HUT70038A - 2-oxoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and the process for preparing thereof - Google Patents
2-oxoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and the process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HUT70038A HUT70038A HU9300744A HU9300744A HUT70038A HU T70038 A HUT70038 A HU T70038A HU 9300744 A HU9300744 A HU 9300744A HU 9300744 A HU9300744 A HU 9300744A HU T70038 A HUT70038 A HU T70038A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- methyl
- ethyl
- formula
- cooh
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új (I) általános képletű 2-oxo-kinolinszármazékok és sói.
A találmány közelebbről (I) általános képletű 2-oxo-kinolin-származékokra és sóira vonatkozik, ahol
R jelentése (1) általános képletű csoport,
R1 jelentése H, A, OA vagy SA,
R2 jelentése H, COOH, COOA, CN, NO2, NH2, NHCOR7, NHSO2R7 vagy ΙΗ-5-tetrazolil-csoport,
R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy A,
R5 és R6 jelentése hidrogénatom, A, COOH, COOA, cian-alkil-,
HOOC-alkil-, AOOC-alkil-, H2NCO-alkil-, ANHCO-alkil-, A2NCO-alkil-, cián-alkenil-, HOOC-alkenil-, AOOC-alkenil-csoport, ΙΗ-5-tetrazolil-alkil-, 2-oxo-oxazolidinil-alkil-, Ar-alkil-, ΑΟ-alkil-, ArO-alkil-, Ar-alkil-O-alkil-, formil-alkil-, οχο-alkil-, HOOC-oxo-alkil-, AOOC-οχο-alil-, oximino-alkil-, O-alkil-oximino-alkil-, H0-alkil- vagy R8R9N-alkil-csoport,
R3 és R5 együtt vegyértékvonalat is képezhet,
R7 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, ahol egy vagy több hidrogénatomot fluoratom helyettesíthet,
R8 jelentése hidrogénatom vagy A,
R9 jelentése H, A, A-CO, Ar-CO, COA, CONH2, CONHA, CONHAr,
CON(A)2 vagy CONAAr csoport,
X jelentése hiányzik, vagy -NH-CO-, -CO-NH-, -O-CH(COOH)-, -NH-CH(COOH)-, -NA-CH(COOH)-, -CH=C(COOH)-, -CH=C(CN)vagy -CH=C(lH-5-tetrazolil)-csoport,
A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Ar jelentése szubsztituálatlan vagy R7, OR7, Hal, COOH, COOA, CN, NO2, NH2, NHA, N(A)2, NHCOR7, NHSO2R7 vagy ΙΗ-5-tetrazolil-csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport és
Hal jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, ahol az alkilrész vagy az alkenilrész legfeljebb 6 szénatomos lehet.
A találmány szerint új értékes tulajdonságokkal rendelkező vegyületeket állítunk elő, melyek különösen gyógyszerkészítmények előállítására alkalmasak.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és sóik, azon kívül, hogy jól elviselhetők, igen értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen angiotenzin II-antagonista tulajdonságokkal rendelkeznek, és ezáltal az angiotenzin II-függő magas vérnyomás, az aldoszteroznizmus és szív elégtelenség, valamint a központi idegrendszer zavarai ellen alkalmazhatók. Ezeket a hatásokat a szokásos in vitro vagy in vivő módszerekkel lehet kimutatni, például a 4 880 804 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a WO 91/14367 számú közzétételi iratban szereplő módszerek alapján, továbbá e módszerek megtalálhatók még A.T. Chiu és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Therap. 250. 867-874 (1989), és P.C. Wong és munkatársai, ibid, 252, 719-725 (1990) szakirodalmi helyeken, in vivő, patkányon.
Az (I) általános képletű vegyületek a humán és állatgyógyászatban alkalmazhatók gyógyászati hatóanyagként, különösen szív, vérkeringés és érrendszeri betegségek megelőzésére és/vagy gyógyítására, mindenekelőtt magas vérnyomás,
- 4 szívelégtelenség és hiperaldoszteronizmus esetében.
Alkalmazhatók továbbá a vérerek és a szív hipertrófiájánál és hiperpláziájánál, angina pectorisnál, szívinfarktusnál, szélütésnél, érplasztika vagy by-pass műtétek utáni resztenózisoknál, arterioszklerózisnál, magas szem belső nyomásnál, glaukómánál, foltos degenerációnál, fokozott vérurátszintnél, veseműködési zavaroknál, például veseelégtelenségnél, diabetikus vesebajnál, diabetikus recehártyabetegségnél, pszoriázis esetében, a női szaporodási szervek angiotenzin II által közvetített zavarok esetében, realitás érzés zavaroknál, például elmebaj, amnézia, memória működési zavaroknál, félelmi állapotokban, depresszió és/vagy epilepszia esetében.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket és sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol
E jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy szabad vagy reakcióképes hidroxilcsoport-származék és
R2 és X jelentése a fenti egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol· R jelentése a fenti, vagy
b) X helyén -NH-CO- vagy -CO-NH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol
X1 jelentése NH2 vagy COOH, és
R jelentése a fenti, vagy egy reakcióképes származékát egy (V) általános képletű ve-
• ·
- 5 gyülettel, ahol
X2 jelentése COOH (ha X1 NH2 csoportot jelent), vagy NH2 (ha X1 COOH csoportot jelent), és
R2 jelentése a fenti, vagy reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy
c) egy (I) általános képletű vegyületet egy reakcióképes származékából szolvolizáló vagy hidrogenolizáló szerrel felszabadítunk, és/vagy egy (I) általános képletű vegyületben egy vagy több R csoportot és/vagy R2 csoportot egy vagy több másik és/vagy R2 csoporttá alakítunk, és/vagy egy bázist vagy savat sójává alakítunk.
R, R1 - R9, X, A, Ar, Hal, E, X1 és X2 jelentése a (I), (II), (IV) és (V) általános képletekben a fenti, ha kifejezetten másképp nem jelezzük.
A fenti képletekben A jelentése 1-6, előnyösen 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos. A jelentése előnyösen metil-, továbbá etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport, valamint pentil-, 1-, 2- vagy 3-metil-butil-, 1,1-, 1,2- vagy 2,2-dimetil-propil-, 1-etil-propil-, hexil-, 1-, 2-, 3- vagy 4-metil-pentil-, 1,1,-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3vagy 3,3-dimetil-butil-csoport, 1- vagy 2-etil-butil-, 1-etil-1-metil-propil-, l-etil-2-metil-propil-, 1,1,2- vagy 1,2,2-trimetil-propil-csoportot jelenthet. Ennek megfelelően az OA csoport előnyösen metoxi-, továbbá etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- vagy terc-butoxi-csoport, és az SA csoport előnyösen metil-tio-, továbbá
etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio-, butil-tio-, izobutiltio-, szek-butil-tio- vagy terc-butil-tio-csoport lehet.
Hal jelentése előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom, de lehet jódatom is.
Az Ar csoport előnyösen szubsztituálatlan fenilcsoport, továbbá előnyösen egy orto-helyzetben szubsztituált vagy métavagy para-helyzetben szubsztituált fenilcsoport. Szubsztituensként előnyösek a COOH, COOA, N02, NH2 és N(A)2 csoport. Ennek megfelelően Ar lehet előnyösen fenilcsoport, különösen orto-, méta- vagy para-karboxi-fenil-csoport, különösen orto-, méta- vagy para-metoxi-karbonil-fenil-csoport, különösen orto-, méta- vagy para-etoxi-karbonil-fenil-csoport, különösen orto-, méta- vagy para-nitro-fenil-csoport, különösen orto-, metavagy para-amino-fenil-csoport, különösen orto-, méta- vagy para-dimetil-amino-fenil-csoport, különösen orto-, méta- vagy para-dietil-amino-fenil-csoport, továbbá előnyös az orto-, méta- vagy para-tolil-, orto-, méta- vagy para-trifluor-metil-fenil-, orto-, méta- vagy para-metoxi-fenil-, orto-, metavagy para-fluor-fenil-, orto-, méta- vagy para-klór-fenil-, orto-, méta- vagy para-bróm-fenil-, orto-, méta- vagy para-jód-fenil-, orto-, méta- vagy para-ciano-fenil-, orto-, méta- vagy para-metil-amino-fenil-, orto-, méta- vagy para-acetamido-fenil-, orto-, méta- vagy para-trifluor-acetamido-fenil-, orto-, méta- vagy para-metil-szulfonamido-fenil-, orto-, metavagy para-trifluor-metil-szulfonamido-fenil- vagy orto-, metavagy para-(ΙΗ-5-tetrazolil)-fenil-csoport.
R jelentése egy 1,2-dihidrokinolinból vagy 1,2,3,4-tetra• · « · • · ··· · • · · · · · · hidrokinolinból levezetett csoport, pontosabban:
a) l,2-dihidro-2-oxo-3-R6-4-R4-5-(vagy -6- vagy -7- vagy -8-)-R3-—kinolil-csoport (ha R3 és R5 együttesen vegyértékvonalat képeznek),
b) 1,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-3-R5-3-R6-4-R3-4-R4-5- (vagy -6- vagy -7- vagy -8-)-RÍ-kinolil-csoport (ha R3 és R5 külön-külön egy fent megadott csoportot jelentenek). Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek olyan (la) és (Ib) képletű vegyületeknek felelnek meg, ahol R jelentése az (a) vagy (b) pont alatt megadott. Előnyösek az (la) képletű vegyületek.
Az R1 csoport előnyösen hidrogénatom vagy A, különösen metil- vagy etilcsoport.
Ha R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor előnyösen a kinolin-gyűrű 7- vagy 8-helyzetében van.
Az R2 csoport előnyösen ciano-, továbbá előnyösen 1H-5tetrazolil-, COOH, COOCH3, COOC2H5 vagy NHSO2CF3 csoport.
R3 és R4 előnyösen hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent továbbá. R3 és R5 előnyösen együtt vegyértékvonalat képez.
r5 és r6 közül az egyik előnyösen hidrogénatom, a másik előnyösen szintén hidrogénatom, vagy A, különösen metilesöpört, COOH, COOA különösen metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-csoport, ciano-alkil-, különösen ciano-metil-, 2-ciano-etil-,
3-ciano-propil-csoport, karboxi-alkil-, különösen karboxi-metil-, 2-karboxi-etil-, 3-karboxi-propil-csoport, AOOC-alkil-csoport, különösen metoxi-karbonil-metil-, etoxi-karbonil- • · · · · · • · · ··· ·
- 8 -metil-, 2-metoxi-karbonil-etil-, 2-etoxi-karbonil-etil-csoport, karbamoil-alkil-, különösen karbamoil-metil-, 2-karbamoil-etil-csoport, Ν-alkil-karbamoil-alkil-, különösen N-metil-karbamoil-metil-csoport, N-etil-karbamoil-metil-csoport, 2-(N-metil-karbamoil)-etil-csoport, 2-(N-etil-karbamoil)-etil-csoport, Ν,Ν-dialkil-karbamoil-alkil-, különösen N,N-dimetil-karbamoil-metil-csoport, Ν,Ν-dietil-karbamoil-metil-csoport, 2-(N,N-dimeti1-karbamoi1)-etil-csoport, 2-(N,N-dietil-karbamoil)-etil-csoport], ciano-alkenil-, különösen 3-ciano-2propen-l-il-csoport, karboxi-alkenil-, különösen 3-karboxi-2propen-l-il-csoport, alkoxi-karbonil-alkenil- (különösen 3metoxi-karbonil-2-propen-l-il-csoport, 3-etoxi-karbonil-2propen-l-il-csoport, ΙΗ-5-tetrazolil-alkil-csoport, különösen ΙΗ-5-tetrazolil-metil-, 2-(ΙΗ-5-tetrazolil)-etil-csoport, 3-(ΙΗ-5-tetrazolil)-propil-csoport, 2-oxo-oxazolidinil-alkil-, különösen 2-oxo-oxazolidinil-metil-, 2-(2-oxo-xazolidinil)etil-csoport, Ar-alkil-, különösen benzil-, 1- vagy 2-fenil-etil-, 1-, 2- vagy 3-fenil-propil-, 1-, 2-, 3- vagy 4-fenil-butil-csoport, orto-, méta- vagy para-fluor-benzil-, különösen orto-, méta- vagy para-klór-benzil-, orto-, méta- vagy para-bróm-benzil-, orto-, méta- vagy para-metil-benzil-, orto-, méta- vagy para-trifluor-metil-benzil-, orto-, méta- vagy para-metoxi-karbonil-benzil-, orto-, méta- vagy para-etoxi-karbonil-benzil-csoport, előnyösen orto-, méta- vagy para-ciano-benzil-, orto-, méta- vagy para-karboxi-benzil-, orto-, méta- vagy para-nitro-benzil-csoport, előnyösen orto-, metavagy para-amino-benzil-, orto-, méta- vagy para-dimetil-benzil• · · ♦
- 9 -csoport, előnyösen orto-, méta- vagy para-(lH-5-tetrazolil)-benzil-csoport, alkoxi-alkil-, különösen metoxi-metil-, etoximetil-, 2-metiloxi-etil-, 2-etoxi-etil-csoport, Ar-oxi-alkil-, különösen fenoxi-metil-, 2-fenoxi-etil-, Ar-alkil-oxi-alkil-csoport, különösen benziloxi-metil-, 2-benziloxi-etil-csoport, formil-alkil-, különösen formil-metil-, 2-formil-etil-csoport, οχο-alkil-, különösen 2-oxo-propil-, 2- vagy 3-oxo-butil-, 3,3-dimetil-2-oxo-butil-csoport, karboxi-oxo-alkil-, különösen 2-karboxi-2-oxo-etil-csoport, alkoxi-karbonil-oxo-alkil-, különösen 2-metoxi-karbonil-2-oxo-etil-csoport, 2-etoxi-karbonil-2-oxo-etil-csoport, oximino-alkil-, különösen 2-oximino-propil-, 2— vagy 3-oximino-butil-, 3,3-dimetil-2-oximino-butil-csoport, Ο-alkil-oximino-alkil-, különösen 2-(O-metil-oximino)-propil-, 2-(O-etil-oximino)-propil-, 2- vagy 3-(O-metil-oximino)-butil-, 3,3-dimetil-2-(O-metil-oximino)-butil-csoport, hidroxi-alkil-, különösen hidroxi-metil-, 2-hidroxi-etil-, amino-alil-, különösen amino-metil-, 2-amino-etil-, alkil-amino-alkil-, különösen metil-amino-metil-, etil-amino-metil-, 2-metil-aminoetil-, 2-etil-amino-etil-csoport, dialkil-amino-alkil-, különösen dimetil-amino-metil-, dietil-amino-metil-, 2-dimetil-amino-etil-, 2-dietil-amino-etil-, alkanoil-amino-alkil-, különösen acetamido-metil-, propionamido-metil-, 2-acetamido-etil-, aroil-amino-alkil-, különösen benzamido-metil-, 2-benzamido-etil-, alkoxi-karbonil-amino-alkil-, különösen metoxikarbonil-amino-metil-, etoxi-karbonil-amino-metil-, 2-metoxikarbonil-amino-etil-, 2-etoxi-karbonil-amino-etil-csoport, ureido-alkil-, különösen ureido-metil-, 2-ureido-etil-csoport, • · «· ο · · ·· ··· * ··
- 10 N-alkil-ureido-alkil-csoport, különösen Ν-metil-ureido-metil-, Ν-etil-ureido-metil-, 2-N-metil-ureido-etil-, 2-N-etil-ureido-etil-csoport, Ν,Ν-dialkil-ureido-alkil-, különösen N,N-dimetil-ureido-metil-, Ν,Ν-dietil-ureido-etil-, 2-N,N-dimetil-ureido-etil-, 2-N,N-dietil-ureido-etil-csoport, N-Ar-ureidoalkil-, különösen Ν-fenil-ureido-metil-, 2-N-fenil-ureido-etil-csoport, N-alkil-N-Ar-ureido-alkil-csoport, különösen N-metil-N-fenil-ureido-metil-csoport, N-etil-N-fenil-ureido-metil-csoport.
R7 előnyösen trifluor-metil-csoport, továbbá előnyösen A, például inetil- vagy etil-, valamint fluor-metil-, difluor-metil-, pentafluor-etil- vagy heptafluor-propil-csoport.
R8 jelentése előnyösen hidrogénatom, továbbá előnyösen metil- vagy etilcsoport.
R9 jelentése előnyösen hidrogénatom, A, különösen metilvagy etilcsoport vagy A-CO, különösen acetamido-csoport.
X előnyösen hiányzik.
A fenti csoportok alkil-része előnyösen -CH2- vagy -CH2CH2-, továbbá -CH(CH3)-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- vagy -(CH2)g—, és az alkenil-rész előnyösen -CH2-CH=CH-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több asszimetrikus centrumot tartalmaznak, és ezért különböző optikailag aktív vagy inaktív formában fordulhatnak elő. Az (I) általános képlet valamennyi ezen formát magában foglalja.
A találmány tárgya tehát különösen olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben legalább egy a fenti csoportok közül a megadott előnyös jelentésű. A vegyületek néhány előnyös • * ν·· · «···4·» « · A♦ · · · * ·· ·· ··· · · · csoportját az alábbi (Ic), (Id), (le), (Iac), (lad), (Iae), (Ibc), (Ibd), (Ibe), (led), (Ice), (Ide), (Iacd), (Ibcd), (Iace), (Ibce), (Iade), (Ibde), (ledé), (Iacde) és (Ibcde) részképlettel fejezhetjük ki, melyek megfelelnek a (I), (la) és (Ib) képleteknek, azonban a közelebb nem megadott csoportok az (I), illetve (la), (Ib) képleteknél a megadott jelentésűek:
Az (Ic) valamint (Iac) és (Ibc) képletű vegyületek olyan (I), illetve (la) és (Ib) képletű vegyületeknek felelnek meg, ahol még RÍ jelentése hidrogénatom, inetil- vagy etilcsoport.
Az (Id), valamint (lad), (Ibd), (led), (Iacd) és (Ibcd) képletű vegyületek olyan (I), illetve (la), (Ib), (Ic), (Iac) és (Ibc) képletű vegyületeknek felelnek meg, ahol még ezen kívül R2 jelentése ciano- vagy előnyösen ΙΗ-5-tetrazolil-csoport.
Az (le), valamint (Iae), (Ibe), (Ice), (Ide), (Iace), (Ibce), (Iade), (Ibde), (ledé), (Iacde) és (Ibcde) képletű vegyületek, amelyek megfelelnek az (I), (la), (Ib), (Ic), (Id), (Iac), (Ibc), (lad), (Ibd), (led), (Iacd) és (Ibcd) képletű vegyületeknek, melyekben azonban még R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom.
Az (I) általános képletű vegyületeket és kiindulási anyagaikat rendszerint ismert módon állítjuk elő, az irodalomban leírt, például Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart módszer szerint, különösen azonban az EP-A2 0 430 709 számú bejelentés szerint, illetve a 4 880 804 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint, mégpedig olyan reakciókörülmények között, • · · · · « * ······ · · • · · · · · a amelyek ismertek a fenti reakciókra, és önmagában ismert, azonban közelebbről itt nem említett változatokat is alkalmazhatunk.
Kívánt esetben a kiindulási anyagokat in situ is képezhetjük úgy, hogy a reakcióelegyből nem izoláljuk ezeket, hanem azonnal (I) általános képletű vegyületekké reagáltatjuk.
Előnyösen az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
A (II) általános képletű vegyületekben E előnyösen klórvagy brómatom, vagy jódatom, vagy reakcióképesen átalakított hidroxilcsoport, például 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-, előnyösen metil-szulfonil-oxi-csoport, vagy 6-10 szénatomos aril-szulfonil-oxi-, előnyösen fenil- vagy para-tolil-szulfonil-oxi-csoport.
A (II) és (III) általános képletű vegyületeket célszerűen úgy reagáltatjuk, hogy először a (III) általános képletű vegyületet bázissal kezelve sóvá alakítjuk, például alkálifém-alkoholáttal, például nátrium-metanoláttal vagy kálium-terc-butiláttal alkoholban, például metanolban vagy amidban, például dimetil-formamidban, vagy alkálifém-hidriddel, például nátrium-hidriddel vagy alkálifém-alkoholáttal dimetil-formamidban, majd ezt egy inért oldószerben, például amidban, például dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban vagy szulfoxidban, például dimetil-szulfoxidban (II) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk célszerűen -20 és 100 °C közötti, előnyösen 10 és 30 °C közötti hőmérsékleten. Bázisként használhatunk alkálifém• *·«
- 13 -karbonátokat is, például nátrium- vagy kálium-karbonátot, vagy alkálifém-hidrogén-karbonátokat, például nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot.
A (III) általános képletű kiindulási anyagok részben ismertek, azonban ha nem ismertek, akkor ismert módon, ismert anyagok analógiájára állíthatók elő.
Az X helyén -NH-CO- vagy -CO-NH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű savamidokat előállíthatjuk úgy, hogy (IV) általános képletű vegyületeket vagy reakcióképes származékaikat (V) általános képletű vegyületekkel vagy reakcióképes származékaival reagáltatjuk.
A (IV) és (V) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékai (X1, illetve X2 = COOH) lehetnek előnyösen a megfelelő klóridők, bromidok vagy anhidridek. A reakciót célszerűen inért oldószer, például halogénezett szénhidrogén, például diklór-metán, kloroform, triklór-etán vagy 1,2-diklór-etán, vagy éter, például tetrahidrofurán vagy dioxán jelenlétében végezhetjük 0 - 150, előnyösen 20 - 80 °C közötti hőmérsékleten. Ha savhalogenideket reagáltatunk, akkor célszerű bázis hozzáadása, például tercier-amin, például trietil-amin, piridin, vagy 4-dimetil-amino-piridin alkalmazása.
Egy (I) általános képletű vegyületet reakcióképes származékából szolvolizáló, például hidrolizáló vagy hidrogenolizáló szerrel kezelve szabadíthatunk fel.
így lehetséges az egyik megadott módszer szerint olyan vegyület előállítása, amely az (I) általános képletnek felel meg, de az 5-tetrazolil-csoport helyén egy 1-helyzetben reakcióképe14 sen átalakított, azaz védőcsoporttal védett 5-tetrazolilcsoportot tartalmaz. Védőcsoportként alkalmasak például a trifenil-metil-csoport, amelyet sósavval vagy hangyasawal lehet lehasítani inért oldószerben, vagy oldószer-elegyben, például metanol vagy éter/diklór-metán/metanol elegyben, továbbá a 2ciano-etil-csoport, amely nátrium-hidroxiddal hasítható le víz és tetrahidrofurán elegyében, illetve para-nitro-benzil-csoport, amely hidrogénezéssel hasítható le Raney-nikkelen etanolban (lásd a 0 291 969 számú európai közzétett leírást) .
Ezen kívül az (I) általános képletű vegyületet olyan másik (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, amelyben egy vagy több R és/vagy R2 csoportot más R és/vagy R2 csoporttá alakítunk, például nitrocsoportot aminocsoporttá redukálhatunk például Raney-nikkelen vagy Palládium-csontszén katalizátoron inért oldószerben, például metanolban vagy etanolban történő hidrogénezéssel, és/vagy szabad amino- és/vagy hidroxicsoportot alakíthatunk át származékká, és/vagy funkcionálisan átalakított amino- és/vagy hidroxicsoportot szolvolízissel vagy hidrogenolízissel felszabadíthatunk, és/vagy halogénatomokat, például réz(I)-cianiddal történő reagáltatással cianocsoporttal helyettesíthetünk, és/vagy nitrilcsoportot karboxilcsoporttal hidrolizálhatunk, vagy nitrogén-hidrogénsav származékait például nátrium-azidot N-metil-pirrolidonban vagy trimetil-ón-azidban reagáItathatunk toluolban, tetrazolil-csoporttá.
Szabad aminocsoportokat a szokott módon savkloriddal vagy anhidriddel acilezhetünk, vagy szabad hidroxil- és/vagy NHcsoportokat szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkil- vagy .: :......: *··:
• · · ««« · · • « « « · · · ··· ·· ··· · «· aralkil-halogeniddel vagy -aldehiddel, például formaldehiddel alkilezhetünk, redukálószer, például nátrium-bór-hidrid vagy hangyasav jelenlétében, célszerűen inért oldószerben, például diklór-metánban vagy tetrahidrofuránban, és/vagy egy bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében -60 és +30 °C közötti hőmérsékleten.
Kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületben egy átalakított amino- és/vagy hidroxilcsoportot szolvolízissel vagy hidrogenolízissel szabadíthatunk fel ismert módon. így például egy (I) általános képletű vegyületet, amely egy NHCOR7vagy COOA-csoportot tartalmaz, olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatunk, amely ehelyett egy amino- vagy karboxilcsoportot tartalmaz. Az étercsoportokat például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal vízben, víz és tetrahidrofurán vagy víz és dioxán elegyében szappanosíthatjuk el 0 - 100 °C közötti hőmérsékleten.
