HUT74011A - A process for the preparation of gemfibrozil - Google Patents
A process for the preparation of gemfibrozil Download PDFInfo
- Publication number
- HUT74011A HUT74011A HU9503282A HU9503282A HUT74011A HU T74011 A HUT74011 A HU T74011A HU 9503282 A HU9503282 A HU 9503282A HU 9503282 A HU9503282 A HU 9503282A HU T74011 A HUT74011 A HU T74011A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- dimethylphenol
- formula
- reaction
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás 2,2-dimetil-5-(2,5-xilil-oxi)-valeriánsav előállítására 2,5-dimetil-fenol és egy (II) általános képletű vegyület — ahol R jelentése alkil-, arilvagy aralkilcsoport, és X jelentése halogénatom — reagáltatásával, majd a kapott termék hidrolizálásával, amelynek során a találmány értelmében a (II) általános képletű vegyület és a 2,5-dimetil-fenol reagáltatását oldószer nélkül, kvaterner ammónium- vagy foszfóniumsó jelenlétében hajtják végre.
g b ·
DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.
ELJÁRÁS GEMFIBROZIL ELŐÁLLÍTÁSÁRA
Recordati S.A. Chemical and Pharmaceutical Company, Chiasso,
Sváj c
Feltalálók:
PICCOLI Gianfranco, Milánó,
TARQUINI Antonio, Milánó,
FRARE Giovanni, Milánó,
OLASZORSZÁG
A bejelentés napja: 1994. 05. 10.
Elsőbbsége: 1993. 05. 20. (MI93A001033) IT
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/EP94/01508
A nemzetközi közzététel száma: WO94/27948
4-tt2 3-GX/gcs
A találmány tárgya eljárás gemfibrozil előállítására.
Az (I) képletű 2,2-dimetil-5-(2,5-xilil-oxi)-valeriánsav vagy más néven gemfibrozil ismert hipolipemizálószer, amelyet széles körben alkalmaznak.
Az Amerikai Egyesült Államokban a gemfibrozil 1992-ben mintegy 550 millió dollár értékben került forgalomba (SCRIP n. 1792, 5-2-93, 7. oldal).
Ennek megfelelően fontos, hogy olyan eljárások álljanak rendelkezésre, amelyek a gemfibrozil előállítását olcsóbban és iparilag előnyösebben teszik lehetővé.
A jelenleg ismert eljárások nem oldják meg teljes mértékben ezt a problémát.
Az US-3 674 836 számú szabadalmi leírás olyan eljárást ismertet, amelyben 3-(2,5-xilil-oxi)-propil-halogenidet izovajsav-2-litium-származékkal reagáltatva kapják az (I) képletű vegyületet. A lítiumszármazékok és a vízmentes oldószerek használata azonban egyértelmű hátrányt jelent.
Az EP-219 117 és a JP-63 190 883 számú leírások a, a-dimetil-5-valerolakton előállítását ismertetik, amelynek során HBr-t gyökösen add!cionáltatnak 2,2-dimetil-4-penténsavra, majd alkálikus közegben laktonná történő ciklizálást végeznek. A kapott vegyületet a bejelentő a gemfibrozil előállítására intermedierként alkalmazta.
Végül az US-4 665 226 olyan eljárást ismertet, amely szerint 2,5-dimetil-fenolt és 5-bróm- vagy 5-klór-2,2-dimetil-pentánsav-észtert oldószerelegyben (általában toluol/dimetil3
-szulfoxid elegyben), 7-20 óra hosszat visszafolyató hútő alatt forralnak.
A magas forráspontú, nehezen eltávolítható oldószerek alkalmazása, a magas hőmérséklet és reakcióidő miatt ezen eljárásokat ipari méretekben nem kifizetődő alkalmazni.
Úgy találtuk, hogy 2,5-dimetil-fenol és egy (II) általános képletű 5-bróm- vagy 5-klór-2,2-dimetil-pentánsav-észter — ahol R jelentése alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, és X jelentése halogénatom — reagáltatása előnyösen végezhető oldószer nélkül és egy kvaterner ammónium- vagy foszfóniumsó jelenlétében.
A (II) általános képletben X jelentése előnyösen klórvagy brómatom, még előnyösebben brómatom, míg R jelentése előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoport, még előnyösebben metilvagy etilcsoport.
Kvaterner ammónium- vagy foszfóniumsóként előnyösen tetrabutil-ammónium-bromidot alkalmazunk.
A (Ha) képletű intermedier különösen előnyös.
A (II) általános képletű vegyületek ismert eljárásokkal állíthatók elő, így például az EP-219 117 és a JP-63 190 883 számú leírásokban ismertetett eljárásokkal, azonban olyan körülmények között, amelyek a laktonizáció helyett az észterezést segítik elő. így a hidrogén-halogenid gyökös addícióját követően sav jelenlétében alkohollal végzett reakciót hajtunk végre. Oldószerként maga az alkohol alkalmazható.
