KR970007919B1

KR970007919B1 - 신규한 피리돈 카르본산 유도체 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR970007919B1
Application number: KR1019930021035A
Authority: KR
Inventors: 김진웅; 조일환; 이재목; 이기호; 김제학; 정용환; 안승호
Original assignee: 제일제당 주식회사; 김정순
Priority date: 1992-12-30
Filing date: 1993-10-11
Publication date: 1997-05-17
Also published as: KR940014394A

Abstract

요약없음

Description

신규한 피리돈 카르본산 유도체 및 그의 제조방법

본 발명은 우수한 항균활성을 갖는 새로운 항균물질로서 의약, 동물약, 어병약으로 사용되어질 수 있는 신규한 피리돈 카르본산 유도체와 그의 제조방법 및 그의 약리학적 제제에 관한 것이다.

지금까지 알려진 합성 항균 유도체들 중에는 항균 활성이 높지만 경구투여시 흡수가 어려워 생체내 약효가 떨어지거나 독성이 강하여 의약으로 사용하기 어려운 것들이 많았다.

본 발명들은 이러한 단점을 해결하기 위하여 뛰어난 약효를 가지고 있으면서 경구흡수가 월등히 좋은 신규한 퀴놀론계 항균제를 개발하여 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명의 화합물은 하기 일반식(I)로 표시되는 피리돈 카르본산 유도체와 그의 에스테르 및 그의 염이다.

상기 식(I)에서, R₁은 저급 알킬기,하롤겐 치환 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 사이클로 알킬기 또는 치환되었거나 치환되지 않은 페닐기를 의미하고, R₂는 수소, 저급 알킬기 또는 아미노기를 의미하고, A는 질소원자 또는 C-X(여기서 X는 수소, 할로겐 원자 또는 알콕시기를 의미함)를 의미하며, Z는 하기식으로 표시되는 기를 의미한다.

(여기서, R₃, R₄는 수소원자 또는 저급 알킬기를 의미하고, R₅, R₆는 수소, 히드록시, 알콕시, 아미노, 저급 알킬기로 치환된 아미노기를 의미하는데 둘 중 하나는 수소를 의미한다.)

본 발명에 있어서, 할로겐, 원자는 클로로, 브로모, 플루오로를 의미하고, 저급 알킬기로서는 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸 등이 있다. 저급 알케닐기로서는 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 있다. 치환기를 가져도 좋은 페닐기에 있어서 치환기의 예로서는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 할로게노 저급 알킬, 히드록시, 니트로, 아미노 등이 있다.

본 발명의 화합물의 염은 염산, 황산, 인산등의 무기산과의 염; 초산, 젖산, 옥살산, 숙신산, 메탄술폰산, 말레인산, 말론산, 글루콘산 등의 유기산과의 염; 아스파라긴산, 글루타민산 등의 산성 아미노산과의 염; 또는 산 식(I) 화합물의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 은 등의 금속염; 디메틸아민, 트리에틸아민, 디사이클로헥실아민, 벤질아민 등의 유기염기와의 염; 라이신, 알기닌 등의 염기성 아미노산과의 염 등이다.

상기 식(I)의 화합물의 에스테르는 화합물(I)의 메틸 에스테르, 에틸에스테르 등의 저급 알킬에스테르, 또는 가수분해되거나 생체내에서 용이하게 이탈되어 화합물(I)이 되는 공지의 에스테르, 예를들면 아세톡시메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 에톡시카르보닐에틸 에스테르, 콜린 에스테르, 디메틸아미노에틸 에스테르나 1-피패리디닐에틸 에스테르 등의 아미노에틸 에스테르류, 5-인다닐 에스테르, 프탈리디닐 에스테르 등을 의미한다.

본 발명의 화합물은 또한 수화물로서도 얻어지는데 이러한 형태의 것도 당연히 본 발명의 화합물에 포함된다.

본 발명의 화합물에서는, 그 7위치의 치환기에 부제탄소원자를 가지므로 광학활성체로서도 얻을 수 있으며, 이러한 광학 활성체도 본 발명의 화합물에 포함된다.

이하, 본 발명의 화합물의 제조방법에 대하여 설명한다.

본 발명의 화합물은 하기 일반식(II)로 표시되는 화합물과 하기 일반식(III)으로 표시되는 신규화합물을 반응시켜서 그 생성물을 통상의 방법에 의해 단리시켜서 제조할 수 있다.

(식(II)에서 Y는 할로겐 원자를 의미하고, R₇은 수소 또는 저급 알킬기를 의미하고, A, R₁및 R₂는 전술한 바와 같다).

Z-N(III)

(식(III))에서, Z는 상술한 바와 같다).

본 반응은 원료 화합물(II)와 (III)을 에탄올과 같은 알콜류, 디옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 피리딘, 물 등의 불활성 유기용매 중에서 0∼200℃의 온도에서 10분∼24시간 동안 교반시키므로써 이루어진다.

본 반응은 산 수용체의 존재하에 원료화합물(III)을 원료화합물(II)에 대하여 당량 또는 과량 사용하는 것이 일반적이나 원료화합물(III)을 과량 사용함으로써 산수용체의 역할을 겸하게 할 수도 있다.

산 수용체로서는, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 수산화물, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등의 탄산염, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨 등의 중탄산염, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데세-7-엔(DBU)과 같은 유기염기 등을 들 수 있다.

상기의 반응에서 사용되는 원료화합물(III)은 그 자체로 사용될 수 있으나, 반응에 관여하지 않는 아민기를 보호한 형태로 사용할 수도 있는데 이때에는 반응 종료후 통상의 방법에 따라 그 보호기를 제거하게 된다. 보호기로서는 반응에 의해 형성된 본 발명의 화합물의 구조를 파괴하지 않고 제거시킬 수 있는 것으로서 펩타이드, 아미노산, 헥산 또는 베타락탐계 화합물에서 통상 사용되는 보호기를 들 수 있다. 바람직한 보호기로는 예를 들면 아세틸, 트리플루오로 아세틸, 에톡시카르보닐기와 같은 가수분해성 기 또는 벤질기등이 있다.

원료화합물(II)는 상기의 화합물로서 예를 들면 이하의 문헌에 기재된 방법에 따르거나, 그에 준하는 방법에 의해 제조된다[J. Med. Chem., 1988, 31, 503; J.Org.Chem., 1981, 46, 846; EP 0132845(1985); USP 4826987(1989); EP 0271275(1987); JP 01-028662; JP 64-16746; J. Heterocyclic Chem., 1990, 27, 1609; J. Heterocyclic Chem., 1991, 28, 541].

원료화합물(III)은 본 발명에서 합성한 신규 화합물인데, 그 중 한 예인 6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0] 헵탄은 다음과 같은 방법에 의해 제조될 수 있다.

(여기서, R₈은 수소 또는 메틸기이다).

즉, 공지화합물인 N-p-톨루엔술포닐-1-메틸-6-옥소-3-아자비시클로[3.2.0] 헵탄(참조 : Heterocycles, 1989, 25, 29] 을 염기 존재하에 메톡시아민 또는 히드록시 아민의 염산염과 축합 반응시켜 생성된 메톡시아민 또는 히드록시이민화합물(Ⅳ)을 환원제로 환원시키면 아미노화합물(V)가 만들어지고, 이 화합물을 산존재하에서 보호기를 제거하면 목적하는 라세미체의 [1α,5α,6β]-6-dkalsh-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0] 헵탄(VI)을 제조할 수 있다.

한편, 이 라세미체(VI)을 광학분할하기 위하여 아미노 화합물(V)를 N-p-톨루엔술포닐-L-페닐알라닌과 축합시켜 아마이드 화합물(Ⅶ) 및 (Ⅷ)을 합성한 후 컬럼크로마토그래피나 재결정을 통하여 각각의 광학활성 디아스테레오머(Diastereomer)를 분리한 다음 이것을 각각 산가수분해시키면 화합물(VI)의 광학이성체가 얻어진다.

또한, 공지 화합물인 N-p-톨루엔설포닐-1-메틸-6-옥소-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄올을 환원제로 환원하여 알콜 화합물(IX)을 얻고, 이를 산가수분해 하면 [1α,5α,6β]-6-히드록시-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0] 헵탄(X)을 얻을 수 있다.

상기의 방법에 의해 얻어지는 본 발명의 화합물이 에스테르인 경우 그 에스테르 부분을 통상의 방법에 의해 가수분해하여 상기 일반식(I)의 화합물로 변환시킨다. 한편, 필요에 따라 상기 일반식(I)의 화합물을 통상의 방법에 의해 에스테르화하여 상기 일반식(I) 화합물의 에스테르를 만들 수 있다.

이상과 같이 제조된 본 발명의 화합물은 통상의 방법에 따라 단리, 정제한다. 단리, 정제조건에 있어서 염의 형태나 유리(遊離) 형태로 얻어지나 이것들은 목적에 따라 상호변환되고 목적하는 형태의 본 발명의 화합물이 제조된다.

상기 일반식(I)로 표시되는 본 발명의 화합물, 그의 에스테르, 또는 그의 염은 신규 화합물이고 특히 화합물(I) 또는 그의 염은 다음 표에 나타난 바와 같이 광범위하고 강한 항균 활성을 나타낼 뿐만 아니라 그람 양성균 및 메티실린 내성균에도 강력한 항균 활성을 가지기 때문에 항균제로서의 가치가 충분하다.