Az (I) általános képletű nitrilek (ahol R2 = CN vagy R5 vagy R6 ciano-alkil-csoport, hidrogénsav-származékokkal történő reakciója során R2 helyén ΙΗ-5-tetrazolil-csoportot és/vagy R5 vagy R6 helyén ΙΗ-5-tetrazolil-alkil-csoportot tartalmazó tetrazolokká alakíthatunk. Előnyösen trialkil-ón-azidot, például trimetil-ón-azidot használunk inért oldószerben, például aromás szénhidrogénben, például toluolban 20 és 150 °C, előnyösen 80 és 140 °C közötti hőmérsékleten, vagy nátrium-azidot használunk N-metil-pirrolidonban 100 és 200 °C közötti hőmérsékleten.
Továbbá egy (I) általános képletű ketont, ahol R5 és/vagy
R6 például oxo-alkil-csoport, hidroxil-aminnal vagy O-alkil-hidroxil-aminnal reagáltathatunk, és így a megfelelő oximot vagy O-alkil-oximot kapjuk célszerűen inért oldószerben, 10 30 °C hőmérsékleten.
Ε9Υ (!) általános képletű bázist savval savaddíciós sóvá alakíthatunk. Ehhez a reakcióhoz különösen fiziológiásán elfogadható sókat szolgáltató savak jöhetnek szóba. így alkalmazhatók szervetlen savak, például kénsav, salétromsav, hidrogén-halogenidek, például sósav vagy hidrogén-bromid, foszforsavak, például orto-foszforsav, szulfaminsav, továbbá szerves savak, különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy- vagy többértékű karbon-, szulfon- vagy kénsavak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietilecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metán- vagy etánszulfonsav, etán-biszulfonsav, 2-hidroxi-etán-szulfonsav, benzolszulfonsav, para-toluol-szulfonsav, naftalin mono- és diszulfonsavak, lauril-kénsav. Fiziológiásán nem elfogadható savakkal képezett sók, például pikrátok az (I) általános képletű vegyületek izolálásához és/vagy tisztításához használhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek, amelyek karboxilvagy tetrazolil-csoportot tartalmaznak, bázisokkal átalakíthatók, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal vagy karbonáttal a megfelelő fém, különösen alkálifém- vagy alkáliföldfém-, vagy a megfelelő ammóniumsókká. A tetrazolil-szárma zékok káliumsói különösen előnyösek.
Az új (I) általános képletű vegyületek és fiziológiásán elfogadható sóik gyógyászati készítmények előállításához használhatók oly módon, hogy legalább egy hordozó- vagy segédanyaggal együtt kívánt esetben egy vagy több további hatóanyaggal vagy hatóanyagokkal együtt megfelelő dózisformává alakíthatók. Az így kapott készítményeket a humán- vagy állatgyógyászatban gyógyszerként használhatjuk. Hordozóként szerves vagy szervetlen anyagok jöhetnek szóba, melyek az enterális, például orális vagy rektális vagy parenterális alkalmazásnál vagy inhaláló spray formájában történő alkalmazásnál megfelelőek, és az új vegyületekkel nem reagálnak, ilyenek például a víz, növényi olajok, benzil-alkoholok, polietilén-glikolok, glicerin-triacetát és más zsírsav gliceridek, zselatin, szójaleticin, szénhidrátok, például laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum vagy cellulóz. Orális adagoláshoz különösen tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, lék és cseppek alkalmasak. Érdekesek a speciális lakkkai bevont tabletták, és a gyomorsav-rezisztens bevonatokkal, illetve kapszula burokkal körülvett kapszulák. Rektális adagoláshoz megfelelnek a kúpok, parenterális alkalmazáshoz az oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok. Az inhaláló spray-ként történő alkalmazásnál spray-ket használhatunk, amelyek vagy egy felhajtógázban vagy felhajtógáz elegyben oldva vagy szuszpendálva tartalmazzák a hatóanyagot, ilyen elegyek például a szénhidrogének, például propán vagy bután, vagy klórozott szénhid rögének, például heptafluor-propán. A hatóanyagot célszerűen mikronizált formában használhatjuk, miközben jelen lehet egy vagy több további fiziológiásán elfogadható oldószer, például etanol. Az inhaláló oldatokat a szokásos inhalátorok segítségével adagolhatjuk. Az új vegyületek liofilizálva is lehetnek, és a kapott liofilizátumok például injekciós készítmények előállításához használhatók. A megadott készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló- és/vagy nedvesítőszert, emulgeátort, az ozmotikus nyomást befolyásoló sókat, puffereket, színezékeket és/vagy aromaanyagokat. Kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot is tartalmazhatnak, például egy vagy több vitamint, diuretikumot vagy gyulladásgátlót.
A találmány szerinti anyagokat rendszerint más ismert, kereskedelmi forgalomban lévő készítmények analógiájára adagolhatjuk, különösen a 4 880 804 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt vegyületek analógiájára, előnyösen 1 mg és 1 g közötti, különösen 50 és 500 mg közötti dózisban dózisegységenként. A napi dózis előnyösen 0,1 - 100 mg/kg, különösen 1-50 mg/testtömeg kg. Az egyes paciensek speciális dózisa különböző tényezők függvénye, például az alkalmazott vegyület hatékonysága, a beteg kora, testsúlya, általános egészségi állapota, neme, a betegnek adagolt koszt, az adagolás időpontja és módja, a kiválasztás sebessége, a gyógyszer kombináció, a betegség súlyossága. Az orális adagolás az előnyös.
A hőmérsékleteket °C-ban adjuk meg. Az alábbi példákban a szokásos feldolgozás azt jelenti, hogy szükség esetén vizet adunk hozzá, majd ha kell, a végtermék konstituciója szerint a pH-t 2-10 közé állítjuk, etil-acetáttal extraháljuk vagy diklór-metánnal, elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, kovasavgélen kromatografáljuk és/vagy kristályosítjuk. Rf kovasavgélen (vékonyrétegkromatográfiásan, futtatószer: etil-acetát/hexán 9:1).
1. Példa
a) 20,3 g 7-etil-l,2,3,4-tetrahidro-4,4-dimetil-2-oxo-kinolin 700 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 20 °C hőmérsékleten 12,5 g kálium-terc-butoxiddal elegyítünk. A 7-etil-
1,2,3,4-tetrahidro-4,4-dimetil-2-oxo-kinolin, amely 120 °C hőmérsékleten olvad, úgy állítható elő, hogy m-etil-anilint 3,3dimetil-akriloil-kloriddal reagáltatunk toluol és diklór-metán elegyében, és a 90 °C hőmérsékleten olvadó kapott N-(3,3-dimetil-akriloil)-m-etil-anilint alumínium-trikloriddal 60 100 °C hőmérsékleten ciklizálunk.
percig keverjük, majd hozzácsepegtetjük 30,5 g 4-bróm-metil-2'-ciano-bifenil 300 ml dimetil-formamidos oldatát, egész éjjel keverjük, bepároljuk, a szokásos módon feldolgozzuk, és így l-(2'-ciano-bifenilil-4-metil)-7-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4,4-dimetil-2-oxo-kinolint kapunk, amely 171 - 172 °C hőmérsékleten olvad.
Az alábbi 1-(2'-ciano-bifenilil-4-metil)-2-oxo-kinolinokat analóg módon kapjuk:
1.2- dihidro-2-oxo-kinolinból (op.: 198 °C):
1.2- dihidro-, op.: 175 ’C;
1.2.3.4- tetraidro-2-oxo-kinolinból (op.: 168 °C):
1.2.3.4- tetrahidro-, op.: 97 °C;
1.2.3.4- tetrahidro-4,4-dimetil-2-oxo~kinolinból (op.: 114 - 115 °C):
1.2.3.4- tetrahidro-4,4-dimetil-, op.: 139 °C;
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-2-oxo-kinolinból [op.: 180 °C; előállítható 3-etilanilin és 2,2,6-trimetil-l,3-dioxin-4-on 120 °C-on történő reagáltatásával és a kapott
3-etil-N-(3-oxo-butiril)-anilin (Rf 0,52) kénsawal °C-on végzett ciklizálásával]:
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-,
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-3-p-nitro-benzil-2-oxo-kinolinból [op.: 284 °C; előállítható
3-etil-N-(3-oxo-butiril)-anilin p-nitro-benzil-kloriddal történő reagáltatásával és a kapott 3-etil-N-(2-p-nitro-benzil-3-oxo-butiril)-anilin ciklizálásával;
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-3-p-nitro-benzil-, op.: 171 °C;
3.7- dietil-l,2-dihidro-4-metil-2-oxo-kinolinból:
3.7- dietil-l,2-dihidro-4-metil-;
3-karboxi-7-etil-l,2-dihidro-4-metil-2-oxo-kinolinból:
3-karboxi-7-et i1-1,2-dihidro-4-meti1-;
7-etil-l,2-dihidro-3-metoxi-karbonil-4-metil-2-oxo-kinolinból:
7-etil-l,2-dihidro-3-metoxi-karbonil-4-metil-;
3-cián-metil-7-etil-l,2-dihidro-4-metil-2-oxo-kinolinból:
3-cián-metil-7-etil-l,2-dihidro-4-metil-,
3-karboxi-metil-7-etil-l, 2-dihidro-4-metil-2-oxo-kinolinból:
3-karboxi-metil-7-etil-l,2-dihidro-4-metil-;
7-etil-l,2-dihidro-3-metoxi-karbonil-metil-4-metil-2-oxo-kinolinból (op.: 209 °C):
7-etil-l,2-dihidro-3-metoxi-karbonil-metil-4-metil-, op.: 115 °C;
7-etil-l,2-dihidro-3-karbamoil-metil-4-metil-2-oxo-kinolinból (op.: 289 °C):
7-etil-l,2-dihidro-3-karbamoil-metil-4-metil-, dihidrát, op.: 253 °C;
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-3-N,N-dimetil-karbamoil-metil-2-oxo-kinolinból (op.: 232 °C):
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-3-N,N-dimetil-karbamoil-metil-, szeszkvihidrát, op.: 193 °C;
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-3-N,N-dietil-karbamoil-metil-2-oxo-kinolinból (op.: 228 °C):
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-3-N,N-dietil-karbamoil-metil-, op.: 188 °C;
3-(3-karboxi-2-propen-l-il)-7-etil-l,2-dihidro-4-metil-2-oxo-kinolinból:
3-(3-karboxi-2-propen-l-il)-7-etil-l,2-dihidro-4-metil-;
7-etil-l,2-dihidro-3-(3-metoxi-karbonil-2-propen-l-il) -4-metil-2-oxo-kinolinból:
7-etil-l,2-dihidro-3-(3-metoxi-karbonil-2-propen-l-il) -4-metil-;
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-2-oxo-3-(ΙΗ-5-tetrazolil-metil)-kinolinból:
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-3-(ΙΗ-5-tetrazolil-metil)-;
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-2-oxo-3-(2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-kinolinból:
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-3-(2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-;
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-3-o-nitro-benzil-2-oxo-kino1inból:
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-3-o-nitro-benzil-;
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-3-m-nitro-benzil-2-oxo-kinolin ból:
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-3-m-nitro-benzil-;
3-o-karboxi-benzil-7-etil-l,2-dihidro-4-metil-2-oxo-kinolinból:
3-o-karboxi-benzil-7-etil-l,2-dihidro-4-metil-;
7-etil-l,2-dihidro-3-o-metoxi-karbonil-benzil-4-metil-2-oxo-kinolinból:
7-etil-l,2-dihidro-3-o-metoxi-karbonil-benzil-4-metil-;
7-etil-l,2-dihidro-3-p-metoxi-karbonil-benzil-4-metil-2-oxo-kinolinból (op.: 236 °C):
7-etil-l,2-dihidro-3-p-metoxi-karbonil-benzil-4-metil-, trihidrát, op.: 98 °C;
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-3-o-dimetil-amino-benzil-2-oxo -kinolinból:
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-3-o-dimetil-amino-benzil-;
7-etil-l,2-dihidro-3-metox-meti1-4-metil-2-oxo-kinolinból
7-etil-l,2-dihidro-3-metoxi-metil-4-metil-;
3-benziloxi-metil-7-etil-l,2-dihidro-4-metil-2-oxo-kino1inból:
3-benziloxi-metil-7-etil-l,2-dihidro-4-metil-;
7-etil-3-formil-metil-l,2-dihidro-4-metil-2-oxo-kinolinból:
7-etil-3-formil-metil-l,2-dihidro-4-metil-;
7-etil-l, 2-dihidro-4-metil-2-oxo-3-(2-oxo-propil)-kino1inból:
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-3-(2-oxo-propil)-;
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-3-(3,3-dimetil-2-oxo-butil)-2-oxo-kinolinból:
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-3-(3,3-dimetil-2-oxo-butil)-;
3-(2-karboxi-2-oxo-etil)-7-etil-l,2-dihidro-4-metil-2-oxo -kinolinból:
3-(2-karboxi-2-oxo-etil)-7-etil-l,2-dihidro-4-metil-;
3-(2-etoxi-karbonil-2-oxo-etil)-7-etil-l,2-dihidro-4-metil-2-oxo-kinolinból:
3—(2—etoxi—karbonil—2—oxo-etil)-7-etil-l,2-dihidro-4-metil-;
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-3-(2-oximino-propil)-2-oxo-kinolinból:
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-3-(2-oximino-propil)-;
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-3-(3,3-dimetil-2-oximino-butil)-2-oxo-kinolinból:
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-3-(3,3-dimetil-2-oximino-butil)
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-3-(2-0-metil-oximino-propil)-2-oxo-kinolinból:
7-éti1-1,2-dihidro-4-meti1-3-(2-O-meti1-oximino-propil)-;
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-3-(3,3-dimetil-2-O-metil-oximino-butil)-2-oxo-kinolinból:
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-3-(3,3-dimetil-2-O-metil-oximino-butil)-;
7-etil-l,2-dihidro-3-hidroxi-metil-4-metil-2-oxo-kinolinból:
7-etil-l,2-dihidro-3-hidroxi-metil-4-metil-;
b) 3,94 g (a) pont szerint kapott vegyület, 20,6 g trimetil-ón-azid és 200 ml toluol elegyét 24 óra hosszat forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot 100 ml metanolos sósavban felvesszük, 2 óra hosszat 20 °C hőmérsékleten bepároljuk, majd szokásos módon feldolgozzuk, és így 7-etil-l,2,3,4-tetrahidro—4,4-dimetil-2-oxo-l-[2'-(ΙΗ-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil]-kinolint kapunk trihidrát formájában, amely 200 °C hőmérsékleten olvad.
Analóg kapjuk az alábbi 2-oxo-l-[2’-(lH-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil]-kinolinokat:
1,2-dihidro-, op.: 265 ’C
1.2.3.4- tetrahidro-, op.: 236 °C
1.2.3.4- tetrahidro-4,4-dimeti81-, op.: 176 °C
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-, op.: 260 °C
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-3-p-nitro-benzil-, tetrahidrát, op.: 229 °C
3,7-dietil-l,2-dihidro-4-metil-,
3-karboxi-7-etil-l, 2-dihidro-4-metil-,
7-etil-l,2-dihiro-3-metoxi-karbonil-4-metil-,
3-ciano-metil-7-etil-l,2-dihidro-4-metil- [emellett a megfelelő 3-(ΙΗ-5-tetrazolil-metil)-vegyületet is kapjuk] 3-karboxi-metil-7-etil-l,2-dihidro-4-metil-, trihidrát, op.: 262 °C
7-etil-l,2-dihidro-3-metoxi-karbonil-metil-4-metil-, op.: 215 °C
7-etil-l,2-dihidro-3-karbamoil-metil-4-metil-, op.: 262 °C
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-3-N,N-dimetil-karbamoil-metil-, tetrahidrát, op.: 225 °C
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-3-N,N-dietil-karbamoil-metil-, op.: 165 °C
3-(3-karboxi-2-propen-l-il)-7-etil-l,2-dihidro-4-metil7-etil-l,2-dihidro-3-(3-metoxi-karbonil-2-propenil)-4-metil-,
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-3-(ΙΗ-5-tetrazolil-metil)-,
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-3-(2-oxo-5-oxazolidinil-metil)-,
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-3-o-nitro-benzil-,
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-3-m-nitro-benzil-,
3-o-karboxi-benzil-7-etil-l,2-dihidro-4-metil-,
7-etil-l,2-dihidro-3-o-metoxi-karbonil-benzil-4-metil~,
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-3-o-dimetil-amino-benzil-,
7-etil-l,2-dihidro-3-metoxi-metil-4-metil-,
3-benziloxi-metil-7-etil-l,2-dihidro-4-metil-,
7-etil-3-formil-metil-l,2-dihidro-4-metil-,
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-3-(2-oxo-propil)
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-3-(3,3-dimetil-2-oxo-butil)-,
3-(2-karboxi-2-oxo-etil)-7-etil-l,2-dihidro-4-metil-,
3-(2-etoxi-karbonil-2-oxo-etil)-7-etil-l,2-dihidro-4-metil-,
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-3-(2-oximino-propil)
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-3-(3,3-dimetil-2-oximino-butil)-,
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-3-(2-0-metil-2-oximino-propil)-,
7-etil-l,2-dihidro-4-metil-3-(3,3-dimetil-2-O-metil-oximino-butil)-,
7-etil-l,2-dihidro-3-hidroxi-metil-4-metil~.
2. Példa
a) Az 1. példa analógiájára 7-etil-l,2-dihidro-4-metil-2-oxo-kinolinból és 4-bróm-metil-2 ' - (2-trifenil-metil-2H-5-tetrazolil)-bifenilből kapjuk a 7-etil-l,2-dihidro-4-metil-2-oxo-1-[21-(2-trifenil-metil-2H-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil]-kinolint, olvadáspont: 165 °C.
b) Az a) pont szerint kapott 1 g terméket 10 ml hangyasavval és 90 ml metanollal keverünk 2 óra hosszat 50 °C hőmérsékleten. A kapott oldatot bepároljuk, szokásos módon feldolgozzuk, és így 7-etil-l,2-dihidro-4-metil-2-oxo-l-[2'-(ΙΗ-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil]-kinolint kapunk, amely 261 °C hőmérsékleten olvad.
3. Példa
Az 1. példa analógiájára 1,87 g 7-etil-l,2-dihidro-4-metil-2-oxo-kinolinból és 2,98 g 3-(p-bróm-metil-fenil)-2-fenil-akrilonitrilből kapjuk, amely utóbbi 178 °C hőmérsékleten olvad, és para-tolil-aldehid és fenil-acetonitril 2-fenil-3-p-tolil-akrilonitrillé (op.: 61 °C) kondenzálásával, és N-bróm-szukcinimiddel diklór-metánban történő brómozásával állítható elő. A végtermék l-[p-(2-ciano-2-fenil-vinil)-benzil]-7-etil-l,2-dihidro-4-metil-2-oxo-kinolin, olvadáspont: 227 °C.
4. Példa
2,52 g 1-p-amino-benzil-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-kinolin és 1,48 g ftálsavanhidrid, valamint 50 ml kloroform elegyét 16 óra hosszat keverjük 20 °C hőmérsékleten a kivált 1-(4-(2karboxi-benzamido)-benzil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-kinolint leszűrjük. A kiindulási 1-p-amino-benzil-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-kinolint úgy kapjuk, hogy 1,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-kinolint p-nitro-benzil-bromiddal reagáltatunk 1,2,3,4-tetrahidro-l-p-nitro-benzil-2-oxo-kinolinná, majd ezt hidrogénezzük.
5. Példa
2,52 g 1-p-amino-benzil-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-kinolin, ml trietil-amin, 0,5 g 4-dimetil-amino-piridin és 120 ml diklór-metán elegyét 5 °C hőmérsékletre hűtjük, és cseppenként elegyítjük 2,88 g o-trifluor-metán-szulfonamido-benzoil-klorid 20 ml diklór-metánnal készített oldatával. Az elegyet 16 óra hosszat 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, a szokásos módon feldolgozzuk, és így l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-l-[4-(2-trifluor-metán-szulfonamido-benzamido)-benzil]-kinolint kapunk.
6. Példa
2,81 g 1-p-karboxi-benzil-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-kinolin, 10 g tionil-klorid és 35 ml kloroform elegyét 6 óra hosszat forraljuk és bepároljuk. A kapott nyers savkloridot toluolban többszörösen feloldjuk, és a tionil-klorid maradékokról bepárlással megszabadítjuk, majd 80 ml tetrahidrofuránban feloldjuk. Ezt az oldatot hozzácsepegtetjük 1,7 g antranilsav és 0,8 g nátrium-hidroxid 100 ml vízzel készített oldatához, 24 óra hosszat keverjük, sósavval pH 5-ig savanyítjuk. A szokásos feldolgozás után l-[p-(2-karboxi-anilino-karbonil)-benzil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-kinolint kapunk.
7. Példa g l,2,3,4-tetrahidro-l-[4-(a-metoxi-karbonil-benzil-oxi)-benzil]-2-oxo-kinolin 12 ml vizes 2 n nátrium-hidroxiddal és 48 ml etanollal készített elegyét 2 óra hosszat forraljuk, majd bepároljuk. A szokásos módon feldolgozzuk, vizes sósavval pH 3-ig savanyítjuk diklór-metánban, és így l-[4-(a-karboxi29
-benzil-oxi)-benzil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-kinolint kapunk. A kiindulási 1,2,3,4-tetrahidro-l-[4-(a-metoxi-karbonil-benziloxi) -benzil]-2-oxo-kinolint úgy állítjuk elő, hogy 1,2,3,4tetrahidro-2-oxo-kinolint p-benziloxi-benzil-bromiddal reagáltatunk, és a kapott 1-p-benziloxi-benzil-származékot hidrogenolizáljuk 1-p-hidroxi-benzil-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-kinolinná, és α-bróm-fenilecetsav-metil-észterrel éterezzük.
8. Példa g 7-etil-l,2-dihidro-4-metil-3-o-nitro-benzil-2-oxo-l-[2 ’ -(ΙΗ-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil]-kinolin 25 ml etanollal készített oldatát 0,3 g 5 %-os palládium csontszénen 20 °C hőmérsékleten hidrogénezzük atmoszférikus nyomáson, a számított mennyiségű hidrogén felvételéig. A katalizátort leszűrjük, bepároljuk, a kapott 3-o-amino-benzil-7-etil-l,2-dihidro-4-metil-2-oxo-l-[2'-(ΙΗ-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil]-kinolint kromatográfiás tisztítjuk.
Analóg a megfelelő nitro-vegyületek hidrogénezésével kapjuk az 1-(2'-ciano-bifenilil-4-metil)-2-oxo-kinolinokat:
3-o-amino-benzil-7-etil-l,2-dihidro-4-metil-,
3-m-amino-benzil-7-etil-l,2-dihidro-4-metil-,
3-p-amino-benzil-7-etil-l,2-dihidro-4-metil-, valamint az alábbi 2-oxo-l-[2'-(ΙΗ-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil]-kinolinokat:
3-m-amino-benzil-7-etil-l,2-dihidro-4-metil-,
3-p-amino-benzil-7-etil-l,2-dihidro-4-metil-, op.: 166 °C.
9. Példa
483 mg 3-o-amino-benzil-l-(2'-ciano-bifenilil-4-metil)-7-etil-1,2-dihidro-4-metil-2-oxo-kinolin, 200 mg nátrium-bórhidrid és 10 ml tetrahidrofurán elegyét keverés közben 10-30 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 0,3 ml 36 %-os vizes HCHOoldathoz, és 150 mg kénsawal, 0,5 ml vízzel és 5 ml tetrahidrof uránnal elegyítjük. 16 óra hosszat keverjük 20 °C hőmérsékleten, majd kálium-hidroxiddal meglúgosítjuk, a szokásos módon feldolgozzuk és 1-(2’-ciano-bifenilil-4-metil)-3-o-dimetil-amino-benzil-7-etil-l, 2-dihidro-4-metil-2-oxo-kinolint kapunk.
10. Példa
434 mg 1-(2'-ciano-bifenilil-4-metil)-7-etil-l,2-dihidro-4-metil-2-oxo-3-(2-oxo-propil)-kinolin 167 mg O-metil-hidroxil-amin-hidroklorid, 0,16 ml piridin és 25 ml etanol elegyét 48 óra hosszat keverjük 20 °C hőmérsékleten. Bepároljuk, szokásos módon feldolgozzuk és l-(2'-ciano-bifenilil-4-metil)-7-etil-l,2-dihidro-4-metil-3-(2-0-metil-oximino-propil)-2-oxo-kinolint kapunk.
Az alábbi példák a gyógyászati készítmények előállítását részletezik, a készítmények hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat tartalmazzák.
- 31 A Példa
Tabletta és drazsé
Az alábbi összetételű tablettákat préseljük, melyeket szükség szerint a szokásos szacharóz alapú drazsé bevonattal láthatunk el:
| (I) általános képletű hatóanyag | 100 | mg |
| Mikrokristályos cellulóz | 278,8 | mg |
| Laktóz | 110 | mg |
| Kukoricakeményítő | 11 | mg |
| Magnézium-sztearát | 5 | mg |
| Finomeloszlású szilicium-dioxid | 0,2 | mg |
B Példa
Keményzselatin kapszula
A szokásos kétrészes keményzselatin kapszulákat a következő összetétellel töltjük meg:
| (I) általános képletű hatóanyag | 100 | mg |
| Laktóz | 150 | mg |
| Cellulóz | 50 | mg |
| Magnézium-sztearát | 6 | mg |
C Példa
Lágyzselatin kapszula
A szokásos lágyzselatin kapszulákat 50 mg hatóanyagból és
250 mg olíva olajból álló eleggyel töltjük meg.
- 32 D Példa
Ampulla
200 g hatóanyag 2 kg 1,2-propándiollal készített oldatát vízzel 10 literre feltöltjük, ampullákba töltjük, és így minden ampulla 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
E Példa
Vizes szuszpenzió orális adagolásra
Vizes szuszpenziót állítunk elő ismrt módon. Az 5 ml-es egységdózis 100 mg hatóanyagot, 100 mg nátrium-karboxi-metil-cellulózt, 5 ml nátrium-benzoátot és 100 mg szorbitot tar talmaz .
Claims (8)
- Szabadalmi igénypontok1. (I) általános képletű 2-oxo-kinolin-származékok és sói- aholR jelentése (1) általános képletű csoport,R1 jelentése H, A, OA vagy SA,R2 jelentése H, COOH, COOA, CN, N02, NH2, NHCOR7, NHSO2R7 vagy ΙΗ-5-tetrazolil-csoport,R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy A,R5 és R6 jelentése hidrogénatom, A, COOH, COOA, cian-alkil-,HOOC-alkil-, AOOC-alkil-, H2NCO-alkil-, ANHCO-alkil-, A2NCO-alkil-, cián-alkenil-, HOOC-alkenil-, AOOC-alkenil-csoport, ΙΗ-5-tetrazolil-alkil-, 2-oxo-oxazolidinil-alkil-, Ar-alkil-, ΑΟ-alkil-, ArO-alkil-, Ar-alkil-O-alkil-, formil-alkil-, οχο-alkil-, HOOC-oxo-alkil-, AOOC-οχο-alil-, oximino-alkil-, O-alkil-oximino-alkil-, HO-alkil- vagy R8R9N-alkil-csoport,R3 és R5 együtt vegyértékvonalat is képezhet,R7 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, ahol egy vagy több hidrogénatomot fluoratom helyettesíthet,R® jelentése hidrogénatom vagy A,R9 jelentése H, A, A-CO, Ar-co, COA, CONH2, CONHA, CONHAr,CON(A)2 vagy CONAAr csoport,X jelentése hiányzik, vagy -NH-CO-, -CO-NH-, -O-CH(COOH)-, -NH-CH(COOH)-, -NA-CH(COOH)-, -CH=C(COOH)-, -CH=C(CN)vagy -CH=C (ΙΗ-5-tetrazolil) -csoport,A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, .·*. X......X ···· * · ··« · ·Ar jelentése szubsztituálatlan vagy R7, OR7, Hal, COOH, COOA, CN, N02, NH2, NHA, N(A)2, NHCOR7, NHSO2R7 vagy ΙΗ-5-tetrazolil-csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport ésHal jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, ahol az alkilrész vagy az alkenilrész legfeljebb 6 szénatomos lehet.
- 2.a) 1,2-dihidro-2-oxo-l-[2'-(ΙΗ-5-tetrazolil)-bifenilil--4-metil]-kinolin;b) 1,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-l-[2·-(lH-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil]-kinolin;c) 7-etil-l,2-dihidro-4-metil-2-oxo-l-[2'-(ΙΗ-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil]-kinolin;d) 1,2,3,4-tetrahidro-4,4-dimetil-2-oxo-l-[2'-(1H-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil]-kinolin;e) 7-etil-l,2,3,4-tetrahidro-4,4-dimetil-2-oxo-l-[2'-(1H-5-tetrazolil)-bifenilil-4-metil]-kinolin.
- 3. Eljárás (I) általános képletű 2-oxo-kinolin-származékok és sói - aholR jelentése (1) általános képletű csoport,R1 jelentése H, A, OA vagy SA,R2 jelentése H, COOH, COOA, CN, NO2, NH2, NHCOR7, NHSO2R7 vagy ΙΗ-5-tetrazolil-csoport,R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy A, r5 és r6 jelentése hidrogénatom, A, COOH, COOA, cian-alkil-, HOOC-alkil-, AOOC-alkil-, H2NCO-alkil-, ANHCO-alkil-, A2NCO-alkil-, cián-alkenil-, HOOC-alkenil-, AOOC-alkenil35 .· 4·«, |···· »··| ···· • * «·· · · • · 9 « · · · ··* ·· »·* · »,-csoport, ΙΗ-5-tetrazolil-alkil-, 2-oxo-oxazolidinil-alkil-, Ar-alkil-, ΑΟ-alkil-, ArO-alkil-, Ar-alkil-O-alkil-, formil-alkil-, οχο-alkil-, HOOC-oxo-alkil-, AOOC-οχο-alil-, oximino-alkil-, Ο-alkil-oximino-alkil-, H0-alkil- vagy R8R9N-alkil-csoport,R3 és R5 együtt vegyértékvonalat is képezhet,R7 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, ahol egy vagy több hidrogénatomot fluoratom helyettesíthet,R8 jelentése hidrogénatom vagy A,R9 jelentése H, A, A-CO, Ar-CO, COA, CONH2, CONHA, CONHAr, CON(A)2 vagy CONAAr csoport,X jelentése hiányzik, vagy -NH-CO-, -CO-NH-, -O-CH(COOH)-, -NH-CH(COOH)-, -NA-CH(COOH)-, -CH=C(COOH)-, -CH=C(CN)vagy -CH=C(ΙΗ-5-tetrazolil)-csoport,A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,Ar jelentése szubsztituálatlan vagy R7, OR7, Hal, COOH, COOA, CN, NO2, NH2, NHA, N(A)2, NHCOR7, NHSO2R7 vagy ΙΗ-5-tetrazolil-csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport ésHal jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, ahol az alkilrész vagy az alkenilrész legfeljebb 6 szénatomos lehet előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet, aholE jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy szabad vagy reakcióképes hidroxilcsoport-származék ésR2 és X jelentése a fenti egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol .··. :·*· ···: ···» • · *·· · 9 • 9 · · 9 9 • «· ··· · ··R jelentése a fenti, reagáltatunk, vagyb) X helyén -NH-CO- vagy -CO-NH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy (IV) általános képletű vegyületet, aholX1 jelentése NH2 vagy COOH, ésR jelentése a fenti, vagy egy reakcióképes származékát egy (V) általános képletű vegyülettel, aholX2 jelentése COOH (ha X1 NH2 csoportot jelent), vagy NH2 (ha X1 COOH csoportot jelent), ésR2 jelentése a fenti, vagy reakcióképes származékával reagáltatunk, vagyc) egy (I) általános képletű vegyületet egy reakcióképes származékából szolvolizáló vagy hidrogenolizáló szerrel felszabadítunk, és/vagy egy (I) általános képletű vegyületben egy vagy több R csoportot és/vagy R2 csoportot egy vagy több másik és/vagy R2 csoporttá alakítunk, és/vagy egy (I) általános képletű bázist vagy savat sójává alakítunk.
- 4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti vegyületet és/vagy fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóját legalább egy szilárd, folyékony vagy félig folyékony hordozó- vagy segédanyaggal megfelelő dózisformává alakítunk.
- 5. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy (!) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiásán el37 »··. .......: ···:• · .·* · « * · · · · * ·· ··» · ·« fogadható savaddíciós sóját tartalmazza, ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti.
- 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóik betegségek ellen.
- 7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és fiziológiásán elfogadható savaddíciós sói alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására.
