CZ284995B6 - Substituované cyklohexanové deriváty, použití těchto derivátů k léčení nemocí a léčiva tyto deriváty obsahující - Google Patents
Substituované cyklohexanové deriváty, použití těchto derivátů k léčení nemocí a léčiva tyto deriváty obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284995B6 CZ284995B6 CZ931867A CZ186793A CZ284995B6 CZ 284995 B6 CZ284995 B6 CZ 284995B6 CZ 931867 A CZ931867 A CZ 931867A CZ 186793 A CZ186793 A CZ 186793A CZ 284995 B6 CZ284995 B6 CZ 284995B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- compound
- hydroxy
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical class [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 title claims abstract 7
- 102000003638 Glucose-6-Phosphatase Human genes 0.000 claims abstract description 23
- 108010086800 Glucose-6-Phosphatase Proteins 0.000 claims abstract description 23
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims abstract description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- -1 phenoxy, thienyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 11
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical compound FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 101
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 150000001934 cyclohexanes Chemical class 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- 229940045189 glucose-6-phosphate Drugs 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWVRJTMFETXNAD-FWCWNIRPSA-N 3-O-Caffeoylquinic acid Natural products O[C@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)C[C@H]1OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 CWVRJTMFETXNAD-FWCWNIRPSA-N 0.000 description 2
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 2
- PZIRUHCJZBGLDY-UHFFFAOYSA-N Caffeoylquinic acid Natural products CC(CCC(=O)C(C)C1C(=O)CC2C3CC(O)C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(=O)O PZIRUHCJZBGLDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWVRJTMFETXNAD-KLZCAUPSSA-N Neochlorogenin-saeure Natural products O[C@H]1C[C@@](O)(C[C@@H](OC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2)[C@@H]1O)C(=O)O CWVRJTMFETXNAD-KLZCAUPSSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- CWVRJTMFETXNAD-JUHZACGLSA-N chlorogenic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)C[C@H]1OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 CWVRJTMFETXNAD-JUHZACGLSA-N 0.000 description 2
- 229940074393 chlorogenic acid Drugs 0.000 description 2
- FFQSDFBBSXGVKF-KHSQJDLVSA-N chlorogenic acid Natural products O[C@@H]1C[C@](O)(C[C@@H](CC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2)[C@@H]1O)C(=O)O FFQSDFBBSXGVKF-KHSQJDLVSA-N 0.000 description 2
- 235000001368 chlorogenic acid Nutrition 0.000 description 2
- BMRSEYFENKXDIS-KLZCAUPSSA-N cis-3-O-p-coumaroylquinic acid Natural products O[C@H]1C[C@@](O)(C[C@@H](OC(=O)C=Cc2ccc(O)cc2)[C@@H]1O)C(=O)O BMRSEYFENKXDIS-KLZCAUPSSA-N 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AATNZNJRDOVKDD-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(ethyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(CC)OCC AATNZNJRDOVKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQOLIZZWJPZCDG-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-2-[2-(2-isothiocyanatophenyl)ethenyl]benzene Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1C=CC1=CC=CC=C1N=C=S JQOLIZZWJPZCDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLOGSHMIAWCODV-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-4-ium-1-ylethanesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCNCC1 NLOGSHMIAWCODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102100036264 Glucose-6-phosphatase catalytic subunit 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039684 Glucose-6-phosphate exchanger SLC37A4 Human genes 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 101000886173 Homo sapiens Glucose-6-phosphate exchanger SLC37A4 Proteins 0.000 description 1
- 102000002568 Multienzyme Complexes Human genes 0.000 description 1
- 108010093369 Multienzyme Complexes Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- MSCLRWILXUFDTB-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(2-isothiocyanatophenyl)ethenyl]phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C=CC1=CC=CC=C1N=C=S MSCLRWILXUFDTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- AGQQMHKCHBWIAX-UHFFFAOYSA-N chloromethoxy(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OCCl AGQQMHKCHBWIAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000005378 cyclohexanecarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 208000007345 glycogen storage disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- ZRJUCHNILNOEKV-UHFFFAOYSA-N hexan-2-one hydrate Chemical compound O.CCCCC(C)=O ZRJUCHNILNOEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002717 polyvinylpyridine Polymers 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000026313 regulation of carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTXGYVNOGARALA-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium chloride trihydrate Chemical compound O.O.O.[Cl-].C(CCC)[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JTXGYVNOGARALA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- NGSWKAQJJWESNS-ZZXKWVIFSA-N trans-4-coumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 NGSWKAQJJWESNS-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N trimethylamine N-oxide Chemical compound C[N+](C)(C)[O-] UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/013—Esters of alcohols having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/734—Ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/383—Cycloaliphatic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4018—Esters of cycloaliphatic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Cyclones (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Transceivers (AREA)
- Mobile Radio Communication Systems (AREA)
Abstract
Jsou popsány estery cyklohexanových derivátů obecného vzorce I, ve kterém A-B, R.sup.3.n.,R.sup.5.n., Y a Z mají uvedené významy, použitelné jako inhibitory glukózy-6-fosfatázového systému jater savců. Tyto sloučeniny jsou vhodné pro výrobu farmaceutických přípravků.ŕ
Description
Nové farmakologické použití substituovaných cyklohexanových derivátů obecného vzorce I, ve kterém A-B, R3, R4, R5, Y a Z mají uvedené specifické významy, pro výrobu léčiva určeného pro inhibici glukózo6-fosfatázového systému savců.
CZ 284 995 B6
Použití substituovaných cyklohexanových derivátů
Oblast techniky
Vynález se týká nového farmakologického použití určité skupiny substituovaných cyklohexanových derivátů.
Dosavadní stav techniky
Onemocnění diabetes mellitus je charakterizováno zvýšenou hladinou cukru v krvi. Při inzulindependentním diabetes mellitus, který bývá také označován jako diabetes mellitus typu I je příčinou nemoci odumření inzulin-produkujících beta-buněk pankreasu (slinivky břišní). Tento typ diabetes mellitus se proto léčí podáváním inzulínu (substituční terapie). Inzulin-nedependentní diabetes mellitus, který je označován jako diabetes mellitus typu II, je naopak charakterizován sníženým účinkem inzulínu na svalovou a tukovou tkáň (inzulínová rezistence) a zvýšeno produkcí glukózy v játrech. Příčiny těchto poruch látkové výměny nejsou dosud detailně objasněny. Zavedená terapie spočívající v podávání sulfonylmočovin má sice za následek, že se inzulínová rezistence kompenzuje zvýšeným množstvím tělem uvolňovaného inzulínu, ale přesto ve všech případech nevede k normalizaci hladiny cukru v krvi a není schopna zastavit další rozvoj nemoci. Mnoho diabetiků se nakonec v důsledku „vyčerpání“ beta-buněk pankreasu stanou závislými na inzulínu a trpí pozdními poruchami, jakými jsou katarakty, nefropatie a antigiopatie. Vzhledem k výše uvedenému je žádoucí nalézt při léčení diabetes mellitus typu II nové terapeutické zásady.
Koncentrace glukózy v krvi ve stavu na lačno je dána produkcí glukózy v játrech. Různé výzkumné skupiny prokázaly, že zvýšení hladiny cukru v krvi koreluje při diabetes mellitus typu II s proporcionálně zvýšeným odběrem glukózy z jater. Glukóza uvolněná v játrech a přecházející do krve může být tvořena jak odbouráváním jatemího glykogenu (glykogenolýza), tak i glukoneogenezí. Konečným produktem jak glukoneogeneze, tak i glykogenolýzy je glukózo-6fosfát. Poslední stupeň hepatitického uvolňování glukózy z glukózy-6-fosfátu je katalyzován glukózo-6-fosfatázou (EC 3.1.3.9). Tato glukózo-6-fosfatáza představuje multienzymový komplex vyskytující se v endoplasmatickém retikulu (ER). Tento enzymový komplex je tvořen glukózo-6-fosfát-translokázou, nacházející se v membráně endoplasmatického retikula, glukózo-6-fosfatázou, lokalizovanou na luminální straně endoplasmatického retikula, a fosfáttranslokázou (o tom viz: Ashmore, J. a Weber G. „The Role of Hepatic Glucose-6-phosphatase in the Regulation of Carbohydrate Metabolism“, Vitamins and Hormones, sv. XVII (Harris R. S., Marrian G. F., Thimann K. V., Edts), 92-132, (1959), Brchell A., Waddell I. D., „The molecular basis of the hepatic microsomal glucose-6-phosphatase systém“, Biochim. Biophys. Acta 1092, 129-137, (1990)). Existující rozsáhlá literatura ukazuje, že za všech zkoumaných podmínek, které při pokusech na zvířatech vedly ke zvýšené hladině glukózy v krvi (např. streptozotocin, alloxan, kortison, thyroidní hormony a hladovění), docházelo rovněž ke zvýšené aktivitě uvedeného enzymového komplexu. Kromě toho četné výzkumy poukazují na to, že pozorovaná zvýšená produkce glukózy je u diabetiků typu II spojena se zvýšenou aktivitou glukózo-6fosfatázy. Význam glukózo-6-fosfatázového systému pro normální homeostázu glukózy je dále podtržen hypoglykemickými symptomy pacientů s poruchou ukládání glykogenu typu Ib, kterým chybí translokázová složka glukózo-6-fosfátového systému.
