CN105669368B - 高纯低色度吉非罗齐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯、低色度吉非罗齐的制备方法，包括步骤1)的制备吉非异丁酯粗品；还包括以下步骤：2)、在吉非异丁酯粗品中加入碱液Ⅱ，直至所得体系的pH值为10.0～12，然后减压精馏，得吉非罗齐异丁酯；3)、吉非罗齐异丁酯经回流碱水解、调酸，得吉非罗齐粗品；4)、粗品精制：在吉非罗齐粗品中加入醇水溶液，升温至回流并保温0.5～1小时，冷却降温至0～5℃并保温搅拌1.5～2.5小时，过滤，所得的滤饼烘干，得高纯度、低色度的吉非罗齐。
Description
技术领域
本发明涉及一种高纯度、代色度吉非罗齐药的制备方法，属于药物化学技术领域，具体涉及一种颜色纯白、液相归一含量在99.9％以上，色度在3.0以下的吉非罗齐的制备方法，以便吉非罗齐长期保存时不会发红变色。
背景技术
吉非罗齐(Gemfibrozil)，化学名为2,2-二甲基-5-(2,5-二甲苯基氧基)-戊酸，英文名为5-(2,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoic acid，结构式如下：
吉非罗齐是氯贝丁酸类血脂调节药，用于高脂血症，药效稳定，不良反应率低，安全性高，可长期服用，并可防止动脉硬化，有助于减少心肌梗塞发病率。美国于1982年上市，适用于严重Ⅳ或Ⅴ型高脂蛋白血症、冠心病危险性大而饮食控制、减轻体重等治疗无效者，也适用于Ⅱb型高脂蛋白血症、冠心病危险性大而饮食控制、减轻体重、其它血脂调节药物治疗无效者。
在吉非罗齐的合成方面，国内外已经有多种工艺路线报导，ES549470,ES549469,US3674836，US4665226,DE1925423,organic process research&development(2013,17,963-966),CN101723823等文献报导了吉非罗齐的合成方法，可以概括为图1所示。
上述制备方法基本归结为二条路线：
1)二甲酚与溴氯丙烷或二溴丙烷醚化后，再连上丁酸片段结构制备吉非罗齐。
2)先制备卤代戊酸及其衍生物片段，再与二甲酚片段对接合成吉非罗齐。
但不管用哪种方法，都离不开2，5-二甲酚参与反应。目前国内外工业化比较成熟的具体工艺如图2所示，但图1与图2所示的文献工艺中均未涉及如何通过控制工艺过程中2，5-二甲酚的残留来控制成品吉非罗齐的颜色和色度的稳定性。
图2中：化合物1即为5-氯代-2，2-二甲基戊酸异丁酯，化合物2即为2，5-二甲酚，化合物3即为吉非罗齐异丁酯。大部分化合物2以钠盐的形式溶于下层的水层；但由于2，5-二甲酚与氢氧化钠在水中生成钠盐时会有个反应平衡，所以会有极少量的游离二甲酚存在、残留、并萃取到上层有机层即吉非异丁酯层。因此，由于吉非罗齐合成工艺中需要用到2，5-二甲酚，而2，5-二甲酚熔点只有75～77℃，沸点210～212℃，能升华，能与水蒸汽一同挥发，具有烟熏的气味，同时兼具酚类物质易氧化的特征，因此工艺过程中这个化合物一旦有微量残留到后续工段，就会易因光照、受热、与空气接触后缓慢氧化而致成品吉非罗齐产品发红、变暗、有异味。制备吉非异丁酯时，残余的2，5-二甲酚经高温蒸馏工序更易变色并微量残留到吉非罗齐中去，从而导致吉非罗齐不合格、长期贮存易变质等问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种高纯、低色度吉非罗齐的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种高纯、低色度吉非罗齐的制备方法，包括步骤1)的制备吉非异丁酯粗品：2，5-二甲酚在碱水溶液中于四丁基溴化铵的催化作用下、于回流温度下与5-氯代-2，2-二甲基戊酸异丁酯进行缩合反应；缩合反应的所得物分出的有机层(位于上层)经碱液Ⅰ洗涤，得吉非异丁酯粗品；还包括以下步骤：
2)、在吉非异丁酯粗品中加入碱液Ⅱ，直至所得体系的pH值为10.0～12(较佳为10.0～10.5)，然后减压精馏，得吉非罗齐异丁酯；
3)、吉非罗齐异丁酯经回流碱水解、调酸，得粗品：
在步骤2)所得的吉非罗齐异丁酯中加入碱，于水中在回流温度下进行水解反应5～6小时；所述碱与步骤1)中的5-氯代-2，2-二甲基戊酸异丁酯的摩尔比为3.5～4.0:1；
所得的水解反应产物先减压回收生成的异丁醇；然后进行萃取(利用石油醚)，萃取所得的水层用盐酸(浓盐酸)调pH＝2.5～3，然后冷却至0～5℃(保温0.5～1小时)，析出吉非罗齐粗品(淡黄色)；
4)、粗品精制：
在吉非罗齐粗品中加入醇水溶液，升温至回流并保温0.5～1小时，冷却降温(降温速率例如为1～2℃/分钟)至0～5℃并保温搅拌1.5～2.5小时(较佳为2小时)，过滤，所得的滤饼烘干，得高纯度、低色度的吉非罗齐(即，液相归一含量在99.9％以上，色度在3.0以下)。
作为本发明高纯、低色度吉非罗齐的制备方法的改进：
步骤2)的碱液Ⅱ中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾，优选碳酸钾。
作为本发明高纯、低色度吉非罗齐的制备方法的进一步改进：
所述步骤4)中，按照1g/1.5～2ml的料液比，在吉非罗齐粗品中加入醇水溶液；
所述醇水溶液是体积浓度为80～90％的甲醇水溶液。
作为本发明高纯、低色度吉非罗齐的制备方法的进一步改进：
所述步骤1)为：
2，5-二甲酚在碱水溶液中于四丁基溴化铵的催化作用下与5-氯代-2，2-二甲基戊酸异丁酯进行于回流温度下缩合反应8～12小时，所述2，5-二甲酚与5-氯代-2，2-二甲基戊酸异丁酯的摩尔比为1.05～1.1：1，所述碱与5-氯代-2，2-二甲基戊酸异丁酯的摩尔比为：3.5～4.0：1，所述四丁基溴化铵与5-氯代-2，2-二甲基戊酸异丁酯的重量比为：5％～6％；
所得的反应液冷却至室温后，静止分层，分出的上层为有机层；有机层经质量浓度为10％的氢氧化钠溶液洗涤，得吉非异丁酯粗品(作为缩合产物)。
在本发明中，浓盐酸是指质量分数为36％的盐酸。
本发明的技术方案具体如下：
将主原料2，5-二甲酚在碱水溶液中与5-氯代-2，2-二甲基戊酸异丁酯进行缩合反应，分出有机层；通过电位滴定法得知二甲酚的酸碱平衡值在7.8-10.0之间，即pH值小于7.8时二甲酚在溶液中以游离的形式存在，当pH值大于10.0时则二甲酚完全以盐的形式存在，因此本发明在在缩合反应后的有机层中加入适量的碱，精密调节体系的pH值在8-12，优选10.0～12，更优选10.0-10.5，使残留在有机层的二甲酚以钠盐或钾盐的形式存在，这样减压精馏吉非罗齐异丁酯时就不会被蒸出来；但同时蒸馏前调pH值时的碱性也不能太强，以免高温蒸馏过程中吉非异丁酯部分水解而导致成品吉非罗齐收率低，比如pH在10.5时，在减压蒸馏吉非异丁酯(5小时，10mmHg,190℃)时就有2-5％的水解率，当pH值高于13时，同样蒸馏温度和时间下会有10-15％的吉非异丁酯水解。蒸出的吉非罗齐异丁酯再经回流碱水解、调酸得粗品，粗品经醇溶液进一步精制得高纯度、低色度的吉非罗齐。
