NO179671B - Substituerte cykloheksanderivater, anvendelse av disse for fremstilling av legemidler samt legemiddel for behandling type II diabetes og andre sykdommer - Google Patents

Substituerte cykloheksanderivater, anvendelse av disse for fremstilling av legemidler samt legemiddel for behandling type II diabetes og andre sykdommer Download PDF

Info

Publication number
NO179671B
NO179671B NO933201A NO933201A NO179671B NO 179671 B NO179671 B NO 179671B NO 933201 A NO933201 A NO 933201A NO 933201 A NO933201 A NO 933201A NO 179671 B NO179671 B NO 179671B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
glucose
mmol
solution
preparation
drugs
Prior art date
Application number
NO933201A
Other languages
English (en)
Other versions
NO179671C (no
NO933201D0 (no
NO933201L (no
Inventor
Horst Hemmerle
Peter Schindler
Roland Utz
Robert Rippel
Andreas Herling
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO933201D0 publication Critical patent/NO933201D0/no
Publication of NO933201L publication Critical patent/NO933201L/no
Publication of NO179671B publication Critical patent/NO179671B/no
Publication of NO179671C publication Critical patent/NO179671C/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/013—Esters of alcohols having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/383—Cycloaliphatic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4018—Esters of cycloaliphatic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Cyclones (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Transceivers (AREA)
  • Mobile Radio Communication Systems (AREA)

Abstract

Det er beskrevet ester cykloheksan-derivater med formel. I. Rbetyr: CN, COOE, COO-(C-C-alkyl). C^ C^-alkanoyl, S03-(Ci-C4-alkyl), S03E,. PO(OH)2, P0(0H)(0-C1-C4-alkyl) eller PO(0-C-C-alkyl). R^ betyr: H, OH eller F,. R betyr: E, fenyl, naftyl, pyrldyl, tienyl, furyl.hvorved aromaten henholdsvis heteroaromaten kan være substituert en eller flere ganger med F, Cl, Br, I, OE, N0,. -C-alkanoyl, (CC-alkoksy), C-C-alkyl, fenyl, fenoksy, tienyl, furyl, pyrldyl, lmldazolyl eller benzyloksy, hvorved substltuentene kan være like eller forskjellige,. 4,5, Rbetyr: E, OE, F, Cl, Br, C-C-alkanoyl, C-C4-alkyl, fenyl, fenoksy, tienyl, furvl, pyrldyl,. lmldazolyl eller benzyloksy, hvorved R4, R °, R6 er like eller forskjellige,. X betyr: -(CE)-. -CH-CH- eller -CE0CE-,. Y betyr: -(CE)-, 0, S eller NH,. Z betyr: -(CE)- eller CE-CE og. n er : null, 1, 2, 3 eller 4,. for anvendelse som hemmere av glykose-6-fosfatase-systemet 1 leveren hos pattedyr. Forbindelsene er egnet for fremstilling av farmasøytiske preparater.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører substituerte cykloheksan-derivater, anvendelse av disse for fremstilling av legemidler samt legemiddel for behandling type II diabetes og andre sykdommer .
Sykdomsbildet ved diabetes er kjennetegnet ved forhøyede blodsukkerverdier. Ved insulinavhengig eller type I diabetes er årsaken at insulinproduserende p-celler i bukspytt-kjertelen dør; behandlingen foregår følgelig ved insulin-tilførsel (substitusjonsterapi). Den ikke-insulinavhengige eller type II diabetes er derimot kjennetegnet ved en redusert insulinvirkning på muskel- og fettvev (insulin-resistens) og en øket glukoseproduksjon i leveren. Årsakene til disse stoffskifteforstyrrelsene er fremdeles i stor grad ikke klarlagt. Den etablerte behandlingen med sulfonylureaer forsøker å kompensere Insulinresistensen ved økning av den kroppsegne insulinfrigivelsen, men fører imidlertid ikke i alle tilfeller til en normalisering av blodsukkerspeilet, og er ikke i stand til å oppholde utviklingen av sykdommen: mange type II diabetikere blir ved "utmattelse" av p-cellene etterhvert insulinavhengige og lider av senskader som katarakter, nefropatier og angiopatier.
Nye behandlingsprinsipper for behandling av type II diabetes er derfor ønskelige.
Konsentrasjonen av blodglukose i edru tilstand bestemmes ved glukoseproduksjonen i leveren. Forskjellige arbeidsgrupper har vist at forhøyelsen av blodtrykksverdiene ved type II diabetes er korrelert med en proporsjonalt forhøyet glukoseavgivelse fra leveren. Den fra leveren i blodet avgitte glukosen, kan såvel dannes ved nedfrysning av lever-glykogen (glykogenolyse) og også ved glukoneogenese.
Glukose-6-fosfat er det felles sluttproduktet såvel ved glukoneogenese som ved glykogenolyse. Det terminale trinnet med hepatisk frigivelse av glukose fra glukose-6-fosfat katalyseres av glukose-6-fosfatase (EC 3.1.3.9). Glukose-6-fosfatase utgjør et 1 endoplasmatisk retlkulum (ER) fore-kommende multlenzymkompleks. Dette enzymkomplekset består av en 1 ER-membranen foreliggende glukose-6-fosfat-translokase, en på det luminale sete av det endoplasmatiske retlkulum lokalisert glukose-6-fosfatase og en fosfat-translokase [for en oversikt se: Ashmore, J. og Weber G., "The Role of Hepatic Glucose-6-phosphatase in the Regulation of Carbonhydrate Metabolism", i Vitamins and Hormones, bind XVII (Harris R.S., Marrian G.F., Thimann K.V., red.), 92-132, (1959); Burchell A., Waddell I.D., "The molecular basis of the hepatic microsomal glucose-6-phosphatase system", Biochim. Biophys. Acta 1092, 129-137, (1990)]. Den foreliggende omfangsrike litteraturen viser at under alle undersøkte betingelser som i dyreforsøk fører til forhøyede blodglukoseverdier, f.eks. streptozotocin, alloksan, kortison, tyroidhormoner og faste, forhøyes likeledes aktiviteten av dette multienzymkomlekset. Videre tyder tallrike undersøkelser på at den ved type II diabetikere observerte forhøyede glukoseproduksjonen er forbundet med en forhøyet glukose-6-fosfatase aktivitet. Betydningen av glukose-6-fosfatasesystemet for en normal glukose-homeostase, understrekes videre ved de hypoglykemiske symptomene hos pasienter med glykogen-lagringssykdom type Ib, hvori translokase-komponenten mangler glukose-6-fosfat-systemet.
En reduksjon av glukose-6-fosfataseaktiviteten ved egnede virksomme stoffer (inhibitorer) skulle føre til en tilsvarende redusert hepatisk glukosefrigivelse. Disse virksomme stoffene skulle være i stand til å tilpasse glukoseproduksjonen i leveren til det effektive perifere forbruket. De derved i edru tilstand hos type II diabetikere senkede blodglukoseverdiene skulle dessuten ha en preventiv virkning med tanke på diabetiske sénskader.
I litteraturen er det beskrevet en rekke uspesifikke inhibitorer av glukose-6-fosfatase, som f.eks. florhizin
[Soodsma, J.F., Legler, B. og Nordiie, R.C., J. Biol. Chem. 242, 1955-1960, (1967)], 5,5'-ditio-bis-2-nitrobenzosyre [Wallin, B.K. og Arlon, W.J., Biochem. Blophys. Ses. Commun. 48, 694-699, (1972)], 2,2'-di-isotiocyanato-stilben og 2-isotiocyanato-2'-acetoksy-stilben [Zoccoli, M.A. og
Karnowski, M.L., J.Biol. Chem. 255, 1113-1119, (1980)]. Hittil foreligger imidlertid ingen terapeutisk anvendbare inhibitorer av glukose-6-fosfatasesystemet.
Substituerte cykloheksan-derivater, som er nærmere definert i det følgende, er fra den kjemiske og biologiske litteraturen delvis kjente forbindelser som kan isoleres fra tallrike planter (R. Krasemann. Arch. Pharm. 293, 721 (1960)). Når det gjelder farmakologiske og biokjemiske virkninger av disse esterne er imidlertid bare lite kjent. Klorogensyre, en typisk representant for de her omtalte forbindelsene, er blant annet beskrevet som hemmer for lipoksygenase (M. Nishizawa et al., Chem. Pharm. Bull, 34(3), 1419 (1986)).
Det er nå funnet at bestemte estere av substituerte cyklo-heksankarboksylsyrer, som f.eks. klorogensyre (nr. 17 av de ved foreliggende oppfinnelse undersøkte forbindelsene) er hemmere av glukose-6-fosfatasesystemet.
Oppfinnelsen vedrører følgelig cykloheksanderivater kjennetegnet ved formel I
hvori
R<1> betyr: COOH, COO-(C1-C4-alkyl), PO(OH)2, POtOHHC-Ci-C4-alkyl) eller P0(0-C1-C4-alkyl )2,
R<2> betyr: H eller OH,
R<3> betyr: H, fenyl, naftyl, pyrldyl, tienyl, hvorved aromaten henholdsvis heteroaromaten kan være substituert en eller flere ganger med F, Cl, Br, I, OE, N02, (Ci-C4-alkoksy), eller benzyloksy, hvorved substituentene kan være like eller
forskjellige,
R4, R5, R<6> betyr: H eller OH, hvorved R<4>, R<5>, R<6> er like
eller forskjellige,
X betyr: -(CH2)n-,
Y betyr: 0 eller NH,
Z betyr: -(CH2)n- eller CH=CH og
n er : null, 1, 2, 3 eller 4.
Oppfinnelsen vedrører videre anvendelsen av forbindelser med formel I for fremstilling av legemidler for behandling av type II diabetes og andre sykdommer, som er kjennetegnet ved en forhøyet glukoseavgivelse fra leveren eller en forhøyet aktivitet av glukose-6-fosfatasesystemet.
Oppfinnelsen vedrører videre et legemiddel for behandling av type II diabetes og andre sykdommer som er kjennetegnet ved en forøket glukoseavgivelse fra leveren, eller en forhøyet aktivitet av glukose-6-fosfatasesystemet, som er kjennetegnet ved at det inneholder en forbindelse med formel (I) som omtalt ovenfor.
Virkningen av forbindelsene Ifølge oppfinnelsen på glukose-6-fosfatasesystemet ble undersøkt i en enzymtest i lever-mikrosomer.
For f reinstill ingen av mikrosomf raks j onen inneholdende glukose-6-fosfatase ble det anvendt friske leverorganer fra mannlige Wistar-rotter, og disse ble opparbeidet som beskrevet i litteraturen [Canfield, W.K. og Årion, W.J., J. Biol. Chem. 263, 7458-7460, (1988)]. Denne mikrosomfraksjonen kan oppbevares ved -70°C i minst 2 måneder uten betydelige aktivitetstap.
Påvisningen av glukose-6-fosfataseaktiviteten foregikk som beskrevet i litteraturen (Årion, W.J. i Methods Enzymol. 174, Academic Press 1989, side 58-67) ved bestemmelse av det fra glukose-6-fosfat frigitte fosfatet. 0,1 ml forsøks-blanding inneholdt glukose-6-fosfat (1 mmol/1), forsøks-stoffet, 0,1 mg mikrosomfraksjon og 100 mmol/1 HEPES-buffer (4-(2-hydroksyetyl)piperazin-l-etansulfonsyre), pH 7,0. Reaksjonen ble startet ved tilsats av enzymet. Etter forløp på 20 minutter ved romtemperatur, ble reaksjonen stoppet ved tilsats av 0,2 ml fosfat-reagens. Prøven ble inkubert i 30 minutter ved 37<*>C, og absorpsjonen (A) av den blå fargen ble deretter målt ved 570 nm. Den inhibitoriske virksomheten av forsøksstoffet fremgikk ved sammenligning med en kontroll-reaksjon som ikke inneholdt forsøksstoff ifølge formelen
I tabellene 1-3 er eksempelvis de for en rekke av forbindelsene med formel I oppnådde hemmeverdiene angitt. De undersøkte forbindelsene er tildels kjente fra litteraturen. Fremstillingen er beskrevet i utførelseseksemplene.
I legemidlene ifølge foreliggende oppfinnelse, som fremstilles ved vanlige fremgangsmåter, kan det ved siden av forbindelser med formel I også være tilstede farmasøytisk godtagbare tilsatsstoffer, som fortynningsmidler og/eller bærematerialer. Herunder forstås fysiologisk godtagbare stoffer som etter blanding med det virksomme stoffet bringer dette til en for administrering egnet form.
Oral administrering er foretrukket.
Egnede faste eller flytende galeniske preparatformer er eksempelvis tabletter, drageer, pulvere, kapsler, siruper, emulsjoner, suspensjoner, dråper samt preparater med forlenget frigivelse av virksomt stoff. Som hyppig anvendt bærestoff, henholdsvis fortynningsmiddel, kan nevnes f.eks. forskjellige sukker- eller stivelsestyper, cellulose-derivater, magnesiumkarbonat, gelatiner, animalske og vegetabilske oljer, polyetylenglykoler, vann eller andre egnede oppløsningsmidler samt vannholdige buffermidler som ved tilsats av salter kan gjøres isotoniske. Dessuten kan det eventuelt anvendes overflateaktive midler, farge- og smaksstoffer, stabilisatorer samt konserveringsmidler som ytterligere tilsatsstoffer i legemidlene ifølge oppfinnelsen.
Fortrinnsvis kan legemidlene fremstilles i doseringsenheter. Spesielt utgjør tabletter og kapsler eksempler på egnede doseringsenheter. Hver doseringsenhet, speiselt for oral tilførsel, kan inneholde inntil 500 mg, fortrinnsvis imidlertid 10 til 200 mg av den aktive bestanddelen. Imidlertid kan det anvendes doseringsenheter som ligger under eller over denne verdien, som eventuelt før administrering kan deles eller fordobles. Eventuelt kan doseringsenhetene for oral administrering være mikroinnkapslet for å forsinke avgivelsen. En kontrollert frigivelse oppnår men eksempelvis også ved overtrekking eller innstøping av partikkelformig materiale i egnede polymerer, vokser eller lignende.
De undersøkte forbindelsene ble syntetisert som beskrevet nedenfor.
Fremstilling av b fra a:
163.3 g (0.85 mol) forbindelse a (Fischer, Dangschat, Chem. Ber. 65. 1009 (1932)) ble suspendert i 186 ml (1.8 mol) cykloheksanon og ble tilsatt 0.5 ml konsentrert svovelsyre. Deretter oppvarmet man langsomt til 200<*>C som varmebad-temperatur og avdestillerte en vann/cykloheksanon-azeotropblanding. Når ikke mer azeotropblanding ble overdestillert, ble den klart brune reaksjonsoppløsningen omrørt i ytterligere 2 timer ved 200°C badtemperatur. Deretter fikk reaksjonsoppløsningen avkjøles til 70° C og 10 g natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt. Deretter ble det blandet med 700 ml eddiksyreetylester, den organiske fasen ble vasket med vann og mettet natriumkloridoppløsning. Deretter ble den organiske fasen lnndampet i vakuum. Den klart gule resten ble utkrystallisert fra isopropanol/vann 1:1 og man fikk 142.1 g (759é) lakton b som fargeløse krystaller. Frysepunkt: 140-141°C.
Fremstilling c fra b:
38.14 g (0.15 mol) hydroksylakton b ble oppløst i 180 ml diklormetan. Det ble tilsatt 53.0 ml (0.3 mol) diisopropyletylamin. Til denne oppløsningen ble det ved romtemperatur dråpevis tilsatt 45.0 ml (0.254 mol) trimetylsilyletyl-oksymetylklorid, og det ble omrørt i 6 timer ved tilbakeløps-temperatur. Deretter ble reaksjonsoppløsningen helt på mettet ammoniumkloridoppløsning og ekstrahert med eddikester. De forenede organiske fasene ble ekstrahert med ca. 6°C kald IN kaliumhydrogensulfat-oppløsning og tørket med natriumsulfat. Etter inndamplng I vakuum fikk man en klart gul rest som ble krystallisert fra heptan/EE 6:1. Man fikk 57.0 g (98#) c.
Frysepunkt: 100-102°C.
Fremstilling av d fra c:
1.38 g (3.6 mol) c ble oppløst i 8 ml dioksan. Etter tilsats av 0.4 ml vann, ble det ved romtemperatur dråpevis tilsatt 3.8 ml IN natronlut. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer og ble deretter lnndampet i vakuum. Man fikk 1.3 g ( 85%) d som amorft faststoff.
1-H-NMR (270 MHz, d6-DMS0): d=0.01 ppm (s, 9H), 0.72-0.89 (m, 2H), 1.21-1.62 (m, 10H), 1.65-1.78 (m, 1H), 1.82-1.92 (m, 1H), 1.94-2.08 (m, 2H), 3.38-3.63 (m, 3H), 3.82-3.88 (m, 1H), 4.18-4.27 (m, 1E), 4.61-4.72 (m, 2H), 7.80-7.90 (m, 1H).
Trinnene d, e og f beskrives eksempelvis med fremstillingen av forbindelse 8.
Fremstilling av forbindelse 8:
formelskjema 2
SEM - trimetylsilyloksymetyl-
Fremstilling av 8C (fra 8A over 8B)
10.0 g (0.052 mol) p-hydroksykanelsyreester (8A) ble oppløst i 60 ml vannfri diklormetan. Det ble tilsatt 27 ml (0.156
mol) diisopropyletylamin, og ved romtemperatur ble under argonatmosfaere 19.5 ml (0.11 mol) trimetylsilyletoksymetyl-klorid dråpevis tilsatt. Det ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur, og deretter ble reaksjonsoppløsningen helt på en isavkjølt ammoniumkloridoppløsning. Det ble ekstrahert med eddiksyreetylester, de forenede organiske fasene ble vasket trinnvis med iskald IN kaliumhydrogensulfatoppløsning og mettet natrlumkloridoppløsning. Etter tørking av den organiske fasen med natriumsulfat, ble det lnndampet i vakuum. Man fikk 16.8 g eter 8B, som uten ytterligere rensing ble oppløst i 600 ml dioksan og ved romtemperatur blandet med 160 ml (0.8 mol) 5N natronlut. Etter 24 timer ble metanolen avdestillert 1 vakuum, og den vandig suspensjonen av natriumsaltet av 8C ble surgjort med 2N saltsyre til pH 4. Syren 8C ble utfelt tilnærmet kvantitativt og kunne frasuges og vaskes med vann. Man fikk 16.02 g 8C. Frysepunkt: 93-96°C.
Fremstilling av 8E fra 8C og d:
(tilsvarer generelt skjema 1 I trinn e)
a) 7.95 g (27 mmol) 8C ble oppløst i 35 ml vannfritt dimetylformamid. Ved romtemperatur ble en oppløsning av 4.54
g (27 mmol) karbonyldiimidazol oppløst I 35 ml vannfritt dimetylformamid dråpevis tilsatt. Deretter ble denne oppløsningen oppvarmet i 1 time til 60-70°C, hvorved en CO2-utvikling kunne observeres.
b) til en oppløsning av 8.92 g (0.021 mol) natriumsalt d i 50 ml vannfritt dimetylformamid ble det ved romtemperatur under
argonatmosfaere tilsatt 0.75 g (0.025 mol) natriumhydrid (80#). Denne suspensjonen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og deretter ble ved 0-5°C den ifølge a) fremstilte oppløsningen av imidazolidet 8D tilsatt. Oppløsningen ble omrørt i 2,5 timer ved 0-5°C, og deretter ble reaksjonsblandingen helt på mettet ammoniumkloridoppløsning. Ved tilsats av IN kaliumhydrogensulfatoppløsning ble blandingen surgjort til pH 4 og ekstrahert med eddiksyreetylester. De
samlede organiske fasene ble trinnvis vasket med mettet ammoniumkloridoppløsning, vann og mettet natriumklorid-oppløsning. Den organiske fasen ble tørket med natriumsulfat, lnndampet i vakuum og den oljeformige resten ble kromatografert på kieselgel (elueringsmiddel: eddiksyreetylester/n-heptan/iseddik 20:60:1). Man fikk 10.3 g (78#) 8E som fargeløs olje.
<1->H-NMR (270 MHz, CDC13) : d=0.02 ppm (s, 9H), 0.05 (s, 9H) 0.91-1.03 (m, 4H), 1.5-1.78 (m, 10H), 1.91-2.05 (m, 1H), 2.28-2.42 (m, 2H), 2.57-2.63 (m, 1H), 3.68-3.90 (m, 4H), 4.14-4.20 (m, 1E), 4.42-4.52 (m, 1H), 4.91-4.96 (m, 1H), 5.11-5.18 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.21-5.34 (m, 1H), 6.32 (d, J=10 Hz, 1H), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.42-7.5 (m, 2H), 7.65 (d, J=10 Hz, 1H), 13 (s, br, COOH, 1H).
Fremstilling av 8 fra 8E:
(tilsvarer generelt skjema 1 i trinn f)
5.02 g (7.4 mmol) 8E ble oppløst i 130 ml dioksan, og ved romtemperatur under omrøring blandet med 95 ml (0.19 mol) 2N saltsyre. Det ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur. Etter avslutning av reaksjonen ble den klare oppløsningen innstilt på pH 3-4 med 2N natronlut og lnndampet i vakuum. Den faste resten ble omrørt i eddiksyreetylester/metanol 3:1, og det uoppløselige natriumkloridet ble frafUtrert. Filtratet ble på nytt lnndampet og resten ble kromatografert på kieselgel (eddiksyreetylester/metanol/vann/iseddik 100/10/10/5). Man fikk 1.95 g (70*) 8. Frysepunkt 235-238°C.
De i tabell 4 angitte eksemplene (forbindelsene) ble fremstilt ved fremgangsmåten ovenfor. Derved adskilte syntesen av hydroksygruppeholdige forbindelser i rest R<3> med generell formel I seg ved de tilsvarende beskyttelses-gruppeoperasjonene fra de øvrige, hvorved disse ikke var nødvendige.
I de etterfølgende tabellene 4 og 5 er fysikalske data for de syntetiserte eksemplene sammenfattet.
Fremstilling av forbindelse 20 henholdsvis 20 a:
Fremstilling av 20B fra 20A:
4.0 g (17.5 mmol) av den kjente forbindelsen 20A (S.A. Bowles et al., Tetrahedron 46, 3981(1990)) ble oppløst i 30 ml vannfritt dimetylformamid. Det ble tilsatt 1.61 g (23.7 mmol) imidazol samt 2.64 g (12.5 mmol) t-butyldimetylsilyl-klorid. Etter 12 timer ved 25'C ble reaksjonsoppløsningen blandet med 200 ml mettet ammoniumkloridoppløsning og porsjonsvis ekstrahert med 300 ml metyl-t-butyleter. De forenede organiske fasene ble vasket med vann og mettet natriumkloridoppløsning og tørket med magnesiumsulfat. Man fikk 5.4 g (90?É) 20B som fargeløs olje.
^H-NMR (270 MHz, CDC13): S-0.06 ppm (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.76 (s, 9H), 1.39 (s, 6H), 2.23-2.40 (m, 1H), 2.48-2.62 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.0-4.12 (m, 2H), 4,66-4.72 (m, 1H), 6.80-6.86 (m, 1H).
Fremstilling av 20C henholdsvis 20D fra 20B:
5.4 g (15.8 mmol) 20B ble oppløst i 100 ml t-butanol. Det ble tilsatt 1.9 g (25.3 mmol) trimetylamin-N-oksyd samt 20 ml vann. Deretter ble det tilsatt 100 mg (0.4 mmol) osmium-tetroksyd kompleksbundet til 2.0 g polyvinylpyridin og det ble omrørt i 14 timer ved koketemperatur. Deretter ble katalysatoren frafUtrert, filtratet ble lnndampet og resten ble kromatografert på kieselgel (elueringsmiddel eddikester/n-heptan 1:1). Man fikk 2.5 g (42*) 20C/20D i forhold 3:1 som fargeløs olje.
Blanding av de to isomerene 20C/20D:
^H-NMR (270 MHz, CDCI3): 5=0.08-0.14 (m, 6H), 0.88-0.92 (m, 9H), 1.38-1.40 (m, 3H), 1.51-1.55 (m, 3H), 1.80-2.0 (m, 1H), 2.28-2.48 (m, 1H), 3.61-4.52 (m, 7H).
Fremstilling av 20E og 20F fra 20C henholdsvis 20D:
2.5 g (6.6 mmol) av en 3:1 blanding av 20C/20D ble oppløst i 60 ml vannfri diklormetan. Det ble tilsatt 5 ml 2,2-dimetoksypropan samt 200 mg pyridinium-p-toluensulfonat. Reaksjonsoppløsningen ble oppvarmet 6 timer til koketemperatur, og deretter ble oppløsningen lnndampet i vakuum. Resten, en blanding av 20E og 20F, ble fraskilt på kieselgel
(elueringsmiddel eddikester/n-heptan 3:1), og man fikk totalt 2.4 g (87*) 20E og 20F som fargeløse oljer.
1-H-NMR (270 MHz, CDC13): 5=0.08 ppm (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 1.34 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.72 (dd, J=13.5, J=12 Hz, 1H), 2.19 (dd, J=4.0, J-14.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.81-3.92 (m, 1H), 4.05-4.11 (m, 1H), 4.42-4.48 (m, 1H), 4.68-4.70 (m, 1H).
Fremstilling av 20G fra 20E:
1.4 g (3.4 mmol) 20E ble oppløst i 30 ml dioksan. 2 ml 6N natronlut ble dråpevis tilsatt. Etter 2 timer ble reaksjons-oppløsningen lnndampet, blandet med 200 ml eddikester og helt på 200 ml mettet ammoniumkloridoppløsning. Denne blandingen ble med IN kaliumhydrogensulfatoppløsning surgjort til pH 5, og den organiske fasen ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning og tørket med natriumsulfat. Etter inndampning ble den oljeformige resten oppløst i 15 ml vannfri THF og tilsatt 3.0 g (9.5 mmol) tetrabutylammonium-fluorid (trihydrat) samt 0.5 ml trietylamin. Deretter ble oppløsningen oppvarmet i 12 timer til 60°C. Deretter ble oppløsningen lnndampet og resten ble renset på kieselgel (elueringsmiddel (eddikester/n-heptan/iseddik 30:10:1). Det ble isolert 600 mg (54*) 20G som fargeløs olje.
Fremstilling av 20H fra 20F:
Analogt fremstillingen av 20G fra 20E fikk man 20H fra 20F.
Fremstilling av 20 fra 20H henholdsvis av 20a fra 20G: Syntesen av 20 henholdsvis 20a foregikk analogt syntese-beskrivelsen d-f (som beskrevet under 8).
20 : Frysepunkt: 275<0>C (dekomponering)
20a: Frysepunkt: 165-175°C (dekomponering)
Fremstilling av forbindelse 21:
Det fra litteraturen kjente lakton 21A (S.Hanessian, Tetrahedron 45, 6623 (1989)) ble analogt syntesefremgangsmåtene d-f (som beskrevet under 8) overført til 21. Frysepunkt 227-229°C.
Fremstilling av 22:
Den kjente forbindelsen 22A (S. Mills et al., Tetrahedron Let. 29, 281 (1988)) ble overført til 22 analogt syntesefremgangsmåtene d-f (som beskrevet under 8).
Frysepunkt 204-206°C.
Fremstilling av 23:
Formelskjema 4
Fremstilling av 23B fra 23A:
20.0 g (88.4 mmol) av den litteraturkjente forbindelse 23A (J.C. Barriere et al., Heiv. Chim. Acta 66, 296 (1983)) ble oppløst i 200 ml vannfritt diklormetan, og ved 25'C blandet med 14.9 g (176.8 mmol) dihydropyran og 200 mg pyridinium-p-toluensulfonat. Denne oppløsningen ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur. Deretter ble det tilsatt 500 ml eddikester og den organiske fasen ble vasket med natriumhydrogenkarbonat og mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fasen ble tørket med magneslumsulfat og lnndampet i vakuum. Man fikk 26.0 g (95*) 20B som fargeløst faststoff.
Frysepunkt: 55-58°C.
Fremstilling av 23C fra 23B:
3.66 g (36 mmol) dilsopropylamln ble oppløst i 100 ml vannfritt tetrahydrofuran. Under argon ble det ved -20*C dråpevis tilsatt 25 ml 1.5 M n-butyllitiumoppløsning i heksan. Reaksjonsoppløsningen fikk oppvarmes til 0°C, og ble deretter på nytt avkjølt til -60°C. Ved denne temperaturen tilsatte man dråpevis og langsomt 4.1 g (35.3 mmol) eddik-syre-t-butylester oppløst i 20 ml vannfritt tetrahydrofuran. Oppløsningen ble omrørt i 30 minutter ved -60°C, og det ble deretter dråpevis tilsatt 10.0 g (32.2 mmol) 23B oppløst i 30 ml vannfri tetrahydrofuran ved -60°C. Etter en times omrøring ved samme temperatur ble reaksjonsblandingen hydrolysert med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Det ble ekstrahert med eddikester, og de forenede organiske fasene ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning og tørket med magnesiumsulfat. Etter Inndampning fikk man 11.9 g (87*) 23C som klart brun olje.
Fremstilling av 23D fra 23C
11.9 g (27.9 mmol) 23C ble oppløst i 200 ml metanol. Det ble tilsatt 1.8 g pyridinium-p-toluensulfonat. Det ble oppvarmet i 1 time til tilbakeløpstemperatur og reaksjonsoppløsningen ble deretter lnndampet. Resten ble oppløst i 200 ml vannfri diklormetan, og det ble tilsatt 8.6 g (93.5 mmol) dimetoksypropan. Etter 72 timer ved romtemperatur ble oppløsningen lnndampet I vakuum og resten ble renset ved kromatografi på kieselgel (elueringsmiddel eddikester/n-heptan 1:1). Man fikk 6.6 g (82*) 23D.
<*>H-NMR (270 MHz, CDC1<3>) d=1.35 ppm (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.53 (s, 3H), 1.9-2.12 (m, 1H), 2.22-2.32 (m, 1H), 2.43 (s, 1H), 3.87-3.94 (m, 1H), 4.12-4.25 (m, 1H), 4.35-4.45 (m, 1H).
Fremstilling av 23 fra 23D:
Analogt beskrivelsen d-f (som beskrevet under 8) fikk man 23 som fargeløst faststoff. Frysepunkt: 85-92"C
Fremstilling av 24:
Formelskjema 5
Fremstilling av 24B fra 24A:
15.0 g (39 mmol) 24A (J.R. Falck, J. Org. Chem., 54, 5851 (1989)) ble oppløst i 200 ml vannfri toluen. Det ble ved -70°C dråpevis tilsatt 38 ml (43 mmol) 1.2 m diisobutyl-aluminiumhydridoppløsning i heksan. Det fikk oppvarmes i løpet av 2 timer til 0"C og reaks j on sb land i ngen ble hydrolysert med 10 ml mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Deretter ble det trinnvis tilsatt 10 ml IN natronlut og 10 ml vann. Reaksjonsblandingen ble, under kraftig omrøring,
blandet med 50 g magnesiumsulfat og 50 g natriumsulfat. Det ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur, det faste bunnfallet ble frasuget og filtratet lnndampet. Man fikk 12.9 g (85*) 24B som fargeløs olje som krystalliserte ved 0°C. Frysepunkt: 20-25'C.
Fremstilling av 24C fra 24B:
Til en suspensjon av 0.9 g (29.9 mmol) 80* natriumhydrid i 200 ml vannfri tetrahydrofuran ble det under argonatmosfaere ved 0°C dråpevis tilsatt 7.5 g (33.5 mmol) fosfonoeddik-syretrietylester. Reaksjonsblandingen fikk langsomt oppvarmes til romtemperatur, og deretter ble den klare brunlige oppløsningen avkjølt til -30"C. Det ble dråpevis tilsatt 7.7 g (19.9 mmol) 24B oppløst I 20 ml vannfri tetrahydrofuran. Denne oppløsningen ble omrørt i 24 timer ved -20 til 30"C og deretter blandet med 100 ml mettet ammoniumkloridoppløsning. Det ble ekstrahert med eddikester, vasket med mettet natriumkloridoppløsning, og de forenede organiske fasene ble tørket med magnesiumsulfat. Etter inndampning i vakuum ble resten renset på kieselgel (elueringsmiddel eddikester/n-heptan 1:1), og man fikk 7.5 g (82*) 24C som fargeløs olje.
1-H-NMR (200 MHz, CDC13) : S=0.01 ppm (s, 9H), 0.85-1.0 (m, 2H), 1.1-1.85 (m, 15H), 2.1-2.25 (m, 2H), 2.35-2.5 (m, 1H), 3.42-3.9 (m, 3H), 4.1-4.4 (m, 4H), 4.65-4.8 (m, 2H), 5.92 (d, J=15 Hz, 1H).
MS (FAB): 463.3 (m+Li<+>).
Fremstilling av 24D fra 24C:
1.0 g (2.2 mmol) 24C ble oppløst i 50 ml eddikester. Det ble tilsatt 100 mg Rh/Al203 (5* Rh). Det ble ristet i 3 timer under hydrogenatmosfære ved 25°C og normalt trykk. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet lnndampet i vakuum. Man fikk 0.95 g (94*) 24D som fargeløst faststoff.
Fremstilling av 24 fra 24D:
Analogt syntesefremgangsmåten d-f (som beskrevet under 8) fikk man fra 24D 24.
Frysepunkt: 172°C (H2O).
Fremstilling av 25:
Analogt syntesefremgangsmåten d-f (som beskrevet under 8) fikk man fra det litteraturkjente forstadiet 25A (J.L. Pawlak et al., J. Org. Chem. 52, 1765 (1987)) forbindelsen 25. Frysepunkt: 75-80"C (skumming).
Fremstilling av 26 fra 26A:
Analogt syntesefremgangsmåten d-f (som beskrevet under 8) fikk man fra det litteraturkjente forstadiet 26A forbindelsen 26 som fargeløst amorft faststoff.
<*>H-NMR (270 MHz, d6-DMS0): d-1.95-2.14 ppm (m, 1H), 2.55-2.70 (m, 1H), 3.62-3.76 (m, 1H), 4.08-4.26 (m, 2H), 4.55-4.75
(m, 1H), 4.9-5.1 (rn, 1H), 6.48 (d, J-10.0 Hz, 1H), 6.63-6.72 (m, 1H), 6.75-6.88 (m, 2H), 7.29-7.46 (m, 3H), 7.89 (d, J-5 Hz, MS (Cl): 225.2 (M+H<+>).
Fremstilling av 27 og 28:
Formelskjerna 6
Fremstilling av 27A fra 20B:
6.0 g (17.5 mmol) 20B ble oppløst i 100 ml vannfri toluen. Det ble ved -20°C dråpevis tilsatt 29.2 ml 1.2 M diisobutyl-aluminiumhydridoppløsning i heksan. Det fikk oppvarmes i løpet av 1 time til 25°C, deretter ble det på nytt avkjølt til 0"C, og det ble forsiktig tildryppet 20 ml av en 9:1 blanding metanol/vann. Deretter ble det dråpevis tilsatt 30 ml av en mettet ammoniumkloridoppløsning og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved 25°C. Deretter ble det ekstrahert med eddikester, og de forenede organiske fasene ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning, tørket med magnesiumsulfat og lnndampet i vakuum. Resten ble renset ved kromatografi på kieselgel (eddikester/n-heptan 1:3). Man fikk 3.5 g (63*) 27B som fargeløs olje.
<3->H-NMR (270 MHz, CDC13): d=0.08 ppm (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.97-2.09 (m, 1H), 2.19-2.30 (m, 1H), 3.88-3.92 (m, 1H), 3.98-4.09 (m, 4H), 4.62-4.68 (m, 1H), 5.76-5.82 (m, 1H).
Fremstilling av 27B fra 27A:
Til en oppløsning av 2.9 g (16.2 mmol) N-bromsuccinimid i 100 ml vannfri diklormetan, tilsettes det ved 0"C 1.43 ml (19.6 mmol) dimetylsulfid. Etter 5 minutter ble det avkjølt til -20°C, og det ble dråpevis tilsatt 3.4 g (10.8 mmol) 27A oppløst i 20 ml vannfri diklormetan. Deretter ble den klart gule suspensjonen langsomt oppvarmet til 25°C og omrørt i 3 timer. Deretter blandet man med 100 ml mettet ammoniumklorid-oppløsning og ekstraherte med 500 ml eddikester. De forenede organiske fasene ble vasket med mettet natriumklorid-oppløsning og tørket med magnesiumsulfat. Etter inndampning ble resten renset ved kromatografi på kieselgel (elueringsmiddel eddikester/heptan 1:3), og man fikk 3.7 g (98*) 27B som fargeløs olje.
■<1->H-NMR (270 MHz, CDCI3) 5=0.09 ppm (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.38 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 2.09-2.21 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.97-4.05 (m, 2H), 4.38-4.65 (m, 1H), 5.83-5.89 (m, 1H).
MS (Cl):377.1 (M+H<+>).
Fremstilling av 27C fra 27B:
3.0 g (7.6 mmol) 27B ble i 42 ml trimetylfosfitt oppvarmet I 6 timer til 90<*>C. Deretter ble den overskytende fosfitten avdestillert i vakuum, og resten ble renset ved kromatografi på kieselgel (elueringsmiddel eddikester/metanol 5:1). Det ble oppnådd 3.0 g (93*) 27C som fargeløs olje.
Fremstilling av 27D fra 27C:
3.0 g (7.4 mmol) 27C ble oppløst i 50 ml metanol. Det ble tilsatt 1 ml IN saltsyre. Etter 24 timer ble reaksjons-oppløsningen nøytralisert med IN natronlut og lnndampet i vakuum til tørrhet. Resten ble opptatt i 50 ml vannfri diklormetan, det ble tilsatt 5 ml dimetoksypropan samt 0.5 g pyridinium-p-toluensulfonat og oppvarmet i 4 timer til 40°C. Deretter ble oppløsningen tilsatt på mettet natriumhydrogen-karbonatoppløsning og ekstrahert med 500 ml eddikester. De forenede organiske fasene ble vasket med mettet natrium-kloridoppløsning, tørket med magnesiumsulfat og lnndampet i vakuum. Resten ble renset ved kromatografi på kieselgel (elueringsmiddel eddikester/metanol 10:1), og man fikk 1.5 g (70*) 27D som fargeløs olje.
Fremstilling av 27 fra 27D
Analogt syntesefremgangsmåtene e-f (som beskrevet under 8) ble det fra 27D oppnådd forbindelse 27.
<1->H-NMR (200 MHz, d6-DMS0): 5=2.05-2.22 ppm (m, 1H), 2.55-2.8 (m, 1H), 3.4-3.55 (m, 1H), 3.6 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.6-4.8 (m, 3H), 5.0-5.15 (m, 1H), 5.55-5.68 (m, 1H), 6.3-6.45 (m, 1H), 6.37-6.45 (m, 2H), 7.5-7.7 (m, 3H), 10.0 (s, 1H).
MS (Cl): 399 (M<+>), 381 (M<+->H20)
Fremstilling av 28 fra 27:
135 mg (0.34 mmol) 27 ble oppløst i 10 ml vannfri ace-tonitril. Ved 0°C ble det dråpevis tilsatt 155 mg (1 mmol) trimetylsilylbromid. Det ble omrørt i 30 minutter og deretter tilsatt 5 ml vann. Det ble blandet med IN natronlut inntil ca. pH 5 var oppnådd, og det ble lnndampet i vakuum. Resten ble renset ved kromatografi på RP-8-kieselgel (elueringsmiddel vann/metanol 4:1), og man fikk 23 mg (18*) 28 som fargeløst faststoff. Frysepunkt: 180-185°C.
De farmasøytiske preparatene fremstilles ved generelt vanlige fremgangsmåter.
Eksempel 1 tabletter
Tabletter som er egnede for oral administrering, og som inneholder de nedenfor angitte bestanddelene ble fremstilt på i og for seg kjent måte ved at man granulerte virke- og hjelpestoffene og deretter presset blandingen til tabletter.
Eksempel 2: Kapsler
Kapsler som er egnede for oral administrering inneholdende de nedenfor angitte bestanddelene blir fremstilt på i og for seg kjent måte, ved at man blandet virke- og hjelpestoffene og fylte dette i gelatinkapsler.

Claims (3)

1. Cykloheksan-derivater, karakterisert ved formel (I) R<1> betyr: COOH, C00-(C1-C4-<a>lkyl), P0(0H)2, PO(OH)(0-C1- C4-alkyl) eller PO(0-C1-C4-alkyl)2» R<2> betyr: H eller OH, R<3> betyr: H, fenyl, naftyl, pyrldyl, tienyl, hvorved aromaten henholdsvis heteroaromaten kan være substituert en eller flere ganger med F, Cl, Br, I, OH, N02, (Ci~C4-alkoksy), eller benzyloksy, hvorved substituentene kan være like eller forskjellige, R4, R5, R<6> betyr: H eller OH, hvorved R<4>, R<5>, R<6> er like eller forskjellige, X betyr: -(CH2)n-, Y betyr: 0 eller NH, Z betyr: -(CH2)n~ eHer CH-CH og n er : null, 1, 2, 3 eller 4.
2. Anvendelse av forbindelser ifølge krav 1 for fremstilling av legemidler for behandling av type II diabetes og andre sykdommer som er kjennetegnet ved en forøket glukoseavgivelse fra leveren eller en forhøyet aktivitet av glukose-6-fosfatasesystemet.
3. Legemiddel for behandling av type II diabetes og andre sykdommer som er kjennetegnet ved en forøket glukoseavgivelse fra leveren, eller en forhøyet aktivitet av glukose-6-fosfatasesystemet,karakterisert ved at det inneholder en forbindelse med formel (I) Ifølge krav 1.
NO933201A 1992-09-09 1993-09-08 Substituerte cykloheksanderivater, anvendelse av disse for fremstilling av legemidler samt legemiddel for behandling type II diabetes og andre sykdommer NO179671C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4230156 1992-09-09

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO933201D0 NO933201D0 (no) 1993-09-08
NO933201L NO933201L (no) 1994-03-10
NO179671B true NO179671B (no) 1996-08-19
NO179671C NO179671C (no) 1996-11-27

Family

ID=6467599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO933201A NO179671C (no) 1992-09-09 1993-09-08 Substituerte cykloheksanderivater, anvendelse av disse for fremstilling av legemidler samt legemiddel for behandling type II diabetes og andre sykdommer

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5451573A (no)
EP (1) EP0587087B1 (no)
JP (1) JPH06211737A (no)
KR (1) KR100299205B1 (no)
CN (1) CN1042329C (no)
AT (1) ATE181237T1 (no)
AU (1) AU662836B2 (no)
CA (1) CA2105707A1 (no)
CZ (1) CZ284995B6 (no)
DE (1) DE59309649D1 (no)
DK (1) DK0587087T3 (no)
ES (1) ES2135429T3 (no)
FI (1) FI933902A (no)
GR (1) GR3030953T3 (no)
HK (1) HK1011934A1 (no)
HU (1) HUT64843A (no)
IL (1) IL106935A (no)
NO (1) NO179671C (no)
PH (1) PH30278A (no)
PL (1) PL300328A1 (no)
RU (1) RU2131248C1 (no)
TW (1) TW255880B (no)
ZA (1) ZA936610B (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4404848A1 (de) * 1994-02-16 1995-08-17 Hoechst Ag Substituierte Cyclohexanolester, ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten und pharmazeutische Präparate
DE4408082A1 (de) * 1994-03-10 1995-09-14 Hoechst Ag Substituierte Propan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Anwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten
DE4416433A1 (de) * 1994-05-10 1995-11-16 Hoechst Ag Cyclohexan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten
AR012449A1 (es) * 1997-04-18 2000-10-18 Hoechst Marion Roussell Deutschland Gmbh Kodaistatinas a, b, c y d, proceso para su produccion, y su uso.
JP4810558B2 (ja) * 1997-08-08 2011-11-09 江崎グリコ株式会社 リン酸化糖およびその製造方法
DE19740080A1 (de) * 1997-09-12 1999-03-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Phthalaldehyd-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
AU779352B2 (en) * 1999-10-25 2005-01-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatic di-keto derivatives, processes for their production and their use as a pharmaceutical
KR101434673B1 (ko) 2004-06-03 2014-08-26 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 할리콘드린 ｂ 유사체의 제조를 위한 중간체
CN101010276B (zh) * 2004-07-26 2011-01-12 中外制药株式会社 环己烷衍生物、其前体药物及其盐、以及含有它的糖尿病治疗药
CN104311571B (zh) 2007-10-03 2019-07-02 卫材R&D管理有限公司 用于合成软海绵素b类似物的中间体和方法
WO2009124237A1 (en) 2008-04-04 2009-10-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Halichondrin b analogs
US20100112098A1 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 Naturex, S.A. Effects of a decaffeinated green coffee extract on body weight control by regulation of glucose metabolism
MX2012008510A (es) 2010-01-26 2012-11-21 Eisai R&D Man Co Ltd Derivados de furo [3, 2-b] pirano utiles en la sintesis de analogos de halicondrina b.
WO2015066729A1 (en) 2013-11-04 2015-05-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Macrocyclization reactions and intermediates useful in the synthesis of analogs of halichondrin b
CN105916861B (zh) 2013-12-06 2018-12-14 卫材R&D管理有限公司 可用于合成软海绵素b类似物的方法
RU2739034C2 (ru) 2015-05-07 2020-12-21 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Реакции макроциклизации и промежуточное соединение и другие фрагменты, полезные в синтезе макролидов галихондринов
US10676481B2 (en) 2016-02-12 2020-06-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Intermediates in the synthesis of eribulin and related methods of synthesis
WO2018006031A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Prins reaction and intermediates useful in the synthesis of halichondrin macrolides and analogs thereof
WO2019136145A1 (en) 2018-01-03 2019-07-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Prins reaction and compounds useful in the synthesis of halichondrin macrolides and analogs thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60192555A (ja) * 1984-03-13 1985-10-01 Osaka Chem Lab 抗アレルギ−食品
JPS60243016A (ja) * 1984-05-17 1985-12-03 Tsumura Juntendo Inc 抗インフルエンザウイルス剤
EP0464859A1 (en) * 1984-05-23 1992-01-08 Green Cross Corporation A lipoxygenase inhibitor
DE3603576A1 (de) * 1986-02-06 1987-08-13 Code Kaffee Handel Verwendung von gerbstoffen und/oder chlorogensaeure sowie nahrungs-, genuss- und/oder arzneimittel mit gerbstoff- und/oder chlorogensaeurezusatz

Also Published As

Publication number Publication date
HUT64843A (en) 1994-03-28
CZ186793A3 (en) 1994-03-16
JPH06211737A (ja) 1994-08-02
CA2105707A1 (en) 1994-03-10
HK1011934A1 (en) 1999-07-23
ZA936610B (en) 1994-03-28
HU9302527D0 (en) 1993-11-29
PH30278A (en) 1997-02-20
AU4617093A (en) 1994-03-17
GR3030953T3 (en) 1999-11-30
NO179671C (no) 1996-11-27
TW255880B (no) 1995-09-01
PL300328A1 (en) 1994-03-21
NO933201D0 (no) 1993-09-08
IL106935A0 (en) 1993-12-28
FI933902A0 (fi) 1993-09-07
DE59309649D1 (de) 1999-07-22
IL106935A (en) 1997-07-13
CN1086806A (zh) 1994-05-18
CN1042329C (zh) 1999-03-03
US5451573A (en) 1995-09-19
EP0587087A1 (de) 1994-03-16
FI933902A (fi) 1994-03-10
KR100299205B1 (ko) 2001-11-22
RU2131248C1 (ru) 1999-06-10
AU662836B2 (en) 1995-09-14
NO933201L (no) 1994-03-10
ATE181237T1 (de) 1999-07-15
CZ284995B6 (cs) 1999-04-14
ES2135429T3 (es) 1999-11-01
KR940006580A (ko) 1994-04-25
EP0587087B1 (de) 1999-06-16
DK0587087T3 (da) 1999-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO179671B (no) Substituerte cykloheksanderivater, anvendelse av disse for fremstilling av legemidler samt legemiddel for behandling type II diabetes og andre sykdommer
US5488120A (en) 1α-hydroxy vitamin D4 and novel intermediates and analogues
EP0011928A1 (en) 3,5-Dihydroxypentanoic ester derivatives having antihyperlipaemic activity, their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
NO174043B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive mettede fettsyreamider
CS208129B2 (en) Method of preparation of the new spiro-oxazolidindions
NO179834B (no) Substituerte cykloheksanderivater og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av legemidler
JP3068706B2 (ja) アルド−ス還元酵素阻害物質
EP0310109B1 (en) Novel aminoalkyl-substituted heterocyclic sulfur compounds
DE2434919C2 (de) Phosphin- und Phosphit-Goldkomplexe von Thiobenzoesäure und substituierten Thiophenolen und ihre Verwendung
DE2225190B2 (de) Neue Acetophenonoximderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
NO751975L (no)
US4742163A (en) Alpha-tocopherol (halo)uridine phosphoric acid diester, salts thereof, and methods for producing the same
EP0181100B1 (en) 3-(indan-5-yloxy (or thio)) cyclopentanecarboxylic acid analogues and treating agent comprising the same
EP0000073A1 (en) 24-Dehydrovitamin D3 derivatives and preparation thereof and compositions containing same
Braker et al. Barbituric Acids and Related Compounds Containing Alicyclicalkyl Groups1
EP0372941A2 (en) Anti-inflammatory 5-hydroxy-2-furanones
US3598860A (en) 2 - (4 -(3&#39;,4&#39; - diphenylcyclopentyl)-phenoxy) lower aliphatic monocarbocyclic acids and esters thereof
CH674010A5 (no)
CZ290065B6 (cs) Substituované estery cyklohexanolu, jejich použití k léčení chorob a léčiva, která je obsahují
US3830884A (en) Dialkylsulfoximinocarbonylmethyl thiophosphates and process for preparation thereof
US4853401A (en) Spiro-hydantoins as aldose reductase inhibitors
DE2804837C2 (de) Arzneimittel auf der Basis von Cysteinol- und Homocysteinol-Derivaten
US4151187A (en) Intermediates for prostaglandin synthesis
US3534027A (en) Pyrrolyl ethylamino sulfamoyl benzoic acids,esters and salts thereof
US4131746A (en) (DL)-13-Substituted sulfinyl-prostaglandin-like compounds and methods of making

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN MARCH 2003