Snížení aktivity glukózo-6-fosfatázy pomocí vhodných látek (inhibitorů) by mělo tedy vést k odpovídajícímu snížení hepatitického uvolňování glukózy. Tyto účinné látky by měly být schopné přizpůsobit produkci glukózy v játrech skutečné periferní spotřebě. Takto snížené hodnoty krevní glukózy u diabetiků typu II ve stavu na lačno by kromě toho moly mít preventivní účinek na diabetické pozdní poruchy, které již byly zmíněny výše.
- 1 CZ 284995 B6
V literatuře byla popsána celá řada nespecifických inhibitorů glukózo-6-fosfatázy, například phlorhizin (Soodsma, J. F. Legler, B. a Nordlei, R. C., J. Biol. Chem. 242, 1955-1960 (1967)), 5,5’-ditho-bis-2-nitrobenzoová kyselina (Wallin, Β. K. a Arion, W. J., Biochem. Biophys, Res. Commun. 48, 694-699, (1972)), 2,2’-di-isothiokyanátostilben a 2-isothiokyanáto-2’-acetoxystilben (Zoccoli, M. A. a Kamowski, M. L., J. Biol. Chem. 255, 1113-1119, (1980)). Až dosud však neexistují žádné terapeuticky využitelné inhibitory glukózo-6-fosfatázového systému.
Substituované cyklohexanové deriváty, které jsou v následující části popisu blíže definovány, jsou z chemické a biologické literatury částečně známými sloučeninami, které mohou být izolovány z četných rostlin (R. Krasemann, Arch. Pharm. 293, 721 (1960)). O farmakologických a biochemických účincích těchto esterů je toto však známo pouze málo. Kyselina chlorogenová, která je typickým zástupcem těchto sloučenin, byla mezi jinými popsána jako inhibitor lipogenázy (M. Nishizawa a kol., Chem. Pharm. Bull, 34(3), 1419 (1986)).
Nyní bylo nově zjištěno, že určité estery substituovaných cyklohexankarboxylových kyselin, jako například kyseliny chlorogenové (sloučenina č. 17 ze zde zkoumaných sloučenin), jsou inhibitory glukózo-6-fosfatázového systému.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je proto použití substituovaných cyklohexanových derivátů obecného vzorce I
(I), ve kterém
A-B znamená skupinu nebo skupinu
R6 X - R1
I I
-c-c-
I I H R2
R6 X - R1
I I -c — c-2 CZ 284995 B6
R1 znamená kyano-skupinu, karboxylovou skupinu, COO-alkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, SO3-alkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu SO3H, skupinu PO(OH)2, PO(OH)O-alkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo PO(O-alkyl)2-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,
R2 znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu nebo atom fluoru,
R3 znamená atom vodíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo furylovou skupinu, přičemž aromát, popřípadě heteroaromát může být jednou nebo několikrát substituován substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, hydroxy-skupinu, nitro-skupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu, imidazolylovou skupinu a benzyloxyskupinu, a tyto substituenty jsou stejné nebo odlišné,
R4, R5 a R6 znamenají atom vodíku, hydroxy-skupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, fenoxy-skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu, imidazolylovou skupinu nebo benzyloxy-skupinu, přičemž R4, R5 a R6 jsou stejné nebo odlišné,
X znamená skupinu -(CH2) n-, skupinu -CH=CH- nebo skupinu -CH2OCH2Y znamená skupinu -(CH2)n-, atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NH,
Z znamená skupinu -(CH2)n- nebo skupinu CH=CH a n znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, pro výrobu léčiva pro inhibici glukózo-6-fosfatázového sytému jater savců.
Výhodné je výše uvedené použití sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
Rl znamená karboxylovou skupinu, COO-alkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, supinu PO(OH)2, PO(OH)O-alkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo PO(O-alkyl)2-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,
R2 znamená atom vodíku, nebo hydroxy-skupinu,
R3 znamená atom vodíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, přičemž aromát, popřípadě heteroaromát může být jednou, dvakrát nebo třikrát substituován substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, nitro-skupinu, hydroxy-skupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, fenoxy-skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu, imidazolylovou skupinu nebo benzyloxyskupinu, přičemž tyto substituenty jsou stejné nebo odlišné,
R4, R5 a R6 znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylovou skupinu obsahující 1 až
-3 CZ 284995 B6 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, fenoxy-skupinu, thenylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu, imidazolylovou skupinu nebo benzyloxy-skupinu, přičemž R4, R5 a R6 jsou stejné nebo odlišné,
X znamená skupinu -(CH2)n-, skupinu -CH=CH- nebo skupinu -Ch2OCH2-,
Y znamená skupinu -(CH2)n-, atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NH,
Z znamená skupinu -(CH2)n- nebo skupinu -CH=CH- a n znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4.
Výhodné je výše uvedené použití sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R1 znamená karboxylovou skupinu nebo COO-alkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkových atomů,
R2 znamená atom vodíku nebo hydroxy-skupinu,
R3 znamená atom vodíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo fuiylovou skupinu, přičemž aromát, popřípadě heteroaromát může být jednou, dvakrát nebo třikrát stejně nebo odlišně substituován substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, hydroxy-skupinu, nitro-skupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, fenyloxy-skupinu a benzyloxy-skupinu,
R4, R5 a R6 znamenají atom vodíku nebo hydroxy-skupinu, přičemž R4, R5 a R6 jsou stejné nebo odlišné,
X znamená skupinu -(CH2)n-, ve které n znamená 0, 1 nebo 2,
Y znamená atom kyslíku nebo skupinu NH a
Z znamená skupinu -(CH2)n-, ve které n znamená 0 nebo 2, nebo skupinu -CH=CH-.
Alkylové, alkoxylové nebo alkanoylové zbytky, vyskytující se ve sloučeninách obecného vzorce I, mají přímý nebo rozvětvený uhlíkatý řetězec.
Předmětem vynálezu je rovněž použití substituovaných cyklohexanových derivátů obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení nemocí, které jsou spojeny se zvýšenou aktivitou glukózo6-fosfatázového systému.
Předmětem vynálezu je také použití substituovaných cyklohexanových derivátů obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení nemocí, které jsou spojeny se zvýšenou produkcí glukózy v játrech.
Předmětem vynálezu je dále použití substituovaných cyklohexanových derivátů obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení diabetes mellitus typu II.
Předmětem vynálezu je konečně použití substituovaných cyklohexanových derivátů obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení nemocí, při kterých dochází ke zvýšenému vylučování glukózy z jatek nebo ke zvýšené aktivita glukózo-6-fosfatázového systému.
-4 CZ 284995 Β6
Účinek sloučenin podle vynálezu na glukózo-6-fosfatázový systém byl zkoumán enzymovým testem s jatemími mikrosomy.
Pro přípravu mikrosomové frakce obsahující glukózo-6-fosfatázu byla použita čerstvá játra krysích samečků Wistar, která byla zpracována způsobem popsaným v literatuře (Canfield, W. K. a Arion, W. J., J. Biol. Chem. 263, 7458-7460, (1988)). Tato mikrosomová frakce může být bez výrazného poklesu aktivity skladována při teplotě -70 °C po dobu alespoň 2 měsíců.
Důkaz aktivity glukózy-6-fosfatázy byl proveden podle nároku popsaného v literatuře (Arion, W. J., Methods Enzymol. 1974, Academie Press 1989, str. 58-67) stanovením fosfátu uvolněného z glukózo-6-fosfátu. 0,1 ml násada obsahovala glukózo-6-fosfát (1 mmol/1), testovanou sloučeninou, 0,1 mg mikrosomové frakce a 100 mmol/1 pufru Hepes (kyselina 4-2)piperazin-l-ethansulfonová), pH 7,0. Reakce byla nastartována přidáním enzymu. Po uplynutí 20 minut při okolní teplotě byla reakce ukončena přidáním 0,2 fosfátového činidla. Vzorek byl inkubován po dobu 30 minut při teplotě 37 °C, načež byla měřena absorpce (A) modrého barviva při 570 nm. Inhibiční účinnost testované sloučeniny byla stanovena srovnáním s kontrolním pokusem, při kterém nebyla použita testovaná sloučenina, podle následujícího vzorce:
Inhibice (%) =
x 100
V následujících tabulkách 1 až 3 jsou příkladmo uvedeny stanovené procentické inhibice řady sloučenin obecného vzorce I. Zkoumané sloučeniny jsou dílem známé z literatury. Příprava těchto sloučenin je uvedena v příkladech provedení týkajících se přípravy sloučenin podle vynálezu.