시험관내 항균작용^*1

CPFX : 시프로플록사신, OFLX : 오플록사신

*1 최소 발육 저지 농도(MIC : mcg/ml)는 Chemotheraphy, 29(1), 76(1981)에 기재된 방법에 준하여 측정하여 그 결과를 표중에 나타내었다.

*2 A : Staphylococcus aureus smith

B : Streptococcus pyogenes C4003

C : MRSA C2208

D : Escherichia coli A10536

E : Klebsiella pneumoniae A10031

F : Pseudomonas aeruginosa A27853

화합물(I) 또는 그의 염은, 사람 또는 동물용 약은 물론 어병약, 농약, 식품의 보존제등으로서도 사용가능하다. 또 화합물(I)의 에스테르는 화합물(I)의 합성원료로서는 물론 가치 있는 것이나, 그 외에 이 화합물이 생체내에서 쉽게 화합물(I)로 변환되는 경우에는 화합물(I)과 동등한 작용효과를 발휘하므로 항균제로서 유용한 화합물이다.

본 발명의 화합물을 사람에게 항균제로서 사용할 경우 그의 투여량은, 연령, 체중, 증상, 투여경로 등에 따라 다르나, 하루에 5mg∼5g을 1회에서부터 수회에 걸쳐 투여할 수 있고 경로는 경구, 비경구 양쪽에 가능하다.

본 발명의 화합물은 그래도 사용해도 좋으나 통상 제제용 담체와 같이 조제하는 형태로 투여한다. 그 구체적인 예로서는 정제, 액제, 캡슐제, 과립제, 세립제, 산제, 시럽(Syrup)제, 주사제, 연고제 등이 있다.

경구용 제제의 담체로서는 전분, 만니톨, 결정셀룰로오스, CMC Na, 물, 에탄올 등 제제분야에 있어서 상용되는 것으로서, 본 발명의 화합물과 반응하지 않은 물질이 사용되어진다. 주사용 담체로서는 물, 생리식염수, 글리코오스액, 수액제 등의 주사제 분야에 상응되는 담체등이 있다.

또, 상기 액제 또는 연고제는, 이빈후과나 안과에서 치료의 목적으로 사용되어진다.

실시예

다음의 실시예는 본 발명 화합물의 제조방법을 구체적으로 설명하는 것이다.

참고예 1 :

[1α,5α]-6-메톡시이미노-1-메틸-2-(p-톨루엔술포닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄

[1α,5α]-1-메틸-6-옥소-3-(p-톨루엔술포닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 40.0g, 메톡실아민산염 14.35g 및 피리딘 400ml의 혼합액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 잔사를 에틸아세테이트 500ml에 녹여 5% 염산 수용액 200ml로 2회, 염화나트륨 포화수용액 200ml로 1회 세척한 후 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 고체를 감압여과하여 제거하고 여액을 감압농축하여 황갈색 유상의 표제화합물 43.0g을 얻었다(수율 98%).

¹H-NMR(CDCL₃)δ : 7.7(2H,d,J=8.28Hz), 7.3(2H,d,J=9.6Hz), 3.84(0.6H,s), 3.81(0.4H,s), 3.9∼2.3(7H,m), 2.4(3H,s), 1.3(3H,s)

참고예 2 :

[1α,5α,6β]-6-메틸-3-(p-톨루엔술포닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄

NaBH₄, 27.0g을 THF 150ml에 현탁시키고 트리플루오로아세트산(TEA) 55.0ml를 150ml에 용해시켜 실온에서 2시간에 걸쳐서 가하였다. 참고예 1의 표제화합물 43.0g을 THF 200ml에 용해시켜 실온에서 2시간에 걸쳐서 가한 다음 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물 50ml 및 40% 수산화나트륨 수용액 30ml를 가하여 5시간 동안 가열환류하였다. 반응액을 감압농축하여 THF를 제거하고 디클로로메탄 200ml로 3회 추출한 다음 유기층을 염화나트륨 포화수용액 200ml로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조하였다. 고체를 감압여과하여 제거하고 여액을 감압농축하여 황갈색 유상을 표제화합물 39.0g을 얻었다(수율 98%).

¹H-NMR(CDCL₃)δ : 7.7∼7.1(4H,m), 3.4∼2.0(10H,m), 2.3(3H,s), 1.3(3H,s)

참고예 3 :

[1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄

참고예 2의 표제화합물 5.0g 및 48% HBr 수용액 30ml의 혼액을 5시간 동안 가열환류하였다.

반응액을 감압농축하여 잔사를 물 5ml에 녹이고 40% 수산화나트륨수용액 3ml를 가한 다음 클로로포름 100ml로 3회 추출하였다. 유기층을 무수황산 나트륨으로 건조하고 감압여과하여 고체를 제거한 후 감압농축하여 미황색 유상의 표제화합물 1.8g을 얻었다(수율 80%).

¹H-NMR(CDCL₃)δ : 3.5∼2.5(10H,m), 1.3∼1.1(1H,m), 1.26(3H,s)

참고예 4 :

[1α,5α,6β]-6-히드록시-1-메틸-3-(p-톨루엔술포닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄

[1α,5α]-1-메틸-6-옥소-3-(p-톨루엔술포닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 2.00g을 에탄올 30ml에 용해시키고, NaBH₄0.19g을 가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 잔사에 물 20ml를 가한 다음 5% 염산 수용액으로 산성화하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척한 후 건조하여 미황색의 표제화합물 1.82g을 얻었다(수율 91%).

¹H-NMR(CDCL₃)δ : 7.6∼7.1(4H,m), 4.3∼3.9(1H,m), 3.7∼1.8(8H,m),2.36(3H,s), 1.13(3H,s)

참고예 5 :

[1α,5α,6β]-6-히드록시-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄

참고예 4의 표제화합물 1.50g 및 48% HBr 수용액 20ml의 혼액을 5시간 동안 가열환류한 후 반응액을 감압농축하고 잔사를 물 5ml 및 40% 수산화나트륨 수용액 3ml를 가하였다. 클로로포름 50ml로 3회 추출하여 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 감압여과하여 고체를 제거한 후 감압농축하여 미황색 유상의 표제화합물 0.54g을 얻었다(수율 80%).

¹H-NMR(CDCL₃)δ : 4.5∼3.9(1H,m), 3.6∼1.7(9H,m), 1.2(3H,s)

참고예 6 :

(-)-[1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 및 (+)-[1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄

(1) [1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-(p-톨루엔술포닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 1.20g 및 N-(p-톨루엔술포닐)-L-페닐알라닌 1.51g을 디메틸포름아미드 30ml에 용해시키고 디에틸시아노포스포네이트 0.78ml 및 트리에틸아민 1.20ml를 가하여 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트 200ml로 희석하고 5% 염산 수용액 100ml로 2회, 포화 탄산수소나트륨 수용액 100ml로 2회, 물 100ml로 2회, 포화 염화나트륨 수용액 100ml로 1회 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 고체를 감압여과하여 제거하고 여액을 감압농축하였다. 잔사에 에탄올 20ml를 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한 후 감압여과하여 0.67g의 백색 고체를 얻었다. 여액을 감압농축하고 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피하여 무색의 유상물질 1.00g을 얻었다.

(2) (1)에서 얻은 백색의 고체 0.67g 및 48% HBr 수용액 200ml의 혼액을 8시간 동안 가열환류하고 반응액을 감압농축하였다. 잔사를 물 5ml에 녹이고 40% 수산화나트륨 수용액 2ml를 가한 후 클로로포름 30ml로 3회 추출하고 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 고체를 감압여과하여 제거하고 감압농축하여 미황색 유상물질로서 (-)-[1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 0.13g을 얻었다(수율 48%).

[α]²⁰ _D-15.2(C=1.0 MeOH)

¹H-NMR(CDCL₃)δ : 3.5∼2.5(10H,m), 1.3∼1.1(1H,m), 1.26(3H,s)

(3) (1)에서 얻은 유상물질 1.00g 및 48% HBr 수용액 20ml의 혼액을 (2)에서와 같은 방법으로 처리하여 미황색 유상물질로서 (+)-[1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 0.19g을 얻었다(수율 70%).

[α]²⁰ _D+15.0(C=1.0, MeOH)

¹H-NMR(CDCL₃)δ : 3.5∼2.5(10H,m), 1.3∼1.1(1H,m), 1.26(3H,s)

참고예 7 :

[1α,5α]-6-메톡시이미노-3-(p-톨루엔술포닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄

[1α,5α]-6-옥소-3-(p-톨루엔술포닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 35.5g, 메톡시아민 염산염 15.0g 및 피리딘 500ml의 혼합액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 잔사를 에틸아세테이트 500ml에 녹여 5% 염산 수용액 200ml로 2회, 염화나트륨 포화 수용액 200ml로 1회 세척한 후 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 고체를 감압여과하여 제거하고 여액을 감압농축하여 황갈색 유상을 표제화합물 39.0g을 얻었다(수율 99%).

¹H-NMR(CDCL₃)δ : 7.67∼7.2(4H,dd,J=28.Hz,8.0Hz), 3.73(3H,d,J=1.2Hz), 3.6∼3.35(3H,m), 3.05∼2.4(5H,m), 2.35(3H,s).

참고예 8 :

[1α,5α,6β]-6-아미노-3-(p-톨루엔술포닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄

NaBH₄, 20.0g을 THF 150ml에 현탁시키고 트리플루오로아세트산(TFA) 37.0ml을 THF 200ml에 용해시켜 실온에서 2시간에 걸려서 가하였다. 참고예 7의 표제화합물 25.0g을 THF 200ml에 용해시켜 실온에서 2시간에 걸쳐서 가한 다음 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물 50ml 및 40% 수산화나트륨 수용액 50ml를 가하여 5시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 감압농축하여 THF를 제거하고 디클로로메탄 200ml로 3회 추출한 다음 유기층을 염화나트륨 포화수용액 200ml로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 고체를 감압여과하여 제거하고 여액을 감압농축하여 황갈색 유상의 표제화합물 21.5g을 얻었다(수율 95%).

¹H-NMR(CDCL₃)δ : 7.7∼7.2(4H,m), 3.5∼2.0(11H,m), 2.35(3H,s).

참고예 9 :

[1α,5α,6β]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄

참고예 8의 표제화합물 7.0g 및 48% HBr 수용액 50ml의 혼합액을 5시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 감압농축하여 잔사를 물 5ml에 녹이고, 40% 수산화나트륨 수용액 3ml를 가한 다음 클로로포름 100ml로 3회 추출하였다. 유기층을 무수황산 나트륨으로 건조하고 감압여과하여 고체를 제거한 후 감압농축하여 미황색 유상의 표제화합물 2.1g을 얻었다(수율 71.3%).

¹H-NMR(CDCL₃)δ : 3.5∼2.4(11H,m), 1.3∼1.1(1H,m)

참고예 10 :

[1α,5α,6β]-6-히드록시-3-(p-톨루엔술포닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄

참고예 4와 동일한 방법으로 하여 표제 화합물을 92% 수율로 얻었다.

¹H-NMR(CDCL₃)δ : 7.7∼7.2(4H,m), 4.3∼3.8(1H,m), 3.6∼1.8(9H,m), 2.4(3H,s)

참고예 11 :

[1α,5α,6β]-6-히드록시-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄

참고예 10의 표제화합물로 참고예 5와 동일한 방법으로 하여 표제 화합물을 90% 수율로 얻었다.

¹H-NMR(CDCL₃)δ : 4.5∼4.0(1H,m), 3.6∼1.6(10H,m)

참고예 12 :

[1α,5α]-6-메톡시이미노-5-메틸-3-(p-톨루엔술포닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄

[1α,5α]-5-메틸-6-옥소-3-(p-톨루엔술포닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 20.0g, 메톡실아민7.4g 및 피리딘 300ml의 혼합액을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 참고예 7과 동일한 방법으로 하여 황갈색 유상의 표제화합물 18.9g을 얻었다(수율 85.6%).

¹H-NMR(CDCL₃)δ : 7.8∼7.2(4H,m), 3.85(3H,s), 4.0∼2.5(7H,m), 2.45(3H,s), 1.3(3H,s)

참고예 13 :

[1α,5α,6β]-6-아미노-5-메틸-3-(p-톨루엔술포닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄

참고예 12의 표제화합물 18.9g을 참고예 8과 같은 방법으로 하여 표제화합물 14.6g을 얻었다(수율 85%).

¹H-NMR(CDCL₃)δ : 7.8∼7.2(4H,m), 3.5∼2.1(10H,m), 2.4(3H,s), 1.35(3H,s)

참고예 14 :

[1α,5α,6β]-6-아미노-5-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄

참고예 13의 표제화합물 11.0g을 참고예 9와 동일한 방법으로 하여 표제화합물 3.3g을 얻었다(수율 67%).

¹H-NMR(CDCL₃)δ : 3.7∼2.7(10H,m), 1.5∼1.2(1H,m), 1.3(3H,s)

참고예 15 :

(-)-[1α,5α,6β]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 및 (+)-[1α,5α,6β]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄

(1) 1α,5α,6β]-6-아미노-3-(p-톨루엔술포닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 1.15g 및 N-(p-톨루엔술포닐)-L-페닐알라닌 1.51g을 디메틸포름아미드 30ml에 용해시키고, 디에틸시아노포스포네이트 0.78ml 및 트리에틸아민 1.20ml를 가하여 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트 200ml로 희석하고 5% 염산용액 100ml로 2회, 포화탄산수소나트륨 수용액 100ml로 2회, 물 100ml로 2회, 포화염화나트륨 수용액 100ml로 1회 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 고체를 감압여과하여 제거하고 여액을 감압농축하였다. 잔사에 에탄올 20ml를 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한 후 감압여과하여 0.67g의 백색 고체를 얻었다. 그리고 여액을 감압농축하고 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피하여 무색의 유상물질 1.00g을 얻었다.

(2) (1)에서 얻은 백색고체 0.67g 및 48% HBr 수용액 20ml의 혼액을 8시간 동안 가열환류하고 반응액을 감압농축하였다. 잔사를 물 5ml에 녹이고 40% 수산화나트륨 수용액 2ml를 가한 후 클로로포름 30ml로 3회 추출하고 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 고체를 감압여과하여 제거하고 감압농축하여 미황색 유상물질로서 (-)-[1α,5α,6β]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 0.13g을 얻었다(수율 48%).

[α]²⁰ _D-13.8(C=1.0, MeOH)

¹H-NMR(CDCL₃)δ : 3.5∼1.5(12H,m)

(3) (1)에서 얻은 유상물질 1.00g 및 48% HBr 수용액 20ml의 혼액을 (2)에서와 같은 방법으로 처리하여 미황색 유상물질로서 (+)-[1α,5α,6β]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 0.19g을 얻었다(수율 70%).

[α]²⁰ _D-14.0(C=1.0, MeOH)

¹H-NMR(CDCL₃)δ : 3.48∼1.52(12H,m)

참고예 16 :

[1α,5α,6β]-1-메틸-6-(프탈이미도-1-일)-3-(p-톨루엔술포닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄

[1α,5α6α]-6-히드록시-1-메틸-3-(p-톨루엔술포닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 7.00g, 프탈이미드 7.35g 및 트리페닐포스핀 13.09g을 THF 70ml에 용해시키고 DEAD 8.67g을 가한 후 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 잔사를 에틸아세테이트 300ml에 녹여 5% NaOH 수용액 100ml로 3회, 5% HCl 수용액 100ml 및 NaCl 포화수용액 100ml로 차례로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압농축한후 잔사에 메탄을 소량을 가하여 실온에서 1시간 동안 교반하고 생성된 교체를 여과, 건조하여 미황색 표제화합물 3.50g을 얻었다(수율 34%).

융점 : 180∼184℃

¹H-NMR(CDCL₃)δ : 7.9∼7.6(6H,m), 7.35(2H,d,J=8.6Hz), 4.7∼4.3(1H,m), 3.6∼2.3(7H,m), 2.45(3H,s), 1.38(3H,s)

참고예 17 :

[1α,5α,6α]-6-아미노-1-메틸-3-(p-톨루엔설포닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄

[1α,5α,6α]-1-메틸-6-(프탈리미도-1-일)-3-(p-톨루엔술포닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 0.70g, 히드라진 1수화물 0.26g 및 메탄올 40ml의 혼합용액을 3시간 동안 가열환류하고 실온까지 냉각하여 고체를 여과하여 제거한다. 여액을 감압농축하고 잔사를 에틸아세테이트 30ml을 가하여 실온에서 30분간 교반한 후 고체를 여과하여 제거하고 여액을 감압농축하여 미황색 표제화합물 0.45g을 얻었다(수율 95%).

융점 : 70∼74℃

¹H-NMR(CDCL₃)δ : 7.7∼7.1(4H,m), 3.4(4H,m), 3.4∼2.0(10H,m), 2.3(3H,s), 1.3(3H,s)

참고예 18 :

[1α,5α,6α]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄

[1α,5α,6α]-6-아미노-1-메틸-3-(p-톨루엔술포닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 0.45g 및 48% HBr 수용액 10ml의 혼합액을 3시간 동안 가열환류하였다. 반응액을 감압농축하여 잔사를 물 5ml에 녹이고 40% 수산화나트륨 수용액 1ml을 가한 다음 클로로포름 20ml로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압농축하여 무색 유상의 표제화합물 0.19g을 얻었다(수율 95%).

¹H-NMR(CDCL₃)δ : 3.5∼2.5(10H,m), 1.3∼1.1(1H,m), 1.26(3H,s)

참고예 19 :

[1α,5α,6β]-6-에톡시카르보닐아미노-1-메틸-3-(p-톨루엔술포닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄

[1α,5α,6α]-6-아미노-1-메틸-3-(p-톨루엔술포닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 4.53g, 트리에틸아민 2.46g 및 디클로로메탄 20ml의 혼액을 0℃까지 냉각하고 클로로에틸카르보네이트 1.93g을 적가한 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄 50ml로 희석하고 5% 염산수용액 30ml로 2회, 염화나트륨 포화수용액 30ml로 1회 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압농축한 후 잔사를 실리카겔로 컬럼크로마토그래피하여 무색 유상의 표제화합물 2.8g을 얻었다(수율 49%).

¹H-NMR(CDCL₃)δ : 7.8∼7.3(4H,m), 5.04(1H,d,J=9.45Hz), 4.5∼2.0(8H,m), 4.11(2H,q,J=7.22Hz), 2.45(3H,s), 1.25(3H,t,J=7.2Hz) 1.20(3H,s)

참고예 20 :

[1α,5α,6β]-1-메틸-6-메틸아미노-3-(p-톨루엔술포닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄

[1α,5α,6β]-6-에톡시카르보닐아미노-1-메틸-3-(p-톨루엔술포닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 2.80g 및 THF 30ml의 혼액에 LAH 0.45g을 가하고 10분간 가열환류하였다. 반응액에 물 5ml 및 20% 수산화나트륨 수용액 5ml를 차례로 가하고 용액층을 분리하여 감압농축하였다. 잔사를 에틸아세테이트 50ml에 용해시키고 10% 염산수용액 20ml로 추출하여 수층에 20% 수산화나트륨 수용액을 적가하여 pH 12로 조정하였다. 수층을 디클로로메탄 30ml로 2회추출하고 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압농축하여 미황색 유상의 표제화합물 0.85g을 얻었다(수율 36%).

¹H-NMR(CDCL₃)δ : 7.8∼7.3(4H,m), 3.8∼1.5(9H,m), 2.44(3H,s), 2.30(3H,s), 1.20(3H,s)

참고예 21 :

[1α,5α,6β]-1-메틸-6-메틸아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄

[1α,5α,6β]-1-메틸-6-메틸아미노-3-(p-톨루엔술포닐)-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 0.82g 및 48% HBr 수용액 10ml의 혼액을 1시간 동안 가열환류하였다. 반응액을 감압농축하여 잔사를 물 10ml에 녹이고 40% 수산화나트륨 수용액을 적가하여 pH 12정도로 조정한 후 클로로포름 30ml로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산 나트륨으로 건조하고 감압농축하여 미황색 유상의 표제화합물 0.37g을 얻었다(수율 96%).

¹H-NMR(CDCL₃)δ : 3.4∼1.5(10H,m), 2.28(3H,s), 1.25(3H,s)

실시예 1

7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산

1-시클로로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 150mg을 아세토니트릴 5ml에 현탁시키고 DBU 200mg과 [1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 200mg을 가한 후 1시간 동안 가열환류하였다. 용매를 감압증류하여 제거하고 잔사에 5% 수용액 5ml을 가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물 및 에탄올로 세척한 후 건조하여 표제화합물의 염산염인 140mg의 미황색 고체를 얻었다(수율 61%).

융점 : 285∼290℃

¹H-NMR(CDCL-d₆+TFA-d)δ : 8.55(1H,s), 8.00(1H,d,J=17.4Hz), 7.24(1H,d,J=7.4Hz), 4.3∼3.5(4H,m), 3.5∼3.3(1H,m), 3.0∼2.6(2H,m), 2.3∼ 2.0(2H,m), 1.31(3H,s), 1.4∼1.0(4H,m)

실시예 2

7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산

1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 140mg을 디메틸술폭시드 3ml에 현탁시키고, K₂CO₃100mg 및 [1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 180mg을 가한 후, 60∼80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고 5% 염산 수용액 3ml을 가하여 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 THF로 세척한 후 건조하여 표제화합물의 염산염인 70mg의 미황색 고체를 얻었다(수율 33%).

융점 : 290∼293℃(분해)

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA-d)δ : 7.69(1H,s), 7.83(1H,dd,J=13.2Hz,1.96Hz ), 4.3∼3.8(2H,m), 3.8∼2.8(4H,m), 2.8∼3.0(3H,m), 1.35(3H,s), 1.3∼1.0(4H,m)

실시예 2

융점 : 290∼293℃(분해)

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA-d)δ : 8.69(1H,s), 7.83(1H,dd,J=13.2Hz,1.96Hz), 4.3∼3.8(2H,m), 3.8∼2.8(4H,m), 2.8∼3.0(3H,m), 1.35(3H,s), 1.3∼1.0(4H,m)

실시예 3

5-아미노-7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산

5-아미노-1-시클로프로필-6,6,7-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 70mg을 아세토니트릴 3ml에 현탁시키고, DBU 120mg 및 [1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 150mg을 가한 후 3시간 동안 가열환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 10% 염산 수용액으로 중화하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후 물로 세척하고 건조하여 황색의 표제화합물 60mg을 얻었다(수율 63%).

융점 : 195∼200℃(분해)

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA-d)δ: 8.3(1H,s), 4.1∼3.1(5H,m), 3.0∼2.52H,m), 2.4∼2.02H,m), 1.25(3H,s), 1.2∼0.9(4H,m)

실시예 4

7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-6,8-디플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산

1-(2,4-디클루오로페닐)-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 100mg을 아세토니트릴 3ml에 현탁시키고 DBU 110mg 및 [1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 150mg을 가한 후 2시간 동안 가열환류하였다. 반응액을 감압농축하고 잔사를 물 2ml에 녹인 후 10% 염산으로 수용액으로 중화하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후 물로 세척하고 건조하여 미황색의 표제화합물 100mg 얻었다(수율 89%).

융점 : 135∼140℃

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA-d)δ : 8.5(1H,s), 8.0∼7.0(5H,m), 4.0∼3.0(5H,m), 2.9∼ 2.5(2H,m), 2.4∼1.9(2H,m), 1.2(3H,s)

실시예 5

7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-5-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산

1-시클로프로필-5-메틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 100mg을 아세토니트릴 2ml에 현탁시키고 DBU 100mg 및 [1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 150mg을 가한 후 1시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 감압농축하고 잔사를 물 2ml에 녹인 후 10% 염산 수용액으로 중화하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척한 후 건조하여 황색의 표제화합물 70mg을 얻었다(수율 47%).

융점 : 275∼280℃

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA-d)δ : 8.5(1H,s), 4.1∼3.5(5H,m), 3.0∼2.5(2H,m), 2.6(3H,d,J=3.0Hz), 2.3∼2.0(2H,m), 1.2(3H,s), 1.2∼0.8(4H,m)

실시예 6

7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-1,4-옥소퀴놀린-3-카르복실산

8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 100mg을 아세토니트릴 2ml에 현탁시키고 DBU 100mg 및 [1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 70mg을 가하여 5시간 동안 가열환류하였다. 반응액을 감압농축하고 잔사를 물 2ml에 녹여 10% 염산 수용액으로 중화한 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척한 후 건조하여 미황색의 표제화합물 40mg을 얻었다(수율 30%).

융점 : 222∼225℃

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA-d)δ : 8.77(1H,s), 7.86(1H,d,J=12.8Hz), 4.5∼4.0(1H,m), 4.0∼3.2(4H,m), 2.9∼2.5(2H,m), 2.3∼2.0(2H,m), 1.25(3H,s), 1.1∼0.7(4H,m)

실시예 7

7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산

7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 100mg을 아세토니트릴 2ml에 현탁시키고, DBU 120mg 및 [1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-아자비시클로[3.2.0]헵탄 150mg을 가한 후 , 2시간 동안 가열환류하였다. 반응액을 감압농축하고 잔사를 물 2ml에 녹여 10% 염산 수용액으로 중화한 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척한후, 건조하여 미황색의 표제화합물 100mg을 얻었다(수율 77%).

융점 : >270℃

¹H-NMR(CDCl₃)δ : 8.67(1H,s), 8.00(1H,d,J=12.7Hz), 4.7∼4.3(1H,m), 4.2∼3.1(6H,m), 2.7∼2.1(2H,m), 1.27(3H,s), 1.1∼0.8(4H,m)

실시예 8

7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산

7-클로로-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 100mg을 아세토니트릴 2ml에 현탁시키고 DBU 100mg 및 [1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 150mg을 가한 후 2시간 동안 가열환류하였다. 반응액을 감압농축하고 잔사를 물 2ml에 녹여 10% 염산 수용액으로 중화한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척한후 건조하여 미황색의 표제 화합물 110mg 얻었다(수율 88%).

융점 : 120∼125℃

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA-d)δ : 8.7(1H,s), 8.0(1H,d,J=12.7Hz), 7.8∼7.0(3H,m), 4.0∼3.2(4H,m), 3.1∼2.5(2H,m), 2.2∼1.8(2H,m), 1.2(3H,s)

실시예 9

7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산

7-클로로-6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 60mg을 아세토니트릴 2ml에 현탁시키고 DBU 100mg 및 [1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 100mg을 가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 잔사를 물 2ml에 녹여 10% 염산 수용액으로 중화한 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다.

생성된 고체를 여과하고 물로 세척한후 건조하여 미황색의 표제 화합물을 50mg을 얻었다(수율 67%).

융점 : 248∼252℃(분해)

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA-d)δ : 8.62(1H,s), 8.00(1H,d,J=16.0Hz), 7.8∼7.1(4H,m), 4.1∼3.2(4H,m), 3.1∼2.5(2H,m), 2.3∼1.8(2H,m), 1.23(3H,s)

실시예 10

7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-t-부틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산

1-t-부틸-7-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 100mg을 아세토니트릴 2ml에 현탁시키고 DBU 80mg 및 [1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 70mg을 가하여 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 잔사를 물 2ml에 녹여 10% 염산 수용액으로 중화한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척한후, 건조하여 백색의 표제화합물 60mg을 얻었다(수율 48%).

융점 : 130∼135℃

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA-d)δ : 8.86(1H,s), 8.05(1H,d,J=13.0Hz), 4.5∼2.0(8H,m), 1.90(9H,s), 1.38(3H,s)

실시예 11

7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-5-메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산

7-클로로-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-5-메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 80mg을 아세토니트릴 2ml에 현탁시키고 DBU 70mg 및 [1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 70mg을 가하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 잔사를 물 2ml에 녹여 10% 염산 수용액으로 중화한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척한후, 건조하여 미황색의 표제 화합물 90mg을 얻었다(수율 91%).

융점 : 110∼115℃

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA-d)δ : 8.6(1H,s), 7.5∼6.9(3H,m), 4.5∼2.0(10H,m), 2.8(3H,d,J=3.3Hz), 1.3(3H,s)

실시예 12

(+)-7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산

7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 400mg을 아세토니트릴 10ml에 현탁시키고 DBU 320mg 및 (-)-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 300mg을 가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 소량의 아세토니트릴로 세척한 후 건조하여 백색의 표제화합물을 400mg을 얻었다(수율 76%).

융점 : >270℃

(α)²⁰ _D+17.2°(C=0.5,1N-NaOH)

¹H-NMR(CDCL₃)δ : 8.67(1H,s), 8.00(1H,d,J=12.7Hz), 4.7∼4.3(1H,m), 4.2∼3.1(6H,m), 2.7∼2.1(2H,m), 1.27(3H,s) 1.1 ∼0.8(4H,m)

실시예 13

(-)-7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산

1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 50mg을 아세토니트릴 2ml에 현탁시키고 DBU 70mg 및 (-)-[1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 60mg을 가하여 5시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축하고 잔사를 물 2ml에 녹여 진한 염산 수용액을 적당량 가하여 pH1로 조정하였다. 생성된 고체를 여과하고 이소프로필알콜로 세척한 후 건조하여 표제화합물의 염산염인 30mg의 미황색 고체를 얻었다(수율 34%).

융점 : >270℃

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA-d)δ : 8.69(1H,s), 7.83(1H,dd,J=13.2Hz,1.96(Hz), 4.3∼3.8(2H,m), 3.8∼2.8(4H,m), 2.8∼2.0(3H,m), 1.35(3H,s), 1.3∼1.0(4H,m)

실시예 14

(+)-7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산

1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 100mg을 아세토니트릴 2ml에 현탁시키고 DBU 130mg 및 (+)-[1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 110mg을 가하여 3시간 동안 가열환류하였다. 반응액을 감압농축하고 잔사를 물 2ml에 녹여 진한 염산 수용액을 가하여 pH1로 조정하였다. 생성된 고체를 여과하고 이소프로필알콜로 세척한 후, 건조하여 표제화합물의 염산염인 60mg의 미황색 고체를 얻었다(수율 41%).

융점 : >270℃

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA-d)δ : 8.69(1H,s), 7.83(1H,dd,J=13.2Hz,1.96Hz), 4.3∼3.8(2H,m), 2.8∼2.0(4H,m), 1.35(3H,s), 1.3∼1.0(4H,m)

실시예 15

1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-([1α,5α,6β]-6-히드록시-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산

1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 150mg을 아세토니트릴 3ml에 현탁시키고 DBU 160mg 및 [1α,5α,6β]-6-히드록시-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 150mg을 가하여 4시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반하여 생성된 고체를 여파하고, 소량의 아세토니트릴로 세척 후 건조하여 백색의 표제화합물 170mg을 얻었다(수율 82%).

융점 : 215∼218℃(분해)

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA-d)δ : 8.65(1H,s), 7.76(1H,dd,J=13.6Hz,1.9Hz), 4.5∼3.9(2H,m), 3.7∼3.1(4H,m), 2.7∼1.8(3H,m), 1.3(3H,s), 1.2∼1.0(4H,m)

실시예 16

1-시클로프로필-6-플루오로-7-([1α,5α,6β]-6-히드록시-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산

7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 100mg을 아세토니트릴 3ml에 현탁시키고 DBU 150mg 및 [1α,5α,6β]-6-히드록시-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 130mg을 가하여 1시간 동안 가열환류하였다. 반응액을 감압농축하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물 및 소량의 아세토니트릴로 세척한 후 건조하여 미황색의 표제화합물 70mg을 얻었다(수율 53%).

융점 : 265℃(분해)

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA-d)δ : 8.55(1H,s), 7.93(1H,d,J=13.0Hz), 4.7∼3.1(6H,m), 2.8∼2.0(3H,m), 1.32(3H,s), 1.3∼0.9(4H,m)

실시예 17

(-)-7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-5-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산

1-시클로프로필-5-메틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 300mg을 아세토니트릴 10ml에 현탁시키고 DBU 230mg 및 (-)-[1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 190mg을 가하여 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 잔사를 물 3ml에 녹여 10% 염산 수용액으로 중화한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척한 후 건조하여 백색의 표제화합물 340mg을 얻었다(수율 84%).

융점 : 275∼280℃

[α]²⁰ _D-221.2(C=0.5,DMSO)

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ : 8.64(1H,s), 4.3∼2.0(9H,m), 2.71(3H,d,J=3.15Hz), 1.33(3H,s), 1.2∼0.9(4H,m)

실시예 18

(-)-5-아미노-7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산

5-아미노-1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 300mg을 DMSO 3ml에 현탁시키고 (-)-[1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 190mg을 가하여 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고 물 10ml을 가하여 2시간 동안 교반한 다음, 생성된 고체를 여과하고 물로 세척한 후 건조하여 황색의 표제화합물 340mg을 얻었다(수율 83%).

융점 : 196∼200℃(분해)

[α]²⁰ _D-280.6(C=0.5,DMSO)

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ : 8.49(1H,s), 7.19(2H,s), 4.3∼2.0(9H,m), 1.34(3H,s), 1.3∼0.8(4H,m)

실시예 19

(-)-7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-t-부틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산

1-t-부틸-7-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 300mg을 아세토니트릴 5ml에 현탁시키고 DBU 200mg 및 (-)-[1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 150mg을 가하여 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고 감압농축하여 잔사를 물 3ml에 녹인 후, 5% 염산 수용액으로 중화하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척한 후, 건조하여 미황색의 표제화합물 260mg을 얻었다(수율 67%).

융점 : 134∼138℃

[α]²⁰ _D-20.4(C=0.5,DMSO)

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ : 8.87(1H,s), 8.06(1H,d,J=12.9Hz), 4.5∼2.0(8H,m), 1.90(9H,s), 1.39(3H,s)

실시예 20

(-)-7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산

8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 300mg을 아세토니트릴 4ml에 현탁시키고 DBU 190mg 및 (-)-[1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 150mg을 가하여 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온에서 하릇밤 동안 교반한후, 생성된 고체를 여과하고 소량의 아세토니트릴로 세척한 후 건조하여 백색의 표제화합물 290mg을 얻었다(수율 71%).

융점 : 222∼228℃

[α]_D ²⁰-111.2(C=0.5, DMSO)

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ : 8.77(1H,s), 7.88(1H,d,J=12.8Hz), 4.5∼4.0(1H,m), 4.0∼3.2(4H,m), 2.9∼2.5(2H,m), 2.3∼2.0(2H,m), 1.25(3H,s), 1.0∼0.7(4H,m)

실시예 21

(-)-7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산

7-클로로-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 200mg을 아세토니트릴 2ml에 현탁시키고 DBU 140mg 및 (-)-[1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 140mg을 가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 잔사를물 3ml에 녹여 5% 염산 수용액으로 중화한 다음 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척한 후 건조하여 백색의 표제화합물 210mg을 얻었다(수율 84%).

융점 : 123∼127℃

[α]_D ²⁰-17.0(C=0.5, DMSO)

실시예 22

(-)-7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산

7-클로로-6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 200mg을 아세토니트릴 2ml에 현탁시키고 DBU 140mg 및 (-)-[1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 140mg을 가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 잔사를 물 3ml에 녹여 5% 염산 수용액으로 중화한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척한 후 건조하여 백색의 표제화합물 140mg을 얻었다(수율 56%).

융점 : 250∼253℃

[α]_D ²⁰-37.6℃(C=0.5, DMSO)

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA-d)δ : 8.6(1H,s), 8.0(1H,d,J=16.0Hz), 7.8∼7.1(4H,m), 4.1∼3.2(4H,m), 3.1∼2.5(2H,m), 2.3∼1.8(2H,m), 1.2(3H,s)

실시예 23

7-([1α,5α,6β]-6-아미노-5-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산

1-시클로프로필-1,4-디히드로-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 120mg을 아세토니트릴 10ml에 현탁시키고 DBU 100mg과 [1α,5α,6β]-6-아미노-5-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 150mg을 가하였다. 80℃에서 10시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각하여 하룻밤 방치하였다. 생성된 고체를 감압여과하고 이소프로필에테르로 세척한 후 건조하여 목적화합물 90mg을 얻었다(수율 55%).

융점 : 235∼240℃(분해)

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA-d)δ : 8.68(1H,s), 8.08(2H,bs), 7.81(1H,dd,J=2Hz,12Hz), 4.2∼3.5(6H,m), 3.0∼2.5(1H,m), 2.0∼1.6(2H,m),

1.4(3H,s), 1.2∼0.9(4H,m)

실시예 24

7-([1α,5α,6β]-6-아미노-5-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산

7-클로로-1,4-디히드로-1-(4-플루오로페닐)-6-플루오로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 200mg을 아세토니트릴 5ml에 현탁시키고 DBU 110mg과 [1α,5α,6β]-6-아미노-5-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 100mg을 가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후 감압하에 용매를 제거하고 증류수를 2ml가한 다음 10% 염산 수용액으로 중화시켰다. 반응용액을 실온에서 2시간 교반시킨 후 생성된 고체를 여과하고 소량의 증류수와 이소프로필에테르로 차례로 세척한 다음 건조시켜 목적화합물 220mg을 얻었다(수율 79%).

융점 : 253∼255℃(분해)

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA-d)δ : 8.63(1H,s), 8.05(1H,d,J=12.9Hz), 7.6∼7.3(4H,m), 4.4∼4.1(1H,m), 3.70∼3.05(4H,m), 2.5∼2.1(2H,m), 1.7∼1.3(1H,m), 1.22(3H,s)

실시예 25

8-클로로-1-시클로프로필-7-([1α,5α,6β]-6-아미노-5-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산

8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 200mg을 아세토니트릴 5ml에 현탁시킨 후 DBU 130mg과 [1α,5α,6β]-6-아미노-5-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 100mg을 가하였다. 80℃에서 4시간 동안 환류한 다음 감압하에 용매를 제거하고 증류수를 3ml 가하였다. 반응용액을 5% 염산 수용액으로 중화시켜 생성된 고체를 감압여과하고 증류수와 이소프로필에테르로 세척한 후 건조시켜 목적한 화합물 140mg을 얻었다(수율 54%).

융점 : 175∼178℃

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA-d)δ : 8.85(1H,s), 7.91(1H,d,J=12.8Hz), 4.5∼4.3(1H,m), 3.9∼3.7(1H,m), 3.6∼3,0(4H,m), 2.5∼2.3(2H,m), 2.0∼1.8(1H,m), 1.34(3H,s), 1.1∼0.9(4H,m)

실시예 26

7-([1α,5α,6β]-6-아미노-5-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산

7-클로로-1-시클로프로필-1,4-디히드로-6-플루오로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 180mg을 아세토니트릴 5ml에 녹이고 DBU 130mg과 [1α,5α,6β]-6-아미노-5-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 100mg을 가하였다. 반응용액을 50℃에서 1.5시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시켜 생성된 고체를 여과하고 이소프로필알콜로 세척한 다음 건조시켜 목적한 화합물 200mg을 얻었다(수율 84%).

융점 : 265∼270℃(분해)

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA-d)δ : 8.55(1H,s), 7.94(1H,d,J=12.9Hz), 4.5∼4.3(1H,m), 4.1∼3.8(1H,m), 3.7∼3.3(4H,m), 2.7∼2.4(2H,m), 1.9∼1.6(1H,m), 1.37(3H,s), 1.3∼1.1(4H,m)

실시예 27

1-(2,4-디플루오로페닐)-7-([1α,5α,6β]-아미노-5-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산

7-클로로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-6-플루오로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 200mg을 아세토니트릴 5ml에 현탁시키고 DBU 110mg과 [1α,5α,6β]-6-아미노-5-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 100mg을 가하였다. 반응용액을 30∼40℃에서 1시간 교반한 후 용매를 감압하에 모두 제거하고 증류수를 2ml 가하였다. 5% 염산 용액을 사용하여 용액의 pH를 6∼7로 맞춘 다음 반응용액을 빙욕하에 30분간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 소량의 증류수와 이소프로필에테르로 차례로 세척하고 건조시켜 목적한 화합물을 220mg 얻었다(수율 88%).

융점 : 110∼115℃

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA-d)δ : 8.80(1H,s), 8.08(1H,d,J=12.7Hz), 7.9∼7.2(3H,m), 4.2∼4.0(1H,m), 3.6∼3.1(4H,m), 2.7∼2.3(2H,m), 1.8∼1.5(1H,m), 1.27(3H,s)

실시예 28

(-)-7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-6-플루오로-5-메틸-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산

7-클로로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-6-플루오로-5-메틸-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 100mg을 아세토니트릴 4ml에 현탁시키고 DBU 80mg과 (-)-[1α,5α,6β]-6-아미노-5-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 70mg을 가하였다. 50℃에서 3시간 동안 교반시킨 후 아세토니트릴을 감압하에 제거하고 증류수를 1ml 가한 다음 5% 염산 수용액으로 중화시켰다. 생성된 고체를 이소프로필에테르로 세척한 다음 건조시켜 목적한 화합물 100mg을 얻었다(수율 80.6%).

융점 : 113∼115℃

¹H-NMR(CDCl₃)δ : 8.6(1H,s), 7.6∼6.8(3H,m), 4.5∼2.0(10H,m), 2.8(3H,d,J=3.2Hz), 1.3(3H,s)

실시예 29

1-시클로프로필-7-([1α,5α,6β]-6-히드록시-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산

1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 250mg을 디메틸설폭시드 5ml에 현탁시키고, [1α,5α,6β]-6-히드록시-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 250mg을 가한 후 60∼80℃에서 8시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 5ml의 증류수를 붓고 생성된 고체를 여과하였다. 여과한 생성물을 이소프로필 알콜로 세척한 후 건조하여 목적화합물 280mg을 얻었다(수율 84.3%).

융점 : 235∼240℃

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA-d)δ : 8.26(1H,s), 7.71(1H,dd,J=2.0Hz,J=12.Hz), 4.8∼4.4(3H,m), 3.9∼3.3(4H,m), 3.2∼2.85(1H,m), 2.8∼2.2(2H,m), 1.9∼1.5(1H,m), 1.4∼1.05(4H,d,J=6.2Hz)

실시예 30

5-아미노-1-시클로프로필-7-([1α,5α,6β]-6-히드록시-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산

5-아미노-1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 300mg을 디메틸설폭시드 5ml에 현탁시키고, [1α,5α,6β]-6-히드록시-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 250mg을 가한 후 90℃에서 5시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각한 후 5ml의 증류수를 부어서 생성된 고체를 여과하였다. 여과한 생성물을 이소프로필 알콜로 세척하고 건조하여 목적화합물 150mg을 얻었다(수율 38%).

융점 : 220℃(분해)

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA-d)δ : 8.48(1H,s), 4.4∼3.8(3H,m), 3.8∼2.8(5H,m), 2.6∼2.2(2H,m), 1.9∼1.5(1H,m), 1.3∼0.9(4H,m)

실시예 31

1-시클로프로필-7-([1α,5α,6β]-6-히드록시-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산

1-시클로프로필-1,4-디히드로-5-메틸-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 110mg을 아세토니트릴 3ml에 현탁시키고 DBU 100mg 및 [1α,5α,6β]-6-히드록시-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 100mg을 가한 후 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 실온에서 5시간 동안 방치하여 생성된 고체를 여과하고 이소프로필에테르로 세척한 후 건조하여 목적화합물 100mg을 얻었다(수율 69%).

융점 : 190∼200℃(분해)

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA-d)δ : 8.61(1H,s), 4.5∼3.84(3H,m), 3.80∼3.25(4H,m), 3.20∼2.85(1H,m), 2.77(3H,dd,J=3.12Hz,J=1.41Hz), 2.65∼2.1(2H,m), 1.80∼1.35(1H,m), 1.32∼1.0(4H,m)

실시예 32

1-시클로프로필-7-([1α,5α,6β]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산

1-시클로프로필-1,4-디히드로-5-메틸-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 200mg을 아세토니트릴 5ml에 현탁시키고 DBU 153mg 과 [1α,5α,6β]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 230mg을 가한 후 100℃에서 6시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후 아세토니트릴을 감압농축한 후 증류수를 10ml 넣고 10% 염산 용액으로 중화하여 생성된 고체를 여과하였다. 여과한 생성물을 약간의 증류수와 이소프로필에테르로 차례로 세척한 후 건조하여 목적화합물 120mg을 얻었다(수율 46%).

융점 : 260℃

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA-d)δ : 8.67(1H,s), 8.5∼7.7(2H,bs), 4.3∼3.5(6H,m), 3.5∼2.8(3H,m), 2.74(3H,d,J=3.2Hz), 2.2∼1.7(1H,m), 1.3∼1.1(4H,m)

실시예 33

1-시클로프로필-7-([1α,5α,6β]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산

1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-6,7,8-트리플루오로-3-퀴놀린카르복실산 200mg을 아세토니트릴 6ml에 현탁시키고 DBU 160mg과 [1α,5α,6β]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 240mg을 넣은 후 80℃에서 10시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후 아세토니트릴을 감압농축하고 증류수를 5ml 넣고, 10% 염산 용액으로 중화하여 생성된 고체를 감압여과한 하였다. 여과한 생성물을 약간의 증류수와 이소프로필알콜로 차례로 세척한 후 건조하여 목적화합물 160mg을 얻었다(수율 60%).

융점 : 240℃

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA-d)δ : 8.71(1H,s), 3.4∼7.8(2H,bs), 7.86(1H,dd,J=2Hz,12Hz), 4.4∼3.4(6H,m), 3.4∼2.6(3H,m), 2.1∼1.6(1H,m), 1.4∼1.1(4H,m)

실시예 34

5-아미노-1-시클로프로필-7-([1α,5α,6β]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 염산염

5-아미노-1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-6,7,8-트리플루오로-3-퀴놀린카르복실산 180mg을 디메틸설폭시드 2.2ml에 현탁시키고, [1α,5α,6β]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 270mg을 넣은 후 80℃에서 5시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후 증류수 5ml을 넣고 10% 염산 용액으로 pH 1-2를 맞춘 후 여과하고 이소프로필 알콜로 세척하였다. 생성된 고체를 메틸알콜 20ml에 넣고 가열해서 녹인 후 냉장고에서 24시간 방치하여 다시 얻어진 연황색 고체를 감압여과하고 이소프로필 알콜로 세척한 후 50℃에서 감압 건조하여 목적한 화합물 130mg을 얻었다(수율 50%).

융점 : 243∼245℃(분해)

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA-d)δ : 8.48(1H,s), 8.1(2H,bs), 4.3∼3.3(7H,m), 3.2∼2.7(3H,m), 1.2∼0.9(4H,m)

실시예 35

1-시클로프로필-7-([1α,5α,6β]-6-히드록시-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산

7-클로로-1-시클로프로필-1,4-디히드로-6-플루오로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 200mg을 아세토니트릴 5ml에 현탁시키고 DBU 150mg과 [1α,5α,6β]-6-히드록시-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 260mg을 넣은 후 80℃에서 30분 동안 환류시켰다. 아세토니트릴을 감압농축한 후 증류수를 5ml 붓고 5% 염산 용액으로 중화하여 생성된 고체를 감압여과하였다. 이것을 건조하여 목적한 화합물 160mg을 얻었다(수율 63%).

융점 : 243℃

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA-d)δ : 8.57(1H,s), 7.96(1H,d,J=13.0Hz), 4.7∼4.05(3H,m), 4.0∼3.4(5H,m), 3.2∼3.0(1H,m), 2.7∼2.5(2H,m), 1.2∼1.0(4H,m)

실시예 36

1-시클로프로필-7-([1α,5α,6β]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산

7-클로로-1-시클로프로필-1,4-디히드로-6-플루오로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 100mg을 아세토니트릴 4ml에 현탁시키고 DBU 90mg과 [1α,5α,6β]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 110mg을 넣었다. 반응용액을 80℃에서 1시간 환류한 후 실온으로 냉각하여 하룻밤 방치시켰다. 생성된 고체를 여과하고 이소프로필에테르 세척한 후 건조시켜 목적한 화합물 70mg을 얻었다(수율 55%).

융점 : 242℃(분해)

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA-d)δ : 8.60(1H,s), 8.2(2H,bs), 8.00(1H,d,J=13.0Hz), 4.6∼2.0(8H,m), 2.6∼2.4(1H,m), 2.0∼1.8(1H,m), 1.2∼0.95(4H,m)

실시예 37

7-([1α,5α,6β]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-6-플루오로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산

7-클로로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-6-플루오로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 260mg을 아세토니트릴 4ml에 현탁시키고 DBU 280mg 과 [1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 260mg을 넣었다. 반응액을 80℃에서 12시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각하여 하룻밤 동안 방치시켰다. 생성된 고체를 여과하고 이소프로필에테르로 세척한 후 건조시켜 목적한 화합물 156mg을 얻었다(수율 49.5%).

융점 : 200℃

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA-d)δ : 8.83(1H,s), 8.14(1H,d,J=13.0Hz), 8.2∼7.3(3H,m), 4.5∼2.7(8H,m), 2.4∼1.6(1H,m)

실시예 38

7-([1α,5α,6β]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1,4-디히드로-6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산

7-클로로-1,4-디히드로-6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 200mg을 아세토니트릴 5ml에 현탁시키고 DBU 110mg 과 [1α,5α,6β]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 80mg을 넣었다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후 아세토니트릴을 감압 농축하였다. 반응용액에 증류수를 2ml 넣고, 10% 염산 용액으로 pH 6-7을 맞추었다. 실온에서 하룻밤 방치시킨 후 여과하고 소량의 증류수와 이소프로필에테르로 차례로 세척하여 건조시켜 목적한 화합물을 200mg 얻었다(수율 82%).

융점 : 275∼277℃(분해)

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA-d)δ : 8.65(1H,s), 8.14(H,d,J=12.8Hz), 7.8∼7.3(4H,m), 4.3∼1.5(9H,m)

실시예 39

7-([1α,5α,6β]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산

8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 200mg을 아세토니트릴 3ml에 현탁시키고 DBU 140mg과 [1α,5α,6β]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 100mg을 넣었다. 반응용액을 80℃에서 6시간 동안 환류한 후 실온으로 냉각하고 감압하여 용매를 제거하고, 이에 증류수를 3ml을 붓고 5% 염산 용액으로 중화시켰다. 생성된 고체를 여과하고 여과한 고체를 다시 3ml의 에틸알콜에 넣고 가열해서 모두 녹였다. 녹인 용액을 냉장고에서 12시간 방치한 후 생성된 고체를 감압여과하고 이소프로필알콜로 세척한 후 건조시켜 목적한 화합물을 80mg 얻었다(수율 31%).

융점 : 205∼207℃(분해)

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA-d)δ : 9.20(1H,s), 8.2(1H,d,J=12.8Hz), 4.8∼4.2(1H,m), 4.2∼3.6(4H,m), 3.5∼2.8(3H,m), 2.4∼2.0(2H,m), 1.3∼1.1(4H,m)

실시예 40

7-([1α,5α,6β]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-6-플루오로-5-메틸-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산

7-클로로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-6-플루오로-5-메틸-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 130mg을 아세토니트릴 4ml에 현탁시키고 DBU 70mg과 [1α,5α,6β]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 80mg을 넣었다. 반응용액을 50℃에서 3시간 동안 교반한 후 아세토니트릴을 감압농축하고 증류수를 2ml 부은 다음 5% 염산 용액으로 중화시켰다. 생성된 고체를 감압여과하여 소량의 증류수와 이소프로필에테르로 차례로 세척하였다. 이를 건조시켜 목적한 화합물 120mg을 얻었다(수율 77%).

융점 : 130∼135℃(분해)

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA-d)δ : 8.76(1H,s), 8.10(1H,d,J=12.8Hz), 7.85∼7.17(3H,m), 4.2∼4.0(1H,m), 3.8∼3.3(4H,m), 3.2∼2.9(2H,m), 2.75(3H,d,J=3.36Hz), 2.35∼2.0(1H,m), 1.75∼1.5(1H,m)

실시예 41

(-)-7-([1α,5α,6β]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-6-플루오로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산

7-클로로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-6-플루오로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 180mg을 아세토니트릴 5ml에 현탁시키고 DBU 100mg과 (-)-[1α,5α,6β]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 80mg을 넣은 후 50℃에서 2시간 교반시켰다. 실시예 37에서와 같은 방법으로 하여 목적화합물 80mg을 얻었다(수율 37%).

융점 : 200℃

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA-d)δ : 8.83(1H,s), 8.13(1H,d), 8.3∼7.25(3H,m), 4.6∼4.1(1H,m), 3.8∼3.3(4H,m), 3.2∼2.9(2H,m), 2.4∼2.0(1H,m), 1.6∼1.4(1H,m)

실시예 42

7-([1α,5α,6β]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-(tert-부틸)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산

1-(tert-부틸)-7-클로로-1,4-디히드로-6-플루오로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 200mg을 아세토니트릴 3ml에 현탁시키고 DBU 130mg과 [1α,5α,6β]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄을 넣었다. 70℃에서 1시간 환류시킨 후 실시예 39과 같은 방법으로 목적한 화합물 100mg을 얻었다(수율 40%).

융점 : 235∼233℃

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA-d)δ : 8.86(1H,s), 8.02(1H,d,J=12.8Hz), 4.3∼4.15(1H,m), 3.83∼3.63(4H,m), 3.12∼3.0(2H,m), 2.54∼2.25(2H,m), 1.89(9H,s)

실시예 43

(-)-7-([1α,5α,6β]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1시클로프로필-1,4-디히드로-6-플루오로-5-메틸-1,8-나프티리딘-3-카르복실산

7-클로로-1-시클로프로필-1,4-디히드로-6-플루오로-5-메틸-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 140mg을 아세토니트릴 4ml에 현탁시키고 DBU 100mg과 (-)-[1α,5α,6β]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 80mg을 넣었다. 실온에서 24시간 교반시키고 실시예 39과 같은 방법으로 하여 목적한 화합물 80mg을 얻었다(수율 45%).

융점 : 140∼145℃

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA-d)δ : 8.72(1H,s), 4.5∼4.2(1H,m), 4.10∼3.90(1H,m), 3.7∼3.3(4H,m), 2.75(3H,d,J=3.2Hz), 2.7∼2.4(2H,m), 1.9∼1.6(2H,m), 1.3∼1.1(4H,m)

실시예 44

7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산

1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 100mg [1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 120mg을 DMSO 2ml에 가하고 80-90℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응액에 물 5ml를 가하고 5% 염산용액으로 pH 7로 조정하여 클로로포름 30ml로 2회 추출하였다. 클로로포름층을 감압농축하여 잔사에 물 및 에탄올을 소량 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한 후 생성된 고체를 여과, 건조하여 백색의 표제화합물 20mg을 얻었다(수율 15%).

융점 : 195∼200℃

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA)δ : 8.73(1H,s), 7.77(1H,d,J=14.2Hz), 4.3∼1.9(9H,m), 3.65(3H,s), 1.35(3H,s), 1.4∼0.7(4H,m)

실시예 45

7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산

7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 95mg을 아세토니트릴 3ml에 현탁시키고 DBU 100mg 및 [1α,5α,6α]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 93mg을 가한 후 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 잔사를 물에 녹여 5%-HCl 용액으로 중화한 후 생성된 고체를 여과하고 건조하여 미황색의 표제화합물 98mg을 얻었다(수율 78%).

융점 : 237∼240℃(분해)

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA)δ : 8.52(1H,s), 7.94(1H,d,J=12.8Hz), 4.3-3.4(6H,m), 2.9∼2.7(1H,m), 2.5∼2.0(2H,m), 1.37(3H,s), 1.3∼1.0(4H,m)

실시예 46

8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-7-([1α,5α,6β]-1-메틸-6-메틸아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산

8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 100mg을 아세토니트릴 2ml에 현탁시키고 DBU 60mg 및 아세토니트릴 1ml에 용해시킨 [1α,5α,6β]-1-메틸-6-메틸아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 60mg을 가한 후 18시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 감압농축하여 잔사를 물 3ml에 녹이고 5% 염산용액으로 pH 7로 조정한 후 냉장고에서 밤새 방치하였다. 생성된 고체를 여과하고 소량의 물 및 에테르로 세척한 후 건조하여 황색의 표제화합물 30mg을 얻었다(수율 21%).

융점 : 250∼255℃

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA)δ : 8.87(1H,s), 7.94(1H,d,J=12.8Hz), 4.6~4.2(1H,m), 4.0∼2.0(8H,m), 2.46(3H,s), 1.36(3H,m), 1.3∼0.8(4H,m)

실시예 47

1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-([1α,5α,6β]-1-메틸-6-메틸아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산

1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 100mg을 아세토니트릴 2ml에 현탁시키고 DBU 60mg 및 아세토니트릴 1ml에 용해시킨 [1α,5α,6β]-1-메틸-6-메틸아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 60mg을 가한 후 18시간 동안 가열 환류하였다. 생성된 고체를 여과하고 소량의 아세토니트릴로 세척한 후 건조하여 백색의 표제화합물 65mg을 얻었다(수율 46%).

융점 : 260∼265℃(분해)

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA)δ:8.64(1H,s),7.78(1H,dd,J=13.6Hz,1.84Hz), 4.2∼2.0(9H,m), 2.50(3H,s), 1.32(3H,s), 13∼0.9(4H,m)

실시예 48

1-시클로프로필-6-플루오로-7-([1α,5α,6β]-1-메틸-6-메틸아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산

7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 100mg을 아세토니트릴 2ml에 현탁시키고 DBU 60mg 및 [1α,5α,6β]-1-메틸-6-메틸아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 60mg을 가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 소량의 아세토니트릴로 세척한 후 건조하여 백색의 표제화합물 102mg을 얻었다(수율 74%).

융점 : 245∼250℃(분해)

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA)δ : 8.58(1H,s), 8.01(1H,d,J=12.8Hz), 4.5∼1.9(9H,m), 2.49(3H,s), 1.37(3H,s), 1.3∼0.9(4H,m)

실시예 49

7-([1α,5α,6α]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산

7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 140mg을 아세토니트릴 5ml에 현탁시키고 DBU 140mg 및 [1α,5α,6α]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 70mg을 가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 소량의 아세토니트릴로 세척한 후 에탄올로 재결정하여 백색 분말상의 표제화합물 120mg을 얻었다(수율 68%).

융점 : 225∼230℃

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA)δ:8.54(1H,s),8.17(2H,brs),7.95(1H,d,J=12.8Hz), 4.5∼1.8(10H,m), 1.2∼1.0(4H,m)

실시예 50

7-([1α,5α,6α]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산

1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 100mg을 아세토니트릴 4ml에 현탁시키고 [1α,5α,6α]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 60mg 및 DBU 60mg을 가한 후 2시간 동안 가열환류하였다. 반응액을 실온으로 냉각하여 1시간 동안 교반한 후 생성된 고체를 여과하고 아세토니트릴로 세척한 다음 건조하여 백색의 표제화합물 90mg을 얻었다(수율 69%).

융점 : 250℃(분해)

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA)δ:8.63(1H,s),8.16(2H,brs),7.75(1H,dd,J=12.8Hz,1.44Hz), 4.3-1.8(10H,m), 1.2-1.0(4H,m)

Claims

다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 피리돈 카르본산 유도체와 그의 에스테르 및 그의 염.

상기 식(Ⅰ)에서, R₁은 저급 알킬기, 할로겐 치환 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 사이클로알킬기 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐기를 의미하고, R₂는 수소, 아미노기 또는 저급 알킬기를 의미하고, A는 질소원자 또는 C-X(여기서 X는 수소, 할로겐 원자 또는 알콕시기를 의미함)를 의미하며, Z는 다음식으로 표시되는 기를 나타낸다.

(상기 식에서 R₃, R₄는 수소원자 또는 저급 알킬기를 의미하고, R₅, R₆는 수소, 히드록시, 알콕시, 아미노, 저급 알킬기로 치환된 아미노기를 의미하는데 둘중 하나는 수소를 의미한다).
제1항에 있어서, 화합물은 7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 5-아미노-7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-6,8-디플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-5-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-t-부틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-5-메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 (+)-7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 (-)-7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 (+)-7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-([1α,5α,6β]-6-히드록시-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 1-시클로프로필-6-플루오로-7-([1α,5α,6β]-6-히드록시-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 (-)-7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-5-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 (-)-5-아미노-7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 (-)-7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-t-부틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 (-)-7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 (-)-7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 (-)-7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 7-([1α,5α,6β]-6-아미노-5-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 7-([1α,5α,6β]-6-아미노-5-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 8-클로로-1-시클로프로필-7-([1α,5α,6β]-6-아미노-5-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 7-([1α,5α,6β]-6-아미노-5-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 1-(2,4-디플루오로페닐)-7-([1α,5α,6β]-아미노-5-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 (-)-7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-6-플루오로-5-메틸-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 1-시클로프로필-7-([1α,5α,6β]-6-히드록시-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 5-아미노-1-시클로프로필-7-([1α,5α,6β]-6-히드록시-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 1-시클로프로필-7-([1α,5α,6β]-6-히드록시-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 1-시클로프로필-7-([1α,5α,6β]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 1-시클로프로필-7-([1α,5α,6β]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 5-아미노-1-시클로프로필-7-([1α,5α,6β]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 1-시클로프로필-7-([1α,5α,6β]-6-히드록시-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-퀴놀린카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 1-시클로프로필-7-([1α,5α,6β]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 7-([1α,5α,6β]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-6-플루오로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 7-([1α,5α,6β]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1,4-디히드로-6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 7-([1α,5α,6β]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 7-([1α,5α,6β]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-6-플루오로-5-메틸-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 (-)-7-([1α,5α,6β]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-6-플루오로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-(tert-부틸)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 (-)-7-([1α,5α,6β]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-시클로프로필-1,4-디히드로-6-플루오로-5-메틸-1,8-나프티리딘-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 7-([1α,5α,6β]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 7-([1α,5α,6α]-6-아미노-1-메틸-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-7-([1α,5α,6β]-1-메틸-6-메틸아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-([1α,5α,6β]-1-메틸-6-메틸아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 1-시클로프로필-6-플루오로-7-([1α,5α,6β]-1-메틸-6-메틸아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 7-([1α,5α,6α]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
제1항에 있어서, 화합물은 7-([1α,5α,6α]-6-아미노-3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 피리돈카르본산 화합물과 그의 염.
다음 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물과 다음 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물 또는 그의 산부가염을 불활성 유기용매 중에서 축합반응시켜 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 피리돈카르본산 유도체를 제조하는 방법.

Z-H(Ⅲ)

상기 식에서, R₁은 저급 알킬기, 할로겐 치환 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 사이클로 알킬기 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐기를 의미하고, R₂는 수소, 아미노기 또는 저급 알킬기를 의미하고, A는 질소원자 또는 C-X(여기서 X는 수소, 할로겐 원자 또는 알콕시기를 의미함)을 의미하며, R₇은 수소 또는 저급 알킬기를 의미하며, Y는 할로겐 원자를 의미하며, Z는 다음 식으로 표시되는 기를 나타낸다.

(여기서, R₃, R₄는 수소원자 또는 저급 알킬기를 의미하고, R₅, R₆는 수소, 히드록시, 알콕시, 아미노, 저급 알킬기로 치환된 아미노기를 의미하는데 둘중 하나는 수소를 의미한다.)
제52항에 있어서, 상기 일반식(Ⅱ)의 R₇이 저급 알킬인 경우 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물과 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물 또는 그의 산부가염을 불활성 유기용매 중에서 축합반응시킨 후 가수분해시키는 과정을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.