HUT61304A - Process for producing azetidinyl-substituted pyridone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents
Process for producing azetidinyl-substituted pyridone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HUT61304A HUT61304A HU9201621A HU9201621A HUT61304A HU T61304 A HUT61304 A HU T61304A HU 9201621 A HU9201621 A HU 9201621A HU 9201621 A HU9201621 A HU 9201621A HU T61304 A HUT61304 A HU T61304A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amino
- azetidinyl
- fluoro
- oxo
- dihydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
A találmány azetidinil-szubsztituált píridőn-származékokra, ezek előállítására, illetve ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. Közelebbről a találmány piridon-karbonsavak, így például 1,4-dihidro-4oxo-kinolin-3-karbonsav, 1,8-naftiridin-4-oxo-3-karbonsav és 2,3-dihidro-7-oxo-7H-pirido[l,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6karbonsav új azetidin-származékaira, továbbá izotiazolopiridonok, így például 2,3,4,9-tetrahidro-izotiazolo-[5,4-b]naftiridin-3,4-dion, 1,2,8,9-tetrahidro-7H-izotiazolo[4’,5': :5,6]pirido[l,2-,3-de]benzoxazin-7,8-dion új azetidin-származékaira, ezeknek a vegyületeknek gyógyászatilag elfogadható sóira, ezeknek a vegyületeknek az előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
A 88 403352.3 sz. európai szabadalmi bejelentésünkben kinolon-származékok és piridobenzoxazin-származékok azetidin-származékait írtuk le. A 90 400684.8 sz. európai szabadalmi bejelentésünkben naftiridin-származékok, kinolon-származékok és piridobenzoxazin-származékok különböző azetidin-származékait ismertetjük. A 90401036.0 sz. európai szabadalmi bejelentésünkben izotiazolonaftiridin-származékok, izotiazolokinolon-származékok és izotiazolopiridobenzoxazin-szármázékok különböző azetidin-származékait írjuk le. Mindezeknek a vegyületeknek ugyan igen jó antimikrobiális aktivitásuk van, mindazonáltal fiziológiai pH-értékeken igen alacsony a szolubilitásuk, így orális beadás esetén abszorpciójuk mérsékelt. Ugyanakkor vízoldékonyságuk is alacsony, ami megnehezíti felhasználásukat intravénás, intramuszku• · · · ··· * · · · · • ·· ····· · • · ·· · · · · · láris vagy szubkután beadásra alkalmas készítményekben.
A jelen találmányunkban kinolonok, naftiridinek, piridobenzoxazinok, izotiazolonok, izotiazolonaftiridinek és izotiazolopiridobenzoxazinok olyan új azetidin-származékait ismertetjük, amelyeknél az azetidingyűrű 3-A-amino-azetidinvagy 3-A-amino-metil-azetidingyűrű, mely gyűrűknél A jelentése szolubilizáló csoport. Az A szolubilizáló csoport aminosav-maradék vagy polipeptid-lánc, előnyösen di-, tri- vagy tetrapeptid, illetve ugyanezeknek az aminosavaknak vagy polipeptid-láncoknak olyan változatai, amelyeknél a funkciós csoportokat megfelelően védik a peptidszintézisnél szokásosan használt, jól ismert védőcsoportok, így például a benzil-oxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, benzil-, terc-butil- vagy az N-trifluor-acetilcsoport vagy más ismert védőcsoport. A találmány oltalmi körébe tartoznak az említett vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.
A találmány szerinti vegyületeket tehát az (I) általános képlettel jelölhetjük. Ebben a képletben
X jelentése nitrogénatom, hidrogénatomhoz kapcsolódó szénatom (C-H), halogénatomhoz kapcsolódó szénatom (C-Y), amelynél Y jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, hidroxilcsoporthoz kapcsolódó szénatom (C-OH), alkoxicsoporthoz kapcsolódó szénatom (C-O-alkil) , alkilcsoporthoz kapcsolódó szénatom (C-alkil) , halogénezett alkilcsoporthoz kapcsolódó szénatom (például C-CF3), vagy alkil-aminocsoporthoz kapcsolódó szénatom (C-NH-alkil), • · · • ·· · · · · · • · · · ·
- 4 R1 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport, rövidszénláncú halogén-alkilcsoport, hidroxi-alkilesöpört, vinilcsoport, egy vagy több fluoratommal adott esetben szubsztituált arilcsoport, vagy alkil-aminocsoport (NH-alkil),
R2 jelentése hidrogénatom, vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
R3 jelentése hidroxilesöpört vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport,
R4 jelentése hidrogén- vagy fluoratom vagy rövidszénláncú alkil-, nitro- vagy adott esetben szubsztituált aminocsoport,
R5, Rg és R7 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent (jellegüktől és viszonylagos helyzetüktől függően az azetidin-szubsztituensek legfeljebb kettő királis centrummal rendelkezhetnek, ezek mindegyike R- vagy S-konfigurációjú lehet),
Rg jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, n értéke 0 vagy 1,
X és Ri együtt C-CH2-CH2-CH-R9, C-O-CH2-CH-R9 vagy C-S-CH2CH-R9 általános képletű csoportot alkothatnak, amelyben R9 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú halogén-alkilcsoport, és az utóbbi két csoportnál az egyetlen királis centrum R- vagy S-konfigurációju lehet,
• ·
R1 és R2 együtt -CHRiq-S- általános képletű csoportot alkothat, amelyben Rio jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú halogénalkilcsoport, és az utóbbi kettő esetben az egyetlen királis centrum R- vagy S-konfigurációjú lehet,
R2 és R3 együtt -S-NH- képletű csoportot alkothat,
A jelentése aminosav-maradékként vagy 2, 3, 4 vagy több aminosavból kovalens peptidkötés útján felépülő polipeptidláncként jelenlévő szolubilizáló csoport.
A találmány szerinti vegyületekben előforduló aminosav-maradékokhoz tartoznak a 20 természetes aminosavból leszármaztatható maradékok. Ezeket a természetes aminosava kat a szokásos 3 betűből álló jelölésekkel azonosítjuk. Az egyéb aminosavakra példaképpen megemlíthetjük a norvalint (Nva), homoszerint, 4-hidroxi-prolint, hidroxi-lizint és az ornitint.
A természetes aminosavakra a következő jelöléseket használjuk:
| Alanin | Alá |
| Arginin | Arg |
| Aszparágin | Asn |
| Aszparágin-sav | Asp |
| Glutaminsav | Glu |
| Cisztein | Cys |
| Glutamin | Glu |
| Glicin | Gly |
| Hisztidin | His |
| Izoleucin | He |
- 6 • · · ··· ·· ··· ··« ·· ····· ·«· · • · ·· ····· · • « · « «· ·· · ··· ·
| Leucin | Leu |
| Lizin | Lys |
| Metionin | Met |
| Fenil-alanin | Phe |
| Prolin | Pro |
| Szerin | Ser |
| Treonin | Thr |
| Triptofán | Trp |
| Tirozin | Tyr |
| Valin | Val |
Meg kell említsük, hogy az azetidingyűrű 3-amino- vagy 3amino-metilcsoportja az A jelölésű aminosav-maradék karboxilesöpörtjával kötést létesít. A polipeptidláncok esetében az aminosav-maradékok egymáshoz hagyományos peptidkötés útján kapcsolódnak, azaz az először kapcsolódó aminosav-maradék α-aminocsoportja a másodikként kapcsolódó a-aminosavmaradék karboxilesöpörtjához kapcsolódik, és így tovább.
A találmány szerinti vegyületekben jelenlévő aminosavak sztereokémiái konfigurációja D- vagy L-formájú lehet, vagy az aminosavak e kétféle forma keverékeként lehetnek jelen. Mindazonáltal előnyösnek tartjuk L-formájú aminosav-maradékok alkalmazását.
A találmány szerinti vegyületek különösen hatékonyak bakteriális mikroorganizmusok ellen, következésképpen felhasználhatók a humán gyógyászatban és az állatgyógyászatban mind aerob vagy anaerob kórokozók, mind Gram-pozitiv és Gram-negatív kórokozók által okozott helyi és szisztémikus fertőzések megelőzésére és kezelésére. Erős antibakteriális «· · ««· · * • « · · 4 ·«· · * ·· ····· · ·«·· ·« · - * «*· · aktivitásukon túlmenően a találmány szerinti vegyületek megnövelt oldékonyságot mutatnak mind fiziológiás pH-értékeken, mind vízben, így felhasználhatók parenterális úton is, tekintettel kiváló biológiai hozzáférhetőségükre. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá pro-drogként ismert azetidinil-kinolon-származékokhoz, azetidinil-naftiridin-származékokhoz, azetidinil-piridobenzoxazin-származékokhoz, azetidinil-izotiazolokinolon-származékokhoz, azetidinil-izotiazolonaftiridin-származékokhoz vagy azetidinil-izotiazolo-piridobenzoxazin-származékokhoz, feltéve, hogy az A jelzésű szolubilizáló csoport - ha A jelentése aminosav-maradék vagy polipeptid-lánc - enzimatikus hidrolízist szenved, amelynek során az ismert azetidinilkinolon-származék, azetidinil-naftiridin-származék, azetidinil-piridobenzoxazin-származék, azetidinil-izotiazolokinolon-származék vagy azetidinil-izotiazolopiridobenzoxazinszármazék felszabadul.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, például szervetlen savakkal, így például hidrogén-kloriddal képzett sóik vagy pedig szerves savakkal, így például toluol-szulfonsawal vagy metán-szulfonsawal képzett sóik előnyösen gyógyászati készítmények formájában kerülnek gyógyászati felhasználásra.
A találmány szerinti (I) általános képletű heterociklusos vegyületek előállításához használt (II) általános képletű vegyületek - amelyek különböző módon szubsztituált 3-amino-l-azetidinil-csoportot vagy 3-(amino-metil)-1-azeti• · « · · * • · · · · · • ·«· * ··· • · · · ····· ···· ·· ·· ·
- 8 dinil-csoportot tartalmaznak, és ezek a csoportok a különböző naftiridin- és kinolon-magok 7-helyzetében vagy a piridobenzoxiazin-magok 10-helyzetében vagy az izotiazolonaftiridin- és izotiazolokinolon-magok 7-helyzetében, vagy az izotiazolo-piridobenzoxazin-magok 11-helyzetében kapcsolódnak - ismert módon, például a 88403352.3, 90400684.8 és 90401036.0 számú európai szabadalmi bejelentéseinkben ismertetett módon állíthatók elő.
A (II) általános képlett! vegyületek előállításánál kiindulási vegyületként használt (IV) általános képlett! heterociklusos vegyületek a szakirodalomból jól ismert módszerekkel állíthatók elő. Ilyen publikációként a következőket sorolhatjuk fel: Koga H., Itoh A., Murayama S., Suzne S. és Irikura T.: J. Med. Chem., 23, 1358 (1980); Egawa H.,
Miyamoto T., Minamida A., Nishimura Y., Okada H., Unó H. és Matsumoto J.: J.Med. Chem., 27, 1543 (1984); Chu D.T.W.,
Fernandes P.B., Claiborne A.K. Shen L. és Pernet A.G.: Drugs Exptl. Chim. Rés., 14, (6), 379, (1988).
Az (I) általános képlett! vegyületek előállításánál kiindulási anyagként használt (VIII) általános képlett! vegyületek ugyancsak ismert módon, például a 90401860.3 számú európai szabadalmi bejelentésünkben ismertetett módon állíthatók elő.
Aminosavakat összekapcsolódó módszerek segítségével az (I) általános képlett! vegyületek előállítására vonatkozó általános ábrázolást mutatunk be az 1. reakcióvázlatban, illetve ismertetünk részletesen a 2aA., 3aA., 4aA., 2aL., 3aL. , 4a., 2bA., 3bA., 4bA., 2bL., 3bL., 4bL., 2ca., 3ca., • · · · · · · ♦ * • · ·· ···«· · ··«· ·· ·· · ·«·«
4ca., 3da. és 4da. példákban.
