JP3448305B2 - 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩及びこれを有効成分とする医薬 - Google Patents

新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩及びこれを有効成分とする医薬

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JP3448305B2 JP52452398A JP52452398A JP3448305B2 JP 3448305 B2 JP3448305 B2 JP 3448305B2 JP 52452398 A JP52452398 A JP 52452398A JP 52452398 A JP52452398 A JP 52452398A JP 3448305 B2 JP3448305 B2 JP 3448305B2
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明 矢崎
康弘 倉本
治郎 吉田
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嘉弘 大下
勇造 平尾
則博 林
浩貴 天野
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、優れた抗菌作用と経口吸収性を有する新規
なピリドンカルボン酸誘導体又はその塩及びこれを含有
する医薬に関する。
背景技術 ピリドンカルボン酸を基本骨格とする化合物の中に
は、優れた抗菌力と幅広い抗菌スペクトルとを有するこ
とから、合成抗菌剤として有用なものが数多く知られて
いる。その中でも、ノルフロキサシン（特開昭53−1412
86号公報）、エノキサシン（特開昭55−31042号公
報）、オフロキサシン（特開昭57−46986号公報）、シ
プロフロキサシン（特開昭58−76667号公報）、トスフ
ロキサシン（特開昭60−228479号公報）等は感染症治療
剤として、臨床において広く使用されている。
しかしながら、これらの化合物は抗菌力、腸管吸収
性、代謝安定性及び副作用、特に光毒性、細胞毒性等の
点で未だ不充分なものであった。また、ナフチリジン骨
格又はキノリン骨格の７位に環状アミノ基が置換したピ
リドンカルボン酸誘導体も知られているが（WO96/1270
4）、より吸収性に優れ、かつ合成も容易な化合物の開
発が望まれている。
従って、本発明の目的は、抗菌力、腸管吸収性、代謝
安定性及び副作用、特に光毒性、細胞毒性等の点を満足
する新規化合物、及びこれを含有する医薬を提供するこ
とを目的とする。
発明の開示 かかる実情において、本発明者らは鋭意研究を重ね、
種々の化合物を合成してその抗菌活性、吸収性、副作用
等について検討した結果、特定のピリドンカルボン酸誘
導体が上記の点を具備するものであることを見出し、本
発明を完成した。
すなわち、本発明は、次の一般式（１） 〔式中、R1は基−OR9（ここで、R9は水素原子又はカル
ボキシ保護基を示す）、アミノ基又は低級アルキルアミ
ノ基を示し、R2は水素原子、ニトロ基、保護されていて
もよいアミノ基、ヒドロキシル基、低級アルキル基又は
低級アルコキシル基を示し、R3はハロゲン原子、水素原
子、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシル基又
はアミノ基を示し、R4は基−NR10R11（ここで、R10及び
R11は同一又は異なっていてもよい水素原子、置換基を
有していてもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、
シクロ低級アルキル基、飽和複素環式基又はアミノ保護
基を示す）を示し、R5、R6及びR7は同一又は異なってい
てもよい水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子又は低級ア
ルキル基を示し、R8はニトロ基、置換基を有していても
よいアミノ基、ヒドロキシル基又は低級アルコキシル基
を示し、Ａは基Ｃ−R12（ここで、R12は塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子又は置換基を有していてもよい低級ア
ルキル基を示す）を示し、Ｂは窒素原子又は基Ｃ−R13
（ここで、R13は水素原子又はハロゲン原子を示す）を
示す。〕 で表されるピリドンカルボン酸誘導体又はその塩を提供
するものである。
また、本発明は当該ピリドンカルボン酸誘導体又はそ
の塩を有効成分とする医薬を提供するものである。
更に本発明は、当該ピリドンカルボン酸誘導体又はそ
の塩と薬学的担体とを含有する医薬組成物を提供するも
のである。
更にまた本発明は、医薬を製造するための当該ピリド
ンカルボン酸誘導体又はその塩の使用を提供するもので
ある。
更にまた本発明は、一般式（1a）で表されるピリドン
カルボン酸誘導体又はその塩を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態 以下、本発明について更に詳しく説明する。なお、本
発明の上記一般式（１）で表されるピリドンカルボン酸
誘導体の置換基において「低級」とは、該置換基が鎖状
である場合、炭素数１〜７のものを意味するが、特に炭
素数１〜５のものが好ましく、環状である場合、炭素数
３〜７のものを意味する。
上記一般式（１）中、R9で示されるカルボキシ保護基
とは、カルボン酸エステルのエステル残基をいい、比較
的容易に開裂して、対応する遊離のカルボキシル基を生
じる任意のものが挙げられ、この具体例としては、メチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ
−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基、ヘプチル基等の低級アルキル基；ビニ
ル基、アリル基、１−プロペニル基、ブテニル基、ペン
テニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基等の低級アルケ
ニル基；ベンジル基等の炭素数７〜11のアラルキル基；
フェニル基、ナフチル基等の炭素数６〜14のアリール基
等、加水分解、接触還元等の穏和な条件で処理すること
により脱離するもの、又はアセトキシメチル基、ピバロ
イルオキシメチル基等の低級アルカノイルオキシ低級ア
ルキル基；メトキシカルボニルオキシメチル基、１−エ
トキシカルボニルオキシエチル基等の低級アルコキシカ
ルボニルオキシ低級アルキル基；メトキシメチル基等の
低級アルコキシ低級アルキル基；フタリジル基等のラク
トニル基;2−ジメチルアミノエチル基等のジ低級アルキ
ルアミノ低級アルキル基；（５−メチル−２−オキソ−
1,3−ジオキソール−４−イル）メチル基等の生体内で
容易に脱離するものなどが挙げられる。
R9としては水素原子が特に好ましい。R1で示される低
級アルキルアミノ基とは、メチル基、エチル基等の炭素
数１〜７の低級アルキル基で１又は２置換されたアミノ
基をいい、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジ
メチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等が挙げられ
る。
R2で示される保護されていてもよいアミノ基及び保護
されていてもよいヒドロキシル基における保護基として
は、アミノ基及びヒドロキシル基を化学反応から保護
し、所望の反応の終了後に容易に除去され得るものであ
れば何れでもよく、例えばホルミル基、アセチル基、プ
ロピオニル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等の低級
アルカノイル基；メトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基、プロポキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカル
ボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；ベンゾイル
基、トルオイル基、ナフトイル基等のアロイル基；ベン
ジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル
基等のアラルキルオキシカルボニル基；ベンジル基、フ
ェネチル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラル
キル基などが挙げられる。
R2で示される低級アルキル基としては、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基、ヘプチル基、１−エチルプロピル基、1,1−ジメ
チルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、3,3−ジメチル
ブチル基、２−エチルブチル基等の炭素数１〜７の直鎖
状又は分岐状のアルキル基が挙げられ、中でもメチル基
が好ましい。
R2で示される低級アルコキシル基としては、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブ
トキシ基又はｔ−ブトキシ基等の炭素数１〜７のものが
挙げられ、中でもメトキシ基が好ましい。
R3で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられ、中でもフ
ッ素原子が特に好ましい。
R3で示される低級アルキル基としては、R2で示したも
のと同様のものが挙げられ、中でもメチル基が好まし
い。
R3で示される低級アルコキシル基としては、R2で示し
たものと同様なのもが挙げられ特にメトキシ基、エトキ
シ基、プロポキシ基等の炭素数１〜７のものが好まし
く、中でもメトキシ基が好ましい。
R4で示される置換基を有していてもよいヒドラジノ基
における置換基としては例えば、メチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソ
ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘ
プチル基等の低級アルキル基などが挙げられる。置換基
を有していてもよいヒドラジノ基としては、１−メチル
ヒドラジノ基が特に好ましい。
R4で示される基−NR10R11中、R10及びR11で示される
置換基を有していてもよい低級アルキル基とは、R2で示
されるような低級アルキル基の他、ハロゲン原子、ヒド
ロキシル基、低級アルコキシル基又はアミノ基で１又は
多置換された低級アルキル基を意味し、ここでいう、ハ
ロゲン原子、低級アルコキシル基としては、それぞれR3
で示したものと同様のものが挙げられる。置換基を有し
ていてもよい低級アルキル基の好ましい例としては、メ
チル基、エチル基、ｔ−ブチル基、２−ヒドロキシエチ
ル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、２−ヒド
ロキシ−ｎ−プロピル基、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピ
ル基、2,3−ジヒドロキシ−ｎ−プロピル基、2,2,2−ト
リフルオロエチル基、3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−３−メトキシプロ
ピル基、３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル基、メ
トキシエチル基、アミノメチル基、アミノエチル基、ア
ミノプロピル基、２−アミノ−１−メトキシエチル基等
が挙げられる。
R4で示される基−NR10R11中、R10及びR11で示される
低級アルケニル基としては、ビニル基、アリル基、１−
プロペニル基等が挙げられ、中でもアリル基が好まし
い。
R4で示される基−NR10R11中、R10及びR11で示される
シクロ低級アルキル基としては、シクロプロピル基、シ
クロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、
シクロヘプチル基等の炭素数３〜７のシクロアルキル基
が挙げられ、中でもシクロプロピル基が好ましい。
R4で示される基−NR10R11中、R10及びR11で示される
飽和複素環式基としては、少なくとも環内に窒素原子、
酸素原子又は硫黄原子を１個含有する炭素数２〜８の飽
和複素環式基をいい、例えばアジリジニル基、アゼチジ
ニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニ
ル基、オキセタニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ
基、オキサゾリジニル基等が挙げられ、好ましくはピロ
リジニル基、オキセタニル基である。
R4で示される基−NR10R11中、R10及びR11で示される
アミノ保護基としては、アミノ基を化学反応から保護
し、所望の反応の終了後に容易に除去され得るものであ
れば何れでもよく、R2で示したものと同様のものが挙げ
られる。
R4で示される低級アルコキシル基としては、R2で示し
たものと同様のものが挙げられ、好ましくはメトキシ基
である。
基−NR10R11の好ましい例としては、アミノ基、メチ
ルアミノ基、エチルアミノ基、アリルアミノ基、３−ヒ
ドロキシ−ｎ−プロピルアミノ基、２−ヒドロキシエチ
ルアミノ基、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピルアミノ基、
２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ基等が挙げら
れ、中でもアミノ基及びメチルアミノ基が特に好まし
い。
R5、R6及びR7で示されるハロゲン原子としては、R3で
示したものと同様のものが挙げられ、中でもフッ素原子
及び塩素原子が好ましく、フッ素原子が特に好ましい。
R5、R6及びR7で示される低級アルキル基としては、R2
で示したものと同様のものが挙げられ、中でもメチル基
が好ましい。
R5、R6及びR7の組み合わせとしては、R5が水素原子、
