CA1100493A - Procede de preparation de nouveaux derives de la 11- desoxy prostaglandine f.sub.2 - Google Patents

Procede de preparation de nouveaux derives de la 11- desoxy prostaglandine f.sub.2

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CA1100493A
CA1100493A CA277,423A CA277423A CA1100493A CA 1100493 A CA1100493 A CA 1100493A CA 277423 A CA277423 A CA 277423A CA 1100493 A CA1100493 A CA 1100493A
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Jean Buendia
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Abstract

: La présente invention a pour objet les nouveaux dérivés de la ll-désoxy prostangladine F2 répondant à la formule générale I: (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un équivalent de metal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, R1 = R2 = H, soit l'un de R1 ou R2 représente CH3 et l'autre représente un atome d'hydrogène et X représente un hétérocycle à 5 sommets, comportant du soufre et de l'azote, le cas échéant substitué par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux alkyles ayant de 1 à 5 atomes de carbone, les atomes d'halogène et le radical cyano ou X représente un radical: dans lequel X1 représente un radical tétrahydropyrannyle, les traits ondulés signifient que les radicaux hydroxyles peuvent se trouver dans l'une ou l'autre des positions possibles, .alpha. ou .beta. sur les atomes de carbone auxquels ils sont liés. L'invention concerne également leur procédé de préparation. Lesdits dérivés possèdent des activités hypotensive et contracturante de la musculature lisse ainsi qu'une activité lutéolytique intéressante.

Description

11(~0493 L'invention a pour objet un procédé de prépara- :
tion des nouveaux dérivés de la ll-désoxy prostaglandine F2 de formule générale I :

OH
~ /\
~ C2R (I) \~-O-X

OH
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical .
alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, Rl = R2 = H, soit l'un de Rl ou R2 repr~sen-te CH3 et l'autre représente un atome d'hydrogene et X repré-sente un hétérocycle a S sommets comportant du soufre et de -l'azote, les cas échéant substitué par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux alkyles ayant de 1 a 5 atomes de carbone, les atomes d'halogene et le radical cyano ou X représente un radical ~ Xl dans lequel Xl represente un radical tetrahydro-pyrannyle, les traits ondulés signifient que les radicaux hy-droxyles peuvent se trouver dans l'une ou l'autre des positions possibles,a ou ~ sur les atomes de carbone auxquels ils sont liés.
Parmi les radicaux que R peut représenter, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle.
R peut également représenter un équivalent de lithium, de sodium~de potassium, de calcium, de magnésium ou d'une base organique aminée telle que la triméthylamine, la triéthylamine, la m~thylamine, la propylamine, la N,N-.

diméthyléthanolamine ou le tris (hydroxyméthyl) amino méthane.
Parmi les hétérocycles que X peut représenter,on peut citer les radicaux thiényle, thiazblyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, diazolyle, triazolyle, tétra-zolyle, oxazolyle, pyridyle, pyrimidyle.
Parmi les radicaux qui peuvent le cas échéant substituer les radicaux hétérocycliques ci-dessus, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle,iso- ~ !
butylej tert-butyle, pentyle, isopentyle,chl~ro,bromo ou fluoro.
L'invention a notamment pour objet un procédé
de préparation des produits de formule génerale I dans laquel-le R represente un atome d'hydrogène ou un equivalent de tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'un des deux substituants Rl ou R2 représente un atome d'hydrogene, X représente un radical thi~nyle, thiadiazolyle, thiazolyle, lesdits radicaux pouvant, le cas échéantj être substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle et cyano et par l'atome de chlore ou X représente un radical 4(4'-tétra-hydropyrannyl) phényle.
L'invention a particulierement pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale I
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un équiva-lent de tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'un des deux -;
substituants Rl ou R2 représente un atome d'hydrogene, X repré-sente un radical thiényle, thiadiazolyle, thiazolyle ou 4(4,tétrahydropyrannyl) phényle.
Parmi les produits obtenus par le procédé de l'invention, on peut citer en particulier ceux qui sont décrits dans les exemples et plus spécialement :
- l'acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-(3'-thiényloxy) 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénolque . --~ ..=
. ~ .

?493 et son sel de tris (hydroxyméthyl) amino méthane, ainsi que l'acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16- ~3'-(5'-chloro) thiényloxy] 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoJque et son sel de tris (hydroxyméthyl) amino métnane.
Le procédé de préparation des nouveaux dérivés de la ll-désoxy prostaglandine F2 de formule I est caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II :

~ ~ 02alc CHO
dans laquelle alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R'l représente un groupement acyle, par un phosphonate de formule : Rll ( alc10 ) 2-P-CH2 - lCI -Cl -O-X

dans laquelle alcl représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, Rl, R2 et X ont la signification donnée précédemment en présence d'une base forte, pour obtenir un produit de formule III :

O-R'l \ Rl C02alc III

C--C--O--X
o R2 que l'on traite par un agent réducteur pour obtenir un produit de formule IV :

C02alc IV
\ ~\~

OH

1~C10493 que l'on traite d'abord par une base puis par un agent acide pour obtenir un produit de formule I' 1~,~ c o x OH
correspondant à un produit de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, produits de formule I' que l'on e.stérifie ou salifie si désiré, selon les méthodes usuelles pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux ou de magnésium ou de base organique amin~e.
Les phosphonates que l'on utilise pour préparer les produits de formule III à partir des produits de formule II sont de préférence ceux dans lesquels le substituant alcl représente un radical méthyle. On peut cependant utiliser ceux dans lesquels alcl représente un radical éthyle, propyle ou butyle.
La base forte que l'on utilise de préférence est l'hydrure de sodium, mais on peut également utiliser l'amidure de sodium, le tert-amylate de sodium ou le butyl lithium.
L'agent réducteur que l'on utilise de préférence pour transformer les produits de formule III en produits de formule IV
est le borhydrure de sodium ou de zinc : on peut cependant utiliser le tris méthoxy brohydrure de sodium ou le tris (sec-butyl) brohydrur~ de lithium.
I.a transformation des produits de formule IV en produits de formule I' est effectuee de preférence par un traitement par la soude dans l'éthanol suivi d'une acidification par le phosphate monosidique .
On peut cependant utiliser d'autres bases telles que la .

potasse, la baryte ou la lithine, et d'au-tres agents acides tels que les acides minéraux ou organiques usuels.
L'estérification et la salification des produits de formule I' peuvent être réalisées par les méthodes usuelles.
L'estérification peut être réalisée par traitement par l'alcool correspondant à l'ester désiré en présence d'un agent acide.
La salification peut être obtenue par exemple, par action sur ces acides, d'une base minérale, telle que, par exemple, l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou d'une base organique, comme la triéthylamine. Cette salification est réalisée, de préférence, dans un solvant ou dans un mélange de solvants, tels que l'eau, l'éther éthylique, l'éthanol ou l'acétone.
L'invention a également pour objet un procédé de prépa-ration caractérisé en ce que les produits de formule II sont préparés en faisant agir en présence d'une base, un produit de formule Hal-CH2-C- C-(CH2)3 C02alc dans laquelle Hal représente un atome d'halogène sur un produit de formule V :

J~l , C02alc2 v CH -0 ~

dans laquelle alc2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule VI :

J~c2 alC2 ~ 2 C _C ~ H2)3 C02alc VI

C~2_0_ ~ ~

que l'on traite par un réactif d'élimination du groupement 110~493 ; !
alcoxy carbonyle pour obtenir un produit de formule VII :

~ ~ CH2-C- C-~CH2)3 CO2alc VII

que l'on traite par l'hydrogène en présence d~un catalyseur d'hydrogénation pour obtenir un produit de formule VIII :

'`

~ ~ ~ CO2alc VIII
\ CH2 0 ~ ~
produit de formule VIII que l'on traite par un agent réducteur pour obtenir un produit de formule IX : :

OH

CO2alc ~ ~ IX

CH2-O- ~ J

dans laquelle le trait ondulé indique que le radical hydroxyle peut se trouver dans l'une ou l'autre des deux positions possibles, a ou ~, produit de formule IX que l'on traite par un anhydride de formule (R'1)20 ou par un chlorure d'acide de formule R'lCl dans laquelle R'l représente un groupement acyle pour obtenir un produit de formule X :

OR' /~ //~\/~ C02alc .. ;~
2 ~ J
O

... . . . . ... . . ..

llC~493 dans laquelle le radical R'l représente un radical acyle, produit de formule X que l'on traite par un acide pour obtenir un produit de formule XI :
OR' _ ~ ~ CO2alc XI

produit de formule XI que l'on traite par un agent d'oxydation pour obtenir le produit de formule II :
' OR'l ',~
CO2alc II
CHO
Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé ci-dessus, l'halogénure de formule :
Hal-CH2-C -C-(CH2)3CO2alc que l'on utilise de préférence est le bromure. On peut cependant utiliser le chlorure ou l'iodure.
La base que l'on utilise de préférence est le carbonate de potassium ou le tert-butylate de potassium. Le réactif d'élimination du groupement alcoxy carbonyle que l'on utilise de préférence pour transformer le produit de formule VI en produit de formule VII est le cyanure de sodium. On peut cependant utiliser le chlorure de lithium.
Le catalyseur d'hydrogénation que l'on utilise de préférence pour transformer le produit de formule VII en produit de formule VIII est le palladium sur sulfate de baryum en présence de quinoléine. On peut cependant utiliser le palladium sur charbon actif ou le platine.
L'agent réducteur que l'on utilise pour transformer les produits de formule VIII en produits de formule IX est de préférence le tris sec-butyl borhydrure de lithium. On peut cependant utiliser le borhydrure de sodium ou le trisméthoxy ~( .

110(~493 borhydrure de sodium.
Dans un mode préférentiel de préparation des produits de formule X, on utilise l'anhydride acétique pour obtenir les produits de formule X dans lesquels R'l représente un radical acétyle. On peut cependant utiliser d'autres groupements acyles et on peut utiliser pour préparer les produits de formule X des chlorures tels que le chlorure de benzoyle.
L'acide que l'on utilise de préférence pour obtenir les produits de formule XI est l'acide chlorhydrique mais on peut également utiliser les acides acétique, oxalique ou sulfurique.
L'agent d'oxydation que l'on utilise pour préparer les produits de formule II à partir du produit de formule XI est par exemple, le complexe oxyde de chrome dans la pyridine mais on peut également utiliser l'oxyde de chrome dans la triéthylamine ou dans une collidine.
Les produits de formules IX, X, XI, II et III comportent un groupement hydroxyle libre ou protégé qui peut se trouver dans l'une ou l'autre des deux positions possible, ~ et ~ sur l'atome de carbone auquel ce groupement est lié. Ces produits se présentent donc sous forme de mélanges qui peuvent être séparés par les méthodes physiques usuelles, en particulier la chromato-graphie.
Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé, on effectue la séparation des isomères de formule IX par chromatogra-phie. On obtient, en poursuivant le procédé, à partir de produits ;
de formule IX ne comportant qu'un seul isomère, des produits de formule III ne comportant également qu'un seul isomère.
Les produits de formules IV et I' comportent un deuxième groupement hydroxyle. Dans le mode préférentiel ci-dessus, la transformation des produits de formule III en produits de formule IV donne naissance à un mélange de deux isomères.
~ On effectue alors préférentiellement une deuxième . .

11(~ 493 .

séparation par chromatographie des produits de formule IV et obtient de cette fa~con à partir des produits de formule IV
séparés, des produits de formule I' ne comportant qu'un seul ~;
isomère. On trouvera plus loin dans la partie expérimentale des exemples de telles séparations.
Les produits de formule générale I peuvent exister -sous formes racémiques ou optiquement actives. Les isomères optiquement actifs peuvent être séparés par les méthodes habituel-lement employées, on peut citer, par exemple, le dédoublement des acides à l'aide des sels formés avec des bases optiquement actives; il en est de même des produits de départ.
Dans un mode d'exécution préféré du procédé, le radical acyle R'l est choisi dans le groupe formé par les radicaux formyle, acétyle, trichloroacétyle et benzoyle.
Les produits de formule I manifestent en pharmacologie des activités hypotensive et contracturante de la musculature lisse~
En particulier, l'activité hypotensive des produits de formule I s'avère pour certains d'entre eux plus durable que l'activité hypotensive des prostaglandines naturelles.
On trouvera plus loin dans la partie expérimentale, les résultats pharmacologiques obtenus avec certains produits de formule I.
Les propriétés pharmacologiques des produits de formule I rendent ceux qui sont pharmaceutiquement acceptables aptes à être utilisés comme médicaments, notamment dans le traitement de l'hypertension et des troubles circulatoires ou comme ocytociques.
De plus, les produits de formule I présentent une activité lutéolytique intéressante.