- 5 CZ 284995 B6
Tabulka 1
| R3 | Koncentrace /M/ | Inhibice /%/ | Sloučenina č. |
| HO OH \/ | |||
| oh | 3,1-10“* | 50 | 1 |
| HO OH | |||
| 3,1-10“* | 50 | 2 | |
| /0H | |||
| 6,8-10“* | 50 | 3 | |
-6Tabulka 1 (pokračování)
CL 284995 B6
| HO —O—°H | 6,8-10-4 | 50 | 4 |
| OM· “CŽy oh | 4,1-10-4 | 50 | 5 |
| 4,6-10-4 | 50 | 6 | |
| 5,3-10-4 | 50 | 7 | |
| OH | 2,5-10-4 | 50 | 8 |
| 4,8-10-4 | 50 | 9 |
- 7 CZ 284995 B6
Tabulka 1 (pokračování)
| —0H | 1-10-3 | 50 | 10 |
| Ό | 1-10*3 | 20 | 11 |
| 3,8-10-4 | 50 | 12 | |
| 7,8-10-4 | 50 | 13 | |
| “.'o | 1-10-3 | 20 | 14 |
| no.. | 4,6-10-4 | 50 | 15 |
| 'a no2 | 1-10-3 | 35 | 16 |
- 8 CZ 284995 B6
Tabulka 1 (pokračování)
| XC | 2,3-10-4 | 50 | 17 |
| xc: | 6,8-10-4 | 50 | 17σ |
Tabulka 2
-9CZ 284995 B6
Tabulka 3
| Struktura | Koncentrace /M/ | Inhibice /%/ | ~ I Sloučenina č. |
| 0 \Moh HO ý | 1-10-3 | 10 | 20a |
| HO OH | |||
| 0 V-OH HO )r Η0'Π | 1-10*3 | 30 | 20 |
| A/\ HO ž 0—B OH | |||
| 0 OH h Jr | 2,3-10-4 | 50 | 21 |
| ho ? 0-R OH |
-10CZ 284995 B6
Tabulka 3 (pokračování)
| 0 h yr | - OH | 1-10'3 | 20 | 22 |
| OH | 0-R | |||
| 0 | ||||
| HX | Λ-0Η | 1-10*3 | 30 | 23 |
| ,C HO ’ ? OH | ||||
| 0 _ΧθΗ | 1-10'3 | 45 | 24 | |
| „o HO f OH | ||||
| °Y | ZOH | |||
| Ί | 2,5-10-4 | 50 | 25 | |
| HO' ? 0-~.B OH |
-11CZ 284995 B6
Tabulka 3 (pokračování)
| V’ Δ HO ? NH—b OH | 1-10*3 | 15 | 26 |
| % /»'3 Á HO i 0 —β OH | 1-10-3 | 15 | 27 |
| °\\ Δ H0 ? O-—o OH | 1-10-3 | 28 | 28 |
V léčivech podle vynálezu, která mohou být vyrobena obvyklým způsobem, mohou být vedle sloučenin obecného vzorce I obsaženy také farmaceuticky přijatelné přísady, jakými jsou ředidla nebo/a nosičové látky. Pod těmito přísadami je třeba rozumět fyziologicky neškodné látky, které po smíšení s účinnou látkou převedou tuto účinnou látku do formy vhodné pro podání. Výhodným způsobem podání je perorální podání.
Vhodnými pevnými nebo kapalnými galenickými formami přípravků jsou například tablety, dražé, prášky, kapsle, sirupy, emulze, suspenze a kapky, jakož i přípravky s protrahovaným uvolňováním účinné látky. Jako často používané nosičové látky, popřípadě ředidla mohou být uvedeny například různé cukry nebo škroby, deriváty celulózy, uhličitan hořečnatý, želatina, živočišné a rostlinné oleje, polyethylenglykoly, voda nebo další vhodná rozpouštědla, jakož i vodu obsahující pufry, které mohou být učiněny isotonickými přidáním solí. Kromě toho zde mohou najít použití i povrchově aktivní činidla, barviva, chuťové látky, stabilizátory, jakož i konzervační přísady.
Výhodně se uvedené přípravky vyrábějí ve formě dávkových jednotek. Příklady vhodných dávkových jednotek představují tablety a kapsle. Každá dávková jednotka, zejména pro perorální podání, může obsahovat až 500 mg, výhodně však 10 až 200 mg účinné látky. Mohou být však použity i vyšší nebo nižší dávkové jednotky, které se případně před podáním rozdělí nebo se jich použije několik najednou. Dávkové jednotky pro perorální podání mohou být případně zapouzdřeny do mikrokapslí za účelem zpoždění uvolnění účinné látky. Regulované uvolňování účinné
-12CZ 284995 B6 látky se také například dosáhne povlečením nebo zapouzdřením částicového materiálu do vhodných polymerů, vosků nebo podobných látek.
Zkoumané sloučeniny byly syntetizovány způsobem, který je popsán v následující části popisu.
Reakční schéma 1
Příprava sloučeniny vzorce b ze sloučeniny vzorce a:
163,3 g (0,85 mol) sloučeniny vzorce a (Fischer, Dangschat, Chem. Ber. 65, 1009 (1932)) se suspenduje ve 186 ml (1,8 mol) cyklohexanonu a k získání suspenzi se přidá 0,5 ml koncentro15 váné kyseliny sírové. Směs se potom pomalu zahřeje na teplotu topné lázně 200 °C a azeotropně se oddestiluje směs vody a cyklohexanonu. Potom, co již nedestiluje žádné azeotropní směs, se světlehnědý reakční roztok zahřívá na topné lázni na teplotu 200 °C po dobu 2 hodin. Potom se
-13CZ 284995 B6 reakční roztok ponechá vychladnout na teplotu 70 °C a k tomuto roztoku se potom přidá 10 g hydrogenuhličitanu sodného. Potom se přidá 700 ml ethylacetátu, organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Potom se organická fáze zahustí za vakua. Světlehnědý zbytek se ponechá vykrystalizovat ze směsi isopropanolu a vody v objemovém poměru 1:1 a takto se získá 142,1 g (75 %) laktonu vzorce b ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání produktu: 140 až 141 °C.
Příprava sloučeniny vzorce c ze sloučeniny vzorce b:
38,14 g (0,15 mol) hydroxylaktonu vzorce b se rozpustí v 18 ml dichlormethanu. K získanému roztoku se přidá 53,0 ml (0,3 mol) diisopropylethylaminu. K roztoku se potom přikape při okolní teplotě 45,0 ml (0,254 mol) trimethylsilylethyloxymethylchloridu a směs se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Reakční roztok se potom přidá k nasycenému roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické fáze se extrahují 6 °C chladným IN roztokem hydrogensíranu draselného a vysuší nad síranem sodným. Po zahuštění za vakua se získá světlehnědý zbytek, který se ponechá vykrystalizovat ze směsi heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 6:1. Získá se 57,0 (98%) sloučeniny vzorce c. Teplota tání produktu: 100 až 102 °C.
Příprava sloučeniny vzorce d ze sloučeniny vzorce c:
1,38 g (3,6 mol) sloučeniny vzorce c se rozpustí v 8 ml dioxanu. Po přidání 0,4 ml vody se při okolní teplotě přikape 3,8 ml IN louhu sodného. Reakční směs se potom míchá po dobu 2 hodin, načež se zahustí za vakua. Získá se 1,3 g (85 %) sloučeniny vzorce d ve formě amorfního pevného produktu.
'H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): d = 0,01 ppm (s, 9H), 0,72-0,89 (m, 2H), 1,21-1,62 (m, 10H), 1,65-1,78 (m, 1H), 1,82-1,92 (m, 1H), 1,94-2,08 (m, 2H), 3,38-3,63 (m, 3H), 3,82-3,88 (m, 1H), 4,18-4,27 (m, 1H), 4,61-4,72 (m, 2H), 7,80-7,90 (m, 1H).
Stupně d, e a f jsou příkladmo popsány společně s přípravou sloučeniny vzorce 8.
-14CZ 284995 B6
Příprava sloučeniny vzorce 8:
Reakční schéma 2
OH
OH
SEM = trimethylsilyloxymethylová skupina
Příprava sloučeniny vzorce 8C (ze sloučeniny vzorce 8A přes sloučeninu 8B)
10,0 g (0,052 mol) esteru kyseliny p-hydroxyskořicové (vzorec 8A) se rozpustí v 60 ml bezvodého dichlormethanu. K. získanému roztoku se přidá 27 ml (0,156 mol) diisopropylethylaminu a ke směsi se potom při okolní teplotě a pod atmosférou argonu přikape 19,5 ml (0,11 mol) trimethylsilyloxymethylchloridu. Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 4 hodin, načež se reakční směs nalije do ledově chladného roztoku chloridu amonného. Směs se extrahuje ethylacetátem a sloučené organické fáze se postupně promyjí ledově chladným IN roztokem hydrogensíranu draselného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení organické fáze nad síranem sodným se organická fáze zahustí za vakua. Získá se 16,8 g etheru vzorce 8B, který se bez dalšího čištění rozpustí v 600 ml dioxanu, načež se k získanému roztoku přidá při okolní
-15CZ 284995 B6 teplotě 160 ml (0,8 mol) 5N louhu sodného. Po 24 hodinách se methanol oddestiluje za vakua a vodná suspenze sodné soli sloučeniny vzorce 8C se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 4. Kyselina vzorce 8C se vyloučí v podstatě kvantitativně, načež se odsaje a promyje vodou.
