HUT64843A - Method for producing substituted cyclohexane derivatives - Google Patents

Method for producing substituted cyclohexane derivatives Download PDF

Info

Publication number
HUT64843A
HUT64843A HU9302527A HU9302527A HUT64843A HU T64843 A HUT64843 A HU T64843A HU 9302527 A HU9302527 A HU 9302527A HU 9302527 A HU9302527 A HU 9302527A HU T64843 A HUT64843 A HU T64843A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
hydroxy
group
hydrogen
Prior art date
Application number
HU9302527A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9302527D0 (en
Inventor
Horst Hemmerle
Peter Schindler
Roland Utz
Robert Rippel
Andreas Herling
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU9302527D0 publication Critical patent/HU9302527D0/hu
Publication of HUT64843A publication Critical patent/HUT64843A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/013—Esters of alcohols having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/383—Cycloaliphatic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4018—Esters of cycloaliphatic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Cyclones (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Transceivers (AREA)
  • Mobile Radio Communication Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás hatóanyagként ciklohexánszármazékokat tartalmazó, a máj glükóz-6-foszlatáz-rendszerét gátló gyógyászati készítmények előállítására.
A cukorbetegség (diabétesz) kórképét a magas vércukorszintek jellemzik. Az inzulintól függő I. tipusu diabétesz oka a hasnyálmirigy inzulintermelő béta-sejtjeinek az elhalása, így ez a betegség inzulinadagolással (helyettesítéses gyógykezelés) ke zelhető. Az inzulintól nem függő II. tipusu diabéteszt ezzel szemben az jellemzi, hogy csökken az inzulin hatása az izom- és a zsírszövetekre (inzulinrezisztencia), és fokozódik a máj glükóztermelése. Ezeknek az anyagcserezavaroknak az okai ma még nagyrészt tisztázatlanok. Ha az inzulinrezisztenciát szulfonil-karbamid-származékokkal való gyógykezeléssel próbálják a szervezetben levő inzulin felszabadításának fokozása révén kompenzálni, nem normalizálódik minden esetben a vércukorszint, és nem sikerül a betegség súlyosbodását feltartóztatni: a II. tipusu diabéteszben szenvedők közül sokan végül is a béta-sejtek kimerülése miatt inzulinfüggőkké válnak, és olyan utólagos károsodások jelentkeznek náluk, mint a szürkehályog, valamint a különböző vese- és érbetegségek.
Az előző bekezdésből kitűnik, hogy kívánatos lenne uj gyógykezelési módszereket bevezetni a II. tipusu diabéteszben szenvedő betegek esetében.
Üres gyomor esetén a vércukor-koncentrációt a máj glükóztermelése határozza meg. Különböző kutatócsoportoknak sikerült kimutatni, hogy II. tipusu diabétesz esetén a vérben lévő cukor . - koncentrációértékeinek növekedése korrelációd összefüggést mu, , tat a máj arányosan fokozódó glükózleadásával. A máj által a vér áramba juttatott glükóz létrejöhet mind a májbeli glükogén lebomlásával (glükogenolizis), mind glükoneogene'zis révén.
Mind a glükoneogenézisnek, mind a glükogenolizisnok glükóz-6-foszfát a végterméke. A glükóz-6-foszfatáz (EG 3·1·3·9) katalizálja az utolsó lépést abban a folyamatban, amelynek eredményeként a májban glükóz szabadul fel a glükóz-6-f oszf útból. A glükóz-6-foszfatáz létrehoz egy több enzimből álló komplexet (multienzim-komplex), amely az endoplazmabeli (ER-beli) retikulumban fordul elő. Ez az enzimkomplex egy, az ER-membr ánban előforduló glükóz-6-foszfát-transzlokázból, egy, az endoplazmabeli retikulum üreges oldalán lokalizálódott glükóz-6-foszfatázból és egy foszfát-transzlokúzból áll. Ennek a témának az áttekintéséhez a következő szakirodalmi helyeket ajánljuk:
- Ashmore, J. és Weber G.: The Role of Hepatic Glucose-6-phosphatase in the Regulation of Carbohydrate Metabolism (A májban levő glükóz-6-foszfatáz szerepe a szénhidrát-anyagcsere szabályozásában), Vitamins and Hormones, XVII. (Harris R.S., Marrian G.F. és Thimann K.V. kiadásában) 92-132 (1959); és
- Burchell A., Waddell I.D.: The molecular basis of the hepatic microsomal glucose-6-phosphatase system (A májbeli mikroszomális glükóz-6-foszfatáz-rendszer molekuláris alapjai), Biochim. Biophys. Acta, 1092, 129-137 (1990).
A rendelkezésre álló terjedelmes szakirodalomból kitűnik, hogy minden olyan állatkísérletnél, ahol például sztreptozotocinnal, alloxánnal, kortizonnal, pajzsmirigy-hormonnal vagy étkeztetéssel megnövelték a vérglükózértékeket, ennek a multienzimkomplexnek az aktivitása is emelkedett. Ezen túlmenően arra lehet következtetni számos kísérletből, hogy a II. tipusu diabéteszben szenvedő betegeknél megfigyelt glükóztermelés-fokozódás f
összefüggésben van a glükóz-6-foszfatáz aktivitásának megnövekedésével. A glükóz-6-foszfatáz-rendszernek a normális glükóz-homeosztázissal kapcsolatos jelentőségét az is alátámasztja, hogy az lb tipusu, glükogéntárolással kapcsolatos rendellenességben szenvedő betegeknél - akiknél a glükóz-6-foszfát-rencLszer transzlokáz-komponense hiányzik - az alacsony vércukorszint tünetei jelentkeznek.
Abban az esetben, ha megfelelő hatóanyagokkal (inhibitorokkal) csökkenthetnénk a glükóz-6-foszfatáz-aktivitást, a májbeli glükóz-felszabadulásnak is mérséklődnie kellene. Ezeknek a hatóanyagoknak képeseknek kellene lenniük arra, hogy a máj glükóztermelését az effektiv perifériás felhasználáshoz igazítsák. A II. tipusu diabéteszben szenvedő betegeknél kiéhezett állapotban ilyen inhibitorokkal mérsékelt vércukorszintnek a diabétesz következményeiként később jelentkező károsodások megelőzésében is szerepe lenne.
A szakirodalom egy sor olyan, nemspecifikus glükóz-6-foszfat áz-inhibit őrt ismertet, mint például a florhicin [Soodsma, J.E., Legler, B. és Nordlie: R.C.: Bioi. Chem., 242. 1955-1960 (1967)], az 5»5,-ditio-bisz(2-nitro-benzoesav) [Maliin, B.K. és Árion W.J.: Biochem. Biophys. Rés* Commun., 48. 694-699 (1972)] és a B^’-diizotiocianáto-sztilbén, valamint a 2-izotiocianáto-2*-acetoxi-sztilbén [Zoccoli, M.A. és Karnowski, M.L.: J. Bioi. Chem., 255. III3-III9 (1980)]. Mindezideig azonban nem áll rendelkezésre még egyetlen olyan, gyógykezeléshez felhasználható inhibitor sem, amellyel gátolni lehetne a glükóz-6-foszfatáz-rendszert.
A következőkben pontosabban meghatározott, a biológiai szakirodalomból részben ismert ciklohexánszármazékok számos növényből kinyerhetők [R. Krasemann: Arch. Pharm., 293. 721 (1960)].
• · · ·
A kinyert észterek farmakológiai és biokémiai hatásairól azonban csak keveset tudunk. A leírásban szerepeltetett vegyületek egyik tipikus képviselőjéről, a klorogénsavról (vagyis az 1,5,4,5-tetrahidroxi-l-c iklohexánkarbonsav-J-[0-(5,4-dihidroxi-íahéjsav-észter ]-ről) megemlítik, hogy egyebek között gátolja a lipoxigenáz enzim működését [M. Nishizawa és munkatársai: Chem. Pharm. Bull., ^4. 5. 1419 (1986)].
Azt tapasztaltuk, hogy a helyettesített ciklohexánkarbonsavak meghatározott észterei - igy például az általunk vizsgált vegyületek között 17. sorszámmal szerepeltetett klorogénsav - gátolják a glükóz-6-f oszfatáz-rendszert. Ez a hatás a klorogénsav szakirodalomban ismertetett lipoxigenázgátló hatásáról tudó szakember számára meglepő.
A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények hatóanyagai olyan ciklohexánszármazékok - észterek -, amelyek (I) általános képletében
- A - B jelentése olyan molekularész, amelynek (<< ) vagy (p ) általános képletében — R^ jelentése cianocsoport, karboxilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, -SO^-(C-^-C^-alkil), szulfocsoport, -Ρ0(0Η)£> -PO(OH)(O-C^-G^-alkil) vagy -POÍO-C-L-C^alkil^;
— R jelentese hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy fluoratom;
— R jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, fluoratom, klóratom, brómatom, 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, fenoxicsoport, tienilcsoport, furilcsoport, piridilcsoport, imidazolilcsoport vagy benzil-oxi-csoport; és — X jelentése -(CH2)n~, -CH=CH- vagy -CH2OCH2-, ahol --- n jelentése 0, 1, 2, 3 vagy 4;
- R^ jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, naftilcsoport, piridilcsoport, tienilcsoport vagy furilcsoport, azzal a megjegyzéssel, hogy ezek az aromás, illetve heteroaromás csoportok egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehetnek fluoratommal, klóratommal, brómatómmal, jódatómmal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal, 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, fenilcsoporttal, fenoxicsopor ttal, tienilcsoporttal, furilcsoporttal, piridilcsoporttal, imidazolilcsoporttal és/vagy benzil-oxi-csoporttal;
5
- R és R jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, hidroxilcsoport, fluoratom, klóratom, brómatom, 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, fenoxicsoport, tienilcsoport, furilcsoport, piridilcsoport, imidazolilcsoport vagy benzil-oxi-csoport;
- Y jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NH-, ahol — n jelentése 0, 1, 2, 5, 4 vagy 5; és
- Z jelentése “(C^pn” vaSY “σΗ=0Η-, ahol n jelentése az Y-nál megadott.
A (I) általános képletü vegyületeket fel lehet használni az emlősállatok májában levő glükóz-6~foszfatáz-rendszer gátlásárao Előnyösen lehet alkalmazni azokat a vegyületeket, amelyeknek (I) általános képletében, illetve -A-B- általános képletü molekularészében az általános kémiai szimbólumok jelentése a következő:
- ρΛ: karboxilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, -P0(0H)2, -PO(OH)(O-Cj-C^-alkil) vagy -Ρ0(0-0-]_-04-η1
kil)2;
- R : hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;
- R : hidrogénatom, fenilcsoport, naftilcsoport, piridilcsoport, tienilcsoport vagy furilcsoport, azzal a megjegyzéssel, hogy ezek az aromás, illetve heteroaromás csoportok egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesítve lehetnek fluoratommal, klóratommal, brómatómmal, jódatommal, nitrocsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal,
1-4 szénatomos alkilcsoporttal, fenilcsoporttal, fenoxicsoporttal, tienilcsoporttal, furilcsoporttal, piridilcsoporttal, imidazolilcsoporttal és/vagy benzil-oxi-csoporttal;
5 6
- R , R és R (egymástól függetlenül): hidrogénatom, hidroxilcsoport, fluoratom, klóratom, brómatom, 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, fenoxicsoport, tienilcsoport, furilcsoport, piridilcsoport, imidazolilcsoport vagy benzil-oxi-csoport;
- X : -(CH2) -, -CH=CH~ vagy -CH20CH2-;
- Y : -(GH2^n“’ oxiS®natom, kénatom vagy -NH-;
- Z : -(CH2) - vagy -CH=GH- és
- η: 0, 1, 2, 5 vagy 4.
Előnyösen alkalmazhatók továbbá azok a vegyületek is, amelyeknek (I) általános képletében, illetve -A-B- általános képletü molekularészében az általános kémiai szimbólumok jelentése a következő:
- R^: karboxilcsöpört vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
- R : hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;
- R : hidrogénatom, fenilcsoport, naftilcsoport, piridil
csoport, tienilcsoport vagy furilcsoport, azzal a megjegyzéssel, hogy ezek az aromás, illetve heteroaromás csoportok egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesítve lehetnek fluoratommal, klóratommal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal, 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, fenilcsoporttal, fenil-oxi-csoporttal és/vagy benzil-oxi-csoporttal;
5 6
- E , R és R (egymástól függetlenül): hidrogénatom vagy hidroxilcsöpört;
- X : olyan csoport, amelynek *-(CH2^n“ általános képletében n jelentése 0, 1 vagy 2;
- Y : oxigénatom vagy -NH-; és
- Z : -GH=CH- vagy olyan csoport, amelynek -(0^ )^- általános képletében n jelentése 0 vagy 2.
A (I) általános képletü vegyületek alkil-, alkoxi- és alkanoilcsoportjai lehetnek mind egyenes, mind elágazó szénláncuak.
A találmány szerint a (I) általános képletü vegyületeket olyan betegségek kezelésére lehet alkalmazni, amelyek a glükóz-6-foszfatáz-rendszer megnövekedett aktivitásával vannak összefüggésben.
A találmány értelmében a (I) általános képletü vegyületeket olyan betegségek kezelésére is lehet alkalmazni, amely betegségek a máj megnövekedett glükóztermelésével vannak összefüggésben.
A találmány szerint a (I) általános képletü vegyületeket alkalmazni lehet a II. tipusu diabéteszben szenvedő, vagyis nem inzulinfüggő, illetve cukorbeteggé csak idősebb korban vált emberek kezelésére.
A találmány tárgyát képezi a (I) általános képletü ciklo * · » · ··«· ··· * ·«·
- 9 hexánszármazékok alkalmazása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyekkel kezelni lehet a diabéteszben vagy más, olyan betegségekben szenvedő betegeket, amely betegségekre a glükóz májból való fokozott mértékű kiürülése vagy a glükóz-6-foszfatáz-rendszer megnövekedett' aktivitása jellemző.
A (I) általános képletü ciklohexánszármazékoknak a glükóz-6-foszfatáz-rendszerre gyakorolt hatását májmikroszómákban vizsgáltuk (enzimteszt).
A glükóz-6-foszfatázt tartalmazó mikroszómafrakció elkészítéséhez him Wistar-patkányokból származó friss májat használtunk fel, amelyet a szakirodalomban ismertetett módon [Canfield, W.K. és Árion, W.J.: Bioi. Chem. 265, 7458-7460 (1988)] dolgoztunk fel. Ezt a mikroszómafrakciót -70 °C-on legalább két hónapig el lehet tartani komolyabb aktivitásveszteség nélkül.
A glükóz-6-foszfatáz-aktivitást a szakirodalomban megadott módon [Árion, W.J.: Methods Enzymol., 174. Academic Press, 1989, 58-67. oldalak] a glükóz-6-foszfátból szabaddá vált foszfátmenynyiség alapján határoztuk meg. A vizsgálathoz felhasznált, 0,1 ml mennyiségű, 7-es pH-ju elegy glükóz-6-foszfátot (1 mmol/1), tesztvegyületet, mikroszómafrakciót (0,1 mg) és HEPES-puffert [4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-etánszulfonsavat] (100 mmol/1) tartalmazott. A reakciót enzimadagolással indítottuk meg. Húsz perc elteltével a környezet hőmérsékletén lejátszatott reakciót 0,2 ml foszfátreagens beadagolásával leállítottuk. Mintát vettünk, amelyet 50 percen keresztül 57 °C-on inkubáltunk, majd 570 nm-en mértük a kék szín abszorpcióját (A). A tesztvegyület - mint inhibitor - hatásosságát a tesztvegyület nélkül lejátszatott kontrollreakció után kapott eredményekkel való összevetéssel állapítottuk meg a következő összefüggés szerint:
A - A (kontroll) (tesztvegyület) Százalékos gátlás = ------------------------------- 100 A(kontroll)
Az 1-3. táblázatokban példaként egy sor (I) általános képletü ciklohexánszármazékra közöljük az ismertetett módon megállapított gátlási értékeket. A vizsgált vegyületek egy része ismert a szakirodalomból. Ezeknek a vegy'ületeknek az előállítását a kivitelezési példákban írjuk le.
1. táblázat: A (I) általános képletű ciklohexánszármazékok közé tartozó néhány (II) általános képletű vegyületre megállapított gátlási értékek
R5 Koncentráció [M] Gátlás [%] A vegyület sorszáma
(1) képletű csoport 3,1 x 104 50 1.
(2) képletű csoport -4 3,1 x 10 50 2.
(5) képletű csoport 6,8 x 10-4 50 3.
(4) képletű csoport 6,8 x 104 50 4.
(5) képletű csoport 4,1 x 104 50 5.
(6) képletű csoport 4,6 x 104 50 6.
(7) képletű csoport 5,3 x 104 50 7.
(8) képletű csoport 2,6 x 104 50 8.
• ·
1. táblázat (folytatás)
R5 Koncentráció [M] Gátlás [%] A vegyület sorszáma
(9) képletü csoport 4,8 x 104 50 9.
(10) képletü csoport 10“5 50 10.
(11) képletü csoport 10~5 20 11.
(12) képlotü csoport 3,8 x 1O4 50 12.
(13) képletü csoport 7,8 x 10-4 50 15.
(14) képletü csoport 10“5 20 14.
(15) képletü csoport 4,6 x ΙΟ-4 50 15.
(16) képletü csoport 10^ 55 16.
(17) képletü csoport 2,3 x 10-4 50 17.
(17«) képletü 6,8 x ΙΟ-4 50 17<x.
csoport
2. táblázat: A (I) általános képiétü ciklohexánszármazékok közé tartozó (18) és (19) képletü vegyületekre megállapított gátlási értékek
A vegyület képlete Koncentráció [M] Gátlás [%] A vegyület sorszáma
(18) 6,8 x 10-4 50 18,
(19) 9,2 x W4 50 19.
3. táblázat: Gátlási értékek olyan, a (I) általános képletü vegyületek szükebb körét képviselő ciklohexánszármazékokra, amelyeknek az 1. oszlopban megadott általános képleteiben R jelentése (III) általános képletü. csoport
A vegyület általános képlete Koncencentráció [M] Gátlás [%] A vegyület sorszáma
(20 o<) 10“5 10 20<.
(20) 10~5 50 20.
(21) 2,5 x 104 50 21.
(22) 10“5 20 22.
(2$) 10“5 50 25.
(24) 10^ 45 24.
(25) 2,5 x 10-4 50 25.
(26) 105 15 26.
(27) ΙΟ’? 15 27.
(28) 105 28 28.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények a (I) általános képletü ciklohexánszármazékok mellett farmakológiái szempontból elfogadható adalékanyagokat - például higitószereket és/vagy hordozóanyagokat - is tartalmazhatnak. Ezek az adalékanyagok olyan, fiziológiai szempontból jelentéktelen hatású anyagok, amelyek a hatóanyagokkal összekeverve a hatóanyag szervezetbe juttatásához megfelelő kiszerelési formákat képeznek.
Ezzel kapcsolatban megemlítjük, hogy az orális alkalmazás
- 13 -előnyös.
A megfelelő szilárd, vagy folyékony galenuszi készitményformák közé tartoznak például a tabletták, a drazsék, a porok, a kapszulák, a szirupok, az emulziók, a szuszpenziók, a cseppek, valamint azok a készítmények, amelyekből a hatóanyagok szabályozott módon válnak szabaddá. Ezeknek a készítményeknek az előállításához gyakran használjuk fel például a következő hordozóanyagokat, illetve higitószereket: különböző·cukrok és keményítők, cellulózszármazékok, magnézium-karbonát, zselatin, állati és növényi eredetű olajok, polietilénglikol, viz és más alkalmas oldószerek, igy például a víztartalmú pufferek, amelyek sóadagolással izotóniássá tehetők. A találmány szerinti eljárással készült gyógyászati készítmények mindezeken kívül további adalékanyagként tartalmazhatnak még adott esetben felületaktív anyagokat, színezékeket, izesitőanyagokat, stabilizátorokat, valamint tartósítószereket .