- 8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és fiziológiásán elfogadható savaddíciós sói felhasználása betegségek ellen.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL94310821A PL310821A1 (en) | 1993-03-16 | 1994-03-16 | Aluminium containing pharmaceutical preparation of controllable active substance release |
| PCT/EP1994/000829 WO1994021268A1 (en) | 1993-03-16 | 1994-03-16 | Aluminium containing pharmaceutical preparation with controlled release |
| CA002158437A CA2158437A1 (en) | 1993-03-16 | 1994-03-16 | Aluminium containing pharmaceutical preparation with controlled release |
| JP6520643A JPH08507775A (ja) | 1993-03-16 | 1994-03-16 | 放出制御性のアルミニウム含有医薬製剤 |
| EP94911900A EP0689445A1 (en) | 1993-03-16 | 1994-03-16 | Aluminium containing pharmaceutical preparation with controlled release |
| AU64269/94A AU6426994A (en) | 1993-03-16 | 1994-03-16 | Aluminium containing pharmaceutical preparation with controlled release |
| FI954348A FI954348A (fi) | 1993-03-16 | 1995-09-15 | Säädetysti vapauttava alumiinia sisältävä farmaseuttinen valmiste |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4208304A DE4208304A1 (de) | 1992-03-16 | 1992-03-16 | 2-oxochinolinderivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9300744D0 HU9300744D0 (en) | 1993-05-28 |
| HUT70038A true HUT70038A (en) | 1995-09-28 |
Family
ID=6454136
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9300744A HUT70038A (en) | 1992-03-16 | 1993-03-16 | 2-oxoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and the process for preparing thereof |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5371226A (hu) |
| EP (1) | EP0561252A1 (hu) |
| JP (1) | JPH0625174A (hu) |
| KR (1) | KR930019631A (hu) |
| CN (1) | CN1077192A (hu) |
| AU (1) | AU663358B2 (hu) |
| CA (1) | CA2092671A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ42193A3 (hu) |
| DE (1) | DE4208304A1 (hu) |
| HU (1) | HUT70038A (hu) |
| MX (1) | MX9301404A (hu) |
| NO (1) | NO930926L (hu) |
| PL (1) | PL298080A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA931876B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9125485D0 (en) * | 1991-11-29 | 1992-01-29 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| DE4341453A1 (de) * | 1993-12-06 | 1995-06-08 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
| DE19528418A1 (de) * | 1995-08-02 | 1997-02-06 | Merck Patent Gmbh | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten |
| US5776482A (en) * | 1996-03-29 | 1998-07-07 | University Of Iowa Research Foundation | Tetrahydroquinoline analogues for use in glaucoma treatment |
| AU4719799A (en) * | 1998-06-30 | 2000-01-17 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Substituted quinolin-2(1h)-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors |
| US6638937B2 (en) | 1998-07-06 | 2003-10-28 | Bristol-Myers Squibb Co. | Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists |
| ES2318899T3 (es) * | 1998-07-06 | 2009-05-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Bifenil sulfonamidas como antagonistas duales de los receptores de angiotensina y endotelina. |
| DE19839499A1 (de) * | 1998-08-29 | 2000-03-02 | Merck Patent Gmbh | 2-Oxo-2H-chinolinderivate |
| EP1198231A1 (en) * | 1999-07-21 | 2002-04-24 | American Home Products Corporation | Bicyclic antagonists selective for the(alpha)v(beta)3 integrin |
| US7939545B2 (en) * | 2006-05-16 | 2011-05-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
| EA201200631A1 (ru) | 2007-11-16 | 2012-11-30 | Джилид Сайенсиз, Инк. | Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека |
| CA2819106C (en) * | 2010-12-01 | 2015-12-29 | Pfizer Inc. | Kat ii inhibitors |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3406329A1 (de) * | 1984-02-22 | 1985-08-22 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Pyridone |
| US4760064A (en) * | 1984-12-18 | 1988-07-26 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril compounds, compositions containing same and processes for preparing same |
| US5036048A (en) * | 1986-03-07 | 1991-07-30 | Schering Corporation | Angiotensin II receptor blockers as antiglaucoma agents |
| US4880804A (en) * | 1988-01-07 | 1989-11-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles |
| IL94390A (en) * | 1989-05-30 | 1996-03-31 | Merck & Co Inc | The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them |
| CA2020073A1 (en) * | 1989-07-03 | 1991-01-04 | Eric E. Allen | Substituted quinazolinones as angiotensin ii antagonists |
| US5100897A (en) * | 1989-08-28 | 1992-03-31 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrimidinones as angiotensin ii antagonists |
| US5064837A (en) * | 1989-11-13 | 1991-11-12 | Schering Corporation | 3-substituted-1-aryl-2(h)-quinolones and their pharmaceutical compositions |
| EP0430709A3 (en) * | 1989-12-01 | 1992-02-12 | Glaxo Group Limited | Benzthiophen derivatives |
| US5140037A (en) * | 1990-03-20 | 1992-08-18 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of central nervous system disorders with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists |
| AU653734B2 (en) * | 1990-06-19 | 1994-10-13 | Meiji Seika Kabushiki Kaisha | Substituted 4-biphenylmethoxypyridine derivatives |
| IL100917A0 (en) * | 1991-02-16 | 1992-11-15 | Fisons Plc | Pyridinone and pyrimidinone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5283241A (en) * | 1992-08-28 | 1994-02-01 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused lactams promote release of growth hormone |
| US5284841A (en) * | 1993-02-04 | 1994-02-08 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused lactams promote release of growth hormone |
-
1992
- 1992-03-16 DE DE4208304A patent/DE4208304A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-03-09 AU AU34067/93A patent/AU663358B2/en not_active Ceased
- 1993-03-09 EP EP93103710A patent/EP0561252A1/de not_active Ceased
- 1993-03-11 JP JP5050944A patent/JPH0625174A/ja active Pending
- 1993-03-12 CA CA002092671A patent/CA2092671A1/en not_active Abandoned
- 1993-03-15 CN CN93102568A patent/CN1077192A/zh not_active Withdrawn
- 1993-03-15 KR KR1019930003903A patent/KR930019631A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-03-15 PL PL29808093A patent/PL298080A1/xx unknown
- 1993-03-15 MX MX9301404A patent/MX9301404A/es unknown
- 1993-03-15 NO NO93930926A patent/NO930926L/no unknown
- 1993-03-16 HU HU9300744A patent/HUT70038A/hu unknown
- 1993-03-16 CZ CZ93421A patent/CZ42193A3/cs unknown
- 1993-03-16 US US08/031,977 patent/US5371226A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-16 ZA ZA931876A patent/ZA931876B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0561252A1 (de) | 1993-09-22 |
| CA2092671A1 (en) | 1993-09-17 |
| CN1077192A (zh) | 1993-10-13 |
| DE4208304A1 (de) | 1993-09-23 |
| US5371226A (en) | 1994-12-06 |
| AU663358B2 (en) | 1995-10-05 |
| HU9300744D0 (en) | 1993-05-28 |
| NO930926L (no) | 1993-09-17 |
| CZ42193A3 (en) | 1994-01-19 |
| AU3406793A (en) | 1993-09-23 |
| JPH0625174A (ja) | 1994-02-01 |
| PL298080A1 (en) | 1993-10-18 |
| ZA931876B (en) | 1993-10-06 |
| KR930019631A (ko) | 1993-10-18 |
| NO930926D0 (no) | 1993-03-15 |
| MX9301404A (es) | 1993-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1333802C (en) | Substituted 4-(quinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acetic acid derivatives | |
| US5006528A (en) | Carbostyril derivatives | |
| EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| KR0167346B1 (ko) | 중추신경계 활성을 갖는 헤테로사이클릭 아민 | |
| JPH02191256A (ja) | カルボスチリル誘導体及び該誘導体を含有する精神***病治療剤 | |
| IE48603B1 (en) | N-substituted nitrogen-containing heterocyclic compounds | |
| HUT70038A (en) | 2-oxoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and the process for preparing thereof | |
| AU724473B2 (en) | Tetrahydroquinoline derivatives as EAA antagonists | |
| JPH0739387B2 (ja) | 新規１−ベンジル−アミノアルキル−ピロリジノン化合物及びその製造方法 | |
| EP0669324A1 (en) | Quinazoline compound | |
| JPH03145466A (ja) | フェニルピリドン誘導体 | |
| JPH02215769A (ja) | 含窒素環状化合物類 | |
| SK93198A3 (en) | Quinoline-2-(1h)-one derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| EP1377578A1 (en) | Beta-carboline derivatives and its pharmaceutical use against depression and anxiety | |
| AU2002316828A1 (en) | Beta-carboline derivatives and its pharmaceutical use against depression and anxiety | |
| JPH05221989A (ja) | 複素環式化合物 | |
| CA2358586A1 (en) | Tetrahydroindazole derivatives as ligands for gaba-a alpha 5 receptors | |
| JP2006117677A (ja) | 新規のアリールピペラジン誘導体 | |
| EP0315112B1 (en) | Novel amide compounds | |
| US20110059019A1 (en) | Novel aryl piperazine derivatives useful as modulators of dopamine and serotonin receptors | |
| McCort et al. | Synthesis and SAR of 3-and 4-substituted quinolin-2-ones: discovery of mixed 5-HT1B/5-HT2A receptor antagonists | |
| CA1260933A (en) | Bicyclic lactams, processes for their preparation and their use, and formulations containing these compounds | |
| JP3786983B2 (ja) | ピロリジノン誘導体 | |
| NO313753B1 (no) | Anti-konvulsive isokinolyl-benzamid-derivater, farmasöytiske preparater inneholdende dem, anvendelse av dem og fremgangsmåtefor fremstilling av dem | |
| JPS6147487A (ja) | オクタヒドロ‐オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |