IT9020348A1 - Processo per la preparazione di intermedi per la sintesi del diltiazem - Google Patents

Processo per la preparazione di intermedi per la sintesi del diltiazem

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Description

DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE INDUSTRIALE AVENTE PER TITOLO:
"Processo per la preparazione di intermedi per la sintesi del Diltiazem"
Riassunto
Viene descritto un processo per la preparazione dei composti di formula
(in cui R ha i significati riportati nella descrizione); mediante risoluzione enzimatica di miscele enantiomeriche.
I suddetti composti sono utili intermedi nella sintesi del Diltiazem.
La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione di esteri dell'acido (2R,3S)-4-metossifenil-glicidico e più in particolare riguarda un processo per la preparazione dei suddetti composti mediante transesterificazione enzimatica di miscele di enantiomeri.
Esteri dell'acido (2R,3S)-4-metossifenil-glicidico o (2R,3S)--2,3-epossi-3-(4-metossifenil-propionico) , di formula
in cui R rappresenta metile o etile,
sono utili intermedi per la sintesi del composto (-0 -(2S,3S)-3-acetossi-5- (2-dimetilamminoetil)-2,3-diidro-2-(4-metossifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-one, un farmaco ad attività calcioantagonista il cui cloridrato è noto con il nome di Diltiazem (Merck Index, Xa Ed., n. 3189, pag. 466).
La preparazione del Diltiazem, partendo da esteri dell'acido 4-metossifenil-glicidico, può essere eseguita secondo diversi metodi di letteratura (brevetto inglese n. 1.236.467, domande di brevetto europee n. 127882 e n. 158340, domanda di brevetto inglese n. 2.167.063, tutte a nome Tanabe Seiyaku Co. Ltd.). Per preparare il Diltiazem è necessario eseguire una risoluzione ottica a livello di uno degli intermedi della sintesi. Ovviamente la risoluzione condotta in uno stadio più a monte dei processo risulta economicamente più conveniente in quanto il valore economico dei prodotto su cui si opera la risoluzione è inferiore e di conseguenza l'isomero di scarto non rappresenta una perdita rilevante.
E' quindi vantaggioso disporre del composto I in forma enatiomericamente pura in quanto detto composto è l'intermedio otticamente attivo più a monte della sintesi.
Miscele enantìomeriche di esteri dell'acido trans-4-metossifenil-glicidico (e cioè miscele enantìomeriche di I e del suo enantiomero ent-I di configurazione 2S,3R) possono essere preparate secondo tecniche note.
Metodi di risoluzione mediante la formazione di sali con basi otticamente attive sono stati descritti in letteratura (domande di brevetto giapponesi n. 145159 e n. 145160).
Oltre alle normali difficoltà per realizzare industrialmente tali processi (separazioni in condizioni controllate, isolamento e purificazione dei sali diastereoisomeri, necessità di recuperare la base otticamente attiva in genere piuttosto costosa) nel caso specifico si aggiunge il problema della elevata instabilità dell'acido 4-metossifenil-glicidico che può creare seri inconvenienti in diverse fasi del processo di risoluzione.
Risoluzioni enzimatiche di esteri di varia struttura sono note da tempo, si vedano ad esempio le Reviews pubblicate in Angeu. Chem., Int. Ed., 2±, 617, (1985) e 28, 695, (1989).
Per quanto di nostra conoscenza, tuttavia, non sono mai state descritte transesterificazioni enzimatiche enantioselettive di esteri dell'acido 4-metossifenil-glicidico o di suoi analoghi utili per la sintesi del Diltiazem.
Abbiamo ora trovato e forma oggetto della presente invenzione un processo per preparare il composto I con elevata purezza enantiomerica che consiste nell'utilizzare un'enzima in grado di transesterificare in modo enantioselettivo uno solo dei due enantiomeri di una miscela racemica costituita da I e dal suo enantiomero (2S.3R) (ent-I) utilizzando un alcool C2-C7 diverso dall'alcool presente nella funzione esterea dei composti I ed ent-I e separando l'estere transesterificato da quello non transesterificato.
Gli enzimi utilizzabili allo scopo possono essere di natura diversa.
In particolare sono utilizzabili lipasi di origine animale o microbica o enzimi proteolitici quali ad esempio l'alfa-chimotripsina.
Le due classi di enzimi utilizzano substrati enantiomericamente opposti.
In particolare l'enzima pancreatico alfa-chimotripsina, transesterifica l'estere a configurazione desiderata I, mentre le lipasi transesterificano il suo enantiomero ent-I. La reazione enzimatica viene condotta mettendo a contatto la miscela racemica di I e di ent-I, con l'enzima e un alcool opportuno. Se la reazione è condotta con lipasi è preferibile utilizzare insieme agli elementi sopra descritti un adatto solvente o miscela di solventi quali ad esempio esano, cicloesano, toluene , benzene.
La scelta dell'alcool da utilizzare dipende dalla natura dell'alcool che esterifica l'acido 4-metossifenil-glicidico (sostituente R nella formula I).
Risulta infatti ovvio che al fine di separare i 2 esteri, transesterificato e non, dalla miscela che li contiene & opportuno impiegare alcoli omologhi agli alcoli che esterificano I e ent-I.
In particolare data la natura di R e soprattutto per R=metile utilizzabili a tale scopo sono tutti gli alcoli C2-C7 e in particolare l'alcool etilico, n-propilico, n-butilico, sec.butilico e n-eptilico.
Per R=etile è ovvio che gli alcoli da usare preferiti saranno gli omologhi superiori dell'etanolo.
Terminata la reazione di transesterificazione si separano i due esteri secondo tecniche note, in particolare cristallizzazione, tecniche cromatografiche o sfruttando la loro diversa solubilità in solventi o miscele di solventi adatti.
Esempi di solventi utilizzabili sono esano o miscele di questo con acetato di etile, metanolo e acetonitrile.
Le condizioni operative della reazione di transesterificazione sono quelle normalmente usate per reazioni enzimatiche e tengono conto del fatto che ciascun enzima opera entro certi intervalli di pH in genere compresi tra 6 e 11 e certi intervalli di temperatura (tra 0°C e 70°C) al di sopra dei quali l'enzima si denatura e al di sotto dei quali la reazione diviene troppo lenta per avere significati pratici.
Preferibilmente, il processo della presente invenzione viene eseguito a pH compreso tra 6 e 8 e ad una temperatura compresa tra 20 e 60°C.
Gli enzimi ritengono la maggior parte dell'attività alla fine del processo e possono essere riutilizzati per diversi cicli successivi .
Gli enzimi possono essere impiegati in forma libera o in forma immobilizzata su adatti supporti secondo tecniche convenzionali.
Sono già stati descritti in letteratura adatti supporti atti ad immobilizzare lipasi, quali ad esempio resine assorbenti, polimeri acrilici, materiali porosi e agarosio o altri materiali quali "Biofix E·," ed "Eupergit-C".
Tra le lipasi di origine animale utili nel processo dell'invenzione si possono citare la lipasi di fegato suino e la lipasi di pancreas suino.
Tra le lipasi di origine microbica si possono citare la lipasi di Candida., Mu.cor, Pseudomonas e Aspergillus.
Per motivi legati alla facile reperibilità in commercio ed al minor costo, si preferisce impiegare nel processo oggetto dell'invenzione lipasi di origine microbica e tra queste le lipasi da Candida, in particolare da Candida cilindracea oppure la alfa-chimotripsina in quanto transesterifica l'enantiomero desiderato.
Il processo della presente invenzione risulta particolarmente vantaggioso in vista di diversi fattori quali il fatto che il prodotto non desiderato non viene perso permettendo così un suo potenziale recupero per racemizzazione o inversione di configurazione, inoltre il composto I si ottiene con elevata resa e purezza enantiomerica e l'enzima conserva la sua attività e può essere riutilizzato per diversi cicli.
Il composto I, qualora desiderato, può essere ulteriormente purificato per cristallizzazione.
Per quanto riguarda questo aspetto, abbiamo sorprendentemente trovato che quando il composto I, indipendentemente dalla sua origine, ha un rapporto enantiomerico almeno di 80:20, la sua cristallizzazione fornisce il composto I di più elevata purezza enantiomerica. Adatti solventi per questa cristallizzazione sono, tra gli altri, gli alcoli inferiori. Partendo dal composto I con rapporto enantiomerico di 80:20 si ottiene, per cristallizzazione, un rapporto di 95:5 tra i due enantiomeri. Costituisce pertanto un altro oggetto della presente invenzione un processo per incrementare la purezza enantiomerica di esteri dell'acido (2R,3S)-4-metossifenil-glicidico aventi un rapporto enantiomerico almeno di 80:20, consistente nel cristallizzare detti esteri da un solvente che ne aumenta la purezza enantiomerica.
Con lo scopo di meglio illustrare la presente invenzione senza tuttavia limitarla vengono ora forniti i seguenti esempi.
Esempio 1
Transesterificazione con Candida Cilindracea del metil-trans(p-metossifenil)-glicidato con n-butanolo.
Metil-trans-(p-metossifenil)-glicidato racemo (10 g) viene solubilizzato in una miscela di esano (250 ml) e di n-butanolo (60 ml). A questa soluzione viene aggiunta la lipasi da Candida Cilindracea (30 g) e la sospensione è tenuta a 25°C per 26 ore sotto agitazione magnetica. Si filtra la lipasi e si evapora il solvente a pressione ridotta ottenendo un olio (10 g) che, esaminato per HPLC (Colonna CHIRACELL OD, 250 mm, d.i. 4,6 mm, 10 μm, Daicel Chemical Industries Ltd.) risulta contenere metil-trans-(p-metossifenil)-glicidato (4,94 g) con rapporto enantiomerico (2R,39):(28,3R)=72:28 e butil-trans-(p-metossifenil)-glicidato (3,49 g) con rapporto enantiomerico
(2R.3S):(2S,3R)=22:78.
La separazione degli esteri metilico e butilico è effettuata per cromatografia su gel di sìlice con miscela eluente esano: acetato di etile=7:3.
Si ottengono così 4,3 g di metil-trans-ip-metossifenil)-glicidato con rapporto enantiomerico (2R,3S):(29,3R)=72:28 e 3,1 g di butil-trans-(p-metossifenil)-glicidato con rapporto enantiomerico (2R,3S):(2S,3R)=22:78.
Esempio 2
(p-metossifenil)-glicidato con n-butanolo.
Metil-trans- (p-metossifenil)-glicidato racemo (10 g) viene solubilizzato in n-butanolo (200 ml), a questa soluzione viene aggiunto tampone fosfato a pH 7,4 (410 ml) costituito da una soluzione 0,1M di sodio idrossido (250,7 ml) e da una soluzione 0,2M di fosfato monopotassico (159,3 ml). Alla spluzione così ottenuta è aggiunta α-chimotripsina (9,2 g).
La miscela è tenuta a 25°C per 4,5 ore sotto agitazione magnetica.
Vengono separate le fasi e quella acquosa estratta con metilene cloruro (2 x 150 ml). Gli estratti organici riuniti sono evaporati a pressione ridotta dal solvente. Si ottiene un olio (10 g) che, esaminato per HPLC (Colonna CHIRACELL OD, 250 mm, d.i. 4,6 mm, 10 pm, Daicel Chemical Industries Ltd.), risulta contenere metil-trans-(p-metossifenil)-glicidato (4,8 g) con rapporto enantiomerico (2R,3S):(2S,3R)=30:70 e butil-trans-(p-metossifenil)-glicidato (4,44 g) con rapporto enantiomerico (2R,3S) :(2S,3R)=77:23.
La separazione degli esteri butilico e metilico è effettuata per cromatografia su gel di silice con miscela eluente esano: acetato di etile=7:3.
Si ottengono così 4,7 g di metil-trans-(p-metossifenil)-glicidato con rapporto enantiomerico (2R,39):(2S,3R)=30:70 e 4,03 g di butil-trans-(p-meto55ifenil)-glicidato con rapporto enantiomerico (2R,3S):(2S,3R)=78:22.