A készítményeket egységdózisok formájában célszerű kiszerelni. Elsősorban a tablettákat és a kapszulákat lehet megemlíteni példaként az egységdózisokat tartalmazó kiszerelési formákra. Minden, elsősorban orális alkalmazásra szolgáló egységdózis legfeljebb 5θ0 mg, előnyösen 10-200 mg hatóanyagot tartalmaz. Ezzel kapcsolatban azonban megemlítjük, hogy a megadott alsó határérték nél kisebb, illetve a felső határértéknél nagyobb egységdózisokat is lehet alkalmazni, amelyeket a szervezetbe juttatás előtt meg kell többszörözni vagy meg kell osztani. Az orális adagolásra szánt egységdózisokat adott esetben mikrokapszulázzuk, hogy a hatóanyagleadást késleltessük. A hatóanyag szabályozott leadását biztosíthatjuk például olyan módon is, hogy a részecskékből álló hatóanyagot erre a célra alkalmas polimerrel, viasszal vagy más, hasonló anyagokkal bevonjuk, illetve polimerbe, viaszba vagy más, hasonló anyagokba ágyazzuk.
Azoknak a vegyületeknek a hatásait vizsgáltuk, amelyeket a következőkben ismertetésre kerülő módszerekkel szintetizáltunk.
Az 1. reakcióvázlat szerinti szintézisek
1. A (b) képletü vegyület előállítása az (a) képletü vegyületből
165,5 g (0,85 mól) (a) képletü vegyületet [Fischer, Dangschat: Chem. Bér., 65. 1009 (1952)] 186 ml (1,8 mól) ciklohexanonban szuszpendáltunk, majd a keletkezett szuszpenzióhoz 0,5 ml koncentrált kénsavat adtunk. Az így kapott elegyet lassú ütemben 200 °C-ra melegítettük, majd azeotrop desztillálással eltávolitottuk a vizet ciklohexanonnal képzett azeotrop elegy formájában. Miután az azeotrop elegy ledesztillálása befejeződött, a visszamaradt világosbarna reakcióoldatot további 2 óra hosszat kevertettük 200 °C-on, majd hagytuk, hogy a reakcióoldat lehűljön 70 °C-ra, és 10 g nátrium-hidrogén-karbonátot adtunk hozzá. Az igy keletkezett elegyet ezután összekevertük 700 ml etil-acetáttal, és a szerves fázist vízzel, valamint te- litett nátrium-klorid-oldattal mostuk. Ezt követően a szerves fázist vákuumban bepároltuk. A világossárga bepárlási maradékot izopropanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből kikristályositva 75 %-os hozammal, 142,1 g mennyiségben kaptuk meg színtelen kristályok formájában a (b) képletü laktont, amelynek olvadáspontja 140-141 °C.
2. A (c) képletü vegyület előállítása a (b) képletü vegyületből
180 ml diklór-metánban feloldottunk 58,14 g (0,15 mól) (b)
- 15 képletü hidroxi-laktont, majd az igy kapott oldathoz hozzáadtunk 55,0 ml (0,5 mól) diizopropil-etil-amint · Az oldathoz ezután a környezet hőmérsékletén hozzácsepegtettünk 45,0 ml (0,254 mól) trimetil-szilil-etil-oxi-metil-kloridot, és a keletkezett elegyet 6 óra hosszat kevertettük refluxhőmérsékleten. Ezt követően telitett ammónium-klorid-oldathoz adtuk hozzá a reakcióelegyet, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítés után mintegy 6 °C-kal hidegebb 1 N kálium-hidrogén-szulfát-oldattal mostuk, és nátrium-szulfáttal megszáritottuk. Vákuumbepárlást követően világossárga maradékot kaptunk, amelyet heptán és etil-acetát 6:1 térfogatarányu elegyéből kikristályositottunk. Ilyen módon 98 %-os hozammal, 57,0 g mennyiségben kaptuk meg a (c) képletü vegyületet, amelynek olvadáspontja 100-102 °C,
5. A (d) képletü vegyület előállítása a (c) képletü vegyületből ml dioxánban feloldottunk 1,58 g (5,6 mól) (c) képletü vegyületet. Az igy kapott oldathoz 0,4 ml vizet adtunk, majd a környezet hőmérsékletén becsepegtettünk 5,8 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet 2 óra hosszat kevertettük, majd vákuumban bepároltuk. Ilyen módon 85 %-os hozammal amorf szilárd anyag formájában, 1,5 g mennyiségben kaptuk meg a (d) képletü vegyületet.
^H-NMR (270 MHz, άθ-DMSO): ’ d = 0,01 ppm (s, 9H); 0,72-0,89 (m, 2H); 1,21-1,62 (m, 10H); 1,65-1,78 (m, 1H); 1,82-1,92 (m, 1H); 1,94-2,08 (m, 2H); 5,58-5,65 (m, 5H)·, 5,82-5,88 (m, 1H); 4,18-4,27 (m, 1H); 4,61-4,72 (m, 2H); 7,80-7,90 (m, 1H).
Az 1. reakcióvázlaton látható (d), (e) és (f) képletű vegyületekre vonatkozóan a (8F) képletű vegyület előállításának ismertetésekor közlünk példákat.
A (8?) képletű vegyület előállítása a 2. reakcióvázlat szerint
1. A (8G) képletű vegyület előállítása a (8A) képletű vegyületből a (8B) képletű vegyületen keresztül ml vízmentes diklór-metánban feloldottunk 10,0 g (0,052 mól) p-hidroxi-fahéjsav-etil-észtert. A keletkezett oldathoz a környezet hőmérsékletén argonatmoszférában 19,5 ml (0,11 mól) trimetil-szilil-otoxi-metil-kloridőt csepegtettünk, majd az így kapott elegyet 4 óra hosszat kevertettük a környezet hőmérsékletén. A reakcióelegyet ezután jéggel hűtött ammónium-klorid-oldatra öntöttük, etil-acetúttal extraháltuk, és a szerves fázisokat - egyesítésük után - először jéghideg 1 N kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist ezt követően nátrium-szulfáttal megszorítottuk, és vákuumban bepároltuk. A bepárlási maradékként kapott 16,8 g (8B) képletű étert minden további tisztítás nélkül 600 ml dioxánban feloldottuk, és a környezet hőmérsékletén 160 ml (0,8 mól) 5 N nátrium-hidroxid-oldattal elegyítettük. 24 óra elteltével a metanolt vákuumban ledesztilláltuk, és a (80) képletű vegyület nátriumsójának vizes szuszpenzióját 2 N sósavoldattal pH - 4-ro savanyítottuk. A (80) képletű sav csaknem kvantitativén kicsapódott. A kicsapódott savat nuccsoltuk és vízzel mostuk. Ilyen módon 16,02 g mennyiségben kaptuk meg a (80) képletű vegyületet, amelynek olvadáspontja 95-96 °C.
2. A (8E) képletü vegyület előállítása a (80) és a (d) képletü vegyületekből [a (8E) képletü vegyület megfelel az
1. reakcióvázlaton szerepeltetett (e) képletü vegyületnek]
a) 35 ml vízmentes dimetil-f ormamidban feloldottunk 7,95 g (27 mmol) (8C) képletü vegyületet, majd az így keletkezett oldathoz a környezet hőmérsékletén cseppenként hozzáadtunk 55 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldott, 4,54 g (27 mmol) mennyiségű karbonil-diimidazolt. Az így kapott oldatot 1 óra hosszat 60-70 °C-on tartottuk, miközben szén-dioxid-fejlődés volt megfigyelhető.
b) 50 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldottunk 8,92 g-ot a (d) képletü vegyület nátriumsójából (0,021 mól), majd az igy kapott oldathoz a környezet hőmérsékletén argonatmoszférában hozzáadtunk 0,75 g (0,025 mól) 80 n$-os nátrium-hidridet. Az igy keletkezett szuszpenziót 1 óra hosszat kevertettük a környezet hőmérsékletén, majd 0-5 °C-on hozzáadtuk a (8D) képletü imidazolid a) pont szerint előállított oldatát. A kapott oldatot 2,5 óra hosszat 0-5 °C-on kevertettük, majd a reakcióé legyet rdöntöttük telitett ammónium-klorid-oldatra. Az igy kapott elegyhez hozzáadtunk annyi 1 N kálium-hidrogén-szulfát-oldatot, hogy az egész elegy pH = 4-re savanyodjék, majd etil-acetáttal extraháltunk. A szerves fázisokat - egyesítésük után - először telitett ammónium-klorid-oldattal, majd vízzel, végül pedig telített nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfáttal megszorítottuk, és vákuumban bepároltuk. Az olajszerü bepárlási maradékot kovasavgélen kromatografáltuk. Eluálószerként etil-acetát, n-heptán és jégecot 20:60:1 térfogatarányu elegyét használtuk. Ilyen módon színtelen, olajszerü anyag fór • · májában 78 %-os hozammal, 10,5 g mennyiségben kaptuk meg a (8E) képletü vegyületet.
^H-NMR (270 MHz, CDCl^):
d = 0,02 ppm (s, 9H); 0,05 (s, 9H); 0,91-1,05 (m, 4H); 1,5-1,78 (m, 10H); 1,91-2,05 (m, 1H); 2,28-2,42 (m, 2H); 2,57-2,65 (m, 1H); 5,68-5,90 (m, 4H); 4,14-4,20 (m, 1H); 4,42-4,52 (m, 1H); 4,91-4,96 (m, 1H); 5,11-5,18 (m, 1H); 5,24 (s, 2H); 5,21-5,54 (m, 1H); 6,52 (d, J = 10 Hz, 1H); 7,02-7,08 (m, 2H); 7,42-7,5 (m, 2H)·, 7,65 (d, J = 10 Hz, 1H); 15 (s, széles, COOH, 1H).