On trouvera plus loin dans la partie expérimentale les résultats obtenus dans ce domaine avec certains produits de _9_ llQ0493 formule I.
Les propriétés lutéolytiques des produits de formule I
rendent ceux qui sont pharmaceutiquement acceptables aptes à être --utilisés dans la synchronisation de l'oestrus chez différentes espèces animales et notamment chez la vache, la brebis ou la jument.
Parmi les médicaments qui ont été cités cl-dessus, on peut nommer, en particulier, les produits de formule I décrits dans les exemples et plus spécialement l'acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-(3'-thiényloxy) 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diéno~que et son sel de tris (hydroxyméthyl) amino méthane, ainsi que l'acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-r3'-(5'-chloro) thiénylox~ 17, 18, 19, 20-tétra-nor prosta 5,13-diénolque et son sel de tris (hydroxyméthyl) amino méthane.
Les nouveaux dérivés de la ll-désoxy prostaglandine F2.~.de formule I, pharmaceutiquement acceptables, peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfer-mant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits dérivés.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent atre adminis-trées par voie buccale ou rectable, par voie parentérale ou par voie locale, en aérosol.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine et vétérinaire, comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoi-res, les préparations injectables, elles sont pr~parées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou lla~4s3 végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et les produits considérés. Elle peut être, par exemple, comprise entre 50 g et 10 mg avec les deux produits nommés ci-dessus sous forme de sel de tris (hydroxyméthyl) amino méthane, administrés par voie injectable, par exemple, en perfusion lente, chez l'homme.
La voie d'administration préférée en médecine vétérinaire est la voie intramusculaire.
C'est ainsi que l'on peut administrer une dose de 5 mg chez le bovin dans le but d'obtenir la lutéolyse.
Le procédé de l'invention permet d'obtenir les produits industriels nouveaux utiles pour la préparation des produits de formule I, de formule générale :

' \~/\ C2 alc dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou R'l, R'l représentant un radical acyle, R3 représente un groupement ~-tétrahydropyrannyloxy méthyle, un radical hydroxyméthyle ou un radical formyle et alc représente un radical alkyle ayant de l à
4 atomes de carbone, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un groupement ~-tétrahydro-pyrannyloxy méthyle, ainsi que les produits de formule genérale :

>~CH ~-C~C- (CH2 ) 3C02alc \~ ~

CH2--01 ~

llQ(~493 dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe-ment CO2alc2 dans lequel alc2 représente un radical alkyle .
ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Les symboles A représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une troisième liaison entre les carbones qui les portent, alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que R4 représente un atome d'hydrogène lorsque les symboles A
représentent chacun un atome d'hydrogène.
Les produits de formule générale V utilisés au départ du procédé peuvent être préparés comme suit : on soumet le produit de formule :
CH2-ÇH-CHz-OH

à l'action du dihydropyranne, en présence d'un acide tel que l'acide paratoluène sulfonique pour obtenir le produit de formule :
~ .
~2~CH CH2--O ~ J "''~' que l'on traite par un acétyl acétate d'alkyle de formule :
CH3CO-CH2C02alC2 alc2 ayant la signification donnée précédemment, en présence d'une base forte telle que le mélange hydrure de sodium-butyl lithium pour obtenir un produit de formule :

J /~
dans laquelle le trait ondulé signifie que le radical hydroxyle peut se trouver dans l'une ou l'autre des deux positions possi-bles sur le carbone auquel il est lié, produit que l'on traite par un réactif d'oxydation tel que le complexe acide chromique-` 11(~493 pyridine, pour obtenir un produit de formule :

alc2o2C ) O
que l'on traite par une base telle que le bicarbonate de sodium, pour obtenir un produit de formule :

alC22C ,CH2 0 o~5 :

produit que l'on traite par l'hydrogène en présence d'un cataly-seur tel que le palladium sur charbon pour obtenir un produit de formule V.
Un exemple d'une telle préparation est donné plus loin dans la partie expérimentale.
Les produits de fonmule :

(alCl0)2-p-cH2-c~-c-o-x peuvent être préparés par action du produit de formule :

IR l X-0-C-C02alc3 dans lequel Rl, R2 et X ont la signification préci-tée et alc3 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, sur le produit de formule : (alclO)2-P-CII3 en presence d'une base forte. 0 Les produits de formule :
Rl X-0-C-CO2alc3 qui ne sont pas connus peuvent être préparés par exemple par action d'un produit de formule X-OH sur un produit de formule 1 1 ".
Hal-C-C02alc3, formule dans laquelle Hal représente un atome d~halogène ou par action d'un produit de formule XBr sur un produit de formule :

IRl ' .
Ho-c-co2alc3 Des exemples de telles préparations sont donnés plus loin dans la partie expérimentale. ~
Les exemples suivants illustrent l'invention sans ~ ~.
toutefois lui conférer aucun caractère limitatif.
Exemple 1 : acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dih~droxy r 16-(3'-thiénvloxY) 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diéno~que, acide (8RS, 9SR, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-(3'-thiénvloxy) 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diéno~que, acide (8RS, 9RS, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxY 16-(3'-thiényloxY) 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13 diénoique et acide (8RS, 9RS, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 9,15-dihYdroxy 16-(3'-thiényloxv) 17, 18 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoqque.
Stade ~ : (l'RS et SR, 5'SR) 7-ri'-carboxYméthyl 2'-oxo 5'-(a-tétrahYdropyrannYloxy méthvl) cyclopentane7 5-heptynoate d'éthyle.
On agite une heure à température ambiante et sous azote 201 mg de (lRS, 5SR) 2-oxo 5-(a-tétrahydropyrannyloxy méthyl) cyclopentane carboxylate de méthyle, 10 cm3 d'acétone anhydre et 130 mg de carbonate de potassium anhydre et on ajoute 219,5 mg de 7-bromo heptyne 5-oate d'éthyle dans 1 cm3 d'acétone anhydre.
On porte trois heures trente à reflux, chasse l'acétone sous pression réduite, reprend par une solution saturée de phosphate monosodique extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche et obtient ~:

. . .
, . .,: . " , , , : . . .

`^` 11(~(~493 393 mg de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40 à 0,1 % de triéthylamine). On obtient 274,5 mg de produit attendu pur.
Stade B : (l'RS, 5'SR) 7- ~'-oxo 5'-((x-tétrahydropy-rannyloxy méthyl) cYclopentane 5-heptynoate d'éthYle.
On chauffe à 75 sous léger courant d'azote un mélange de 264 mg de produit préparé au Stade A dans 10 cm3 d'hexaméthyl phosphorotriamide anhydre et 64 mg de cyanure de sodium. On laisse trois heures à 75C. On refroidit, dépose sur une colonne de silice et élue avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40 à 0,1 % de triéthylamine. On récupère 183,2 mg de produit pur attendu.
Stade C : (~'RS, 5'SR) (5Z) 7-r2'-oxo 5'(~-tétrahydro-pyrannyloxy méthyl) cYclopentane~7-5-hepténoate d'éthyle.
On hydrogène à pression ordinaire 183,2 mg de produit préparé au Stade B dans 15 cm3 d'acétate d'éthyle et 3 cm3 de méthanol en présence de 65 mg de catalyseur (palladium à 5 % sur sulfate de baryum empoisonné par 4 gouttes de quinoléine).
L'hydrogénation est rapide (environ 15 minutes ).

On filtre, lave le catalyseur à l'acétate d'éthyle, sé-pare la quinoléine par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 70-30 à 0,1 % de triéthyl-amine. On récupère 159,7 mg de produit attendu pur.
Stade D : (l'RS, 2'SR, 5'SR) (5Z) 7-~2'-hydroxY 5'-(~-tétrahydropYrannyloxyméthyl) cyclopentane~ 5-hepténoate d'éthyle.
On place à -78 sous azote une solution de 125,9 mg de produit préparé au Stade C dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute lentement 0,4 cm3 d'une solution molairc dc tris (sec) butyl borhydrure de lithium dans le tétrahydrofuranne.

On agite 45 minutes à -78C. On hydrolyse par 0,5 cm3 d'une solution saturée de phosphate monosidique. On reprend par de l'eau saturée de chlorure de sodium, extrait la phase aqueuse à l'acétate ~10~493 d'éthyle, lave, sèche, évapore les solvants, obtient 206,5 mg de produit brut que l'on chromatographie sur silice avec un éluant constitué par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40 à
0,1 % de triéthylamine.
On obtient 111,5 mg de produit attendu.
Stade E : (l'RS, 2'SR, 5'SR) (5Z) 7-~2-acétoxy 5'-(~-tétrahydropyrannyloxyméthyl) cyclopentane~ 5-hepténoate d'éthYle.
On agite pendant une heure sous azote à température ambiante 0,285 m mole soit 100,9 mg de produit obtenu au Stade D dans 3 cm3 de chlorure de méthylène, 0,1 cm3 d'anhydride acétique et 0,2 cm3 de triéthylamine et quelques cristaux de diméthylaminopyridine. On ajoute une solution saturée de phos-phate monosodique en agitant, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche, évapore les solvants. Les 127,6 mg d'huile brute obtenue sont chromatographiés sur silice par élution avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40 à 0,1 % de triéthylamine. On récupère 107,2 mg de produit pur.
Stade F : (l'RS, 2'SR, 5'SR) (5Z) 7-(2'-acétoxy 5 hYdroxyméthyl cyclopentane) 5-hepténoate d'éthYle.
On chauffe à 55C sous azote pendant 5 heures environ 131 mg de produit préparé au Stade E en solution dans 2 cm3 d'éthanol, 0,2 cm3 de dioxanne et 0,2 cm3 d'eau et quelques gouttes d'acide chlorhydrique normal de manière à amener le pH
à 2. Lorsque la réaction est terminée, on amène à pH 4 par addi-tion de quelques gouttes de phosphate disodique. On chasse les solvants, reprend le résidu à l'eau salée, extrait à l'acétate d'éthyle, lave sèche et évapore le solvant. Le résidu est purifié
par chromatographie sur silice en ~luant avec un mélange cyclo-hexane-acétate d'éthyle 60-4-.
On obtient 86 mg de produit attendu.
Stade G : (l'RS, 2'SR, 5'SR) (5Z) 7-(2'-acétoxy 5Iformyl ~-cYclopentyl) 5-hepténoate d'éthyle ; llQ~493 A une solution de 1,496 g de pyridine anhydre dans 20 cm3 de chlorure de méthylène sous azote et à température ambiante on ajoute par petites portions 945 mg d'oxyde de chrome.
On agite ensuite une demi-heure.
On ajoute en une fois à la solution précédente, 459,3 mg de produit obtenu au Stade F dans 1 cm3 de chlorure de méthylène,~
on rince avec 1 cm3 supplémentaire.
On agite fortement à température ambiante pendant 45 minutes. On ajoute de la célite tout en continuant à agiter, dilue à l'éther, filtre sur sulfate de magnésium, lave à l'éther et obtient 439,9 mg de produit utilisé brut à l'étape suivante. ~ .
Stade H : (8RS, 9SR, 12RS, 15SR~ (5Z, 13E) 9-acétoxy 15-hydroxy 16-(3'-thiénvloxy) 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13 diénoate d'éthYle et (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9-acétoxy 15-hYdroxy 16-(3'-thiénYloxY) 17, 18, 19 20-tétranor prosta 5,13 diénoate d'éthYle.
1) On met en suspension sous atmosphère d'azote, 88 mg d'hydrure de sodium ~ 50 % dans l'huile dans 7 cm3 de diméthyl-formamide et ajoute goutte à goutte 475 mg de 2-oxo-3-(3-thiényl-oxy)-propyl phosphonate de diméthyle dans 5 cm3 de diméthylforma-mide. On agite 45 minutes à température ambiante.
2) A la solution précédente chauffée à 45C, on ajoute goutte à goutte 439,9 mg de produit préparé au Stade G en solution dans 4 cm3 de diméthylformamide.
On continue d'agiter à 45C pendant 4 heures. On refroidit la solution et la verse dans une solution concentrée et glacée de phosphate monosodique. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche et évapore le solvant. On obtient 1,14 g de résidu sur lequel on effectue directement la réduction.
3) On porte à 0C sous azote, une solution de 1,14 g précédent dans 40 cm3 d'éthanol et 4 cm3 d'eau. On ajoute peu à
peu 135 mg de borhydrure de sodium, agite une heure à 0C puis .

ajoute 0,5 cm3 d'acetone et une solution concentrée de phosphate monosidique de façon à amener le pH à 6. On chasse l'éthanol dilue avec de l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, réextrait, sèche, chasse le solvant, chromatographie sur silice en éluant par un mélange de benzène-acétate d'éthyle 85-15 0,1 % de triéthylamine.
On obtient 76,8 mg d'isomère 15 SR
60,5 mg d'isomère 15 RS

62,8 mg de mélange.
Une deuxième chromatographie permet de séparer à
nouveau :
10 mg d'isomère 15 SR
28,9 mg d'isomère 15 RS
soit en tout 13,6 % d'isomère 15 SR et 14 % d'isomère 15 RS.
Stade I : acide (8RS, 9SR, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 9,15-dihYdroxy 16-(3'-thiényloxy) 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoique.
On dissout sous azote 86,8 mg d'isomère 15 SR obtenus au Stade H dans 3 cm3 d'éthanol. On ajoute goutte à goutte 1 cm3 de so,ude normale. Après une heure, on rajoute 0,5 cm3 de soude normale et 0,5 cm3 d'eau. On évapore l'éthanol, reprend par une solution concentrée de phosphate monosodique de façon à
amener la solution jusqu'à pH 3, extrait à l'acétate d'éthyle, lave sèche et obtient 82 mg de produit purifié par chromatographie sur silice en éluant par de l'acétate d'éthyle.
On obtient 65,8 mg de produit pur. Ultra-violet (éthanol) max = 219 nm = 4900 ~ x - 25I rlm ~ = 41()() Infra-rouge (chloroforme) ,C=O 1728 cm 1 1715 cm C=C hétorocycle 1543 cm ~. .

. . . ~ . .