A (II) általános képletű vegyületek 2,5-dimetil-fenollal végzett reagáltatását előnyösen savmegkötőszer, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátok, -hidrogén-karbonátok vagy -hidroxidok jelenlétében végezzük.
A reakciót 100 és 130 °C közötti hőmérsékleten, 1—3 óra alatt hajtjuk végre.
A kapott gemfibrozil-metil-észtert azután szokásos módszerrel, például metanolos oldatának vizes nátrium-hidroxiddal végzett kezelésével hidrolizáljuk. A kapott nátriumsó erős savval végzett semlegesítésével kapjuk a kívánt terméket.
A találmány szerinti megoldást a következő példával szemléltetjük.
Példa kg metil-2,2-dimetil-5-bróm-pentanoát, 50 kg kálium-karbonát, 40 kg 2,5-dimetil-fenol és 3 kg tetrabutil-ammónium-bromid elegyét 105—115 °C-ra melegítjük.
Ezután további 54 kg metil-2,2-dimetil-5-bróm-pentanoátot adunk a reakcióelegyhez olyan ütemben, hogy a hőmérséklet a fenti értékhatárok között maradjon. Az adagolás befejezése után a hőmérsékletet 3 óra hosszat 105—115 °C értéken tartjuk. Ezután az elegyet 50—70 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 75 liter metanolt, és az elegyet tovább hűtjük 18—20 ’C-ra, ezen a hőfokon tartjuk egy óra hosszat, majd leszűrjük.
Az anyalúgot (metanolos oldat) visszafolyatási hőmérsékleten 3 óra hosszat 50 liter 30 %-os vizes nátrium-hidroxiddal kezeljük (pH>12,5). A metanol ledesztillálása
J
..........
után 325 liter vizet adunk hozzá, és az elegyet 25—30 ’c-ra hűtjük. A gemfibrozil nátriumsója csapódik ki (átkristályositás után 76 kg).
A gemfibrozilt sav formájában (69 kg) a nátriumsó acetonban végzett sósavas kezelésével kapjuk. O.p.: 58-61 ’C.
Potenciometriás titrálás: 99,0-101,0 % vízmentes alapon.
Tisztaság (HPLC-vel) >99,5 %; oszlop: HYPERSIL OVS 018, 250x4,6 mm, 5 mikron; detektor: UV 276 nm; eluens: AcOH 10 ml, MeOH 750 ml, vízzel 1000 ml-re kiegészítve.
• · ·
Claims (4)
1. Eljárás 2,2-dimetil-5-(2,5-xilil-oxi)-valeriánsav előállítására 2,5-dimetil-fenol és egy (II) általános képletű vegyület reagáltatásával — ahol R jelentése alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, és X jelentése halogénatom —, majd a kapott termék hidrolizálásával, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület és a 2,5-dimetil-fenol reagáltatását oldószer nélkül, kvaterner ammónium- vagy foszfóniumsó jelenlétében hajtjuk végre.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyületként X helyén brómatomot és R helyén etil- vagy metilcsoportot tartalmazó vegyületet alkalmazunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület és a
2,5-dimetil-fenol reagáltatását alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, -karbonát vagy -hidrogén-karbonát jelenlétében hajtjuk végre.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kvaterner ammóniumsóként tetrabutil-ammónium-bromidot alkalmazunk.