Získá se 16,02 g sloučeniny vzorce 8C. Teplota tání produktu: 93 až 96 °C.
Příprava sloučeniny vzorce 8E ze sloučenin vzorce 8C a d (odpovídá v podstatě stupni e reakčního schématu 1)
a) 7,95 g (27 mmol) sloučeniny vzorce 8C se rozpustí v 35 ml bezvodého dimethylformamidu. Při okolní teplotě se přikape roztok 4,54 g (27 mmol) karbonyldiimidazolu v 35 ml bezvodého dimethylformamidu. Potom se roztok zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu 60 až 70 °C, přičemž lze pozorovat vývoj oxidu uhličitého.
b) K roztoku 8,92 g (0,021 mol) sodné soli vzorce d v 50 ml bezvodého dimethylformamidu se při okolní teplotě a pod atmosférou argonu přidá 0,75 g (0,025 mol) hydridu sodného (80%). Získaná suspenze se míchá po dobu jedné hodiny při okolní teplotě, načež se při teplotě 0 až 5 °C přidá roztok imidazolidu vzorce 8D, připravený ve stupni a). Roztok se míchá po dobu 2,5 hodiny při teplotě 0 až 5 °C, načež se reakční směs přidá k nasycenému roztoku chloridu amonného. Přidáním IN roztoku hydrogensíranu draselného se směs okyselí na hodnotu pH 4 a extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické fáze se postupně promyjí nasyceným roztokem chloridu amonného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se potom vysuší nad síranem sodným, zahustí za vakua a získaný olejovitý zbytek se chromatografiije na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu, n-heptanu a kyseliny octové v objemovém poměru 20:60:1. Získá se 10,3 g (78%) sloučeniny vzorce 8E ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (270 MHz, CDClj): d = 0,02 ppm (s, 9H), 0,05 (s, 9H), 0,91-1,03 (m, 4H), 1,5-1,78 (m, 10H), 1,91-2,0 (m, 1H), 2,28-2,42 (m, 2H), 2,57-2,63 (m, 1H), 3,68-3,90 (m, 4H), 4,144,20 (m, 1H), 4,42-4,52 (m, 1H), 4,91-4,96 (m, 1H), 5,11-5,18 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 5,21-5,34 (m, 1H), 6,32 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,02-7,08 (m, 2H), 7,42-7,5 (m, 2H), 7,65 (s, J = 10 Hz, 1H), 13 (s, br, COOH, 1H).
Příprava sloučeniny vzorce 8 ze sloučeniny vzorce 8E (odpovídá v podstatě stupni f reakčního schématu 1)
5,02 g (7,4 mmol) sloučeniny vzorce 8E se rozpustí ve 130 ml dioxanu a k získanému roztoku se při okolní teplotě a za míchání přidá 95 ml (0,19 mol) 2N kyseliny chlorovodíkové. Směs se potom míchá po dobu 20 hodin při okolní teplotě. Po ukončení reakce se pH čirého roztoku nastaví na hodnotu 3 až 4 2N louhem sodným a roztok se zahustí za vakua. Pevný zbytek se rozmíchá ve směsi ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 3:1 a nerozpuštěný chlorid sodný se odfiltruje. Filtrát se znovu zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu, methanolu, vody a kyseliny octové v poměru 100:10:10:5. Získá se 1,95 g (70 %) sloučeniny vzorce 8. Teplota tání produktu: 235 až 238 °C.
Sloučeniny uvedené v následující tabulce 4 byly připraveny výše uvedeným způsobem. Přitom se liší syntéza sloučeniny obecného vzorce I obsahujících ve zbytku R3 hydroxy-skupiny od ostatních syntéz, při kterých to nebylo nutné, odpovídajícími operacemi zahrnujícími použití ochranných skupin.
V následujících tabulkách 4 a 5 jsou shrnuty fyzikální vlastnosti syntetizovaných sloučenin.
-16CZ 284995 B6
Tabulka 4
HO COOH
OH
| R3 | Fyzikální vlastnosti (NMR/MS, popřípadě teplota tání) | Sloučenina, č. |
| T.t.: 105až 110 *C | 1 | |
| W “O | 1 H-NMR (270 MHz, dg-DMSO): d=1,72-2,08 (m,4H) ,3,51-3,62(m, 1 H),3,91 -3,99(m,1 H),4,7-4,95 (m^H),5,08-5,17(m,1H),6,49(d,J-10 Hz,1H), 6,616,70(m,1 H),6,69-6,88(m,1H),6,98-7,08 (m.1 H), 7,82(d,J -10 Hz,1H),9-10(s,br>2H)l12-13(s,br,1H) | 2 |
| HO | MS(CI)=355.7(M + H*) | 3 |
| NO | T. t: 180 “C | 4 |
| ·~Ο“<Ή | T. t: 110 až 120 “C | 5 |
| T. t: 166 až 169 C | 6 |
-17CZ 284995 B6
Tabulka 4 (pokračování)
| R3 | Fyzikální vlastnosti (NMR/MS, popřípadě teplota tání) | Sloučenina č. |
| 1 H-NMR(270 MHz,d6-DMSO):d = 1,72-2,10(m,4H), 3,21-3,60(m,3H),3,90-4,00(m,1H),4,70-4,82 (m,1H),4,85-4,95(m,1H),5,05-5,15(m,1H),6,37 (d,J = 10 Hz,1H), 6,81-6,85(m,1H),7,0-7,05 (m,1H), 7,09-7,15(m,1H),7,18-7,27(m.1 H),7,5(d,J = 10 Hz, 1H), 9,6(s,br,2H),11-13(COOH,1H) | 7 | |
| oh | T. t: 235 až 238 C (za rozkladu) | 8 |
| HO -b | T. t: 105 až 110 ’C | 9 |
| T. t.: 208 až 211 °C MS(CI)=357(M + H+) | 10 | |
| Ό | T. t: 195 až 200 °C (za rozkladu) | 11 |
| T. t.: 85 až 95 ’C | 12 |
-18CZ 284995 B6
Tabulka 4 (pokračování)
| 1 r3 | Fyzikální vlastnosti (NMR/MS, popřípadě teplota tání) | Sloučenina č. |
| 1 H-NMR(270 MHz,ds-DMSO):d = 1,72-2,10(m,4H), 3,1-3,7(m,3H),3,90-4,00(m,1H),4,7-5,0 (m,2H),5,06-5,13(m,1H),6,32(d,J = 10 Hz,1H), 7,527,65(m,3H),7,95-a,02(m.1 H), MS(CI)-329,1(M + H+) | 13 | |
| T.t.: 178 až 181 °C | 14 | |
| Ό. no2 | T. t.: 180 až 185 °C | 16 |
| OMe -ζ^-ΟΜβ | 1 H-NMR(270 MHz,d6-DMSO):d = 1,73-2,10(m,4H), 3,25-3,41(m,1H),3,52-3,62(m,1H),3,78(s.3H),3,82 (S,3H),3,91 -4,99 (m, 1 H),4,72-4,83(m, 1H) ,4,864,92(m,1H)l5,05-5,18(m,1H),6,45(dlJ=10 Hz,1H), 6,97-7,03(m,1H),7,18-7,27(m,1H),7,30-7,36 (m,1H),7,52(d,J = 10 Hz, 1H), 12,5(s,br,2H), | 17σ |
| ON -O-0' | T. t.: 208 až 210 °C |
-19CZ 284995 B6
Tabulka 5
| Struktura | Teplota tání | Sloučenina c. |
| ..1 „A; Ά. | 165 až 170 °C | 18 |
| 0 HO.. ><^Oh HO ? o A>„ | 235 až 240 °C (za rozkladu) | 19 |
-20CZ 284995 B6
Příprava sloučeniny vzorce 2, popřípadě sloučeniny vzorce 20-alfa
20F
20E
Příprava sloučeniny vzorce 20B ze sloučeniny vzorce 20A
4,0 g (17,5 mmol) známé sloučeniny vzorce 20A (S. A. Bowles a kol. Tetrahedron 46,3981 (1990)) se rozpustí ve 30 ml bezvodého dimethylformamidu. K získanému roztoku se přidá 1,61 g (23,7 mmol) imidazolu a 2,64 g (12,5 mmol) terc.butyldimethylsilylchloridu. Po io 12 hodinách při teplotě 25 °C se k reakční směsi přidá 200 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a směs se několikrát extrahuje 300 ml methyl-terc.butyletheru. Sloučené organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem hořečnatým. Získá se 5,4 g (90 %) sloučeniny vzorce 20B ve formě bezbarvého oleje.
