IT201800005585A1 - Composti per prevenire e trattare affezioni della pelle o della mucosa con componente infiammatoria - Google Patents

Composti per prevenire e trattare affezioni della pelle o della mucosa con componente infiammatoria Download PDF

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Description

Composti per la prevenzione e il trattamento di affezioni della pelle o delle mucose con componente infiammatoria.
CAMPO DELL’INVENZIONE
L’invenzione concerne composti per la prevenzione e il trattamento di affezioni della pelle o delle mucose.
La presente invenzione ha origine nel campo dei prodotti cosmetici o farmaceutici per uso topico.
Specificamente, la presente invenzione concerne l’uso topico di certi composti per il trattamento cosmetico della pelle per condizioni cutanee o il trattamento dermatologico di certe malattie della pelle, del cuoio capelluto o delle mucose in cui svolge un ruolo una componente infiammatoria.
TECNICA NOTA
La pelle umana forma uno scudo protettivo o barriera meccanica che protegge il corpo e i tessuti interni dall’aggressione degli agenti esterni.
La pelle è un ecosistema composto da diversi habitat con un’abbondanza di pieghe, invaginazioni e nicchie specializzate che supportano un’ampia gamma di microrganismi.
La pelle è anche un’interfaccia con l’ambiente esterno ed è colonizzata da un gran numero di microrganismi diversi. La maggior parte di questi microrganismi sono innocui e, in alcuni casi, forniscono funzioni vitali per le quali il genoma umano non si è evoluto. I microrganismi simbionti occupano un’ampia gamma di nicchie cutanee e proteggono dall’invasione di organismi più patogeni o nocivi. Questi microorganismi possono anche avere un ruolo nell’educare le cellule T della pelle, innescandole per rispondere a microrganismi patogeni analogamente marcati.
Per difendersi dagli agenti patogeni, la cellula della pelle e del derma possiede una risposta immunitaria difensiva. La risposta immunitaria della pelle è innata e svolge i seguenti ruoli principali: riconoscere i microorganismi patogeni, indurre la produzione di molecole specifiche che combattono contro i patogeni e secernere specifici peptidi per uccidere direttamente i microorganismi patogeni. I peptidi antimicrobici, detti anche AMP, sono peptidi ad attività antimicrobica ad ampio spettro contro batteri, virus e funghi che svolgono un ruolo importante contro le infezioni, specialmente della pelle.
Tipicamente, questi peptidi sono cationici e solitamente hanno una lunghezza da 20 a 60 aminoacidi.
La natura cationica di questi peptidi consente loro di legarsi a molecole a carica negativa della membrana batterica quali i lipopolisaccaridi.
Inoltre, gli AMP sono dotati di lati idrofobi e idrofili che consentono loro di interagire nell’ambiente acquoso e con le membrane lipidiche.
Questi peptidi, oltre alla loro attività antimicrobica, esercitano anche una funzione contro le cellule ospiti stesse e hanno la capacità di allertare le cellule ospiti del potenziale rischio di infezioni o della presenza di lesioni cutanee.
Inoltre, i peptidi antimicrobici agiscono anche sulle cellule ospiti per stimolare la produzione di citochine, la proliferazione cellulare e la sintesi della matrice extracellulare.
La produzione di peptidi antimicrobici da parte dell’epidermide umana, quali defensine e catelicidine, che avviene in modo costitutivo, aumenta notevolmente in caso di infezioni o lesioni cutanee.
È stato osservato che alcune malattie della pelle mostrano un’espressione alterata degli AMP, un fenomeno che spiega parzialmente la fisiopatologia di queste malattie.
Di conseguenza, l’attuale ricerca suggerisce che la comprensione di come i peptidi antimicrobici modificano la suscettibilità ai microbi influenzi determinate condizioni della pelle e fornisca informazioni sulle origini di certi disturbi.
Tuttavia, l’eziopatogenesi di un certo numero di malattie della pelle è multifattoriale, come nel caso di psoriasi, dermatite atopica, rosacea, acne, acne inversa/hidradenitis suppurativa e altre, e non sembra strettamente correlata con un’espressione alterata degli AMP e alla loro attività antimicrobica.
Pertanto, vi è ancora la necessità di indagare l’eziologia di certe malattie della pelle, specialmente quelle che non sono derivabili da infezioni o disregolazione di quelle specie batteriche benefiche che colonizzano la pelle, per trovare prodotti adatti che siano efficaci nel trattamento di disturbi o condizioni della pelle con un’eziologia multifattoriale e una componente infiammatoria.
Alla luce di quanto sopra, uno degli scopi della presente invenzione consiste nella fornitura di composti per la prevenzione e/o il trattamento di condizioni della pelle in cui l’infiammazione svolge un ruolo.
Un altro scopo dell’invenzione risiede nel fornire prodotti per uso dermatologico che rappresentano opportunità terapeutiche diverse dai prodotti medicinali disponibili per la cura della pelle.
Un ulteriore scopo dell’invenzione risiede nella fornitura di prodotti cosmetici che sono utili nel migliorare l’aspetto della pelle, in particolare della pelle del viso affetta da lieve acne o rossore.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
In accordo con un aspetto generale della presente invenzione, gli inventori hanno trovato che certi composti selezionati quando vengono applicati sulla pelle esercitano un’azione topica immunostimolante che determina una riduzione dell’infiammazione della pelle e sono utili nel trattamento di condizioni o malattie della pelle in cui la componente infiammatoria svolge un ruolo.
Gli inventori hanno anche osservato che l’azione antinfiammatoria topica esercitata dai composti selezionati dell’invenzione è mediata dal peptide dermcidina.
Pertanto, in accordo con un primo aspetto, sono forniti composti di formula (I)
in cui:
R1 e R2 formano insieme un doppio legame oppure R1 e R2 formano insieme un gruppo ciclopropile;
R3, R4 sono uguali o diversi e indipendentemente scelti tra idrogeno, metile oppure R3 e R4 formano insieme un doppio legame;
R5, R6 sono uguali o diversi e indipendentemente scelti tra idrogeno, metile; oppure R5 e R6 formano insieme un doppio legame oppure R5 e R6 formano insieme un gruppo ciclopropile;
R7 = metile oppure etile;
R8 = idrogeno oppure metile,
per l’uso nella prevenzione o nel trattamento di malattie della pelle in cui la componente infiammatoria svolge un ruolo.
Tipicamente, le malattie della pelle trattate mediante l’applicazione topica dei composti di formula (I) sono malattie della pelle con una componente infiammatoria, in particolare quelle indicate in seguito nella presente.
In accordo con un secondo aspetto, la presente invenzione fornisce l’uso cosmetico di un composto di formula (I) come sopra definito come trattamento cosmetico per la cura della pelle.
In accordo con questo secondo aspetto, è fornito l’uso cosmetico di un composto di formula (I) per migliorare l’aspetto estetico di acne lieve, arrossamento cutaneo, rossore cutaneo o eruzioni cutanee.
In accordo con una forma di realizzazione, i composti di formula (I) sono utili per ridurre l’arrossamento dell’acne lieve.
In accordo con un ulteriore aspetto, sono fornite composizioni per l’applicazione topica comprendenti una quantità efficace di un composto di formula (I) come sopra definito e un carrier cosmeticamente o farmaceuticamente accettabile.
Certi aspetti e vantaggi dell’invenzione sono ulteriormente descritti con riferimento ai disegni allegati.
BREVE DESCRIZIONE DEI DISEGNI
La Figura 1 mostra l’espressione della proteina dermcidina nell’epitelio di Follicoli Piliferi (HF) del cuoio capelluto umano in seguito a trattamento con Sandalore®. Immagini rappresentative mostrano la dermcidina (frecce bianche) in follicolo pilifero microdissezionato di cuoio capelluto umano trattato con Sandalore® e veicolo per 5 giorni (a, b) o 3 giorni (c, d) ex vivo. L’osservazione qualitativa deriva dall’analisi di n=3 esperimenti indipendenti (3 donatori) (a, b) oppure da 1 esperimento indipendente (1 donatore) (c, d). HS, fusto del capello; IRS, guaina interna della radice; ORS, guaina esterna della radice.
I dati sperimentali indicano il numero di cellule positive (cellule DCD+).
Nel veicolo sono presenti 4.444 0.623 (media ± SEM) cellule DCD+, mentre nel trattamento con Sandalore® 500µM le cellule DCD+ sono 7.786 0.596 (media ± SEM).
Il Sandalore® induce un aumento statisticamente significativo del numero delle cellule DCD+ rispetto al veicolo (p<0.001).
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Secondo certi aspetti dell’invenzione, gli inventori hanno trovato che certi composti attivano certi meccanismi di difesa immunitaria della pelle e/o promuovono un’attività immunostimolante che è mediata dalla dermcidina, un peptide che è costitutivamente secreto nel sudore umano e che, tipicamente, non è inducibile da parte di infiammazione o lesione della pelle.
In accordo con un primo aspetto, la presente invenzione fornisce composti di formula (I) per l’uso come rivendicato nell’allegata rivendicazione 1.
Ulteriori forme di realizzazione dell’uso farmaceutico di composti di formula (I) dell’invenzione sono definite nelle allegate rivendicazioni 2-4.
I composti di formula (I) sono stati sviluppati come sostituti sintetici del sandalo naturale. Essi forniscono una fragranza simile a quella del sandalo.
In generale, con la terminologia sandalo ci si riferisce a una classe di legni da alberi del genere Santalum. L’olio essenziale di sandalo viene comunemente estratto per distillazione a vapore di legno da alberi di sandalo stagionati, ed è un noto componente apprezzato per profumi.
I componenti principali dell’olio di sandalo sono -santalolo e -santalolo, che sono alcoli che presentano sostanzialmente una catena di tipo sesquiterpenico.
La formula di struttura dell’-santalolo è la seguente
La formula di struttura del -santalol, che è come segue,
Le strutture chimiche di cui sopra includono, rispettivamente, un gruppo terminale tricicloept-3-ile o bicicloept-2-ile.
Uno dei composti preferiti per gli usi topici secondo l’invenzione è il sandalo pentanolo, noto anche come Sandalore®. Questo è un odorizzante sintetico con una fragranza simile al sandalo e comunemente usato come componente di profumi o come agente emolliente o detergente per la pelle o come ingrediente che imita il profumo del sandalo.
Tipicamente, il Sandalore®, e i derivati suoi analoghi, sono alcoli aventi una struttura chimica diversa da -santalolo e -santalolo che provengono dall’olio di sandalo naturale.
Il Sandalore®, o sandalo pentanolo, ha la seguente formula:
Tipicamente, le molecole sopra citate sono sintetiche.
In accordo con certe forme di realizzazione i composti di formula (I) contengono un gruppo terminale ciclopenten-1-ile e non hanno alcuna struttura policiclica tipica dei costituenti dell’olio di sandalo naturale.
In accordo con certe forme di realizzazione, i composti di formula (I) sono scelti tra i composti illustrati nella seguente Tabella:
Un composto preferito che ricade nella formula (I) ed è illustrato nella Tabella precedente è il sandalo pentanolo (composto 1).
In accordo con certe forme di realizzazione, i composti di formula (I) hanno un residuo 2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-ile recante un gruppo C4-C5 alchile o C4-C5 alchenile nella posizione 1 dell’anello. Composti preferiti che ricadono in queste forme di realizzazione sono quelli con il residuo recante un gruppo C4-C5 alchile nella posizione 1 dell’anello, per esempio i composti 1, 2, 4, 5, 6, 7 a cui si fa riferimento nella Tabella precedente.
In accordo con certe forme di realizzazione, il sandalo ciclopentano è escluso dai composti di formula (I).
È stato trovato che i composti selezionati di formula (I) o i composti che ricadono in una qualsiasi delle forme di realizzazione sopra riportate, quando applicati sulla pelle attivano o promuovono una risposta di difesa immunitaria o un’azione di modulazione immunitaria che è alla base della loro azione antinfiammatoria.
Tipicamente, l’azione di modulazione immunitaria riferita è mediata dalla dermcidina (DCD), una proteina secreta dalle ghiandole eccrine.
Contrariamente ai peptidi antimicrobici (AMP), la dermcidina è costitutivamente secreta nel sudore umano e non è inducibile da parte di infiammazione o lesioni cutanee.
Inoltre, contrariamente ai più comuni AMP, quali le defensine e la catelicidina, che sono peptidi cationici che si legano a e permeano le membrane batteriche, la dermcidina è un peptide anionico e uccide i batteri attraverso un meccanismo molecolare diverso.
Queste proprietà rendono l’attività antinfiammatoria mediata dalla dermcidina dei composti selezionati di formula (I) nelle malattie della pelle non derivabile dai peptidi antimicrobici aventi natura cationica che consente loro di legare e distruggere le molecole della membrana batterica.
Usi medici
Gli inventori hanno anche dimostrato che l’applicazione sulla pelle di composti di formula (I) stimola l’espressione di dermcidina, un peptide specifico dotato di un’azione antinfiammatoria locale/topica.
Questi composti esercitano un’azione sulle malattie infiammatorie della pelle che li rende utili nel trattamento di malattie della pelle con una componente infiammatoria quali psoriasi, dermatite atopica, acne da moderata a severa, acne inversa/hidradenitis suppurativa, rosacea e bromidrosi, in particolare bromidrosi severa.
I composti di formula (I) sono anche utili nel trattamento della bromidrosi perché uno dei fattori da cui origina questo disturbo è la disregolazione della secrezione cutanea dalle ghiandole sudoripare eccrine che sono regolate dalla dermcidina che è il target biologico dei composti di formula (I).
È stato anche osservato che l’applicazione topica sulla pelle dei composti di formula (I) altera la composizione del microbioma da uno stato patologico a sano, risultando così efficace in molte malattie della pelle in cui l’infiammazione è una componente. In accordo con questi aspetti, una quantità terapeuticamente efficace di una composizione farmaceutica contenente un composto di formula (I) viene applicata sulla zona della pelle che necessita di trattamento. Il trattamento può includere l’applicazione della composizione almeno una volta al giorno, preferibilmente due volte, fino al completo recupero o fino a quando la sintomatologia delle malattie correlate è sostanzialmente ridotta o risolta.
La presente divulgazione fornisce anche un metodo di trattamento di malattie infiammatorie della pelle ,detto metodo comprendente la somministrazione topica di una quantità efficace di un composto di formula (I) o di una composizione contenente detto composto e un carrier farmaceuticamente accettabile.
In accordo con questo aspetto, il metodo è utile nel trattamento di acne da lieve a severa, acne inversa/hidradenitis suppurativa. Il metodo di trattamento è adatto per il trattamento di pazienti con acne con almeno uno dei seguenti sintomi: cheratosi dei dotti escretori e delle aperture delle ghiandole sebacee, sviluppo di flora batterica e rilascio di mediatori dell’infiammazione nella pelle.
I metodi e le composizioni divulgati nella presente possono essere impiegati per una vasta gamma di disturbi della pelle in cui è presente una componente infiammatoria, tra cui acne, eczema, psoriasi, rosacea e dermatite seborroica, dermatite atopica e follicolite.
I problemi con gli attuali trattamenti per questi disturbi includono resistenza agli antibiotici, effetti collaterali, regimi complicati e mancanza di efficacia a lungo termine. I trattamenti divulgati nella presente possono fornire alternative alla terapia antibiotica e/o antinfiammatoria, l’uso di composti di formula (I) secondo l’invenzione, presentando pochissimi o assenza di effetti collaterali con un semplice regime di trattamento ed efficacia a lungo termine.
Usi cosmetici
È stato osservato che i composti di formula (I) hanno migliorato l’aspetto estetico di arrossamento cutaneo, rossore cutaneo o eruzioni cutanee e rossore della pelle come nel caso dell’acne lieve.
Pertanto, in accordo con un altro aspetto dell’invenzione, l’uso cosmetico non terapeutico di composti di formula (I) come trattamento cosmetico per la cura della pelle è fornito in accordo con le rivendicazioni da 5 a 10.
In accordo con alcune forme di realizzazione, è fornito l’uso cosmetico, non terapeutico, di composti di formula (I) per la prevenzione e/o il trattamento topico di imperfezioni o difetti della pelle, ad esempio per migliorare l’aspetto estetico dell’arrossamento cutaneo o per ridurre le eruzioni cutanei o scolorire il rossore cutaneo o le macchie.
Nell’ambito degli usi cosmetici dei composti di formula (I) o della composizione che li contiene, ricadono anche l’acne lieve e l’eccessiva produzione di sebo.
Il termine “cosmeticamente accettabile”, come impiegato nella presente, significa che i componenti delle composizioni sono adatti per l’applicazione cutanea o alle mucose in generale e, quando applicati, non causano alcuna tossicità indesiderata, risposta allergica, rossore, incompatibilità, instabilità e reazioni simili.
Composizioni
In accordo con un altro aspetto dell’invenzione, è fornita una composizione comprendente una quantità efficace di uno dei composti di formula (I) secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione sopra citate nella presente e un carrier fisiologicamente accettabile.
La composizione può essere una composizione farmaceutica o una composizione cosmetica. Un carrier adatto è un carrier farmaceuticamente o cosmeticamente accettabile.
Tipicamente, le composizioni sono adatte per l’applicazione topica sulla pelle o sulla mucosa.
Nella presente descrizione, il termine “carrier” si riferisce a un eccipiente, carrier, diluente o adiuvante che non possiede alcuna attività e che può essere presente nella composizione dell’invenzione. Qualsiasi carrier e/o eccipiente adatto per la forma di preparazione desiderata per la somministrazione è contemplato negli usi descritti nella presente.
Tipicamente, per gli usi cosmetici dei composti di formula (I) dell’invenzione vengono utilizzati carrier cosmeticamente accettabili.
In accordo con certe forme di realizzazione, la composizione dell’invenzione contiene un carrier farmaceuticamente accettabile e/o cosmeticamente accettabile e un composto di formula (I) in una quantità che varia dallo 0.1 al 20% in peso, dallo 0.5 al 15%, dall’1 al 10% in peso.
Tipicamente, la composizione dell’invenzione per uso cosmetico o farmaceutico è in qualsiasi forma adatta per l’applicazione topica/locale e può essere in forma solida, fluida o semifluida.
Composizioni adatte in forma solida comprendono creme, paste, unguenti, gel, bendaggi per applicazioni farmaceutiche o cosmetiche e stick, make-up.
In accordo con una forma di realizzazione preferita, la composizione è una crema per l’applicazione topica.
Composizioni adatte in forma liquida includono formulazioni a base acquosa come sospensioni, soluzioni, lozioni, gel, shampoo.
Composizioni adatte in forma semifluida includono schiume ed emulsioni.
Per l’applicazione cosmetica, le forme adatte includono maschere, pasta transdermica o patch.
Nella composizione dell’invenzione, possono essere incorporati uno o più eccipienti tipicamente impiegati nella formulazione base di formulazioni farmaceutiche o cosmetiche, quali oli, glicerina, emollienti, emulsionanti, agenti disperdenti, in quantità che sono tipiche per l’uso desiderato.
Nella formulazione della composizione dell’invenzione possono essere presenti ingredienti aggiuntivi, quali bisabololo, inositolo, betaina, allantoina, ceramidi, per la formulazione cremosa.
In alcune forme di realizzazione, la composizione fluida o semifluida dell’invenzione può contenere sostanze lipofile, quali oli, per esempio olio di ricino idrogenato. Nel caso di formulazioni in forma liquida, l’acqua è presente come diluente o solvente, opzionalmente miscelata con altri liquidi utilizzati per la formulazione di composizioni farmaceutiche o cosmetiche.
Secondo un’altra forma di realizzazione, la composizione cosmetica comprende inoltre uno o più tra addensanti, solubilizzanti, conservanti, acqua, alcoli, glicerina, stabilizzanti, antiossidanti e antibatterici cosmeticamente accettabili in quantità secondo la comune pratica farmaceutica o cosmetica.
La presente descrizione è ulteriormente descritta qui di seguito con riferimento ai seguenti esempi che rappresentano forme di realizzazione dell’invenzione.
ESEMPIO N.1
Crema
Componente Quantità (% p/p) PEG-8 Cera d’api 6 - 18 Ottildodecanolo 4 - 11 Diisopropil sebacato 3 - 8 Trigliceridi misti di decanoile e ottanoile 2.3 - 6.8 Isostearil isostearato 2 - 6 Sandalore® (sandalo pentanolo) 1 - 2
Burro di Karité 1 - 3
Dicaprilil etere 1 - 3
Pentilene glicole 1 - 3
Glicerina 1 - 2
Polimetil metacrilato 1 - 2
Potassio cetil fosfato 1 - 2
SymDiol® 68T 0.4 - 1.1
Alfa Bisabololo 0.3 - 0.8 Betaina monoidrato 0.3 - 0.8 Inositolo 0.3 - 0.8 Trealosio 100 0.3 - 0.8 Polossamero 407 0.18 - 0.53 Dissolvine® GL-38 0.2 - 0.5 Carbomero 0.1 - 0.3 Lecitina di soia idrogenata 0.1 - 0.3 Oxynex® ST Liquido 0.1 - 0.3 Componente Quantità (% p/p) Trometamina 0.09 - 0.27
Allantoina 0.08 - 0.23
EDTA sale disodico diidrato 0.1 - 0.2
Pentaeritritolo Tetrakis (3-(3,5-di-terz-butil-4-idrossifenil)pro- 0.03 - 0.08
pionato
Acido lattico all’80% 0.018 - 0.053
Dimetilmetossi cromanolo 0.01 - 0.03
Acqua q.b. a 100 g
ESEMPIO N.2
Lozione
Componente Quantità (% p/p) Etanolo 10 - 20
EDTA sale disodico 0.03 - 0.09
PEG-40 Olio di ricino idrogenato 0.75 - 2.25
Sandalore® (sandalo pentanolo) 0.5 - 2.5
Acqua q.b. a 100 g
ESEMPIO N.3
Deodorante
Componente Quantità (% p/p) Etanolo 20 - 30
Sandalore® (sandalo pentanolo) 0.1 - 10.0
PEG-40 Olio di ricino idrogenato 1 - 3
Tocoferil acetato 0.1 - 0.2
D-Pantenolo 0.3 - 0.8
1,2-Propandiolo 5 - 15
Trietil citrato 0.2 - 0.5
Acqua q.b. a 100 g
ESEMPIO N.4
Crema corpo
Componente Quantità (% p/p) Isopropil miristato 5 - 10 Polisorbato 60 4.5 - 7.5 Sandalore® (sandalo pentanolo) 0.1 - 10.0 Idrossido di sodio 0.05 – 0.15 Alcol benzilico 1 - 2 Sorbitan monostearato 1.5 - 2.5 Cetil palmitato 2 - 3
Cetil alcol 3 - 5 Stearil alcol 3 - 5
Acqua q.b. a 100 g
ESEMPIO N.5
Crema viso
Componente Quantità (% p/p) C12-13 alchil lattato 3 - 5
Gemseal® 25 3 - 5
Sandalore® (sandalo pentanolo) 0.1 - 10.0
PEG-30 Dipoliidrossistearato 1.3 - 3.8
Solfato di magnesio eptaidrato 0.4 - 1.2
Sílice dimetil sililato 1 - 2
Olio di ricino idrogenato 1 - 2
Super Sterol Ester 0.3 - 0.8
Etilesil palmitato 3 - 8
Allantoina 0.1 - 0.3 Fenossietanolo 0.4 - 0.6
Glicerina 2.3 - 6.8
PPG-15 Stearil etere 1 - 3
Nylon-12 1 - 3
Componente Quantità (% p/p) Ceramide Omega 9 0.1 - 0.3
Collageneer® 0.2 - 0.5
Acqua q.b. a 100 g
ESEMPIO N.6
Soluzione spray
Componente Quantità (% p/p) Etanolo 30 - 50
Propilene glicole 2,5 - 8,0 Sandalore® (sandalo pentanolo) 0.1 - 10.0
Acqua q.b. a 100 g
ESEMPIO N.7
Soluzione vaginale
Componente Quantità (% p/p) Polossamero 30- 50
Propilene glicole 30 - 50 Sandalore® 0,1 - 10
Acqua q.s. to 100g
ESEMPIO N.8
Prova sperimentale di regolazione della dermcidina da parte di sandalo pentanolo.
Coltura d’organo di HF:
Campioni di cuoio capelluto umano sono stati ottenuti 1 giorno dopo una procedura di lifting del viso (ovvero dopo trasporto notturno a partire da chirurghi con cui si collabora) e utilizzati lo stesso giorno per la microdissezione di HF del cuoio capelluto umano in fase anagen VI. La tecnica di microdissezione di HF impiegata per l’allestimento del classico saggio Philpott utilizzato nel presente studio rimuove tutto il tessuto perifollicare, con la sola eccezione della guaina dermica dell’HF, e pertanto non contiene altre strutture di appendici cutanee (per esempio elementi della ghiandola eccrina). Gli HF dal cuoio cappelluto umano microdissezionati sono stati sottoposti a coltura a 37°C con il 5% di CO2 in una quantità minima di Williams’ E Medium (WEM, Gibco, Life technologies) supplementato con L-glutammina 2mM (Gibco), 10 ng/ml di idrocortisone (Sigma-Aldrich), 10 g/ml di insulina (Sigma-Aldrich) e 1% di miscela penicillina/streptomicina (Gibco) (WEM). Dopo la microdissezione, gli HF sono stati innanzitutto incubati in WEM per 24 ore per la riequilibrazione.
Stimolazione chimica di HF umani microdissezionati con sandalo pentanolo Dopo 24 ore, il terreno WEM è stato sostituito e gli HF sono stati trattati con veicolo (0,1% DMSO), sandalo pentanolo 500µM, per 3 o 5 giorni per l’(immuno-)istologia oppure 6 ore per i microarray. Il terreno di coltura è stato sostituito ogni due giorni e dopo 6 giorni gli HF sono stati quindi incorporati in cryomatrix (Fisher Scientific), e congelati in azoto liquido per l’(immuno-)istologia.
Analisi Microarray
L’alterazione dell’espressione è stata considerata significativa solo quando sono state osservate variazioni 1.8 volte ed equidirezionali in almeno 3 dei 4 pazienti (esperimenti indipendenti).
Colorazione a immunofluorescenza di dermcidina
Campioni incorporati in OCT sono stati sezionati con un criostato Leica. La proteina dermcidina è stata rilevata impiegando sezioni di tessuto fissate in paraformadeide al 4%, pre-incubate con il 10% di siero di capra e incubate con un anticorpo di topo anti-Dermcidina umana (Novus Biologicals, G-81, 1:200). L’incubazione con anticorpo secondario (di capra anti-topo Alexa fluor 488) è stata eseguita a temperatura ambiente per 45 minuti. Per la visualizzazione dei nuclei è stata utilizzata la controcolorazione con DAPI (1 µg/mL).
Risultati
L’espressione della proteina Dermicidina è aumentata nei cheratinociti della guaina esterna del follicolo pilifero ex vivo dopo trattamento per 3 e 5 giorni con sandalo pentanolo (500µM) (Figura 1).
I dati sono confermati nella seguente Tabella 1.
L’analisi in microarray ha rivelato che il Sandalore® promuove significativamente la secrezione di AMP poiché si aveva sovraregolazione dei trascritti dei geni di AMP, in particolare l’espressione di Dermcidina è aumentata di 77.6 volte.
TABELLA 1
Cellule positive a Dermcidina
Veicolo Sandalore® 500µM
Media 4.444 7.786 * ;;SEM 0.6232 0.5962 ;;* p<0.001

Claims (11)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Un composto di formula (I)
    in cui: R1 e R2 formano insieme un doppio legame oppure R1 e R2 formano insieme un gruppo ciclopropile; R3, R4 sono uguali o diversi e indipendentemente scelti tra idrogeno, metile oppure R3 e R4 formano insieme un doppio legame; R5, R6 sono uguali o diversi e indipendentemente scelti tra idrogeno, metile; oppure R5 e R6 formano insieme un doppio legame oppure R5 e R6 formano insieme un gruppo ciclopropile; R7 = metile oppure etile; R8 = idrogeno oppure metile, per l’uso nel trattamento di una malattia della pelle, del cuoio cappelluto o delle mucose in cui l’infiammazione è una componente della malattia.
  2. 2. Composto per l’uso secondo la rivendicazione 1, in cui detto composto è scelto dal gruppo consistente in sandalo pentanolo, sandalo pentenolo, sandalo ciclopropano, santolo pentenolo, sandalo ciclopentano, sandalrome e sandalo butenolo, ed è preferibilmente sandalo pentanolo.
  3. 3. Composto per l’uso secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui la malattia della pelle è psoriasi, dermatite atopica, acne da moderata a severa, acne inversa/hidradenitis suppurativa, rosacea, dermatite seborreica o follicolite.
  4. 4. Una composizione farmaceutica comprendente un carrier farmaceuticamente accettabile e un composto di formula (I) per l’uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3.
  5. 5. Uso cosmetico di un composto di formula (I) come trattamento cosmetico per la cura della pelle, in cui almeno una zona della pelle è affetta da rossore.
  6. 6. Uso cosmetico secondo la rivendicazione 5, in cui detto composto è scelto dal gruppo consistente di sandalo pentanolo, sandalo pentenolo, sandalo ciclopropano, santolo pentenolo, sandalo ciclopentano, sandalrome e sandalo butenolo.
  7. 7. Uso cosmetico secondo la rivendicazione 5 o 6 per migliorare l’aspetto estetico degli arrossamenti cutanei.
  8. 8. Uso cosmetico secondo la rivendicazione 5 o 6 per la prevenzione o il trattamento delle eruzioni cutanee, di rossore cutaneo, couperose o macchie.
  9. 9. Uso cosmetico secondo la rivendicazione 5 o 6 per la prevenzione o il trattamento di acne lieve e/o seborrea o forfora.
  10. 10. Uso cosmetico secondo la rivendicazione 5 o 6 per la prevenzione o il trattamento della bromidrosi.
  11. 11. Una composizione cosmetica comprendente un carrier fisiologicamente accettabile e un composto di formula (I) per l’uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 5 a 10.
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