RU2131248C1 - Средство для ингибирования глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих - Google Patents
Средство для ингибирования глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих Download PDFInfo
- Publication number
- RU2131248C1 RU2131248C1 RU93045145A RU93045145A RU2131248C1 RU 2131248 C1 RU2131248 C1 RU 2131248C1 RU 93045145 A RU93045145 A RU 93045145A RU 93045145 A RU93045145 A RU 93045145A RU 2131248 C1 RU2131248 C1 RU 2131248C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- solution
- glucose
- phenyl
- Prior art date
Links
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 14
- -1 cyclohexane derivative esters Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 128
- 102000003638 Glucose-6-Phosphatase Human genes 0.000 claims description 18
- 108010086800 Glucose-6-Phosphatase Proteins 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910004013 NO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 11
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 11
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 11
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 6
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 6
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 5
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 4
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 3
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 3
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 3
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- CWVRJTMFETXNAD-FWCWNIRPSA-N 3-O-Caffeoylquinic acid Natural products O[C@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)C[C@H]1OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 CWVRJTMFETXNAD-FWCWNIRPSA-N 0.000 description 2
- PZIRUHCJZBGLDY-UHFFFAOYSA-N Caffeoylquinic acid Natural products CC(CCC(=O)C(C)C1C(=O)CC2C3CC(O)C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(=O)O PZIRUHCJZBGLDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102100039684 Glucose-6-phosphate exchanger SLC37A4 Human genes 0.000 description 2
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 2
- 101000886173 Homo sapiens Glucose-6-phosphate exchanger SLC37A4 Proteins 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102000002568 Multienzyme Complexes Human genes 0.000 description 2
- 108010093369 Multienzyme Complexes Proteins 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- CWVRJTMFETXNAD-KLZCAUPSSA-N Neochlorogenin-saeure Natural products O[C@H]1C[C@@](O)(C[C@@H](OC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2)[C@@H]1O)C(=O)O CWVRJTMFETXNAD-KLZCAUPSSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- CWVRJTMFETXNAD-JUHZACGLSA-N chlorogenic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)C[C@H]1OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 CWVRJTMFETXNAD-JUHZACGLSA-N 0.000 description 2
- 229940074393 chlorogenic acid Drugs 0.000 description 2
- FFQSDFBBSXGVKF-KHSQJDLVSA-N chlorogenic acid Natural products O[C@@H]1C[C@](O)(C[C@@H](CC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2)[C@@H]1O)C(=O)O FFQSDFBBSXGVKF-KHSQJDLVSA-N 0.000 description 2
- 235000001368 chlorogenic acid Nutrition 0.000 description 2
- BMRSEYFENKXDIS-KLZCAUPSSA-N cis-3-O-p-coumaroylquinic acid Natural products O[C@H]1C[C@@](O)(C[C@@H](OC(=O)C=Cc2ccc(O)cc2)[C@@H]1O)C(=O)O BMRSEYFENKXDIS-KLZCAUPSSA-N 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 150000001934 cyclohexanes Chemical class 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 2
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- JQOLIZZWJPZCDG-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-2-[2-(2-isothiocyanatophenyl)ethenyl]benzene Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1C=CC1=CC=CC=C1N=C=S JQOLIZZWJPZCDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNQTHDJEZTVHS-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzothiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(CCC(=O)O)=NC2=C1 WHNQTHDJEZTVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- GCGDINIRWOOTHL-XRVVJQKQSA-N CC(CC1)C(O)O[C@@H]1O Chemical compound CC(CC1)C(O)O[C@@H]1O GCGDINIRWOOTHL-XRVVJQKQSA-N 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102100036264 Glucose-6-phosphatase catalytic subunit 1 Human genes 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940122142 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBLHLYKPPKPFBE-RRHDLQGZSA-N OC(CC1)CC=C1/C=C/CCOC(C[C@@H](CC1)C=O)[C@@H]1O Chemical compound OC(CC1)CC=C1/C=C/CCOC(C[C@@H](CC1)C=O)[C@@H]1O OBLHLYKPPKPFBE-RRHDLQGZSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- OJFKUJDRGJSAQB-UHFFFAOYSA-N TAK-632 Chemical compound C1=C(NC(=O)CC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C(F)=CC=C1OC(C(=C1S2)C#N)=CC=C1N=C2NC(=O)C1CC1 OJFKUJDRGJSAQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSCLRWILXUFDTB-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(2-isothiocyanatophenyl)ethenyl]phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C=CC1=CC=CC=C1N=C=S MSCLRWILXUFDTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- NGSWKAQJJWESNS-UHFFFAOYSA-N cis-para-coumaric acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C=C1 NGSWKAQJJWESNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000005378 cyclohexanecarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002717 polyvinylpyridine Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000026313 regulation of carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N trimethylamine N-oxide Chemical compound C[N+](C)(C)[O-] UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/013—Esters of alcohols having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/734—Ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/383—Cycloaliphatic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4018—Esters of cycloaliphatic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Cyclones (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Transceivers (AREA)
- Mobile Radio Communication Systems (AREA)
Abstract
Предложено средство для ингибирования глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих. Средство представляет собой сложные эфиры производных циклогексана общей формулы I
где A-B, R3, R4, R5, Y и Z имеют указанные значения. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения. 2 з.п. ф-лы, 5 табл.
где A-B, R3, R4, R5, Y и Z имеют указанные значения. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения. 2 з.п. ф-лы, 5 табл.
Description
Клиническая картина диабета характеризуется повышенными содержаниями сахара в крови. В случае инсулинзависимого или типа I диабета причиной является отмирание продуцирующих инсулин β- клеток поджелудочной железы; поэтому лечение осуществляют путем приема инсулина (заместительная терапия). Напротив, не зависящий от инсулина или тип II диабета характеризуется уменьшенным действием инсулина на мышечную и жировую ткань (резистентность к инсулину) и повышенной выработкой глюкозы печенью. Причины этих нарушений обмена веществ еще далеко не ясны. Известная терапия сульфонилмочевинами пытается компенсировать резистентность к инсулину за счет повышения аутогенного выделения инсулина, однако это не во всех случаях ведет к нормализации уровня сахара в крови и не может остановить распространение болезни; многие диабетики типа II в конце концов в результате "истощения" β- клеток становятся инсулинзависимыми и позже страдают такими недугами, как катаракты, нефропатии и ангиопатии.
Поэтому желательны новые терапевтические принципы лечения диабета типа II.
Натощак концентрация глюкозы в крови определяется выработкой глюкозы печенью. Различные группы исследователей показали, что повышение содержания сахара в крови при диабете типа II коррелирует с пропорционально повышенным выделением глюкозы из печени. Глюкоза, выделяемая печенью в кровь, может образовываться как в результате разложения гликогена печени (гликогенолиз), так и также путем гликонеогенеза.
Глюкозо-6-фосфат является общим конечным продуктом как глюконеогенеза, так и гликогенолиза. Конечная стадия выделения печенью глюкозо-6-фосфата катализируется глюкозо-6-фосфатазой (EC 3.1.3.9). Глюкозо-6-фосфатаза представляет собой многоферментный комплекс, встречающийся в эндоплазматической сетке (ER). Этот ферментный комплекс состоит из находящейся в ER-мембране глюкозо-6-фосфаттранслоказы, локализованной на люминальной стороне эндоплазматической сетки глюкозо-6-фосфатазы и фосфаттранслоказы [см. J.Ashmore и G.Weber "Роль гепатитной глюкозо-6-фосфатазы в регулировании углеводного метаболизма" в книге "Витамины и гормоны", т. XVII, (ред. Harris R.S., Marrian G. F. , Thimann K.V.) 92-132 (1959); Burchell A., Waddell I.D. "Молекулярные основы гепатитной микросомальной глюкозо-6-фосфатазной системы", Biochim. Biophys. Acta, 1092, 129-137 (1990)]. Существующая обширная литература показывает, что при всех исследованных условиях, приводящих в опытах на животных к повышенным содержаниям глюкозы в крови, например, как при использовании стрептозоцина, аллоксана, кортизона, тироидных гормонов и в случае голодовок, активность этого многоферментного комплекса также повышается. Сверх того, многочисленные исследования указывают на то, что наблюдаемое у диабетиков типа II повышенное выделение глюкозы связано с повышенной активностью глюкозо-6-фосфатазы. Значение глюкозо-6-фосфатазной системы для нормального глюкозного гомеостаза подчеркивается далее гипогликемическими симптомами у пациентов с заболеванием типа Iб, связанным с накоплением гликогена, при котором отсутствует транслоказная компонента глюкозо-6-фосфатной системы.