本发明解决了现有技术存在的吉非罗齐药物因有0.0005-0.001％的2，5-二甲酚的存在而导致颜色易变红，色度偏高，长期保存易变质等问题；采用本发明方法制备而得的吉非罗齐为高纯度、低色度的吉非罗齐(即，液相归一含量在99.9％以上，色度在3.0以下)。具体而言，采用本发明方法制得的吉非罗齐药物颜色纯白，色度较低，长期稳定性试验不变色，不发红，便于生产、储存、运输，能彻底满足欧美日等高端市场对吉非罗齐的高品质要求。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
图1为现有的吉非罗齐的合成路线；
图2为现有的吉非罗齐工业化合成工艺。
具体实施方式
实施例1、一种高纯、低色度吉非罗齐的制备方法，依次进行以下步骤：
1)、在1000ml反应瓶中，投入180ml水，182克5-氯代-2，2-二甲基戊酸异丁酯(0.82mol，2,5-二甲酚107克(0.87mol)，氢氧化钠130克(3.2mol)，四丁基溴化铵10克，加热升温回流10小时。反应液冷却至室温后，静止分层30分钟，分出的上层有机层用10％(质量％)氢氧化钠溶液洗涤(约30ml*3次)后，即得缩合产物吉非异丁酯粗品，备蒸馏。经液相检测，2,5-二甲酚含量为0.021％。
备注说明：利用10％氢氧化钠溶液洗涤能尽量多的洗去有机层中残余的游离2,5-二甲酚。
2)、将上述吉非异丁酯粗品加入到500ml的圆底瓶中，再加入70％(质量％)的氢氧化钠溶液，直至调节pH至8-8.5，升温至内温190℃，减压蒸馏(去掉前沸，1-2mmHg条件下收集175-180℃的馏分)制得吉非罗齐异丁酯蒸馏品，液相归一含量为99.5％，2,5-二甲酚液相归一含量为0.0015％。
3)、在上述吉非罗齐异丁酯蒸馏品中，加入片碱120克(3mol)，水100克，升温回流水解，回流6小时，然后于0.05MPad压力下减压回收生成的异丁醇。
将水解的料液(即，减压回收异丁醇后的料液)降温至50℃，每次加入石油醚100ml萃取1至2次，分出水层。水层用浓盐酸调pH＝2.5-3，然后冰盐水冷却至0-5℃保温0.5小时，析出淡黄色吉非罗齐粗品湿品约200克。
4)、在上述粗品中加入350ml 90％的甲醇水溶液，升温至回流(约65-70℃)并保温0.5小时，用冷却水以1-2℃/分钟的速度缓慢冷却降温至0-5℃并保温搅拌2小时，过滤，30-35℃减压(20-40mmHg)烘干得180克吉非罗齐，收率88％，液相归一含量为99.86％，二甲酚含量为0.0009％，色度3.7，其中液相和色度均按USP标准药典方法检测。
实施例2-1、一种高纯、低色度吉非罗齐的制备方法：
步骤1)同实施例的步骤1)；
2)、将上述吉非异丁酯粗品加到500ml的圆底瓶中，再加入少量饱和碳酸钠溶液，调节pH至10.0-10.5，升温至内温190度，减压蒸馏制得吉非罗齐异丁酯蒸馏品，液相归一含量为99.87％，2,5-二甲酚含量为0.0004％。
步骤3)和步骤4)等同于实施例1的步骤3)和步骤4)；最终得吉非罗齐182克，收率89％，液相归一含量为99.93％，二甲酚含量为0.0001％，色度1.6。
实施例2-2～实施例2-4，将实施例2-1中的饱和碳酸钠溶液分别改成质量浓度为70％的氢氧化钠溶液、质量浓度为70％的氢氧化钾溶液、饱和碳酸钾溶液；也均调节pH至10.0-10.5，其余内容等同于实施例2-1，所得结果的对比如下表1所述。
表1
实施例3、一种高纯、低色度吉非罗齐的制备方法：
步骤1)同实施例的步骤1)；
2)、将上述吉非异丁酯粗品加入到500ml的圆底瓶中，再加入少量饱和碳酸钾溶液，调节pH至11.5-12.0，升温至内温190度，减压蒸馏制得吉非罗齐异丁酯蒸馏品，液相归一含量为99.89％，二甲酚含量为0.0003％。
步骤3)和步骤4)等同于实施例1的步骤3)和步骤4)；最终得吉非罗齐168克，收率82％，液相归一含量为99.95％，二甲酚含量为未检出，色度1.4。