5. A (8E) képletü vegyület előállítása a (8E) képletü vegyületből (a (8Έ) képletü vegyület megfelel az 1. reakcióvázlaton szerepeltetett (f) képletü vegyületnek)
I5O ml dioxánban feloldottunk 5,02 g (7,4 mmol) (8E) képletü vegyületet, majd az igy kapott oldatot a környezet hőmérsékletén összekevertük 95 ml (0,19 mól) 2 N sósavoldattal. A keletkezett elegyet 20 óra hosszat kevertettük a környezet hőmérsékletén. A reakció befejeződése után kapott tiszta oldatnak 2 N nátrium-hidroxid-oldattal 5 és 4 közé állítottuk be a pH-ját, majd az oldatot bepároltuk. A szilárd bepárlási maradékot etil-acetát és metanol 5:1 térfogatarányu elegyével elkevertük, és a közegben oldhatatlan nátrium-kloridot szűréssel eltávolítottuk. A kapott szürletet bepároltuk, és a bepárlási maradékot kovasavgélen. kromatografáltuk. Eluálószerként etil-acetát, metanol, viz és jégecet 100:10:10:5 térfogatarányu elegyét használtuk. Ilyen módon 70 %-os hozammal, 1,95 g mennyiségben kaptuk meg a (8F) képletü vegyületet, amely 255-258 °C-on olvad.
A 4. táblázatban olyan vegyületeket szerepeltetünk példaként, amelyeket az előbb ismertetett eljárás szerint állítottunk
szubsztituensként hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek szintézise a védőcsoportokkal kapcsolatos műveleteket illetően eltér a többi (I) általános képletű vegyületekétől, amelyeknél ilyen műveletek nem szükségesek.
A 4. és az 5· táblázatban megtalálhatók a példaként szintetizált vagyületek fizikai adatai.
4. táblázat: (IV) általános képletű vegyületek fizikai ada- tai (NMR-adatok, tömegspektroszkópiai adatok, illetve olvadáspontok)
Fizikai adatok
A vegyület sorszáma (1) képletű csoport
(2) képletű csoport XH-NMR (270 MHz, dg-DMSO):
d = 1,72-2,08 (m, 4H); 5,51-5,62 (m, 1H)í 5,91-5,99 (m, 1H); 4,7-4,95 (m, 2H); 5,08-5,17 (m, 1H); 6,49 (d,
J = 10 Hz, 1H); 6,61-6,70 (m, 1H); 6,69-7,08 (m, 1H); 7,82 (d, J = 10 Hz,
1H); 9-10 (s, széles, 2H); 12-15 (s, széles, 1H)
2.
(5) képletű csoport
MS(C1) = 555,7 (M+H+) (4) képletű csoport
06p.: 180 °C (5) képletű csoport
O.p.: 110-120 °C (6) képletű csoport
O.p.: 166-169 °C
4. táblázat (folytatás)
Fizikai adatok
A vegyület sorszáma (7) képletü 1H-NMR (270 MHz, dg-DMSO): 7o csoport d = 1,72-2,10 (m, 4H); 3,21-3,60 (m, 3H); 3,90-4,00 (m, 1H); 4,70-4,82 (m, 1H); 4,83-4,95 (m, 1H); 5,05-5,15 (m, 1H); 6,37 (d, J = 10 Hz,
1H); 6,81-6,85 (m. 1H); 7,0-7,05 (m,
1H); 7,09-7,15 (m, 1H); 7,18-7,27 (m,
1H); 7,5 (d, J = 10 Hz, 1H); 9,6 (s, széles, 2H); 11-13 (COOH, 1H)
(8) képletü O.p.í 235-238 °C 8.
csoport (bomlik)
(9) képletü O.p.: 105-110 °C 9.
csoport
(10) képletü O.p.: 208-211 °C 10.
csoport MS(C1) = 357 (M+H+)
(11) képletü O.p.: 195-200 °C 11.
csoport (bomlik)
(12) képletü O.p.: 85-95 °G 12.
csoport
(13) képletü 1H-NMR (270 MHz, d6-DMS0): 13.
csoport d = 1,72-2,10 (m, 4H); 3,1-3,7 (m,
3H); 3,90-4,00 (m, 1H); 4,7-5,0 (m, 2H); 5,06-5,13 (m, 1H); 6,32
(14) (d, J = 10 Hz, 1H); 7,52-7,65 (m,
képletü 3H) ; 7,95-8,02 (m, 1H)
MS(C1) = 329,1 (M+H+) O.p.: 178-181 °C 14 o
csoport
(15) képletü O.p.: 180-185 °C 16.
csoport • · ·
4. táblázat (2. folytatás)
Fizikai adatok
A vegyület sorszáma (16) képletü ’hl-NMR (270 MHz, άθ-DMSO):
csoport d = 1,73- -2,10 (m, 4H)í 3,25-3,41
(m, 1H); 3,52-3,62 (m, ÍH); 3,78
(s, 3H); 3,82 (s, 3H)í 3,91-4,99
(m, 1H); 4,72-4,83 (m, 1H); 4,86-
-4,92 (m, 1H); 5,05-5,18 (m, 1H);
6,45 (d, J = 10 Hz, 1H)·, 6,97-7,03 (m, 1H); 7,18-7,27 (m, lH)í 7,30-7,36 (m, 1H); 7,52 (d, J = 10 Hz,
1H); 12,5 (s, széles, 2H) (17) képletü O.p.: 208-210 °C
17.
csoport
5. táblázat: A (18) és a (19) képletü vegyület olvadáspontja
A vegyület képlete A vegyület olvadáspontja A vegyület sorszáma
(18) 165-170 °C 18.
(19) 235-240 °C (bomlik) 19.
A (20K) képletü, illetve a (20«<) képletü vegyület előálli-
tása a 3· reakcióvázlat szerint
1. A (20B) képletü vegyület előállítása a (20A) képletü vegyületből
Az ismert (20A) képletü vegyületből [S.A. Bowles és munka• · · ♦ « · · • · • ··· társai: Tetrahedron, 46. 5981 (1990)] 4,0 g-ot (17,5 mmol) feloldottunk 50 ml vízmentes dimetil-formamidban. Az így kapott oldathoz hozzáadtunk 1,61 g (25,7 mmol) imidazolt, valamint 2,64 g (12,5 mmol) tércier-butil-dimetil-szilil-kloridot. A reakcióelegyet 12 óra elteltével 25 °C-on összekevertük 200 ml telitett ammónium-klorid-oldattal, és az igy kapott elegyet 5OO ml metil-tercier-butil-éterrel részletekben extraháltuk. A szerves fázisokat - egyesítésük után - vízzel és telitett nátrium-klorid-oldattal mostuk, és magnézium-szulfáttal megszáritottuk. Ilyen módon színtelen, olajszerü anyag formájában 90 %-os hozammal, 5,4 g mennyiségben kaptuk meg a (20B) képletü vegyületet.
1H-NMR (270 MHz, CDClj):
Γ= 0,06 ppm (s, 5H); 0,09 (a, 5H); 0,76 (s, 9H); 1,59 (s, 6H); 2,25-2,40 (m, 1H); 2,48-2,62 (m, 1H); 5,76 (s, 5H); 4,0-4,12 (m, 2H); 4,66-4,72 (m, 1H); 6,80-6,86 (m, 1H).
2. A (20G) képletü, illetve a (20D) képletü vegyület előállítása a (20B) képletü vegyületből
100 ml tércier-butanolban feloldottunk 5,4 g (15,8 mmol) (20B) képletü vegyületet. Az igy kapott oldathoz hozzáadtunk 1,9 g (25,5 mmol) trimetil-amin-N-oxidot, valamint 20 ml vizet. Az igy keletkezett elegyhez hozzáadtunk 2,0 g poli(vinil-piridin)-nel komplexbe vitt, 100 mg (0,4 mmol) mennyiségű ozmium-tetroxidot, és a kapott elegyet 14 óra hosszat forrásponton tartva kevertettük. Ezt követően a katalizátort kiszűrtük, a szürletet bepároltuk, és a bepárlási maradékot kovasavgélen kromatografáltuk. Eluálószerként etil-acetát és n-heptán 1:1 térfogatarányú elegyét használtuk. Ilyen módon 42 %-os hozammal 2,5 g mennyiségben színtelen, olajszerü anyagot kaptunk, amely a (200) képletü vegyület és a (20D) képletü vegyület 5:1 mólarányu elegye.
- 25 A mindkét izomert tartalmazó, (20C) képletü és (20D) képletü vegyületekből álló elegyre vonatkozóan a következő NMR-adatokat kaptuk:
^H-NMR (270 MHz, CDCl^):
Γ= 0,08-0,14 (m, 6H); 0,88-0,92 (m, 9H); 1,58-1,40 (m, 5H); 1,51-1,55 (m, 5H); 1,80-2,0 (m, 1H); 2,28-2,48 (m, 1H); 5,61-4,52 (m, 7H).
5. A (20E) képletü és a (20F) képletü vegyületek előállítása a (200) képletü, illetve a (20D) képletü vegyületből ml vízmentes diklór-metánban feloldottunk 2,5 g (6,6 mmol) elegyet, amely a (20C) képletü vegyületet és a (20D) képletü vegyületet 5:1 mólarányban tartalmazta. Az így kapott oldathoz hozzáadtunk 5 ml 2,2-dimetoxi-propánt, valamint 200 mg piridinium-p-toluolszulfonátot. A reakcióelegyet 6 óra hosszat tartottuk a forráspontján, majd vákuumban bepároltuk. A (20E) képletü vegyület és a (2OF) képletü vegyület elegyéből álló bepárlási maradékot kovasavgélen komponenseire bontottuk. Eluálószerként etil-acetát és n-heptán 5:1 térfogatarányu elegyét használtuk. Ilyen módon 87 %-os hozammal 2,4 g mennyiségű színtelen, olajszerü anyagot kaptunk, amely a (2OE) képletü vegyület és a (20F) képletü vegyület elegye.
1H-NMR (270 MHz, CDCl^):
Γ = 0,08 ppm (s, 5H); 0,09 (s, 5H); 1,54 (s, 5H); 1,59 (s, 5H)} 1,45 (s, 5H)í 1,50 (s, 5H)í 1,72 (dd, J = 15,5í J = 12 Hz, 1H); 2,19 (dd, J = 4,0; J = 14,5 Hz, 1H); 5,81 (s, 5«)*, 5,81-5,92 (m, 1H); 4,05-4,11 (m, 1H); 4,42-4,48 (m, 1H); 4,68-4,70 (m, 1H).