-21CZ 284995 B6 'H-NMR (270 MHz, CDCI3): δ = 0,06 ppm (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,76 (s, 9H), 1,39 (s, 6H), 2,23-2,40 (m, 1H), 2,48-2,62 (m, 1H9, 3,76 (s, 3H), 4,0-4,12 (m, 2H), 4,66-4,72 (m, 1H), 6,806,86 (m,lH).
Příprava sloučeniny vzorce 20C, popřípadě sloučeniny vzorce 20D ze sloučeniny vzorce 20B
5.4 g (15,8 mmol) sloučeniny vzorce 20B se rozpustí ve 100 ml terc.butanolu. K získanému roztoku se přidá 1,9 (25,3 mmol) trimethylamin-N-oxidu a 20 ml vody. Potom se přidá 100 mg (0,4 mmol) oxidu osmičelého v komplexu se 2,0 g polyvinylpyridinu a směs se míchá za teploty varu po dobu 14 hodin. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 1:1. Získá se 2,5 g (42 %) sloučeniny vzorce 20C a sloučeniny vzorce 20D v poměru 3:1 ve formě bezbarvého oleje.
Směs obou isomerů 20C a 20D:
'H-NMR (270 MHz, CDCI3): δ= 0,08-0,14 (m, 6H), 0,88-0,92 (m, 9H), 1,38-1,40 (m, 3H), 1,51-1,55 (m, 3H), 1,80-2,0 (m, 1H), 2,28-2,48 (m, 1H), 3,61-4,52 (m, 7H).
Příprava sloučeniny vzorce 20E a sloučeniny vzorce 20F ze sloučeniny vzorce 20C, popřípadě sloučeniny vzorce 20D
2.5 g (6,6 mmol) směsi sloučeniny vzorce 20C a sloučeniny vzorce 20D v poměru 3:1 se rozpustí v 60 ml bezvodého dichlormethanu. K získanému roztoku se potom přidá 5 ml 2,2-dimethoxypropanu a 200 mg pyridinium-p-toluensulfonátu. Reakční směs se potom zahřívá po dobu šesti hodin na teplotu varu, načež se zahustí za vakua. Zbytek tvořený směsí sloučeniny vzorce 20E a sloučeniny 20F se rozdělí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené ethylacetátem a n-heptanem v objemovém poměru 3:1. Z odpovídajících čistých frakcí eluát se získá celkem 2,4 g (87 %) sloučeniny vzorce 20E a sloučeniny vzorce 20F, přičemž obě tyto sloučeniny mají formu bezbarvého oleje.
'H-NMR (270 MHz, CDCI3): δ = 0,08 ppm (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,90 (s, 9H), 1,34 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,72 (dd, J = 13,5, J = 12 Hz, 1H), 2,19 (dd, J = 4,0, J =
14.5 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,81-3,92 (m, 1H), 4,05^4,11 (m, 1H), 4,42-4,48 (m, 1H), 4,68-4,70 (m, 1H).
Příprava sloučeniny vzorce 20G ze sloučeniny vzorce 20E
1,4 g (3,4 mmol) sloučeniny vzorce 20E se rozpustí ve 30 ml dioxanu. K získanému roztoku se potom po kapkách přidají 2 ml 6N louhu sodného. Po dvou hodinách se reakční směs zahustí, ke zbytku se přidá 200 ml ethylacetátu a směs se přidá ke 200 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Tato směs se okyselí IN roztokem hydrogensíranu draselného na hodnotu pH 5 a organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem sodným. Po zahuštění se olejovitý zbytek rozpustí v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu a k získanému roztoku se přidají 3,0 g (9,5 mmol) trihydrátu tetrabutylamoniumchloridu a 0,5 ml triethylaminu. Roztok se potom zahřívá po dobu 12 hodin na teplotu 60 °C. Roztok se zahustí a zbytek se chromatograficky přečistí na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu, n-heptanu a kyseliny octové v objemovém poměru 30:10:1. Z čistých frakcí eluátu se izoluje 600 mg (54 %) sloučeniny vzorce 20G ve formě bezbarvého oleje.
-22CZ 284995 B6
Příprava sloučeniny vzorce 20H ze sloučeniny vzorce 20F
Tato příprava se provádí postupem, který je analogický s přípravou sloučeniny vzorce 20G ze sloučeniny vzorce 20E.
Příprava sloučeniny vzorce 20 ze sloučeniny vzorce 20H, popřípadě sloučeniny vzorce 20alfa ze sloučeniny 20G
Syntéza sloučeniny vzorce 20, popřípadě vzorce 20alfa se provádí postupem, který je analogický se syntézním postupem d-f (popsaným v souvislosti se sloučeninou 8).
Sloučenina vzorce 20:
teplota tání: 275 °C (za rozkladu).
Sloučenina vzorce 20alfa:
teplota tání: 165 až 175 °C (za rozkladu).
Příprava sloučeniny vzorce 21
Lakton vzorce 21 A, který je znám z literatury (S. Hanessian, Tetrahedron 45, 6623 (1989)) se převede na sloučeninu vzorce 21 postupem, který je analogický se syntézním postupem d-f (popsaným v souvislosti se sloučeninou 8). Teplota tání produktu: 227 až 229 °C.
Příprava sloučeniny vzorce 22
OH
22A
Známá sloučenina vzorce 22A (S. Mills a kol., Tetrahedron Let. 29, 281 (1988)) se převede na sloučeninu vzorce 22 postupem, který je analogický se syntézním postupem d-f (popsaným v souvislosti se sloučeninou 8). Teplota tání produktu: 204 až 206 °C.
-23CZ 284995 B6
Příprava sloučeniny vzorce 23
Reakční schéma 4
Příprava sloučeniny vzorce 23B ze sloučeniny 23A
20,0 g (88,4 mmol) sloučeniny vzorce 23A, která je známa z literatuiy (J.-C. Barriere a kol., Helv. Chim. Acta 66, 296 (1983)) se rozpustí ve 200 ml bezvodého dichlormethanu a k získanému roztoku se při teplotě 25 °C přidá 14,9 g (176,8 mmol) dihydropyranu a 200 mg pyridinium-p-toluensulfonátu. Tento roztok se míchá po dobu 12 hodin při okolní teplotě. K roztoku se potom přidá 500 ml ethylacetátu a organická fáze se promyje hydrogenuhličitanem sodným a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za vakua. Získá se 26,0 g (95 %) bezbarvého pevného produktu. Teplota tání tohoto produktu: 55 až 58 °C.
Příprava sloučeniny vzorce 23C ze sloučeniny vzorce 23B
3,66 g (36 mmol) diisopropylaminu se rozpustí ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu. K získanému roztoku se pod atmosférou argonu a při teplotě -20 °C přidá 25 ml 1,5M roztoku butyllithia v hexanu. Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu 0 °C, načež se znovu ochladí na teplotu -60 °C. Při této teplotě se přikape 4,1 g (35,3 mmol) terc.butylesteru kyseliny octové rozpuštěného ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Tento přídavek se provádí pomalu. Roztok se potom míchá po dobu 30 minut při teplotě -60 °C, načež se k němu po kapkách přidá roztok 10,0 g (32,2 mmolů) sloučeniny vzorce 23B ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po jednohodinovém míchání při téže teplotě se reakční směs hydrolyzuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem a sloučené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem hořečnatým. Po zahuštění se získá 11,9 g (87 %) sloučeniny vzorce 23C ve formě světlehnědého oleje.
Příprava sloučeniny vzorce 23D ze sloučeniny vzorce 23C
11,9 g (27,9 mmol) sloučeniny vzorce 23C se rozpustí ve 200 ml. K získanému roztoku se potom přidá 1,8 g pyridinium-p-toluensulfonátu. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod
-24CZ 284995 B6 zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, načež se zahustí. Zbytek se rozpustí ve 200 ml bezvodého dichlormethanu a k získanému roztoku se přidá 8,6 g (93,5 mmol) dimethoxypropanu. Po 72 hodinách při okolní teplotě se roztok zahustí za vakua a zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené chromatografícky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a n-heptanu v olejovém poměru 1:1. Z čistých frakcí eluátu se izoluje 6,6 g (82 %) sloučeniny vzorce 23D.
'H-NMR (270 MHz, CDC13) d = 1,35 ppm (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,53 (s, 3H), 1,9-2,12 (m, 1H), 2,22-2,32 (m, 1H), 2,43 (s, 1H), 3,87-3,94 (m, 1H), 4,12^1,25 (m, 1H), 4,35^1,45 (m, 1H).
Příprava sloučeniny vzorce 23 ze sloučeniny vzorce 23D
Sloučenina vzorce 23 se získá postupem, který je analogický se syntézním postupem d-f (popsaným v souvislosti se sloučeninou 8), ve formě bezbarvého pevného produktu. Teplota tání produktu: 85 až 92 °C.
Příprava sloučeniny vzorce 24
Reakční schéma 5
24A
SEM = trimethylsilylethyloxymethylová skupina
-25CZ 284995 B6
Příprava sloučeniny vzorce 24B ze sloučeniny vzorce 24A
15,0 g (39 mmol) sloučeniny vzorce 24A (J.R-Falck, J. Org. Chem. 54, 5851 (1989)) se rozpustí ve 200 ml bezvodého toluenu. K získanému roztoku se při teplotě -70 °C po kapkách přidá 38 ml (43 mmol) 1,2 m roztoku diisobutylaluminiumhydridu v hexanu. Reakční směs se ponechá ohřát v průběhu dvou hodin na teplotu 0 °C, načež se hydro lyžuje 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Potom se přidá postupně 10 ml 1N louhu sodného a 10 ml vody. Potom se k reakční směsi za intenzivního míchání přidá 50 g síranu hořečnatého a 50 g síranu sodného. Směs se míchá po dobu 30 minut při okolní teplotě, pevná sraženina se odsaje a filtrát se zahustí. Získá se 12,9 g (85 %) produktu ve formě bezbarvého oleje, který krystalizuje při teplotě 0 °C. Teplota tání produktu: 20 až 25 °C.
Příprava sloučeniny vzorce 24C ze sloučeniny vzorce 24B
K suspenzi 0,9 g (29,9 mmol) 80% hydridu sodného ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu se po kapkách a pod argonovou atmosférou přidá při teplotě 0 °C 7,5 g (33,5 mmol) triethylesteru kyseliny fosfonové. Reakční směs se potom ponechá pomalu ohřát na okolní teplotu, načež se čirý nahnědlý roztok ochladí na teplotu -30 °C. K takto ochlazenému roztoku se potom po kapkách přidá 7,7 g (19,9 mmol) sloučeniny vzorce 24B ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Tento roztok se míchá po dobu 24 hodin při teplotě -20 až 30 °C, načež se k němu přidá 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Směs se extrahuje ethylacetátem a organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem hořečnatým. Po zahuštění za vakua se získaný zbytek chromatograficky přečistí na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 1:1, načež se z čistých frakcí eluátu získá 7,5 g (82 %) sloučeniny vzorce 24C ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 0,01 ppm (s, 9H), 0,85-1,0 (m, 2H), 1,1-1,85 (m, 15H), 2,12,25 (m, 2H), 2,35-2,5 (m, 1H), 3,42-3,9 (m, 3H), 4,1^1,4 (m, 4H), 4,65-4,8 (m, 2H), 5,92 (d, J= 15 Hz, 1H).
MS (FAB): 463,3 (M+Li+).
Příprava sloučeniny vzorce 24D ze sloučeniny vzorce 24C
1,0 g (2,2 mmol) sloučeniny vzorce 24C se rozpustí v 50 ml ethylacetátu. K získanému roztoku se přidá 100 mg Rh/Al2O3 (5 % Rh).
Získaná směs se třepe pod atmosférou vodíku při teplotě 25 °C po dobu 3 hodin za normálního tlaku. Hydrogenační katalyzátor se potom odfiltruje a filtrát se zahustí za vakua. Získá se 0,95 g (94 %) sloučeniny vzorce 24D ve formě bezbarvého pevného produktu.
Příprava sloučeniny vzorce 24 ze sloučeniny vzorce 24D
Sloučenina vzorce 24D se získá postupem, který je analogický se syntézním postupem d-f (popsaným v souvislosti se sloučeninou 8). Teplota tání produktu: 172 °C (H2O).
-26CZ 284995 B6
Příprava sloučeniny vzorce 25
Sloučenina vzorce 25 se získá z prekurzorů vzorce 25A, který je znám z literatury (J. L. Pawlak a kol., J. Org. Chem. 52, 1765 (1987)), postupem, který je analogický se syntézním postupem d-f (popsaným v souvislosti se sloučeninou 8). Teplota tání produktu: 75 až 80 °C (za pěnění).
Příprava sloučeniny vzorce 26 ze sloučeniny vzorce 26A
Sloučenina vzorce 26 se získá ve formě bezbarvého amorfního pevného produktu z prekurzorů vzorce 26A, který je znám z literatury, postupem, který je analogický se syntézním postupem d-f (popsaným v souvislosti se sloučeninou 8).
'H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): d = 1,95-2,14 ppm (m, 1H), 2,55-2,70 (m, 1H), 3,62-3,76 (m, 1H9, 4,08-4,26 (m, 2H), 4,55-4,75 (m, 1H), 4,9-5,1 (m, 1H), 6,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,636,72 (m, 1H), 6,75-6,88 (m, 2H), 7,29-7,46 (m, 3H), 7,89 (d, J = 5 Hz, 1H), 9,70-10,0 (1H, 12,2-12,6 (1H).
MS (Cl): 225,2 (M+H*).
-27CZ 284995 B6
Příprava sloučeniny vzorce 27 a sloučeniny vzorce 28
Reakční schéma 6
208 27A
Příprava sloučeniny vzorce 27A ze sloučeniny vzorce 20B
6,0 g (17,5 mmol) sloučeniny vzorce 20B se rozpustí ve 100 ml bezvodého toluen. K. získanému roztoku se při teplotě -20 °C po kapkách přidá 1,2M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v hexanu. Roztok se potom ponechá v průběhu jedné hodiny ohřát na teplotu 25 °C, načež se znovu ochladí na teplotu 0 °C a k takto ochlazenému roztoku se potom při teplotě 0 °C patrně přikape 20 ml směsi methanolu a vody v poměru 9:1. Potom se ještě přikape 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 25 °C. Potom se směs extrahuje ethylacetátem a sloučené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem a hořečnatým a zahustí za vakua. Zbytek se chromatograficky přečistí na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a n-heptanu v olejovém poměru 1:3. Z čistých frakcí eluátu se potom izoluje 3,5 g (63 %) sloučeniny vzorce 27B ve formě bezbarvého oleje.
-28CZ 284995 B6
Příprava sloučeniny vzorce 27B ze sloučeniny vzorce 27A
K roztoku 2,9 g (16,2 mmol) N-bromsukcinimidu ve 100 ml bezvodého dichlormethanu se při teplotě 0 °C po kapkách přidá 1,43 ml (19,6 mmol) dimethylsulfidu. Po 5 minutách se roztok ochladí na teplotu -20 °C a k takto ochlazenému roztoku se přikape roztok 3,4 g (10,8 mmol) sloučeniny vzorce 27A ve 20 ml bezvodého dichlormethanu. Světležlutá suspenze se potom pomalu ohřeje na teplotu 25 °C a míchá po dobu 3 hodin. Potom se přidá 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje 500 ml ethylacetátu. Sloučené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem hořečnatým. Po zahuštění se získaný zbytek přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a heptanu v objemovém poměru 1:3, načež se z čistých frakcí eluátu izoluje 3,7 g (98 %) sloučeniny vzorce 27B ve formě bezbarvého oleje.
’Η-NMR (270 MHZ, CDC13) δ = 0,09 ppm (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 1,38 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 2,09-2,21 (m, 1H), 2,35-2,45 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,97-4,05 (m, 2H), 4,38^1,65 (m, 1H), 5,83-5,89 (m, 1H).
MS (Cl): 377,1 (M+H+).
Příprava sloučeniny vzorce 27C ze sloučeniny 27B
3,0 g (7,6 mmol) sloučeniny vzorce 27B se zahřívá ve 42 ml trimethylfosfitu po dobu 6 hodin na teplotu 90 °C. Potom se přebytečný fosfit oddestiluje za vakua a získaný zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 5:1. Z čistých frakcí eluátu se izolují 3,0 g (93 %) sloučeniny vzorce 27C ve formě bezbarvého oleje.
Příprava sloučeniny vzorce 27D ze sloučeniny vzorce 27C
3,0 g (7,4 mmol) sloučeniny vzorce 27C se rozpustí v 50 ml methanolu. K získanému roztoku se přidá 1 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Po 24 hodinách se reakční roztok neutralizuje IN louhem sodným a zahustí za vakua k suchu. Zbytek se vyjme 50 ml bezvodého dichlormethanu, k získané směsi se přidá 5 ml dimethoxypropanu a 0,5 g pyridinium-p-toluensulfonátu a směs se zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu 40 °C. Roztok se potom přidá k nasycenému roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje 500 ml ethylacetátu. Sloučené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za vakua. Získaný zbytek se potom přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 10:1. Z čistých frakcí eluátu se potom izoluje 1,5 g (70 %) sloučeniny vzorce 27D ve formě bezbarvého oleje.
Příprava sloučeniny vzorce 27 ze sloučeniny vzorce 27D
Sloučenina vzorce 27 se získá ze sloučeniny vzorce 27D postupem, který je analogický se syntézním postupem e-f (popsaným v souvislosti se sloučeninou 8).
‘H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ 2,05-2,22 ppm (m, 1H), 2,55-2,8 (m, 1H), 3,4-3,55 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,05^1,15 (m, 1H), 4,3^,4 (m, 1H), 4,6-4,8 (m, 3H), 5,0-5,15 (m, 1H), 5,55-5,68 (m, 1H), 6,3-6,45 (m, 1H), 6,37-6,45 (m, 2H), 7,5-7,7 (m, 3H), 10,0 (s, 1H).
MS (Cl): 399 (M+), 381 (M+-H2O).
-29CZ 284995 B6
Příprava sloučeniny vzorce 28 ze sloučeniny vzorce 27
135 mg (0,34 mmol) sloučeniny vzorce 27 se rozpustí v 10 ml bezvodého acetonitrilu. K získanému roztoku se při teplotě 0 °C přidá 155 mg (1 mmol) trimethylsilylbromidu. Směs se potom míchá po dobu 30 minut, načež se k ní přidá 5 ml vody. Potom se ještě přidá IN louh sodný k dosažení hodnoty pH asi 5 a směs se zahustí za vakua. Zbytek se chromatograficky přečistí na silikagelu RP-8 za použití eluční soustavy tvořené směsí vody a methanolu v objemovém poměru 4:1. Z čistých frakcí eluátu se potom izoluje 23 mg (18%) sloučeniny vzorce 28 ve formě bezbarvého pevného produktu. Teplota tání produktu: 180 až 185 °C.
Farmaceutické přípravky se vyrobí obvyklými postupy.
Příklad 1
Tablety
Tablety, které jsou vhodné pro perorální podání a které obsahují dále uvedené složky, se vyrobí o sobě známým způsobem tak, že se účinná látka společně s pomocnými látkami granuluje a potom se získaný granulát slisuje na tablety
Hmotnost
Složky (v jedné tabletě)
| Sloučenina vzorce I | ||
| (například sloučenina vzorce 17) | 50 | mg |
| Mléčný cukr | 100 | mg |
| Kukuřičný škrob | 30 | mg |
| Talek | 3 | mg |
| Koloidní oxid křemičitý | 3 | mg |
| Stearát hořečnatý | 2 | mg. |
Příklad 2
Kapsle
Kapsle, které jsou vhodné pro perorální podání a které obsahují dále uvedené složky, se připraví o sobě známým způsobem tak, že se účinná látka smísí s pomocnými látkami a získaná směs se naplní do želatinových kapslí.
| Složky (v jedné tabletě) | Hmotnost |
| Sloučenina obecného vzorce I (například sloučenina vzorce 21) Mléčný cukr Kukuřičný škrob Talek Koloidní oxid křemičitý Stearát hořečnatý | 50 mg 100 mg 30 mg 3 mg 3 mg 2 mg. |
-30CZ 284995 B6
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (6)
- ve kterémA-B znamená skupinuR6 X - R1I I-c-c-I I H R2 nebo skupinuR6 X - R1-C = CR1 znamená kyano-skupinu, karboxylovou skupinu, COO-alkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, SO3-alkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu SO3H, skupinu PO(OH)2, PO(OH)O-alkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo PO(O-alkyl)2-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,R2 znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu nebo atom fluoru,R3 znamená atom vodíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, trienylovou skupinu nebo furylovou skupinu, přičemž aromát, popřípadě heteroaromát může být jednou nebo několikrát substituován substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, hydroxy-skupinu, nitro-skupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu, imidazolylovou skupinu a benzyloxyskupinu, a tyto substituenty jsou stejné nebo odlišné,-31CZ 284995 B6R4, R5 a R6 znamenají atom vodíku, hydroxy-skupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, fenoxy-skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu, imidazolylovou skupinu nebo benzyloxy-skupinu, přičemž R4, R5 a R6 jsou stejné nebo odlišné,X znamená skupinu -(CH2)n-, skupinu -CH=CH- nebo skupinu -CH2OCH2-,Y znamená skupinu -(CH2)n-, atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NH,Z znamená skupinu -(CH2)n- nebo skupinu CH=CH a n znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, pro výrobu léčiva pro inhibici glukózo-6-fosfatázového systému jater savců.
- 2. Použití substituovaných cyklohexanových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterémR1 znamená karboxylovou skupinu, COO-alkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, skupinu PO(OH)2, PO(OH)O-alkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo PO(O-alkyl)2-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,R2 znamená atom vodíku nebo hydroxy-skupinu,R3 znamená atom vodíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, přičemž aromát, popřípadě heteroaromát může být jednou, dvakrát nebo třikrát substituován substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, nitro-skupinu, hydroxy-skupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, fenoxy-skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu, imidazolylovou skupinu nebo benzyloxyskupinu, přičemž tyto substituenty jsou stejné nebo odlišné,R4, R5 a R6 znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, fenoxy-skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu, imidazolylovou skupinu nebo benzyloxy-skupinu, přičemž R4, R5 a R6 jsou stejné nebo odlišné,X znamená skupinu -(CH2)n-, skupinu -CH=CH- nebo skupinu -CH2OCH2-,Y znamená skupinu -(CH2)n-, atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NH,Z znamená skupinu -(CH2)n- nebo skupinu -CH=CH- a n znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, pro výrobu léčiva pro inhibici glukózo-6-fosfatázového systému savců.-32CZ 284995 B6
- 3. Použití substituovaných cyklohexanových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterémR1 znamená karboxylovou skupinu nebo COO-alkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,R2 znamená atom vodíku nebo hydroxy-skupinu,R3 znamená atom vodíku, fenylovou skupinu, nafitylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo furylovou skupinu, přičemž aromát, popřípadě heteroaromát může být jednou, dvakrát nebo třikrát stejně nebo odlišně substituován substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, hydroxy-skupinu, nitro-skupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, fenyloxyskupinu a benzyloxy-skupinu,R4, R5 a R6 znamená atom vodíku nebo hydroxy-skupinu, přičemž R4, R5 a R6 jsou stejné nebo odlišné,X znamená skupinu -(CH2)n-, ve které n znamená 0, 1 nebo 2,Y znamená atom kyslíku nebo skupinu NH aZ znamená skupinu -(CH2)n-, ve které n znamená 0 nebo 2, nebo skupinu -CH=CH-, pro výrobu léčiva pro inhibici glukózo-6-fosfatázového systému savců.
- 4. Použití substituovaných cyklohexanových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nemocí, které jsou spojeny se zvýšenou aktivitou glukózo-6-fosfatázového systému.
- 5. Použití substituovaných cyklohexanových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nemocí, které jsou spojeny se zvýšenou produkcí glukózy v játrech.
- 6. Použití substituovaných cyklohexanových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení diabetes mellitus typu II.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4230156 | 1992-09-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ186793A3 CZ186793A3 (en) | 1994-03-16 |
| CZ284995B6 true CZ284995B6 (cs) | 1999-04-14 |
Family
ID=6467599
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ931867A CZ284995B6 (cs) | 1992-09-09 | 1993-09-08 | Substituované cyklohexanové deriváty, použití těchto derivátů k léčení nemocí a léčiva tyto deriváty obsahující |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5451573A (cs) |
| EP (1) | EP0587087B1 (cs) |
| JP (1) | JPH06211737A (cs) |
| KR (1) | KR100299205B1 (cs) |
| CN (1) | CN1042329C (cs) |
| AT (1) | ATE181237T1 (cs) |
| AU (1) | AU662836B2 (cs) |
| CA (1) | CA2105707A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ284995B6 (cs) |
| DE (1) | DE59309649D1 (cs) |
| DK (1) | DK0587087T3 (cs) |
| ES (1) | ES2135429T3 (cs) |
| FI (1) | FI933902A (cs) |
| GR (1) | GR3030953T3 (cs) |
| HK (1) | HK1011934A1 (cs) |
| HU (1) | HUT64843A (cs) |
| IL (1) | IL106935A (cs) |
| NO (1) | NO179671C (cs) |
| PH (1) | PH30278A (cs) |
| PL (1) | PL300328A1 (cs) |
| RU (1) | RU2131248C1 (cs) |
| TW (1) | TW255880B (cs) |
| ZA (1) | ZA936610B (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4404848A1 (de) * | 1994-02-16 | 1995-08-17 | Hoechst Ag | Substituierte Cyclohexanolester, ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten und pharmazeutische Präparate |
| DE4408082A1 (de) * | 1994-03-10 | 1995-09-14 | Hoechst Ag | Substituierte Propan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Anwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten |
| DE4416433A1 (de) * | 1994-05-10 | 1995-11-16 | Hoechst Ag | Cyclohexan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten |
| AR012449A1 (es) * | 1997-04-18 | 2000-10-18 | Hoechst Marion Roussell Deutschland Gmbh | Kodaistatinas a, b, c y d, proceso para su produccion, y su uso. |
| JP4810558B2 (ja) * | 1997-08-08 | 2011-11-09 | 江崎グリコ株式会社 | リン酸化糖およびその製造方法 |
| DE19740080A1 (de) * | 1997-09-12 | 1999-03-18 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Phthalaldehyd-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| AU779352B2 (en) * | 1999-10-25 | 2005-01-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Aromatic di-keto derivatives, processes for their production and their use as a pharmaceutical |
| KR101434673B1 (ko) | 2004-06-03 | 2014-08-26 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 할리콘드린 ｂ 유사체의 제조를 위한 중간체 |
| CN101010276B (zh) * | 2004-07-26 | 2011-01-12 | 中外制药株式会社 | 环己烷衍生物、其前体药物及其盐、以及含有它的糖尿病治疗药 |
| CN104311571B (zh) | 2007-10-03 | 2019-07-02 | 卫材R&D管理有限公司 | 用于合成软海绵素b类似物的中间体和方法 |
| WO2009124237A1 (en) | 2008-04-04 | 2009-10-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Halichondrin b analogs |
| US20100112098A1 (en) * | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Naturex, S.A. | Effects of a decaffeinated green coffee extract on body weight control by regulation of glucose metabolism |
| MX2012008510A (es) | 2010-01-26 | 2012-11-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | Derivados de furo [3, 2-b] pirano utiles en la sintesis de analogos de halicondrina b. |
| WO2015066729A1 (en) | 2013-11-04 | 2015-05-07 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Macrocyclization reactions and intermediates useful in the synthesis of analogs of halichondrin b |
| CN105916861B (zh) | 2013-12-06 | 2018-12-14 | 卫材R&D管理有限公司 | 可用于合成软海绵素b类似物的方法 |
| RU2739034C2 (ru) | 2015-05-07 | 2020-12-21 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Реакции макроциклизации и промежуточное соединение и другие фрагменты, полезные в синтезе макролидов галихондринов |
| US10676481B2 (en) | 2016-02-12 | 2020-06-09 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Intermediates in the synthesis of eribulin and related methods of synthesis |
| WO2018006031A1 (en) | 2016-06-30 | 2018-01-04 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Prins reaction and intermediates useful in the synthesis of halichondrin macrolides and analogs thereof |
| WO2019136145A1 (en) | 2018-01-03 | 2019-07-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Prins reaction and compounds useful in the synthesis of halichondrin macrolides and analogs thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60192555A (ja) * | 1984-03-13 | 1985-10-01 | Osaka Chem Lab | 抗アレルギ−食品 |
| JPS60243016A (ja) * | 1984-05-17 | 1985-12-03 | Tsumura Juntendo Inc | 抗インフルエンザウイルス剤 |
| EP0464859A1 (en) * | 1984-05-23 | 1992-01-08 | Green Cross Corporation | A lipoxygenase inhibitor |
| DE3603576A1 (de) * | 1986-02-06 | 1987-08-13 | Code Kaffee Handel | Verwendung von gerbstoffen und/oder chlorogensaeure sowie nahrungs-, genuss- und/oder arzneimittel mit gerbstoff- und/oder chlorogensaeurezusatz |
-
1993
- 1993-09-03 TW TW082107191A patent/TW255880B/zh active
- 1993-09-06 DK DK93114260T patent/DK0587087T3/da active
- 1993-09-06 DE DE59309649T patent/DE59309649D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-06 EP EP93114260A patent/EP0587087B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-06 AT AT93114260T patent/ATE181237T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-06 ES ES93114260T patent/ES2135429T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-07 US US08/116,564 patent/US5451573A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-07 HU HU9302527A patent/HUT64843A/hu unknown
- 1993-09-07 IL IL10693593A patent/IL106935A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 FI FI933902A patent/FI933902A/fi unknown
- 1993-09-07 PH PH46828A patent/PH30278A/en unknown
- 1993-09-08 JP JP5223056A patent/JPH06211737A/ja not_active Abandoned
- 1993-09-08 PL PL93300328A patent/PL300328A1/xx unknown
- 1993-09-08 NO NO933201A patent/NO179671C/no not_active IP Right Cessation
- 1993-09-08 AU AU46170/93A patent/AU662836B2/en not_active Ceased
- 1993-09-08 ZA ZA936610A patent/ZA936610B/xx unknown
- 1993-09-08 CN CN93116663A patent/CN1042329C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-08 RU RU93045145A patent/RU2131248C1/ru active
- 1993-09-08 CZ CZ931867A patent/CZ284995B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-09-08 CA CA002105707A patent/CA2105707A1/en not_active Abandoned
- 1993-09-09 KR KR1019930018066A patent/KR100299205B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-11 HK HK98113223A patent/HK1011934A1/xx unknown
-
1999
- 1999-08-11 GR GR990402034T patent/GR3030953T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO179671B (no) | 1996-08-19 |
| HUT64843A (en) | 1994-03-28 |
| CZ186793A3 (en) | 1994-03-16 |
| JPH06211737A (ja) | 1994-08-02 |
| CA2105707A1 (en) | 1994-03-10 |
| HK1011934A1 (en) | 1999-07-23 |
| ZA936610B (en) | 1994-03-28 |
| HU9302527D0 (en) | 1993-11-29 |
| PH30278A (en) | 1997-02-20 |
| AU4617093A (en) | 1994-03-17 |
| GR3030953T3 (en) | 1999-11-30 |
| NO179671C (no) | 1996-11-27 |
| TW255880B (cs) | 1995-09-01 |
| PL300328A1 (en) | 1994-03-21 |
| NO933201D0 (no) | 1993-09-08 |
| IL106935A0 (en) | 1993-12-28 |
| FI933902A0 (fi) | 1993-09-07 |
| DE59309649D1 (de) | 1999-07-22 |
| IL106935A (en) | 1997-07-13 |
| CN1086806A (zh) | 1994-05-18 |
| CN1042329C (zh) | 1999-03-03 |
| US5451573A (en) | 1995-09-19 |
| EP0587087A1 (de) | 1994-03-16 |
| FI933902A (fi) | 1994-03-10 |
| KR100299205B1 (ko) | 2001-11-22 |
| RU2131248C1 (ru) | 1999-06-10 |
| AU662836B2 (en) | 1995-09-14 |
| NO933201L (no) | 1994-03-10 |
| ATE181237T1 (de) | 1999-07-15 |
| ES2135429T3 (es) | 1999-11-01 |
| KR940006580A (ko) | 1994-04-25 |
| EP0587087B1 (de) | 1999-06-16 |
| DK0587087T3 (da) | 1999-12-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ284995B6 (cs) | Substituované cyklohexanové deriváty, použití těchto derivátů k léčení nemocí a léčiva tyto deriváty obsahující | |
| KR880002298B1 (ko) | 술포네이트 유도체의 제조법 | |
| CA2105709C (en) | Substituted cyclohexane derivatives, processes for their preparation and the use of the compounds for treating diseases | |
| EP0061386B1 (fr) | Acides ((2-oxo-3-tétrahydrothiénylcarbamoyl)-alkylthio) acétiques, leurs sels et leurs esters, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| AU773673B2 (en) | New vitamin D derivatives with cyclic substructures in the side chains, method and intermediates for their production and their use in the preparation of medicaments | |
| US4028404A (en) | Acetic acid derivatives | |
| US4946861A (en) | 1,3-dithian-2-ylidenes, their oxides, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof | |
| US4308277A (en) | 2,4,5-Trisubstituted imidazolines and pharmaceutical compositions containing same | |
| EP0181100B1 (en) | 3-(indan-5-yloxy (or thio)) cyclopentanecarboxylic acid analogues and treating agent comprising the same | |
| Bosin et al. | Routes of functionalized guanidines. Synthesis of guanidino diesters | |
| US5466830A (en) | Inhibition of bone loss by 4-aryloxy-5-hydroxy-2(5H)-furanones | |
| CZ290065B6 (cs) | Substituované estery cyklohexanolu, jejich použití k léčení chorob a léčiva, která je obsahují | |
| US4021450A (en) | Thiophene derivatives and their preparation | |
| US3598860A (en) | 2 - (4 -(3',4' - diphenylcyclopentyl)-phenoxy) lower aliphatic monocarbocyclic acids and esters thereof | |
| EP0080718B1 (de) | Inter-m-Phenylen-PGI2-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| US4510323A (en) | Cis-bicyclo[3.3.0]octane derivatives, medicaments containing them and processes for their preparation and use | |
| KR100474137B1 (ko) | 신규의 아릴프로피온산 유도체 및 이를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물 | |
| US3840662A (en) | Method of treating atherosclerosis using 4-hydroxymethyl-1-keto-1,2-dihydrophthalazine or acid salts thereof | |
| IE54121B1 (en) | Pharmaceutically active imidazolecarboxylic acid derivatives | |
| US4151187A (en) | Intermediates for prostaglandin synthesis | |
| JPS607602B2 (ja) | プロスタグランジン誘導体を有効成分として含有する医薬又は獣医薬組成物 | |
| EP0092386A2 (en) | Hydantoin therapeutic agents | |
| CN116041420A (zh) | 一种多肽化合物及其制备方法 | |
| JPH07119225B2 (ja) | フェノキシプロピルアミン誘導体およびこれを含有する抗潰瘍剤 | |
| JPH04244058A (ja) | ビタミンａ酸エステル化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020908 |