A meghatalmazott:
···· ··· φ 55 Qixlí,
1/1
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT93MI001033A IT1265087B1 (it) | 1993-05-20 | 1993-05-20 | Processo per la preparazione di gemfibrozil |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9503282D0 HU9503282D0 (en) | 1996-01-29 |
| HUT74011A true HUT74011A (en) | 1996-10-28 |
Family
ID=11366230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9503282A HUT74011A (en) | 1993-05-20 | 1994-05-10 | A process for the preparation of gemfibrozil |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5654476A (hu) |
| EP (1) | EP0699177A1 (hu) |
| AU (1) | AU6926894A (hu) |
| CA (1) | CA2163084A1 (hu) |
| HU (1) | HUT74011A (hu) |
| IT (1) | IT1265087B1 (hu) |
| WO (1) | WO1994027948A1 (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105669368B (zh) * | 2016-01-12 | 2018-02-06 | 浙江精进药业有限公司 | 高纯低色度吉非罗齐的制备方法 |
| WO2019069321A1 (en) * | 2017-10-05 | 2019-04-11 | Hikal Limited | IMPROVED METHOD OF PREPARING A KEY INTERMEDIATE OF GEMFIBROSIL |
| EP4201403A1 (en) | 2021-12-21 | 2023-06-28 | Som Innovation Biotech, S.L. | Compounds tirapazamine and quazinone for use in the treatment of gm2 gangliosidoses |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2516611A (en) * | 1946-06-12 | 1950-07-25 | Dow Chemical Co | Production of aromatic-oxyaliphatic carboxylates |
| US4126637A (en) * | 1977-06-17 | 1978-11-21 | Warner-Lambert Company | Process for the production of 2,2-dimethyl-5-(2,5-xylyloxy)valeric acid |
| JPS5562043A (en) * | 1978-11-01 | 1980-05-10 | Ihara Chem Ind Co Ltd | Preparation of phenoxycarboxylic acid derivative |
| DE3673492D1 (de) * | 1985-10-17 | 1990-09-20 | Nitto Chemical Industry Co Ltd | Verfahren zur herstellung von alpha,alpha-dimethyl-delta-valerolacton. |
| US4665226A (en) * | 1985-12-09 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Process for preparing 5-(2,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoic acid |
| US5041640A (en) * | 1990-09-20 | 1991-08-20 | Warner-Lambert Company | Process for mono-, di-, trisubstituted acetic acids |
| BE1007058A3 (fr) * | 1992-06-16 | 1995-03-07 | Omnichem Sa | Un procede nouveau pour la preparation de l'acide 5-(2,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethyl pentanoique. |
-
1993
- 1993-05-20 IT IT93MI001033A patent/IT1265087B1/it active IP Right Grant
-
1994
- 1994-05-10 WO PCT/EP1994/001508 patent/WO1994027948A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-05-10 AU AU69268/94A patent/AU6926894A/en not_active Abandoned
- 1994-05-10 HU HU9503282A patent/HUT74011A/hu unknown
- 1994-05-10 CA CA002163084A patent/CA2163084A1/en not_active Abandoned
- 1994-05-10 US US08/553,329 patent/US5654476A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-10 EP EP94917612A patent/EP0699177A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0699177A1 (en) | 1996-03-06 |
| US5654476A (en) | 1997-08-05 |
| AU6926894A (en) | 1994-12-20 |
| CA2163084A1 (en) | 1994-12-08 |
| IT1265087B1 (it) | 1996-10-30 |
| WO1994027948A1 (en) | 1994-12-08 |
| ITMI931033A1 (it) | 1994-11-20 |
| HU9503282D0 (en) | 1996-01-29 |
| ITMI931033A0 (it) | 1993-05-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10711025B2 (en) | Process for the preparation of diosmin | |
| HUT74011A (en) | A process for the preparation of gemfibrozil | |
| JP3195960B2 (ja) | ３−ヒドロキシセフェム誘導体の製造法 | |
| JPH026348B2 (hu) | ||
| JP2771257B2 (ja) | イミダゾール誘導体の製法 | |
| JP2907520B2 (ja) | 界面活性剤の製造方法 | |
| US20010005762A1 (en) | Methods for producing and separating erythro- and threo-2-hydroxy-3-nitrobutanoic acid compounds | |
| JP2002516895A (ja) | 保護ジヒドロキシプロピルトリアルキルアンモニウム塩およびそれらの誘導体の調製方法 | |
| JP2008509991A (ja) | グリシジル誘導体の調製方法 | |
| JPH0124782B2 (hu) | ||
| KR100469947B1 (ko) | 키랄(s)-3-아미노-1,2-프로판디올의제조방법 | |
| JP3257779B2 (ja) | タートラニル酸類の製造法 | |
| JPH0525119A (ja) | ｐ−トルエンスルホニル酢酸の製造方法 | |
| NO831362L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av o-nitrobenzaldehyd. | |
| JPH045026B2 (hu) | ||
| JPH051002A (ja) | α−アミノ酸の製造方法 | |
| JPS58154537A (ja) | オキシ安息香酸低級アルアルキルエステルの製造法 | |
| JP2003137835A (ja) | （ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸の製造方法 | |
| KR100501993B1 (ko) | 페닐프로피온산 유도체 또는 그의 염의 제조방법 | |
| JP2903805B2 (ja) | 光学活性ベンジルグリシジルエーテルの製法 | |
| JP2748513B2 (ja) | ５―フルオロ―２―ニトロフェノキシ酢酸エステルの製造法 | |
| NO165024B (no) | L-vinsyre- o-monoestere av 3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'- hydroksypropoksy)-1,2,5 - tiadiazol. | |
| JP2001002667A (ja) | 光学活性なグリシドール誘導体の精製方法 | |
| KR20030033507A (ko) | 피페타네이트 알킬 할라이드의 제조방법 | |
| JPH089569B2 (ja) | ２―（ｒ）―ハロゲノ―４―フェニル酪酸誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary prot. due to refusal |