OH libre 3605 cm `C=C trans 973 cm Stade Il : acide (8RS, 9SR, 12RS, lSRS) (5Z, 13E) 9,15-dihYdroxy 16-~3'-thiényloxy) 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoique.
En opérant comme au Stade I ~ partir de 89,4 mg de l'isomère 15 RS obtenus au Stade H, on obtient 64,7 mg de produit~
pur désiré. Ultra-violet (éthanol) max = 219 nm = 4500 ~ max = 251 nm = 3900 Infra-rouge (chloroforme) C=O 1743 cm 1709 cm 1 C=C 1543 cm 1500 cm OH libre 3601 cm `C=C trans 972 cm 1 Le (lRS, 5SR) 2-oxo 5-(~-tétrahydropyrannyloxyméthyl) cyclopentane carboxylate de méthyle utilisé au départ du Stade A
a été préparé comme suit :
Stade A : 1,2-époxy 3-~-tétrahydropyrannyloxy propane :
On chauffe à 40C une solution de 3,9 g de glycidol (2,3-époxy l-propanol), 18,5 cm3 de dihydropyranne et 150 mg d'acide paratoluène sulfonique.
Après 30 minutes, on rajoute 150 mg d'acide paratoluène sulfonique, puis, après 15 minutes, on neutralise à température ambiante par du carbonate de potassium. On filtre, lave à
l'acétate d'éthyle, chasse les solvants sous pression réduite. On obtient 8,48 g de produit attendu.
Rf = 0,6 (cyclohexane-acétate d'éthyle 8-2).
Stade B : 3-céto 6-hydroxy 7-~-tétrahydropyrannyloxY

heptanoate de méthyle :
On ajoute en 30 minutes une solution renfermant 8 cm3 ~r .~ :
d'acétyl acétate de méthyle et 16 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre dans une suspension maintenue ~ 0C de 3,554 g d'hydrure de sodium en suspension à 50 % dans l'huile, dans 16 cm3 de tétra-hydrofuranne anhydre.
On introduit en 30 minutes ~ 0C, 39 cm3 de butyl lithium dans le mélange. On agite une demi-heure, puis maintien~
à 70C.
La solution est introduite en 45 minutes dans une solution à 0C contenant 5,8 g de 1,2-époxy 3-a-tétrahydropyran- -nyloxy propane préparé au Stade A et 16 cm3 de tétrahydrofuranne.
On agite 3 heures 30. On verse dans un excès dlune solution concentrée et glacée de phosphate monosidique, agite 10 minutes, puis extrait à l'acétate d'éthyle et lave jusqu'à neutralité.
Après évaporation du solvant, on obtient 16,9 g d'huile, purifie ensuite sur silice (cyclohexane-acétate d'éthyle 6-4). On récupère 8,02 g de produit pur. Rf - 0,15.
Stade C : 3,6-dioxo 7-a-tétrahYdropYrannYloxY heptanoate de méthyle :
On introduit lentement 6 g d'acide chromique dans une -solution de 9,7 cm3 de pyridine, dans 148 cm3 de chlorure de méthylène.
On agite 15 minutes. On int~oduit ensuite 1,1 g du produit obtenu au Stade B en solution dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. Après 15 minutes, on rajou1:e 150 cm3 d'éther, filtre le précipité, lave à l'éther et évapore les solvants. On obtient 1,3 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice (chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 8-2). On obtient 473 mg de produit pur. Rf = 0,45.
Stade D : 2-(a-tétrahYdropYrannyloxy méthYl) 5-oxo 1-cyclopentène carboxylate de méthyle :
On agite vigoureusement 291 mg de bicarbonate de potassium en solution dans 72 cm3 d'eau distillée et 220 mg de 11(~0~93 produit brut obtenu au Stade C en solution dans 2,4 cm3 de chlorure de méthylène. Après une demi-heure, on acidifie à pH 3 par l'acide oxalique, puis sature au chlorure de sodium et extrait au chlorure de méthylène. Après évaporation, on obtient 205 mg de produit attendu.
Stade E : (lRS, 5SR) 2-oxo 5-(~-tétrahYdropvrannyloxy méthyl) cyclopentane carboxylate de méthyle :
On agite sous atmosphère d'hydrogène, une solution renfermant 215 mg de produit obtenu au Stade D, 10 cm3 de méthanol et 21 mg de palladium à 10 % sur charbon. Le volume théorique est absorbé en 40 minutes, on filtre, lave à l'acétate d'éthyle, évapore le solvant et obtient 172 mg d'une huile que l'on chromatographie sur silice (cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50).
On obtient 122 mg de produit attendu.
Le 2-oxo 3-(3-thiényloxy)-propyl phosphonate de diméthyl utilisé dans le Stade H a été préparé comme suit :
On refroidit à 70C, 89 g de diméthyl méthyl phosphonate placés dans 250 cm3 de tétrahydrofuranne et sous gaz inerte.
On ajoute goutte à goutte 220 cm3 d'une solution à 20 %
de butyllithium dans l'hexane. Après 2 heures 30, on ajoute goutte à goutte 40,6 g de 3-thiényloxy acétate de méthyle dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne à 70C. On agite 2 heures. On neutralise avec 52 cm3 d'acide acétique glacial. On évapore les solvants sous pression réduite, reprend le résidu AU chloroforme, lave, sèche et distille le résidu sous vide. On obtient 70,2 g d'une huile que l'on chromatographie en éluant au toluène-acétate d'éthyle 1-1.
On obtient 42 g de produit attendu.
Stade D' : (l'RS, 2'RS, 5'SR) (5Z) 7- k'-hvdroxv 5'-(~-tétrahydropyrannyloxy méthyl~ cvclopentyl75-hepténoate d'éthYle et (l'RS, 2'SR, 5'SR) (5Z) 7- ~2'-hydroxY 5'-(~-tétrahydropyrannYl-oxyméthyl) cyclopentYl 7 5-hepténoate d'éthyle.

llQ~L93 r On refroidit à C un mélange comprenant 3,269 g de cétone obtenue au Stade C dans 120 cm3 d'éthanol et 12 cm3 d'eau.
On ajoute par fractions 546 mg de borhydrure de sodium. Après 2 heures, on ajoute de l'acétone puis amène à pH 7 à l'aide d'une solution de phosphate monosodique. On concentre, reprend à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle. On obtient 3,399 g d'huile brute que l'on chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (70-30).

On obtient 0,711 g d'isomère 2'SR identique à celui obtenu au Stade D et 2,053 g d'isomère 2'RS.

Stade E~ , (l'RS, 2'RS, 5'SR) (5Z) 7-r2~-acétoxy 5'-_ _ _ (~-tétrahydropvrannyloxyméthyl) cYclopentYl~ 5-hepténoate d'éthyle.
En opérant comme au Stade E à partir de 2,011 g de produit 2'RS préparé au Stade D' et sans effectuer de chromatogra-phie, on obtient 2,249 g de produit attendu.
Stade F' : (l'RS, 2'RS, 5'SR)_(5Z) 7-(2'-acétoxy 5'-hydroxyméthyl cYclopentYl) 5-hepténoate d'éthYle.
En opérant comme au Stade F à partir de 1,875 g de produit obtenu au Stade E' on obtient 1,27 g de produit attendu.
Stade G' : (l'RS, 2'RS, 5'SR) (5Z) 7-(2'-acétoxY 5'-formyl l'-c~clopentyl) 5-hepténoate d'éthYle.
En opérant comme au Stade G à partir de 199,5 mg de produit obtenu au Stade F', on obtient 200 mg de produit brut utilisé directement pour l'étape suivante.
Stade H' : (8RS, 9RS, 12RS) (5Z, 13E) 9-acétoxy 15-oxo 16-thiényloxy 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoate d'ethYle.
~n opérant comme au 1) du Stade II on prépare l'anion obtenu à partir de 212 mg de diméthyl 2-oxo 3-(3-thiényloxy)-propyl phosphonate.
On ajoute ensuite goutte à goutte 200 mg de produit obtenu au stade G' en opérant comme au 2) du Stade H. Le produit brut obtenu (430 mg) est purifié par filtration sur florisil en éluant avec un mélange benzène-acétate d'éthyle (85-15) à 0,1 %
de triéthylamine. On obtient 126,3 mg de produit attendu. ~ -Stade H'l : (8RS, 9RS, 12RS, 15RS) (5Z, 13E)-acétoxy 15-hydroxy 16-thiényloxy 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoate d'éthvle et (8RS, 9RS, 12RS, 15 SR) (SZ, 13E) 9-acétoxy 15-hydroxy 16-thiényloxY 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoate d'éthvle. ~-En opérant comme au 3) du Stade H, au départ de 126,3 mg de produit obtenu au Stade H', on obtient :

35 mg de l'isomère 15 SR
19 mg de l'isomère 15 RS
35 mg du mélange.
On effectue une nouvelle chromatographie sur les 35 mg de mélange, on obtient de nouveau :
4,2 mg de l'isomère 15 SR
9,6 mg de l'isomère 15 RS.
Stade I' : acide (8RS, 9RS, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-thiénYloxy 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoique.
En opérant comme au Stade I au départ de 44,3 mg - d'isomère 15SR, obtenu au Stade H'l, on obtient 31,1 mg de produit pru.
Infra-rouge (chloroforme) ,C=O 1723 cm 1 1709 cm 1 C=C 1543 cm OH 3600 cm S~adc I'l : aciclc (8RS, 9RS, 12RS, 151~S) (5%, l31,) 9,l5-di~lydroxy 16-thienyloxv 17, 18, 19, 20-tetranor prosta 5,13-diénolque.

En opérant comme précédemment au départ de 44,6 mg d'isomère 15RS obtenu au Stade H'l, on obtient 33,5 mg de produit pur.

llQ~493 ~

Infra-rouge (chloroforme) ~C=O 1723 cm 1 1709 cm 1 C=C 1543 cm OH 3600 cm Exemple 2 : Acides (8RS, 9SR, 12RS, 15SR et 15RS) (5Z,_13E) 9,15-dihydroxy 16- ~4'-(4"-tétrahYdropYrannYl) phénoxy~
17, 18, 19 20-tétranor_prosta 5,13-diénoqque et acides (8RS, 9RS, 12RS, 15SR et 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxY 16-~4'-(4"-tétrahydropy-r--nnyl) phénoxy~ 17, 18, 19, 20-tétranor prosta
5,13-diénoqque.
Stade A : (8RS, 9SR, 12RS) (5Z, 13E) 9-acétoxy 15-oxo 16-~ 4'-(4"-tétr hydropyrannyl) phénoxy7 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoate d'éthYle.
1) On met en suspension sous azote 17,5 g d'hydrure de sodium à
50 % dans l'huile dans 3 cm3 de glyme anhydre et on ajoute goutte à goutte 126,5 mg de 2-oxo 3- ~4'-(4"-tétrahydropyrannyl) phénox~
propyl phosphonate de diméthyle dans 1 cm3 de glyme.
On agite une heure trente à température ambiante.
2) On ajoute à température ambiante à la suspension précédente sous azote 77,5 mg de (l'RS, 2'SR, 5'SR) (5Z) 7-(2'-acétoxy 5'-formyl l'-cyclopentyl) 5-hepténoate d'éthyle préparé au Stade G
de l'exemple 1 dans 1,5 cm3 de glyme et 1 cm3 de glyme de rinça-ge. On chauffe 8 heures a 50C. On verse sur une solution saturée de phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche, chasse le solvant et obtient 185,4 mg de produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane-acetate d'éthyle 60-40. On obtient 63,3 mg de produit attendu. ;
Le 2-oxo 3-~4'-(4"-tétrahydropyrannyl) phénoxy~propyl phosphate de diméthyle utilisé au départ du Stade A a été préparé
comme suit :

llQ~493 1) 4-(4'-tétrahydropyrannyl) phénoxY acétate d'éthYle.
On introduit 1,15 g de sodium dans 100 cm3 d'éthanol anhydre;
après une heure, on introduit une suspension de 8,9 g de 4-(4'-tétrahydropyrannyl) phénol dans 50 cm3 d'éthanol. On agite 2 heures à température ambiante, refroldit à 0C et ajoute goutte à
goutte 6,6 cm3 de bromoacétate d'éthyle. On agite 2 heures à
température ambiante puis 2 heures au reflux.
On concentre l'éthanol, reprend à l'éther et à l'eau contenant 10 % d'acide chlorhydrique 2N, décante, lave à la soude 2N, sèche, évapore à sec et obtient 14 g d'une huile que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant au chlorure de méthylène acétate d'éthyle 90-10. On obtient 9,221 g de produit pur.
2) 2-oxo 3- ~4'-(4"-tétrahvdropyrannYl) phénoxy~propYl E~SPhonate de diméthyle.
On introduit 13,8 cm3 de butyllithium à 1,1 mole/l dans une solution à -70C de 1,876 g de méthyl phosphonate de diméthyle dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre.
On agite 2 heures à 70C et ajoute 4 g de produit obtenu en 1) dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On agite 1 heure 30 à -70C, laisse revenir à 0C, hydrolyse, acidifie par du phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, évapore à sec et obtient 5,624 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice avec un éluant constitué par de l'acétate d'éthyle-méthanol (96-4).
On obtient 3,13 g d'huile pure.
Stade B : (8RS, 9SR, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 9-acétoxy 15-hydroxy 16-l4'-(4"-tetrahydropyrannyl) phenoxy~ 17, 18, 19, 20-tetranor prosta 5,13-diénoate d'éthyle et (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9-acétoxy 15-hydroxy 16-~4'-(4"-tétrahydropyrannyl) phénoxyJ
17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoate d'éthyle.
1) On met en suspension sous gaz inerte 14 g de chlorure . ~
de zinc dans 225 cm3 de glyme anhydre. On refroidit au bain de glace et ajoute peu à peu 7,6 g de brohydrure de sodium. On agite à température ambiante pendant une demi-heure et filtre l'insoluble sous gaz inerte.
2) On dissout 291 mg de produit préparé au Stade A
dans 3 cm3 de glyme et ajoute sous gaz inerte à 0C, 5,5 cm3 de la solution précédente dans le glyme. On laisse revenir à tempé-rature ambiante et agite 4 heures en ajoutant 0,5 cm3 de brohy-drure de zinc au bout de 3 heures. On verse dans une solution concentrée de phosphate monosodique glacée, extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche et évapore le solvant. On obtient 297,5 mg de produit brut que l'on chromatographie sur silice, éluant (cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40).
On obtient 60,5 mg de l'isomère 15 SR
49,8 mg de l'isomère 15 RS
et 74,7 mg de mélange.
Les 74,7 mg de mélange sont rechromatographiés et permettent d'obtenir de nouveau :
21,5 mg d'isomère 15 SR et 34,6 mg d'isomère 15 RS soit en tout :
82 mg d'isomère 15 SR et 84,4 mg d'isomère 15 RS.
Stade C : acide ~8RS, 9SR, 12RS, 15SR) (5Z" 13E) 9,15-dihYdroxY
16-~4'-(4"-tétrahydropyrannyl) phénoxY~ 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diéno~que.
On dissout 82 mg d'isomère 15 SR obtenus au Stade B
dans 2,5 cm3 d'éthanol et 2 cm3 d'eau. On ajoute sous azote à
température ambiante 1 cm3 de soude normale. On agite à tempéra-ture ordinaire pendant 4 heures 30 en ajoutant 1 cm3 de soude normale après une heure de réaction. On chasse l'éthanol, amène à pH 4 en ajoutant du phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche, évapore le solvant et obtient 89,5 g ~r de produit brut. Le produit est chromatographié sur silice en éluant par l'acétate d'éthyle.

On obtient 71 mg de produit pur.

Infra-rouge (chloroforme).

C=O 1709 cm 1724 cm 1 Aromatique 1609 cm 1582 cm 1 1511 cm~l Stade_Cl : acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16- ~4'-(4"-tétrahydropyrannyl) phénoxY7 17, 18, 19, 20-tétranor L ~
prosta 5,13-diénoique.
On dissout 84,4 mg d'isomère 15 RS obtenus au Stade B
dans 2,5 cm3 d'éthanol et 1 cm3 d'eau. On ajoute goutte à goutte sous azote à température ambiante et en opérant comme au Stade C, on obtient 55 mg de produit pur dont le Spectre Infra-rouge est identique à celui du produit obtenu au Stade C.
Stade A' : (8RS, 9RS, 12RS) (5Z, 13E) 9-acétoxy 15-oxo 16-~4'-(4"-tétrahydropyrannyl) phénoxy~l7, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoate d'éthyle.
on introduit une solution de 0,769 g de 2-oxo 3-~4'-(4"-tétrahydropyrannyl) phénoxy~ propyl phosphonate de diméthyle préparé selon le procédé indiqué au Stade A dans 5 cm3 de glyme distillé, dans une suspension de 108 mg d'hydrure de sodium à
50 % dans l'huile dans 15 cm3 de glyme.
On agite 1 heure 30 puis introduit une solution de 0,465 g de (l'RS, 2'RS, 5'SR) (5Z) 7-(2'-acétoxy 5'-formyl 1'-cyclopentyl) 5-hepténoate d'ethyle preparé au Stade G' de l'exemple 1 dans 3 cm3 de glyme. On chauffe 3 heures 30 a 50C
puis laisse une nuit à température ambiante. On hydrolyse, acidifie jusqu'à pH 5 par une solution saturée de phosphate monosidique, extrait à l'acétate d'éthyle, évapore le solvant et obtient 1,12 g d'une huile que l'on chromatographie sur silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ~6-4) On obtient 362 mg de produit attendu.
Stade B' : (8RS, 9RS, 12RS! 15RS) (5Z, 13E) 9-acétoxY 15-hydroxy 16-~4'-(4''-tétrahydropvrannyl) phénoxy11?, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoate d'éthvle et (8RS, 9RS, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 9-acétoxy_15-hydroxy 16-[4~-(4'~-tétrahYdropyrannyl) phénoxY~ ~-17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoate d'éthYle.
On refroidit à 0C un mélange renfermant 300 mg de produit obtenu au Stade A' dans 4 cm3 de glyme redistillé, puis on ajoute lentement 7,8 cm3 d'une solution de borhydrure de zinc dans le glyme à 0,2 mole/litre.
On laisse revenir à 20C, agite une heure, verse lentement dans une solution de phosphate monosodique de fa~on à amener la solution à pH 3, extrait à l'acétate d'éthyle et obtient 470 mg d'une huile que l'on purifie sur silice en éluant ave~ un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (90-10).
On obtient 159 mg de mélange des deux isomères.
Après plusieurs séparations sur plaques de silice dans le même mélange, on obtient :
30 mg de l'isomère 15 RS
Rf = 0,32 27 mg de l'isomère 15 SR
Rf = 0,35.
Stade C' : acide (8RS, 9RS, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 9~15-dihYdroxv 16- ~4'-(4"-tétrahydropYrannvl) phénoxY1-l7~ 18, 19, 20-tétranor pros~a 5,13-di(~r~o~que.
On dissout 24,8 mg de l'isomère 15 SR obtenu au Stade B' dans 1 cm3 d'éthanol et 1 cm3 d'eau. On ajoute sous azote 0,4 cm3 de soude normale. On agite à tempéra-ture ambiante pendant 4 heures 30. On amène à pH 3 par une solution saturée de phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche et obtient 22 mg de produit pur.
Stade C'l : acide (8RS, 9RS, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxY
16f4'-(4"-tétrahydropyrannyl) phénoxy~ 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoique.
En opérant comme au Stade C', au départ de 23,2 mg de l'isomère 15 RS obtenu au Stade B', on obtient 20,1 mg de produit pur.
Exemple 3 : acide (8RS, 9SR, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 9,15-dihYdroxv 16-thiazolyloxy 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diéno~que et acide (8RS,_9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxY 16-thiazoly-loxy 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diéno~que.
Stade A : (~RS, 9SR, 12RS) (5Z, 13E) 9-acétoxy 15-oxo 16-thiazoly-loxy 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoate d'éthyle.
On introduit goutte à goutte une solution de 915 mg de 2-oxo propyl 3-(2'-thiazolyloxy) phosphonate de diméthyle et 10 cm3 de glyme dans une suspension renfermant 167 mg d'hydrure de sodium et 25 cm3 de glyme. On agite 2 heures 30 à température ambiante, puis on introduit 717 mg de (l'RS, 2'SR, 5'SR) (5Z) 7-(2'-acétoxy 5'-formyl l'-cyclopentyl) 5-hepténoate d'éthyle préparé
selon le Stade G de l'exemple 1).
On chauffe à 50C pendant 4 heures. On acidifie à pH 5 à l'aide d'une solution saturée de phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, évapore les solvants et obtient 1,6 g d'huile que l'on purifie sur silice en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40.
On récupère 0,53 g de produit attendu.
Le 2-oxo propyl 3-(2'-thiazolyloxy) phosphonate de diméthyle utilisé au départ du Stade A a été préparé comme suit :
A.) 2'-thiazolYloxy acétate d'éthYle.

On refroidit à 0C une suspension de 2,4 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile dans 50 cm3 de diméthylformamide, ` 11(~0~93 puis coule en 35 minutes une solution de 5,2 g de glycolate d'éthyle dans 10 cm3 de diméthylformamide. On laisse une nuit sous agitation et ajoute 5,05 g de bromothiazole en solution dans 10 cm3 de diméthylformamide. On porte à 65C pendant 24 heures puis extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche. On chasse le.solvant à pression atmosphérique. On obtient 21,7 g d'huile que l'on chromatographie sur silice avec un éluant constitué par du cyclo-hexane et de l'acétate d'éthyle (80-20). On obtient 3,211 g d'huile constituant le produit attendu.
B.) 2-oxo propyl 3-(2'-thiazolyloxy) phosphonate de diméthYle.
On porte à -70C une solution de 3,283 g de méthyl phosphonate de diméthyle dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne, puis ajoute goutte à goutte en une demi-heure une solution de 13,5 cm3 de butyl lithium dans l'exane. On agite à -70C pendant une heure, puis coule lentement une solution renfermant 3,283 g de 2'-thia-zolyloxy acétate d'éthyle dans 32 cm3 de tétrahydrofuranne. On maintient sous agitation à 70C pendant 3 heures, laisse revenir à 20C, verse sur une solution saturée de phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, évapore le solvant et obtient 5,1 g d'huile que l'on purifie en chromatographiant sur silice avec un mélange acétate d'éthyle-méthanol (96-4). On obtient 2,S8 g d'une huile incolore.
Stade B : (8RS,_9SR, 12RS, 15RS~ (5Z, 13E) 9-acétoxy 15-hydroxY
16-thiazolyloxy 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoate d'éthyle et (8RS, 9SR, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 9-acétoxy 15-hYdroxy 16-thiazolYloxY 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoate d'éthyle.
On ajoute goutte à goutte 7,5 cm3 de borhydrure de zinc dans le glyme (titre = 0,2 mole/litre~ préparé selon le procédé
décrit au Stade B de l'exemple 2, dans une solution maintenue à
0C de 350 mg de produit préparé au Stade A dans 7 cm3 de glyme.

On laisse remonter la température, agite pendant une heure, acidi-~ .

fie à pH 5 par une solution saturée de phosphate monosodique, puis extrait à l'acétate d'éthyle. On chasse le solvant, obtient 450 mg d'huile que l'on chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40). On récupère un mélange des deux isomères.
On opère une nouvelle chromatographie sur silice et obtient 68,5 mg d'isomère 15 SR
44,1 mg d'isomère 15 RS
et 61,8 mg de mélange.
Les 61,8 mg de mélange sont rechromatographiés et on obtient :
15,7 mg d'isomère 15 SR
et 18,4 mg d'isomère 15 RS
soit en tout :
84,2 mg d'isomère 15 SR et 62,5 mg d'isomère 15 RS.
Stade C : acide (8RS, 9SR, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 9,15-dihvdroxy 16-thiazolYloxY 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoique.

On dissout 84,2 mg de l'isom~re 15 SR préparé au Stade B dans 2,5 cm3 d'éthanol et 1 cm3 d'eau, puis on ajoute sous azote 1,4 cm3 de soude normale et agite 5 heures à température ambiante. On neutralise et amène à pH 4 par du phosphate monoso-dique, chasse l'éthanol, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et obtient 74,2 mg de produit brut. Le produit est chromatographié
sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle. On obtient 40,2 mg de produit pur.
Stade C' : acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13r,) 9,15-dihydroxy 16-thiazolyloxy 17, 18, 19,20-tétranor prosta 5,13-di~noique.

En opérant comme au Stade C au départ de 62,5 mg de l'isomère 15 RS préparé au Stade B, on obtient 36 mg d'acide pur.
Infra-rouge -chloroforme-g3 OH 3606 cm ~C=O 1711 cm 1722 cm C=C , C=N 1521 cm Exemple 4 : acides (8RS, 9SR, 12RS, 15RS et 15SR) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-~3'-(1'-thia 2',5'-diazolvloxY ~ 17, 18, 19, 20-tétra, nor prosta 5,13-diénoique.
Stade A : (8RS, 9SR, 12RS) (5Z, 13E) 9-acétoxy 15-oxo 16- [3'-(1'-thia 2',5'-diazol lox ) 7 17, 18, 19, 20 tétranor rosta 5,13-Y Y.l P
diénoate d'éthvle.
On introduit en 30 minutes 745 mg de 2-oxo 3-~3'-(1'-thia 2', 5'-diazolyloxy)~ propyl phosphonate de diméthyle en solution dans 5 cm3 de glyme dans une suspension renfermant 138 mg d'hydrure de sodium (à 50 % dans l'huile) dans 15 cm3 de glyme. On verse dans la solution 750 mg de (l'RS, 2'SR, 5'SR) (5Z) 7-(2'-acétoxy 5'-formyl l'-cyclopentyl) 5-hepténoate d'éthyle préparé
au Stade G de l'exemple 1 dans 5 cm3 de glyme. On porte à 58C
pendant une heure 30. On hydrolyse, acidifie à pH 5 par une solution saturée de phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle et obtient 1,366 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40). On obtient 720 mg de produit attendu.
Le 2-oxo 3- [3'-(1'-thia 2', 5'-diazolyloxy)J propyl phosphonate de diméthyle utilisé au Stade A a été préparé comme suit :
1) 3-méthoxY carbéthoxY 1,2,5-thiadiazole.
On introduit 40,8 g de 3-hydroxy 1,2,5-thiadiazole dans 400 cm3 de diméthylformamide. On ajoute 19,2 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile. On laisse revenir à température ambiante et on ajoute 83,5 mg de bromoacétate d'éthyle dans 80 cm3 de diméthylformamide. On agite 3 heures à température ambiante.
On reprend à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et obtient ` 11(}~493 78 g d~une huile que l'on distille pour obtenir 57 g de produit attendu.
2) 2-oxo 3-L3'(1'-thia 2', 5'-diazolYloxy)~ propYl phosphonate de diméthYle.
- On introduit en une deml-heure 7,4 cm3 de butyllithium en solution à 1,35 mole/litre dans l'hexane dans une solution à
-70C renfermant 1,24 g de méthyl phosphonate de méthyle dans 12 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On agite deux heures à
_70C.
On introduit en une heure à 70C, 1,882 g de produit obtenu en 1) ci-dessus. On agite une heure trente à -70C, laisse ~ `
revenir à 20C, hydrolyse, acidifie à p~ 5 par du phosphate mono-sodique sature, extrait à l'acétate d'éthyle, obtient 3 g d'une huile que l'on chromatographie sur silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle-méthanol (96-4). On obtient 1,825 g d'une huile pure.
Stade B : (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5~Z, 13E) 9-acétoxy 15-hydroxY
16-~3'-(1'-thia 2', 5'-diazolYloxv)~ 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoate d'éthyle et (8RS, 9SR, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 9-acétoxy 15-hydroxy 16-[3'-(1'-thia 2', 5l-diazolyloxY)~ 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoate d'éthYle.
On refroidit à 0C une solution de 690 mg de produit obtenu au Stade A dans 10 cm3 de glyme, puis verse 14 cm3 de borhydrure de zinc en solution à 0,22 mole/litre dans le glyme.
On laisse revenir à température ambiante, agite 1 heure 15, verse sur de la glace, acidifie à p~ 5 par une solution de phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, concentre, obtient 1 g d'huile brute que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (70-30).
On obtient 94 mg de l'isomère 15 RS
et 104 mg de l'isomère 15 SR.