Уменьшение активности глюкозо-6-фосфатазы благодаря пригодным активным веществам (ингибиторам) должно приводить к соответственно уменьшенному гепатитному выделению глюкозы. Эти биологически активные вещества должны обладать способностью адаптировать выделение глюкозы печенью к эффективному периферическому расходу. Снижающееся благодаря этому в соответствии натощак у диабетиков типа II содержание глюкозы в крови, кроме того, должно оказывать также превентивное действие в отношении наносимого позднее диабетом вреда.
В литературе описан ряд неспецифических ингибиторов глюкозо-6-фосфатазы, как, например, флорхизин [Soodsma J.F., Legler B. и Nordlie R.C., J. Biol. Chem, 242, 1955-1960 (1967)], 5,5'-дитио-бис-нитробензойная кислота [Wallin B. K. и Arion W. J. , Biochem. Biophys. Res. Commun. 48, 694-699 (1972)], 2,2'-диизотиоцианатостильбен и 2-изотиоцианато-2'-ацетокси-стильбен Zoccoli M. A., Karnowski J. Biol Chem. 255, 1113-1119 (1980)]. Однако до сих пор еще нет никаких терапевтически применимых ингибиторов глюкозо-6-фосфатазной системы.
Замещенные производные циклогексана, которые более подробно описаны ниже, являются отчасти известными из химической и биологической литературы соединениями, которые могут быть выделены из многочисленных растений [R. Krasemann, Arch. Pharm. 293, 721 (1960)]. Однако о фармакологических и биохимических действиях этих сложных эфиров известно только немного. Хлорогеновая кислота, типичный представитель рассматриваемых здесь соединений, между прочим описана в качестве ингибитора липоксигеназы [M.Nishizawa и др., Chem. Pharm. Bull., 34 (3), 1419 (1986)].
В настоящее время заявитель нашел, что определенные сложные эфиры замещенных циклогексанкарбоновых кислот, как, например, хлорогеновая кислота (N 17 из исследованных соединений), являются ингибиторами глюкозо-6-фосфатазной системы.
Поэтому изобретение относится к сложным эфирам производных циклогексана формулы I
где A-B означает группу
или группу
R1 означает CN, COOH, COO-(C1-C4-алкил), C1-C4-алканоил, SO3-(C1-C4-алкил), SO3H, PO(OH)2, PO(OH)(O-C1-C4-алкил) или PO(O-C1-C4-алкил)2;
R2 означает H, OH или F;
R3 означает H, фенил, нафтил, пиридил, тиенил, фурил, причем ароматический или гетероароматический остаток может быть одно- или многократно замещен фтором, хлором, бромом, иодом, OH, NO2, C1-C4-алканоилом, (C1-C4-алкоксил), C1-C4-алкилом, фенилом, фенокси, тиенилом, фурилом, пиридилом, имидазолилом или бензилокси, причем заместители являются одинаковыми или разными;
R4, R5, R6 означают H, OH, фтор, хлор, бром, C1-C4-алканоил, C1-C4-алкил, фенил, фенокси, тиенил, фурил, пиридил, имидазолил или бензилокси, причем R4, R5, R6 являются одинаковыми или разными;
X означает -(CH2)n-; -CH=CH- или -CH2OCH2-;
Y означает -(CH2)n-; O, S или NH;
Z означает -(CH2)n-; или -CH=CH- и n означает нуль, 1, 2, 3 или 4,
являющимися ингибиторами глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих.
где A-B означает группу
или группу
R1 означает CN, COOH, COO-(C1-C4-алкил), C1-C4-алканоил, SO3-(C1-C4-алкил), SO3H, PO(OH)2, PO(OH)(O-C1-C4-алкил) или PO(O-C1-C4-алкил)2;
R2 означает H, OH или F;
R3 означает H, фенил, нафтил, пиридил, тиенил, фурил, причем ароматический или гетероароматический остаток может быть одно- или многократно замещен фтором, хлором, бромом, иодом, OH, NO2, C1-C4-алканоилом, (C1-C4-алкоксил), C1-C4-алкилом, фенилом, фенокси, тиенилом, фурилом, пиридилом, имидазолилом или бензилокси, причем заместители являются одинаковыми или разными;
R4, R5, R6 означают H, OH, фтор, хлор, бром, C1-C4-алканоил, C1-C4-алкил, фенил, фенокси, тиенил, фурил, пиридил, имидазолил или бензилокси, причем R4, R5, R6 являются одинаковыми или разными;
X означает -(CH2)n-; -CH=CH- или -CH2OCH2-;
Y означает -(CH2)n-; O, S или NH;
Z означает -(CH2)n-; или -CH=CH- и n означает нуль, 1, 2, 3 или 4,
являющимися ингибиторами глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих.
Предпочтительно использование таких соединений формулы (I), в которых остатки имеют следующее значение:
R1 означает COOH, COO-(C1-C4-алкил), PO(OH)2, PO(OH)(O-C1C4-алкил) или PO(O-C1-C4)-алкил)2;
R2 означает H или OH;
R3 означает H, фенил, нафтил, пиридил, тиенил, фурил, причем ароматический или гетероароматический остаток может быть одно-, двух- или трехкратно замещен фтором, хлором, бромом, иодом, NO2, OH, C1-C4-алканоилом, C1-C4-алкоксилом, C1-C4-алкилом, фенилом, фенокси, тиенилом, фурилом, пиридилом, имидазолилом или бензилокси, причем заместители являются одинаковыми или разными;
R4, R5 и R6 означает H, OH, фтор, хлор, бром, C1-C4-алканоил, C1-C4-алкил, фенил, тиенил, фурил, пиридил, имидазолил или бензилокси, причем R4, R5, R6 являются одинаковыми или разными;
X означает -(CH2)n-; -CH=CH- или -CH2OCH2-;
Y означает -(CH2)n-; O, S или NH;
Z означает -(CH2)n- или -CH=CH- и
n = 0, 1, 2, 3 или 4.
R1 означает COOH, COO-(C1-C4-алкил), PO(OH)2, PO(OH)(O-C1C4-алкил) или PO(O-C1-C4)-алкил)2;
R2 означает H или OH;
R3 означает H, фенил, нафтил, пиридил, тиенил, фурил, причем ароматический или гетероароматический остаток может быть одно-, двух- или трехкратно замещен фтором, хлором, бромом, иодом, NO2, OH, C1-C4-алканоилом, C1-C4-алкоксилом, C1-C4-алкилом, фенилом, фенокси, тиенилом, фурилом, пиридилом, имидазолилом или бензилокси, причем заместители являются одинаковыми или разными;
R4, R5 и R6 означает H, OH, фтор, хлор, бром, C1-C4-алканоил, C1-C4-алкил, фенил, тиенил, фурил, пиридил, имидазолил или бензилокси, причем R4, R5, R6 являются одинаковыми или разными;
X означает -(CH2)n-; -CH=CH- или -CH2OCH2-;
Y означает -(CH2)n-; O, S или NH;
Z означает -(CH2)n- или -CH=CH- и
n = 0, 1, 2, 3 или 4.
Предпочтительно применение таких соединений формулы (I), в которых остатки имеют следующее значение:
R1 означает COOH или COO-(C1-C4-алкил);
R2 означает H или OH;
R3 означает H, фенил, нафтил, пиридил, тиенил, фурил, причем ароматический или гетероароматический остаток может быть одно-, двух- или трехкратно замещен фтором, хлором, OH, NO2, C1-C4-алканоилом, C1-C4-алкилом, фенилом, фенилокси или бензилокси, причем заместители являются одинаковыми или разными;
R4, R5, R6 означают H или OH, причем R4, R5, R6 являются одинаковыми или разными;
X означает -(CH2)n- и
n = 0, 1 или 2;
Y означает кислород или NH;
Z означает -(CH2)n-, с
n = 0 или 2,
или -CH=CH-.
R1 означает COOH или COO-(C1-C4-алкил);
R2 означает H или OH;
R3 означает H, фенил, нафтил, пиридил, тиенил, фурил, причем ароматический или гетероароматический остаток может быть одно-, двух- или трехкратно замещен фтором, хлором, OH, NO2, C1-C4-алканоилом, C1-C4-алкилом, фенилом, фенилокси или бензилокси, причем заместители являются одинаковыми или разными;
R4, R5, R6 означают H или OH, причем R4, R5, R6 являются одинаковыми или разными;
X означает -(CH2)n- и
n = 0, 1 или 2;
Y означает кислород или NH;
Z означает -(CH2)n-, с
n = 0 или 2,
или -CH=CH-.