实施例4-1、一种高纯、低色度吉非罗齐的制备方法：
步骤1)同实施例的步骤1)；
2)、将上述吉非异丁酯粗品加入到500ml的圆底瓶中，再滴加入70％氢氧化钾溶液，调节pH至13-13.5，升温至内温190度，减压蒸馏制得吉非罗齐异丁酯蒸馏品，液相归一含量为99.53％，二甲酚含量为0.0001％。
步骤3)和步骤4)等同于实施例1的步骤3)和步骤4)；最终得吉非罗齐147克，收率72％，液相归一含量为99.88％，2,5-二甲酚含量为未检出，色度1.8。
实施例4-2、将实施例4-1步骤2)中的“70％氢氧化钾溶液”改成“饱和碳酸钾溶液”，pH仍控制至13-13.5；其余等同于实施例4-1。
最终得吉非罗齐168克，收率82％，液相归一含量为99.95％，二甲酚含量为未检出，色度1.4。
对比例1、取消实施例2-4的“再加入少量饱和碳酸钾溶液，调节pH至10.0-10.5”，即，直接将吉非异丁酯粗品升温至内温190度，减压蒸馏。
其余内容等同于实施例2-4，得吉非罗齐185克，收率90％，液相归一含量为99.76％，2，5-二甲酚含量为0.016％，色度6.2。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (3)
1.高纯、低色度吉非罗齐的制备方法，包括步骤1)的制备吉非罗齐异丁酯粗品：2，5-二甲酚在碱水溶液中于四丁基溴化铵的催化作用下、于回流温度下与5-氯代-2，2-二甲基戊酸异丁酯进行缩合反应；缩合反应的所得物分出的有机层经碱液Ⅰ洗涤，得吉非罗齐异丁酯粗品；其特征是还包括以下步骤：
2)、在吉非罗齐异丁酯粗品中加入碱液Ⅱ，直至所得体系的pH值为10.0～10.5，然后减压精馏，得吉非罗齐异丁酯；
碱液Ⅱ中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾；
3)、吉非罗齐异丁酯经回流碱水解、调酸，得粗品：
在步骤2)所得的吉非罗齐异丁酯中加入碱，于水中在回流温度下进行水解反应5～6小时；所述碱与步骤1)中的5-氯代-2，2-二甲基戊酸异丁酯的摩尔比为3.5～4.0:1；
所得的水解反应产物先减压回收生成的异丁醇，然后进行萃取，萃取所得的水层用盐酸调pH＝2.5～3，然后冷却至0～5℃，析出吉非罗齐粗品；
4)、粗品精制：
在吉非罗齐粗品中加入醇水溶液，升温至回流并保温0.5～1小时，冷却降温至0～5℃并保温搅拌1.5～2.5小时，过滤，所得的滤饼烘干，得高纯度、低色度的吉非罗齐；
所述高纯度为液相归一含量在99.9％以上，所述低色度为色度在3.0以下。
2.根据权利要求1所述的高纯、低色度吉非罗齐的制备方法，其特征是：
所述步骤4)中，按照1g/1.5～2ml的料液比，在吉非罗齐粗品中加入醇水溶液；
所述醇水溶液是体积浓度为80～90％的甲醇水溶液。
3.根据权利要求1所述的高纯、低色度吉非罗齐的制备方法，其特征是：
所述步骤1)为：
2，5-二甲酚在碱水溶液中于四丁基溴化铵的催化作用下与5-氯代-2，2-二甲基戊酸异丁酯于回流温度下进行缩合反应8～12小时，所述2，5-二甲酚与5-氯代-2，2-二甲基戊酸异丁酯的摩尔比为1.05～1.1：1，所述碱与5-氯代-2，2-二甲基戊酸异丁酯的摩尔比为：3.5～4.0：1，所述四丁基溴化铵与5-氯代-2，2-二甲基戊酸异丁酯的重量比为：5％～6％；
所得的反应液冷却至室温后，静止分层，分出的上层为有机层；有机层经质量浓度为10％的氢氧化钠溶液洗涤，得吉非罗齐异丁酯粗品。
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