~r ` . 11C~493 Stade C : acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16- L3'-(1'-thia 2', 5'-diazolYloxY)] 17, 18 ! 19, 20-tétranor pros-ta 5,13 diénoqque.
On agite à température ambiante pendant 8 heures trente, un mélange des 94 mg de l'isomère 15 RS, obtenu au Stade B, 2 cm3 d'éthanol, 3,4 cm3 d'eau et 1,6 cm3 de soude normale. On concentre sous pression réduite, acidifie à pH 5 par une solution saturée de phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, évapore le solvant et obtient 75 mg d'huile que l'on purifie sur silice en éluant par de l'acétate d'éthyle. On obtient 35 mg de produit attendu.
Infra-rouge (chloroforme).
C=O 1711 cm C=C 1621 cm C=N (hétérocycle) 1515 cm OH 3606 cm 3580 cm 1 Stade C' : acide (8RS, 9SR, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 9,15-dihYdroxY
16-L3'-(1'-thia 2', 5'-diazolYloxy~ 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13 diénoique.
Au départ des 104 mg de l'isomère 15 SR obtenus au Stade B et en opérant dans des conditions identiques à celles du Stade C ci-dessus, on obtient le produit attendu.
Exemple 5 : acides (8RS, 9SR, 12RS, 15RS, 16RS et 16SR) (5Z-13E) 9,15-dihydroxY 16-~4~-(4''-tétrahYdropyrannyl) phénoxy~l8, 19, 20-trinor prosta 5,13-diéno~que et (8RS, 9SR, 12RS, 15SR, 16RS 16SR) (5Z, 13E) 9~15-dihydroxy 16- ~4'-(4"-tétrahydropyrannyl) phénoxy~ -18, 19, 20-trinor prosta 5,13-diéno~que.
Stade A : (8RS, 9SR, 12RS, 16RS, 16SR) (5Z, 13E) 9-acétoxY 15-oxo 16- [4'-(4"-tétrahydropyrannyl) phénoxy]l8, 19, 20-trinor prosta 5,13-diénoate d'éthyle.

1) On place sous atmosphère d'azote 138 mg d'hydrure de -3~-1~0~493 sodium à 50 % dans l'huile en suspension dans 11 cm3 de diméthyl-formamide. On ajoute goutte à goutte 1,02 g de 2-oxo 3-~4'-(4"-tétrahydropyrannyl) phénoxy~ butyl phosphonate de diméthyle en solution dans l0 cm3 de diméthyl formamide. On agite 20 minutes à
température ambiante.
2) On introduit goutte à goutte et sous azote 745 mg de (l'RS, 2'SR, 5'SR) (5Z) 7-(2'-acétoxy 5'-formyl 1'-cyclopentyl) 5-hepténoate d'éthyle préparé au Stade G de l'exemple 1) en solu-tion dans 8 cm3 de diméthylformamide.
On chauffe à 50C pendant 4 heures puis laisse une nuit à température ambiante. On verse sur une solution saturée de phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, évapore à sec et obtient 1,743 g de produit brut. Le produit est chromatographié sur silice en éluant avec un mélange benzène-acétate d'éthyle (80-20). On recueille 178 mg de produit pur.
Le 2-oxo 3-L4'-(4"-tétrahydropyrannyl) phénoxy~
butylphosphonate de diméthyle utilisé au départ du Stade A a été
préparé ainsi :
1) 2- L4'-(4"-tétrahydropvrannvl) phénoxy~ propanoate d'éthYle.
On traite 100 cm3 d'éthanol par 1,15 g de sodium et ajoute une suspension contenant 8,9 g de 4-(p-hydroxyphényl) tétrahydropyranne dans 50 cm3 d'éthanol. On agite à température ambiante pendant deux heures, refroidit à 0C et ajoute 7,82 cm3 de 2-bromo propanoate d'éthyle. On laisse revenir à température ambiante et porte au reflux pendant cinq heures. On concentre et dissout le résidu dans un mélange de 100 cm3 d'éther, 45 cm3 d'eau et 5 cm3 d'acidc chlorhydrique 2N. On decan-te la phase aqueuse et lave la phase organique à la soude 2N. On sèche, concentre et distille le produit obtenu sous pression réduite. On obtient 7,9 g de 2-~4'-(4"-tétrahydropyrannyl) phénoxy]propanoate d'éthyle.
Eb. 0,05 mm/Eg = 138 - 140C.

2) 2-oxo_3 ~ -(4"-tetrahvdropyrannyl) phénoxy~butyl phos-phonate de diméthvle.
On introduit 11 cm3 de butyllithium à 1,8 mole par litre dans une solution à -70C de 2,481 g de méthyl phosphonate de diméthyle dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne.
On agite à -70 pendant 2 heures puis ajoute en 20 minutes une solution de 5,6 g de 2-r4-(4'-tétrahydropyrannyl) phénoxy1propanoate d'éthyle dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite à -70C pendant une heure trente, laisse revenir à 20C
hydrolyse, acidifie à pH 5 par addition d'une solution saturée de phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, évapore à
sec et obtient 8,276 g d'une huile brute que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-méthanol (96-4). On obtient 3,35 g de produit attendu.
Stade B : (8RS, 9SR, 12RS, 15RS et 15SR,16RS, 16SR) (5Z, 13E) 9-acétoxy 15-hYdroxY_16-[4'-(4"-tétrahydropyrannyl) phénoxy~ 18, 19, 20-trinor prosta 5,13-diénoate d'éthyle.
On dissout 170 mg de produit obtenu au Stade A dans 3 cm3 de glyme. On refroidit à 0C et ajoute 4,8 cm3 de borhydrure de zinc à 0,22 mole par litre dans le glyme. On laisse revenir à
température ambiante, agite une heure trente, verse dans une solution saturée de phosphate monosodique jusqu'à obtention du pH 5, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, évapore ~ sec et obtient 213 mg de produit brut.
On chromatographie deux fois sur silice en éluant avec un mélange benzène-acétate d'éthyle (80-20) et obtient :
34 mg de l'isomère 15 SR
et 38 rng dc l'isom~re 15 RS.
Stade C : acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS, 16RS, 16SR) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-l4'-(4"-tétrahydropyrannyl) phénoxyJ 18, 19, 20-trinor prosta 5,13-diéno~que.
On dissout les 38 mg de l'isomère 15 RS obtenus au 11(~6~493 ~tade B dans 1 cm3 d'éthanol contenant 0,1 cm3 d'eau. On ajoute sous azote 0,28 cm3 de soude normale. On agite à température ambiante pendant 6 heures 30, évapore à sec, reprend par un mélange eau-acétate d'éthyle saturé de phosphate monosodique. On extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et obtient 51 mg d'acide brut que l'on chromatographie sur silice en éluant à llacétate d'éthyle pur.
On obtient 15 mg d'acide pur.
Stade C' : acide (8RS, 9SR, 12RS, 15SR, l~RS, 16SR) ~5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-~4'-(4"-tétrahYdropvrannyl) phénoxy~l8, 19, 20-trinor prosta diénoique.
En opérant comme au Stade C au départ des 34 mg de l'isomère 15 SR obtenus au Stade B, on obtient le produit attendu.
Exemple 6 : Sel de tris (hydroxvméthYl) méthylamine de l'acide :.
(8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-(3'-thiénvloxy) 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoique.
On dissout dans un mélange de 1 cm3 d'éthanol et 1 cm3 d'eau, 35,7 mg de l'acide obtenu au Stade Il de l'exemple 1 et 11,4 mg de tris (hydroxyméthyl) amino méthane. On laisse en contact pendant une demi-heure et évapore à sec l'éthanol et l'eau. On obtient 47,1 g de sel désiré.
Exemple 7 : En opérant dans des conditions identiques à celles décrites à l'exemple 6, on a réalisé les sels de tris(hydroxymé-thyl)amino méthane suivants :
Acide utilisé Quantité Quantité de d'acide tris(hydroxy-méthyl)amino méthane.
Acide décrit à l'exemple 1 Stade I 36,7 mg 11,7 mg Acide décrit à l'exemple 1 Stade I'l 33,5 mg 10,6 mg Acide décrit à l'exemple 1 Stade I' 31,1 mg 9,9 mg Acide décrit à l'exemple 2 Stade Cl 23,7 mg 6,2 mg Acide utilisé Quantité Quantité de d'acide tris(hvdroxY
méthyl)amino méthane.
Acide décrit à l'exemple 2 Stade C 25,2 mg 6,65 mg Acide décrit à l'exemple 3 Stade C' 28 mg 8,9 mg Acide décrit à l'exemple 5 Stade C 15 mg 3,8 mg Exem~le 8 : acides (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihYdrox 16-~3'-(5'-chloro) thiényloxy~ 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoique et (8RS, 9SR, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxv 16-l3'-(5'-chloro) thiényloxv~ 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diéno9que.
Stade A : (8RS, 9SR, 12RS) (5Z, 13E) 9-acétoxy 15-céto 16-r3'-__________-_----- t (5~-chloro) thïényloxy 717, 18, 19, 20-tétranor ~rosta 5,13-dié-_________________ ___ ~________________________ ______________ noa~e d'éthyle ___________ __ On place 1,017 g de 2-oxo 3-(2-chloro 4-thiényloxy) propylphosphonate de diméthyle dans 15 cm3 de diméthoxyéthane. On ajoute en cinq minutes 170 mg d'hydrure de sodium à 51 % dans l'huile. On laisse quarante-cinq minutes à température ambiante, amène à 50C et introduit 1,5 g de (l'RS, 2'SR, 5'SR) (5Z) 7-(2'-acétoxy 5'-formyl l'-cyclopentyl) 5-hepténoate d'éthyle préparé
au Stade G de l'exemple 1 dans 15 cm3 de diméthoxyéthane. On laisse trois heures à 50C, concentre à sec, reprend à l'éther, acidifie avec 25 cm3 de phosphate monosodique à 100 g/litre et 50 cm3 d'eau. On décante, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et concentre. On recueille 2 g d'une huile que l'on chromatogra-phie sur silice et élue avec un mélange benzène-acétate d'éthyle 85-15. On recueille 0,437 g de produit attendu sous fonnc d'huile.
Stade B : (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9-acétoxy 15-hydroxy ______________________________________________________________ 16-{3'-(5'-chloro) thienyloxy ~ 17, 1~, 19, 20-tetranor ~rosta 5,13-diénoate d'éthyle et (8RS, 9SR, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 9-acé-.~ _________________________________________________________________ ~ toxy 15-hydroxy 16-~3'-(5'-chloro) thiényloxy~l7, 1~, 19, 20-_________ ____ ____ ___________________ __ _____ _ _ tétranor ~rosta 5,13-diénoate d'éthyle.
_________ ____________ _______________ _ 2Q_ llQ~93 On place sous azote 0,426 g de produit obtenu au Stade A dans 5 cm3 de diméthoxyéthane. On ajoute goutte à goutte entre 20 et 25C, 5,9 cm3 d'une solution à 0,4 N dans le dimé-thoxyéthane de borhydrure de zinc. On agite une heure à tempéra-ture ambiante, ajoute 20 cm3 d'acétone et évapore. On reprend dans un mélange de 50 cm3 de phosphate monosodique saturé et 50 cm3 d'eau. On extrait à l'éther et recueille 449 mg d'un pro-duit que l'on chromatographie avec le mélange benzène-acétate d'éthyle (85-15). On recueille 93 mg de l'isomère ~ (15RS) et 90 mg de l'isomère ~ (15SR).
Stade C acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16- ~'-(5'-chloro) thiényloxy 7 17, 18, 19, 20-tétranor prosta ___ ___________________ ___ ,~__________ _____________ _____ 5,13-diénoi~ue.
___________ __ On dissout dans 2 cm3 d'éthanol et 2 cm3 d'eau 93 mg de l'isomère 15RS obtenu au Stade B. On ajoute 3 cm3 de soude normale et on porte à 45C pendant quatre heures. On évapore l'éthanol sous vide et on acidifie avec 11 cm3 d'une solution de phosphate monosodique à 100 g/litre. On extrait à l'éther, sèche et concentre. On obtient 84 mg d'une huile que l'on chromatographie sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle. On recueille finale-ment 47 mg de produit attendu (Rf = 0,25).
Stade C' : acide (8RS, 9SR, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy _________________ ________________________________________ ______ 16-r3'-(5'chloro) thiényloxy7 17, 18, 19, 20-tétranor prosta t J - ______ _____ 5,13-dienoi~ue :

En opérant comme au Stade C à partir de 90 mg de l'isomère 15SR, on obtient 47 mg de produit attendu.
Le 2-oxo 3-(2-chloro 4-thi~?nyloxy) propylphosphonatc?

de diméthyle utilisé au départ de l'exemple 8 a été préparé comme suit :
Stade A : 2-éthoxycarbonyl 3-hydroxy 5-chlorothiophène :
_________________ ______ _____ __________________ ____ On place 4 g de dichloroacrylate d'éthyle dans 50 cm3 llQ~93 d'éthanol et ajoute en cinq minutes ~ 30C une solution de 23,6 millimoles de sel de sodium de thioglycolate d'éthyle dans ;~
100 cm3 d'éthanol. On agite quinze minutes entre 25 et 30C, laisse revenir à température ambiante. On ajoute 3,22 g d'éthylate de sodium dans 75 cm3 d'éthanol et agite dix-huit heures. On concentre, verse dans l'eau, lave à l'éther, acidifie par l'acide chlorhydrique, extrait à l'éther, sèhce, concentre et chromatogra-phie les 4,2g de produit brut obtenu sur silice en éluant par le benzène.
On obtient 1,75 g de produit attendu. Rf = 0,4-0,5.
Stade B (2-ethoxycarbonyl 5-chloro 3-thiényl) oxyacetate d'éthyle :
_ _ _ _ _ _ _ On dissout 1,6 g de produit obtenu au Stade A dans 50 cm3 de méthyléthylcétone. On ajoute 1,07 g de carbonate de potassiurn et 1,3 g de bromacétate d'éthyle. On porte au reflux une heure, xam~ne à 30C, filtre, concentre, reprend à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, concentre et obtient 2,3 g de produit attendu.
Stade C : acide (2-carboxy 5-chloro 3-thiényl) oxyacétique :
_________________________ _________________ ___________ __ On porte au reflux sous azote pendant quarante-cinq minutes un mélange de 2,26 g de produit préparé au Stade B et 40 cm3 de soude 2 N. On refroidit à 20C et ajoute 12 cm3 d'acide chlorhydrique 10 N. On essore le précipité, le lave deux fois à
l'eau glacée et recueille 1,66 g de produit attendu. F = 214C.
Stade D : acide 2-chloro 4-thiényloxy acétique :
________.._______________________ _____________ On porte à 200c un mélange de 1,63 g de produit préparé au Stade C, 3,5 cm3 de quinoléine et 0,24 g de cuivre de Gatterlnann sous atmosph~re d'azote. On recueille 165 cm3 de gaz carbonique sur la cuve à eau. On verse le melange dans l'eau glacée, ajoute 5,6 cm3 d'acide chlorhydrique 10 N. On extrait à

l'éther, sèche et concentre. On delite les cristaux dans l'éther de pétrole (Eb. : 60-80C). On obtient 1,2 g de produit attendu.

F = 119C.

Stade E : 2-chloro 4-thiényloxyacétate de méthyle :
__________________________ ___________________ __ .
On dissout 1,1 g de produit préparé au Stade D dans 30 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit à 0C et ajoute en cinq minutes 20 cm3 d'une solution normale de diazornéthane dans le chlorure de méthylène. On laisse réagir quinze minutes à 0C, concentre et obtient 1,2 g de produit attendu.
Stade F : 2-oxo 3-(2-chloro 4-thiényloxy) propyl-phos~honate de ___________________________________ ___ __ __ _ ___ _________ methyle:

On place sous azote 0,9 g de méthylphosphonate de méthyle dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne. On refroidit à 63C
et ajoute en une heure 4,53 cm3 de butyl lithium dans l'hexane 1,6 N. On laisse sous agitation une heure à -63C, ajoute 1,2 g de produit préparé au stade précédent dans 25 cm3 de tétrahydro-furanne. On laisse revenir à 10C, verse dans un mélange de 50 cm3 de phosphate monosodique et 50 cm3 d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, concentre et obtient 2,2 g d'une huile qu'on chromatographie sur silice en éluant par l'acétate d'éthyle pur (Rf = 0,2).
- 20 On obtient 1,094 g de produit attendu.
Exemple 9 : acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16- ~3'-(2'-chloro) thiényloxy117, 18, 19 20-tétranor prosta ` 5,13-diéno~que :
; Stade A : (8RS, 9SR, 12RS) (5Z, 13E) 9-acétoxy 15-céto 16-~3'-__________ ___ (2'-chloro) thiényloxy ~17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-_________________ ___ J________________________ ___________ diénoate d'éthyle :
______________ __ On place 5 cm3 de dim~thoxyothane el: 95~ mg do 2-oxo 3-(2-chloro 3-thiényloxy) propylphosphonate de méthyle. On ajoute 160 mg d'hydrure de sodiu~ à 50 % dans l'huile. On laisse un quart d'heure à 30C. On rajoute 3,2 millimoles de (l'RS, 2'SR, 5'SR) (5Z) 7-(2'-acétoxy 5'-formyl l'-cyclopentyl) 5-hepténoate d'éthyle dans 5 cm3 de diméthoxyéthane. On chauffe à 65C pendant deux heures trente minutes. On évapore à sec, reprend à l'éther et avec 50 cm3 d'une solution de phosphate monosodique à 50 g/litre.
On décante, lave à l'eau, sèhce, concentre, obtient 1,5 g d'une huile ~rune que l'on chromatographie sur silice avec un mélange benzène-acétate d'éthyle (85-15). On recueille 686 mg d'une huile claire.
Stade B . (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9-acetoxy 15-hydroxy 16- ~'-(2~-chloro) thiényloxy~ 17, 18, 19, 20-tétranor ~rosta ___ ___________________ ___ _________________________ _____ 5,13-diénoate d'éthyle et (8RS, 9SR, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 9-acé-___________________ _____________________________________________ toxy 15-hydroxy 16-~3'(2'-chloro) thienyloxyl 17, 18, 19, 20-tetra-nor prosta 5,13-diénoate d'éthyle :
_________________________________ On place sous azote 620 mg de produit obtenu au Stade A
dans 5 cm3 de diméthoxyéthane. On ajo~te à température ambiante 8 cm3 de borhydrure de zinc à 0,4 N dans le diméthoxyéthane. On agite trois heures à température ambiante. On verse dans 20 cm3 de phosphate monosodique à 10 % dans l'eau. On extrait 3 fois à
l'éther, sèche, filtre, évapore. On recueille 710 mg d'une huile jaune que l'on chromatographie sur silice.
On obtient après élution avec un mélange benzène-acétate d'éthyle 85-15 108 mg d'isomère 15RS et 80 mg d'isomère 15SR.
Stade C : acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy ______________________________________________________________ 16-~3'-(2'-chloro) thiényloxy~ 17, 18, 19, 20-tétranor ~rosta t --_______ _____ 5,13-diénoi~ue :
___________ _ On agite pendant deux heures à température ambiante un mélange de 108 mg d'isomère 15RS obtenu au Stade B, 1 cm3 d'éthanol et 1 cm3 de soude normale. On rajoute 2 cm3 de soude normale et on agite trois heures. On ~vapore l'ethanol sous vide, ajoute 3 cm3 d'acide chlorhydrigue normal et 5 cm3 d'eau. On extrait à l'éther, sèche, filtre, évapore à sec. On obtient 101 mg d'une huile que l'on chromatographie sur silice en éluant à
l'acétate d'éthyle Rf = 0,2. On recueille 61 mg de produit 1 1(~(~493 attendu sous forme d'une huile.
Le 2-oxo 3-(2-chloro 3-thiényloxy) propylphosphonate de méthyle utilisé au départ de l'exemple 9 a été préparé comme suit :
Stade A : acide 2-chloro 3-thiényloxy-acéti~ue :
________________________________ ___ ______ __ On porte au reflux pendant une heure un mélange de 4,8 g d'acide 3-thiényloxy-acétique dans 50 cm3 de tétrachlorure de carbone et 2,8 cm3 de chlorure de sulfuryle. On ajoute du charbon actif, filtre à chaud, concentre et obtient 5,3 g de produit attendu. F = 85C.
Stade B 2-chloro 3-thienyloxy acetate de methyle :
On porte au reflux pendant vingt-quatre heures le mélange de 1,93 g de produit préparé au stade A, 25 cm3 de métha-nol, 0,75 g de méthylate de potassium et 25 cm3 d'iodure de méthyle. On évapore à sec, reprend à l'éther, lave avec une solution diluée de carbonate acide de sodium, sèche, traite au charbon actif, filtre, évapore à sec et obtient 1,79 g de produit attendu.
Stade C 2-oxo 3-(2-chloro 3-thienyloxy) propylphosphonate de methyle :
On place sous azote 0,992 g de méthylphosphonate de méthyle dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne. On refroidit à -50C et ajoute goutte à goutte 6,2 cm3 de butyl lithium 1,3 N dans l'hexane. On ajoute à -50C 1,64 g de produit préparé au stade B
dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite une demi-heure à -50C, laisse revenir à -20C et verse dans 50 cm3 de phosphate monosodi-que à 100 g/litre. On extrait à l'éther, seche, filtre, évapore, rccueille 2,1 g d'une huile que l'on chromatogra~ihie sur silice cn éluant à l'acétate d'éthyle pur. On obtient 1,59 g de produit attendu. -;
Exemple 10 : acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E~ 9,15-dihydroxy 16- ~ '-chloro) thiényloxy~ 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoqque :

Stade A : (8RS, 9SR, 12RS) (5Z, 13E) 9-acétoxy 15-céto 16-~3'-__________________---- t (4'-chloro) thiényloxyl 17, 18, 19, 20-tétranor ~rosta 5,13--- ----______ ___________ diénoate d'éthyle ______________ __ ~
On place sous azote 1,704 g de 2-oxo 3-(3-chloro 4-thié-nyloxy) propylphosphonate de méthyle dans 15 cm3 de diméthoxyéthane anhydre. On ajoute 285 mg d'hydrure de sodium à 51 % dans l'huile.
On laisse quarante-cinq minutes à température ambiante.
On introduit ensuite 1,8 g de (l'RS, 2'SR, 5'SR) (5Z) 7-(2'-acétoxy 5'-formyl l'-cyclopentyl) 5_hepténoate d'éthyle dans 15 cm3 de diméthoxyéthane. On porte à 60C pendant trois heures. On évapore, reprend à l'éther, verse sur du phosphate monosodique, décante, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau, sèche, concentre et obtient 3,4 g d'une huile que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le système benzène-acétate d'éthyle 9-1. On recueille 1,18 g d'une huile claire (Rf = 0,4).
Stade B : (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9-acétoxy 15-hydroxy ___________________________________________________ _____ ____ 16-~3'-(4'-chloro) thiényloxy~17l 18, 19, 20-tétranor ~rosta t J --~---______ _____ 5,13-diénoate d'éthyle et (8RS, 9SR, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 9-acé-___________________ _____________________________________________ toxy 15_hydroxy 16-~3'-(4'-chloro) thienyloxy~l7~ 18, 19, 20-tétranor ~rosta 5,13-diénoate d'éthyle :
_________ _________________________ __ On dilue sous azote 1,16 g de produit obtenu au Stade A dans 10 cm3 de diméthoxyéthane. On ajoute goutte à goutte 16 cm3 d'une solution 0,4 N de borhydrure de zinc dans le dimé-thoxyéthane. On agite une heure trente à température ambiante, ajoute 20 cm3 d'acétone, concentre, reprend à l'éther, lave avec une solu-tion acide, extrait, sèche et obtient 1,2 g du mélange des deux isom~res. On effectue une chromatographie avec un melangc benzène-acétate d'éthyle (85-15).
On obtient 240 mg d'isomère 15RS et 154 mg d'isomère 15SR.

,, ~ !

1~0493 Stade C : acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9~15-dihydroxy ___________________ _ :
16-r3'-(4'-chloro) thiényloxy1 17, 18, 19, 20-tétranor prosta t ~ ----__________ _____ 5,13-diénoique :
___________ __ On dissout 230 mg de produit obtenu au stade B dans 5 cm3 d'éthanol. On rajoute 5 cm3 d'eau et 2 cm3 de soude normale. Après dissolution on rajoute 5 cm3 de soude. On agite trois heures puis une heure à 40-50C. On élimine l'éthanol sous vide. On ajoute 25 cm3 de phosphate monosodique à 100 g/litre.
On extrait à l'éther, sèche, concentre et obtient 300 mg d'une huile claire que l'on chromatographie sur silice dans l'acétate d'éthyle pur. Rf = 0,25. On obtient 155 mg de produit attendu.
Le 2-oxo 3-(3-chloro 4-thiénylo~y) propylphosphonate de méthyle utilisé au départ de l'exemple 10 a été préparé comme suit :
Stade A . 2,4-dichloro 2-methoxycarbonyl 3-oxo 2,3-dihydrothio-phène :
On dissout 31,63 g de 2-méthoxycarbonyl 3-hydroxythio-phène dans 150 cm3 d'acide acétique. Après dissolution on ajoute `
66,77 g de N-chlorosuccinimide et on maintient à 85 pendant quatre heures. On refroidit, verse dans 500 cm3 d'eau glacée, extrait à l'éther. On lave au carbonate acide de potassium, sèche et obtient une huile qui cristallise. F :~ 50C.
Stade B : 2-méthoxycarbonyl 3-hydroxy 4-chlorothiophène :
__________________ ______ _____ __________________ ____ On place 10,78 g de zinc en poudre dans 30 cm3 d'éther anhydre et un cristal d'iode. On introduit ensuite goutte à
goutte une solution de 34 g de produit préparé au stade A dans 100 cm3 d'éther. On porte cinq heures au reflux et rajoute 100 cm3 d'éther. On verse le tout dans 100 cm3 d'acide chlorhydrique 10 N
dissous dans un litre d'eau. On agite une derrli-hcure, extrait à l'acétate d'éthyle, purifie le produit par passage au sel de sodium soluble dans l'eau. On acidifie la solution aqueuse, extrait à l'éther, sèche, concentre et recueille 19 g d'une huile qui cristallise. On chromatographie sur silice et obtient 13 g ?493 de produit attendu. F = 78C.
Stade_C__1 -(2-methoxycarbonyle_4-chloro) thieny~ _oxyacetate d'éthyle :
_ _ _ _ _ _ _ On dissout 3 g de produit préparé au stade B dans 150 cm3 d'acétone et 25 cm3 de méthyléthylcétone. Après dissolu-tion on introduit 2,16 g de carbonate de potassium anhydre et 2,6 g de bromacétate d'éthyle. On agite quatre heures au reflux, laisse revenir à température ambiante, filtre, évapore l'acétone. On reprend l'huile obtenue dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave avec de la soude diluée puis à l'eau, sèche et concentre. Les cristaux obtellus sont délités dans l'éther de pétrole (Eb. : 60-80C). On obtient 3,4 g de produit attendu. F = 58C.
Stade D acide ~-(2-carboxy 4-chloro) thieny ~oxyaceti~ue :
Dans 11,2 g de produit obtenu au stade C, on introduit 200 cm3 d'une solution de soude 2 N. On porte au reflux pendant quarante-cinq minutes. On refroidit et acidifie par 60 cm3 d'acide chlorhydrique 12 N. Le précipité formé est essoré puis lavé à l'eau glacée. On sèche et obtient 9,1 g de produit atten-du. F = 198C.
Stade E ~ acide 4-chloro 3-thiényl oxyacétique :
________ _______________________ ____ _____ __ On mélange 17,5 cm3 de quinoléine, 8 g de produit obtenu au stade D et 1,2 g de cuivre de Gattermann. On place l'ensemble sous azote et chauffe à 200 à l'aide d'un bain métal-lique. On recueille rapidement 720 cm3 de gaz carbonique. Après quinze minutes, on verse sur de la glace pilée contenant 28 cm3 d'acide chlorhydrique 10 N. On extrait à l'éther, sèche, concentre et recueille 6,5 g d'une huile qui se solidifie et qu'on délite dans l'éther de pétrole (Eb. : 40-70"C).
On recueille 5 g de produit attendu. F = 123C.
Stade F : 4-chloro 3-thiényloxyacétate de méthyle :
__________________________ ___ _______________ __ On place 5 g de produit préparé au stade E dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit à 0C et ajoute en quinze 11()C1493 minutes 200 cm3 d'une solution N/5 de diazométhane dans le chlorure de méthylène. On laisse une heure à température ambiante.
On concentre à 40C sous vide et recueille 5,7 g d'une huile qu'on chromatographie sur silice ~éluant cyclohexane 8-acétate d'éthyle 2). On obtient 3,8 g de produit attendu. Rf = 0,35.
Stade G : 2-oxo 3-(3-chloro 4-thiényloxy) propyl~hosphonate de ___________________________________ ___ __ __ _ ___ _________ méthyle :
____ __ On place à -65C 2,22 g (1,93 cm3) de méthylphosphonate de diméthyle dans 35 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute en une heure 13,77 cm3 de butyl lithium (solution 1,3M) dans l'hexane). On dilue avec 40 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite quarante-cinq minutes et ajoute 3,7 g de produit obtenu au Stade F dissous dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne. On laisse une heure à -65C, concentre, verse sur 50 cm3 d'une solution diluée de phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, concentre et chromatographie sur silice (Rf = 0,25 dans l'acétate d'éthyle pur). On obtient 2,2 g de produit attendu.
Exemple 11 : acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E)9,15-dihydroxy 16-¦3'-(2'-cvano~5'-méthyl) thiényloxY7 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoqque :
Stade A : (8RS, 9SR, 12RS) (5Z, 13E)9 -acétoxy 15-céto 16-~3'-(2~-_____________________________________________ ____________ _______ cyano 5'-methyl) thienyloxy~ 17, 18, 19, 20-tetranor prosta 5,13-diénoate d'éthyle :
______________ __ On place sous azote 92 mg d'hydrure de sodium à 50 %
dans l'huile, 7 cm3 de diméthoxyéthane et ajoute lentement 582 mg de 2-oxo 3-(2-cyano 5-méthyl 3-thiényloxy) propylphosphonate de diméthyle. On agite une heure à température ambiante. On ajoute ensuite 4~39 mg de (l'RS, 2'SR, 5'SR) (5Z) 7-(2'-acetoxy 5'-formyl l'-cyclopentyl) 5-hepténoate d'éthyle dans 5 cm3 de diméthoxy-éthane anhydre. On chauffe quatre heures à 50C puis deux heuresà 70C. On refroidit, verse sur une solution saturée de phosphate monosodique et extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche, évapore et l~Q~493 ' `obtient 991 mg de produit brut. On chromatographie sur silice et obtient après élution au cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40, 199 mg de produit désiré.
Stade B : (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9-acétoxy 15-hydroxy _______________________________________________________________ 16- ~'_(2'_cyano 5'-methyl) thlenyloxy~ 17, 18, 19, 20-tetranor ~rosta 5,13-dienoate d'ethyle et (8RS, 9SR, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 9-acétoxy 15-hydroxy 16-~3'-(2'-cyano 5'-méthyl) thiényloxy1 17, -------~ --~~- -~~~ ----t-------- ~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~ ~~~ r----18, 19, 20-tetranor ~rosta 5,13-dienoate d'ethyle :
On dissout 332 mg de produit obtenu au stade A dans 16,5 cm3 de diméthoxyéthane anhydre. On refroidit à 0C sous azote et on ajoute goutte à goutte 1,15 cm3 de borohydrure de zinc à 0,22 M/litre dans le diméthoxyéthane. On agite deux heures à
0C, verse sur une solution saturée de phosphate monosodique, extrait à l'acetate d'éthyle, sèche et obtient 365 mg de produit brut. On chromatographie sur silice en éluant avec un mélange benzène-acétate d'éthyle (80-20) puis sur plaque avec un éluant constitué par un mélange benzène-acétate d'éthyle (60-40).
On obtient 66 mg de l'isomère ~ (15RS) et 85 mg de l'isomère ~ (15SR).
Stade C . acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-~3'-(2'-cyano 5'-methyl) thienyloxy~ 17, 18, 19, 20-tetranor ~rosta 5,13-dienoi~ue :
64 mg de l'isomère ~ (15RS) préparé au stade B sont dissous dans 2 cm3 d'éthanol et 0,2 cm3 d'eau. On ajoute 0,552 cm3 de soude normale~ On agite une nuit à température ambiante sous azote puis évapore à sec. On reprend à l'acétate d'éthyle, ajoute une solution saturée de phosphate monosodique, extrait à
l'acétate d'éthyle, sèche et évapore. On obtient 69 mg de produit brut que l'on chromatographie sur silice avec de l'acétate d'éthyle pur. On recueille finalement 40 mg de produit attendu. Rf - 0,15 (acétate d'éthyle pur).

Le 2-oxo 3-(2-cyano 5-méthyl 3-thiényloxy) propylphosphonate de diméthyle utilisé au départ de l'exemple 11 a été préparé
comme suit:
Stade A (2-cyano 5-methyl 3-thienyl) oxyacetate d'ethyle On dissout 13,9 g de 2-cyano 3-hydroxy 5-méthylthio-phène dans 150 cm3 de méthanol anhydre. On ajoute 7,2 g de méthylate de potassium. On laisse revenir à température ambiante.
On concentre, lave trois fois le précipité à l'éther et sèche. On place les 19,5 g de sel obtenu ci-dessus dans 50 cm3 de diméthyl-formamide et on ajoute goutte à goutte 11,13 cm3 de bromoacétate d'éthyle. On laisse vingt minutes à 50C et agite vingt-quatre heures à température ambiante. On verse dans 200 cm3 d'eau glacée, essore le précipité, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et concentre. Après recristallisation dans l'éther isopropylique on obtient 15,5 g de produit attendu. F = 58C.
Stade B ~ 2-oxo 3-(2-cyano 5-methyI 3-thienyloxy) propylE~osphonate de diméthyle:
_________ __ On place sous azote 5,78 g de méthylphosphonate de ^
diméthyle dans 70 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On refroidit à -60C. On ajoute 50 cm3 de butyl lithium 1 N dans l'hexane. On agite une heure à -60C et introduit à cette température une solution de 10,5 g de produit obtenu au stade A en solution dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On agite une demi-heure à -60C, on concentre sous vide à 40C. On reprend le résidu avec 150 cm3 d'eau et 150 cm3 d'acétate d'éthyle, on acidifie à
pH = 4,5. On décante, on sèche et on concentre. L'huile brune obtenue est chromatographiée sur silice avec un mélange acétone-chloroforme (1-1). Le produit de Rf = O,3 est le produit attendu (2 g~.
Exemple 12 : Stade A ~ sel de tris (hydroxyméthyl) amino méthane de l'acide 18RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z,13E) 9,15-dihydroxy 16-~3'-(5'-________ ______________________________________ ___ ____ _____ chloro) thiényloxyll7, 18, 19, 20-tétranor ~rosta 5,13-diénoY~ue:
_____________ ____ ________________________ _________________ __ 11(1 ~93 .

On dissout 50 mg d'acide obtenu au stade C de l'exemple 8 dans 12 cm3 d'une solution N/100 de tris (hydroxy-méthyl) méthylamine dans un mélange éthanol-eau (50-50). On laisse en contact quinze minutes puis évapore à sec le solvant.
On obtient le sel désiré.
Stade B : sel de tris (hydroxyméthyl) amino méthane de l'acide ________________________ ____ ____ ___________________________ ~
(8RS, 9SR, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-f3'-(5'-chloro) _ ________~---------- t thiényloxyl 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoigue -_____ ___ ~,_________________________ _________________ __ On opère comme indiqué au stade ~ au départ de 50 mg de l'acide obtenu au stade C' de l'exemple 8.

Stade C : sel de tris (hydroxyméthyl) amino méthane de l'acide ________________________ ____ ____ _ _________________________ , (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-r3'-(2'-chloro) _________________________________________ ____ ____~,______________ thienyloxy~ 17, 18, 19, 20-tetranor prosta 5,13-dienoique :

On opère comme indiqué au stade A au départ de 50 mg d'acide obtenu à l'exemple 9.

Stade D . sel de tris (hydroxymethyl) amino methane de l'acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-13'-(4'-chloro) _________________________________________ ____ ____,______________ thiényloxyll7~ 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoique :
_____ ___ ~.________________________ ___________ _____ __ On opère comme indiqué au stade A au départ de 50 mg de produit obtenu à l'exemple 10.

Exemple 13 : sel de tris (hydroxyméthyl) amino méthane de l'acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-~3'-(2'-cYano 5'-méthyl) thiényloxy3 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoi-~,:
On dissout 20 mg d'acide obtenu à l'exemple ll dans 1 cm3 d'éthanol. On ajoute 5,75 mg de tris (hydroxyméthyl) amino méthane en solution dans 1 cm3 d'eau. On agite quinze minutes à température ambiante et évapore à sec. On obtient 26 mg de sel attendu.
Exemple 14 : sel de tris (hydroxyméthyl) amino méthane de l'acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16- L3'-(1'-thia 2', 5'-diazolYloxY)] 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoYque :

. , .
On dissout 22 mg d'acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-[3'-(1'-thia 2',5'-diazolyloxy)] 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diéno~que obtenu au Stade C de l'exemple 4, dans un mélange de 7 mg de tris (hydroxy méthyl) amino méthane dans 1 cm3 d'eau et 1 cm3 d'éthanol. On laisse quinze minutes en contact et évapore à sec. On obtient le sel attendu.
Exemple 15 :
On a préparé une forme injectable vétérinaire de formule :

- Sel de tris(hydroxyméthyl) amino méthane de l'acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16 -L 3'-(5'-chloro) thiényl-oxy~ 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diéno~que ........ 2 mg - Alcool benzylique........................................ 3,2 mg - Eau distillée............................................ 1 cm Exemple 16 :
On a préparé une forme injectable vétérinaire de formule :
- Sel de tris (hydroxyméthyl) amino méthane de l'acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-(3'-thiényloxy) 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoique.............. 2 mg - Alcool benzylique........................................ 3,2 mg - Eau distillée............................................ 1 cm Etude pharmacoloqique du sel de tris (hydroxyméthyl) amino méthane ; de l'acide (8RS, 9SR, 12RS,_15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-(3'-thiényloxy) 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoique (produit A), du sel de tris (hydroxyméthyl) amino méthane de l'acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16- l3'-(5'-chloro) thiényloxy~ 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-dié-noique (produit B), du sel de tris (hydroxyméthyl) amino méthane de l'acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-[3'-- (2'-chloro) thiényloxy1 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-dié-llQ~493 ~, `no'~que (produit C), du sel de tris (hydroxyméthyl) amino méthane de l'acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-~'-(4'-chloro) thiényloxy ~17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diéno'7que (produit D) :
1/ Activité hypotensive Le produit est utilisé en solution dans le sérum physiologique à 10 % d'éthanol. On administre la solution par voie intraveineuse à des lapins anesthésiés à l'uréthane et on mesure la pression carotidienne.
La dose qui abaisse de 30 % cette pression a été trouvée - égale à 2 ~g/kg pour le produit A, 10 ~g/kg pour les produits B
et C et 5 ~g/kg pour le produit D.
2/ Activité_contracturante sur l'iléon isolé de cobaYe.
On opère sur l'iléon isolé de cobaye dans une cuve contenant 10 cm3 de liquide de Tyrode et constamment oxygéné.
On recherche la concentration à laquelle le produit étudié provoque une contraction de l'organe, comparable à celle provoquée par 10 ng/cm3 d'acétylcholine. Dans les conditions de l'expérience, la dose contracturante du produit A est de 100 ng/cm3, celle du produit C est de 500 ng/cm3 et celle du produit D de 50 ng/cm3.
Etude de l'action lutéolytique du produit A
Le pouvoir lutéolytique de ces corps a été étudié chez la vache cyclée de race Francaise Frisonne Pie Noire. Le taux plasmatique de progestérone a été déterminé tous les deux jours sauf au moment de la lutéolyse présumée où les dosages ont été
pratiqués toutes les 12 heures.
Préalablement à l'expérience proprement dite, les cycles de 15 vaches ont été synchronisés avec 25 mg de Prostaglandine F2 alpha, en injection intramusculaire. Après étude de l'évolution du taux de progestérone, 3 vaches sur 15 ont été choisies pour l'essai proprement dit :

~1~0493 .
VACHE N 1 Produit A 10 mg VACHE N 2 Produit A 5 mg VACHE N 3 Produit A 2 mg Le produit ~ tester a été administré par voie intra-musculaire aux trois doses indiquées ci-dessus.
Sc~éma expérimental.
Au jour Jl : 15 vaches reçoivent une injection intra-musculaire de 25 mg de Prostaglandine F2a.
On dose la progestérone plasmatique à 10 heures. Aux jours J2' J3~ J4~ on dose la progestérone plasmatique à 10 heures ?
et 22 heures.
Aux jours J6~ J8~ J12 et J13' on dose la progest~rone ~ 10 heures-A partir des dosages précédents, on sélectionne trois vaches présentant un taux de progestérone élevé. AU jour J15' les trois vaches reçoivent une injection intra-musculaire du produit A aux doses de 10, 5 et 2 mg respectivement<
On dose la progestérone plasmatique à 10 heures et 22 heures.
On dose ensuite la progestérone plasmatique à 10 heures et 22 heures aux jours J16' J17 et J18 On dose enfin la progestérone plasmatique à 10 heures aux jourS Jl9' J21' J23 et 25 Résultats : Le tableau suivant regroupe les résultats obtenus à
partir du jour J13 Les quantités de progestérone plasmatique dosées par radio-immunologie sont exprimées en ng/ml.

... , . ., . .

..... . . .
_ .. .. , _ \ aches N 1 N 2 N 3 \ Produit AProduit AProduit A
Temps \ 10 mg 5 mg 2 mg . _ , .
J13 10 h 6,7 4,8 3,7 J15 10 h 5,8 6,0 4,7 22 h 1,5 1,2 1,5 J16 10 h 0,5 ~ 0,7 0,7 22 h ~ 0,1 ~ 0,1 ~ 0,1 10 J1710 h ~ 0,1 ~ 0,1 ~0,1 22 h ~ 0,1 ~0,1 ~ 0,1 1810 h C 0,1 ~ 0,1 ~ 0,1 22 h ~ 0,1 ~ 0,1 ~0,1 Jl910 h ~ 0,1 0,2 0,2 J2110 h 0,4 ~ 0,1 ~ 0,1 J2310 h 0,7 0,2 0,8 J2510 h 1,7 1,3 1,4 ,: ~
Conclusion :
Le produit A injecté par voie intramusculaire aux doses de 10, 5 et 2 mg a provoqué dès la dose de 2 mg, chez les animaux, une lutéolyse attestée par la chute brutale du taux de progesté-` rone.
Etude de l'action lutéolytique du produit B :
Le pouvoir lutéolytique de ces corps a été étudié chez la vache cyclée de race Française Frisonne Pie Noire. Le taux plasmatique de progestérone a été déterminé tous les deux jours sauf au moment de la lutéolyse présumée où les dosages ont été
pratiques toutes les douze heures.
Préalablement à l'expérience proprement dite, les cycles de 17 vaches ont été synchronisés avec 25 mg de Prostaglandine F2 alpha en injection intramusculaire.
Après étude de l'évolution du taux de progestérone, lla~4s3 1 vache sur 17 a été choisie pour l'essai proprement dit :
VACHE N 1 Produit B 2 mg Le produit à tester a été administré par voie intramusculaire.
Schéma expérimental.
Au jour Jl : 17 vaches reçoivent une injection intramusculaire de 25 mg de Prostaglandine F2~.
On dose la progestérone plasmatique à dix heures.
Au jours J2' J3~ J4~ on dose la progestérone plasmatique ~ dix heures et vingt-deux heures.
Aux jours J6' J8' Jll et J13' on dose la progestérone à dix heures.
A partir des dosages précédents, on sélectionne une vache présentant un taux de progestérone élevé. Au mour J15' la vache reçoit une injection intramusculaire du produit B à la dose de 2 mg.
On dose la progestérone plasmatique à dix heures et vingt-deux heures.
On dose ensuite la progestérone plasmatique à dix heures et vingt-deux heures aux jours J16' J17 et J18 On dose enfin la progestérone plasmatique à dix heures aux jours Jl9~ J21' J23 et J25 Résultats : Le tableau suivant regroupe les résultats obtenus à partir du jour J13 Les quantités de progestérone plasmatique dosées par radio-immunologie sont exprimées en ng/ml.

///

/
~,~/

,- : . . . .

Vache N 1 Temps Produit B
2 mg .

J13 10 h 2,1 J15 10 h 3,0 22 h 1,8 J16 10 h 0,7 22 h 0,3 J17 10 h 0,3 . . 22 h 0,2 J18 10 h 0,2 22 h 0,2 . :
Jl9 10 h 0,4 J21 10 h 1,1 ~:
J23 10 h 3,7 . J25 10 h 6,0 .

Conclusion :
Le produit B injecté par voie intramusculaire à la dose de 2 mg a provoqué chez l'animal, une lutéolyse attestée par la chute brutale du taux de progestérone.

Claims (11)

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont definies comme il suit:
1. Procédé de préparation des nouveaux dérivés de la ll-désoxy prostaglandine F2 de formule (I):

(I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base or-ganique aminée, R1 = R2 = H, soit l'un de R1 ou R2 représente CH3 et l'autre représente un atome d'hydrogène et X représente un hétérocycle à 5 sommets comportant du soufre et de l'azote, le cas échéant substitué par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux alkyles ayant de 1 à 5 atomes de carbone, les atomes d'halogène et le radical cyano ou X représente un radical:

dans lequel X1 représente un radical tétrahydro-pyrannyle, les traits ondulés signifient que les radicaux hydro-xyles peuvent se trouver- dans l'une ou l'autre des positions possibles, .alpha. ou .beta. sur les atomes de carbone auxquels ils sont liés, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II):

( I I ) dans laquelle alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R'1 représente un groupement acyle, par un phosphonate de formule :

dans laquelle alc1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R1, R2 et X ont la signification donnée ci-dessus, en présence d'une base forte, pour obtenir un pro-duit de formule (III):

(III) que l'on traite par un agent réducteur pour obtenir un produit de formule (IV):

(IV) que l'on traite d'abord par une base puis par un agent acide pour obtenir un produit de formule (I'):

(I') correspondant à un produit de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, produits de formule I' que l'on estérifie ou salifie, si désiré
pour obtenir un produit de formula I dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux ou de magnésium ou de base organique aminée.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les produits de formule II sont préparés en faisant agir en présence d'une base un produit de formule Hal-CH2-C?C-(CH2)3-CO2alc dans laquelle Hal représente un atome d'halogène sur un produit de formule (V):

(V) dans laquelle alc2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (VI):

(VI ) que l'on traite par un réactif d'élimination du groupement alcoxy carbonyle pour obtenir un produit de formule (VII):

(VII) que l'on traite par l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation pour obtenir un produit de formule (VIII):

(VIII) produit de formule (VIII) que l'on traite par un agent réducteur pour obtenir un produit de formule (IX):

(IX) dans laquelle le trait ondulé indique que le radical hydroxyle peut se trouver dans l'une ou l'autre des deux positions possibles .alpha. ou .beta., produit de formule IX que l'on traite par un anhydride de formule (R'1)2O ou par un chlorure d'acide de formule R'1C1 dans laquelle R'1 représente un groupement acyle pour obtenir un pro-duit de formule (X):

(X) dans laquelle le radical R'1 représente un radical acyle,produit de formule (X) que l'on traite par un acide pour obtenir un produit de formule (XI):

(XI ) produit de formule (XI) que l'on traite par un agent d'oxydation pour obtenir le produit de formule (II):

(II)
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des produits de formule (I), telle que définie à la revendication 1, dans laquelle R représente un atome d'hydro-gène ou un équivalent de tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'un des deux substituants R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène, X représente un radical thiényle, thiadiazolyle, thiazolyle, lesdits radicaux pouvant, le cas échéant, être substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radi-caux méthyle et cyano et par l'atome de chlore ou X représente un radical 4-(4'-tétrahydropyrannyl) phényle.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des produits de formule (I), telle que définie à la revendication 1, dans laquelle R représente un atome d'hydro-gène ou un équivalent de tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'un des deux substituants R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène, X représente un radical thiényle, thiadiazolyle, thiazolyle ou 4-(4'-tétrahydropyrannyl) phényle.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite le (1'RS, 2'SR, 5'SR)(5z) 7-(2'-acétoxy 5'-formyl l'-cyclopentyl) 5-hepténoate d'éthyle par le 2-oxo-3-(3-thiényloxy)-propylphosphonate de diméthyle, en présence d'une base forte, pour obtenir un produit que l'on traite par un agent réduc-teur pour obtenir l'isomère (15 SR) et l'isomère (15RS), l'on traite ensuite l'isomère (15RS) par une base puis par un agent acide pour obtenir l'acide (8RS, 9SR, 12RS,15RS)(5Z, 13E), 9,15-dihydroxy 16-(3'thiényloxy) 17,18,19,20-tétranor prosta 5,13-diénolque et que, si désiré, l'on salifie par action sur cet acide du tris (hydroxyméthyl) amino méthane pour obtenir le sel corres-pondant.
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite le (1'RS, 2'SR, 5'SR) (5Z) 7-(2'-acétoxy 5'-formyl l'-cyclopentyl) 5-hepténoate d'éthyle par le 2-oxo 3-(2-chloro 4-thiényloxy) propylphosphonate de diméthyle, en présence d'une base forte, pour obtenir le (8RS,9SR,12RS) (5Z, 13E) 9-acétoxy 15-céto 16-[3'-(5'-chloro) thiényloxy] 17,18,19,20-tétranor pros-ta 5,13-diénoate d'éthyle que l'on traite par un agent réducteur pour obtenir l'isomère .alpha.(15RS) et l'isomère .beta.(I5SR), l'on traite ensuite l'isomère a(15RS) par une base puis par un agent acide pour obtenir l'acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-[3'-(5'-chloro) thiényloxy] 17,18,19,20-tétranor prosta 5,13-diénoïque et que, si désiré, l'on salifie par action sur cet acide de la tris (hydroxyméthyl) méthylamine pour obtenir le sel correspondant.
7. Les nouveaux dérivés de la ll-désoxy prostaglandine F2 de formule I, telle que définie à la revendication 1, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon les revendications 1 et 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.
8. Les nouveaux dérivés de la ll-désoxy prostaglandine F2 de formule I, telle que définie à la revendication 3, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.
9. Les nouveaux dérivés de la ll-désoxy prostaglandine F2 de formule I, telle que définie à la revendication 4, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.
10. L'acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-(3'-thiényloxy) 17,18,19,20-tétranor prosta 5,13-diénoïque et son sel de tri (hydroxyméthyl) amino méthane, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.
11. L'acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-[3'-(5'chloro) thiényloxy] 17,18,19,20-tétranor prosta 5,13-diénoïque et son sel de tris (hydroxyméthyl) amino méthane, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendica-tion 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.
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