ハロゲン原子又は低級アルキル基であり、R6が水素原子
であり、R7がハロゲン原子である組み合わせ、特にR5が
水素原子、フッ素原子、塩素原子又はメチル基であり、
R6が水素原子であり、R7がフッ素原子である組み合わせ
が好ましい。
R8で示される置換基を有していてもよいアミノ基にお
ける置換基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチ
ル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチ
ル基等の低級アルキル基；ビニル基、アリル基、１−プ
ロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル
基、ヘプテニル基等の低級アルケニル基；ベンジル基、
１−フェニルエチル基等のアラルキル基；フェニル基、
ナフチル基等のアリール基；ホルミル基、アセチル基、
プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基等の低級
アルカノイル基；メトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキ
シカルボニル基；ベンゾイル基、ナフトイル基等のアロ
イル基；グリシル、ロイシル、バリル、アラニル、フェ
ニルアラニル、アラニル−アラニル、グリシル−バリ
ル、グリシル−グリシル−バリル等のアミノ酸残基ある
いはオリゴペプチド残基及びこれらの官能基がアシル
基、低級アラルキル基等のペプチド化学で慣用の保護基
で保護されたアミノ酸残基あるいはオリゴペプチド残基
などが挙げられる。これらの置換基は１〜２個の同種も
しくは異種のものから任意に選ぶことができる。かかる
アミノ酸残基あるいはペプチド残基で保護された化合物
は水溶性が向上することが期待される。
置換基を有していてもよいアミノ基の好ましいものと
しては、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アル
キルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、アミノ酸置
換アミノ基及びオリゴペプチド置換アミノ基が挙げられ
る。更に好ましいR8の例としては、アミノ基、メチルア
ミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基等が挙げら
れ、これらのうちでもアミノ基が特に好ましい。
R8で示される低級アルコキシル基としては、R3で示し
たものと同様のものが挙げられ、中でもメトキシ基が好
ましい。
Ａが基Ｃ−R12である場合のR12で示されるハロゲン原
子及び低級アルコキシル基としては、R3で示したものと
同様のものが挙げられ、ハロゲン原子としては特に塩素
原子及び臭素原子が好ましく、低級アルコキシル基とし
てはメトキシ基が好ましい。また、R12で示される置換
基を有していてもよい低級アルキル基及び低級アルケニ
ル基としては、R4で示される基−NR10R11中、R10及びR
11で示したものと同様のものが挙げられ、置換基を有し
ていてもよい低級アルキル基としては、特にトリフルオ
ロメチル基等のハロゲン原子で置換された低級アルキル
基、ヒドロキシメチル基等のヒドロキシ基で置換された
低級アルキル基が好ましく、低級アルケニル基として
は、ビニル基、１−プロペニル基等が好ましい。
更にR12で示される低級アルキニル基としては、エチ
ニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基等が挙げ
られ、このうちエチニル基が好ましく、低級アルキルチ
オ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基等が挙げら
れ、このうちメチルチオ基が好ましい。
Ｂが基Ｃ−R13である場合のR13で示されるハロゲン原
子としてはR3で示したものと同様のものが挙げられる。
また、式（１）の化合物はＡが窒素原子を示す場合に
はナフチリジン骨格を有し、Ａが基Ｃ−R12を示す場合
にはキノリン骨格を有することとなるが、ＡがＣ−Cl、
Ｃ−Br又はＣ−CH3である場合が特に好ましい。
一般式（１）における、より好ましいR1、R2、R3、
R4、R5、R6、R7、R8、Ａ及びＢの組み合わせは、R1がヒ
ドロキシル基（R9＝Ｈ）;R2が水素原子;R3がハロゲン原
子;R4がアミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アル
キルアミノ基又は低級アルカノイルアミノ基;R5及びR7
がハロゲン原子;R6が水素原子;R8がアミノ基、低級アル
キルアミノ基又は低級アルカノイルアミノ基;AがＣ−
Ｈ、Ｃ−Cl、Ｃ−Br又はＣ−CH3;Bが窒素原子又はＣ−
Ｈである場合であり、更に好ましい組み合わせは、R1が
ヒドロキシル基（R9＝Ｈ）;R2が水素原子;R3がフッ素原
子;R4がアミノ基又はメチルアミノ基;R5及びR7がフッ素
原子;R6が水素原子;R8がアミノ基又はメチルアミノ基;A
がＣ−Cl、Ｃ−Br又はＣ−CH3;Bが窒素原子又はＣ−Ｈ
の場合である。
本発明のピリドンカルボン酸誘導体（１）の塩として
は、酸付加塩及び塩基付加塩のいずれをも含み、またこ
の塩にはホウ素化合物とのキレート塩を形成したものも
含まれる。酸付加塩としては、例えば（Ａ−１）塩酸、
硫酸等の鉱酸との塩、（Ａ−２）ギ酸、クエン酸、トリ
クロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、マレイン
酸等の有機カルボン酸との塩、（Ａ−３）メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等のスル
ホン酸との塩を挙げることができ、また塩基付加塩とし
ては、例えば（Ｂ−１）ナトリウム、カリウム等のアル
カリ金属との塩、（Ｂ−２）カルシウム、マグネシウム
等のアルカリ土類金属との塩、（Ｂ−３）アンモニウム
塩、（Ｂ−４）メチルアミン、トリメチルアミン、トリ
エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N−ジ
メチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プ
ロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェ
ネチルアミン、１−エフェナミン、N,N′−ジベンジル
エチレンジアミン等の含窒素有機塩基との塩を挙げるこ
とができる。また、ホウ素化合物としては、フッ化ホウ
素等のハロゲン化ホウ素、アセトキシホウ素等の低級ア
シルオキシホウ素が挙げられる。
ピリドンカルボン酸誘導体（１）又はその塩は、未溶
媒和型のみならず、水和物又は溶媒和物としても存在す
ることができる。従って、本発明の化合物は、そのすべ
ての結晶型及び水和若しくは溶媒和物を含むものであ
る。
ピリドンカルボン酸誘導体（１）又はその塩は、光学
活性体として存在し得、これらの光学活性体、ラセミ体
その他の光学異性体混合物も本発明の化合物に包含され
る。更に、化合物（１）は、異なる立体異性体（シス
型，トランス型）として存在し得、これらの立体異性体
もまた本発明の化合物に包含される。
ピリドンカルボン酸誘導体（１）又はその塩は、置換
基の種類等に応じて、適宜任意の方法を選択して製造す
ることができるが、その一例を挙げれば次のとおりであ
る。
〔式中、R9aはカルボキシ保護基を示し、R14は低級アル
キル基を示し、L1はハロゲン原子を示し、L2はハロゲン
原子又はニトロ基を示し、L2aはハロゲン原子、ニトロ
基又はアミノ基を示し、R2aは水素原子、ニトロ基、保
護されたアミノ基、保護されたヒドロキシル基又は低級
アルキル基を示し、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、
R10、R11、Ａ及びＢは前記と同じ意味を有する。〕 すなわち、化合物（Ａ）にオルトギ酸エステル類
〔（R14O）3CH〕を反応させてアクリル酸エステル誘導
体（Ｂ）とした後（工程１）、アミノ化合物（Ｃ）を反
応させ化合物（Ｄ）とし（工程２）、又は化合物（Ａ）
にアセタール類を反応させた後、アミノ化合物（Ｃ）を
反応させ化合物（Ｄ）とし（工程３）、次いで環化反応
に付してナフチリジン環又はキノリン環を形成して化合
物（Ｅ）を得る（工程４）。次いでこれを所望により加
水分解することにより（工程５）、又はR2aにおける保
護されたヒドロキシル基及び保護されたアミノ基の保護
基を脱保護若しくはニトロ基を還元した後（工程６−
１）、所望により加水分解することにより（工程６−
２）、化合物（Ｆ）が得られる。ここで、化合物（Ｅ）
のうちL2がニトロ基であるもの、及び化合物（Ｆ）のう
ちL2aがニトロ基又はアミノ基であるものは、本発明化
合物に含まれる。次に、化合物（Ｆ）のうちL2aがハロ
ゲン原子である化合物に、HNR10R11を反応させることに
より一般式（１）においてR4が基−NR10R11である本発
明化合物（Ｇ）が得られ（工程７）、同様の化合物にア
ジ化物を反応させることにより一般式（１）においてR4
がアジド基である本発明化合物（Ｈ）が得られ（工程
８）、また化合物（Ｆ）のうちL2aがニトロ基である化
合物を還元することにより（工程９）、あるいは化合物
（Ｈ）を還元することにより一般式（１）においてR4が
アミノ基である本発明化合物（Ｉ）が得られる。
（工程１） この工程は無溶媒下又は適当な溶媒中、化合物（Ａ）
にオルトギ酸エステル類〔（R14O）3CH〕を反応させて
アクリル酸エステル誘導体（Ｂ）とする工程である。
本反応で用いるオルトギ酸エステルは、R14がメチル
基及びエチル基であるものが好ましく、またその使用量
は、化合物（Ａ）に対して等モル以上、特に約１〜10倍
モルが好ましい。また、反応補助剤として、無水酢酸等
のカルボン酸無水物を加えると収率が向上し、好まし
い。かかる反応補助剤の量は、化合物（Ａ）に対して等
モル以上、特に約１〜10倍モルが好ましい。また、ここ
で用いられる溶媒としては、ベンゼン、トルエン等の芳
香族炭化水素類が用いられる。本反応は、通常０〜160
℃、好ましくは50〜150℃で行われ、反応時間は、通常1
0分〜48時間、好ましくは、１〜10時間である。
（工程２） この工程は、無溶媒下又は適当な溶媒中、アクリル酸
エステル誘導体（Ｂ）にアミノ化合物（Ｃ）を反応させ
化合物（Ｄ）とする反応である。
アミノ化合物（Ｃ）の使用量は、アクリル酸エステル
誘導体（Ａ）に対して、等モル以上、特に等モル〜２倍
モルが好ましい。また、ここで使用される溶媒として
は、該反応に影響しないものであればいずれでもよく、
例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−
ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル
類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂
肪族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶
媒；メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコ
ール類等が挙げられる。本反応は、通常０〜150℃、好
ましくは０〜100℃で行われ、反応時間は、通常10分〜4
8時間である。
（工程３） 本製造法においては、上記工程１及び工程２に代え
て、化合物（Ａ）にN,N−ジメチルホルムアミドジメチ
ルアセタール、N,N−ジメチルホルムアミドジエチルア
セタール等のアセタール類を反応させた後、アミノ化合
物（Ｃ）を反応させて化合物（Ｄ）へ導く工程（工程
３）を用いることもできる。本工程においてアセタール
類との反応に使用される溶媒としては、本反応に影響を
与えないものならいずれを用いてもよく、具体的には、
上述の工程２で挙げたものと同様のものを用いることが
できる。本反応は、通常０〜150℃、好ましくは室温〜1
00℃で行われ、反応時間は、通常10分〜48時間、好まし
くは１〜10時間である。
（工程４） この工程は、化合物（Ｄ）を環化反応に付してナフチ
リジン環又はキノリン環を形成し化合物（Ｅ）を得る反
応である。
本反応は、塩基性化合物の存在下又は非存在下、適当
な溶媒中で行われる。かかる塩基性化合物としては、金
属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類；水素
化ナトリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物；水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等の無機塩類；ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド等のアル
コキシド類；フッ化ナトリウム、フッ化カリウム等の金
属フッ化物；トリエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ
［5.4.0］ウンデセン（DBU）等の有機塩類が挙げられ
る。その使用量は、化合物（Ｄ）に対して等モル以上、
特に約１〜２倍モルが好ましい。本反応に使用される溶
媒としては、反応に影響を与えないものであればいずれ
も使用でき、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、1,4−ジオキサン、モノグライム等のエーテル
類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロ
ゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、プロパノ
ール、ブタノール等のアルコール類;N,N−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性
溶媒が挙げられる。本反応は、通常０〜200℃、好まし
くは室温〜180℃で行われ、反応時間は、通常５分〜24
時間である。
（工程５） この工程は、所望により化合物（Ｅ）を加水分解し
て、R9aで表されるカルボキシ保護基を脱離することに
より、化合物（Ｆ）のうちR2が水素原子、ニトロ基、保
護されたアミノ基又は保護されたヒドロキシル基である
ものを得る工程である。
本工程は、通常の加水分解反応に用いられる反応条件
のいずれも適用でき、例えば、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基性
化合物；塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸；あるいはｐ
−トルエンスルホン酸、酢酸等の有機酸等の存在下、
水、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコ
ール類；テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエ
ーテル類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類；酢酸等の溶媒又はこれらの混合溶媒中で行われる。
本反応は、通常室温〜180℃、好ましくは室温〜140℃で
行われ、反応時間は通常１〜24時間である。なお、本工
程において、化合物（Ｅ）のR8がアラルキルアミノ基、
アシルアミノ基等の保護アミノ基である場合は、同時に
当該保護基を脱離させることができる。
（工程６−１）及び（工程６−２） 化合物（Ｆ）のうちR2がアミノ基又はヒドロキシル基
であるものについては、上記（工程５）に代えて以下に
詳述する（工程６−１）及び（工程６−２）により製造
することができる。すなわちかかる化合物は、化合物
（Ｅ）のうちR2aが保護ヒドロキシル基又は保護アミノ
基である化合物の当該保護基を脱離することにより、又
はR2aがニトロ基である化合物の当該ニトロ基を還元す
ることにより、ヒドロキシル基又はアミノ基とした後
（工程６−１）、所望によりR9aで表されるカルボキシ
保護基を脱離して、水素原子とすることにより製造する
ことができる（工程６−２）。
（工程６−１） この工程は、化合物（Ｅ）においてR2aにおける当該
ヒドロキシル保護基、アミノ保護基を脱離せしめる、又
はR2aで示されるニトロ基をアミノ基に変換せしめる工
程である。なお、化合物（Ｅ）のL2がニトロ基である場
合には、これも本工程でアミノ基に変換される。
本反応には、一般に用いられている還元反応が適用で
きる。すなわち、酸性溶液中、亜鉛、鉄、スズ、塩化ス
ズ（II）等を用いる溶解金属還元；硫化ナトリウム、ナ
トリウムヒドロスルフィド、亜二チオン酸ナトリウム等
の硫化物を用いた還元及び白金、ラネーニッケル、白金
−黒（Pt−Ｃ）、パラジウム−炭素（Pd−Ｃ）等を用い
た接触還元法が挙げられ、中でも、酢酸溶液中で鉄を用
いる方法が好ましい。また本反応は、通常０〜100℃、
好ましくは室温〜50℃で行われ、反応時間は数分〜72時
間、好ましくは10分〜24時間である。
また、ヒドロキシル保護基又はアミノ保護基を脱離す
る場合においては、保護基の種類（例えばベンジル基）
によっては、上述した還元反応の他に酸性条件下での加
水分解も可能である。この場合は、塩酸、塩酸/1,4−ジ
オキサン、塩酸／酢酸、臭化水素酸、臭化水素酸／酢
酸、トリフルオロ酢酸等の存在下、テトラヒドロフラ
ン、1,4−ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム等
のハロゲン化炭化水素；水、メタノール等のアルコール
類等の溶媒中で行うことができ、反応温度は、通常０〜
100℃、好ましくは室温〜100℃であり、反応時間は数分
〜72時間、好ましくは３〜48時間である。
また、ここに示した条件の組み合わせによっては、保
護基の脱離と同時に後述の（工程６−２）で示されるカ
ルボキシ保護基の脱離（加水分解）も可能である。
（工程６−２） この工程は、上記（工程６−１）で得られた化合物の
R9aで表されるカルボキシ保護基を加水分解により脱離
し、水素原子とすることにより、化合物（Ｆ）とする反
応である。本反応は、（工程５）において示した条件と
同様の条件で行うことができる。
（工程７） この工程は、化合物（Ｆ）のうちL2aがハロゲン原子
である化合物にHNR10R11で表される化合物を反応させ、
一般式（１）においてR4が基−NR10R11である本発明化
合物（Ｇ）を得る反応である。
ここで、HNR10R11が遊離アミノ基を有する場合は、適
宜当該アミノ基を適当な保護基で保護して反応に付し、
反応後、脱保護することができる。
本反応は、水；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類；メタノール、エタノール等のアルコー
ル類；テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、モノグ
ライム等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリ
ドン等の非プロトン性極性溶媒；アセトニトリル、ピリ
ジン等の反応に影響を与えない溶媒中、必要に応じて酸
中和剤、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸
水素ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピロリ
ジン、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデセン（DB
U）等の存在下室温〜160℃において行われる。反応時間
は、数分〜48時間、好ましくは10分〜24時間である。化
合物HNR10R11の使用量は化合物（Ｆ）に対して等モル以
上、特に約１〜５倍モルが好ましい。なお、R1が基OR9a
（ここでR9aはカルボキシ保護基を示す）である場合、
所望により加水分解することによりヒドロキシル基とす
ることができる。
（工程８） この工程は、化合物（Ｆ）のうちL2aがハロゲン原子
である化合物にアジ化物を反応させ、一般式（１）にお
いてR4がアジド基である本発明化合物（Ｈ）を得る反応
である。
ここで用いられるアジ化物としては、例えばアジ化ナ
トリウム、トリメチルシリルアジド等が挙げられ、反応
は例えばN,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、−20
〜100℃で、５分〜５時間行うことが好ましい。得られ
た化合物（Ｈ）は、所望により還元反応に付することに
より、アミノ体とすることができる。
（工程９） この工程は、化合物（Ｆ）のうちL2aがニトロ基であ
る本発明化合物を直接還元反応に付し、当該ニトロ基を
アミノ基に変換する反応である。
還元は、（工程６−１）において挙げたような一般に
用いられる方法が適用でき、中でも、酢酸溶液中で鉄を
用いる方法が好ましい。
なお、本発明化合物（１）のうち、R9が水素原子であ
る化合物は、例えば以下の反応式に従って、R9がカルボ
キシ保護基である本発明化合物（１）に変換することが
できる。
〔式中、R9bはカルボキシ保護基を示し、L3はハロゲン
原子を示し、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ａ及びＢは
前記と同じ意味を有する。〕 すなわち、本発明化合物（Ｋ）は本発明化合物（Ｊ）
にハロゲン化合物（R9b−L3）を反応させることによっ
て得られる。ここで使用される溶媒としては、ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素類；塩化メチレン、ク
ロロホルム等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極
性溶媒類；アセトニトリル等の不活性溶媒を挙げること
ができる。反応温度は通常室温〜100℃付近である。本
反応はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、1,8−ジアザビシクロ
［5.4.0］ウンデセン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム等の塩基性化合物の存在下に行う
ことが収率等の面で好ましい。
なお、原料化合物（Ａ）は、例えば以下の文献に記載
の方法又はこれに準じた方法で製造することができる。
（１）J.Heterocyclic Chem.,22,1033（1985） （２）Liebigs Ann.Chem.,29（1987） （３）J.Med.Chem.,31,991（1988） （４）J.Org.Chem.,35,930（1970） （５）特開昭62−246541号 （６）特開昭62−26272号 （７）特開昭63−145268号 （８）J.Med.Chem.,29,2363（1986） （９）J.Fluorln Chem.,28,361（1985） （10）特開昭63−198664号 （11）特開昭63−264461号 （12）特開昭63−104974号 また、原料化合物（Ｃ）は任意の方法によって製造で
きる。例えば、WO97/11068号及びPCT/JP97/01233号に記
載のような、公知のハロゲン−アミン置換反応に従い、
６員環を構成する炭素原子に結合しているハロゲン原子
をアミン誘導体で置換することにより製造することがで
きる。
このようにして得られた本発明の化合物は、常法に従
って単離、精製することができる。単離、精製条件によ
って、塩の形、遊離カルボン酸や遊離アミンの形で得ら
れるが、これらは所望により相互に変換され、目的とす
る形の本発明の化合物が製造される。
本発明化合物（１）又はその塩は、抗菌剤として、注
射、経直腸、点眼等の非経口投与、又は固形若しくは液
体形態での経口投与等のための製薬上許容し得る担体と
ともに組成物を処方することができる。
注射剤の形態としては、製薬上許容し得る無菌水、非
水溶液、懸濁液、乳濁液等が挙げられる。適当な非水担
体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等
の植物油、オレイン酸エチル等の注射可能な有機エステ
ルなどが挙げられる。このような組成物には、補助剤、
例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤等を配合するこ
とができる。これら組成物は、例えば細菌保持フィルタ
ーによる濾過により、又は使用直前に滅菌剤を混入し、
あるいは他の滅菌注射可能な媒質に溶解し得る無菌固形
組成物の形態で滅菌剤を混入することにより、滅菌する
ことができる。
点眼投与のための製剤の場合は、好ましくは本発明化
合物以外に、溶解補助剤、保存剤、等張化剤及び増粘剤
等を添加することができる。
経口投与のための固形製剤としては、カプセル剤、錠
剤、丸剤、散剤、顆粒剤等が挙げられる。この固形製剤
の調製に際しては、本発明化合物を少なくとも１種の不
活性希釈剤、例えばスクロース、乳糖、でんぷん等と混
和する。この製剤はまた通常の製剤化において不活性希
釈剤以外に、更に他の添加剤、例えばステアリン酸マグ
ネシウム等の滑沢剤を配合することができる。カプセル
剤、錠剤及び丸剤の場合には、更に緩衝剤を用いてもよ
い。錠剤及び丸剤には腸溶性被膜を施してもよい。
経口投与のための液体製剤には、当業者間で普通に使
用される不活性希釈剤、例えば水を含む製薬上許容し得
る乳剤、乳液、懸濁剤、シロップ剤、エリキシール剤等
が挙げられる。かかる不活性希釈剤に加えて、組成物に
は補助剤例えば湿潤剤、乳化、懸濁剤、並びに甘味、調
味及び香味剤も配合することができる。
経直腸投与のための製剤には、好ましくは本発明化合
物に加えて賦形剤、例えばカカオ脂、坐剤ワックス等を
含有していてもよい。
本発明化合物（１）又はその塩の投与量は、投与され
る化合物の性状、投与経路、所望の処置期間及びその他
の要因によって左右されるが、一般に成人で一日当り約
0.1〜1000mg/kg、特に約0.5〜100mg/kgが好ましい。ま
た、所望によりこの一日量を２〜４回に分割して投与す
ることもできる。
本発明化合物（１）及びその塩は、極めて抗菌効果が
高く、光毒性、細胞毒性が低いため、人体及び動物用の
感染症予防薬又は治療薬として、また魚病薬、農薬、食
品保存剤等として広く使用することができる。更に本発
明の化合物は、抗ウイルス作用、特に抗HIV（ヒト免疫
不全ウイルス）作用を有することが期待でき、エイズの
予防又は治療に効果を有すると考えられる。
実施例 以下、実施例及び参考例を挙げて本発明を更に詳細に
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
参考例１ 2,5−ジフルオロ−３−メチル−４−ニトロ安息香酸メ
チルエステルの合成： ４−アミノ−2,5−ジフルオロ−３−メチル安息香酸
メチルエステル7.5gにトリフルオロ酢酸50m、酢酸50m
及び過ホウ酸ナトリウム・四水和物26.6gを加え、60
℃で24時間撹拌した。反応液中の不溶物を濾去し、濾液
にクロロホルムを加えて水で洗浄した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標記化
合物6.1gを赤褐色油状物として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ： 2.34（d,J＝3Hz,3H）,3.98（s,3H）,7.68（dd,J＝6H
z,J＝9Hz,1H） 参考例２ 2,5−ジフルオロ−３−メチル−４−ニトロ安息香酸の
合成： 2,5−ジフルオロ−３−メチル−４−ニトロ安息香酸
メチルエステル9.1gに濃塩酸15m及び酢酸5mを加
え、３時間加熱還流した。室温に戻した後、水を加えジ
エチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物6.1gを
茶褐色油状物として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ： 2.37（d,J＝3Hz,3H）,7.75（m,1H） 参考例３ 2,5−ジフルオロ−３−メチル−４−ニトロベンゾイル
酢酸エチルエステルの合成： マグネシウム733mg、エタノール3mg及び四塩化炭素0.
1mを三頚フラスコ中、室温で攪拌し、活性化したとこ
ろにマロン酸エチル4.5mのテトラヒドロフラン20m
溶液をゆっくりと滴下し、80℃で４時間攪拌した。室温
に戻した後、−40℃に冷却した。2,5−ジフルオロ−３
−メチル−４−ニトロ安息香酸6.1gの塩化メチレン10m
溶液に塩化オキサリル2.5m及びN,N−ジメチルホル
ムアミド３滴を加えた。室温で２時間攪拌した後、溶媒
を減圧下留去した。トルエンを加えて共沸し、残渣をテ
トラヒドロフラン15mに溶解させて、先の反応液中に
−40℃でゆっくりと滴下した。滴下終了後、室温に戻し
一晩攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣に濃塩酸
5mを加えてpH2付近とし、クロロホルムで抽出し、溶
媒を減圧下留去した。残渣に水20m及びｐ−トルエン
スルホン酸一水和物250mgを加え、5.5時間加熱還流し
た。室温に戻した後、水を加え、クロロホルムで抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝1:7）に付し、
標記化合物6.0gを赤色油状物として得た。
実施例１ １−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2,4−ジ
フルオロフェニル）−６−フルオロ−８−メチル−７−
ニトロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステルの合成： 2,5−ジフルオロ−３−メチル−４−ニトロベンゾイ
ル酢酸エチルエステル6.0gに無水酢酸13.7g及びオルト
ギ酸トリエチル5.1gを加え、３時間加熱還流した。室温
に戻した後、過剰の試薬を減圧下留去した。更にトルエ
ンを加えて共沸した。残渣の３分の１の量にエタノール
10mgを加え、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−2,4−ジ
フルオロ−ｍ−フェニレンジアミン1.7gのエタノール10
mg溶液を滴下し、室温で30分間攪拌した。溶媒を減圧下
留去し、黄色固体1.8gを得た。得られた化合物1.8gと炭
酸カリウム900mgをN,N−ジメチルホルムアミド10m溶
液に加え、50℃で0.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチ
ルを加え、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール
を加えて固体を濾取し、標記化合物760mgを淡黄色粉末
として得た。
融点:198−199℃1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.41（t,J＝7Hz,3H）,1.52（s,9H）,1.85（s,3H）,4.
41（q,J＝7Hz,2H）,6.84（brs,1H）,7.13（t,J＝10Hz,1
H）,8.39（m,3H） 実施例２ １−（６−tert−ブチルアミノ−3,5−ジフルオロピリ
ジン−２−イル）−６−フルオロ−８−メチル−７−ニ
トロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カル
ボン酸エチルエステルの合成： 2,5−ジフルオロ−３−メチル−４−ニトロベンゾイ
ル酢酸エチルエステル6.0gに無水酢酸13.7g及びオルト
ギ酸トリエチル5.1gを加え、３時間加熱還流した。室温
に戻した後、過剰の試薬を減圧下留去した。更にトルエ
ンを加えて共沸した。残渣の３分の１の量にエタノール
10mgを加え、２−アミノ−６−tert−ブチルアミノ−3,
5−ピリジン1.4gのエタノール10m溶液を滴下し、室温
で20分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、茶色油状物を
得た。得られた化合物と炭酸カリウム970mgをN,N−ジメ
チルホルムアミド10m溶液に加え、70℃で３時間攪拌
した。反応液に酢酸エチルを加え、水で洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液；酢酸エチル：ヘキサン＝1:4）に付し、標記化合
物260mgを淡黄色粉末として得た。
融点:194−197℃1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.41（m,12H）,1.86（s,3H）,4.41（q,J＝7Hz,2H）,
4.78（brs,1H）,7.26（t,J＝9Hz,1H）,8.28（d,J＝9Hz,
1H）,8.59（s,1H） 実施例３ ７−ベンジルアミノ−１−（５−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８−クロロ
−６−フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン
−３−カルボン酸エチルエステルの合成： Ｎ−メチルピロリジン800mgとN,N−ジメチルホルムア
ミド20mの溶液に、ベンジルアミン750mg及び１−（５
−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2,4−ジフルオロ
フェニル）−８−クロロ−6,7−ジフルオロ−４−オキ
ソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル4200mgを加え、80℃で一晩撹拌した。室温に戻し
た後、酢酸エチル100mを加え、水100mで３回洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液；クロロホルム）に付し、標記化合物3200
mgをアモルファスとして得た。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.39（t,J＝7Hz,3H）,1.51（s,9H）,4.37（q,J＝7Hz,
2H）,4.69（s,2H）,4.88（brs,1H）,7.02（t,J＝10Hz,1
H）,7.30（m,5H）,8.11（d,J＝14Hz,1H）,8.24（s,1
H）,8.26（m,1H） 実施例４ ７−アジド−１−（５−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８−クロロ−６−フ
ルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステルの合成： １−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2,4−
ジフルオロフェニル）−８−クロロ−6,7−ジフルオロ
−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン
酸エチルエステル1545mgとアジ化ナトリウム230mgをN,N
−ジメチルホルムアミド20mに加え、60℃で一晩撹拌
した。室温に戻した後、酢酸エチル100mを加え水100m
で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物1280mgをアモル
ファスとして得た。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.39（t,J＝7Hz,3H）,1.51（s,9H）,4.38（q,J＝7Hz,
2H）,6.80（s,1H）,7.04（t,J＝9Hz,1H）,8.28（m,2
H）,8.30（d,J＝13Hz,1H） 実施例５ ７−アジド−８−ブロモ−１−（５−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−６−フ
ルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステルの合成： ８−ブロモ−１−（５−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−6,7−ジフルオロ−
４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
エチルエステル1000mgとアジ化ナトリウム180mgをN,N−
ジメチルホルムアミド20mに加え、60℃で一晩撹拌し
た。室温に戻した後、酢酸エチル100mを加え、水100m
で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物428mgをアモル
ファスとして得た。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.39（t,J＝7Hz,3H）,1.51（s,9H）,4.38（q,J＝7Hz,
2H）,6.82（s,1H）,7.04（t,J＝10Hz,1H）,8.26（m,1
H）,8.29（d,J＝11Hz,1H）,8.36（s,1H） 実施例６ ７−アミノ−１−（５−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−
メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステルの合成： １−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2,4−
ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８−メチル−７
−ニトロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−
カルボン酸エチルエステル200mgに酢酸5m及び鉄粉180
mgを加え、80℃で20分攪拌した。反応液中の触媒をセラ
イトで濾去した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチ
ル：ヘキサン＝1:4）に付し、標記化合物170mgを油状物
として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.41（t,J＝7Hz,3H）,1.51（s,9H）,1.69（s,3H）,4.
20（brs,2H）,4.41（q,J＝7Hz,2H）,6.78（brs,1H）,7.
09（t,J＝9Hz,1H）,8.08（d,J＝10Hz,1H）,8.24（m,1
H）,8.29（s,1H） 実施例７ ７−アミノ−１−（６−tert−ブチルアミノ−3,5−ジ
フルオロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−８−メ
チル−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カル
ボン酸エチルエステルの合成： １−（６−tert−ブチルアミノ−3,5−ジフルオロピ
リジン−２−イル）−６−フルオロ−８−メチル−７−
ニトロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル200mgに酢酸5m及び鉄粉180mg
を加え、80℃で20分攪拌した。反応液中の触媒をセライ
トで濾去した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：
ヘキサン＝1:4）に付し、標記化合物190mgを油状物とし
て得た。
実施例８ ７−アミノ−１−（５−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８−クロロ−６−フ
ルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステルの合成： ７−ベンジルアミノ−１−（５−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８−クロ
ロ−６−フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリ
ン−３−カルボン酸エチルエステル3.2gを、1,2−ジク
ロロエタン40mに溶かした。この溶液に20％水酸化パ
ラジウム300mgの酢酸懸濁液10mを加え、水素雰囲気下
60℃で一晩撹拌した。さらに20％水酸化パラジウム100m
gの酢酸懸濁液4mを加え、一晩同じ温度で撹拌した。
室温に戻した後、水酸化パラジウムを濾去した。溶媒を
減圧下留去した後、残渣にジイソプロピルエーテルを加
えて固体を濾取し、標記化合物2.5gをアモルファスとし
て得た。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.39（t,J＝7Hz,3H）,1.51（s,9H）,4.38（q,J＝7Hz,
2H）,4.72（s,2H）,6.80（s,1H）,7.04（t,J＝9Hz,1
H）,8.15（d,J＝11Hz,1H）,8.25（s,1H）,8.30（m,1H） 実施例９ ７−アミノ−１−（５−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８−クロロ−６−フ
ルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステルの合成： ７−アジド−１−（５−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８−クロロ−６−
フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−
カルボン酸エチルエステル1.0gをメタノール15mに溶
かした。この溶液の20％水酸化パラジウム200mgの酢酸
懸濁液4mを加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌し
た。水酸化パラジウムを濾去した後、溶媒を減圧下留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液；クロロホルム）に付し、標記化合物850mgを無色
粉末として得た。
融点:143−150℃1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.39（t,J＝7Hz,3H）,1.51（s,9H）,4.38（q,J＝7Hz,
2H）,4.72（s,2H）,6.80（s,1H）,7.04（t,J＝9Hz,1
H）,8.15（d,J＝11Hz,1H）,8.25（s,1H）,8.30（m,1H） 実施例10 ７−アミノ−８−ブロモ−１−（５−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−６−フ
ルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステルの合成： ７−アジド−８−ブロモ−１−（５−tert−ブトキシ
カルボニルアミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−６−
フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−
カルボン酸エチルエステル650mgをメタノール20mに溶
かした。この溶液に20％水酸化パラジウム100mgの酢酸
懸濁液3mを加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌し
た。水酸化パラジウムを濾去した後、溶媒を減圧下留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液；クロロホルム）に付し、標記化合物423mgを茶褐
色アモルファスとして得た。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.39（t,J＝7Hz,3H）,1.51（s,9H）,4.38（q,J＝7Hz,
2H）,4.89（s,2H）,6.80（s,1H）,7.05（t,J＝9Hz,1
H）,8.19（d,J＝11Hz,1H）,8.28（s,1H） 実施例11 ７−アミノ−１−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェ
ニル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−1,4
−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成： ７−アミノ−１−（５−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８−クロロ−６−
フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−
カルボン酸エチルエステルを、酢酸10m及び２規定塩
酸8mの混液に溶解し、100℃で２時間撹拌した。室温
に戻した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をエタノール
で洗浄した後、N,N−ジメチルホルムアミド3mに溶か
し、さらにエタノール3mを加えて室温で一晩放置し
た。析出してきた結晶を濾取した後、エタノールでさら
に洗浄し、標記化合物740mgを無色結晶として得た。
融点：〉270℃（分解）1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 7.00（m,3H）,7.39（t,J＝10Hz,1H）,7.96（d,J＝11H
z,1H）,8.46（s,1H） 実施例12 ７−アミノ−１−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェ
ニル）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−1,4
−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成： ７−アミノ−１−（５−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−８
−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−
カルボン酸エチルエステル170mgに濃塩酸2mを加え、
５時間加熱還流した。室温に戻した後、水2mを加え
た。析出した固体を濾取した後、水、エタノール及びジ
エチルエーテルで順次洗浄し、標記化合物68mgを淡黄色
粉末として得た。
融点：〉276℃（分解）1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 1.65（s,3H）,6.49（brs,2H）,6.97（t,J＝9Hz,1H）,
7.44（t,J＝10Hz,1H）,7.84（d,J＝11Hz,1H）,8.45（s,
1H） 実施例13 ７−アミノ−１−（６−アミノ−3,5−ジフルオロピリ
ジン−２−イル）−６−フルオロ−８−メチル−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合
成： ７−アミノ−１−（６−tert−ブチルアミノ−3,5−
ジフルオロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−８−
メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステルに濃塩酸2mを加え、加熱還流
下で５時間攪拌した。室温に戻した後、水2mを加えて
析出した固体を濾取した。固体を水、エタノール及びジ
エチルエーテルで順次洗浄し、標記化合物72mgを淡黄色
粉末として得た。
融点：〉280℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 1.63（s,3H）,6.53（brs,2H）,6.87（brs,2H）,7.83
（d,J＝11Hz,1H）,7.99（t,J＝9Hz,1H）,8.67（s,1H） 実施例14 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８−
クロロ−６−フルオロ−７−メチルアミノ−４−オキソ
−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成： 40％メチルアミン水溶液100mgと１−（５−アミノ−
2,4−ジフルオロフェニル）−８−クロロ−6,7−ジフル
オロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カル
ボン酸100mgをピリジン2mに加え、室温で２時間撹拌
した。減圧下溶媒を留去した後、残渣にエタノールを加
えて一晩放置した。析出してきた固体を濾取し、標記化
合物40mgを無色粉末として得た。
融点:170−173℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 3.13（m,3H）,5.45（s,2H）,6.66（s,1H）,6.97（dd,
J＝8Hz,J＝9Hz,1H）,7.38（t,J＝10Hz,1H）,7.96（d,J
＝14Hz,1H）,8.45（s,1H） 実施例15 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８−
ブロモ−６−フルオロ−７−メチルアミノ−４−オキソ
−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成： 40％メチルアミン水溶液150mgと１−（５−アミノ−
2,4−ジフルオロフェニル）−８−ブロモ−6,7−ジフル
オロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カル
ボン酸150mgをピリジン3mに加え、室温で２時間撹拌
した。減圧下溶媒を留去した後、残渣にエタノール及び
ジエチルエーテルの混液を加えて固体を濾取し、標記化
合物40mgを茶色粉末として得た。
融点:181−185℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 3.21（m,3H）,5.49（s,2H）,6.50（m,2H）,6.90（m,1
H）,7.38（m,1H）,7.99（d,J＝15Hz,1H）,8.45（s,1H） 実施例16 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−６−
フルオロ−８−メチル−７−メチルアミノ−４−オキソ
−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成： １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−6,7
−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸100mgにピリジン200mg、40
％メチルアミン水溶液250mgを加え、70℃で一晩加熱攪
拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣にエタノール2m及
び酢酸１滴を加えて攪拌した後、析出した固体を濾取し
た。エタノール及びジエチルエーテルで順次洗浄し、標
記化合物51mgを淡褐色粉末として得た。
融点:225−228℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 1.86（s,3H）,3.02（m,3H）,5.49（brs,2H）,6.09（b
rs,1H）,6.95（t,J＝9Hz,1H）,7.44（t,J＝11Hz,1H）,
7.83（d,J＝14Hz,1H）,8.47（s,1H） 実施例17 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−６−
フルオロ−７−メチルアミノ−８−ニトロ−４−オキソ
−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸メチルアミ
ン塩の合成： １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−6,7
−ジフルオロ−８−ニトロ−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸200mg及び40％メチルアミ
ン水溶液172mgをピリジン1mに加え、室温で一晩攪拌
した。溶媒を減圧下留去し、残渣にエタノールを加えて
固体を濾取し、エタノール及びジエチルエーテルで順次
洗浄した。標記化合物122mgを橙色粉末として得た。
融点:270−274℃（分解）1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 2.33（s,3H）,2.97（m,3H）,5.36（s,2H）,6.74（t,J
＝9Hz,1H）,7.31（t,J＝11Hz,1H）,7.95（d,J＝14Hz,1
H）,8.06（s,1H） 実施例18 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−６−
フルオロ−５−メチル−７−メチルアミノ−４−オキソ
−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成： １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−6,7
−ジフルオロ−５−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸200mg及び40％メチルアミ
ン水溶液210mgをピリジン1mに加え、60℃で一晩加熱
攪拌した。放冷後、溶媒を減圧下留去し、残渣にエタノ
ールを加えて固体を濾取し、エタノール及びジエチルエ
ーテルで順次洗浄した。標記化合物115mgを無色粉末と
して得た。
融点：〉270℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 2.59（s,3H）,2.76（s,3H）,5.53（s,2H）,5.81（d,J
＝8Hz,1H）,7.01（m,1H）,7.12（brs,1H）,7.50（t,J＝
10Hz,1H）,8.54（s,1H） 実施例19 １−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニ
ル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−メチルアミノ−
４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
の合成： 40％メチルアミン水溶液100mgと１−（５−アミノ−
２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−クロロ−6,
7−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−
３−カルボン酸100mgをピリジン2mに加え、室温で２
時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣にエタノ
ールを加え、固体を濾取し、標記化合物46mgを淡黄色結
晶として得た。
融点:273℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 3.16（m,3H）,5.79（s,2H）,6.67（brs,1H）,7.02
（d,J＝9Hz,1H）,7.48（d,J＝11Hz,1H）,7.97（d,J＝14
Hz,1H）,8.36（s,1H） 実施例20 １−（５−アミノ−２−ブロモ−４−フルオロフェニ
ル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−メチルアミノ−
４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
の合成： 40％メチルアミン水溶液60mgと１−（５−アミノ−２
−ブロモ−４−フルオロフェニル）−８−クロロ−6,7
−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−
３−カルボン酸60mgをピリジン2mに加え、室温で２時
間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣にエタノー
ル及びジエチルエーテルの混液を加え、固体を濾取し、
標記化合物46mgを淡褐色粉末として得た。
融点：〉280℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 3.46（m,3H）,6.14（s,2H）,6.99（brs,1H）,7.37
（d,J＝8Hz,1H）,7.89（d,J＝11Hz,1H）,8.30（d,J＝14
Hz,1H）,8.65（s,1H） 実施例21 １−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニ
ル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−メチルアミノ−
４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
の合成： 40％メチルアミン水溶液100mgと１−（５−アミノ−
４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−クロロ−6,
7−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−
３−カルボン酸100mgをピリジン2mに加え、室温で２
時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣にエタノ
ールとジエチルエーテルの混液を加えて一晩放置した。
析出してきた固体を濾取し、標記化合物63mgを無色結晶
として得た。
融点:239℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 1.84（s,3H）,3.13（m,3H）,5.37（s,2H）,6.60（m,1
H）,6.79（m,1H）,7.08（d,J＝13Hz,1H）,7.97（d,J＝1
4Hz,1H）,8.28（s,1H） 実施例22 ８−クロロ−６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロ−
５−メチルアミノフェニル）−７−メチルアミノ−４−
オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸メチ
ルアミン塩の合成： ８−クロロ−6,7−ジフルオロ−１−（2,4−ジフルオ
ロ−５−メチルアミノフェニル）−４−オキソ−1,4−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸200mg及び40％メチ
ルアミン水溶液220mgを600mgのピリジンに加え、５時間
室温で撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に1m
のエタノールを加え、30分間撹拌した。析出物を濾取
し、エタノール及びジイソプロピルエーテルで順次洗浄
し、標記化合物92mgを無色粉末として得た。
融点:255−258℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 2.67（d,J＝5Hz,3H）,3.09（m,3H）,5.86（m,1H）,6.
34（brs,1H）,6.91（t,J＝8Hz,1H）,7.37（t,J＝11Hz,1
H）,7.89（d,J＝14Hz,1H）,8.23（s,1H） 実施例23 ８−クロロ−６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロ−
３−メチルアミノフェニル）−７−メチルアミノ−４−
オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合
成： ８−クロロ−6,7−ジフルオロ−１−（2,4−ジフルオ
ロ−３−メチルアミノフェニル）−４−オキソ−1,4−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸120mg及び40％メチ
ルアミン水溶液120mgを500mgのピリジンに加え、３時間
室温で撹拌した。1mのエタノールを加え、２時間撹拌
した。析出物を濾取し、エタノール及びジイソプロピル
エーテルで順次洗浄し、標記化合物193mgを無色粉末と
して得た。
融点:245−248℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 2.92（t,J＝2Hz,3H）,3.13（dd,J＝5Hz,J＝8Hz,3H）,
5.66（m,1H）,6.63（brs,1H）,6.95（m,1H）,7.12（t,J
＝10Hz,1H）,7.96（d,J＝14Hz,1H）,8.47（s,1H） 実施例24 ７−（２−アミノエチル）アミノ−１−（５−アミノ−
2,4−ジフルオロフェニル）−８−クロロ−６−フルオ
ロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸の合成： １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８
−クロロ−6,7−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸100mg、エチレンジアミン1
6mg及びトリエチルアミン70mgをアセトニトリル5mに
加え、２時間加熱還流した。放冷後、析出物を濾取し
た。エタノール及びジエチルエーテルで順次洗浄し、標
記化合物72mgを淡黄色粉末として得た。
融点:204−210℃（分解）1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 2.80（brs,2H）,3.53（brs,2H）,5.44（s,2H）,6.96
（t,J＝9Hz,1H）,7.37（t,J＝10Hz,1H）,7.96（d,J＝13
Hz,1H）,8.43（s,1H） 実施例25 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８−
クロロ−７−シクロプロピルアミノ−６−フルオロ−４
−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の
合成： シクロプロピルアミン50mgと１−（５−アミノ−2,4
−ジフルオロフェニル）−８−クロロ−6,7−ジフルオ
ロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸150mgをN,N−ジメチルホルムアミド2mに加え、60
℃で２時間撹拌した。室温に戻した後、減圧下溶媒を留
去した。残渣にエタノール2mを加えて析出してきた固
体を濾取し、標記化合物80mgを淡黄色粉末として得た。
融点:141−143℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 0.97（m,2H）,1.05（m,2H）,3.35（m,1H）,5.77（s,2
H）,7.01（s,1H）,7.29（dd,J＝8Hz,J＝9Hz,1H）,7.71
（t,J＝10Hz,1H）,8.34（d,J＝13Hz,1H）,8.81（s,1H） 実施例26 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８−
クロロ−７−ジメチルアミノ−６−フルオロ−４−オキ
ソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の
合成： １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８
−クロロ−6,7−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸100mg、ジメチルアミン塩
酸塩94mg及びトリエチルアミン140mgをアセトニトリル1
0mに加え、60℃で一晩加熱攪拌した。放冷後、溶媒を
減圧下留去し、残渣にエタノール及び濃塩酸を加えて再
び減圧濃縮した。残渣にエタノールを加えて固体を濾取
し、エタノール及びジエチルエーテルで順次洗浄し、標
記化合物70mgを黄色粉末として得た。
融点:228−235℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 2.93（s,3H）,2.94（s,3H）,7.09（m,1H）,7.43（t,J
＝10Hz,1H）,8.04（d,J＝12Hz,1H）,8.59（s,1H） 実施例27 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−６−
フルオロ−７−メチルアミノ−４−オキソ−1,4−ジヒ
ドロ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成： 40％メチルアミン水溶液150mgと１−（５−アミノ−
2,4−ジフルオロフェニル）−７−クロロ−６−フルオ
ロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−
３−カルボン酸150mgをピリジン2mに加え、室温で２
時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣にエタノ
ールを加えて析出してきた固体を濾取し、標記化合物40
mgを無色結晶として得た。
融点：〉270℃（分解）1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 2.67（d,J＝4Hz,3H）,5.37（s,2H）,6.98（t,J＝8Hz,
1H）,7.37（t,J＝10Hz,1H）,7.99（d,J＝11Hz,1H）,8.3
6（brs,1H）,8.68（s,1H） 実施例28 １−（６−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イ
ル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−メチルアミノ−
４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
の合成： １−（６−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−クロロ−6,7−ジフルオロ−４−オキソ−
1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸200mg、40％メ
チルアミン水溶液220mgを820mgのピリジンに加え、２時
間室温で撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に2mの
エタノールを加えた。析出物を濾取し、エタノール及び
ジイソプロピルエーテルで順次洗浄し、標記化合物182m
gを無色粉末として得た。
融点:251−253℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 3.13（dd,J＝5Hz,J＝8Hz,3H）,6.71（brs,1H）,6.77
（brs,2H）,7.94（d,J＝14Hz,1H）,7.96（t,J＝9Hz,1
H）,8.70（s,1H） 実施例29 １−（６−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イ
ル）−6,8−ジフルオロ−７−メチルアミノ−４−オキ
ソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成： １−（６−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−２−
イル）−6,7,8−トリフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボン酸60mg及び40％メチルアミ
ン水溶液110mgを1160mgのピリジンに加え、16時間40℃
で撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に1mのエタノ
ールを加えた。析出物を濾取し、エタノール及びジイソ
プロピルエーテルで順次洗浄し、標記化合物58mgを無色
粉末として得た。
融点:270−273℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 2.98（brd,J＝4Hz,3H）,6.76（brs,1H）,6.80（brs,2
H）,6.95（m,1H）,7.80（d,J＝13Hz,1H）,8.01（t,J＝1
0Hz,1H）,8.76（s,1H） 実施例30 １−（６−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イ
ル）−８−ブロモ−６−フルオロ−７−メチルアミノ−
４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
の合成： １−（６−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−ブロモ−6,7−ジフルオロ−４−オキソ−
1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸200mg及び40％
メチルアミン水溶液230mgを620mgのピリジンに加え、２
時間室温で撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に2m
のエタノールを加えた。析出物を濾取し、エタノール及
びジイソプロピルエーテルで順次洗浄し、標記化合物10
3mgを無色粉末として得た。
融点:205−208℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 3.14（dd,J＝5Hz,J＝8Hz,3H）,6.51（m,1H）,6.77（b
rs,2H）,7.94（t,J＝9Hz,1H）,7.97（d,J＝14Hz,1H）,
8.69（s,1H） 実施例31 ５−アミノ−１−（６−アミノ−3,5−ジフルオロピリ
ジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−メ
チルアミノ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３
−カルボン酸の合成： ５−アミノ−１−（６−アミノ−3,5−ジフルオロピ
リジン−２−イル）−８−クロロ−6,7−ジフルオロ−
４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸2
3mg及び40％メチルアミン水溶液60mgを240mgのピリジン
に加え、20時間室温で撹拌した。減圧下溶媒を留去し、
残渣に0.5mのエタノールを加えた。析出物を濾取し、
エタノール及びジイソプロピルエーテルで順次洗浄し、
標記化合物6mgを黄色粉末として得た。
融点:250−253℃（分解）1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 3.09（dd,J＝5Hz,J＝8Hz,3H）,6.26（m,1H）,6.72（b
rs,2H）,7.57（brs,1H）,7.90（t,J＝10Hz,1H）,8.47
（s,1H） 実施例32 １−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）
−８−クロロ−６−フルオロ−７−メチルアミノ−４−
オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合
成： １−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イ
ル）−８−クロロ−6,7−ジフルオロ−４−オキソ−1,4
−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸45mg及び40％メチ
ルアミン水溶液50mgを200mgのピリジンに加え、５時間
室温で撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に0.5mの
エタノールを加えた。析出物を濾取し、エタノール及び
ジイソプロピルエーテルで順次洗浄し、標記化合物182m
gを黄色粉末として得た。
融点:237−242℃（分解）1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 3.13（m,3H）,6,48（brs,2H）,6.67（ｍ＋brs,2H）,
7.62（t,J＝9Hz,1H）,7.95（d,J＝14Hz,1H）,8.65（s,1
H） 参考例４ 2,4−ジフルオロ−５−ニトロベンゾイル酢酸エチルエ
ステルの合成： 2,4−ジフルオロ−５−ニトロ安息香酸5.0gをジクロ
ロメタン25m及びN,N−ジメチルホルムアミド0.5mに
溶解した。ここに塩化オキサリル5.6mを滴下し、室温
で19時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した。乾燥テト
ラヒドロフランで３回共沸した。残渣をテトラヒドロフ
ラン10mに溶解した。これをＡ液とする。マグネシウ
ム610mgをエタノール1mに加えて四塩化炭素0.2mを
加えた。反応が始ったらマロン酸エチルエステル4.0gの
テトラヒドロフラン10m及びエタノール1.5m溶液を
滴下した。その後、４時間加熱還流下に撹拌した。冷
後、この溶液をＡ液に−70℃で滴下した。ゆっくり室温
まで温度を上げた。溶媒を減圧下に留去した。残渣をク
ロロホルム50mで抽出し３規定塩酸で洗浄した。溶媒
を減圧下に留去した。残渣に水50m及びｐ−トルエン
スルホン酸一水和物0.5gを加え、加熱還流下に30時間撹
拌した。クロロホルム50mで抽出し、乾燥後に留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液；クロロホルム）に付し、標記化合物4.5gを黄色油状
物として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.25−1.45（m,3H）,4.20−4.45（m,2H）,5.87
（ｓ）,7.16（dd,J＝8Hz,11Hz,1H）,8.72（dd,J＝8Hz,9
Hz,1H） 参考例５ 2,3,4−トリフルオロ−５−ニトロ安息香酸の合成： 2,3,4−トリフルオロ安息香酸2.5gを濃硫酸15mに溶
解した。氷冷下に硝酸カリウム1.62gを加えた。その後
室温まで昇温させて２日間撹拌した。反応液を氷水300m
にあけた。エーテル200mで抽出した。有機層は乾燥
後に留去した。残渣にヘキサンを加えて濾取した。標記
化合物3.06gを淡黄色粉末として得た。1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 8.40−8.47（m,1H） 参考例６ 2,3,4−トリフルオロ−５−ニトロベンゾイル酢酸エチ
ルエステルの合成： 2,3,4−トリフルオロ−５−ニトロ安息香酸3.0gをジ
クロロメタン20m及びN,N−ジメチルホルムアミド0.3m
に溶解した。ここに塩化オキサリル3mを滴下し、室
温で15時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した。乾燥テ
トラヒドロフランで３回共沸した。残渣をテトラヒドロ
フラン10mに溶解した。これをＡ液とする。マグネシ
ウム336mgをエタノール1mに加えて四塩化炭素0.1m
を加えた。反応が始ったらマロン酸エチルエステル2.25
gのテトラヒドロフラン10m及びエタノール0.5m溶液
を滴下した。その後４時間加熱還流下に撹拌した。この
溶液をＡ液に−70℃に滴下した。ゆっくり室温まで温度
を上げた。溶媒を減圧下に留去した。残渣をクロロホル
ム50mで抽出し、３規定塩酸で洗浄した。溶媒を減圧
下に留去した。残渣に水30m及びｐ−トルエンスルホ
ン酸一水和物0.3gを加え、加熱還流下に3.5時間撹拌し
た。クロロホルム50mで抽出し、乾燥後に留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；
酢酸エチル：ヘキサン＝1:8）に付し、標記化合物1.4g
を黄色油状物として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.20−1.40（m,3H）,4.15−4.35（m,2H）,5.88
（ｓ）,8.45−8.65（m,1H） 参考例７ ３−クロロ−2,4,5−トリフルオロ−６−メチル安息香
酸の合成： ジイソプロピルアミン3.6mのテトラヒドロフラン15
m溶液に、窒素気流下、−65℃で1.69M ｎ−ブチルリ
チウム/n−ヘキサン溶液14mを滴下し、同温で15分間
攪拌した。３−クロロ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸
2.1gのテトラヒドロフラン15m溶液を−60℃で滴下
し、同温で15分間攪拌した。ヨウ化メチル1.9mを−70
℃で滴下し、同温で30分間、室温で30分間攪拌した。ジ
エチルエーテル、水を加えて分液し、水層を分取した。
水層に12規定塩酸を加えて酸性にしたのち、ジエチルエ
ーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧下留去して、標記化合物2.3gを油状物
として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ： 2.43（d,J＝3Hz,3H） 参考例８ ３−クロロ−2,4,5−トリフルオロ−６−メチルベンゾ
イル酢酸エチルエステルの合成： マグネシウム240mg、エタノール1m及び四塩化炭素
0.1mを三頚フラスコ中、室温で攪拌し、活性化したと
ころへ、マロン酸エチル1.5mのテトラヒドロフラン8m
溶液をゆっくりと滴下し、80℃で４時間攪拌した。反
応液を放冷後、−40℃に冷却した。３−クロロ−2,4,5
−トリフルオロ−６−メチル安息香酸2gの塩化メチレン
5m溶液に、塩化オキサリル0.8m及びN,N−ジメチル
ホルムアミド１滴を加えて、室温で3.5時間攪拌し、反
応液の溶媒、試薬を留去した。トルエンを加えて共沸さ
せ、残渣をテトラヒドロフラン5mに溶解させ、先の反
応液中に−40℃でゆっくりと滴下した。滴下後、室温に
戻して一晩攪拌し、反応液の溶媒を留去した。残渣に12
規定塩酸2mを加え、pH2付近とし、クロロホルムで抽
出し、溶媒を留去した。残渣に水10m及びｐ−トルエ
ンスルホン酸一水和物100mgを加え、加熱還流下4.5時間
攪拌した。反応液を放冷後、クロロホルムで抽出し、水
で洗い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチル、ヘキサン1:10の溶出部から、標記
化合物600mgを淡黄色油状として得た。
参考例９ ５−ブロモ−２−フルオロ−４−ニトロトルエンの合
成： ５−ブロモ−２−フルオロトルエン7.65gを濃硫酸40m
に加え、硝酸カリウム4.2gを−20℃で少しずつ添加し
た。室温に戻し、３日間撹拌し、氷水中に注入した。酢
酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去した。標記化合物9.9gを淡黄色油状物
として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ： 2.38（s,3H）,7.57−7.68（m,2H） 参考例10 ２−ブロモ−５−フルオロ−４−メチルアニリンの合
成： ５−ブロモ−２−フルオロ−４−ニトロトルエン9.7g
の酢酸30m溶液に鉄粉18.5gを加え、70℃で３時間撹拌
した。触媒をセライトで濾去し、クロロホルムで洗浄
し、濾液の溶媒等を減圧下に留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶
出させ、標記化合物7.9gを赤色油状物として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ： 2.13（s,3H）,6.46（d,J＝11Hz,1H）,7.20（d,J＝8H
z,1H） 参考例11 ５−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロトルエンの合
成： 塩化第二銅6g及び亜硝酸ブチル4.8gをアセトニトリル
16m中に加え、60℃で10分間攪拌した。２−ブロモ−
５−フルオロ−４−メチルアニリン7.6gのアセトニトリ
ル30m溶液を同温で滴下後、同温で30分間攪拌した。
放冷後、２規定塩酸を加えて酸性とし、ジエチルエーテ
ルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、ｎ−ヘキサンで溶出させ、標記化合
物5.6gを淡黄色油状物として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ： 2.24（s,3H）,7.14（d,J＝9Hz,1H）,7.43（d,J＝8Hz,
1H） 参考例12 ２−クロロ−４−フルオロ−５−メチル安息香酸の合
成： ５−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロトルエン5.6g
の無水ジエチルエーテル100m溶液に、窒素気流下、−
70℃でｎ−ブチルリチウム（1.69M ｎ−ヘキサン溶
液）16.2mを滴下し、同温で１時間攪拌した。炭酸ガ
スを−70℃で30分間吹き込み、室温に戻し、２日間攪拌
した。ジエチルエーテル、水を加えて分液し、水層を分
取した。水層に濃塩酸を加えて酸性とし、ジエチルエー
テルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去し、標記化合物3.3gを黄色固体として得
た。1 H−NMR（CDCl3）δ： 2.30（s,3H）,7.17（d,J＝9Hz,1H）,7.93（d,J＝8Hz,
1H） 参考例13 ２−クロロ−４−フルオロ−５−メチルベンゾイル酢酸
エチルエステルの合成： マグネシウム110mg、エタノール2m及び四塩化炭素
0.2mを室温で攪拌し、活性化したところへ、マロン酸
エチル0.7mのテトラヒドロフラン6m溶液を滴下し、
80℃で４時間攪拌した。放冷後、−40℃に冷却した。２
−クロロ−４−フルオロ−５−メチル安息香酸800mgの
塩化メチレン2m溶液に、塩化オキサリル0.4m及びN,
N−ジメチルホルムアミド１滴を加え、室温で3.5時間攪
拌し、溶媒等を留去した。トルエンを加えて共沸し、残
渣をテトラヒドロフラン5mに溶解し、先の反応液中に
−40℃で滴下した。滴下後、室温に戻して一晩攪拌し、
溶媒を留去した。残渣に12規定塩酸1mを加え、pH2付
近とし、クロロホルムで抽出し、溶媒を留去した。残渣
に水10m及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物50mgを
加え、加熱還流下、４時間攪拌した。放冷後、クロロホ
ルムで抽出し、水で洗い、有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮して、標記化合物1.0gを淡黄色油
状物として得た。
参考例14 ２−クロロ−４−フルオロ−５−メチル−３−ニトロ安
息香酸の合成： ２−クロロ−４−フルオロ−５−メチル安息香酸2.0g
を、濃硫酸20mに加えて溶解し、氷冷下で硝酸カリウ
ム1.07gを少しずつ加えた。添加後、室温に戻して一晩
撹拌した。氷水中に注入し、ジエチルエーテルで抽出し
た。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去して、赤褐色油状物2.25gを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ： 2.40（d,J＝2Hz,3H）,8.05（d,J＝8Hz,1H） 参考例15 ２−クロロ−４−フルオロ−５−メチル−３−ニトロベ
ンゾイル酢酸エチルエステルの合成： マグネシウム115mg、エタノール1m及び四塩化炭素
0.1mを室温で攪拌し、活性化したところへ、マロン酸
エチル0.69mのテトラヒドロフラン5m溶液を滴下
し、80℃で３時間攪拌した。放冷後、−40℃に冷却し
た。２−クロロ−４−フルオロ−５−メチル−３−ニト
ロ安息香酸1.0gの塩化メチレン10m溶液に、塩化オキ
サリル650mg及びN,N−ジメチルホルムアミド１滴を加
え、室温で一晩攪拌し、溶媒等を留去した。トルエンを
加えて共沸し、残渣をテトラヒドロフラン5mに溶解
し、先の反応液中に−40℃で滴下した。滴下後、室温に
戻して一晩攪拌し、溶媒を留去した。残渣に12規定塩酸
1mを加え、pH2付近とし、クロロホルムで抽出し、溶
媒を留去した。残渣に水10m及びｐ−トルエンスルホ
ン酸一水和物50mgを加え、加熱還流下１時間攪拌した。
放冷後、クロロホルムで抽出し、水で洗い、有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル：ヘキサン＝1:10の溶出部より、標記化合物630mgを
淡黄色油状物として得た。
参考例16 ２−フルオロ−５−メトキシ−３−メチル−４−ニトロ
安息香酸の合成： メチル 2,5−ジフルオロ−３−メチル−４−ニトロ
安息香酸エステル1.0gのアセトニトリル5m溶液に、氷
冷下ナトリウムメトキシド（28％メタノール溶液）1.66
gを加え、０℃で１時間、50℃で２時間攪拌した。更に
室温で１晩攪拌し、反応液を氷水中に注ぎ、クエン酸で
酸性とし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残
渣にジエチルエーテルを加え不溶物を濾去した。濾液を
減圧下濃縮し、標記化合物1.1gを得た。
参考例17 ２−フルオロ−５−メトキシ−３−メチル−４−ニトロ
ベンゾイル酢酸エチルエステルの合成： マグネシウム150mg、エタノール1m及び四塩化炭素
0.05mを室温で攪拌し、活性化したところへ、マロン
酸エチル1.0mのテトラヒドロフラン6m溶液を滴下
し、80℃で４時間攪拌した。放冷後、−40に冷却した。
２−フルオロ−５−メトキシ−３−メチル−４−ニトロ
安息香酸1.4gの塩化メチレン5m溶液に、塩化オキサリ
ル0.5m及びN,N−ジメチルホルムアミド１滴を加え、
室温で３時間攪拌し、反応液の溶媒等を留去した。トル
エンを加えて共沸し、残渣をテトラヒドロフラン5mに
溶解し、先の反応液中に−40℃で滴下した。滴下後、室
温に戻して一晩攪拌し、溶媒を留去した。残渣に12規定
塩酸3mを加え、pH2付近とし、クロロホルムで抽出
し、溶媒を留去した。残渣に水10m、ｐ−トルエンス
ルホン酸一水和物80mgを加え、加熱還流下５時間攪拌し
た。放冷後、クロロホルムで抽出し、水で洗浄した。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル：ヘキサン＝1:10の溶出部より、標記化合物24
0mgを淡黄色油状物として得た。
参考例18 エチル 6,7−ジフルオロ−１−（４−フルオロ−３−
メトキシフェニル）−８−メチル−４−オキソ−1,4−
ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートの合成： 1.4gの４−フルオロ−３−メトキシアニリンを、2.6g
の2,4,5−トリフルオロ−３−メチルベンゾイル酢酸エ
チルエステルから常法によって作成した３−エトキシ−
２−（2,4,5−トリフルオロ−３−メチルベンゾイル）
アクリル酸エチルエステルを溶かしたクロロホルム溶液
10mに加えた。減圧下に濃縮し、残渣に、3.0gの無水
炭酸カリウム及び7mのN,N−ジメチルホルムアミドを
加え、90℃で15分間撹拌した。放冷し、100mのクロロ
ホルムと250mの蒸留水を加えて分液、次いでクロロホ
ルム層を、250mの蒸留水で２回洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。析出物をエタノ
ールに分散して濾取し、エタノール、ジイソプロピルエ
ーテルの順に洗い、標記化合物2.59gを無色粉末として
得た。
融点:273−277℃1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.40（t,J＝7Hz,3H）,1.76（d,J＝3Hz,3H）,3.94（s,
3H）,4.39（q,J＝7Hz,2H）,6.97（m,2H）,7.25（dd,J＝
8Hz,10Hz,1H）,8.23（t,J＝9Hz,1H）,8.43（s,1H） 参考例19 エチル （2,4−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）
−6,7−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソ−1,4−ジ
ヒドロキノリン−３−カルボキシレートの合成： 2.4gの2,4−ジフルオロ−５−メトキシアニリン臭化
水素酸塩を1.2gのトリエチルアミンとともに、2.6gの2,
4,5−トリフルオロ−３−メチルベンゾイル酢酸エチル
エステルから常法によって作成した３−エトキシ−２−
（2,4,5−トリフルオロ−３−メチルベンゾイル）アク
リル酸エチルエステルを溶かしたクロロホルム溶液10m
に加えた。減圧下に濃縮し、残渣に、3.7gの無水炭酸
カリウムと15mのN,N−ジメチルホルムアミドを加え、
90℃で15分間撹拌した。放冷し、60mのクロロホルム
と300mの蒸留水を加えて分液、次いでクロロホルム層
を、300mの蒸留水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下に濃縮した。析出物をエタノールに
分散して濾取し、エタノール、ジイソプロピルエーテル
の順に洗い、標記化合物2.96gを無色粉末として得た。
融点:262−264℃1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.38（t,J＝7Hz,3H）,1.80（d,J＝3Hz,3H）,3.96（s,
3H）,4.36（q,J＝7Hz,2H）,7.12（t,J＝10Hz,1H）,7.17
（t,J＝8Hz,1H）,8.16（t,J＝9Hz,1H）,8.30（s,1H） 参考例20 エチル ８−クロロ−6,7−ジフルオロ−１−［3,5−ジ
フルオロ−６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジ
ン−２−イル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン
−３−カルボキシレートの合成： 1.5gの２−アミノ−3,5,6−トリフルオロピリジン及
び1.8gのエタノールアミンを5mのＮ−メチルピロリド
ンに加え、140℃で22時間反応させた。放冷し、クロロ
ホルム50mと蒸留水50mを加えて分液、水層を20m
のクロロホルムで再抽出した。クロロホルム層を合わ
せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し
た。この残渣を、2.25gの３−クロロ−2,4,5−トリフル
オロベンゾイル酢酸エチルエステルから常法によって作
成した３−エトキシ−２−（３−クロロ−2,4,5−トリ
フルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステルを溶か
したクロロホルム溶液8mに加え、減圧下に濃縮した。
残渣に、2gの無水炭酸カリウム及び2mのN,N−ジメチ
ルホルムアミドを加え、90℃で15分間撹拌した。放冷
し、60mのクロロホルム及び300mの蒸留水を加えて
分液した。クロロホルム層を300mの蒸留水で２回洗浄
したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃
縮した。残渣に6mのエタノールを加えて放置した。析
出物を濾取し、エタノール、ジイソプロピルエーテルの
順に洗い、標記化合物2.15gを淡褐色粉末として得た。
融点:163−164℃1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.40（t,J＝7Hz,3H）,2.01（t,J＝5Hz,1H）,3.58（m,
2H）,3.82（q,J＝5Hz,2H）,4.40（q,J＝7Hz,2H）,5.33
（br,1H）,7.26（dd,J＝8Hz,9Hz,1H）,8.31（dd,J＝8H
z,10Hz,1H）,8.47（s,1H） 参考例21 エチル １−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
2,4−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６−メチ
ル−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボ
キシレートの合成： ２−クロロ−４−フルオロ−５−メチルベンゾイル酢
酸エチルエステル1.0gに無水酢酸2.3g及びオルトギ酸ト
リエチル930mgを加え、２時間加熱還流した。放冷後、
試薬等を減圧留去し、更にトルエンを加えて共沸した。
残渣にクロロホルム10mを加え、Ｎ−tert−ブトキシ
カルボニル−2,4−ジフルオロ−ｍ−フェニレンジアミ
ン951mgのクロロホルム5m溶液を滴下し、室温で10分
間攪拌した。溶媒を留去し、残渣にヘキサンを加え、濾
取し、淡黄色粉末1.1gを得た。得られた化合物全量のN,
N−ジメチルホルムアミド3m溶液に、炭酸カリウム290
mgを加え、室温で３時間、70℃で５時間攪拌した。反応
液に酢酸エチル、水を加え、有機層を分取した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチル：ヘキサン＝1:2の溶出部より淡黄色粉末の標記
化合物410mgを得た。
融点:205−207℃1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.40（t,J＝7Hz,3H）,1.52（s,9H）,2.38（s,3H）,4.
39（q,J＝7Hz,2H）,6.53（d,J＝10Hz,1H）,6.86（brs,1
H）,7.17（t,J＝10Hz,1H）,8.31−8.45（m,3H） 参考例22 エチル １−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
2,4−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６−メチ
ル−８−ニトロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン
−３−カルボキシレートの合成： ２−クロロ−４−フルオロ−５−メチル−３−ニトロ
ベンゾイル酢酸エチルエステル630mgに無水酢酸610mg及
びオルトギ酸トリエチル450mgを加え、1.5時間加熱還流
した。放冷後、試薬等を減圧留去し、更にトルエンを加
えて共沸した。残渣にクロロホルム5mを加え、Ｎ−te
rt−ブトキシカルボニル−2,4−ジフルオロ−ｍ−フェ
ニレンジアミン500mgのクロロホルム7m溶液を滴下
し、室温で10分間攪拌した。溶媒を留去した。残渣のN,
N−ジメチルホルムアミド3m溶液に、炭酸カリウム280
mgを加え、60℃で30分間攪拌した。反応液に酢酸エチ
ル、水を加え、有機層を分取した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。析出した固体を
濾取し、エタノールで洗浄した。淡黄色粉末の標記化合
物470mgを得た。
融点:224−225℃1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.39（t,J＝7Hz,3H）,1.51（s,9H）,2.46（s,3H）,4.