Claims (3)

  1. Rivendicazioni 1) Un processo per la preparazione di un estere dell'acido (2R,3S)-4-metossi-fenil-glicidico, di formula
    in cui R rappresenta metile o etile. che consiste nell'utilizzare un'enzima in grado di transesterificare in modo enantioseìettivo uno solo dei due enantiomeri di una miscela racemica costituita da I e dal suo enantiomero (2S,3R), utilizzando un alcool C2-C7 diverso dall'alcool presente nella funzione esterea dei composti I ed ent-I e separando l'estere transesterificato da quello non transesterificato.
  2. 2) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui la reazione viene eseguita a pH compreso tra 6 e 8.
  3. 3) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui la reazione viene eseguita ad una temperatura compresa tra 20 e 60°C. A) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui l'enzima utilizzato è una lipasi di origine animale o microbica. 5) Un processo secondo la rivendicazione A in cui la lipasi di origine animale è scelta tra lipasi di fegato di suino e lipasi di pancreas suino. 6) Un processo secondo la rivendicazione A in cui la lipasi di origine microbica è scelta tra lipasi di Candida. Mucor. Pseudamanas-e Aspergilius. 7) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui l'enzima utilizzato è l'alfa-chimotripsina. 8) Un processo per incrementare la purezza enantiomerica di un estere dell'acido (2R,3S)-4-metossifenil-glicidico avente un rapporto enantiomerico almeno di 80:20, consistente nel cristallizzare detto estere da un solvente che ne aumenta la purezza enantiomerica. 9) Un processo secondo la rivendicazione 8 in cui il solvente di cristallizzazione è un alcool inferiore.
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