Имеющиеся в соединениях формулы (I) алкильные, алкоксильные и алканоильные остатки являются линейными или разветвленными.
Далее изобретение относится к применению соединений формулы (I) для лечения заболеваний, связанных с повышенной активностью глюкозо-6-фосфатазной системы.
Изобретение также относится к применению соединений формулы (I) для лечения заболеваний, связанных с повышением выделением глюкозы печенью.
Кроме того, изобретение относится к применению соединений формулы (I) для лечения диабета типа II (инсулиннезависимого или старческого диабета).
Далее изобретение охватывает применение соединений формулы (I) для приготовления лекарств для лечения диабета и других заболеваний, характеризующихся повышенным выделением глюкозы из печени или повышенной активностью глюкозо-6-фосфатазной системы.
Действие соединений согласно изобретению на глюкозо-6-фосфатазную систему исследовалось в ферментном тесте на микросомах печени.
Для приготовления микросомной фракции, содержащей глюкозо-6-фосфатазу, используют свежую печень самцов крыс Wistar и обрабатывают как описано в литературе [Canfield W.K. и Arion W.J., J. Biol.Chem. 263, 7458-7460 (1988)] . Эта микросомная фракция может храниться при -70oC по крайней мере 2 месяца без значительной потери активности.
Обнаружение глюкозо-6-фосфатазной активности, как указано в литературе (Arion W.J. в Methods Enzymol 174, Acаdemic Press, 1989, с. 58 - 67), осуществляют путем определения фосфата, высвобождаемого из глюкозо-6-фосфата. 0.1 мл испытуемой смеси содержит глюкозо-6-фосфат [1 ммоль/л], испытуемое вещество 0.1 г микросомной фракции и 100 ммоль/л HEPES-буфера [4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-этансульфокислоты], pH=7.0. Реакцию инициируют путем добавки фермента. По истечении 20 мин при комнатной температуре реакцию прекращают за счет добавления 0.2 мл фосфатного реагента. Пробу инкубируют в течение 30 мин при 37oC и затем измеряют поглощение (A) голубого цвета при 570 нм. Ингибирующую активность испытуемого вещества получают путем сравнения с контрольной реакцией, которая не содержит никакого испытуемого вещества, по формуле
В табл. 1 - 3 (см. в конце описания) приведены в качестве примера величины ингибирования, полученные для ряда соединений формулы (I). Исследованные соединения частично известны из литературы. Получение описано в примерах осуществления.
В табл. 1 - 3 (см. в конце описания) приведены в качестве примера величины ингибирования, полученные для ряда соединений формулы (I). Исследованные соединения частично известны из литературы. Получение описано в примерах осуществления.
В лекарствах согласно настоящему изобретению, получаемых обычными способами, кроме соединений формулы (I) могут содержаться также фармакологически приемлемые добавки, такие как разбавители и/или носители. Под этим нужно понимать физиологически приемлемые вещества, которые после смешения с биологически активным веществом переводят его в пригодную для приема форму. Предпочтительно оральное введение.
Пригодными твердыми и жидкими галеновыми формами композиций являются, например, таблетки, драже, порошки, капсулы, сиропы, эмульсии, суспензии, капли, а также препараты с пролонгированным высвобождением биологически активного вещества. В качестве часто используемого носителя, соответственно разбавителя, следует назвать, например, различные сахара и виды крахмалов, производные целлюлозы, карбонат магния, желатину, животные и растительные масла, полиэтиленгликоли, воду или другие пригодные растворители, a также содержащие воду буферы, которые за счет добавления солей можно делать изотоническими. Кроме того, в случае необходимости могут найти применение поверхностно-активные вещества, красители и вкусовые вещества, стабилизаторы, а также консерванты в качестве других добавок в лекарственные композиции согласно изобретению.
Препараты преимущественно можно получать в виде дозировочных единиц, особенно в виде таблеток и капсул. Каждая дозировочная единица, особенно для орального применения, может содержать до 500 мг, предпочтительно, однако, от 10 до 200 мг, активнoй составной части. Однако также можно использовать лежащие выше или ниже этих значений дозировочные единицы, которые в случае необходимости перед приемом можно делить. При необходимости дозировочные единицы для орального приема можно микрокапсулировать, для того чтобы, например, замедлить выделение. Контролируемого выделения достигают, например, также путем покрытия или внедрения частицеобразного материала в пригодные полимеры, воски или т.п.
Исследуемые соединение синтезируют как описано ниже.
Получение соединения (b) из соединения (a) (соединения a-f см. в конце описания. Реакционная схема 1).
163.3 г (0.85 моль) соединения (a) [Fischer, Dangschat, Chem. Ber. 65, 1009 (1932)] суспендируют в 186 мл (1.8 моль) циклогексанона и добавляют 0.5 мл концентрированной серной кислоты. Затем медленно нагревают до температуры нагревательной бани 200oC и отгоняют азеотроп воды с циклогексаноном. После прекращения отгонки азеотропа светло-коричневый реакционный раствор перемешивают еще 2 ч при температуре бани 200oC. Затем реакционный раствор охлаждают до 70oC и добавляют к нему 10 г гидрокарбоната натрия. После этого смешивают с 700 мл этилацетата, органическую фазу промывают водой насыщенным раствором хлорида натрия. Затем органическую фазу концентрируют в вакууме. Светло-желтый остаток кристаллизуют из смеси изопропанола с водой (1:1) и получают 142.1 (75%) лактона (b) в виде бесцветных кристаллов; т.пл. 140-141oC.
Получение соединения (c) из соединения (b):
38.14 г (0.15 моль) гидроксилактона (b) растворяют в 180 мл дихлорметана. Добавляют 53.0 мл (0.3 моль) диизопропилэтиламина. К этому раствору при комнатной температуре прикапывают 45.0 мл (0,254 моль) триметилсилилэтилоксиметилхлорида и перемешивают 6 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Затем реакционный раствор вносят в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы экстрагируют охлажденным примерно до 6oC 1 н раствором гидросульфата калия и сушат над сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме получают светло-желтый остаток, который кристаллизуют из смеси гептана с этилацетатом (6 : 1). Получают 57.0 г (98%) соединения (c); т.пл. 100-102oC.
38.14 г (0.15 моль) гидроксилактона (b) растворяют в 180 мл дихлорметана. Добавляют 53.0 мл (0.3 моль) диизопропилэтиламина. К этому раствору при комнатной температуре прикапывают 45.0 мл (0,254 моль) триметилсилилэтилоксиметилхлорида и перемешивают 6 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Затем реакционный раствор вносят в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы экстрагируют охлажденным примерно до 6oC 1 н раствором гидросульфата калия и сушат над сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме получают светло-желтый остаток, который кристаллизуют из смеси гептана с этилацетатом (6 : 1). Получают 57.0 г (98%) соединения (c); т.пл. 100-102oC.
Получение соединения (d) из соединения (c).
1.38 г (3.6 моль) соединения (с) растворяют в 8 мл диоксана. После добавления 0.4 мл воды прикапывают при комнатной температуре 3.8 мл 1 н раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и затем концентрируют в вакууме. Получают 1.3 г (85%) соединения (d) в виде аморфного твердого вещества.
1H-ЯМР (270 мГц, d6-ДМСО) δ, м.д. = 0.01 (с., 9H); 0.72-0.89 (м., 2H), 1.21-1.62 (м. , 10H); 1.65-1.78 (м, 1H); 1.82-1.92 (м., 1H); 1.94-2.08 (м., 2H); 3.38-3.63 (м, 3H); 3.82-3.88 (м., 1H); 4.18-4.47 (м., 2H); 7.80-7.90 (м., 1H).
Стадии (d), (e) и (f) описывают на примере получения соединения 8.
Получение соединения 8C (из соединения 8A через соединение 8B) (соединения 8A-8E cм. в конце описания. Реакционная схема 2).
10.0 г (0.052 моль) сложного эфира п-гидроксикоричной кислоты (8A) растворяют в 60 мл безводного дихлорметана. Добавляют 27 мл (0,156 моль) диизопропилэтиламина и при комнатной температуре и в атмосфере аргона прикапывают 19.5 мл (0.11 моль) триметилсилилэтоксиметилхлорида. Перемешивают 4 ч при комнатной температуре и затем реакционный раствор выливают в охлажденный льдом раствор хлорида аммония. Экстрагируют этилацетатом, объединенные органические фазы промывают последовательно охлажденным льдом 1 н раствором гидросульфата калия и насыщенным раствором хлорида натрия. После высушивания органической фазы над сульфатом натрия концентрируют в вакууме. Получают 16.8 г простого эфира 8B, который без дальнейшей очистки растворяют в 600 мл диоксана и при комнатной температуре смешивают со 160 мл (0.8 моль) 5 н раствора гидроксида натрия. Спустя 24 ч метанол отгоняют в вакууме и водную суспензию натриевой соли соединения 8C подкисляют 2 н соляной кислотой до pH 4. Кислота 8C осаждается почти количественно и ее можно отсасывать и промывать водой. Получают 16.02 г соединения 8C; т.пл. 93-96oC.
Получение соединения 8E из соединений 8C и (d) (соответствует стадии (e) на схеме 1).
a) 7.95 г (27 ммоль) соединения 8C растворяют в 35 мл безводного диметилформамида. При комнатной температуре прикапывают раствор 4.54 (27 ммоль) карбонилдиимидазола в 35 мл безводного диметилформамида. Затем этот раствор нагревают в течение 1 ч при 60-70oC, причем можно наблюдать выделение CO2.
б) К раствору 8.92 г (0.021 моль) натриевой соли соединения (d) в 50 мл безводного диметилформамида добавляют при комнатной температуре и в атмосфере аргона 0.75 г (0.025 моль) 80%-ного гидрида натрия. Эту суспензию перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем добавляют к ней при 0-5oC полученный согласно п.(а) раствор имидазолида 8D. Раствор перемешивают 2.5 ч при 0-5oC и после этого реакционную смесь выливают в насыщенный раствор хлорида аммония. Путем добавки 1 н раствора гидросульфата калия смесь подкисляют до pH 4 и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают последовательно насыщенным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и маслянистый остаток хроматографируют на силикагеле (растворитель: этилацетат/н-гептан/ледяная уксусная кислота = 20 : 60 : 1). Получают 10.3 г (78%) соединения 8E в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (270 мГц, CDCl3): δ, м.д. = 0.02 (с., 9H). 0.05 (с., 9H); 0.91-1.03 (м. , 4H); 1.5-1.78 (м., 10H); 1.91-2.05 (м., 1H); 2.28-2.42 (м., 2H); 2.57-2.63 (м. , 1H); 3.68-3.90 (м., 4H); 4.14-4.20 (м., 1H); 4.42-4.52 (м., 1H); 4.91-4.96 (м., 1H); 5.11-5.18 (м., 1H); 5.24 (с., 2H); 5.21-5.34 (м., 1H); 6.32 (д., J = 10 Гц, 1H); 7.02-7.08 (м., 2H); 7.42-7.5 (м., 2H); 7.65 (д., J = 10 Гц, 1H); 13 (с., ш., COOH, 1H).
Получение соединения 8 из соединения 8E (соответствует стадии (f) на схеме 1).
5.02 г (7.4 ммоль) соединения 8E растворяют в 130 мл диоксана и при комнатной температуре и перемешивании смешивают с 95 мл (0.19 моль) 2 н соляной кислоты. Перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. По окончании реакции в прозрачном растворе устанавливают pH 3-4 с помощью 2 н раствора гидроксида натрия и концентрируют в вакууме. Твердый остаток перемешивают в смеси этилацетата с метанолом (3 : 1) и отфильтровывают нерастворимый хлорид натрия. Фильтрат снова концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле (этилацетат/метанол/вода/ледяная уксусная кислота = 100/10/10/5). Получают 1.95 г (70%) соединения 8; т.пл. 235-238oC.
Приведенные в табл. 4 в качестве примеров соединения получают вышеописанным способом. При этом синтез соединений, содержащих гидроксильные группы в остатке R3 общей формулы (I), за счет соответствующих операций с защитными группами отличается от прочих синтезов, при которых эти операции не нужны.
В табл. 4 и 5 (см. в конце описания) представлены физические характеристики синтезированных в качестве примеров соединений.
Получение соединения 20, соответственно 20α (соединения 20A-20α приведены в конце описания. Реакционная схема 3).
Получение соединения 20B из соединения 20A.
4.0 г (17.5 ммоль) известного соединения 20A [S.A.Bowles и др., Tetrahedron 46, 3981 (1990)] растворяют в 30 мл безводного диметилформамида. Добавляют 1.61 г (23.7 ммоль) имидазола, а также 2.64 г (12.5 ммоль) трет.-бутилдиметилсилилхлорида. Через 12 ч при 25oC реакционный раствор смешивают с 200 мл насыщенного раствора хлорида аммония и экстрагируют порциями с помощью 300 мл метил-трет. -бутилового эфира. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. Получают 5.4 г (90%) соединения 20B в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (270 мГц, CDCl3): δ, м.д. = 0.06 (с., 3H); 0.09 (с., 3H); 0.76 (с. , 9H); 1.39 (с., 6H); 2.23 - 2.40 (м., 1H); 2.48 - 2.62 (м., 1H); 3.76 (с., 3H); 4.0 - 4.12 (м., 2H); 4.66 - 4.72 (м., 1H); 6.80 - 6.86 (м., 1H).
Получение соединения 20C, соответственно 20D из соединения 20B:
5.4 г (15.8 ммоль) соединения 20B растворяют в 100 мл трет.-бутанола. Добавляют 1.9 г (25.3 ммоль) триметиламин-N-оксида, а также 20 мл воды. Затем добавляют 100 мг (0.4 ммоль) тетраоксида осмия в виде комплекса с 2.0 г поливинилпиридина и перемешивают 14 ч при температуре кипения. После этого отфильтровывают катализатор, концентрируют фильтрат и остаток хроматографируют на силикагеле (растворитель: этилацетат/н-гептан = 1:1). Получают 2.5 г (42%) смеси соединений 20C/20D в соотношении 3 : 1 в виде бесцветного масла.
5.4 г (15.8 ммоль) соединения 20B растворяют в 100 мл трет.-бутанола. Добавляют 1.9 г (25.3 ммоль) триметиламин-N-оксида, а также 20 мл воды. Затем добавляют 100 мг (0.4 ммоль) тетраоксида осмия в виде комплекса с 2.0 г поливинилпиридина и перемешивают 14 ч при температуре кипения. После этого отфильтровывают катализатор, концентрируют фильтрат и остаток хроматографируют на силикагеле (растворитель: этилацетат/н-гептан = 1:1). Получают 2.5 г (42%) смеси соединений 20C/20D в соотношении 3 : 1 в виде бесцветного масла.
Смесь обоих изомеров 20C/20D:
1H-ЯМР (270 мГц, CDCl3): δ, м.д. = 0.08 - 0.14 (м., 6H); 0.88 - 0.92 (м. , 9H); 1.38 - 1.40 (м., 3H); 1.51 - 1.55 (м., 3H); 1.80 - 2.0 (м., 1H); 2.28 - 2.48 (м., 1H); 3.61 - 4.52 (м., 7H).
1H-ЯМР (270 мГц, CDCl3): δ, м.д. = 0.08 - 0.14 (м., 6H); 0.88 - 0.92 (м. , 9H); 1.38 - 1.40 (м., 3H); 1.51 - 1.55 (м., 3H); 1.80 - 2.0 (м., 1H); 2.28 - 2.48 (м., 1H); 3.61 - 4.52 (м., 7H).
Получение соединений 20E и 20F из соединений 20C, соответственно 20D.
2.5 г (6.6 моль) смеси соединений 20C/20D в соотношении 3 : 1 растворяют в 60 мл безводного дихлорметана. Добавляют 5 мл 2,2-диметоксипропана, а также 200 мг пиридиний-п-толуолсульфоната. Реакционный раствор кипятят в течение 6 ч и затем раствор концентрируют в вакууме. Остаток, смесь из соединений 20E и 20F, разделяют на силикагеле (растворитель: этилацетат/н-гептан = 3:1) и получают в целом 2.4 г (87%) соединений 20E и 20F, смотря по обстоятельствам, в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (270 мГц, CDCl3): δ, м.д. = 0.08 (с., 3H); 0.09 (с., 3H); 0.90 (с. , 9H); 1.34 (c., 3H); 1.39 (с., 3H); 1.45 (с., 3H); 1.50 (с., 3H); 1.72 (дд. J = 13.5 Гц, J = 12 Гц, 1H); 2.19 (дд., J = 4.0 Гц, J = 14.5 Гц, 1H); 3.81 (с., 3H); 3.81 - 3.92 (м., 1H); 4.05 - 4.11 (м., 1H); 4.42 - 4.48 (м., 1H); 4.68 - 4.70 (м., 1H).
Получение соединения 20G из соединения 20E.
1.4 г (3.4 ммоль) соединения 20E растворяют в 30 мл диоксана. Прикапывают 2 мл 6 н раствора гидроксида натрия. Спустя 2 ч реакционный раствор концентрируют, смешивают с 20 мл этилацетата и выливают в 200 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Эту смесь подкисляют с помощью 1 н раствора гидросульфата калия до pH 5 и органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После концентрирования маслянистый остаток растворяют в 15 мл безводного ТГФ и добавляют 3.0 г (9.5 ммоль) тетрабутиламмоний фторида (тригидрат), а также 0.5 мл триэтиламина. После этого раствор нагревают 12 ч при 60oC. Затем раствор концентрируют и остаток очищают на силикагеле (растворитель: этилацетат/н-гептан/ледяная уксусная кислота = 30:10:1. Выделяют 600 мг (54%) соединения 20G в виде бесцветного масла.
Получение соединения 20H из соединения 20F.
Соединение 20H из соединения 20F получают аналогично получению соединения 20G из соединения 20E.
Получение соединения 20 из соединения 20H, соответственно соединения 20α из соединения 20G.
Синтез соединения 20, соответственно соединения 20α, осуществляют аналогично методикам синтезов d - f (как описано для соединения 8).
Соединение 20; т.пл. 275oC (разложение).
Cоединение 20α; т.пл. 165-175oC (разложение).
Получение соединения 21
Известный из литературы лактон 21A [S.Hanessian, Tetrahedron, 45, 6623 (1989)] превращают в соединение 21 аналогично методикам синтезов d - f (как описано для соединения 8); т.пл. 227-229oC.
Известный из литературы лактон 21A [S.Hanessian, Tetrahedron, 45, 6623 (1989)] превращают в соединение 21 аналогично методикам синтезов d - f (как описано для соединения 8); т.пл. 227-229oC.
Получение соединения 22
Известное соединение 22A [S. Mills и др., Tetrahedron. Let. 29, 281 (1988)] превращают в соединение 22 аналогично методикам синтезов d - f (как описано для соединения 8); т.пл. 204 - 206oC.
Известное соединение 22A [S. Mills и др., Tetrahedron. Let. 29, 281 (1988)] превращают в соединение 22 аналогично методикам синтезов d - f (как описано для соединения 8); т.пл. 204 - 206oC.
Получение соединения 23 (см. в конце описания. Реакционная схема 4).
Получение соединения 23B из соединения 23A.
20.0 г (88.4 ммоль) известного из литературы соединения 23A [J.C.Barriere и др., Helv.Chim.Acta 66, 296 (1983)] растворяют в 200 мл безводного дихлорметана и при 25oC смешивают с 14.9 г (176.8 ммоль) дигидропирана и 200 мг пиридиний-п-толуолсульфоната. Этот раствор перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 500 мл этилацетатa и промывают органическую фазу раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Получают 26.0 г (95%) соединения 23B в виде бесцветного твердого вещества; т.пл. 55 - 58oC.
Получение соединения 23C из соединения 23B.
3.66 г (36 ммоль) диизопропиламина растворяют в 100 мл безводного тетрагидрофурана. В атмосфере аргона и при -20oC прикапывают 25 мл 1.5 М раствора н-бутиллития в гексане. Реакционный раствор оставляют нагреваться до 0oC и после этого снова охлаждают до -60oC. При этой температуре медленно прикапывают 4.1 г (35,3 ммоль) трет.-бутилового эфира уксусной кислоты, растворенного в 20 мл безводного тетрагидрофурана. Раствор перемешивают 30 мин при -60oC и затем при -60oC прикапывают 10.0 г (32.2 ммоль) соединения 23B, растворенного в 30 мл безводного тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 1 ч при той же температуре реакционную смесь гидролизуют насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Экстрагируют этилацетатом и объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. После концентрирования получают 11.9 г (87%) соединения 23C в виде светло-коричневого масла.
Получение соединения 23D из соединения 23C.
11.9 г (27.9 ммоль) соединения 23C растворяют в 200 мл метанола. Добавляют 1.8 г пиридиний-п-толуолсульфоната, кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и затем реакционный раствор концентрируют. Остаток растворяют в 200 мл безводного дихлорметана и добавляют 8.6 г (93.5 ммоль) диметоксипропана. Спустя 72 ч при комнатной температуре раствор концентрируют в вакууме и остаток очищают путем хроматографии на силикагеле (растворитель: этилацетат/н-гептан = 1:1). Получают 6.6 г (82%) соединения 23D.
1H-ЯМР (270 мГц, CDCl3) δ, м.д. = 1.35 (с., 3H); 1.47 (с., 9H); 1.53 (с. , 3H); 1.9 - 2.12 (м., 1H); 2.22 - 2.32 (м., 1H); 2.43 (с., 1H); 3.87 - 3.94 (м., 1H); 4.12 - 4.25 (м., 1H); 4.35 - 4.45 (м., 1H).
Получение соединения 23 из соединения 23D.
Аналогично методикам d - f (как описано для соединения 8) получают соединение 23 в виде бесцветного твердого вещества; т.пл. 85 - 92oC.
Получение соединения 24 (см. в конце описания. Реакционная схема 5).
Получение соединения 24B из соединения 24A.
15.0 г (39 ммоль) соединения 24A [J.R. Falck,. J. Org. Chem. 54, 5851 (1989)] растворяют в 200 мл безводного толуола. При -70oC прикапывают 38 мл (43 ммоль) 1.2 М раствора диизобутилалюминийгидрида в гексане. В течение 2 ч оставляют нагреваться до 0oC и реакционную смесь гидролизуют с помощью 10 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Затем последовательно добавляют 10 мл 1 н раствора гидроксида натрия и 10 мл воды. Реакционную смесь при энергичном перемешивании смешивают с 50 г сульфата магния и 50 г сульфата натрия. Перемешивают 30 мин при комнатной температуре, твердый осадок отсасывают и фильтрат концентрируют. Получают 12.9 г (85%) соединения 24B в виде бесцветного масла, которое кристаллизуется при 0oC; т.пл. 20-25oC.
Получение соединения 24C из соединения 24B:
К суспензии 0.9 г (29.9 ммоль) 80%-ного гидрида натрия в 200 мл безводного тетрагидрофурана, в атмосфере аргона и при 0oC, прикапывают 7.5 (33.5 ммоль) триэтилового эфира фосфоноуксусной кислоты. Реакционную смесь оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры и затем прозрачный коричневатый раствор охлаждают до -30oC. Прикапывают 7.7 г (19.9 ммоль) соединения 24B, растворенного в 20 мл безводного тетрагидрофурана. Этот раствор перемешивают в течение 2 ч при температуре от -20 до -30oC и после этого смешивают со 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором хлорида натрия и объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния. После концентрирования в вакууме остаток очищают на силикагеле (растворитель : этилацетат/н/гептан = 1:1) и получают 7.5 г (82%) соединения 24C в виде бесцветного масла.
К суспензии 0.9 г (29.9 ммоль) 80%-ного гидрида натрия в 200 мл безводного тетрагидрофурана, в атмосфере аргона и при 0oC, прикапывают 7.5 (33.5 ммоль) триэтилового эфира фосфоноуксусной кислоты. Реакционную смесь оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры и затем прозрачный коричневатый раствор охлаждают до -30oC. Прикапывают 7.7 г (19.9 ммоль) соединения 24B, растворенного в 20 мл безводного тетрагидрофурана. Этот раствор перемешивают в течение 2 ч при температуре от -20 до -30oC и после этого смешивают со 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором хлорида натрия и объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния. После концентрирования в вакууме остаток очищают на силикагеле (растворитель : этилацетат/н/гептан = 1:1) и получают 7.5 г (82%) соединения 24C в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (200 мГц, CDCl3): δ, м.д. = 0.01 (с., 9H); 0.85 - 1.0 (м., 2H); 1.1 - 1.85 (м., 15H); 2.1 - 2.25 (м., 2H); 2.35 - 2.5 (м., 1H); 3.42 - 3.9 (м., 3H); 4.1 - 4.4 (м., 4H); 4.65 - 4.8 (м., 2H); 5.92 (д., J = 15 Гц, 1H).
Масс-спектр (FAB): 463.3 (M + Li+).
Получение соединения 24D из соединения 24C.
1.0 г (2.2 ммоль) соединения 24C растворяют в 50 мл этилацетата. Добавляют 100 мг Rh/Al2O3 [5% Rh]. Встряхивают 3 ч в атмосфере водорода при 25oC и нормальном давлении. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Получают 0.95 г (94%) соединения 24D в виде бесцветного твердого вещества.
Получение соединения 24 из соединения 24D.
Аналогично методикам синтезов d - f (как описано для соединения 8) из соединения 24D получают соединение 24; т.пл. 172oC (H2O).
Получение соединения 25
Аналогично методикам синтезов d - f (как описано для соединения 8) из известной из литературы предстадии 25A [J.L. Pawlak и др., J. Org. Chem. 52, 1765 (1987)] получают соединение 25; т.пл. 75-80oC (вспенивание).
Аналогично методикам синтезов d - f (как описано для соединения 8) из известной из литературы предстадии 25A [J.L. Pawlak и др., J. Org. Chem. 52, 1765 (1987)] получают соединение 25; т.пл. 75-80oC (вспенивание).
Получение соединения 26 из соединения 26A
Аналогично методикам синтезов d - f (как описано для соединения 8) из известной из литературы предстадии 26A получают соединение 26 в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
Аналогично методикам синтезов d - f (как описано для соединения 8) из известной из литературы предстадии 26A получают соединение 26 в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H-ЯМР (270 мГц, d6-ДМСО): δ, м.д. = 1.95 - 2.14 (м., 1H); 2.55 - 2.70 (м. , 1H); 3.62 - 3.76 (м., 1H); 4.08 - 4.26 (м., 2H); 4.55 - 4.75 (м., 1H); 4.9 - 5.1 (м., 1H); 6.48 (д., J = 10.0 Гц, 1H); 6.63 - 6.72 (м., 1H); 6.75 - 6.88 (м. , 2H); 7.29 - 7.46 (м., 3H); 7.89 (д., J = 5 Гц, 1H); 9.70 - 10.0 (1H); 12.2 - 12.6 (1H).
Масс-спектр (Cl): 225.2 (M + H+).
Получение соединения 27 из соединения 28 (см. в конце описания. Реакционная схема 6).
Получение соединения 27A из соединения 20B.
6.0 г (17.5 ммоль) соединения 20B растворяют в 100 мл безводного толуола. При -20oC прикапывают 29.2 мл 1.2 М раствора диизобутилалюминийгидрида в гексане. В течение 1 ч оставляют нагреваться до 25oC, снова охлаждают до 0oC и осторожно прикапывают 20 мл смеси метанола с водой в соотношении 9 : 1. Затем прикапывают 30 мл насыщенного раствора хлорида аммония и реакционную смесь перемешивают 30 мин при 25oC. После этого экстрагируют этилацетатом и объединенные фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают путем хроматографии на силикагеле (этилацетат/н-гептан = 1:3). Получают 3.5 г (63%) соединения 27B в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (270 мГц, CDCl3) δ, м.д. = 0.08 (с., 3H); 0.11 (с., 3H); 0.89 (с. , 9H); 1.39 (с., 3H); 1.46 (с., 3H); 1.97 - 2.09 (м., 1H); 2.19 - 2.30 (с., 2H); 3.88 - 3.92 (м., 1H); 3.98 - 4.09 (м., 4H); 4.62 - 4.68 (м., 1H); 5.76 - 5.82 (м., 1H);.
Получение соединения 27B из соединения 27A.
К раствору 2.9 г (16.2 ммоль) N-бромсукцинимида в 100 мл безводного дихлорметана при 0oC прикапывают 1.43 мл (19.6 ммоль) диметилсульфида. Спустя 5 мин охлаждают до -20oC и прикапывают 3.4 г (10.8 ммоль) соединения 27A, растворенного в 20 мл безводного дихлорметана. Затем светло-желтую суспензию медленно нагревают до 25oC и перемешивают 3 ч. После этого смешивают со 100 мл насыщенного раствора хлорида аммония и экстрагируют с помощью 500 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. После концентрирования остаток очищают путем хроматографии на силикагеле (растворитель: этилацетат/гептан = 1:3) и получают 3.7 г (98%) соединения 27B в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (270 мГц, CDCl3): δ, м.д. = 0.09 (с., 3H); 0.10 (с., 3H); 0.89 (с. , 9H); 1.38 (с., 3H); 1.41 (с., 3H); 2.09 - 2.21 (м., 1H); 2.35 - 2.45 (м. , 1H); 3.92 (с., 2H); 3.97 - 4.05 (м., 2H); 4.38 - 4.65 (м., 1H); 5.83 - (м., 1H).
Масс-спектр (Cl): 377.1 (M + H+).
Получение соединения 27C из соединения 27B.
3.0 г (7.6 ммоль) соединения 27B в 42 мл триметилфосфита нагревают 6 ч при 90oC. Потом отгоняют в вакууме избыточный фосфит и остаток очищают путем хроматографии на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол = 5:1). Получают 3.0 г (93%) соединения 27C в виде бесцветного масла.
Получение соединения 27D из соединения 27C.
3.0 г (7.4 ммоль) соединения 27C растворяют в 50 мл метанола. Добавляют 1 мл 1 н соляной кислоты. Через 24 ч реакционный раствор нейтрализуют 1 н раствором гидроксида натрия и концентрируют в вакууме досуха. Остаток обрабатывают 50 мл безводного дихлорметана, добавляют 5 мл диметоксипропана, а также 0.5 г пиридиний-п-толуолсульфоната и нагревают 4 ч при 40oC. Затем раствор выливают в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют 500 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают путем хроматографии на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол = 10:1) и получают 1.5 г (70%) соединения 27D в виде бесцветного масла.
Получение соединения 27 из соединения 27D.
Аналогично методикам синтезов e - f (как описано для соединения 8) из соединения 27D получают соединение 27.
1H-ЯМР (200 мГц, d6-ДМСО): δ, м.д. = 2.05 - 2.22 (м., 1H); 2.55 - 2.8 (м., 1H); 3.4 - 3.55 (м., 1H); 3.6 (с., 3H); 3.65 (с., 3H); 4.05 - 4.15 (м., 1H); 4.3 - 4.4 (м., 1H); 4.6 - 4.8 (м., 3H); 5.05 - 5.15 (м., 1H); 5.55 - 5.68 (м. , 1H); 6.3 - 6.45 (м., 1H); 6.37 - 6.45 (м., 2H); 7.5 - 7.7 (м., 3H); 10.0 (с., 1H).
Масс-спектр (Cl): 399 (M+); 381 (M+ - H2O).
Получение соединения 28 из соединения 27.
135 мг (0.34 ммоль) соединения 27 растворяют в 10 мл безводного ацетонитрила. При 0oC прикапывают 155 мг (1 ммоль) триметилсилилбромида. Перемешивают 30 мин и затем добавляют 5 мл воды. Смешивают с 1 н раствором гидроксида натрия примерно до pH 5 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают путем хроматографии на силикагеле RP-8 (растворитель: вода/метанол = 4:1) и получают 23 мг (18%) соединения 28 в виде бесцветного твердого вещества; т. пл. 180-185oC.
Фармацевтические препараты получают общеизвестными способами.
Пример 1. Таблетки.
Таблетки, пригодные для орального введения и содержащие нижеуказанные составные части, получают известным образом путем гранулирования биологически активных и вспомогательных веществ и последующего прессования в таблетки.
Составные части (на таблетку) - Вес (мг)
соединение формулы (I) (например, соединение 17) - 50
молочный сахар - 100
кукурузный крахмал - 30
тальк - 3
коллоидный диоксид кремния - 3
стеарат магния - 2
Пример 2. Капсулы.
соединение формулы (I) (например, соединение 17) - 50
молочный сахар - 100
кукурузный крахмал - 30
тальк - 3
коллоидный диоксид кремния - 3
стеарат магния - 2
Пример 2. Капсулы.
Капсулы, пригодные для орального введения, содержат нижеуказанные составные части и получаются известным образом путем смешения биологически активных и вспомогательных веществ и внесения полученной смеси в желатиновые капсулы.
Составные части (на таблетку) - Вес (мг)
соединение формулы (I) (например, соединение 21) - 50
молочный сахар - 100
кукурузный крахмал - 30
тальк - 3
коллоидный диоксид кремния - 3
стеарат магния - 22
соединение формулы (I) (например, соединение 21) - 50
молочный сахар - 100
кукурузный крахмал - 30
тальк - 3
коллоидный диоксид кремния - 3
стеарат магния - 22
Claims (3)
1. Средство для ингибирования глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих, представляющее собой соединение общей формулы I
где А - В обозначает группу или группу
R1 обозначает CN, COOH, COO-(C1 - C4-алкил), С1 - С4-алканоил, SO3-(C1 - C4-алкил), SO3H,PO(OH)2, PO(OH)(O-C1 - C4-алкил) или РО(O-С1 - С4-алкил)2;
R2 обозначает Н, ОН или F;
R3 обозначает Н, фенил, нафтил, пиридил, тиенил, фурил, при этом ароматический или гетероароматический остаток может быть одно- или многократно замещен фтором, хлором, бромом, иодом, ОН, NO2, C1 - C1-алканоилом, С1 - С4-алкокси, С1 - С4 -алкилом, фенилом, фенокси, тиенилом, фурилом, пиридилом, имидазолилом или бензилокси, при этом заместители являются одинаковыми или разными;
R4, R5 и R6 обозначают Н, ОН, F, Cl, Br, C1 - C4-алканоил, С1 - С4-алкил, фенил, фенокси, тиенил, фурил, пиридил, имидазолил или бензилокси, при этом R4, R5, R6 являются одинаковыми или разными;
Х обозначает -(СН2)n-, -CH=CH- или -СН2-О-СН2;
Y обозначает -(СН2)n-, 0, или NH;
Z обозначает -(СН2)n-, -СН-СН-;
n обозначает нуль, 1,2,3 или 4.
где А - В обозначает группу или группу
R1 обозначает CN, COOH, COO-(C1 - C4-алкил), С1 - С4-алканоил, SO3-(C1 - C4-алкил), SO3H,PO(OH)2, PO(OH)(O-C1 - C4-алкил) или РО(O-С1 - С4-алкил)2;
R2 обозначает Н, ОН или F;
R3 обозначает Н, фенил, нафтил, пиридил, тиенил, фурил, при этом ароматический или гетероароматический остаток может быть одно- или многократно замещен фтором, хлором, бромом, иодом, ОН, NO2, C1 - C1-алканоилом, С1 - С4-алкокси, С1 - С4 -алкилом, фенилом, фенокси, тиенилом, фурилом, пиридилом, имидазолилом или бензилокси, при этом заместители являются одинаковыми или разными;
R4, R5 и R6 обозначают Н, ОН, F, Cl, Br, C1 - C4-алканоил, С1 - С4-алкил, фенил, фенокси, тиенил, фурил, пиридил, имидазолил или бензилокси, при этом R4, R5, R6 являются одинаковыми или разными;
Х обозначает -(СН2)n-, -CH=CH- или -СН2-О-СН2;
Y обозначает -(СН2)n-, 0, или NH;
Z обозначает -(СН2)n-, -СН-СН-;
n обозначает нуль, 1,2,3 или 4.
2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что в формуле I R1 обозначает СООН, СОО-(С1 - С4-алкил), РО(ОН)2, РО(ОН) (О-С1 - С4-алкил) или РО(О-С1 - С4-алкил)2; R2 обозначает Н или ОН; R3 обозначает Н, фенил, нафтил, пиридил, тиенил, фурил, при этом ароматический или гетероароматический остаток может быть одно-, двух- или трехкратно замещен фтором, хлором, бромом, иодом, ОН, NO2, C1 - C4-алканоилом, С1 - С4-алкокси, С1 - С4-алкилом, фенилом, фенокси, тиенилом, фурилом, пиридилом, имидазолилом или бензилокси, при этом заместители являются одинаковыми или разными; R4, R5, R6 обозначает Н, ОН, F, Cl, Br, C1 - C4-алканоил, С1 - С4-алкил, фенил, фенокси, тиенил, фурил, пиридил, имидазолил или бензилокси, при этом R4, R5, R6 являются одинаковыми или разными; X обозначает -(СН2)n-, -СН=СН- или СН2-О-СН2-;
Y обозначает -(СН2)n-, О, S или NH;
Z обозначает -(СН2)n-, -СН=СН-;
n обозначает нуль, 1, 2, 3 или 4.
Y обозначает -(СН2)n-, О, S или NH;
Z обозначает -(СН2)n-, -СН=СН-;
n обозначает нуль, 1, 2, 3 или 4.
3. Средство по п.1, отличающееся тем, что в формуле I R1 обозначает СООН или СОО-(С1 - С4-алкил); R2 обозначает Н или ОН; R3 обозначает Н, фенил, нафтил, пиридил, тиенил, фурил, при этом ароматический или гетероароматический остаток может быть одно- двух- или трехкратно замещен фтором, хлором, ОН, NO2 С1 - С4-алканоилом, С1 - С4-алкокси, С1 - С4-алкилом, фенилом, фенокси, или бензилокси, при этом заместители являются одинаковыми или разными; R4, R5 и R6 обозначают Н, или ОН, при этом R4, R5, R6 являются одинаковыми или разными; Х обозначает -(СН2)n-, n = 0, 1 или 2, Y обозначает 0 или NH; Z обозначает -(СН2)n-, n = 0, или 2 или -СН=СН-.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEP4230156.4 | 1992-09-09 | ||
DE4230156 | 1992-09-09 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU93045145A RU93045145A (ru) | 1996-06-20 |
RU2131248C1 true RU2131248C1 (ru) | 1999-06-10 |
Family
ID=6467599
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU93045145A RU2131248C1 (ru) | 1992-09-09 | 1993-09-08 | Средство для ингибирования глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5451573A (ru) |
EP (1) | EP0587087B1 (ru) |
JP (1) | JPH06211737A (ru) |
KR (1) | KR100299205B1 (ru) |
CN (1) | CN1042329C (ru) |
AT (1) | ATE181237T1 (ru) |
AU (1) | AU662836B2 (ru) |
CA (1) | CA2105707A1 (ru) |
CZ (1) | CZ284995B6 (ru) |
DE (1) | DE59309649D1 (ru) |
DK (1) | DK0587087T3 (ru) |
ES (1) | ES2135429T3 (ru) |
FI (1) | FI933902A (ru) |
GR (1) | GR3030953T3 (ru) |
HK (1) | HK1011934A1 (ru) |
HU (1) | HUT64843A (ru) |
IL (1) | IL106935A (ru) |
NO (1) | NO179671C (ru) |
PH (1) | PH30278A (ru) |
PL (1) | PL300328A1 (ru) |
RU (1) | RU2131248C1 (ru) |
TW (1) | TW255880B (ru) |
ZA (1) | ZA936610B (ru) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4404848A1 (de) * | 1994-02-16 | 1995-08-17 | Hoechst Ag | Substituierte Cyclohexanolester, ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten und pharmazeutische Präparate |
DE4408082A1 (de) * | 1994-03-10 | 1995-09-14 | Hoechst Ag | Substituierte Propan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Anwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten |
DE4416433A1 (de) * | 1994-05-10 | 1995-11-16 | Hoechst Ag | Cyclohexan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten |
AR012449A1 (es) * | 1997-04-18 | 2000-10-18 | Hoechst Marion Roussell Deutschland Gmbh | Kodaistatinas a, b, c y d, proceso para su produccion, y su uso. |
JP4810558B2 (ja) * | 1997-08-08 | 2011-11-09 | 江崎グリコ株式会社 | リン酸化糖およびその製造方法 |
DE19740080A1 (de) * | 1997-09-12 | 1999-03-18 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Phthalaldehyd-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
AU779352B2 (en) * | 1999-10-25 | 2005-01-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Aromatic di-keto derivatives, processes for their production and their use as a pharmaceutical |
KR101434673B1 (ko) | 2004-06-03 | 2014-08-26 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 할리콘드린 b 유사체의 제조를 위한 중간체 |
CN101010276B (zh) * | 2004-07-26 | 2011-01-12 | 中外制药株式会社 | 环己烷衍生物、其前体药物及其盐、以及含有它的糖尿病治疗药 |
CN104311571B (zh) | 2007-10-03 | 2019-07-02 | 卫材R&D管理有限公司 | 用于合成软海绵素b类似物的中间体和方法 |
WO2009124237A1 (en) | 2008-04-04 | 2009-10-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Halichondrin b analogs |
US20100112098A1 (en) * | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Naturex, S.A. | Effects of a decaffeinated green coffee extract on body weight control by regulation of glucose metabolism |
MX2012008510A (es) | 2010-01-26 | 2012-11-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | Derivados de furo [3, 2-b] pirano utiles en la sintesis de analogos de halicondrina b. |
WO2015066729A1 (en) | 2013-11-04 | 2015-05-07 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Macrocyclization reactions and intermediates useful in the synthesis of analogs of halichondrin b |
CN105916861B (zh) | 2013-12-06 | 2018-12-14 | 卫材R&D管理有限公司 | 可用于合成软海绵素b类似物的方法 |
RU2739034C2 (ru) | 2015-05-07 | 2020-12-21 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Реакции макроциклизации и промежуточное соединение и другие фрагменты, полезные в синтезе макролидов галихондринов |
US10676481B2 (en) | 2016-02-12 | 2020-06-09 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Intermediates in the synthesis of eribulin and related methods of synthesis |
WO2018006031A1 (en) | 2016-06-30 | 2018-01-04 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Prins reaction and intermediates useful in the synthesis of halichondrin macrolides and analogs thereof |
WO2019136145A1 (en) | 2018-01-03 | 2019-07-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Prins reaction and compounds useful in the synthesis of halichondrin macrolides and analogs thereof |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60192555A (ja) * | 1984-03-13 | 1985-10-01 | Osaka Chem Lab | 抗アレルギ−食品 |
JPS60243016A (ja) * | 1984-05-17 | 1985-12-03 | Tsumura Juntendo Inc | 抗インフルエンザウイルス剤 |
EP0464859A1 (en) * | 1984-05-23 | 1992-01-08 | Green Cross Corporation | A lipoxygenase inhibitor |
DE3603576A1 (de) * | 1986-02-06 | 1987-08-13 | Code Kaffee Handel | Verwendung von gerbstoffen und/oder chlorogensaeure sowie nahrungs-, genuss- und/oder arzneimittel mit gerbstoff- und/oder chlorogensaeurezusatz |
-
1993
- 1993-09-03 TW TW082107191A patent/TW255880B/zh active
- 1993-09-06 DK DK93114260T patent/DK0587087T3/da active
- 1993-09-06 DE DE59309649T patent/DE59309649D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-06 EP EP93114260A patent/EP0587087B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-06 AT AT93114260T patent/ATE181237T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-06 ES ES93114260T patent/ES2135429T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-07 US US08/116,564 patent/US5451573A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-07 HU HU9302527A patent/HUT64843A/hu unknown
- 1993-09-07 IL IL10693593A patent/IL106935A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 FI FI933902A patent/FI933902A/fi unknown
- 1993-09-07 PH PH46828A patent/PH30278A/en unknown
- 1993-09-08 JP JP5223056A patent/JPH06211737A/ja not_active Abandoned
- 1993-09-08 PL PL93300328A patent/PL300328A1/xx unknown
- 1993-09-08 NO NO933201A patent/NO179671C/no not_active IP Right Cessation
- 1993-09-08 AU AU46170/93A patent/AU662836B2/en not_active Ceased
- 1993-09-08 ZA ZA936610A patent/ZA936610B/xx unknown
- 1993-09-08 CN CN93116663A patent/CN1042329C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-08 RU RU93045145A patent/RU2131248C1/ru active
- 1993-09-08 CZ CZ931867A patent/CZ284995B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-09-08 CA CA002105707A patent/CA2105707A1/en not_active Abandoned
- 1993-09-09 KR KR1019930018066A patent/KR100299205B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-11 HK HK98113223A patent/HK1011934A1/xx unknown
-
1999
- 1999-08-11 GR GR990402034T patent/GR3030953T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
The Merck Index, Rahway, N.Y., 1989, p. 330 - 331, abstract N 2142. Haslam E. et al. The Shikimate Pathway. Part II. Conformational Analysis of (-)-Qunic Acid and Its Derivatives by proton Magnetic Resonance spectroscopy. Journal of The Chemical society. C(Organic), 1971, N 8, p. 1496 - 1500. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO179671B (no) | 1996-08-19 |
HUT64843A (en) | 1994-03-28 |
CZ186793A3 (en) | 1994-03-16 |
JPH06211737A (ja) | 1994-08-02 |
CA2105707A1 (en) | 1994-03-10 |
HK1011934A1 (en) | 1999-07-23 |
ZA936610B (en) | 1994-03-28 |
HU9302527D0 (en) | 1993-11-29 |
PH30278A (en) | 1997-02-20 |
AU4617093A (en) | 1994-03-17 |
GR3030953T3 (en) | 1999-11-30 |
NO179671C (no) | 1996-11-27 |
TW255880B (ru) | 1995-09-01 |
PL300328A1 (en) | 1994-03-21 |
NO933201D0 (no) | 1993-09-08 |
IL106935A0 (en) | 1993-12-28 |
FI933902A0 (fi) | 1993-09-07 |
DE59309649D1 (de) | 1999-07-22 |
IL106935A (en) | 1997-07-13 |
CN1086806A (zh) | 1994-05-18 |
CN1042329C (zh) | 1999-03-03 |
US5451573A (en) | 1995-09-19 |
EP0587087A1 (de) | 1994-03-16 |
FI933902A (fi) | 1994-03-10 |
KR100299205B1 (ko) | 2001-11-22 |
AU662836B2 (en) | 1995-09-14 |
NO933201L (no) | 1994-03-10 |
ATE181237T1 (de) | 1999-07-15 |
CZ284995B6 (cs) | 1999-04-14 |
ES2135429T3 (es) | 1999-11-01 |
KR940006580A (ko) | 1994-04-25 |
EP0587087B1 (de) | 1999-06-16 |
DK0587087T3 (da) | 1999-12-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2131248C1 (ru) | Средство для ингибирования глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих | |
US4686237A (en) | Erythro-(E)-7-[3'-C1-3 alkyl-1'-(3",5"-dimethylphenyl)naphth-2'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids and derivatives thereof | |
EP0235164B1 (en) | Imidazole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof | |
JPH0347167A (ja) | メバロノラクトンの複素環同族体 | |
CA2105709C (en) | Substituted cyclohexane derivatives, processes for their preparation and the use of the compounds for treating diseases | |
CS208129B2 (en) | Method of preparation of the new spiro-oxazolidindions | |
US4992462A (en) | Substituted pyrroles | |
US4647574A (en) | Hypoglycemic hydantoin derivatives | |
EP0372940A2 (en) | Anti-inflammatory 2-furanones | |
EP0117228A1 (en) | Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals | |
AU3368099A (en) | Antidiabetic agents | |
US4829081A (en) | Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof | |
KR900009006B1 (ko) | 메발로락톤의 동족체 및 그것의 유도체의 제조방법 | |
PL133220B1 (en) | Method of obtaining new derivatives of oxazolidinodiene-2,4 | |
US4927851A (en) | Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof | |
EP0194226B1 (en) | A pharmaceutical composition containing an imidazolidinetrione derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
US4804679A (en) | Erythro-(E)-7-(3'-C1-3alkyl-1'-(3",5"-dimethylphenyl)naphth-2'-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids and derivatives thereof | |
US4289707A (en) | Nitrogen heterocycles | |
KR910000415B1 (ko) | 하이드록시 피리미딘의 아실 유도체 | |
PT87927B (pt) | Processo para a preparacao de acidos 3,5-dihidroxi-hepta-6-enoicos substituidos por 7-(1h-pirrol-3-ilo), das suas correspondentes delta-lactonas e sais, e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
US5075327A (en) | Antipsoriatic agents | |
US4900829A (en) | 2,4-disubstituted-5-cyano-1,6-dihydro-6-oxo-1-pyrimidineacetic acid aldose reductase inhibitors | |
EP0410379B1 (en) | Pharmaceutically active 3-aryl and 3-heteroaryl-2-fluoro-1-olefins | |
US4378369A (en) | Esters of 2,5-anhydro-D-mannitol | |
EP0484843A1 (en) | An optically active cyclobutyl pyrimidine |