Szakember számára érthető, hogy az 1. reakcióvázlatban az A helyén aminosav-maradékot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására különböző szintézismódszerek kerülnek ábrázolásra. Ezeket a következőkben ismertetjük.
A. módszer
Ha valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rj, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Rs# Rg# R10/ X és n jelentése a korábban megadott - valamely P1-A-P2 általános képletű vegyülettel - a képletben A jelentése a korábban megadott, míg Pl jelentése a peptid szintézisben szokásosan alkalmazott védőcsoportok bármelyike [ilyen vonatkozásban lásd a következő publikációkat: Bodansky M.: Principles of Peptide Synthesis (Reactivity and Structure: Concepts in Organic Chemistry, V. 16), megjelent a Springer Verlag, (Berlin-Heidelberg) gondozásában 1984-ben; Bodansky M. és Bodansky A.: The Practice of Peptide Systhesis (Reactivity and Structure: Concepts in Organic Chemistry, V. 21.) megjelent a Springer Verlag (Berlin-Heidelberg) gondozásában 1984-ben] így például amin-védőcsoport, mint például benzil-oxi-karbonil-, terc-butoxil-karbonil-, bifenil-izopropoxi-karbonilvagy 9-fluorenil-metoxi-karbonil-csoport; lánc megvédésre alkalmas védőcsoport, például éter-csoport, így például benzil-éter-, terc-butil-éter- vagy N-trifluor-acetil-csoport, vagy karboxi-védőcsoport, így például észter-csoport, például benzil-észter- vagy terc-butil-észter-csoport vagy más jól ismert védőcsoport [lásd például Greene, Theorodora ··· • · · ♦ · ♦ « ·«« « · ♦ • · ♦ · · · ···· ·· ♦·
- 10 W.: Protective Groups in Organic Chemistry”; megjelent a John Wiley and Sons gondozásában 1981-ben] és P-2 jelentése a peptidek szintézisében alkalmazott bármely, karboxi-védőcsoport aktiválására alkalmas csoport, így például savklorid, szimmetrikus anhidrid, vegyes anhidrid (például izovaleriánsawal vagy pivalinsawal, illetve szénsav-etil-észterrel vagy szénsav-izobutil-észterrel képzett vegyes anhidrid) , reakcióképes észter, például N-hidroxi-szukcinimid-, Ν-hidroxi-ftálimid-, ciano-metil- vagy o-nitro-fenil-észter - reagáltatunk, akkor (III) általános képletű vegyületet kapunk.
A (III) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy is, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet valamely Pl-A általános képletű vegyülettel reagáltatunk kondenzálószer jelenlétében. Kondenzálószerként használhatunk például diciklohexil-karbodiimidet, diciklohexil-karbodiimid és 1-hidroxi-benztriazol keverékét, diciklohexil-karbodiimid és N-hidroxi-szukcinimid keverékét, 1-(izobutil-oxi-karbonil)-2-(izobutil-oxi)-1,2-dihidrokinolint vagy N-etil-N'-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot vagy más, peptidkötések kialakítására alkalmas ismert reagenst.
A reagáltatást egy alkalmas oldószer, így például dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, alkohol, éter (például dietil-éter, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán vagy tetrahidrofurán), etil-acetát, diklór-metán, kloroform, benzol, toluol vagy piridin, vagy pedig egy szerves oldószer és víz elegye, így például piridin és víz elegye jelenlétében hajtjuk végre.
A reagáltatáshoz egy bázist, például N-etil-morfo11 lint, N-metil-morfolint, nátrium-hidroxidot, piridint vagy trietil-amint használunk.
A reakcióhőmérséklet -15 C° és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet között változhat, a reakcióidő rendszerint 10 perc és 24 óra közötti.
B. módszer
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy, hogy valamely (III) általános képlett! vegyületet - a képletben Rj, R2, R3, R4, R5, R6/ r7/ r8' r9* r10, P1 és n jelentése a korábban megadott - olyan reagenssel reagáltatunk, amely alkalmas valamely (III) általános képletű vegyületben jelenlévő aminosav vagy peptid funkciós csoportjain lévő védőcsoportok eltávolítására.
A védőcsoportoknak ezt az eltávolítását végezhetjük például katalitikus hidrogénezés útján, cseppfolyós ammóniában nátriummal végzett redukálással, hidrazinolízissel, acidolízissel, például hidrogén-bromidot használva ecetsavban, hidrogén-bromidot használva trifluor-ecetsavban, hidrogénkloridot használva ecetsavban vagy pedig trifluor-ecetsavat használva, tovább egy bázissal végzett hidrolizálás, enzimkatalizált hidrolizálás vagy bármely más, a peptidek szintézisében ismert módszer alkalmazásával.
A reagáltatást végrehajthatjuk oldószer nélkül vagy egy oldószer, így például egy alkohol (például etanol, metanol vagy izopropanol), dimetil-formamid, dimetilszulfoxid, ecetsav, trifluor-ecetsav vagy víz jelenlétében.
A leginkább célszerűen -15 C° és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmér• · · ·
- 12 sékleteken dolgozhatunk, a reakcióidő 10 perc és 24 óra között változhat.
C. módszer
A (VII) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben R5, Rg, R7, Rg és n jelentése a korábban megadott, míg R]_i jelentése difenil-metilcsoport -, azaz a 90401860.3 számú európai szabadalmi bejelentésből ismert vegyületek valamelyikét valamely P1-A-P2 vagy Pl-A általános képletű vegyülettel - a képletekben Pl, A és P2 jelentése a korábban megadott - reagáltatunk az A. módszer kapcsán a peptidkötések kialakítására ismert módszerek valamelyikével.
A (VI) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy egy megfelelő (VII) általános képletű vegyület Rn és Pl védőcsoportjait a B. módszer kapcsán már ismertetett eljárások valamelyikével eltávolítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Rj., R2, R3, R4, Rg, Rio és X jelentése a korábban megadott, míg Z jelentése halogénatom, előnyösen fluor- vagy klóratom - valamely (VI) általános képletű azetidin-származékkal reagáltatunk. A reagáltatást egy alkalmas oldószer, így például dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, piridin, trialkil-amin (így például trietil-amin) , diklór-metán, kloroform, éterek (így például tetrahidrofurán vagy dioxán) vagy ilyen oldószerek elegyének jelenlétében hajtjuk végre. A leginkább célszerűen szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hő• · ·
- 13 mérsékleteken dolgozunk, a reakcióidő 1 óra és 24 óra közötti lehet.
D. módszer
Ha valamely (VII) általános képlett! vegyületet - a képletben R5, Rg, R7, Rg, A, Pl, n és Rjj jelentése a korábban megadott - hidrogenolízisnek vetünk alá palládiumkatalizátor, előnyösen szénhordozóra felvitt palládium-hidroxid jelenlétében hidrogéngáz-atmoszférában és egy alkalmas oldószerben, így egy alkoholban, például etanolban vagy metanolban, 1 atmoszféra és 20 atm hidrogéngáz-nyomáson, illetve 20 C° és 70 C° közötti hőmérsékleten, akkor egy (V) általános képlete vegyületet kapunk.
A (III) általános képlett! vegyületek előállíthatók ügy, hogy valamely (IV) általános képlett! vegyületet - a képletben R^, R2, R3, R4, Rg, Rio ®s X jelentése a korábban megadott, míg Z jelentése halogénatom, előnyösen fluor- vagy klóratom - valamely (V) általános képlett! azetidin-származékkal reagáltatunk. A reagáltatást előnyösen egy alkalmas oldószer, így például dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, piridin, trialkil-aminok (így például trietil-amin), diklórmetán, kloroform, éterek (így például tetrahidrofurán vagy dioxán) vagy ilyen oldószerek elegyének jelenlétében hajtjuk végre. A leginkább célszerűen szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozunk, a reakcióidő 1 óra és 24 óra közötti lehet.
E. módszer
Az (I) általános képletű vegyületek szervetlen vagy • · · ··· · · ♦ · • · · · · · · • · · · ·
- 14 szerves savakkal képzett sóit előállíthatjuk egy alkalmas oldószerben, például etanolban vagy metanolban végzett reagáltatás útján.
A találmány szerinti új vegyületek előállítását a következő példákkal illusztráljuk. Az előállítási példákat követően a találmány szerinti vegyületek gyógyászati hatását mutatjuk be.
2aA. példa
7-[(2S,3R)-2-metil-3-N-CBZ-Ala-amino-l-azetidinil]-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav előállítása
700 ml (2,11 mmól) 7-[(2S,3R)-2-metil-3-amino-l-azetidinil]-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav (la) és 213 ml (2,11 mmól) N-metil-morfolin 30 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült, 0 ’C-ra lehűtött oldatához hozzáadunk 742 mg (2,31 mmól) N-CBZ-Ala-N-hidroxi-szukcinimidet, majd az így kapott reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk egy órán át, ezt követően pedig szobahőmérsékleten 8 órán át állni hagyjuk. A kapott oldatot hozzáadjuk 200 ml 0,5 normál vizes sósavoldathoz, majd a képződött csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és foszfor-pentoxid fölött szárítjuk. így 1,1 g (2,04 mmól) mennyiségben a 211-213 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Fajlagos forgatóképesség [α]θ° = +27,7° (c « 0,78 %, DMSO)
Spektroszkópiai adatok
1H-NMR (100 MHz) (DMSO-dg/TFA-djJ : 1,11 (m, 4H) ;
1,21 (d,J = 7,0 Hz, 3H) ; 1,59 (d,J = 6,1 Hz, 3H) ; 3,60 (m, • ·
1H) ; 3,85-4,70 (c.a.,
5H); 5,01 (S,2H); 7,30(s,5H) (d,J=ll,5 HZ, 1H); 8,56 (S, 1H).
• · · · * · * · • · · · • · · · · · ·
.....
7,97
IR (KBr): 3325,
1720, 1680, 1632, 1509, 1449,
1328 cm”1
3aA. példa
7-[(2S,3R)-2-metil-3-Ala-amino-l-azetidinil]-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3
-karbonsav előállítása
960 mg (1,78 mmól) 7-[(2S,3R)-2-metil-3-N-CBZ-Ala-amino-l-azetidinil]-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav (2aA) 80 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 80 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyet hidrogéngáz-atmoszférában tartjuk 24 órán át. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd dimetil-formamiddal alaposan átmossuk. A szűrlet és a mosófolyadék elegyéből az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a kapott szilárd maradékot etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. így 500 mg (1,23 mmól) mennyiségben a 220-222 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Fajlagos forgatóképesség [a]2° = +16,9 ° (c = 0,75 %, DMSO)
Spektroszkópiai adatok XH-NMR (100 MHz) (DMS0-d6/TFA) : 1,16 (m, 4H) ; 1,39 (d,J = 7,00 HZ, 3H) ; 1,65 (d,J = 6,2 Hz, 3H) ; 3,55-4,00 (m, 2H) ; 4,00-4,80 (c.a., 4H) ; 8,02 (d,J = 11,6, 1H) , 8,15 (b,3h), 8,6 (s, 1H), 8,95 (m,lH).
IR (KBr): 3630-2420 (b) , 1630, 1510, 1500, 1450, 1362, 1320 cm”1.
• « ·
- 16 4aA. példa
7-[(2S,3R)-2-metil-3-Ala-amino-l-azetidinil]-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-hidrokloridsó előállítása
0,35 g (0,86 mmól) 7-[(2S,3R)-2-metil-3-Ala-amino-l-azetidinil]-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsavhoz (3aA) hozzáadunk etanolos sósavoldatot, majd a kapott oldatból az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. így 0,37 g (0,84 mmól) mennyiségben a 190-192 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Fajlagos forgatóképesség [a]2° = +16,2 ° (c = 0,88 %, DMSO)
Spektroszkópiai adatok 1H-NMR (100 MHz) (DMSO-dg/TFA) : 1,10 (m, 4H) ; 1,38 (d,J = 7,00 HZ, 3H); 1,63 (d,J = 6,2 Hz, 3H); 3,50-4,00 (m, 2H) ; 4,00-4,80 (c.a., 4H) ; 8,00 (d,J » 11,5 Hz, 1H) , 8,16 (b,3H), 8,58 (S, 1H), 9,13 (m,1H).
IR (KBr) : 3620-2400 (b) , 1718, 1686, 1631, 1561,
1490, 1449, 1328.
2aL. példa
7-[(2S,3R)-2-metil-3-N-t-BOC-Leu-amino-l-azetidinil]-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav előállítása
400 mg (1,20 mmól) 7-[(2S,3R)-2-metil-3-amino-l-azetidinil]-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav (la) és 121 mg (1,20 mmól) N-metil-morfolin 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült, 0 °C-ra lehűtött oldatához hozzáadunk 433 mg (1,32 mmól) N-t-BOC-Leu • ·
- 17 -N-hidroxi-szukcinimidet, majd az így kapott reakcióelegyet 0 ’C-on tartjuk 1 órán át, ezt követően pedig egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kapott oldatot 200 ml 0,5 ml normál sósav oldatba öntjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és exszikkátorban szárítjuk foszfor-pentoxiddal. így 600 mg (1,10 mmól) mennyiségben a 117-120 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Fajlagos forgatóképesség [a]2° = +17,0 ° (c = 0,71 %, DMSO) Spektroszkópiai adatok
ÍH-NMR (100 MHz) (DMSO-dg/TFA-djJ : 0,85 (d,J = 5,9
Hz, 6H) ; 1,14 (m, 4H) ; 1,35 (S,12H), 1,59 (d,J = 5,9 Hz, 3H) , 3,55-4,70 (c.a., 6H) ; 7,97 (d,J = 11,5 Hz, 1H) , 8,57 (S, 1H).
IR (KBr): 3318,2962, 1719, 1631, 1509, 1447, 1368,
1331 cm-1.
3aL. példa
7-[(2S,3R)-2-metil-3-Leu-amino-l-azetidinil]-l-ciklopropil-6-f luor-1,4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridin-3-karbonsav előállítása
Hűtés közben összekeverünk 0,54 g (0,99 mmól) 7-[(2S,3R)-2-metil-3-N-t-BOC-Leu-amino-l-azetidinil]-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsavat és 15 ml trifluor-ecetsavat, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk. Ezt követően dietil-étert adunk hozzá, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és dietil-éterrel mossuk. Az így képződött, sót ezután feloldjuk vízben, majd a kapott oldat pH-értékét 7,6 közeli értékre beállítjuk ammóniával. Az ekkor kivált csapa18 dékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és exszikkátorban foszfor-pentoxiddal szárítjuk. így 0,25 g (0,56 mmól) mennyiségben a 216-218 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Fajlagos forgatóképesség [a]2° = +9,7° (c = 0,76 %, DMSO) Spektroszkópiai adatok
| XH-NMR | (100 | MHz) | (DMSO-d6/TFA-dx) | : 0,92 | (d,J = | 4,8 | |
| HZ, | 6H) ; 1,13 | (m, | 4H) ; | 1,65 (d,J = 5,9 | HZ, 6H) | , 3,68 | (m, |
| 2H), | , 4,05-4,80 | (m, | 4H) , | 8,03 (d,J = 11,7 | Hz, 1H) | , 8,15 | (b, |
3H) , 8,60 (S,1H), 9,09 (m,lH).
IR (KBr): 3331, 2962, 1724, 1636, 1571, 1509,
1449 cm-1.
4aL. példa
7-[ (2S, 3R) -2-metil-3-Leu-amino-l-azetidinil] -1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridin-3-karbonsav-hidrokloridsó előállítása
0,20 g (0,45 mmól) 7-[(2S,3R)-2-metil-3-Leu-amino-l-azetidinil]-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridin-3-karbonsavhoz hozzáadunk etanolos sósavoldatot, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. így 0,21 g (0,44 mmól) mennyiségben a 181-184 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Fajlagos forgatóképesség [a]2° = +23,8° (c = 0,75 %, DMSO)
Spektroszkópiai adatok 1H-NMR (100 MHz) (DMSO-dg/TFA-dx) : 0,89 (d,J = 5,2
Hz, 6H) ; 1,11 (m, 4H) ; 1,63 (d,J = 5,5 Hz, 6H) , 3,43(m,
2H), 4,05-4,80 (c.a., 4H) , 8,01 (d,J = 11,4 Hz, 1H) ,8,15 (b, 3H), 8,58 (S,1H), 9,19 (m,lH).
IR (KBr): 3600-2400 (b) , 1718, 1687, 1630,1562,
1512, 1449, 1325 cm-1.
2bA. példa
7—(3-N—CBz-Ala-amino—1—azetidinil) -1-(2,4-dif luor-fenil)-6-f luor-1,4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridin-3-karbonsav előállítása
780 mg (2 mmól) 7-(3-amino-l-azetidinil)-1-(2,4-difluor-fenil)-6-f luor-1,4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridin-3-karbonsav (lb) és 202 mg (2 mmól) N-metil-morfolin 30 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült, 0 °C-ra lehűtött oldatához hozzáadunk 704 mg (2,2 mmól) N-CBZ-Ala-N-hidroxi-szukcinimid-észtert, majd az így kapott reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át, ezt követően pedig szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk. Végül a kapott oldatot 200 ml 0,5 ml normál sósavoldatba öntjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és exszikkátorban foszfor-pentoxiddal szárítjuk. így 1,06 g (1,78 mmól) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Fajlagos forgatóképesség [α]θ° = +11,9° (c = 0,63 %, DMSO)
Spektroszkópiai adatok 1H-NMR (100 MHz) (DMSO-d6/TFA-dx): 1,18 (d,J = 7,0
Hz, 3H); 3,70-4,70 (c.a., 6H); 4,98 (s, 2H), 7,05-7,80 (c.a. 8H, (<5 = 7,27, s) ) , 7,97 (d,J = 11,3 Hz, 1H) , 8,71 (s, 1H) .
IR (KBr): 1449, 1509, 1631, 1656, 1719, 3318 cm-1. 3bA. példa
7-(3-Ala-amino-l-azetidinil)-1-(2,4-difluor-fenil) 6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav előállítása ml ecetsavban feloldunk 0,8 g (1,34 mmól) 7-(3-N• · · · . i .· .......
.... ·..· ·.,· ··,·
- 20 -CBz-Ala-amino-1-azetidinil) -1-(2,4-dif luor-fenil) -6-fluorl,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsavat. Az így kapott oldathoz hozzáadunk 10 ml, hidrogén-bromiddal telített ecetsavat. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk, majd dietil-étert adunk hozzá. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd dietil-éterrel mossuk. Ezután a sót vízben feloldjuk, majd a vizes oldat pH-értékét 7,6-re beállítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és exszikkátorban foszfor-pentoxiddal szárítjuk. így 0,43 g (0,93 mmól) mennyiségben a 150-152 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Fajlagos forgatóképesség [«]θ° = +7,80° (c — 0,59 %, DMSO) Spektroszkópiai adatok
1H-NMR (100 MHz) (DMSO-dg/TFA-di) (T=310 K) :1,33 (d,J = 7,0 HZ, 3H) ; 3,70-4,15 (m, 3H) ; 4,15-4,70 (m,3H) ,
7,10-7,80 (c.a. 3H, 8,01 (d,J = 11,2 Hz, 1H) , 8,1 (b,3H),
8,72(s,lH), 9,10 (m, 1H).
IR (KBr): 3418, 3262, 3075, 1636, 1561, 1510,1459 cm1.
4bA. példa
7-(3-Ala-amino-l-azetidinil)-1-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-hidrokloridsó előállítása
0,33 g (0,71 mmól) 7-(3-Ala-amino-l-azetidinil)-1-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsavat etanolos sósavoldattal kezelünk, majd az oldószert elpárologtatjuk csökkentett nyomáson. így 0,35 g (0,70 mmól) mennyiségben a 204-207 °C olvadáspontú cím sze• · • ··· • · · • ·♦ · ·· «· •· *· •· ·· rinti vegyületet kapjuk.
Fajlagos forgatóképesség [a] 20 = +5,1° (c = 0,84 %, DMSO)
Spektroszkópiai adatok 1H-NMR (100 MHz) (DMSO-dg/TFA-dx): 1,31 (d,J = 6,5
Hz, 3H); 3,70-4,70 (m, 6H) ; 7,10-7,80 (c.a. 3H), 7,85-8,15 (m,4H), 8,71 (s,lH), 8,94 (m,lH).
IR (KBr) : 3600-2700 (b) , 1715, 1687, 1632, 1492,
1450.
2bL. példa
7-(3-N-t-BOC-Leu-amino-l-azetidinil) -1-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav előállítása
780 mg (2 mmól) 7-(3-amino-l-azetidinil)-1-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav (lb) és 202 mg (2 mmól) N-metil-morfolin 30 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült, 0 °C-ra lehűtött oldatához hozzáadunk 721 mg (2,2 mmól) N-t-BOC-Leu-N-hidroxi-szukcinimidet, majd az így kapott reackióelegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át, ezt követően pedig szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk. A kapott oldatot ezután 200 ml 0,5 normál sósavoldathoz hozzáadjuk, majd a képződött csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és exszikkátorban foszfor-pentoxiddal szárítjuk. így 1,11 g (1,82 mmól) mennyiségben a 123-127 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Fajlagos forgatóképesség [a] 20 = +8,2° (c = 0,75 %, DMSO)
Spektroszkópiai adatok ^•H-NMR (100 MHz) (DMSO-dg/TFA-di) : 0,87 (d,J = 5,6 • · • *··
- 22 ~
Hz, 6H) ; 1,38 (s, 12H) ; 3,80-4,70 (m, 6H) , 7,15-7,90 (m,
3H), 8,05 (d,J = 11,3 HZ, 1H), 8,78 (s,lH).
IR (KBr): 3331, 2956, 1719, 1633, 1509, 1448 cm-1. 3bL. példa
7-(3-Leu-amino-l-azetidinil)-1-(2,4-difluor-fenil)—6—fluor—1,4-dihidro—4—oxo—1,8—naftiridin—3—karbonsav előállítása
Hűtés közben összekeverünk 0,8 g (1,32 mmól) 7-(3-N-t-BOC-Leu-amino-l-azetidinil)-1-(2,4-difluor-fenil)-6fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsavat és 10 ml trifluor-ecetsavat, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk. Ezután dietil-étert adagolunk, majd a képződött csapadékot kiszűrjük és dietil-éterrel mossuk. Az így kapott sót vízben oldjuk, majd a kapott oldat pH-értékét keverés közben ammóniával 7,6-re beállítjuk. Az ekkor kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és exszikkátorban foszfor-pentoxiddal szárítjuk. így 0,56 g (1,11 mmól) mennyiségben a 214-216 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Fajlagos forgatóképesség [a] 2° = +3,8° (c = 0,55 %, DMSO) Spektroszkópiai adatok l-H-NMR (100 MHz) (DMSO-d6/TFA) (T = 320 K) :0,89 (d,J = 5,3 Hz, 6H) ; 1,57 (m, 3H) ; 3,67 (m, 1H) , 4,02(m,
2H) , 4,42 (m, 3H) , 7,19-7,86 (m, 3H) , 8,03 (d,J = 11,2 H,
1H) , 8,16 (b, 3H) , 8,74 (s, 1H) , 8,99 (m, 1H) .
IR (KBr): 3600-2400 (b) , 1725, 1637, 1561,1509,
1460, 1357 cm-1.
·
- 23 4bL. példa
7-(3-Leu-amino-l-azetidinil)-1-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-hidrokloridsó előállítása
0,45 g (0,89 mmól) 7-(3-Leu-amino-l-azetidinil)-1-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsavhoz hozzáadunk etanolos sósavoldatot, majd az oldószert elpárologtatjuk csökkentett nyomáson és a kapott szilárd maradékot dietil-éter és etanol elegyéből kristályosítjuk. így 0,43 g (0,79 mmól) mennyiségben a 190-195 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Fajlagos forgatóképesség [cr]2° = +15,6° (c = 0,76 %, DMSO) Spektroszkópiai adatok
1H-NMR (100 MHz) (DMSO-dg/TFA) : 0,87 (d,J = 5,1 Hz, 6H) ; 1,54 (m, 3H) ; 3,60-4,70 (c.a., 6H) , 7,15-7,80 (m, 3H) , 8,03 (d,J = 11,2 HZ, 1H), 8,16 (b, 3H), 8,75 (s, 1H), 9,35 (m, 1H).
IR (KBr): 3600-2400 (b) , 1718, 1687, 1631, 1512,
1450 cm-1.
2ca. példa
7-(3-metil-3-N-CBZ-D-Ala-amino-l-azetidinil)-1-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav előállítása
-15 °C-on történő hűtés közben 319 mg (1,43 mmól) NCBZ-D-alanin 7 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 145 ml (1,43 mmól) N-metil-morfolinnal semlegesítjük, majd 195 mg (1,43 mmól) klór-hangyasav-izobutil-észtert adunk hozzá. 5 perccel később beadagoljuk 500 ml (1,43 mmól)
- 24 *· · • · 4 • ··· • · · •♦· · «» ·· · ·· • · • · · ·
7-(3-metil-3-amino-l-azetinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor—1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav 15 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenzióját, majd az adagolás befejezése után az így kapott reakcióelegyet további 15 percen át
-15 C-on tartjuk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 8 órán át intenzíven keverjük, majd ezután hozzáadjuk 100 ml 0,5 normál hideg sósavoldathoz. Az ekkor képződött csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és exszikkátorban foszfor-pentoxiddal szárítjuk. így 570 mg (1,03 mmól) mennyiségben a 138-141 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Spektroszkópiai adatok ^H-NMR (100 MHz) (DMSO-dg/TFA-dJ : 0,5-1,28 (c.a.
7H), 1,54 (s, 3H), 3,79-4,60 (c.a., 6H), 5,00 (S,2H), 7,30 (s, 5H), 7,64 (d,J = 13,1 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H).
IR (KBr): 3320, 1725, 1680, 1627, 1528, 1459, 1413, 1327 cm-1.
3ca. példa
7-(3-metil-3-D-Ala-amino-l-azetidinil) -1-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav előállítása
196 mg (0,35 mmól) 7-(3-metil-3-N-CBZ-D-Ala-amino-l-azetidinil)-l-ciklopropil-6,8-dif luor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 15 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyet hidrogéngáz-atmoszférában tartjuk 24 órán át. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd dimetil-formamiddal alaposan átmossuk. A szűrlet és a mosófolyadék elegyéből az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a kapott szilárd anyagot etanol és víz elegyéből kristályosítjuk. így 63 mg (0,15 mmól) mennyiségben a 154-160 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Spektroszkópiai adatok
| ^-H-NMR (100 MHZ) (DMSO-dg/TFA) : 1,15 (m, 4H) , | 1,36 |
| 6,5 Hz, 3H) , 1,57 (s,3H), 3,65-4,70 (c.a., 6H) , | 7,67 |
| = 11,4 HZ, 1H) , 8,05 (b,3H), 8,56 (s, 1H) , 8,90 | (m, |
1H) .
IR (KBr): 3600-2400 (b) , 1718, 1675, 1628, 1528,
1467, 1326 cm-1.
4ca. példa
7- (3-metil-3-D-Ala-amino-l-azetidinil) -1-ciklopropil-6,8-dif luor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-hidrokloridsó előállítása mg (0,11 mmól) 7-(3-metil-3-D-Ala-amino-l-azetidinil) -l-ciklopropil-6,8-dif luor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavhoz hozzáadunk etanolos sósavoldatot, majd az oldószert elpárologtatjuk csökkentett nyomáson. Ekkor 42 mg (0,09 mmól) mennyiségben a 181-185 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Spektroszkópiai adatok •’-H-NMR (100 MHz) (DMSO-dg/TFA) : 1,12 (m, 4H) , 1,34 (d,J = 5,5 HZ, 3H), 1,55 (s, 3H), 3,70-4,70 (c.a., 6H) , 5,00 (S,2H), 7,30 (S,5H), 7,64 (d,J = 13,1 Hz, 1H) , 8,55 (s, 1H) .
IR (KBr): 3320, 1725, 1680, 1627, 1528, 1459, 1413,
1327 cm-1.
3da. példa
7-(3-metil-3-D-Ala-amino—1-azetidinil) -1-ciklopropil-6-fluor-8-klór-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav előállítása
135 g (6 mmól) N-CBZ-D-alanin 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, -15 °C-ra lehűtött oldatát 0,61 g (6 mmól) N-metil-morfolin hozzáadásával semlegesítjük, majd 5 perc elteltével 0,82 g (6 mmől) klór-hangyasav-izobutil-észtert adagolunk. Ezután a reakcióelegyhez hozzáadjuk 1,52 g (6 mmól) 3-amino-3-metil-l-benzhidril-azetidin 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az ekkor kapott keverékét -10 ’C-on tartjuk 15 percen át. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd a képződött csapadékot kiszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, majd a kapott maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. így 1,83 g (4 mmól) mennyiségben 90-98 °C olvadáspontú 3-metil-3-N-CBZ-D-Ala-amino-l-benzhidril-azetidint kapunk.
Az előző bekezdésben ismertetett módon előállított vegyületből 1,68 g-hoz (3,6 mmól) hidrogén-kloriddal telített etanolt adunk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Ekkor 1,69 g (3,4 mmól) mennyiségben 93-97 °c olvadáspontú 3-metil-3-N-CBZ-D-Ala-amino-l-benzhidril-azetidin-hidrokloridsót kapunk.
Az előző bekezdésben kapott vegyületből 1,63 g (3,3 mmól) 150 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 160 mg 20 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-dihidroxid-katalizátort, majd az így kapott reakcióelegyet 16 atm nyomású hidrogéngáz-atmoszférában tartjuk 1 éjszakán át. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. így 600 mg (3,1 mmól) mennyiségben 3-metil-3-D-Ala-amino-azetidin-hidrokloridsót kapunk.
ml vízmentes piridinben összekeverünk 100 mg (0,33 mmól) l-ciklopropil-6,7-difluor-8-klór-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat, 129 mg (0,66 mmól) 3-metil-3-D-Alaamino-azetidin-hidrokloridsót és 290 mg (2,8 mmól) trietil-amint, majd az így kapott oldatot 70 °C-on tartjuk 15 órán át. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a kapott nyers terméket etanol és víz elegyéből kristályosítjuk. így 66 mg (0,15 mmól) mennyiségben a 167-171 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Spektroszkópiai adatok 1H-NMR (100 MHz) (DMSO-dg/TFA): 0,90-1,20 (m, 4H) ,
1,37 (d,J = 7,0 Hz, 3H) , 1,57 (s, 3H) , 3,81 (m, 1H) , 4,10-
4,70 (c.a., 5H), 7,75 (d,J = 13,7 Hz, 1H), 8,1 (m,3H), 8,72 (s, 1H), 9,08 (m, 2H).
IR (KBr): 3600-2400 (b) 1718, 1668, 1618, 1543,
1443,1405, 1312 cm”1.
4da. példa
7-(3-metil-3-D-Ala-amino-l-azetidinil)-1-ciklopropil—6—fluor—8—klór—1,4—dihidro—4—oxo—3—kinolin—karbonsav-hidrokloridsó előállítása mg (0,08 mmól) 7-(3-metil-3-D-Ala-amino-l-azetidinil)-l-ciklopropil-6-fluor-8-klór-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavhoz etanolos sósavoldatot adunk, majd az • ·
Λ
- 28 oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. így 36 mg (0,07 mmól) mennyiségben a 176-180 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Spektroszkópiai adatok XH-NMR (100 MHz) (DMSO-dg/TFA) : 0,90-1,20 (m, 4H) ,
1,36 (d,J = 6,9 HZ, 3H) , 1,56 (s, 3H), 3,80 (m, 1H) , 4,10-
4.70 (c.a., 5H) , 7,75 (d,J = 13,3 Hz, 1H) , 8,00 (m, 3H) ,
8.70 (s, 1H), 9,00 (m, 1H) .
IR (KBr): 3600-2400 (b) 1718, 1681, 1625, 1450,
1406, 1318 cm-1.
Λ
- 29 II. táblázat
A példa sorszáma
Oldószer 1H NMR (100 MHz)
2aA. DMSO-dg/TFA-di
1,11 (m,4H); 1,21 (d,J= 7,0 Hz, 3H) ; 1,59 (d,J= 6,1 HZ, 3H);
3,60 (m,lH); 3,85-4,70 (c.a.,
5H) ,’ 5,01 (S,2H), 7,30 (s,5H);
7,9 (d,J=ll,5 Hz, 1H); 8,56 (S,1H)
3aA. DMSO-dg/TFA
1,16 (m,4H), 1,39 (d,j=7,00 Hz, 3H), 1,65 (d,J= 6,2 Hz, 3H);
3,55-4,00 (m,2H), 4,00-4,80 (c.a., 4H), 8,02 (d,J=ll,6 Hz, 1H), 8,15 b, 3h); 8,60 (s,lH); 8,95 (m,lH)
4aA. DMSO-d6/TFA
1,10 (m,4h), 1,38 (d,J=7,00 Hz,
3H); 1,63 (d,j= 6,2Hz, 3H), 5,50-4,00 (m,2H); 4,00-4,80 (d.a., 4H); 8,00 (d,J=ll,5 Hz, 1H);
8,16 (b, 3H); 8,58 (S,1H); 9,13 (m,lH)
2aL. DMSO-dg/TFA-di
0,85 (d,J=5,9 Hz, 6H); 1,14 (m,4H); 1,35 (s,12 H); l,59(d,J=5,9 Hz,
3H); 3,55-4,70 (c.a., 6H); 7,97 (d,J=ll,5Hz, 1H); 8,57(s,lH)
3aL. DMSO-dg/TFA
0,92 (d,J=4,8Hz, 6H), 1,13 (m,4H); 1,65 (d,J=5,9 Hz, 6H); 3,68 (m,2H); 4,05-4,80 (m,4H); 8,03 (d,J=ll,7 Hz, 1H); 8,15 (b, 3H); 8,60 (s,lH);
9,09 (m,lH)
| 4aL. DMSO-dg/TFA | 0,89 (d,J= 5,2 Hz, 6H), 1,11 (m,4H); 1,63 (d,J= 5,5 Hz, 6H); 3,43 (m,2H); 4,05-4,80 (C.a., 4H); 8,01 (d,J=ll,4 Hz, 1H); 8,15 (b, 3H) ; 8,58 (S,1H); 9,19 (m,lH) |
| 2bA. DMSO-dg/TFA-di | 1,18 (d,J= 7,0 Hz, 3H); 3,70-4,70 (c.a., 6H); 4,98 (s,2H); 7,05-7,80 (c.a., 8H (<5=7,27,s)) ; 7,97 (d,J= =11,3 Hz, 1H); 8,71 (S,1H) |
• · • ·
- 30 • · · · · ··· · • · ·· ····· · ···· ·· ·· · ·♦♦*
| II. táblázat folytatása | ||
| A példa sorszárni | Oldószer i | 1H NMR (100 MHz) |
| 3bA. | DMSO-dg/TFA | 1,33 (d,J=7,0 HZ, 3H); 3,70-4,15 (m,3H); 4,15-4,70 (m,3h); 7,10-7,80 (c.a., 3H); 8,01 (d,J=ll,2 Hz, 1H) ; 8,15 (b,3H(; 8,72 (s,lH); 9,10 (m, 1H) |
| 4bA. | DMSO-dg/TFA | 1,31 (d,J=6,5Hz, 3H); 3,70-4,70 (m,6H); 7,10-7,80 (c.a., 3H); 7,85-8,15 (m,4H); 8,71 (s, 1H), 8,94 (m, 1H) |
| 2bL. | DMSO-dg/TFA-di | 0,87 (d,J=5,6 Hz, 6H); 1,38 (S, 12 H); 3,80-4,70 (m,6H); 7,15-7,90 (m,3H); 8,05 (d,J=ll,3 Hz 1H); 8,78 (s,lH) |
| 3bL. | DMSO-dg/TFA | 0,89 (d,J=5,3 Hz, 6H); 1,57 (m,3H); 3,67 (m,lH); 4,02 (m,2H); 4,42 (m,3H); 7,19-7,86 (m, 3H); 8,03 (d,J= 11,2 Hz, 1H) ; 8,16 (b, 3H); 8,74 (s,lH); 8,99 (m,lH) |
| 4bL. | DMSO-dg/TFA | 0,87 (d,J=5,l Hz, 6H); 1,54 (m,3H); 3,60-4,70 (c.a., 6H); 7,15-7,80 (m,3H), 8,03 (d,J=ll,2 Hz, 1H); 8,16 (b, 3H); 8,75 (S,1H); 9,35 (m,lH) |
| 2bG. | DMSO-d6/TFA-dx | 1,33 (s, 9H); 3,49 (s,2H); 3,80-4,70 (m,5H); 7,10-7,80 (m,3H); 7,99 (d,J=10,6 Hz, 1H); 8,73 (S,1H) |
| 3bG. | DMSO-dg/TFA | 3,53 (d,J= 5,9 HZ, 2H); 3,65-4,70 (a.c., 5H); 7,15-7,80(m,3H); 7,80-8,15 (C.a., 4H (5=8,03, d,J= 11,3 HZ)); 8,77 (S,1H); 8,97 (m,1H) |
| 4bG. | DMSO-d6/TFA | 3,51 (d,J= 5,9 Hz, 2H); 3,70-4,80 |
(c.a., 5H); 7,05-7,80(m,3H); 7,808,15 (c.a., 4H (5= 7,98, d,J=ll,3 Hz)); 8,70 (S,1H); 9,00 (m,lH) *
• · ·
- 31 ·♦··
II. táblázat folytatása
A példa Oldószer 1H NMR (100 MHz) sorszáma
2ca. DMSO-dg/TFA-di
0,85-1,28 (c.a., 7H); 1,54 (s,3H); 3,79-4,60 (c.a, 6H); 5,00 (s,2H); 7,30 (S,5H); 7,64 (d,J= 13,1 Hz, 1H); 8,55 (S,1H)
3ca. DMSO-dg/TFA
1,15 (m,4H); 1,36 (d,J= 6,5 Hz, 3H);
1,57 (s,3H); 3,65-4,70 (c.a., 6H);
7,67 (d,J=ll,4 Hz, 1H); 8,05 (b, 3H);
8,56 (S,1H); 8,90 (m,1H)
| 4ca. DMSO-dg/TFA | 1,12 (rn,4H); 1,34 (d,J= 5,5 Hz, 3H); 1,55 (s,3H); 3,70-4,70 (c.a., 6H); 7,68 (d,J=12,7 Hz, 1H); 8,01 (b,3H); 8,55 (s,lH); 8,79 (m,lH) |
| 2da. DMSO-dg/TFA-di | 0,75-1,34 (c.a., 7H); 1,50 (s,3H); 3,84-4,64 (C.a., 6H); 4,98 (s,2H); 7,25 (s,5H); 7,69 (d,j= 12,9 Hz, 1H); 8,68 (S,1H) |
3da. DMSO-dg/TFA
0,90-1,20 (m,4H); 1,37 (d,J=7,0Hz, 3H); 1,57 (s,3H); 3,81 (m,lH);
4,10-4,70 (C.a., 5H); 7,75 (d,J= =13,7 Hz, 1H); 8,1 (m,3H); 8,72 (s,lH); 9,08 (m,lH)
4da. DMSO-dg/TFA
0,90-1,20 (m,4H); 1,36 (d,J=6,9Hz, 3H) ; 1,56 (S,3H); 3,80 (m,1H); 4,10-4,70 (c.a., 5H); 7,75 (d,J=13,3 Hz, 1H); 8,0 (rn,3H); 8,70 (S,1H); 9,00 (m,lH)
2ea. DMSO-dg/TFA-dx
1,15 (c.a., 6H); 3,60-4,45 (c.a,
5H) ; 4,97(s,2H); 5,74 (d,J= 7,3 Hz,
1H) ; 7,10-7,80 (c.a., 8H (<5=7,27, S, 5H)); 7,87 (d,J=12,6, 1H) ; 8,69 (S,1H)
3ea. DMSO-dg/TFA
1,32 (c.a., 6H) ; 3,60-4,50 (c.a., 5H) ; 5,75 (d,J= 7,2 HZ, 1H); 7,107,60 (C.a., 3H); 7,86 (d,J=12,7Hz, 1H) ; 8,10 (b,3H); 8,64 (s,lH); 8,75 (m,lH)
·« « » · · ♦ -»· β l»t » · ♦ ♦ ♦ • * ·· ·«*··· • ·«♦ a « · » · ··· ·
| 4ea. DMSO-dg/TFA | 1,33 (c.a., 6H); 3,60-4,50 (c.a, 5H); 5,76 (d,J=7,2 Hz, 1H); 7,107,60 (c.a., 3H); 7,87 (d,J= 12,7 Hz, 1H); 8,10 (b, 3H); 8,65 (S,1H); 8,76 (m,lH) |
| 2bN. DMSO-dg/TFA-d! | 0,81 (m, 3H); 1,00-1,70 (c.a., 13H (S= 1,33, s, 9H)); 3,70-4,70 (c.a., 6H); 7,10-7,85 (c.a., 3H); 8,01 (d,J= 11,3 Hz, 1H); 8,75 (S,1H) |
3bN. DMSO-dg/TFA
0,82 (m,3H); 1,28 (m,2H); 1,61 (m,2H); 3,60-4,70(c.a, 6H); 7,10-7,85 (c.a., 3H); 7,94 (d,J= =ll,3Hz; 1H); 8,10(m,3H); 8,70 (s,lH); 9,01 (m,lH)
4bN. DMSO-dg/TFA
0,86 (t,J=6,9 Hz, 3H); 1,22 (m,
2H); 1,64 (m,2H); 3,60-4,70 (c.a., 6H); 7,10-7,85 (c.a., 3H) ; 8,04 (d,J=ll,3 HZ, 1H); 8,12 (m,3H); 8,75 (S,1H); 9,11 (m,lH)
2aa. DMSO-dg/TFA-dj l,03(m,4H); l,19(d,j= 7,2 Hz, 3H); 1,54 (d,J= 6,0 HZ, 3H); 3,57 (m,lH);
3,85-4,80 (c.a, 5H); 4,96 (s,2H);
7,23 (s,5H); 7,87 (d,J=ll,5 Hz,
1H); 8,53 (S,1H)
3aa. DMSO-d6/TFA
1,08 (m,4H); 1,35 (d,J=6,6 Hz, 3H); l,59(d,J=6,l HZ, 3H); 3,50-4,80 (c.a., 6H); 7,95 (d,J=ll,9 Hz, 1H) ;
8,11 (m,3H); 8,55 (s,lH); 8,93 (m,lH)
4aa. DMSO-dg/TFA
1,07 (m,4H); 1,36 (d,J=7,0 Hz, 3H) ; 1,58 (d,J=6,0 Hz, 3H); 3,50-4,80 (c.a., 6H); 7,91 (d,J=ll,5 Hz, 1H) ; 8,04 (m,3H); 8,54(S,1H); 8,95 (m,lH)
2ba. DMSO-dg/TFA-di
1,18 (d,J=7,0 Hz, 3H); 3,70-4,70 (c.a., 6H); 4,99 (s,2H); 7,10-7,80 (C.a., 8H); (í = 7,28 , s, 5H) ; 7,98 (d,J = 11,3 Hz, 1H); 8,71 (s, 1H)
II. táblázat folytatása
A példa sorszáma
Oldószer XH NMR (100 MHz)
3ba. DMSO-dg/TFA 1, 32 (d,J = 7,0 Hz, 3H); 3,70-4,15 (rn,3H); 4,15-4,70 (m,3H); 7,10-7,80 (c.a., 3H); 8,00 (d,J = 11,1 Hz, 1H); 8,13 (b, 3H); 8,71 (s,lH); 9,08 (m,lH)
| 4ba. | DMSO-dg/TFA | 1,31 (d,J = 6,5 Hz, 3H); 3,70-4,70 (m, 6H) ; 7,10-7,80 (C.a., 3h); 7,85-8,15 (m, 4H); 8,70 (S,1H); 8,93 (m,lH) |
| 2fa. | DMSO-dg/TFA-dx | 1,12 (m, 4H); 1,22 (d,J = 7,0 Hz, 3H); 1,60 (d,J = 6,1 Hz, 3H); 3,61 (m,lH); 3,85-4,70 (c.a., 5H); 5,02 (s,2H); 7,31 (S,5H); 7,98 (d,J » 11,5 Hz, 1H); 8,57 (S,1H) |
| 3fa. | DMSO-dg/TFA | 1,16 (m,4H); 1,39 (d,J = 7,0 Hz, 3H); 1,65 (d,J = 6,2 HZ, 3H); 3,55-4,00 (m, 2H) ; 4,00-4,80 (C.a., 4H); 8,02 (d,J = 11,6 Hz, 1H); 8,15 (b, 3H) ; 8,60 (S,1H); 8,95 (m,lH) |
| 4fa. | DMSO-dg/TFA | 1,11 (m,4H); 1,39 (d,J = 7,0 Hz, 3H); 1,64 (d,J = 6,2 Hz, 3H); 3,50-4,00 (m,2H); 4,00-4,80 (c.a, 4H); 8,01 (d,J = 11,5 HZ, 1H); 8,17 (b, 3H) ; 8,59 (s, 1H); 8,97 (m,lH) |
| 2aAA. | DMSO-dg/TFA-di (300 MHZ) | 0,90-1,26 (m, 13H); 1,56 (d,J = 6 Hz, 3H); 3,55 (m,lH); 3,98 (m,lH); 4,2 (m,3H); 4,45 (m,lH); 4,58 (m,lH); 4,78 és 4,85 (AB rendszer, J - 12,0 Hz, 2H); 7,87 (d,J = 12,) Hz, 1H); 8,47 (S, 1H) |
| 3eAA. | DMSO-dg/TFA | 0,9-1,4 (m,13H); 1,60 (d,J = 5,74 Hz, 3H); 3,5-4,8 (m,7H); 7,85-8,20 [m,4H (5 = 8,00, d,J = 11,2 Hz)]; 8,56 (S,1H); 8,63 (b,2H) |
• · ·
II. táblázat folytatása
A példa Oldószer !h NMR (100 MHz) sorszáma
| 4eAA. | DMSO-dg/TFA | 0,9-1,5 (m,13H); 1,61 (d,J = 6,2 Hz, 3H); 3,5-4,7 (m,7H); 7,88 (d,J = 11,2 Hz, 1H); 8,05 (m,3H); 8,4-8,6 (m,3H) (S = 8,52, s) |
| 2aA. | DMSO-dg/TFA-dx | 1,20 (m,6H); 3,60-4,40 (m,5H); 4,97 (s,2H); 5,74 (d,J = 6,7 Hz, 1H); 7,10-8,00 [m,9H (δ = 7,26, s), (δ = = 7,88, d,J= 11,56 HZ)]; 8,71 (s,lH) |
| 3eA. | DMSO-dg/TFA | 1,28 (m,6H); 2,40 (m,2H); 4,15 (m,3H) 5,74 (d,J = 7,0 Hz, 1H); 7,10-8,3 [m,7H (δ = 7,87, d,J = 12,7 Hz)]; 8,65 (s,lH); 8,75 (m,lH) |
| 4eA. | DMSO-dg/TFA | 1,26 (m,6H); 2,21 (S,3H); 5,71 (d,J= 7,3 Hz, 1H) ; 7,00-8 [m,HH, (δ = 7,08 és 7,51, AB rendszer, J = 8,2 Hz), (δ = 7,85, d,J = 13,0 Hz)]; 8,60 (S,1H); 8,75 (m,lH) |
| 2eN. | DMSO-dg/TFA-di | 0,77 (m,3H); 0,95-1,60 [m,16H, (δ = = 1,28, s) ]; 3,75 (m,2H); 4,1 (m,3H); 5,72 (d,J = 7,0 Hz, 1H); 7,10-7,95 (m,4H, (δ = 7,83, d,J = 12,6 Hz)]; 8,61 (S,1H) |
| 3eN. | DMSO-dg/TFA | 7,77 (m,3H); 1,23 (m,5H); 1,64 (m,2H) |
3,59 (m,2h); 4,11 (m,3H); 5,68 (d,J = = 7,0 Hz, 1H); 7,00-8,10 (m,6H, (5 = = 7,72 d,J = 12,0 HZ)]; 8,58 (s,lH);
8,74 (m,lH)
4eN. DMSO-dg (300 MHz)
0,86 (t,J 8 7,6 HZ, 3H); 1,29 (m,5H); 1,63 (m,2H); 2,28 (s,3H); 3,60-3,80 (m,2H); 4,00-4,20 (m,2H); 4,40 (m,1H) 5,75 (d,J = 7,0 Hz, 1H); 7,09 és 7,47 (AB rendszer, J =8,0 Hz, 4H); 7,43 (rn,lH); 7,74 (m,lH); 7,85-8,00 [m,2H, (6 = 7,95, d,J = 12,0 Hz)]; 8,05 (b, 2H); 8,79 és 8,81 (2 X S, 1H); 8,93 (m,lH)
- 35 A találmány szerinti vegyületek közül számos vízben megnövelt oldékonyságú, illetve 7,4 pH-értéken megnövelt oldékonyságú a referenciavegyülethez képest. A fiziológiás pH-értékeken mutatkozó megnövelt oldékonyság elősegíti a vegyületek abszorpcióját és vízben való jó oldékonyságát, miáltal ezek a vegyületek parenterálisan beadhatók.
| Példa | száma A | Só | Oldékonyság vízben (Mg/ml) | Oldékonyság pH 7,4 értéken (Mg/ml) |
| la. | H | - | 23,0 | 16,5 |
| 4aA. | Alá | HC1 | >500 | >500 |
| 4aL. | Leu | HC1 | >500 | >500 |
| lb. | H | - | 3,0 | 3,7 |
| 4bA. | Alá | HC1 | 128,4 | 66,9 |
| 4bG. | Gly | HC1 | >500 | 7,6 |
| 4bL. | Leu | HC1 | >500 | 23,1 |
| 4aa. | D-Ala | HC1 | 494,9 | 385,6 |
| 4fa. | D-Ala | HC1 | >500 | >500 |
| 4aAA. | Ala-Ala | HC1 | >500 | >500 |
| 4eA. | Alá | TsOH | >500 | >500 |
| 4eN. | Nval | TsOH | >500 | >500 |
A találmány szerinti vegyületek antimikrobiális aktivitását a következőkben említésre kerülő szakirodalmi publikációkban ismertetett módon tanulmányozhatjuk:
Gaquet G.L. és Chabbect Y.A.: Techniques en bactériologie,
3. kötet, Flammarion Médecine-Sciences kiadó, Párizs, 1972;
··· ··· · · • ··· · *·* · • · ·· ····· · • · ·· «· · · · ····
- 36 és Hugó W.B. és Rusell A.D. : Pharmaceutical Microbiology,
Blackwell Scientific Publications kiadó, London, 1977.
A kísérletekben használt táptalajok és oldószerek:
1. sz. antibiotikum-agar (az Oxoid cég CM 327 jelzésű terméke),
Tripton-szója táptalaj (Oxoid CM 129),
Ringer-féle 1/4-es fiziológiás oldat (Oxoid BR 52),
Dextróz-agar (BBL 11165),
Mikroorganizmusok:
Bacillus subtilis ATCC 6633
Citrobacter freundii ATCC 112606
Enterobacter aerogenes ATCC 15038
Enterobacter cloacae ATCC 23355
Bacillus cereus ATCC1178
Escherichia coli ATCC 10799
Escherichia coli ATCC 23559
Klebsiella pneumoniae ATCC 10031
Proteus vulgáris ATCC 8427
Morg. morganii ATCC 8019
Pseudomonas aeruginosa ATCC 9721
Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145
Salmonella typhimurium ATCC 14028
Salmonella typhimurium ATCC 6539
Serratia marcescens ATCC 13880
Shigella flaxnerii ATCC 12022 Staphylococcus epidermis ATCC 155-1 Staphylococcus aureus ATCC 25178
Streptococcus faecalis ATCC 10541
- 37 Az oitások elkészítése:
Mindegyik mikroorganizmust egy csíkként beojtjuk 1.
sz. antibiotikum-agart tartalmazó kémcsövekbe, majd 37 ’C-on 20 órán át inkubálást végzünk. Ezután ojtókacsnyi mennyiséget kiveszünk, a tripton-szója táptalajon beojtást végzünk és 37 °C-on 20 órán át inkubálunk. Az így kapott tenyészetet ezután négyszeresre hígítjuk Ringer-féle fiziológiás sóoldattal, így mindegyik mikroorganizmus esetében 1010 ufc/ml intenzitású standardizált szuszpenziót kapva.
A (I) általános képlett! hatóanyagot tartalmazó táptalaj előállítása
100 gg/ml koncentrációjú oldatból kiindulva mindegyik hatóanyagot előzetesen megömlesztett és 50 °C-on tartott dextróz-agarral hígítunk sorozatban úgy, hogy a következő koncentrációkat kapjuk: 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1, 0,5, 0,25 és 0,125 pg hatóanyag/ml táptalaj.
Ezt követően mindegyik hatóanyagból mindegyik koncentrációt 10 cm átmérőjű Petri-csészékbe elosztunk úgy, hogy 1-1 csészébe 10-10 ml táptalaj jusson.
Miután a táptalaj lehűlt, a csészéket beojtjuk
0,4 ml mennyiségben vett ojtóanyaggal. A beojtást Driglaskyhurokkal végezzük. A felülúszót összegyűjtjük, majd a beojtott edényeket 37 °C-on 20 órán át inkubáljuk.
A kapott eredményeket a következő táblázatokban adjuk meg. A táblázatokban szerepló koncentrációértékek ^g/ml egységekben vannak megadva.
···
| Mikroorganizmus | Pipemidinsav | Példa 4aA. | 4aL. | 4bA. | 4bL. |
| Bacillus subtilis ATCC 6633 | 8 | 0,12 | 0,12 | 0,5 | 0,25 |
| Bacillus cereus ATCC 11778 | 16 | 1 | 0,12 | 4 | 0,5 |
| Strep. faecalis ATCC 10541 | >64 | 8 | 2 | 8 | 1 |
| Staph. aureus ATCC 25178 | 64 | 0,5 | 0,25 | 1 | 4 |
| Ps. aeruginosa ATCC 9721 | 32 | 4 | 2 | 8 | 4 |
| Ps. aeruginosa ATCC 10145 | 32 | 8 | 8 | 16 | 8 |
| Citr. freundii ATCC 11606 | 4 | 0,25 | 0,12 | 1 | 1 |
| Morg. morganii ATCC 8019 | 8 | 0,5 | 0,25 | 2 | 2 |
| Proteus vulgáris ATCC 8427 | 16 | 1 | 0,25 | 8 | 2 |
| Kleb. pneumoniae ATCC 10031 | 2 | 0,06 | 0,06 | 1 | 0,12 |
| Sál. typhimurium ATCC 14028 | 8 | 0,5 | 0,12 | 2 | 1 |
| Sál. typhi ATCC 6539 | 4 | 0,5 | 0,12 | 1 | 1 |
| Escherichia coli ATCC 10799 | 16 | 0,5 | 0,12 | 2 | 1 |
| Escherichia coli ATCC 23559 | 2 | 0,12 | 0,06 | 1 | 0,25 |
| Ént. aerogenes ATCC 15038 | 32 | 0,5 | 0,12 | 1 | 0,5 |
| Ént. cloacae ATCC 23355 | 8 | 0,12 | 0,12 | 1 | 0,5 |
| Serr. marcescens | 16 | 1 | 0,25 | 8 | 2 |
ATCC 13880
I <r ·«··
- 39 Shigella flexnerii 4 0,12 0,06 1 0,25
ATCC 12022
Példa
Mikroorgan i zmus ____________________________________________
4bG. 4ca. 4bN. 4aa.
| Bacillus subtilis ATCC 6633 | 1 | 0,25 | 0,25 | 0,12 |
| Bacillus cereus ATCC 11778 | 1 | 1 | 0,5 | 0,5 |
| Strep. faecalis ATCC 10541 | 16 | 8 | 4 | 1 |
| Staph. aureus ATCC 25178 | 1 | 0,5 | 4 | 0,25 |
| Staph. epidermidis ATCC 155-1 | 2 | 0,5 | 2 | 1 |
| Ps. aeruginosa ATCC 9721 | 16 | 4 | 4 | 4 |
| Ps. aeruginosa ATCC 10145 | >32 | 16 | 16 | 8 |
| Citr. freundii ATCC 11606 | 1 | 1 | 1 | 0,5 |
| Morg. morganii ATCC 8019 | 4 | 1 | 2 | 2 |
| Proteus vulgáris ATCC 8427 | 8 | 2 | 4 | 2 |
| Kleb. pneumoniae ATCC 10031 | 1 | 0,25 | 0,12 | 0,5 |
| Sál.typhimurium ATCC 14028 | 4 | 1 | 1 | 1 |
| Sál. typhi ATCC 6539 | 1 | 0,5 | 1 | 0,5 |
| Escherichia coli ATCC 10799 | 2 | 1 | 2 | 1 |
| Escherichia coli ATCC 23559 | 0,5 | 0,5 | 0,25 | 0,25 |
| Ént. aerogenes | 1 | 1 | 1 | 0,5 |
ATCC 15038
| Ént. cloacae ATCC 23355 | 1 | 0,5 | 0,5 | 0,25 |
| Serr. marcescens ATCC 13880 | 16 | 2 | 2 | 4 |
| Shigella flexnerii | 0,5 | 0,25 | 0,12 | 0,12 |
ATCC 12022
Példa
Mikroorganizmus ___________________________________________
4fa. 4aAA. 4eA. 4eN.
| Bacillus subtilis ATCC 6633 | 0,5 | 1 | 0,5 | 0,25 |
| Bacillus cereus ATCC 11778 | 1 | 16 | 1 | 0,5 |
| Strep. faecalis ATCC 10541 | 1 | >16 | 8 | 4 |
| Staph. aureus ATCC 25178 | 1 | 4 | 1 | 0,5 |
| Staph. epidermidis ATCC 155-1 | 0,25 | 8 | 16 | 0,5 |
| Ps. aeruginosa ATCC 9721 | >16 | >16 | 8 | 4 |
| Ps. aeruginosa ATCC 10145 | >16 | >16 | 8 | 16 |
| Citr.freundii ATCC 11606 | 4 | 2 | 2 | 2 |
| Morg. morganii ATCC 8019 | 8 | 4 | 4 | 4 |
| Proteus vulgáris ATCC 8427 | 8 | 8 | 16 | 8 |
| Kleb. pneumoniae ATCC 10031 | 8 | 8 | 2 | 0,25 |
| Sál. typhimurium ATCC 14028 | 4 | 2 | 2 | 1 |
| Sál. typhi ATCC 6539 | 4 | 2 | 2 | 0,5 |
| Escherichia coli ATCC 10799 | 4 | 2 | 2 | 0,5 |
| Escherichia coli ATCC 23559 | 1 | 2 | 1 | 0,5 |
| Ént. aerogenes ATCC 15038 | 4 | 2 | 2 | 2 |
| Ént. cloacae ATCC 23355 | 4 | 2 | 2 | 1 |
| Serr.marcescens ATCC 13880 | 16 | 8 | 8 | 16 |
| Shigella flexnerii ATCC 12022 | 1 | 2 | 0,5 | 0,5 |
A humán gyógyászatban szakember számára érthető módon a konkrét esetben alkalmazott dózis számos tényezőtől, elsősorban a fertőző törzs érzékenységétől, a beadandó vegyület jellegétől és a beadás módjától függ, mindazonáltal általánosságban ez a dózis közel 0,200 mg és közel 300 mg között változhat testtömegkg-ként, naponta. A találmány szerinti vegyületek beadhatók például tabletták, oldatok,
| szuszpenziók vagy zselatin-kapszulák formájában. A következőkben három különböző galenikus formát ismertetünk annak illusztrálása céljából, hogy milyen típusú készítményekben hasznosíthatjuk a találmány szerinti vegyületeket. Tabletta | |
| Komponens | Mennyiség |
| A 4aL. példa szerinti vegyület | 250 mg |
| Mikrokristályos cellulóz | 69 mg |
| Povidon | 15 mg |
| Búzakeményítő | 36 mg |
·· · *· » ·· ··· 4 · · · · / *··*····· ι · · ·«····· · «··· ·· ·· · ····
| Kolloid szilicium-dioxid | 2 mg |
| Magnéz ium-s ztearát | 3 mg |
| Tabletta tömege | 375 mg |
Zselatin-kapszula
| Komponens | Mennyiség |
| A 4aL. példa szerinti vegyület | 250 mg |
| Polietoxilezett glicerid | 85 mg |
| Glicerin-behenát | 15 mg |
| Lágy zselatin q.s. | 450 mg |
Injektálható készítmény
| Komponens | Mennyiség |
| A 4aL. példa szerinti vegyület | 100 mg |
| 1 mólos sósavoldat q.s. | 3-4 pH értékig |
Injektálásra alkalmas víz q.s.
Claims (4)
1. (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben
X jelentése nitrogénatom, hidrogénatomhoz kapcsolódó szénatom (C-H), halogénatomhoz kapcsolódó szénatom (C-Y), amelynél Y jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, hidroxilcsoporthoz kapcsolódó szénatom (C-OH), alkoxicsoporthoz kapcsolódó szénatom (C-O-alkil), alkilcsoporthoz kapcsolódó szénatom (C-alkil), halógénezett alkilcsoporthoz kapcsolódó szénatom vagy alkil-aminocsoporthoz kapcsolódó szénatom (C-NH-alkil),
Rj jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport, rövidszénláncú halogén-alkilcsoport, hidroxi-alkilcsoport, vinilcsoport, egy vagy több fluoratommal adott esetben szubsztituált arilcsoport, vagy alkil-aminocsoport (NH-alkil),
Rj jelentése hidrogénatom, vagy rövidszénláncú alkilcsoport ,
R3 jelentése hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
R4 jelentése hidrogén- vagy fluoratom vagy rövidszénláncú alkil-, nitro- vagy adott esetben szubsztituált aminocsoport,
R5, Rg és R7 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent (jellegüktől és ···
- 44 viszonylagos helyzetüktől függően az azetidin-szubsztituensek legfeljebb kettő királis centrummal rendelkezhetnek, ezek mindegyike R- vagy S-konfigurációjú lehet),
Rg jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilesöpört, n értéke 0 vagy 1,
X és Ri együtt C-CH2-CH2-CH-R9, C-O-CH2-CH-R9 vagy C-S-CH2CH-R9 általános képletű csoportot alkothatnak, amelyben R9 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú halogén-alkilcsoport, és az utóbbi két csoportnál az egyetlen királis centrum R- vagy S-konfigurációju lehet,
R1 és R2 együtt -CHRiq-S- általános képletű csoportot alkothat, amelyben R^q jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú halogénalkilcsoport, és az utóbbi kettő esetben az egyetlen királis centrum R- vagy S-konfigurációjú lehet,
R2 és R3 együtt -S-NH- képletű csoportot alkothat,
A jelentése aminosav-maradékként vagy 2, 3, 4 vagy több aminosavból kovalens peptidkötés útján felépülő polipeptidláncként jelenlévő szolubilizáló csoport, és az aminosav-maradék a 20 természetes aminosavból leszármaztatható maradék vagy más ismert aminosavból, célszerűen norvalinból, homoszerinbői, 4-hidroxi-prolinból, hidroxi-lizinből vagy ornitinből leszármaztatható aminosav-maradék lehet;
és az aminosavak sztereokémiái konfigurációja D» * «··*
- 45 vagy L-formájú vagy e kettő keveréke lehet, előnyösen azonban L-formájú.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képlet alá eső következő vegyületek:
7-[(2S,3R)-2-metil-3-N-CBZ-Ala-amino-l-azetidinil]-1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3karbonsav,
7-[(2S,3R)-2-metil-3-amino-l-azetidinil]-l-ciklopropil-6fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav,
7-[(2S,3R)-2-metil-3-Ala-amino-l-azetidinil]-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsavhidrokloridsó,
7 —[(2S,3R)-2-metil-3-N-t-BOC-Leu-amino-l-azetidinil]-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav,
7- [ (2S, 3R)-2-metil-3-Leu-amino-l-azetidinil]-1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav,
7-[(2S,3R)-2-metil-3-Leu-amino-l-azetidinil]-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-hidrokloridsó,
7—(3-N-CBZ-Ala-amino-l-azetidinil)-1-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav,
7-(3-Ala-amino-l-azetidinil)-1-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav,
7— (3-Ala-amino-l-azetidinil)-1-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-hidrokloridsó, « · ·· ····· · • « 4 · ·· »·1 9 ♦ ·· ·
-467-(3-N-t-BOC-Leu-amino-l-azetidinil)-1-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav,
7-(3-Leu-amino-l-azetidinil)-1-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav,
7-(3-Leu-amino-l-azetidinil)-1-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-hidrokloridsó,
7-(3-N-t-BOC-Gly-amino-l-azetidinil)-1-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav,
7-(3-Gly-amino-l-azetidinil)-1-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav,
7-(3-Gly-amino-l-azetidinil)-1-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-hidrokloridsó,
7-(3-metil-3-N-CBZ-D-Ala-amino-l-azetidinil)-1-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
7-(3-metil-D-Ala-amino-l-azetidinil)-1-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
7-(3-metil-D-Ala-amino-l-azetidinil)-1-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-hidrokloridsó,
7-(3-metil-3-N-CBZ-D-Ala-amino-l-azetidinil)-1-ciklopropil-6-fluor-8-klór-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
7-(3-metil-3-D-Ala-amino-l-azetidinil)-1-ciklopropil-6-fluor-8-klór-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
7-(3-metil-3-D-Ala-amino-l-azetidinil)-1-ciklopropil-6-fluor-8-klór-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-hid« * · » · ···» * ···· ·· ·ν · ···· rokloridsó,
7-(3-metil-3-D-Ala-amino-l-azetidinil)-1-ciklopropil—6—fluor-8-klór-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-hidrokloridsó,
7-[(2S,3R)-2-metil-3-N-CBZ-D-Ala-amino-l-azetidinil]-1-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1, 4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
7-[(2S,3R)-2-metil-3-D-Ala-amino-l-azetidinil]-1-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
7-[(2S,3R)-2-metil-3-D-Ala-amino-l-azetidinil]-1-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-hidrokloridsó,
7-(3-N-t-BOC-Nva-amino-l-azetidinil)-1-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav,
7-(3-Nva-amino-l-azetidinil)-1-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav,
7-(3-Nva-amino-l-azetidinil)-1-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-hidrokloridsó,
7-[(2S,3R)-2-metil-3-N-CBZ-D-Ala-amino-l-azetidinil]-1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav,
7-[(2S,3R)-2-metil-3-D-Ala-amino-l-azetidinil]-1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav,
7-[(2S,3R)-2-metil-3-D-Ala-amino-l-azetidinil]-1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-kar48 bonsav-hidrokloridsó,
7-(3—N-CBZ-D-Ala-amino-l-azetidinil]-1-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav,
7-(3-D-Ala-amino-l-azetidinilJ-1-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav,
7-(3-D-Ala-amino-l-azetidinil]-1—(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-hidrokloridsó,
7-[(2S,3R)-2-metil-3-N-CBZ-Ala-Ala-amino-l-azetidinil]-1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav,
7-[(2S,3R)-2-metil-3-Ala-Ala-amino-l-azetidinil]-1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav,
7-[(2S,3R)-2-metil-3-Ala-Ala-amino-l-azetidinil]-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-hidrokloridsó,
7-[(2S,3R)-2-metil-3-N-CBZ-Ala-amino-l-azetidinil]-1-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
7-[(2S,3R)-2-metil-3-Ala-amino-l-azetidinil]-1-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
7-[(2S,3R)-2-metil-3-Ala-amino-l-azetidinil]-l-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-p-toluol-szulfonátsó,
7-[(2S,3R)-2-metil-3-N-BOC-Nval-amino-l-azetidinil]-1-(2,449 *·'·· ··· · • · ·· «···· · ···· ·· ·· · ····
-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
7—[ (2S, 3R) -2-metil-3-Nval-amino-l-azetidinil]-l-(2,4-dif luor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
7- [ (2S, 3R)-2-metil-3-Nval-amino-l-azetidinil]-1-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-p-toluol-szulfonátsó.
3. Eljárás az 1. és 2. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypont megadott - és gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rlr R2, R3, R4, R5, Röz r7, R8, R9* R10* X és n jelentése a korábban megadott - valamely P1-A-P2 általános képletű vegyülettel - a képletben A jelentése a korábban megadott, míg Pl jelentése a peptidek szintézisénél a funkciós csoportok megvédésére alkalmazott védőcsoportok bármelyike és P2 jelentése a peptidek szintézisénél funkciós csoportként alkalmazott karboxilesöpörtök védőcsoportjainak bármelyike lehet - reagáltatunk, vagy valamely (II) általános képletű vegyületet valamely Pl-A általános képletű vegyülettel - a képletben Pl és A jelentése a korábban megadott - reagáltatunk peptidkötések kialakítására alkalmas ismert kondenzálószer jelenlétében, majd egy így kapott (III) általános képletű vegyület - a képletben Rí, R2, R3, ····· ··· · • « ·· ····· · ···· · · ·· · ····
- 50 R4, R5, Rg, R7, Re, R9, Rio / x' A' P1 ®s n jelentése a korábban megadott - védőcsoportját vagy védőcsoportjait ismert módon eltávolítjuk, vagy
b) valamely (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben Rxx jelentése difenil-metilcsoport, míg R5, Rg, R7, Rg és n jelentése a korábban megadott - valamely P1-A-P2 általános képletű vegyülettel vagy Pl-A általános képletű vegyülettel - ezekben a képletben Rx, A és P2 jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, majd egy így kapott (VII) általános képletű vegyület - a képletben R5, Rg, R7, Rg, Rxl, A, P és n jelentése a korábban megadott - védőcsoportját vagy védőcsoportjait eltávolítjuk, és ezután egy így kapott (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R5, Rg, R7, Rg, A és n jelentése a korábban megadott - valamely (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben Rx, R2, R3, R4, r9» R10 ®s x jelentése a korábban megadott és Z jelentése halogénatom, előnyösen fluor- vagy klóratom - reagáltatunk, vagy
c) valamely (VII) általános képletű vegyületet - a képletben R5, Rg, R7, Rg, A, Pl, n és RXq jelentése a korábban megadott - hidrogenolízisnek vetünk alá palládium-katalizátor, előnyösen szénhordozós palládium-dihidroxid-katalizátor jelenlétében hidrogéngáz-atmoszférában alkalmas oldószerben, célszerűen egy alkoholban, előnyösen etanolban vagy metanolban 1 atmoszféra és 20 atmoszféra közötti hidrogéngáz-nyomáson, 20 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten, majd egy így kapott (V) általános képletű azetidin-származékot - a képletben R5, Rg, R7, Rg, P és n jelentése a korábban meg- • · · · · · ·· ····· ··· · • · ·· ····· · ·«·· ·· · * · ····
- 51 ~ adott - valamely (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben Rí, R2, R3, R4, R9, Rio ®s x jelentése a korábban megadott, míg Z jelentése halogénatom, előnyösen fluor- vagy klóratom - reagáltatunk, végül egy kapott (III) általános képletű vegyület védőcsoportját vagy védőcsoportjait eltávolítjuk, és kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet egy megfelelő szervetlen vagy szerves savval egy alkalmas oldószerben, célszerűen etanolban vagy metanolban kezelve gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.
4. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza - a képletben X jelentése nitrogénatom, hidrogénatomhoz kapcsolódó szénatom (C-H), halogénatomhoz kapcsolódó szénatom (C-Y), amelynél Y jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, hidroxilcsoporthoz kapcsolódó szénatom (C-OH), alkoxicsoporthoz kapcsolódó szénatom (C-O-alkil), alkilcsoporthoz kapcsolódó szénatom (C-alkil), halogénezett alkilcsoporthoz kapcsolódó szénatom (például C-CF3), vagy alkil-aminocsoporthoz kapcsolódó szénatom (C-NH-alkil),
R1 jelentése rövidszénlácó alkilcsoport, cikloalkilcsoS port, rövidszénláncú halogén-alkilcsoport, hidroxi-alkilcsoport, vinilcsoport, egy vagy több fluoratommal adott esetben szubsztituált arilcsoport, vagy alkil-aminocsoport (NH-alkil),
- 52 R2 jelentése hidrogénatom, vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
R3 jelentése hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
R4 jelentése hidrogén- vagy fluoratom vagy rövidszénláncú alkil-, nitro- vagy adott esetben szubsztituált aminocsoport,
R5, Rg és R7 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent (jellegüktől és viszonylagos helyzetüktől függően az azetidin-szubsztituensek legfeljebb kettő királis centrummal rendelkezhetnek, ezek mindegyike R- vagy S-konfigurációjú lehet),
Rg jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, n értéke 0 vagy 1,
X és Rx együtt C-CH2“CH2“CH-Rg, C-O-CH2-CH-R9 vagy C-S-CH2CH-Rg általános képletű csoportot alkothatnak, amelyben Rg jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú halogén-alkilcsoport, és az utóbbi két csoportnál az egyetlen királis centrum R- vagy S-konfigurációju lehet,
Rx és R2 együtt -CHRXq-S- általános képletű csoportot alkothat, amelyben Rjq jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú halogénalkilcsoport, és az utóbbi kettő esetben az egyetlen királis centrum R- vagy S-konfigurációjú lehet,
R2 és R3 együtt -S-NH- képletű csoportot alkothat,
- 53 A jelentése aminosav-maradókként vagy 2,3,4 vagy több aminosavból kovalens peptidkötés útján felépülő polipeptidláncként jelenlévő szolubilizáló csoport.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9105937A FR2676445B1 (fr) | 1991-05-16 | 1991-05-16 | Derives de pyridone amino acide azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9201621D0 HU9201621D0 (en) | 1992-08-28 |
| HUT61304A true HUT61304A (en) | 1992-12-28 |
Family
ID=9412841
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9201621A HUT61304A (en) | 1991-05-16 | 1992-05-15 | Process for producing azetidinyl-substituted pyridone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0514268A1 (hu) |
| JP (1) | JPH05132479A (hu) |
| KR (1) | KR920021528A (hu) |
| CN (1) | CN1066656A (hu) |
| AU (1) | AU660311B2 (hu) |
| CA (1) | CA2068853A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ147992A3 (hu) |
| ES (1) | ES2039192B1 (hu) |
| FI (1) | FI922225A (hu) |
| FR (1) | FR2676445B1 (hu) |
| HU (1) | HUT61304A (hu) |
| IL (1) | IL101886A0 (hu) |
| IS (1) | IS3862A (hu) |
| MA (1) | MA22526A1 (hu) |
| MX (1) | MX9202273A (hu) |
| NO (1) | NO921908L (hu) |
| NZ (1) | NZ242733A (hu) |
| OA (1) | OA09794A (hu) |
| PL (1) | PL294561A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA923538B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE289999T1 (de) * | 1996-07-12 | 2005-03-15 | Daiichi Seiyaku Co | Cis-substituierte aminocyclopropanderivate |
| KR100613690B1 (ko) * | 2004-07-30 | 2006-08-21 | 한국화학연구원 | 4-퀴놀린온 유도체 및 이를 포함하는 농원예용 살균제조성물 |
| KR100613688B1 (ko) * | 2004-08-30 | 2006-08-21 | 한국화학연구원 | 2-아미노-4-퀴놀린온 유도체 및 이를 포함하는 농원예용살균제 조성물 |
| CN101291683B (zh) | 2004-11-24 | 2011-08-17 | 纽普罗研究有限公司 | 治疗疾病的方法和组合物 |
| CA2647835A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Neopro Labs, Llc | Methods and compositions for treating conditions |
| CA2683288A1 (en) | 2007-05-17 | 2008-11-27 | Neopro Labs, Llc | Crystalline and amorphous forms of peptide |
| CN101898990B (zh) * | 2009-06-01 | 2012-12-19 | 中国科学院化学研究所 | 微生物体系催化合成手性氮杂环丁烷酰胺和羧酸类化合物的方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5746986A (en) * | 1980-09-02 | 1982-03-17 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| DE3306771A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| JPH0665676B2 (ja) * | 1984-04-26 | 1994-08-24 | アボツト ラボラトリーズ | キノリン‐ベノキサジン抗菌性化合物 |
| US4617308A (en) * | 1985-01-25 | 1986-10-14 | Warner-Lambert Company | 7-substituted amino-1-aryl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids and derivatives thereof as antibacterial agents |
| US4851418A (en) * | 1987-08-21 | 1989-07-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent |
| FR2634483B2 (fr) * | 1987-12-29 | 1994-03-04 | Esteve Labor Dr | Derives des acides 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxyliques, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| IE76284B1 (en) * | 1988-09-22 | 1997-10-08 | Abbott Lab | Amino acid quinoline and naphthyridine derivatives |
| FI901201A0 (fi) * | 1989-03-13 | 1990-03-09 | Bristol Myers Squibb Co | Antibakteriella 5-substituerade 1,4-dihydro-4-oxonaftyridin-3-karboxylatderivat och deras framstaellning. |
| NO177302C (no) * | 1989-03-16 | 1995-08-23 | Esteve Labor Dr | Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte azetidinylkinolon(naftyridon)karboksylsyrederivater |
| FR2645862B1 (fr) * | 1989-04-18 | 1991-07-12 | Esteve Labor Dr | Derives d'isothiazolo-pyrydone azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| FR2649100B1 (fr) * | 1989-06-29 | 1994-03-04 | Laboratorios Dr Esteve Sa | Nouvelles azetidines, leur preparation et leur application comme intermediaires pour la preparation de composes avec activite antimicrobienne |
-
1991
- 1991-05-16 FR FR9105937A patent/FR2676445B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-05-14 EP EP92401318A patent/EP0514268A1/fr not_active Withdrawn
- 1992-05-14 ES ES9200994A patent/ES2039192B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-14 NO NO92921908A patent/NO921908L/no unknown
- 1992-05-14 IS IS3862A patent/IS3862A/is unknown
- 1992-05-14 MA MA22811A patent/MA22526A1/fr unknown
- 1992-05-14 NZ NZ242733A patent/NZ242733A/xx unknown
- 1992-05-14 AU AU16249/92A patent/AU660311B2/en not_active Ceased
- 1992-05-15 FI FI922225A patent/FI922225A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-05-15 IL IL101886A patent/IL101886A0/xx unknown
- 1992-05-15 HU HU9201621A patent/HUT61304A/hu unknown
- 1992-05-15 PL PL29456192A patent/PL294561A1/xx unknown
- 1992-05-15 CZ CS921479A patent/CZ147992A3/cs unknown
- 1992-05-15 MX MX9202273A patent/MX9202273A/es unknown
- 1992-05-15 JP JP4123901A patent/JPH05132479A/ja active Pending
- 1992-05-15 OA OA60208A patent/OA09794A/fr unknown
- 1992-05-15 ZA ZA923538A patent/ZA923538B/xx unknown
- 1992-05-15 CA CA002068853A patent/CA2068853A1/fr not_active Abandoned
- 1992-05-16 CN CN92103602A patent/CN1066656A/zh active Pending
- 1992-05-16 KR KR1019920008309A patent/KR920021528A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO921908D0 (no) | 1992-05-14 |
| IS3862A (is) | 1992-11-17 |
| MX9202273A (es) | 1993-05-01 |
| HU9201621D0 (en) | 1992-08-28 |
| MA22526A1 (fr) | 1992-12-31 |
| FR2676445B1 (fr) | 1995-02-03 |
| PL294561A1 (en) | 1993-05-04 |
| NZ242733A (en) | 1994-06-27 |
| IL101886A0 (en) | 1992-12-30 |
| KR920021528A (ko) | 1992-12-18 |
| ES2039192B1 (es) | 1994-04-01 |
| CN1066656A (zh) | 1992-12-02 |
| AU660311B2 (en) | 1995-06-22 |
| CZ147992A3 (en) | 1993-09-15 |
| FI922225A (fi) | 1992-11-17 |
| EP0514268A1 (fr) | 1992-11-19 |
| CA2068853A1 (fr) | 1992-11-17 |
| JPH05132479A (ja) | 1993-05-28 |
| FR2676445A1 (fr) | 1992-11-20 |
| OA09794A (fr) | 1994-04-15 |
| AU1624992A (en) | 1992-11-19 |
| ES2039192A1 (es) | 1993-09-01 |
| NO921908L (no) | 1992-11-17 |
| ZA923538B (en) | 1993-01-27 |
| FI922225A0 (fi) | 1992-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2546769B2 (ja) | キノリン、ナフチリジンおよびピリドベンゾキサジン誘導体 | |
| DK172152B1 (da) | Quinolon- og naphthyridinderivater | |
| FI77862B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom antibakteriella medel anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-7- (substituerad-1-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3- karboxylsyraderivat. | |
| JP3391796B2 (ja) | 新規化合物、その製法および抗腫瘍剤 | |
| HU219403B (hu) | Azabiciklo-csoporttal helyettesített kinolon- és naftiridon-karbonsavak és eljárás ezek előállítására | |
| IL75021A (en) | Acid 1-) 2,4-difluorophenyl (-6-fluoro-7-halo-1,4-dehydro-4-osco-1,8-) naphthyridene-3-carboxylate and its esters. | |
| JP3448305B2 (ja) | 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩及びこれを有効成分とする医薬 | |
| EP0424850A1 (en) | Quinolone compounds and a process for their preparation | |
| HU219581B (hu) | Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek | |
| WO1992012146A1 (fr) | Derive d'acide pyridonecarboxylique | |
| HUT61304A (en) | Process for producing azetidinyl-substituted pyridone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JP2758722B2 (ja) | 新規キノロンカルボン酸誘導体 | |
| EP0429304A2 (en) | Pyridone-carboxylic acid derivatives and their use as veterinary medicines | |
| JP2848538B2 (ja) | ２環性アミノ基で置換されたピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩ならびにこれらの中間体たる２環性アミン | |
| EP0549857A1 (en) | Antibacterial quinolone carboxylic acid derivatives | |
| JPH075586B2 (ja) | 置換アゼチジニルピリドンカルボン酸誘導体、その製法及びその医薬用途 | |
| RU2088581C1 (ru) | Производные азетидина или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и композиция, проявляющая противомикробное действие на их основе | |
| JPH07188230A (ja) | １−（２−フルオロシクロプロピル）−キノロンカルボン酸および１−（２−フルオロシクロプロピル）−ナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
| JPH07300472A (ja) | 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 | |
| KR100234546B1 (ko) | 피리돈 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법 | |
| KR100332527B1 (ko) | 피리돈카르본산유도체또는이것의염및그제조방법 | |
| KR100359151B1 (ko) | 2환성 아미노기로 치환된 피리돈카르복실산 유도체, 그의 에스테르 및 그의 염 및 이들의 중간체인 2환성 아민 | |
| CA2106822A1 (en) | 7-(aminomethyl-oxa-7-aza-bicyclo(3.3.0)oct-7-yl) quinolonecarboxylic and 7-(aminomethyl-oxa- 7-aza-bicyclo(3.3.0)oct-7-yl) naphthyridonecarboxylic acid derivatives | |
| JP2761566B2 (ja) | ピリドンカルボン酸化合物 | |
| KR970007919B1 (ko) | 신규한 피리돈 카르본산 유도체 및 그의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |