхолина осуществляют путем проведения реакции переэтерификации в любом алифатическом спирте под действием любых алкоголятов щелочных и/или щелочноземельных металлов.
Полученную реакционную массу охлаждают и отделяют выделившийся осадок.
Фильтрат нейтрализуют, например, с помощью ортофосфорной кислоты.
Выпавший осадок фильтруют. Раствор, содержащий глицерофосфатидилхолин, упаривают под вакуумом при температуре не выше 37°С.
Этап 3 очистки в колонне.
К раствору добавляют воду, тем самым получая водный раствор глицерофосфатидилхолина.
В отличие от таких примесей, как глицерофосфатидилэтаноламин, глицерофосфатидилсерин, глицерофосфатидилинозитол, в водном растворе имеют отрицательный заряд, получаемый из фофатидилхолина глицерофосфатидилхолин имеет нейтральный заряд.
Водный раствор глицерофосфатидилхолина пропускают через колонну, заполненную сильноосновным сорбентом. Например, сильнощелочным анионитом в гидроксильной форме.
В результате все отрицательно заряженные примеси задерживаются сорбентом, а глицерофосфатидилхолин свободно проходит через сорбент и остается в водном растворе.
Затем колонну промывают водой для вымывания остатков глицерофосфатидилхолина.
Как видно из указанного выше, в настоящем способе отсутствуют какие-либо водно-метанольные стоки, что является бесспорным преимуществом.
Этап 4 кристаллизации с отгонкой.
К полученному на предыдущем этапе эллюату добавляют растворитель, который отвечает следующим требованиям:
- глицерофосфатидилхолин должен быть нерастворим или малорастворим в растворителе;
- растворитель должен образовывать с водой азеотропную смесь;
- температура кипения азеотропной смеси должна быть ниже, чем температура кипения растворителя;
- образованная азеотропная смесь должна быть двухфазной.
Количество растворителя выбирается так, что его количество в смеси с водой больше, чем его содержание в азеотропной точке полученной смеси.
Очевидно, что растворитель не должен вступать в химическую реакцию с глицерофосфатидилхолином.
К таким растворителям, в частности, относятся 1-бутанол, толуол, ксилол, гексанол, бутилацетат, амилацетат, хлорбензол, анизол и т.д.
После добавления растворителя образуется двухфазная жидкая система, в одном слое которой выше содержание добавленного растворителя, а во втором выше содержание воды, глицерофосфатидилхолин распределен между слоями. При этом содержание глицерофосфатидилхолина выше во втором слое.
Далее начинают отгонку азеотропа.
Как известно, состав пара таких систем всегда равен составу азеотропа и при перегонке такой двухфазной жидкой смеси любого состава конденсат (пар) будет иметь постоянную концентрацию до тех пор, пока в кубе сохраняются обе жидкие фазы. Таким образом, поскольку содержание растворителя в смеси больше, чем в азеотропной точке, при отгонке азеотропа удаляется вся вода и глицерофосфатидилхолин остается в растворителе и кристаллизуется в безводной форме.
Полученный глицерофосфатидилхолин промывают, например, ацетоном для удаления остатков растворителя.
Благодаря использованию сильноосновного сорбента и нового способа кристаллизации становится возможным использовать сырье с низким содержанием фосфатидилхолина, поскольку не требуется осаждение на сорбенте, что ведет к потерям вещества и применяется более эффективный способ кристаллизации.
Для получения еще более чистого глицерофосфатидилхолина, этап кристаллизации проводят в две стадии.
Сначала удаляется азеотроп до содержания воды в смеси 1-1,5% и получают глицерофосфатидилхолин в гидратированной форме (паста).
Глицерофосфатидилхолин в гидратированной форме промывают, например, ацетоном для удаления остатков растворителя.
Далее в полученный глицерофосфатидилхолин снова добавляют растворитель и повторяют процесс отгонки и кристаллизации.
Предпочтительно, второй раз отгонку и кристаллизацию проводить под вакуумом. Это обеспечивает получение менее окрашенного продукта (более чистого продукта).
Глицерофосфатидилхолин в кристаллической безводной форме промывают, например, ацетоном для удаления остатков растворителя и сушат под вакуумом.
В данном случае получают более чистый глицерофосфатидилхолин с более низким содержанием воды.
Как указывается выше, для обезжиривания сырья и для промывки глицерофосфатидилхолина применяют ацетон. Однако очевидно, что для этих целей может использоваться любое вещество, обладающее следующими характеристиками: растворять жиры и спирты, не растворять глицерофосфатидилхолин и фосфатидилхолин. Также очевидно, такое вещество не должно вступать в реакцию с компонентами очищаемой смеси. К таким веществам можно отнести, в частности, диэтиловый эфир, метиэтилкетон и метилтретбутиловый эфир. В данном случае, ацетон выбран из практических соображений: его доступности, степени опасности, экологичности и т.д.
Предварительное обезжиривание сырья обеспечивает снижение примесей, образующихся на этапе синтеза глицерофосфатидилхолина, что положительно сказывается дальнейших этапах очистки.
Промежуточная (после первой стадии кристаллизации с отгонкой азеотропной смеси) и финальная промывка (после второй стадии кристаллизации азеотропной смеси) обеспечивают более полное удаления оставшейся воды и загрязненного растворителя из глицерофосфатидилхолина.
Пример 1.
Этап 1 обезжиривания.
100 кг соевого лецитина с содержанием фосфатидилхолина 13% обрабатывают 3 раза по 100 л ацетона для обезжиривания. Обезжиренный концентрат сушат и получают 62 кг обезжиренного концентрата с содержанием фосфатидилхолина 19%.
Этап 2 синтеза.
62 кг обезжиренного концентрата с содержанием фосфатидилхолина 19% растворяют в 40 л безводного метанола, добавляют 2 кг метилата натрия и перемешивают при 30°С 6 часов.
Полученную реакционную массу охлаждают до 0°С, отделяют выделившийся осадок. Фильтрат нейтрализуют, добавляя 1,21 кг ортофосфорной кислоты. Выпавший осадок фильтруют и упаривают под вакуумом при температуре не выше 37°С.
Этап 3 очистки в колонне.
К кубовому остатку добавляют 14 литров воды и полученный раствор пропускают через колонну высотой 80 см и диаметром 10 см, заполненную сильнощелочным анионитом в гидроксильной форме, затем колонну промывают 1 литром воды.
Этап 4 кристаллизации с отгонкой.
К эллюату добавляют 50 л 1-бутанола и отгоняют 30 литров азеотропа бутанола с водой до остаточного содержания воды в растворе 1-1,5%. Выпавший глицерофосфатидилхолин в гидратированной форме фильтруют, промывают два раза по 30 л ацетона.
Полученную пасту растворяют в 30 л 1-бутанола, и отгоняют под вакуумом 10 литров азеотропа бутанола с водой. Кубовый остаток охлаждают до 10°С, перемешивают 2 часа, фильтруют выпавший безводный глицерофосфатидилхолин, промывают его 2 раза по 10 литров ацетона, сушат под вакуумом.
В результате был получен чистый кристаллический глицерофосфатидилхолин с содержанием воды 0,18% и содержанием основного вещества 98,6% (в пересчете на сухое, свободное от органических растворителей вещество).
Пример 2.
Этап 1 обезжиривания.
150 кг подсолнечникового лецитина с содержанием фосфатидилхолина 9% обрабатывают 3 раза по 100 л ацетона для обезжиривания. Обезжиренный концентрат сушат и получают 91 кг обезжиренного концентрата с содержанием фосфатидилхолина 13%.
Этап 2 синтеза.
91 кг обезжиренного концентрата с содержанием фосфатидилхолина 13% растворяют в 60 л безводного метанола, добавляют 2.1 кг метилата натрия и перемешивают при 30°С 6 часов.
Полученную реакционную массу охлаждают до 0°С, отделяют выделившийся осадок. Фильтрат нейтрализуют, добавляя 1,21 кг ортофосфорной кислоты. Выпавший осадок фильтруют и упаривают под вакуумом при температуре не выше 37°С.
Этап 3 очистки в колонне.
К кубовому остатку добавляют 16 литров воды и полученный раствор пропускают через колонну высотой 100 см и диаметром 12 см, заполненную сильнощелочным анионитом в гидроксильной форме, затем колонну промывают 1,5 литром воды.
Этап 4 кристаллизации с отгонкой.
К эллюату добавляют 64 л 1-бутанола и отгоняют 34 литров азеотропа бутанола с водой до остаточного содержания воды в растворе 1-1,5%. Выпавший глицерофосфатидилхолин в гидратированной форме фильтруют, промывают два раза по 35 л ацетона.
Полученную пасту растворяют в 36 л 1-бутанола, и отгоняют под вакуумом 12 литров азеотропа бутанола с водой. Кубовый остаток охлаждают до 10°С, перемешивают 2 часа, фильтруют выпавший безводный глицерофосфатидилхолин, промывают его 2 раза по 12 литров ацетона, сушат под вакуумом.
В результате был получен чистый кристаллический глицерофосфатидилхолин с содержанием воды 0,15% и содержанием основного вещества 98,3% (в пересчете на сухое, свободное от органических растворителей вещество).
Пример 3.
Этап 1 обезжиривания
230 кг подсолнечникового лецитина с содержанием фосфатидилхолина 8% обрабатывают 3 раза по 150 л ацетона для обезжиривания. Обезжиренный концентрат сушат и получают 91 кг обезжиренного концентрата с содержанием фосфатидилхолина 12%.
Этап 2 синтез
140 кг обезжиренного концентрата с содержанием фосфатидилхолина 12% растворяют в 90 л безводного метанола, добавляют 3.6 кг метилата натрия и перемешивают при 35°С 5 часов.
Полученную реакционную массу охлаждают до 0°С, отделяют выделившийся осадок. Фильтрат нейтрализуют, добавляя 1,85 кг ортофосфорной кислоты. Выпавший осадок фильтруют и упаривают под вакуумом при температуре не выше 37°С.
Этап 3 очистка в колонке
К кубовому остатку добавляют 25 литров воды и полученный раствор пропускают через колонну высотой 150 см и диаметром 14 см, заполненную сильнощелочным анионитом в гидроксильной форме, затем колонну промывают 2.5 литром воды.
Этап 4 кристаллизации с отгонкой
К эллюату добавляют 100 л бутанола и отгоняют 51 литр азеотропа бутанола с водой до остаточного содержания воды в растворе 1-1,5%. Выпавший глицерофосфатидилхолин в гидратированной форме фильтруют, промывают два раза по 50 л ацетона.
В результате был получен чистый кристаллический глицерофосфатидилхолин с содержанием воды 4,2% и содержанием основного вещества 97,6% (в пересчете на сухое, свободное от органических растворителей вещество).
Также были проведены эксперименты по получению глицерофосфатидилхолина из других источников сырья, например, фосфатидный концентрат, полученный из рапсового или подсолнечного масла, с содержанием лецитина до 4%, а также с использованием других растворителей, например, бутилацетат или толуол. Во всех случаях был получен чистый кристаллический глицерофосфатидилхолин с содержанием воды не более 0,5% и содержанием основного вещества не менее 97,0%.
При этом во всех пробах кристаллического глицерофосфатидилхолина, полученного способом, соответствующем настоящему изобретению обнаруживались следы или остатки растворителя, а именно, вещества в котором глицерофосфатидилхолин нерастворим, которое образовывает с водой азеотропную смесь, температура кипения такой азеотропной смеси ниже, чем температура кипения этого вещества, и образованная азеотропная смесь является двухфазной.
Claims (7)
1. Способ получения кристаллического глицерофосфатидилхолина, содержащий следующие этапы:
этап синтеза глицерофосфатидилхолина из фосфатидилхолинсодержащего сырья и получения водного раствора глицерофосфатидилхолина;
этап очистки водного раствора глицерофосфатидилхолина с использованием сильноосновного сорбента и с извлечением эллюата; и
этап кристаллизации глицерофосфатидилхолина с отгонкой азеотропной смеси, на котором эллюат предварительно разбавляют вторым растворителем, в котором глицерофосфатидилхолин является нерастворимым или малорастворимым и который образует с водой азеотропную смесь, температура кипения такой азеотропной смеси ниже температуры кипения самого растворителя и образованная азеотропная смесь является двухфазной, количество растворителя выбирается так, что его количество в смеси с водой больше, чем его содержание в азеотропной точке полученной смеси, и далее осуществляют отгонку азеотропной смеси с последующим выпадением кристаллического глицерофосфатидилхолина.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что этап кристаллизации с отгонкой азеотропной смеси проводят в по меньшей мере две стадии, при этом на каждой из стадий осуществляют разбавление вторым растворителем.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что на первой стадии осуществляют неполную отгонку азеотропной смеси с получением глицерофосфатидилхолина в гидратированной форме, а на второй стадии проводят отгонку азеотропной смеси до получения глицерофосфатидилхолина в кристаллической форме.
4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что в качестве второго растворителя используют 1-бутанол.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016126437A RU2685238C1 (ru) | 2016-07-01 | 2016-07-01 | Способ получения кристаллического глицерофосфатидилхолина |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016126437A RU2685238C1 (ru) | 2016-07-01 | 2016-07-01 | Способ получения кристаллического глицерофосфатидилхолина |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2685238C1 true RU2685238C1 (ru) | 2019-04-17 |
Family
ID=66168540
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016126437A RU2685238C1 (ru) | 2016-07-01 | 2016-07-01 | Способ получения кристаллического глицерофосфатидилхолина |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2685238C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114106036A (zh) * | 2021-11-08 | 2022-03-01 | 云南开放大学(云南国防工业职业技术学院) | 一种L-α-甘油磷脂酰胆碱的分离提取方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0486100A1 (en) * | 1990-11-15 | 1992-05-20 | MAGIS FARMACEUTICI S.p.A. | Process for preparing alpha-glycerophosphorylcholine |
| US5250719A (en) * | 1989-05-08 | 1993-10-05 | Prime European Therapeuticals S.P.A. | Process for the preparation of L-α-glycerylphosphoryl-choline and of L-α-glycerylphosphorylethanolamine |
| EP0575717A1 (en) * | 1992-06-24 | 1993-12-29 | CHEMI S.p.A. | A process for the preparation of glycerophospholipids |
| RU2008134143A (ru) * | 2008-08-21 | 2010-02-27 | Тимофей Георгиевич Кожока (RU) | Фармацевтическая композиция цитиколина, холина альфосцерата и l-карнитина (или ацетил-l-карнитина) для лечения и профилактики заболеваний центральной нервной системы и способ лечения |
| US8658401B2 (en) * | 2011-03-24 | 2014-02-25 | Jiannan University | Method for preparing high purity L-α glycerylphosphorylcholine |
-
2016
- 2016-07-01 RU RU2016126437A patent/RU2685238C1/ru active IP Right Revival
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5250719A (en) * | 1989-05-08 | 1993-10-05 | Prime European Therapeuticals S.P.A. | Process for the preparation of L-α-glycerylphosphoryl-choline and of L-α-glycerylphosphorylethanolamine |
| EP0486100A1 (en) * | 1990-11-15 | 1992-05-20 | MAGIS FARMACEUTICI S.p.A. | Process for preparing alpha-glycerophosphorylcholine |
| EP0575717A1 (en) * | 1992-06-24 | 1993-12-29 | CHEMI S.p.A. | A process for the preparation of glycerophospholipids |
| RU2008134143A (ru) * | 2008-08-21 | 2010-02-27 | Тимофей Георгиевич Кожока (RU) | Фармацевтическая композиция цитиколина, холина альфосцерата и l-карнитина (или ацетил-l-карнитина) для лечения и профилактики заболеваний центральной нервной системы и способ лечения |
| US8658401B2 (en) * | 2011-03-24 | 2014-02-25 | Jiannan University | Method for preparing high purity L-α glycerylphosphorylcholine |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ИПАТОВА О.М. Фосфоглив: механизм действия и применение в клинике. Издательство Москва. 2005. * |
| Регистр Лекарственных Средств России (РЛС). Энциклопедия лекарственных средств. М.: "РЛС-2008", 2007. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114106036A (zh) * | 2021-11-08 | 2022-03-01 | 云南开放大学(云南国防工业职业技术学院) | 一种L-α-甘油磷脂酰胆碱的分离提取方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI97886C (fi) | Orgaanisten tinaestereiden talteenottomenetelmä reaktioseoksista, jotka sisältävät niitä, ja talteenotettujen orgaanisten tinayhdisteiden uudelleenkäyttö | |
| US20090259034A1 (en) | Removal of acids from tertiary amide solvents | |
| CN1085551A (zh) | 10-脱乙酰基浆果赤霉素iii制造方法 | |
| JP2883202B2 (ja) | Ｌ―アルファ―グリセリルホスホリルコリンおよびｌ―アルファ―グリセリルホスホリルエタノールアミンの製造法 | |
| KR100262281B1 (ko) | 글리세로포스포리피드의 제조방법 | |
| RU2685238C1 (ru) | Способ получения кристаллического глицерофосфатидилхолина | |
| CZ20002856A3 (cs) | Způsob získání inhibitorů HMG-CoA reduktasy vysoké čistoty | |
| WO2020015763A1 (zh) | 一种二丁酰环磷腺苷钙盐的晶体 | |
| CZ20004775A3 (en) | Process for preparing aloin by extraction | |
| CN104530112A (zh) | 依维莫司中间体及其乙基化杂质的制备方法 | |
| ES2572887T3 (es) | Procedimiento para la extracción en un procedimiento para la producción de un alcohol di-, tri- o polihídrico | |
| Marsden et al. | XIX.—Organic derivatives of silicon. Part IV. The sulphonation of benzylethylpropylsilicyl oxide and of benzylethyldipropylsilicane | |
| GB2058792A (en) | Process for the Preparation of L- alpha -Glycerylphosphoryl Choline | |
| BRPI1015067B1 (pt) | Método para produzir um alquil éster inferior de ácido graxo, glicerol e esteril glicosídeo. | |
| CN1133846A (zh) | N-乙酰基氨基硫代磷酸o，s-二甲酯的提纯方法 | |
| EP0153292B1 (en) | Purification of crude sorbic acid | |
| JPH08311085A (ja) | 分岐二量化アルキルリン酸塩基性アミノ酸塩の製造方法 | |
| CN1362019A (zh) | 乙酰甲胺磷可溶粉的制备方法 | |
| US3376339A (en) | Purification of amphoteric and basic antibiotics | |
| CN100343243C (zh) | 抗坏血酸酯的制备 | |
| RU2339612C1 (ru) | Способ получения левулиновой кислоты кислотно-каталитической конверсией сахарозы | |
| JP3357532B2 (ja) | 分岐二量化アルキルリン酸塩基性アミノ酸塩の製造方法 | |
| JP4132256B2 (ja) | ハロゲン含有リン酸エステルの製造方法 | |
| RU2641967C1 (ru) | Способ получения лаппаконитин гидробромида и лаппаконитина | |
| CN105646631A (zh) | 一种提取鹅去氧胆酸的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190702 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20201117 |