···· ·♦ · 4
4. A (20G) képletü vegyület előállítása a (20E) képletü vegyületből ml dioxánban feloldottunk 1,4 g (5,4 mmol) (20E) képletü vegyületet, majd az így kapott oldathoz 2 ml 6 N nátrium-hidroxid-oldatot csepegtettünk. Két óra elteltével a reakcióelegyet bepároltuk, a bepárlási maradékot 200 ml etil-acetáttal összekevertük, majd az így kapott elegyet 200 ml telített ammónium-klorid-oldatra öntöttük. A keletkezett elegyet 1 N kálium-hidrogén-szulfát-oldattal pH = 5-re savanyítottuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mostuk, és nátrium-szulfáttal megszorítottuk. A bepárlás után kapott olajszerü maradékot feloldottuk 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd a keletkezett oldathoz hozzáadtunk 5,θ g (9,5 mmol) tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot, valamint 0,5 ml trietil-amint. Az igy kapott oldatot 60 °C-on tartottuk 12 óra hosszat, majd bepároltuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen krómatografalva tisztítottuk. Eluálószerként etil-acetát, n-heptán és jégecet 5θ:1θ:1 térfogatarányu elegyét használtuk. A (20G) képletü vegyületet színtelen, olajszerü anyag formájában 54 %-os hozammal, 600 mg mennyiségben különítettük el.
5. A (20H) képletü vegyület előállítása a (20F) képletü vegyületből
A (20H) képletü vegyületet hasonló módon állítottuk elő a (20F) képletü vegyületből, mint ahogy a (20G) képletü vegyületet szintetizáltuk a (20E) képletü vegyületből.
6. A (20K) képletü vegyület előállítása a (20H) képletü vegyületből, illetve a (20«) képletü vegyület előállítása a (20G) képletü vegyületből.
A (20K) képletü, illetve a (20o<) képletü vegyületet olyan
módon szintetizáltuk, ahogy azt a (8F) képletü vegyület előállításával kapcsolatban [(d)-(f)] ismertettüko
A (20K) képletü vegyület bomlás közben 275 °C-on olvad.
A (20 «<) képletü vegyület bomlás közben 165-175 °C-on olvad.
A (21B) képletü vegyület előállítása a 4. reakcióvázlat szerint
A szakirodalomból ismert (21A) képletü laktont [S. Hanessian: Tetrahedron, 45. 6623 (1989)] a (8F) képletü vegyület előállításakor [(d)-(f)] ismertetett módon alakítottuk át (21B) képletü vegyületté, amely 227-229 °C-on olvad.
A (22B) képletü vegyület előállítása az 5» reakcióvázlat szerint
A szakirodalomból ismert (22A) képletü vegyületet [S. Mills és munkatársai: Tetrahedron Let., 29» 281 (1988)] a (8F) képletü vegyület előállításakor [(d)-(f)] ismertetett módon alakítottuk át (22B) képletü vegyületté, amely 204-206 °C-on olvad.
A (23E) képletü vegyület előállítása a 6. reakcióvázlat szerint
1. A (2JB) képletü vegyület előállítása a (2JA) képletü vegyületből
200 ml vízmentes diklór-metanban feloldottunk 20,0 g-ot (88,4 mmol) a (2JA) képletü vegyületből, amelyet ismertet a szakirodalom [J.C. Barriere és munkatársai: Helv. Ghim. Acta, 66. 296 (1983)]. Az igy kapott oldatot 25 °C-on 14,9 g (176,8 mmol) dihidropiránnal és 200 mg piridinium-p-toluolszulfonáttal elegyítettük, majd az igy keletkezett oldatot 12 óra hosszat kevertettük a környezet hőmérsékletén. Ezt követően az oldathoz 500 ml • * · · · « · etil-acetátot adtunk. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telitett nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfáttal megszáritottuk, és vákuumban bepároltuk. Ilyen módon 95 %-os hozammal, 26,0 g mennyiségben, színtelen szilárd anyag formájában kaptuk meg a (20B) képletű vegyületet, amely 55-58 °C-on olvad.
2. A (230) képletű vegyület előállítása a (23B) képletű vegyületből
100 ml vízmentes tétrahidrofuránban feloldottunk 3,66 g (36 mmol) diizopropil-amint, majd az így kapott oldathoz argonatmoszférában -20 °C-on 25 ml 1,5 M hexános n-butil-litium-oldatot csepegtettünk. Ezután hagytuk, hogy a reakcióelegy 0 °C-ra felmelegedjék, majd a reakcióelegyet ismét lehütöttük, -60 °C-ra. A reakcióelegyhez ezen a hőmérsékleten lassan hozzácsepegtettünk egy olyan oldatot, amely 20 ml vízmentes tetrahidrofuránt és
4,1 g (35,3 mmol) t-butil-acetátot tartalmazott. Az így kapott oldatot 30 percen át -60 °C-on kevertettük, majd - ugyanezen a hőmérsékleten - cseppenként hozzáadtunk az oldathoz 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldott, 10,0 g (32,2 mmol) mennyiségű (23B) képletű vegyületet. Az így keletkezett elegyet 1 óra hosszat kevertettük -60 °C-on, majd telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hidrolizáltuk. A kapott elegyet etil-acetáttal hidrolizáltuk, majd a szerves fázisokat - egyesítésük után telített nátrium-klorid-oldattal mostuk, és magnézium-szulfáttal megszáritottuk. Bepárlás után 87 %-os hozammal, 11,9 g menynyiségben, világosbarna, olajszerü anyag formájában kaptuk meg a (23C) képletű vegyületet.
*··· ·««« · ·«·· ··♦* • ' * · I · • ··· · · · • · · · · · a • · · ♦ · «·· · «a
J. A (2JD) képletű vegyület előállítása a (2JG) képletű vegyületből
200 ml metanolban feloldottunk 11,9 g (27,9 mmol) (2JC) képletű vegyületet, majd az így kapott oldathoz hozzáadtunk 1,8 g piridinium-p-toluolszulfonátot. Az így keletkezett elegyet 1 óra hosszat forraltuk visszafolyat ás közben, majd bepároltuk. A bepárlási maradékot feloldottuk 200 ml vízmentes diklór-metánban. A kapott oldathoz hozzáadtunk 8,6 g (93,5 mmol) dimetoxi-propánt. Az elegyet a környezet hőmérsékletén tartottuk 72 óra hoszszat, majd az oldatot vákuumban bepároltuk, és a bepárlási maradékot kovasavgélen krómatográfáivá tisztítottuk. Eluálószerként etil-acetát és n-heptán 1:1 térfogatarányú elegyét használtuk. Ilyen módon 82 %-os hozammal, 6,6 g mennyiségben kaptuk meg a (23D) képletű vegyületet.
^H-NMR (270 MHz, CDCl^):
d = 1,35 ppm. (s, 3H)í 1,47 (s, 9H); 1,53 (s, 3H); 1,9-2,12 (m, 1H); 2,22-2,32 (m, 1H); 2,43 (s, 1H); 3,87-3,94 (m, 1H); 4,12-4,25 (m, 1H); 4,35-4,45 (m, 1H).
4. A (23E) képletű vegyület előállítása a (23D) képletű vegyületből
A (23E) képletű vegyületet a (81) képletű vegyület előállításának ismertetésekor leírt módon [(d)-(f)] állítottuk elő a (23D) képletű vegyületből. A (23E) képletű vegyület színtelen szilárd anyag, amely 85-92 °C-on olvad.
A (24E) képletű vegyület előállítása a 7» reakcióvázlat szerint
1. A (24B) képletű vegyület előállítása a (24A) képletű vegyületből ···· ·«·· · ♦··· ···» • « ·4 ·1 • ♦ · 9 «« • « · ν · ··
200 ml vízmentes toluolban feloldottunk 15,0 g (39 mmol) (24A) képletű vegyületet, amely a szakirodalomból ismert [J.R. Falok: J. Org. Chem., 54. 5851 (1989)]· Az igy kapott oldathoz -70 °C-on hozzácsepegtettünk 3θ ml (43 mmol) 1,2 M hexános diizobutil-aluminiura-hidrid-oldatot. A keletkezett elegyet hagytuk, hogy 2 órán belül a környezet hőmérsékletére melegedjék, majd telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hidrolizáltuk. Ezután beadagoltunk először 10 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldatot, majd 10 ml vizet. Az igy kapott elegyhez intenzív keverés közben 50 g magnézium-szulfátot és 50 g nátrium-szulfátot adtunk, és a keverést a környezet hőmérsékletén még. 30 percen át folytattuk. A keletkezett szilárd csapadékot nuccsolással elkülönítettük, és a szürletet bepároltuk. Ilyen módon 85 %-os hozammal, 12,9 g menynyiségben, színtelen, olajszerü anyag formájában kaptuk meg a (24B) képletű vegyületet, amelyet 0 °C-on kikristályositottunk. A kikristályositott termék olvadáspontja 20-25 °C volt.
2. A (240) képletű vegyület előállítása a (24B) képletű vegyülő tből
200 ml vízmentes tetrahidrofuránban 0,9 g (29,9 mmol) 80 m%-os nátrium-hidridet szuszpendáltunk, majd a keletkezett szuszpenzióhoz argonatmoszférában, 0 °C-on hozzácsepegtettünk 7,5 g (33,5 mmol) foszfono-ecetsav-trietil-észtert. Ezután hagytuk, hogy a reakcióelegy lassan felmelegedjék a környezet hőmérsékletére, majd a kapott tiszta, barnás oldatot -30 °C-ra hütöttük, és hozzácsepegtettünk 7,7 g (19,9 mmol) mennyiségű, 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldott (24B) képletű vegyületet. Az igy kapott oldatot -20 °C és-30 °C közötti hőmérsékleteken kevertettük 24 óra hosszat, majd 100 ml telített ammónium-klorid-oldattal elegyítettük. A keletkezett elegyet etil-acetáttal extraháltuk, nát- 29 ···· «·*· ···· ·«·· • φ ·· · « « ··* · 4 · • ♦ · ♦ · » · • · ··* ««· · ·· rium-klorid telitett vizes oldatával mostuk, és a szerves fázisokat - egyesítésük után - magnézium-szulfáttal megszáritottuk. A vákuumbepárlás után visszamaradt anyagot kovasavgélen tisztítottuk. Eluálószűrként etil-acetát és n-heptán 1:1 térfogatarányu elegyét használtuk. Ilyen módon 82 %-os hozammal, 7,5 g menynyiségben, színtelen, olajszerü anyag formájában kaptuk meg a (240) képletű vegyületet.
’ή-ΝΜΒ (200 MHz, CDCl^):
Γ= 0,01 ppm (s, 9H); 0,85-1,0 (m, 2H); 1,1-1,85 (m, 15H);
2,1-2,25 (m, 2H); 2,35-2,5 (m, 1H); 3,42-3,9 (m, 3H); 4,1-4,4 (m, 4H); 4,65-4,8 (m, 2H); 5,92 (d, J = 15 Hz, 1H).
MS (HAB): 463,3 (M+Li+).
3» A (24D) képletű vegyület előállítása a (240) képletű vegyűletből ml etil-acetátban feloldottunk 1,0 g (2,2 mmol) (240) képletü vegyületet, majd a keletkezett oldathoz hozzáadtunk 100 mg mennyiségű, 5 m% ródiuraot tartalmazó, aluminium-oxid-hordozós ródiumkatalizátort. A keletkezett elegyet 25 °C-on, környezeti nyomáson hidrogénatmoszférában rázattuk 3 óra hosszat, majd kiszűrtük a katalizátort, és a szűrletet vákuumban bepároltuk. így 94 %-os hozammal, 0,95 g mennyiségben, színtelen szilárd anyag formájában kaptuk meg a (24D) képletű vegyületet.
4. A (24E) képletű vegyület előállítása a (24D) képletű vegyületből
A (24D) képletű vegyületből á(8E) képletű vegyülot előállításának ismertetésekor [(d)-(f)] leirt módon állítottuk elő a (24E) képletű vegyületet, amelynek olvadáspontja 172 °C (H20).
···· «···
V · ···· ····
- 30 A (25B) képletü vegyület előállítása a 8. reakcióvázlat szerint
A szakirodalomból ismert kiindulási vegyületből - vagyis a (25A) képletü vegyületből - [J.L. Pawlak és munkatársai: J. Org. Chem., 52. 1765 (1987)] a(8F) képletü vegyület előállításának (a )-(£)] ismertetésekor leirt módon) állítottuk elő a (25B) képletü vegyületet, amely - habképződés mellett - 75-80 °C-on olvad.
A (26B) képletü vegyület előállítása a 9« reakcióvázlat szerint
A szakirodalomból ismert, (26A) képletü kiindulási vegyületből a(8F) képletü vegyület előállításának ismertetésekor leirt módon [(d)-(f)] állítottuk elő színtelen, amorf szilárd anyag formájában a (26B) képletü vegyületet.
^H-NMR (270 MHz, dg-DMSO):
d = 1,95-2,14 ppm (m, 1H); 2,55-2,70 (m, 1H); 3,62-3,76 (m, 1H); 4,08-4,26 (m, 2H); 4,55-4,75 (m, 1H); 4,9-5,1 (m, 1H); 6,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H); 6,63-6,72 (m, 1H); 6,75-6,88 (m, 2H); 7,29-7,46 (m, 3H); 7,89 (d, J = 5 Hz, 1H); 9,70-10,0 (1H); 12,2-12,6 (lH)o
MS (Cl): 225,2 (M+H+).
A (27E) képletü vegyület és a (28A) képletü vegyület előállítása a 10. reakcióvázlat szerint
1. A (27A) képletü vegyület előállítása a (20B) képletü vegyületből
100 ml vízmentes toluolban feloldottunk 6,0 g (17,5 mmol) (20B) képletü vegyületet, majd a.keletkezett oldathoz -20 °C-on hozzácsepegtettünk 29,2 ml 1,2 M hexános diizobutil-aluminium• · · • · · ·
- 51 -hidrid-oldatot. Hagytuk, hogy az igy kapott elegy 1 órán belül felmelegedjék 25 °C-ra, majd az elegyet 0 °C-ra ismét lehütöttük, és óvatosan hozzácsepegtettünk 20 ml elegyet, amely 9:1 térfogatarányban metanolt és vizet tartalmazott. Ezt követően becsepegtettünk 50 ml telitett ammónium-klorid-oldatot, és a reakcióelegyot 50 percen át kevertettük 25 °G-on. Ezt követően etil-acetáttal extraháltunk, és a szerves fázisokat - egyesítésük után - telített nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfáttal megszáritottuk, és vákuumban bepároltuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen végzett.kromatografálással tisztítottuk. Eluálószerként etil-acetát és n-heptán 1:5 térfogatarányú olegyét használtuk. Ilyen módon 65 %-os hozammal, 5,5 g mennyiségben, színtelen, olajszerü anyag formájában kaptuk meg a (2?B) képletü vegyületet.
^H-NMR (270 MHz, GDGl^):
d = 0,08 ppm (s, 5H); 0,11 (s, 5H)í 0,89 (s, 9H); 1,59 (s, 5H); 1,46 (s, 5H); 1,97-2,09 (m, 1H); 2,19-2,50 (m, 1H); 5,88-5,92 (m, 1H); 5,98-4,09 (m, 4H); 4,62-4,68 (m, 1H); 5,76-5,82 (m, 1H).
2. A (27B) képletü vegyület előállítása a (27A) képletü vegyületből
100 ml vízmentes díklór-metánban feloldottunk 2,9 g (16,2 mmol) N-bróm-szukcinimidet, majd a keletkezett oldathoz 0 °C-on 1,45 ml (19,6 mmol) dimetil-szulfidőt csepegtettünk. Az igy kapott elegyet 5 porc elteltével -20 °C-ra hütöttük, majd hozzácsepegtettünk 20 ml vízmentes diklór-metánban feloldva 5,4 g (10,8 mmol) (27A) képletü vegyületet. Világossárga szuszpenziót kaptunk, amelyet lassan felmelegitettünk 25 °G-ra, és 5 óra hosszat kevertettünk. Ezután az elegyet összekevertük 100 ml telített ammónium-klorid-oldattal, majd 500 ml etil-acetattal extraháltunk. A szerves fázisokat - egyesítésük után - telitett nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfáttal megszáritottuk, és bepároltuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen végzett kromatografálással tisztítottuk. Sluálószerként etil-acetát és n-heptán 1:5 térfogatarányu elegyét használtuk. Ilyen módon 98 %-os hozammal, 3,7 g mennyiségben, színtelen, olajszerü anyag formájában kaptuk meg a (27B) képletü vegyületet.
hi-NMR (270 MHz, CDClj):
Γ= 0,09 ppm (s, 5H)í 0,10 (s, 5H); 0,89 (s, 9H); 1,38 (s, 3H); 1,41 (s, 5H); 2,09-2,21 (m, 1H); 2,35-2,45 (m, 1H); 5,92 (s, 2H); 3,97-4,05 (m, 2H); 4,38-4,55 (m, 1H); 5,83-5,89 (m, 1H).
MS (Cl): 377,1 (M+H+).
5· A (270) képletü vegyület előállítása a (27B) képletü vegyületből
3,9 g (7,5 mmol) (27B) képletü vegyületet 42 ml trimetil-foszfitban 5 óra hosszat tartottunk 90 °C-on, majd a trimetil-foszfit feleslegét vákuumban ledesztilláltuk, és a desztillációs maradékot kovasavgélen tisztítottuk kromatografálással. Eluálószerként etil-acetát és metanol 5:1 térfogatarányu elegyét használtuk. Ilyen módon 93 %-os hozammal, 5,0 g mennyiségben, színtelen, olajszerü anyag formájában, kaptuk meg a (270) képletü vegyületet .
4. A (27D) képletü vegyület előállítása a (270) képletü vegyületből ml metanolban feloldottunk 3,0 g (7,4 mmol) (27C) képletü vegyületet, majd a keletkezett oldathoz 1 ml 1 N sósavoldatot adtunk. A reakcióé legyet 24 óra elteltével 1 N nátrium-hidroxid- 33 -
-oldattal semlegesítettük, majd vákuumban szárazra pároltuk.
A bepárlási maradékot felvettük 50 ml vízmentes diklór-metánnal, beadagoltunk 5 ml dimetoxi-propánt, valamint 0,5 g piridinium-p-toluolszulfonátot, és az így kapott elegyet 40 °C-on tartottuk 4 óra hosszat. A kapott oldatot telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntöttük, és a keletkezett elegyet 500 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat - egyesítésük után - telitett nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfáttal megszáritottuk, és vákuumban bepároltuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen végzett kromatografálással tisztítottuk. Eluálószerként etil-acetát és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használtuk. Ilyen módon 70 %-os hozammal, 1,5 g mennyiségben, színtelen, olajszerü anyag formájában kaptuk meg a (27D) képletű vegyületet.
5. A (27E) képletű vegyület előállítása a (27D) képletű vegyületből
A (27D) képletű vegyületből kiindulva a (8F) képletű vegyület előállításának ismertetésekor leírt módon [(e)-(f)] állítottuk elő a (27Ξ) képletű vegyületet.
•‘H-NMR (200 MHz, άθ-DMSO):
£ = 2,05-2,22 ppm (m, 1H); 2,55-2,8 (m, 1H); 5,4-5,55 (m, 1H); 3,6 (s, 3H); 3,65 (s, 3H); 4,05-4,15 (m, ÍH); 4,3-4,4 (m, 1H); 4,6-4,8 (m, 3H); 5,0-5,15 (m, 1H); 5,55-5,68 (m, 1H); 6,3-6,45 (m, 1H); 6,37-6,45 (m, 2H); 7,5-7,7 (m, 3H); 10,0 (s, 1H).
MS (Cl): 399 (M+), 581 (M+-H20).
6. A (28A) képletű vegyület előállítása a (27E) képletű vegyületből ml vízmentes acetonitrilben feloldottunk 155 mg (0,34
- 34 mmol) (27E) képletü vegyületet, majd, az igy kapott oldathoz 0 °C-on 155 mg (1 mmol) trimetil-szilil-bromidot csepegtettünk. A keletkezett elegyet 30 percen keresztül kevertettük, majd, beadagoltunk 5 ml vizet. Ezt követően az elegyhez annyi 1 N nátrium-hidroxid-oldatot adtunk, hogy a pH-érték körülbelül 5 legyen, majd az elegyet vákuumban bepároltuk. A bepárlási maradékot RP-8-kovasavgélen végzett kromatografálással tisztítottuk. Eluálószerként viz és metanol 4:1 térfogataranyu elegyét használtuk. Ilyen módon 18 %-os hozammal, 23 mg mennyiségben, színtelen szilárd anyag formájában kaptuk meg a(28A) képletü vegyületet, amely 180-185 °C-on olvad.
A gyógyászati készítményeket az általában szokásos eljárások alkalmazásával állítjuk elő.
1. példa
Tabletták készítése
Az orális alkalmazásra megfelelő tablettákat önmagában ismert módon állítottuk elő: a hatóanyagokat és a segédanyagokat granuláltuk, majd tablettákat sajtoltunk a granulátumból. A tab letták összetétele:
A komponensek megnevezése
A komponensek mennyi sége tablettánként, mg (I) általános képletü vegyület50 (például a (17) képletü vegyület)
Tejcukor100
Kukoricakeményitő30
Talkum3
Kolloid szilicium-dioxid3
Magnézium-sztearát2
2. példa Kapszulák készítése
Az orális alkalmazásra megfelelő kapszulákat önmagában is-
mert módon állítottuk elő: a hatóanyagokat és a segédanyagokat
összekevertük, és a keveréket zselatinkapszulákba töltöttük. A
kapszulázott keverék összetétele:
A komponensek megnevezése A komponensek mennyis
ge kapszulánként, mg
(I) általános képletü vegyület 50
(például a (21) képletü vegyület
Tejcukor 100
Kukoricakeményitő 50
Talkum 5
Kolloid szilicium-dioxid 5
Magnézium-sztearát 2
• · ·

Claims (7)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve , hogy a máj glükóz-6-foszfatáz-rendszerének gátlására alkalmas gyógyászati készítményekké dolgozunk fel a gyógyszeriparban szokásosan alkalmazott hordozóanyagok és más segédanyagok felhasználásával olyan, önmagában ismert módon előállított ciklohexánszármazékokat, amelyek (I) általános képletében
    - A-B jelentése olyan molekularész, amelynek (c<) vagy () általános képletében — R*1· jelentése cianocsoport, karboxilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, 1-4 szénatoc söpört, -P0(0H)2, -PO(OH) (O-C-j-C^-alkil) vagy
    -P0(0-G j-C^-alkil)2;
  2. 2 , — R jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy fluoratom·, — ϊΐθ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, fluoratom, klóratom, brómatom, 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, fenoxicsoport, tienilcsoport, furilcsoport, piridilcsoport, imidazolilcsoport vagy benzil-oxi-csoport; és — X jelentése -(CH2)n-, -GH=GH- vagy -GH20CH2-, ahol --- n jelentése 0, 1, 2, 5 vagy 4;
    - R^ jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, naftilcsoport, piridilcsoport, tienilcsoport vagy furilcsoport, azzal a • · · ·
    - 37 megjegyzéssel, hogy ezek az aromás, illetve heteroaromás csoportok egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehetnek fluoratommal, klóratommal, brómatommal, jódatommal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal, 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, fenilcsoporttal, fenoxicsoporttal, tienilcsoporttal, furilcsoporttal, piridilcsoporttal, imidazolilcsoporttal és/vagy benzil-oxi-csoporttal;
    4,5, zz
    - R es R jelentese - egymástól függetlenül - hidrogénatom, hidroxilcsoport, fluoratom, klóratom, brómatom, 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, fenoxicsoport, tienilcsoport, furilcsoport, piridilcsoport, imidazolilesöpört vagy benzil-oxi-csoport;
    - Y jelentése oxigénatom, kénatom, -NH- vagy olyan csoport, amelynek általános képletében n jelentése az X-nél megadott; és
    - Z jelentése -CH=CH- vagy olyan csoport, amelynek -(CHg) általános képletében n jelentése az X-nél megadott.
    2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezv e , hogy
    a) az 1. reakcióvázlat szerint előállított (f) általános képletü vegyületeket, vagyis az A-B molekularészként ( «<) általános képletü csoportot, X helyén n = 0 jelentéssel ál-
    1 2 talanos kepletü csoportot, R helyén karboxilcsoportot, R helyén
    6 4 5 hidroxilcsoportot, R helyén hidrogénatomot, R es R helyén egyx aránt hidroxilcsoportot, Y helyén oxigénatomot, Z és R helyén pedig az 1. igénypontban megadott-atomokat, illetve csoportokat tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket;
    -38b) a 2. reakcióvázlat szerint előállított (20) képletű vegyületet, vagyis az A-B molekularészként («< ) általános képletű
    2 6 csoportot, R és R helyén egyaránt hidroxilcsoportot, X helyén
    Y helyen oxigénatomot, Z helyen -CH=CH- csoportot és R helyén hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet;
    c) a 4. reakcióvázlat szerint előállított (21B) képletű vegyületet, vagyis az A-B molekularészként (®2) általános képletű csoportot, X helyén n = 0 jelentéssel -(CHg^- általános képletű -| θ csoportot, R helyén karboxilcsöpörtot, R és R helyén egyaránt 4 5 hidrogénatomot, R es R helyén egyaránt hidroxilcsoportot, Y helyén oxigénatomot, Z helyén -CH=CH- csoportot és R^ helyén hid roxilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet;
    d) az 5. reakcióvázlat szerint előállított (22B) képletű vegyületet, vagyis az A-B molekularészként (<x*) általános képletű csoportot, X helyén n = 0 jelentéssel “(CHp^n” általános képlotü
    1 2 6 csoportot, R helyén karboxilcsöpörtot, R és R helyén egyaránt /1 5 / / hidrogénatomot, R helyén hidroxilcsoportot, R helyén hidrogén-
  3. 3 atomot, Y helyén oxigénatomot, Z helyén -CH=CH- csoportot es R helyén hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet;
    e) a 6. reakcióvázlat szerint előállított (25E) képletű ve- gyületet, vagyis az A-B molekularészként () általános képletű csoportot, X helyén η = 1 jelentéssel általános képletű
    1 2 csoportot, R helyén karboxilcsoportot, R helyén hidroxilcsoportot, R6 helyén hidrogénatomot, ΐΛ és R^ helyén egyaránt hidroxil• · · · • ««
    - 39 • · ·« ♦ ·<·· • · · · * · · csoportot, Y helyén, oxigénatomot, Z helyén -CH=CH- csoportot és x
    R helyen hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet;
    f) a 7. reakcióvázlat szerint előállított (24Ξ) képletü ve- gyületet, vagyis az A-B molekularészként (°<) általános képletü csoportot, X helyén n = 2 jelentéssel általános képletü
    1 2 csoportot, R helyén karboxilcsoportot, R helyén hidroxilcsoportót, R helyén hidrogénatomot, R és R^ helyén egyaránt hidroxilcsoportot, Y helyén oxigénatomot, Z helyén -CH=CH- csoportot és
    R helyen hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet;
    g) a 8. reakcióvázlat szerint előállított (25B) képletü vegyületet, vagyis az A-B molekularészként () általános képletü csoportot, X helyén n = 0 jelentéssel “(θ^) - általános képletü csoportot, R^ helyén karboxilcsoportot, R^ helyén hidrogénatomot,
  4. 4 5 ,
    R és R helyén egyaránt hidroxilcsoportot, Y helyén oxigénatomot, Z helyén -CH=CH- csoportot és R helyén hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet ;
    h) a 9· reakcióvázlat szerint előállított (26B) képletü vegyületet, vagyis az A-B molekularészként ( β) általános képletü csoportot, X helyén n = 0 jelentéssel -(CH^)^- általános képletü csoportot, R^ helyén karboxilcsoportot, R6 helyén hidrogénatomot, R és R helyén egyaránt hidroxilcsoportot, Y helyen -NH- csopor-
    3 tót, Z helyén -CH=CH- csoportot és R helyen hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet; vagy
    g) a 10. reakcióvázlat szerint előállított (28A) képletü vegyületet, vagyis az A-B molekularészként (6) általános képletü ···♦ ··4·
    - 40 csoportot, X helyén η = 1 jelentéssel -(CH2) - általános képletü
    1 6 csoportot, R helyén -P0(0H)2 csoportot, R helyén hidrogénatomot, 4 5
    R és R helyén egyaránt hidroxilcsoportot, X helyén oxigénatomot, Z helyen -CH=CH- csoportot es R helyén hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet dolgozzuk fel gyógyászati készítményekké.
    J. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy olyan (I) általános képletü vegyületeket dolgozunk fel gyógyászati készítményekké, amelyeknél
    - R jelentése karboxilcsöpört, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, -P0(0H)2, -PO(OH)(O-G^-C^-alkil) vagy
    -P0 (O-C-j-C^-alkil) 2;
    - R jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;
    x
    - R jelentese hidrogénatom, fenilcsoport, naftilcsoport, piridilcsoport, tienilcsoport vagy furilcsoport, azzal a megjegyzéssel, hogy ezek az aromás, illetve heteroaromás csoportok egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesítve lehetnek fluoratommal, klóratommal, brómatommal, jódatommal, nitrocsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal,
    1-4 szénatomos alkilcsoporttal, fenilcsoporttal, fenoxicsoporttal, tienilcsoporttal, furilcsoporttal, piridilcsoporttal, imidazolilcsoporttal és/vagy benzil-oxi-csoporttal;
    Z|, s θ
    - R , R és R jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom, hidroxilcsoport, fluoratom, klóratom, brómatom,
    1-4 szénatomos alkanoilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, fenoxicsoport, tienilcsoport, furilcsoport, piridilcsoport, imidazolilcsoport vagy benzil- 41 -
    -oxi-csoport;
    - X jelentése -CH=CH-, -CHgOCH^- vagy olyan csoport, amelynek -(CHg)^- általános képletében n jelentése 0, 1, 2, 3 vagy 4;
    - Y jelentése oxigénatom, kénatom, -ΝΉ- vagy olyan csoport, amelynek általános képletében n jelentése az
    X-nél megadott; és
    - Z jelentése -CH=CH- vagy olyan csoport, amelynek -(CHg) általános képletében n jelentése az X-nél megadott.
    4. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy olyan (I) általános képletü vegyületeket dolgozunk fel gyógyászati készítményekké, amelyeknél
    - R^ jelentése karboxilcsoport vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
    - R jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;
    - R jelentese hidrogénatom, fenilcsoport, naftilcsöpört, piridilcsoport, tienilcsoport vagy furilcsoport, azzal a megjegyzéssel, hogy az aromás, illetve a heteroaromás csoportok egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesítve lehetnek fluoratommal, klóratommal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal, 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, fenilcsoporttal, fenil-oxi-csoporttal és/vagy benzil-oxi-csoporttal;
    4 5 6
    - R , R és R jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;
    - X jelentése olyan csoport, amelynek általános képletében n jelentése 0, 1 vagy 2;
    - Y jelentése oxigénatom vagy -NH-; és »·4· ··«« általános képletében n jelentése 0 vagy 2
  5. 5. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy a glükóz-6-foszfatáz-rendszer megnövekedett aktivitásával kapcsolatos betegségek kezelésére alkalmas gyógyászati készítményeket állítunk elő.
  6. 6. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy a máj megnövekedőit glükóztermolésével kapcsolatos betegségek kezelésére alkalmas gyógyászati készítményeket állítunk elő.
  7. 7. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy a II. tipusu diabétesz kezelésére alkalmas gyógyászati készítményeket állítunk elő.
HU9302527A 1992-09-09 1993-09-07 Method for producing substituted cyclohexane derivatives HUT64843A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4230156 1992-09-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9302527D0 HU9302527D0 (en) 1993-11-29
HUT64843A true HUT64843A (en) 1994-03-28

Family

ID=6467599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302527A HUT64843A (en) 1992-09-09 1993-09-07 Method for producing substituted cyclohexane derivatives

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5451573A (hu)
EP (1) EP0587087B1 (hu)
JP (1) JPH06211737A (hu)
KR (1) KR100299205B1 (hu)
CN (1) CN1042329C (hu)
AT (1) ATE181237T1 (hu)
AU (1) AU662836B2 (hu)
CA (1) CA2105707A1 (hu)
CZ (1) CZ284995B6 (hu)
DE (1) DE59309649D1 (hu)
DK (1) DK0587087T3 (hu)
ES (1) ES2135429T3 (hu)
FI (1) FI933902A (hu)
GR (1) GR3030953T3 (hu)
HK (1) HK1011934A1 (hu)
HU (1) HUT64843A (hu)
IL (1) IL106935A (hu)
NO (1) NO179671C (hu)
PH (1) PH30278A (hu)
PL (1) PL300328A1 (hu)
RU (1) RU2131248C1 (hu)
TW (1) TW255880B (hu)
ZA (1) ZA936610B (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4404848A1 (de) * 1994-02-16 1995-08-17 Hoechst Ag Substituierte Cyclohexanolester, ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten und pharmazeutische Präparate
DE4408082A1 (de) * 1994-03-10 1995-09-14 Hoechst Ag Substituierte Propan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Anwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten
DE4416433A1 (de) * 1994-05-10 1995-11-16 Hoechst Ag Cyclohexan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten
AR012449A1 (es) * 1997-04-18 2000-10-18 Hoechst Marion Roussell Deutschland Gmbh Kodaistatinas a, b, c y d, proceso para su produccion, y su uso.
JP4810558B2 (ja) * 1997-08-08 2011-11-09 江崎グリコ株式会社 リン酸化糖およびその製造方法
DE19740080A1 (de) * 1997-09-12 1999-03-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Phthalaldehyd-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
AU779352B2 (en) * 1999-10-25 2005-01-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatic di-keto derivatives, processes for their production and their use as a pharmaceutical
KR101434673B1 (ko) 2004-06-03 2014-08-26 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 할리콘드린 ｂ 유사체의 제조를 위한 중간체
CN101010276B (zh) * 2004-07-26 2011-01-12 中外制药株式会社 环己烷衍生物、其前体药物及其盐、以及含有它的糖尿病治疗药
CN104311571B (zh) 2007-10-03 2019-07-02 卫材R&D管理有限公司 用于合成软海绵素b类似物的中间体和方法
WO2009124237A1 (en) 2008-04-04 2009-10-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Halichondrin b analogs
US20100112098A1 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 Naturex, S.A. Effects of a decaffeinated green coffee extract on body weight control by regulation of glucose metabolism
MX2012008510A (es) 2010-01-26 2012-11-21 Eisai R&D Man Co Ltd Derivados de furo [3, 2-b] pirano utiles en la sintesis de analogos de halicondrina b.
WO2015066729A1 (en) 2013-11-04 2015-05-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Macrocyclization reactions and intermediates useful in the synthesis of analogs of halichondrin b
CN105916861B (zh) 2013-12-06 2018-12-14 卫材R&D管理有限公司 可用于合成软海绵素b类似物的方法
RU2739034C2 (ru) 2015-05-07 2020-12-21 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Реакции макроциклизации и промежуточное соединение и другие фрагменты, полезные в синтезе макролидов галихондринов
US10676481B2 (en) 2016-02-12 2020-06-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Intermediates in the synthesis of eribulin and related methods of synthesis
WO2018006031A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Prins reaction and intermediates useful in the synthesis of halichondrin macrolides and analogs thereof
WO2019136145A1 (en) 2018-01-03 2019-07-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Prins reaction and compounds useful in the synthesis of halichondrin macrolides and analogs thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60192555A (ja) * 1984-03-13 1985-10-01 Osaka Chem Lab 抗アレルギ−食品
JPS60243016A (ja) * 1984-05-17 1985-12-03 Tsumura Juntendo Inc 抗インフルエンザウイルス剤
EP0464859A1 (en) * 1984-05-23 1992-01-08 Green Cross Corporation A lipoxygenase inhibitor
DE3603576A1 (de) * 1986-02-06 1987-08-13 Code Kaffee Handel Verwendung von gerbstoffen und/oder chlorogensaeure sowie nahrungs-, genuss- und/oder arzneimittel mit gerbstoff- und/oder chlorogensaeurezusatz

Also Published As

Publication number Publication date
NO179671B (no) 1996-08-19
CZ186793A3 (en) 1994-03-16
JPH06211737A (ja) 1994-08-02
CA2105707A1 (en) 1994-03-10
HK1011934A1 (en) 1999-07-23
ZA936610B (en) 1994-03-28
HU9302527D0 (en) 1993-11-29
PH30278A (en) 1997-02-20
AU4617093A (en) 1994-03-17
GR3030953T3 (en) 1999-11-30
NO179671C (no) 1996-11-27
TW255880B (hu) 1995-09-01
PL300328A1 (en) 1994-03-21
NO933201D0 (no) 1993-09-08
IL106935A0 (en) 1993-12-28
FI933902A0 (fi) 1993-09-07
DE59309649D1 (de) 1999-07-22
IL106935A (en) 1997-07-13
CN1086806A (zh) 1994-05-18
CN1042329C (zh) 1999-03-03
US5451573A (en) 1995-09-19
EP0587087A1 (de) 1994-03-16
FI933902A (fi) 1994-03-10
KR100299205B1 (ko) 2001-11-22
RU2131248C1 (ru) 1999-06-10
AU662836B2 (en) 1995-09-14
NO933201L (no) 1994-03-10
ATE181237T1 (de) 1999-07-15
CZ284995B6 (cs) 1999-04-14
ES2135429T3 (es) 1999-11-01
KR940006580A (ko) 1994-04-25
EP0587087B1 (de) 1999-06-16
DK0587087T3 (da) 1999-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT64843A (en) Method for producing substituted cyclohexane derivatives
CA1265517A (fr) DERIVES DE L&#39;ACIDE .alpha.-[OXO-2 HEXAHYDRO-2,4,5,6,7, 7A THIENO (3,2-C) PYRIDYL-5] PHENYL ACETIQUE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR APPLICATION THERAPEUTIQUE
US4474806A (en) Sulfonyl or carbonyl inositol derivatives useful as anti-inflammatory/analgesic agents
EP0061386B1 (fr) Acides ((2-oxo-3-tétrahydrothiénylcarbamoyl)-alkylthio) acétiques, leurs sels et leurs esters, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
CA1334535C (en) 6-substituted acyclopyrimidine nucleoside derivative and antiviral agent containing the same as active ingredient thereof
WO2002060880A1 (fr) Derives d&#39;acyclonucleosides pyrimidiniques, leur procede de preparation et leur utilisation
CA1100493A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de la 11- desoxy prostaglandine f.sub.2
US4681890A (en) 3,4-dihydrobenzopyran compounds and pharmaceutical composition containing the same
US4220648A (en) Antidiabetic 1,2-dihydro-2-oxo-6-neopentyl-nicotinic acids
EP0591046A1 (fr) Dérivés chromeniques à chaîne triénique, utilisables dans le traitement de l&#39;ostéoporose et des affections inflammatoires
US4219483A (en) 4-Pyrone prostaglandin antagonists
EP0019440B1 (en) Benzimidazolone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4745185A (en) D-arabinose-1,5-diphosphate salts and methods for the treatment of diabetes
US5698585A (en) Pharmaceutical preparation for prevention and/or treatment for cataract
US4275069A (en) Anti-diabetic 1,2-dihydro-2-oxo-6-alkyl-nicotinic acids
US4742163A (en) Alpha-tocopherol (halo)uridine phosphoric acid diester, salts thereof, and methods for producing the same
US5466830A (en) Inhibition of bone loss by 4-aryloxy-5-hydroxy-2(5H)-furanones
KR960011377B1 (ko) 이미다졸유도체,그의제조방법및그를함유하는항궤양제
US4130659A (en) Polyprenyl carboxylic acid compound and hypotensive agent containing it as active ingredient
US4510323A (en) Cis-bicyclo[3.3.0]octane derivatives, medicaments containing them and processes for their preparation and use
IL93856A (en) Converted divenzopurins and pharmaceutical preparations containing them
CZ290065B6 (cs) Substituované estery cyklohexanolu, jejich použití k léčení chorob a léčiva, která je obsahují
BE885263A (fr) Derives d&#39;acides cyclohexane-carboxyliques
CS221844B2 (en) Method of making the 5-substituted dialuric acids
JPH0379357B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment