ITRM20130657A1 - Trattamento delle dermatopatie mediante estratto vegetale di daphne laureola - Google Patents
Trattamento delle dermatopatie mediante estratto vegetale di daphne laureolaInfo
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Description
Descrizione
“Trattamento delle dermatopatie mediante estratto vegetale di daphne laureola”
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce al trattamento di forme di dermatopatie quali per esempio la psoriasi, le dermatiti croniche e la forfora mediante il trattamento con un estratto vegetale di Daphne Laureola. Più in generale l’invenzione si riferisce all’uso topico del fitocomplesso estratto da Daphne Laureola in terapia e per l’igiene della persona e dell’animale.
STATO DELL’ARTE
Le dermatopatie rappresentano un’imponente problematica sanitaria, la cui incidenza è in continua crescita.
Si distinguono diverse forme, tra cui le più frequenti sono la psoriasi e le dermatiti, tra cui:
- Dermatite atopica, generalmente di natura psicosomatica. - Dermatite da Contatto: è una reazione dell'organismo a particolari allergeni con cui si entra in contatto, si manifesta con rossori, croste e desquamazioni della pelle.
- Dermatite seborroica: questa forma interessa maggiormente le aree del corpo più soggette alla secrezione di sebo, come per esempio il cuoio capelluto.
Ci sono poi dermatiti aspecifiche, anche occasionali, che si manifestano con arrossamenti e/o desquamazioni, eventualmente accompagnate da prurito, che non sono riconducibili a cause patologiche precise.
La psoriasi è una patologia ad ampia diffusione e rappresenta una delle forme più comuni di dermatite cronica che colpisce la cute ed in particolare lo strato corneo. Da un punto di vista eziopatologico rappresenta una reazione infiammatoria con attivazione del sistema immunitario che colpisce la cute e si manifesta inizialmente come una forma d’irritazione disseminata in diversi distretti dell’organismo.
La psoriasi non è una patologia infettiva ma generalmente presenta un decorso cronico, di tipo recidivante. È caratterizzata dalla comparsa di chiazze arrossate e desquamanti che sono localizzate in alcuni posti dell’organismo come i gomiti, il palmo delle mani, le ginocchia, la pianta dei piedi e il cuoio capelluto.
La prevalenza della psoriasi nella popolazione generale è stimata tra l’1 ed il 3%; in generale un terzo dei pazienti sviluppa la prima manifestazione di psoriasi già in età infantile o adolescenziale.
L’eziologia della psoriasi è ancora sconosciuta ed i dati a disposizione sembrano indicare un’origine polifattoriale; fattori genetici ed ambientali sono, infatti, implicati nell’insorgenza e nello sviluppo della patologia.
La psoriasi può essere considerata una malattia a carattere ereditario con caratteristiche di familiarità.
La psoriasi si manifesta con un quadro sintomatologico molto vario. La patologia si presenta, infatti, sotto forma di psoriasi in placche (la forma più comune da un punto di vista clinico; la lesione tipica è una placca ben demarcata, eritematosa e coperta da scaglie desquamanti argentee, d’aspetto simile alla mica, le singole placche possono avere diametro diverso e possono confluire tra loro fino a coprire intere aree corporee); psoriasi guttata: si presenta nei giovani dopo un’infezione streptococcica tonsillare, sulla cute compaiono papule da 1 mm ad 1 cm disseminate soprattutto al tronco con aspetto a goccia di pioggia; psoriasi pustolosa: questa forma può presentare carattere localizzato o generalizzato; in particolare, la prima si manifesta principalmente in sede palmare e plantare, in questo caso compaiono piccole vescicole sottocornee che si superficializzano desquamando; psoriasi eritrodermica: è questa una forma di psoriasi grave dove tutta la superficie cutanea diviene eritematoso e desquamante, questa forma può essere causata da farmaci, stress, malattie coesistenti; psoriasi seborroica, forma molto comune denominata anche sebopsoriasi o seboriasi, si caratterizza da lesioni molto simili alla dermatite seborroica ma può coinvolgere aree normalmente non interessate da essa; psoriasi amiantacea, è una forma che si presenta solo al capillizio, di solito è una forma giovanile.
Le lesioni psoriasiche si presentano a livello istologico come zone d’iperproliferazione, con un turnover epidermico accelerato di circa 10 volte rispetto alla pelle normale, con un’incompleta maturazione dei cheratociti e mantenimento dei nuclei nello strato corneo (paracheratosi), con processi di neovascolarizazione, aumento del flusso ematico, essudato proteico e vasi linfatici immaturi. La comparsa di placche psoriatiche sulla superficie della cute è inoltre associata alla comparsa d’infiltrazione di neutrofili polimorfi nell’epidermide. Inoltre, la pelle non lesionata dei pazienti psoriasici presenta delle modificazioni strutturali ed in questi soggetti lo sviluppo della patologia presenta un decorso favorevole dopo lo scatenarsi di un evento traumatico (fenomeno di Koebner). Inoltre, i soggetti con psoriasi hanno cicli di turnover cellulare più intensi rispetto a quelli non affetti dalla patologia e presentano una sintesi del DNA cellulare maggiore e livelli di glicogeno più elevati nelle lesioni rispetto alla pelle d’individui non psoriasici.
Questo tipo d’effetto sembra essere correlato alla modificazione funzionale del sistema immunitario cellulo-mediato (linfociti T) e della risposta epidermica a citochine che svolgono un ruolo fondamentale nella genesi e nel mantenimento della patologia.
Le citochine sono molecole proteiche prodotte da vari tipi di cellule e secrete nel mezzo circostante, di solito come risposta ad uno stimolo specifico; sono in grado di modulare il comportamento d’altre cellule stimolandone la crescita, il differenziamento e la morte. La loro azione di solito è locale, ma talvolta hanno un effetto su tutto l’organismo. Le interleuchine hanno un ruolo eziopatogenico in diverse malattie, scoperte negli ultimi anni, infatti, le cellule T che producono citochine di tipo 1, 6 ed 8 svolgono un ruolo importante nella patogenesi della psoriasi. In particolare l’interleuchina 6 (IL6) è una citochina pleiotropica prodotta da molti tipi di cellule tra cui monoliti/macrofagi, fibroblasti, cellule endoteliali, cheratinociti, cellule T, cellule B, neutrofili.
Le attuali terapie delle dermatopatie in generale e della psoriasi in particolare prevedono approcci biomedici che includono come farmaci di prima scelta nelle forme a estensione limitata, preparazioni topiche emollienti come la vaselina, formulazioni cortisoniche e/o agenti riduttori (catrame o ditranolo), agenti cheratolitici (acido salicilico e/o urea) e analoghi della vitamina D. Nel caso di forme generalizzate di psoriasi, a volte si ricorre a terapie sistemiche quali la fototerapia con UVB, oppure con UVA e psoraleni (fotochemioterapia o PUVA terapia), l’uso di retinoidi (acitretina e etretinato), o ciclosporina A.
Di recente introduzione in terapia sono i farmaci biologici quali anticorpi monoclonali, citochine (interferoni e interleuchine), proteine di fusione e fattori di crescita tissutali.
La Daphne laureola L., o Dafne laurella è una specie di Daphne, nella famiglia delle Thymelaeaceae. È una pianta sempreverde con fiori verde-giallognoli che maturano in bacche nere in tarda estate. La D. laureola L. (DL) raggiunge un'altezza tra i 50 e i 150 cm. La corteccia è sottile e grigio-giallognola quando matura, mentre i rami giovani sono verdi. Le foglie ad inserzione alternata formano generalmente dense spirali verso la cima del germoglio, ma possono anche ricoprire interi rami. Le foglie sono lanceolate o obovato-lanceolate, 2-13 cm di lunghezza e 1-3 cm di larghezza. Sono glabre, verdi scure e lucide sulla faccia superiore e più chiare nella faccia inferiore. Cresce sia al sole che all'ombra e si adatta facilmente al sottobosco temperato. La riproduzione può avvenire sia attraverso seme che germogli radicali.
È nota in letteratura (CN 101181427), l’azione antipsoriatica di alcuni estratti vegetali quale la Daphne Genkwa (DG), pianta appartenente alla stessa famiglia della DL ma a differenza della DL che è una sempreverde, questa è una pianta decidua. Si distingue inoltre dalla DL per avere fiori di un insolito e seducente lilla-azzurro con sfumature ametista.
E’ anche noto, da un documento brevettuale molto vecchio (GB 479688 del 1936) l’uso della DL nel trattamento degli eczemi degli animali. Tuttavia ne viene descritto l’uso delle foglie, semplicemente essiccate o appassite, da mescolare al cibo degli animali, indicandone così un uso orale.
Era sentita l’esigenza di avere a disposizione un prodotto impiegabile per uso topico che potesse essere utile non solo in campo farmaceutico, ma anche dell’igiene della persona per tutti i tipi di affezioni della pelle riconducibili a dermatiti e dermatosi.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione propone l’applicazione topica di un estratto di DL per il trattamento delle dermatiti croniche ed in particolare della psoriasi. L’estratto di DL è stato paragonato in vitro a quello di DG e ne è stata verificata la inaspettata maggiore efficacia.
La presente invenzione fornisce una valida alternativa naturale alle attuali terapie che purtroppo ad oggi non sono risolutive, in particolare per le dermatiti croniche e per la psoriasi.
E' pertanto oggetto della presente invenzione il fitocomplesso o un estratto contenente il fitocomplesso ottenuto da Daphne Laureola da impiegare in campo farmaceutico, cosmetico e cosmeceutico.
Gli estratti dell’invenzione possono essere impiegati da soli o in combinazione con altri principi attivi noti all’esperto del ramo. In formulazione per l'uso topico essi sono capaci di contrastare efficacemente e in breve tempo le affezioni cutanee senza ricorrere a somministrazioni orali e senza effetti collaterali.
Altro oggetto dell’invenzione sono le composizioni farmaceutiche, cosmetiche e cosmeceutiche comprendenti il fitocomplesso di Daphne Laureola e gli estratti che contengono tale fitocomplesso.
Ancora altro oggetto dell’invenzione è un metodo per il trattamento farmaceutico, cosmetico e cosmeceutico delle dermatopatie in generale e della psoriasi in particolare che comprende l’applicazione topica di quantità efficaci del fitocomplesso di Daphne Laureola o degli estratti di Daphne Laureola che contengono tale fitocomplesso.
E' inoltre oggetto della presente invenzione l'uso del fitocomplesso di Daphne Laureola o degli estratti di Daphne Laureola che contengono tale fitocomplesso in campo farmaceutico, cosmetico e cosmeceutico per il trattamento delle dermatopatie in generale e della psoriasi in particolare, tramite applicazione topica di quantità efficaci di detto fitocomplesso o detti estratti.
Sono altresì oggetto della presente invenzione kit farmaceutici, cosmetici e cosmeceutici comprendenti almeno un prodotto, preferibilmente almeno due prodotti contenenti il fitocomplesso o l’estratto dell’invenzione che li contiene, scelti fra: shampoo, latte detergente, tonico acquoso, soluzione acquosa, soluzione alcolica, soluzione idroalcolica, maschera, emulsione, gel a base acquosa, lipogel, olio per viso e corpo, cerotti medicati Altri oggetti risulteranno evidenti dalla seguente Descrizione Dettagliata dell'Invenzione.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE
Figura 1: Stimolazione di cheratinociti umani (cellule NCTC2544) con IL-6 (0.1 e 0.7 µg/ml): A) Proliferazione percentuale; B) Numero di cellule. Ogni esperimento è la media di tre differenti determinazioni ± la deviazione standard;
Figura 2: Valutazione tossicologica a 24 h di un estratto d’origine di DL su cheratinociti umani (cellule NCTC2544) mediante MTT test: A) Vitalità cellulare percentuale; B) Numero di cellule. Ogni esperimento è la media di tre differenti determinazioni ± la deviazione standard;
Figura 3: Valutazione tossicologica a 72 h di un estratto di DL su cheratinociti umani (cellule NCTC2544) mediante MTT test: A) Vitalità cellulare percentuale; B) Numero di cellule. Ogni esperimento è la media di tre differenti determinazioni ± la deviazione standard;
Figura 4: Valutazione dell’attività anti-psoriatica in vitro dopo 48 h di trattamento, di estratti di DL e DG su un modello di psoriasi costituito da cellule NCTC2544: A) Inibizione della crescita cellulare; B) Numero di cellule. Ogni esperimento è la media di tre differenti determinazioni ± la deviazione standard; Figura 5 Distribuzione corporea delle placche psoriatiche all’inizio del trattamento in un soggetto affetto (B.R). da psoriasi: A) frontale, B) retro, C) ingrandimento frontale;
Figura 6: Regressione delle placche psoriatiche nello stesso soggetto di Figura 5 dopo somministrazione giornaliera con una soluzione di decotto: A) frontale ingrandita, B) frontale.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Gli estratti contenenti il fitocomplesso di DL secondo l’invenzione sono ottenuti dalle piante, preferibilmente non fiorite. Gli estratti sono preferibilmente ottenuti dalle foglie, comunque tutte le parti della pianta possono essere utilizzati: fiori, frutti, foglie, gambi e radici, sia freschi che essiccati. Dopo la raccolta i campioni possono essere usati freschi, in genere previo lavaggio, o essiccati in stufa (ad esempio stufa ventilata a 22°C fino alla loro completa disidratazione).
Gli estratti dell’invenzione possono essere preparati secondo i metodi tradizionalmente impiegati nel campo dell’estrazione dei prodotti naturali noti all’esperto del ramo, come ad esempio descritto in “Botanicals, a Phytocosmetic Desk Reference” Frank S. D’Amelio, CRC Press, pg. 39-48. Particolarmente vantaggiose sono le tecniche di estrazione per infusione e decozione.
L'infuso è la tecnica di estrazione più semplice e immediata, esso prevede l'ammollo della droga (le foglie e/o altre parti della pianta, fresca o essiccata) in acqua, precedentemente portata ad ebollizione, per un tempo variabile da 10 min a 30 min circa e a recipiente preferibilmente coperto o chiuso. Dopo il tempo stabilito, che dipende dalla consistenza dei tessuti vegetali utilizzati, più breve per fiori, foglie tenere e sommità ben sminuzzate nel cosiddetto taglio-tisana, un po' più lungo per parti più dure e coriacee, si procede a filtrare il preparato comprimendo leggermente il residuo: la soluzione ottenuta è l'infuso contenente il fitocomplesso.
Il decotto si attua mettendo in acqua fredda la droga e portandola ad ebollizione, a recipiente preferibilmente coperto o chiuso, per un tempo che può variare da 10 a 60 min. Si filtra schiacciando delicatamente il residuo e la soluzione ottenuta è il decotto contenente il fitocomplesso.
L’estratto e il docotto possono essere poi successivamente sottoposti a concentrazione mediante evaporazione o a liofilizzazione della soluzione, fino ad ottenere estratti più o meno concentrati o secchi, secondo la quantità di solvente residuo.
Solventi preferibilmente impiegabili per condurre l’estrazione sono i solventi tipicamente impiegati in campo erboristico, quali ad esempio i solventi polari, ad esempio scelti nel gruppo che comprende: acqua, etanolo, glicerolo, propanolo, butanolo, acetone, glicoli come etilen-, propilen- e butilenglicole, acetato di etile, esano, cloruro di metilene, metanolo, eteri vari e corrispondenti miscele. Particolarmente preferita è l’acqua o una miscela solvente di alcol etilico e acqua in tutte le proporzioni.
L’estrazione è in genere condotta per decozione o infusione del materiale vegetale nel solvente, agitando di tanto in tanto, per un periodo di tempo che va da una ad alcune ore (soprattutto nel caso di prodotto secco) ad esempio 2-4 ore, fino a 10-20 ore o più. E’ altresì possibile utilizzare altri metodi estrattivi comunemente utilizzati in campo industriale, quali la percolazione o l’estrazione sotto agitazione continua o assistita da ultrasuoni e/o microonde, che portino ad estratti contenenti almeno lo 0,5 % in peso di residuo secco totale, estrazione mediante fluidi supercritici. Non è necessario l’impiego di pressione.
L’estratto può essere usato tal quale o sottoposto a vari gradi di concentrazione fino ad essiccamento per ottenere un estratto fluido, semifluido o secco. L’essiccamento può essere effettuato con metodi tradizionalmente usati in questo campo, come ad esempio l’evaporazione a pressione ridotta, lo spray-drying e la liofilizzazione. Gli estratti possono avere una concentrazione tale che ad 1 grammo di estratto corrispondano da 1 a 5 gr. di droga fresca. Gli estratti secchi rappresentano la forma più concentrata del fitocomplesso e si presentano solitamente sotto forma di polvere disidratata, per cui sono più stabili alla conservazione e possono essere ricostituiti con l’aggiunta di acqua o altro solvente adatto agli impieghi secondo l’invenzione, come ad esempio l’alcool.
L'estratto prodotto come sopra descritto, contenente il fitocomplesso di DL, può essere impiegato come principio attivo, da solo o in combinazione con altri principi attivi, per preparare composizioni da usare in campo medico e non medico.
Le formulazioni possono essere scelte fra, ma non sono limitate a: shampoo, latte detergente, tonico acquoso, soluzione acquosa, soluzione alcolica, soluzione idroalcolica, maschera, emulsione, gel a base acquosa, lipogel, olio per viso e corpo, cerotti medicati contenenti quantità di fitocomplesso compresi tra l’1% ed il 90 %.
Altri principi attivi impiegabili possono essere scelti fra quelli comunemente usati in campo farmaceutico, cosmetico e cosmeceutico, a titolo esemplificativo: antiossidanti, olii essenziali, vitamine, filtri UV, collagene, elastina.
Le composizioni possono essere impiegate per applicazioni topiche, sotto forma di formulazioni liquide, come, per esempio, gel, lozioni, latti, emulsioni, schiume e simili; formulazioni solide o semisolide, come creme, unguenti, stick e simili. Dette formulazioni possono essere preparate secondo i metodi convenzionali, ad esempio descritti in Remington’s Pharmaceutical Handbook, Mack Publishing Co., NY, USA, e “Botanicals, a Phytocosmetic Desk Reference” Frank S. D’Amelio, CRC Press, pg.
299-305, unitamente ad altri componenti farmaceuticamente e cosmeticamente accettabili, quali emollienti, idratanti, ispessenti, emulsionanti, coloranti, detergenti, disinfettanti, antiossidanti, tamponi, opacizzanti, esfolianti, aromatizzanti e simili.
Alcuni esempi di composizione sono dettagliati negli esempi e sono qui brevemente indicati:
- Latte detergente contenente fra 0,1 e 5 % di estratto secco; - Emulsione contenente fra 0,5 e 10% di estratto secco;
- Gel a base acquosa contenente fra 5 e 20 % di estratto secco; - Lozione acquosa contenente fra 0,5 e 20 % di estratto secco; - Cerotto medicato contenente fra 5 e 20 % di estratto secco; - Shampoo contenente fra 0,5 e 10% di estratto secco
Gli estratti dell’invenzione sono vantaggiosamente usati come isolati non purificati, mantenendo sostanzialmente intatta la loro complessità biologica.
Gli estratti e le corrispondenti composizioni farmaceutiche, cosmetiche e cosmeceutiche dell’invenzione si sono dimostrate particolarmente efficaci nella prevenzione e nel trattamento delle dermatopatie in generale, tra cui le forme più frequenti sono: dermatite atopica, generalmente di natura psicosomatica; dermatite da contatto, reazione dell'organismo a particolari allergeni con cui si entra in contatto che si manifesta con rossori, croste e desquamazioni della pelle; dermatite seborroica, che interessa maggiormente le aree del corpo più soggette alla secrezione di sebo, come per esempio il cuoio capelluto; dermatiti aspecifiche, anche occasionali, che si manifestano con arrossamenti e/o desquamazioni, eventualmente accompagnate da prurito, che non sono riconducibili a cause patologiche precise; psoriasi nelle sue varie forme, quali:
- dermatite cronica, che rappresenta una reazione infiammatoria con attivazione del sistema immunitario che colpisce la cute e si manifesta inizialmente come una forma d’irritazione disseminata in diversi distretti dell’organismo e presenta un decorso cronico, di tipo recidivante;
- psoriasi a placche (la forma più comune da un punto di vista clinico; la lesione tipica è una placca ben demarcata, eritematosa e coperta da scaglie desquamanti argentee, d’aspetto simile alla mica, le singole placche possono avere diametro diverso e possono confluire tra loro fino a coprire intere aree corporee);
- psoriasi guttata: si presenta nei giovani dopo un’infezione streptococcica tonsillare, sulla cute compaiono papule da 1 mm ad 1 cm disseminate soprattutto al tronco con aspetto a goccia di pioggia;
- psoriasi pustolosa: questa forma può presentare carattere localizzato o generalizzato; in particolare, la prima si manifesta principalmente in sede palmare e plantare, in questo caso compaiono piccole vescicole sottocornee che si superficializzano desquamando;
- psoriasi eritrodermica: è questa una forma di psoriasi grave dove tutta la superficie cutanea diviene eritematosa e desquamante, questa forma può essere causata da farmaci, stress, malattie coesistenti;
- psoriasi seborroica, forma molto comune denominata anche sebopsoriasi o seboriasi, si caratterizza da lesioni molto simili alla dermatite seborroica ma può coinvolgere aree normalmente non interessate da essa;
- psoriasi amiantacea, è una forma che si presenta solo al capillizio, di solito è una forma giovanile.
Le lesioni psoriasiche si presentano a livello istologico come zone d’iperproliferazione, con un turnover epidermico accelerato di circa 10 volte rispetto alla pelle normale, con un’incompleta maturazione dei cheratociti e mantenimento dei nuclei nello strato corneo (paracheratosi), con processi di neovascolarizazione, aumento del flusso ematico, essudato proteico e vasi linfatici immaturi. La comparsa di placche psoriatiche sulla superficie della cute è inoltre associata alla comparsa d’infiltrazione di neutrofili polimorfi nell’epidermide. Inoltre, la pelle non lesionata dei pazienti psoriasici presenta delle modificazioni strutturali ed in questi soggetti lo sviluppo della patologia si osserva dopo lo scatenarsi di un evento traumatico (fenomeno di Koebner). Inoltre, i soggetti con psoriasi hanno cicli di turnover cellulare più intensi rispetto a quelli non affetti dalla patologia e presentano una sintesi del DNA cellulare maggiore e livelli di glicogeno più elevati nelle lesioni rispetto alla pelle d’individui non psoriasici.
Questo tipo d’effetto sembra essere correlato alla modificazione funzionale del sistema immunitario cellulo-mediato (linfociti T) e della risposta epidermica a citochine che svolgono un ruolo fondamentale nella genesi e nel mantenimento della patologia.
Le citochine sono molecole proteiche prodotte da vari tipi di cellule e secrete nel mezzo circostante, di solito come risposta ad uno stimolo specifico; sono in grado di modulare il comportamento d’altre cellule stimolandone la crescita, il differenziamento e la morte. La loro azione di solito è locale, ma talvolta hanno un effetto su tutto l’organismo. Le interleuchine hanno un ruolo eziopatogenico in diverse malattie, scoperte negli ultimi anni, infatti, le cellule T che producono citochine di tipo 1, 6 ed 8 svolgono un ruolo importante nella patogenesi della psoriasi. In particolare l’interleuchina 6 (IL6) è una citochina pleiotropica prodotta da molti tipi di cellule tra cui monoliti/macrofagi, fibroblasti, cellule endoteliali, cheratinociti, cellule T, cellule B, neutrofili
Tutte le parti del corpo sono interessate dalla patologia, in particolare le chiazze arrossate e desquamanti si localizzano in alcuni posti dell’organismo come i gomiti, il palmo delle mani, le ginocchia, la pianta dei piedi e il cuoio capelluto.
I soggetti affetti possono anche essere pazienti in età infantile o adolescenziale e patologie di questi tipo si manifestano anche negli animali.
Gli estratti di DL secondo l’invenzione possono essere applicati da soli o in combinazione con preparazioni topiche emollienti come la vaselina, formulazioni cortisoniche e/o agenti riduttori (catrame o ditranolo), agenti cheratolitici (acido salicilico e/o urea) e analoghi della vitamina D; terapie sistemiche quali la fototerapia con UVB, oppure con UVA e psoraleni (fotochemioterapia o PUVA terapia), uso di retinoidi (acitretina e etretinato), o ciclosporina A; anticorpi monoclonali, citochine (interferoni e interleuchine), proteine di fusione e fattori di crescita tissutali.
I vantaggi della presente invenzione derivano non solo dalla particolare efficacia del fitocomplesso di Daphne Laureola, ma anche dal fatto che l’azione terapeutica di esplica a livello topico, senza somministrazione orale. Inoltre, vantaggio non indifferente, derivante dalle nostre evidenze sperimentali, la patologia non sembra ritornare alla sospensione del trattamento.
La presente invenzione verrà ora descritta con riferimento agli esempi seguenti, che non sono da considerare limitativi della portata dell’invenzione.
PARTE SPERIMENTALE
PREPARAZIONE DEL DECOTTO
I decotti della DL e della DG sono stati preparati mettendo le foglie della pianta fresca al 5% p/v in acqua (50 g di foglie fresche in 1000 ml di acqua), portando ad ebollizione per circa due ore fino a quando il volume si è dimezzato. Il decotto è stato lasciato raffreddare e successivamente filtrato.
VALUTAZIONE IN VITRO DELL’ATTIVITA’ ANTIPSORIATICA La valutazione in vitro dell’attività antipsoriasica è stata effettuata su cheratinociti umani (NCTC2544), (Istituto Zooprofilattico Sperimentale della Lombardia e dell’Emilia). Le cellule NCTC2544 sono state impiantate in capsule di petri (100 mm di diametro) ed incubate utilizzando come mezzo di coltura DMEM (GIBCO, Invitrogen Corporation, U.K.), integrato con penicillina (50 U/ml), streptomicina (50 μg /ml), amminoacidi non essenziali, amfotericina B (50 μg /ml) e siero fetale bovino (FBS) al 10% v/v. L’incubazione è stata eseguita in incubatore cellulare a 37°C al 5% di CO2. Le cellule sono state mantenute in coltura per tre giorni per consentire al modello cellulare di raggiungere una confluenza dell’80%. Dopo tre giorni d’incubazione le cellule sono state staccate dalle capsule di Petri utilizzando 1 ml di Trypsina/EDTA, e trasferite in tubi da centrifuga del volume nominale di 15 ml. 2 ml di terreno di coltura è stato utilizzato per neutralizzare le cellule di cheratinociti umani. La capsula di Petri è stata lavata utilizzando 2 ml di tampone fosfato (PBS), senza calcio e magnesio, che sono stati successivamente trasferiti nel tubo da centrifuga. La sospensione cellulare ottenuta è stata centrifugata a 1000 rpm per 10 minuti a temperatura ambiente utilizzando una centrifuga Megafuge 1.0 (Heraeus Sepatech, Osterode/Harz, Germany). Il pellet cellulare ottenuto è stato risospeso in 6 ml di terreno di coltura per ottenere una sospensione cellulare con una concentrazione finale di 1 × 10<6>cellule/ml. 200 μl di una sospensione cellulare di 2500 cellule/pozzetto sono state, in seguito, piastrate in multiwell da 96 pozzetti ed incubate per 24 h a 37°C al 5% ci CO2per permetterne l’adesione.
Il modello sperimentale per la valutazione dell’attività antipsoriasica è stato messo a punto stimolando i fibroblasti con interleukina-6 (IL-6). L’IL-6 è stata prodotta in colture di cellule batteriche ed il sistema è stato purificato utilizzando una metodica già riportata in letteratura (Arcone et al., 1991). Le cellule NCTC2544 sono state trattate per 48 h con una concentrazione d’IL-6 0.7 μg/ml 37°C al 5% di CO2. Dopo 48 h d’incubazione, le NCTC2544 sono state trattate con concentrazioni scalari di decotto precedentemente liofilizzato (0.01, 0.1, 1, 10 % p/v) per 48 e 96 h d’incubazione. Come valore di controllo, interno all’esperimento, è stata utilizzata una coltura di cellule di cheratinociti umani non trattate alla stessa concentrazione di quella utilizzata nello sviluppo del disegno sperimentale. La valutazione dell’attività antipsoriatica in vitro dei decotti è stata valutata attraverso la metodica MTT test. In particolare, le cellule di NCTC2544, contenute nei differenti pozzetti, sono state trattate con 10 µl di una soluzione di sali di tetrazolio solubilizzati in PBS ed incubate per 4 h a 37°C al 5% di CO2. Dopo 4 h d’incubazione, i cristalli di formazano, precipitati sul fondo dei pozzetti, sono stati solubilizzati con 200µl di una soluzione d’etanolo/dimetilsulfossido e la riduzione della proliferazione è stata misurata come vitalità cellulare, determinando la concentrazione cellulare per via spettrofotometrica alle λ d’eccitazione di 540 nm ed a quella d’emissione di 690 nm. La riduzione della proliferazione è stata correlata, alla quantità di cristalli di formazano ottenuti che risulta essere direttamente proporzionale all’assorbanza delle cellule.
La riduzione della percentuale di proliferazione è stata determinata utilizzando la seguente equazione:
% Riduzione Percentuale = (AbsT/AbsU) × 100; dove, AbsT è l’assorbanza delle cellule trattate e AbsU è l’assorbanza delle cellule non trattate. L’incremento percentuale della proliferazione cellulare ottenuto rappresenta la media di tre differenti esperimenti ± la deviazione standard.
I test di valutazione in vitro sono stati eseguiti misurando la regressione del numero di cellule dopo trattamenti con il decotto a differenti percentuali.
I risultati sperimentali ottenuti hanno dimostrato che l’effetto sull’inibizione della crescita prodotto dalla soluzione di decotto di DL è sia tempo che dose dipendente. In particolare, il trattamento di cellule NCTC2544, stimolate con IL-6 alla concentrazione 0.7 μg/ml per 48 h, determina una riduzione dell’inibizione della crescita pari a circa il 50%, dopo 48 h di trattamento, alla concentrazione di decotto dello 0.1% v/v. I risultati ottenuti, in termini di riduzione della crescita percentuale, risultano essere più marcati aumentando la percentuale di decotto utilizzata (34.69 e 24.94 % rispettivamente per la concentrazione 1 e 10 % v/v) (Figura 4a). Questo tipo d’effetto dose dipendente è probabilmente determinato da una maggiore quantità di fitocomplesso in grado di interagire con il modello sperimentale di psoriasi che avviene quando la percentuale di decotto utilizzata come trattamento terapeutico aumenta.
Un risultato analogo a quello ottenuto per l’inibizione percentuale della crescita è stato ottenuto esprimendo l’attività anti-psoriatica del decotto in funzione del numero di cellule. In questo caso, il numero di cheratinociti NCTC2544 diminuisce da 14499 cellule (campione controllo), a 6233, 1344 e 787 cellule/0.1ml (campioni trattati, rispettivamente con soluzioni di decotto allo 0.1, 1 e 10 % v/v).
Il decotto di DL è stato paragonato ad un decotto di DG preparato con le stesse modalità e impiegato nelle stesse condizioni. A tutte le concentrazioni ed a tutti i tempi di esposizione, l’estratto di DL ha mostrato un effetto significativamente superiore rispetto al decotto della DG. Infatti, la DL, alla concentrazione 0.1% di soluzione di decotto ha mostrato un’inibizione percentuale sulla crescita dei cheratinociti 5 volte superiore rispetto alla DG. Per questo motivo la successiva sperimentazione in vivo è stata condotta solo sul decotto di DL. VALUTAZIONE IN VITRO DELLA TOSSICITA’ DEL DECOTTO DI DL
La tossicità del decotto di DL è stata valutata a 24, 48 e 72 h d’incubazione in funzione della percentuale v/v di prodotto utilizzata. Concentrazioni scalari di decotto precedentemente liofilizzato (0.01, 0.1, 1, 10 % p/v) sono state valutate utilizzando la metodica MTT test riportato in precedenza. La tossicità del composto è stata valutata in funzione della vitalità percentuale. I valori ottenuti rappresentano la media di sei differenti esperimenti ± la deviazione standard.
I dati sperimentali riportati nella Figura 2 hanno evidenziato che l’integrità strutturale e funzionale delle cellule NCTC2544, espressa come vitalità cellulare, risulta essere superiore al 94% per tutte le concentrazioni di decotto utilizzate (0.01, 0.1, 1 e 10 % v/v) dopo 24 h di trattamento. Differenze non rilevanti in termini di variazione della vitalità cellulare sono state misurate aumentando la percentuale di decotto dallo 0.01 al 10 % v/v (Figura 2a) probabilmente poiché i costituenti presenti all’interno del fitocomplesso, estratto dalla matrice vegetale, non attivano meccanismi in grado di produrre una risposta avversa in cellule di cheratinociti umani e sono completamente biocompatibili con i meccanismi di difesa presenti nel nostro organismo. I risultati sperimentali hanno inoltre evidenziato che il numero di cheratinociti umani è sempre superiori a 19000 cellule/0.1ml indipendentemente dalle concentrazioni (% v/v) di soluzione di decotto utilizzata (Figura 2b).
VALUTAZIONE IN VIVO DELL’ATTIVITA’ ANTIPSORIATICA La sperimentazione è stata effettuata utilizzando il decotto di DL su 30 pazienti a cui è stato spiegato il protocollo sperimentale, che hanno fornito il loro consenso informato (ad oggi conservati presso i locali dello studio medico in cui è stata effettuata la sperimentazione). Prima del trattamento, sono state scattate delle fotografie (previo consenso dei soggetti interessati) per documentare lo stadio di partenza della patologia e valutare l’efficacia del trattamento proposto.
Ai pazienti è stato indicato di effettuare il trattamento mediante frizione con garza di cotone del decotto, 2 volte al giorno.
A remissione delle placche avvenuta, il trattamento è stato eseguito 1 volta al giorno per 1 mese.
Tutti i pazienti trattati hanno mostrato una remissione totale delle placche psoriatiche gia dopo 20 giorni di trattamento come evidenziato dalle fotografie allegate.
PREPARAZIONE DI FORMULAZIONI TECNOLOGICHE CONTENENTI IL DECOTTO DI DL.
Il decotto di DL, riportato nella presente invenzione è da intendersi per uso topico, e costituisce un punto di partenza per diversi prodotti destinati ad essere applicati sulla pelle (gel acquosi, emulsioni, prodotti per la detergenza, lozioni).
Per esempio verranno realizzate le seguenti formulazioni (tutti i prodotti usati sono disponibili in commercio e sono noti nell’ambito delle formulazioni cosmetiche e cosmeceutiche):
GEL-1
Estratto di DL in acqua 0.5-5% Idrossipropilcellulosa 2.5%
Preservante 0.2%
Acqua q.b a 100
L’estratto verrà addizionato all’acqua preservata, riscaldato a 50 °C e verrà aggiunta l’idrossipropilcellulosa. La soluzione verrà vigorosamente agitata.
GEL-2
Estratto di DL in acqua 0.5-5%
Carbomer 1.5%
Preservante 0.2%
Trietanolamina q.b fino a pH 4.5
Acqua q.b a 100
L’estratto verrà addizionato all’acqua preservata, la soluzione verrà agitata previo aggiustamento del pH co n trietanolamina.
Emulsione O/A
Fase oleosa
Trigliceride Caprilico/Caprico 7.5% PEG 15 Stearyl Ethere 7.5% Isohexadecane 15% Olio di silicone 5% PEG-10 Glyceryloleate Isohexacontane Succinate 4% Fase acquosa
Acqua distillata q.b a 100 Carbomer 2% Preservante 0.2% L’emulsione O/A è preparata addizionando a 75°C la fase oleosa nella fase acquosa sotto continua e blanda agitazione. La preparazione dell’emulsione viene effettuata con un turboemulsore a cielo aperto.
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Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Fitocomplesso o estratto contenente il fitocomplesso di Daphne Laureola da impiegare in campo farmaceutico, cosmetico e cosmeceutico per l’uomo e per l’animale per applicazioni topiche nel trattamento delle dermatiti croniche ed in particolare della psoriasi.
- 2. Fitocomplesso o estratto contenente il fitocomplesso secondo la rivendicazione 1 ottenuto in forma liquida, semifluida o secca a partire da fiori, frutti, foglie, gambi e radici, sia freschi che essiccati di piante di Daphne Laureola.
- 3. Composizioni farmaceutiche, cosmetiche e cosmeceutiche comprendenti il fitocomplesso di Daphne Laureola e gli estratti che contengono tale fitocomplesso in combinazione con uno o più componenti farmaceuticamente e cosmeticamente o cosmeceuticamente accettabili scelti fra: emollienti, idratanti, ispessenti, emulsionanti, coloranti, detergenti, disinfettanti, antiossidanti, tamponi, opacizzanti, esfolianti, aromatizzanti e simili, antiossidanti, olii essenziali, vitamine, filtri UV, collagene, elastina.
- 4. Composizioni secondo la rivendicazione 3 formulate come formulazioni liquide, come, per esempio, gel, lozioni, latti, emulsioni, schiume e simili; formulazioni solide o semisolide, come creme, unguenti, stick e simili.
- 5. Composizioni secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 3-4 in forma di kit farmaceutici, cosmetici e cosmeceutici comprendenti almeno un prodotto, preferibilmente almeno due prodotti formulati come: shampoo, latte detergente, tonico acquoso, soluzione acquosa, soluzione alcolica, soluzione idroalcolica, maschera, emulsione, gel a base acquosa, lipogel, olio per viso e corpo, cerotti medicati.
- 6. Metodo per ottenere gli estratti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-2 scelto fra: infusione, decozione, percolazione, estrazione sotto agitazione continua o assistita da ultrasuoni e/o microonde, estrazione mediante fluidi supercritici.
- 7. Metodo secondo la rivendicazione 6 in cui l’estrazione viene condotta in presenza di un solvente polare scelto fra: acqua, etanolo, glicerolo, propanolo, butanolo, acetone, glicoli come etilen-, propilen- e butilenglicole, acetato di etile, esano, cloruro di metilene, metanolo, eteri e corrispondenti miscele.
- 8. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 6-7 in cui l’estrazione è seguita da una concentrazione per evaporazione o liofilizzazione, fino ad ottenere estratti liquidi, semiliquidi o secchi.
- 9. Uso del fitocomplesso di Daphne Laureola o degli estratti di Daphne Laureola che contengono tale fitocomplesso in campo farmaceutico, cosmetico e cosmeceutico per il trattamento delle dermatopatie in generale e della psoriasi in particolare, tramite applicazione topica di quantità efficaci di detto fitocomplesso o detti estratti sull’animale o sull’uomo.
- 10. Uso secondo la rivendicazione 9 nella prevenzione e nel trattamento di: dermatite atopica; dermatite da contatto; dermatite seborroica; dermatiti aspecifiche, anche occasionali; psoriasi nelle sue varie forme, quali: dermatite cronica, psoriasi a placche, psoriasi guttata, psoriasi pustolosa, psoriasi eritrodermica, psoriasi seborroica, psoriasi amiantacea.
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