DE19901925A1 - Verfahren zur Trennung optischer Isomerer durch simultane Durchführung einer enzymatischen Reaktion und einer chromatographischen Trennung - Google Patents
Verfahren zur Trennung optischer Isomerer durch simultane Durchführung einer enzymatischen Reaktion und einer chromatographischen TrennungInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur reaktiven Trennung optischer Isomerer, bei dem man ein Enzym auf einem Feststoff immobilisiert und die zu trennenden Isomere über dieses Medium leitet, dadurch gekennzeichnet, daß man als immobilisiertes Enzym eine Hydrolase verwendet, sowie einen mikroporösen Feststoff.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur reaktiven Trennung optischer Isomerer, bei
dem man ein Enzym auf einem Feststoff immobilisiert und durch reaktive
Veränderung eines Enantiomeren eine achirale Trennung ermöglicht.
Die Notwendigkeit der Trennung optischer Isomerer ist aus einer Vielzahl von
Anwendungen in der pharmazeutischen, veterinärmedizinischen, agrochemischen,
feinchemischen und Kosmetikindustrie bekannt. Bei der rein chemischen und
teilweise bei der biotechnologischen Produktion von Substanzen aus diesen
Anwendungsbereichen werden häufig racemische Gemische beider Enantiomeren
synthetisiert. Da die Wirkung beider Enantiomeren auf biologische Systeme i. d. R.
sehr verschieden ist, besteht eine wichtige Aufgabe im Produktionsprozeß darin, das
Racemat in die reinen Enantiomeren aufzutrennen. Diese Aufgabe kann mit
verschiedenen Methoden gelöst werden:
- a) Derivatisierung eines Enantiomeren und dadurch Veränderung der physikalischen Eigenschaften
- b) Chemische Umwandlung in diastereomere Salze
- c) Enzymatische Isomerisierung eines Enantiomeren
- d) Anwendung eines chiralen Hilfstoffes
- e) Asymmetrische Synthese
Der Einsatz enantiomerenreiner Stoffe ist insbesondere bei einer Produkterzeugung
ausgehend von Basischemikalien nur selten möglich. Der Preis enantiomerenreiner
Ausgangsprodukte ist ferner deutlich höher als für Racemate.
Eine Derivatisierung nur eines Enantiomeren, z. B. durch Addition einer
Schutzgruppe, ermöglicht es, die physikalischen Eigenschaften zu verändern. Die so
veränderten Enantiomeren lassen sich dann standardmäßig trennen (z. B.
rektifikativ). Ferner existieren Membranverfahren, bei denen die Derivatisierung im
Retentatraum einer Membrananlage erfolgt. Das unerwünschte Enantiomer wird
durch Addition einer großen Molekülkette an der Permeation durch die Membran
gehindert. Das gewünschte Enantiomer wird über die Membran abgetrennt.
Nachteilig ist dabei, daß nicht umgesetztes unerwünschtes Enantiomer ebenfalls
durch die Membran permeiert. Weiterhin wird für die Derivatisierung ein optisch
aktiver Katalysator benötigt, der i. d. R. speziell für die zu lösenden Aufgabe
optimiert werden muß. Sowohl die Optimierung als auch der Katalysator sind daher
sehr kostenintensiv.
Eine weitere Möglichkeit zur Enantiomerentrennung besteht in der Umwandlung mit
anderen chiralen Salzen zu diastereomeren Salzen. Diese können dann z. B. durch
Kristallisation getrennt werden. Auch bei diesem Verfahren sind die eingesetzten
chiralen Salze sehr teuer.
Enantiomere aus racemischen Gemischen lassen sich ferner anreichern, indem z. B.
enzymatisch ein Enantiomer racemisiert wird, ohne daß eine simultane Trennung
stattfindet (JP 1085089). Diese Reaktion wird i. a. jedoch gleichgewichtslimiert sein.
Um einen höheren Umsatz zu erreichen, muß daher das gewünschte Enantiomer in
einem weiteren Verfahrensschritt abgetrennt werden [Hashimoto, K. et al. In
Ganetsos, G.; Barker, P. E.: Preparative and production scale chromatography,
N. Y.: Wiley. 1993]. In [Kalbe, J. et al.: Design of enzyme reactors as
chromatographic columns for racemic resolution of amino acid esters.
Chromatographia, 28 (1989) 3/4, 193ff.] wurde eine enzymatisch veresterte D-
Aminosäure von der unveresterten L-Aminosäure abgetrennt. Diese Anwendung
beschränkt sich nur auf die Trennung von Aminosäure-Enantiomeren. Eine
großtechnische Anwendung scheitert ferner an den eingesetzten speziell
optimierten, teueren Enzymen.
Sehr häufig werden chirale Hilfsstoffe zur Trennung eingesetzt. So kann z. B. eine
optisch aktive enantiomerenreine Flüssigkeit zur Extraktion eines Enantiomeren
eingesetzt werden. Häufiger wird jedoch ein chiraler Feststoff (Adsorbens)
verwendet, an dem die Enantiomeren chromatographisch getrennt werden. Sowohl
die beschriebenen Flüssigkeiten als auch die Feststoffe sind meist sehr teuer
(< 3000 $/kg).
Enantiomeren können ebenfalls durch eine asymmtrische Reaktion in reiner Form
erzeugt werden. Hierzu sind jedoch spezielle Katalysatoren erforderlich, die i. a.
über chirale Liganden verfügen. Bisher sind jedoch keine Standardkatalysatoren
verfügbar. Diese müssen vielmehr für jede Reaktion speziell entwickelt werden und
sind daher sehr teuer (< 20000 $/kg).
Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, das eingangs genannte Verfahren
so zu verbessern, daß ein gewünschtes Enantiomer aus einem
Enantiomerengemisch auf einfache und preiswerte Weise in optisch reiner Form zu
gewinnen ist.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß die Aufgabe dadurch gelöst werden
kann, daß das Enzym eine Hydrolase und der Feststoff ein mikroporöses Polymer
ist. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird diese Aufgabe im besonderen
dadurch gelöst, daß ein Enantiomer eines Enantiomerengemisches selektiv durch
eine von einem immobilisierten Enzym katalysierte Reaktion verändert wird, und das
gebildete Reaktionsprodukt simultan aufgrund unterschiedlicher Affinitäten zu einem
achiralen, dispersen, porösen Feststoff, auf dem das erwähnte Enzym immobilisiert
ist, vom Isomerengemisch abgetrennt wird. Der durch die Immobilisierung des
Enzyms auf dem achiralen Feststoff gebildete enzymatisch aktive Feststoff wird im
erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise in eine Säule gefüllt, die von der
Ausgangslösung durchströmt wird.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur reaktiven Trennung optischer
Isomerer, bei dem man ein Enzym auf einem Feststoff immobilisiert und die zu
trennenden Isomere über dieses Medium leitet, dadurch gekennzeichnet, daß man
als immobilisiertes Enzym eine Hydrolase verwendet, sowie einen mikroporösen
Feststoff (entspricht vorherigem Abschnitt).
Durch die Kombination von Reaktion und Trennung hat das erfindungsgemäße
Verfahren den Vorteil, daß für die Reaktion ein kostengünstiges, weniger
substratspezifisches Enzym eingesetzt werden kann, da durch die simultane
Abtrennung des Reaktionsproduktes kein Reaktionsgleichgewicht erreicht wird und
somit hohe Umsätze erzielt werden können. Umgekehrt kann aufgrund der
veränderten Eigenschaften des durch die enzymatische Reaktion veränderten
Enantiomeren ein preisgünstiger achiraler Feststoff für die Abtrennung des
Reaktionsproduktes eingesetzt werden. Durch die Kombination eines weniger
substratspezifischen Enzyms mit einem mikroporösen, vorzugsweise achiralen
Feststoff zur Trennung des enzymatischen Reaktionsproduktes wird somit durch das
erfindungsgemäße Verfahren überraschenderweise eine Racemattrennung
bereitgestellt, die verglichen mit anderen Verfahren zur Racemattrennung
außerordentlich preiswert ist. Das erfindungsgemäße Verfahren kann in Form eines
üblichen chromatographischen Trennverfahrens durchgeführt werden.
Im erfindungsgemäßen Verfahren wird als Enzym eine Hydrolase, zunächst auf
einem geeigneten Feststoff, z. B. Polystyrolharz, Polyacrylharz mit/ohne
Ionenaustauschgruppen, immobilisiert. Als Enzym kann ein Standardenzym (z. B.
Lipase aus candida antarctica oder aspergillus niger) verwendet werden, das ein
Enantiomer gezielt verändert. Im erfindungsgemäßen Verfahren sollte das Enzym
vorzugsweise die Addition einer chemischen Gruppe an ein Enantiomer oder die
Hydrolyse eines Enantiomeren katalysieren. Als Feststoff wird im
erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugt ein achirales, poröses Material gewählt, zu
dem die Enantiomeren im Ausgangsgemisch andere Affinitäten aufweisen als das
veränderte Enantiomer. Hierzu kann beispielsweise ein polymeres Adsorberharz, ein
Ionenaustauscher oder ein Zeolith gewählt werden, abhängig von den
Eigenschaften der Enantiomeren im Ausgangsgemisch und des enzymatisch
veränderten Enantiomeren.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann bei Drücken im Bereich von 0 bis 200 bar,
vorzugsweise im Bereich von 1 bis 50 bar und bei Temperaturen zwischen -10 und
120°C, vorzugsweise im Bereich von 5 bis 80°C durchgeführt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann sowohl diskontinuierlich in einer Einzelsäule
als auch kontinuierlich, z. B. Simulated Moving Bed, Annulares Verfahren,
durchgeführt werden.
Claims (4)
1. Verfahren zur reaktiven Trennung optischer Isomerer, bei dem man ein Enzym
auf einem Feststoff immobilisiert und die zu trennenden Isomere über dieses
Medium leitet, dadurch gekennzeichnet, daß man als immobilisiertes Enzym
eine Hydrolase verwendet, sowie einen mikroporösen Feststoff.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Feststoff
ein achirales, mikroporöses Polymer verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das aus dem
achiralen mikroporösen Feststoff und dem darauf immobilisierten Enzym
gebildete Medium in eine Säule gefüllt ist und das Verfahren als reaktive
Chromatographie betrieben wird.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß als Feststoff Ionenaustauscher oder Gläser oder Zeolithe
eingesetzt werden.
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1999101925 DE19901925A1 (de) | 1999-01-19 | 1999-01-19 | Verfahren zur Trennung optischer Isomerer durch simultane Durchführung einer enzymatischen Reaktion und einer chromatographischen Trennung |
AU26639/00A AU2663900A (en) | 1999-01-19 | 2000-01-13 | Method for carrying out enzyme reactions by simultaneous enzymatic reaction and chromatography, notably for the separation of optical isomers |
PCT/EP2000/000203 WO2000043532A1 (de) | 1999-01-19 | 2000-01-13 | Verfahren zur durchführung von enzymreaktionen durch simultane durchführung einer enzymatischen reaktion und einer chromatographie insbesondere für die trennung optischer isomerer |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DE1999101925 DE19901925A1 (de) | 1999-01-19 | 1999-01-19 | Verfahren zur Trennung optischer Isomerer durch simultane Durchführung einer enzymatischen Reaktion und einer chromatographischen Trennung |
Publications (1)
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DE19901925A1 true DE19901925A1 (de) | 2000-07-27 |
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ID=7894716
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DE1999101925 Ceased DE19901925A1 (de) | 1999-01-19 | 1999-01-19 | Verfahren zur Trennung optischer Isomerer durch simultane Durchführung einer enzymatischen Reaktion und einer chromatographischen Trennung |
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AU (1) | AU2663900A (de) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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DE19722374A1 (de) * | 1996-05-28 | 1997-12-04 | Toyo Denka Kogyo Co Ltd | Enzym-immobilisierender Träger und immobilisierte Lipase |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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1999
- 1999-01-19 DE DE1999101925 patent/DE19901925A1/de not_active Ceased
-
2000
- 2000-01-13 WO PCT/EP2000/000203 patent/WO2000043532A1/de active Application Filing
- 2000-01-13 AU AU26639/00A patent/AU2663900A/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
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Also Published As
Publication number | Publication date |
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WO2000043532A1 (de) | 2000-07-27 |
AU2663900A (en) | 2000-08-07 |
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