39（q,J＝7Hz,2H）,6.76（brs,1H）,7.04（t,J＝9Hz,1
H）,8.24−8.35（m,2H）,8.55（d,J＝8Hz,1H） 参考例23 エチル １−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
2,4−ジフルオロフェニル）−６−メトキシ−８−メチ
ル−７−ニトロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン
−３−カルボキシレートの合成： ２−フルオロ−５−メトキシ−３−メチル−４−ニト
ロベンゾイル酢酸エチルエステル240mgに無水酢酸250mg
及びオルトギ酸トリエチル180gを加え、1.5時間加熱還
流した。放冷後、試薬等を減圧留去し、更にトルエンを
加えて共沸した。残渣にクロロホルム5mを加え、Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−2,4−ジフルオロ−ｍ−フェ
ニレンジアミン195mgのクロロホルム5m溶液を滴下
し、室温で20分間攪拌した。反応液の溶媒を留去した。
残渣のN,N−ジメチルホルムアミド3m溶液に、炭酸カ
リウム110mgを加え、80℃で40分間攪拌した。反応液に
酢酸エチル、水を加え、有機層を分取した。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣にエタノー
ルを加え、析出した固体を濾取した。無色粉末の標記化
合物235mgを得た。
融点:223−224℃1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.41（t,J＝7Hz,3H）,1.51（s,9H）,1.78（s,3H）,4.
01（s,3H）,4.40（q,J＝7Hz,2H）,6.79（brs,1H）,7.10
（t,J＝10Hz,1H）,8.09（s,1H）,8.30−8.42（m,2H） 参考例24 エチル １−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
2,4−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−８−メチ
ル−６−ニトロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン
−３−カルボキシレートの合成： ２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−５−ニトロ
ベンゾイル酢酸エチルエステル12.5gに無水酢酸47g、オ
ルトギ酸トリエチル20gを加え、１時間加熱還流した。
放冷後、試薬等を減圧留去し、更にトルエンを加えて共
沸した。残渣にクロロホルム30mを加え、Ｎ−tert−
ブトキシカルボニル−2,4−ジフルオロ−ｍ−フェニレ
ンジアミン10gのクロロホルム20m溶液を滴下し、室温
で20分間攪拌した。溶媒を留去した。残渣のN,N−ジメ
チルホルムアミド30m溶液に炭酸カリウム5.5gを加
え、80℃で30分間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を
加え、有機層を分取した。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣にエタノールを加
え、析出した固体を濾取した。淡黄色粉末の標記化合物
11.3gを得た。
融点:182−185℃1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.40（t,J＝7Hz,3H）,1.52（s,9H）,1.87（d,J＝3Hz,
3H）,4.40（q,J＝7Hz,2H）,6.92（brs,1H）,7.15（t,J
＝9Hz,1H）,8.30−8.43（m,2H）,9.11（d,J＝8Hz,1H） 参考例25 エチル ７−アミノ−１−（５−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−６−メトキ
シ−８−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン
−３−カルボキシレートの合成： エチル １−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−2,4−ジフルオロフェニル）−６−メトキシ−８−メ
チル−７−ニトロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリ
ン−３−カルボキシレート200mgに酢酸2m及び鉄粉150
mgを加え、80℃で40分間攪拌した。セライトで触媒を濾
去し、濾液の溶媒等を留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出し
た。標記化合物140mgをアモルファスとして得た。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.39（t,J＝7Hz,3H）,1.50（s,9H）,1.66（s,3H）,4.
00（s,3H）,4.37（q,J＝7Hz,2H）,6.82（brs,1H）,7.06
（t,J＝10Hz,1H）,7.82（s,1H）,8.13−8.31（m,2H） 参考例26 6,7−ジフルオロ−１−（４−フルオロ−３−メトキシ
フェニル）−８−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
キノリン−３−カルボン酸の合成： エチル 6,7−ジフルオロ−１−（４−フルオロ−３
−メトキシフェニル）−８−メチル−４−オキソ−1,4
−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート400mgを、4
mの２規定塩酸と酢酸の混液（1:1、v/v）に加え、５
時間撹拌加熱還流した。析出物を濾取し、エタノール、
ジイソプロピルエーテルの順に洗い、標記化合物358mg
を無色粉末として得た。
融点：〉280℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 1.74（d,J＝3Hz,3H）,3.88（s,3H）,7.29（m,1H）,7.
47（dd,J＝9Hz,11Hz,1H）,7.64（m,1H）,8.27（t,J＝10
Hz,1H）,8.67（s,1H） 実施例33 １−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−８−クロ
ロ−６−フルオロ−７−メチルアミノ−４−オキソ−1,
4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成： 40％メチルアミン水溶液103mgとピリジン1mの混液
に、１−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−８−
クロロ−6,7−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
キノリン−３−カルボン酸100mgを加え、室温で２時間
撹拌した。溶媒を減圧下に留去した。残渣にエタノール
5mを加えて生じた固体を濾取し、ヘキサンで洗浄し
て、標記化合物85mgを淡黄色粉末として得た。
融点:269.5−271.0℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 3.12（dd,J＝6Hz,7Hz,3H）,5.39（brs,2H）,6.65（d,
1H）,6.70−6.75（m,2H）,7.12（t,J＝10Hz,1H）,7.96
（d,J＝14Hz,1H）,8.40（s,1H） 実施例34 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−７−
メチルアミノ−６−ニトロ−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸の合成： 40％メチルアミン水溶液120mgとピリジン3mの混液
に、１−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−
７−フルオロ−６−ニトロ−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸100mgを加え、室温で３時
間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した。３％クエン酸で
酸性とし、生じた固体を濾取した。水、エタノール、ヘ
キサンで洗浄して、標記化合物70mgを黄色粉末として得
た。
融点：〉275.0℃（分解）1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 2.73（d,J＝4Hz,3H）,5.57（brs,2H）,6.12（s,1H）,
7.11（t,J＝9Hz,1H）,7.52（t,J＝10Hz,1H）,8.44（br
s,1H）,8.71（s,1H）,8.99（s,1H） 実施例35 ７−アミノ−１−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェ
ニル）−６−ニトロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノ
リン−３−カルボン酸の合成： 28％アンモニア水溶液85mgとピリジン2mの混液に、
１−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−７−
フルオロ−６−ニトロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキ
ノリン−３−カルボン酸70mgを加え、50℃で15時間撹拌
した。３％クエン酸20mで酸性とし、生じた固体を濾
取した。エタノール、トルエンで共沸した。ヘキサンを
加えて濾取し、標記化合物50mgを黄色粉末として得た。
融点：〉279.0℃（分解）1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 5.57（brs,2H）,6.61（brs,1H）,7.02（t,J＝9Hz,1
H）,7.56（t,J＝10Hz,1H）,7.78（brs,2H）,8.62（s,1
H）,8.92（s,1H） 参考例27 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−７−
フルオロ−６−ニトロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキ
ノリン−３−カルボン酸の合成： 2,4−ジフルオロ−５−ニトロベンゾイル酢酸エチル
エステル1.4gにオルトギ酸エチル1.3m及び無水酢酸1.
6mを加え、120℃で19時間撹拌した。減圧下に留去
し、残渣をトルエンで３回共沸した。ジクロロメタン20
mを加えて溶解し、ここに氷冷下、Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル−2,4−ジフルオロ−ｍ−フェニレンジア
ミン1.27gを加え、その後室温で３時間撹拌した。溶媒
を減圧下に留去し、残渣をN,N−ジメチルホルムアミド5
mに溶解した。無水炭酸カリウム663mgを加え、40℃で
20分撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、クロロホルム10
0mで抽出した。３％クエン酸80m、飽和食塩水60m
で洗浄した。有機層は、乾燥後に留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホル
ム：酢酸エチル＝25:1）に付し、淡色粉末を1.46g得
た。これを酢酸6mに溶解し、３規定塩酸10mを加
え、100℃で15時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し
た。トルエンで共沸し、エーテルを加えて濾取した。標
記化合物630mgを黄色粉末として得た。
融点:258.7−259.5℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 5.58（brs,2H）,7.07（t,J＝9Hz,1H）,7.44−7.56
（m,2H）,8.90（s,1H）,8.99（d,J＝8Hz,1H） 実施例36 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−７−
（１−メチルヒドラジノ）−６−ニトロ−４−オキソ−
1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成： メチルヒドラジン32mgとピリジン0.5mの混液に、１
−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−７−フ
ルオロ−６−ニトロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノ
リン−３−カルボン酸60mgを加え、室温で３時間撹拌し
た。水5mを加えた。この時のpHは５付近であった。生
じた固体を濾取した。エタノール、トルエンで共沸し
た。ヘキサンを加えて濾取し、標記化合物60mgを褐色粉
末として得た。
融点：〉168.0℃（分解）1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 2.94（brs,3H）,5.02（brs,2H）,5.57（brs,2H）,6.2
7（s,1H）,7.06（t,J＝8Hz,1H）,7.52（t,J＝10Hz,1
H）,8.36（s,1H）,8.72（s,1H） 参考例28 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−7,8−
ジフルオロ−６−ニトロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
キノリン−３−カルボン酸の合成： 2,3,4−トリフルオロ−５−ニトロベンゾイル酢酸エ
チルエステル1.4gにオルトギ酸エチル1.2m及び無水酢
酸1.5mを加え、120℃で19時間撹拌した。減圧下に留
去し、残渣をトルエンで３回共沸した。ジクロロメタン
20mを加えて溶解し、ここに氷冷下、Ｎ−tert−ブト
キシカルボニル−2,4−ジフルオロ−ｍ−フェニレンジ
アミン1.17gを加え、その後室温で３時間撹拌した。溶
媒を減圧下に留去し、残渣をN,N−ジメチルホルムアミ
ド5mに溶解した。無水炭酸カリウム663mgを加え、40
℃で20分撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、クロロホル
ム100mで抽出した。３％クエン酸80m、飽和食塩水6
0mで洗浄した。有機層は、乾燥後に留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサ
ン：酢酸エチル＝4:1→クロロホルム：酢酸エチル＝25:
1）に付した。淡色粉末を0.56gを得た。これを酢酸2m
に溶解し、３規定塩酸3mを加え、100℃で15時間撹拌
した。溶媒を減圧下に留去した。トルエンで共沸し、エ
ーテルを加えて濾取した。標記化合物400mgを黄色粉末
として得た。
融点:141.5−143.0℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 5.50−6.50（br,2H）,7.16（dd,J＝8Hz,9Hz,1H）,7.4
6（dd,J＝10Hz,11Hz,1H）,8.72（s,1H）,8.82（d,J＝7H
z,1H） 実施例37 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８−
フルオロ−７−メチルアミノ−６−ニトロ−1,4−ジヒ
ドロ−オキソキノリン−３−カルボン酸の合成： 40％メチルアミン水溶液80mgとピリジン2mの混液
に、１−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−
7,8−ジフルオロ−６−ニトロ−４−オキソ−1,4−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボン酸70mgを加え、室温で１時
間撹拌した。３％クエン酸10mで酸性とし、生じた固
体を濾取した。水、エタノール、ヘキサンで洗浄して、
標記化合物56mgを黄色粉末として得た。
融点:186.0−188.0℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 2.98（brs,3H）,5.47（brs,2H）,6.12（s,1H）,7.11
（t,J＝8Hz,1H）,7.52（dd,J＝9Hz,10Hz,1H）,7.95（br
s,1H）,8.51（s,1H）,8.76（s,1H） 実施例38 ８−クロロ−６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロ−
５−ヒドロキシフェニル）−７−メチルアミノ−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合
成： ８−クロロ−6,7−ジフルオロ−１−（2,4−ジフルオ
ロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−1,4−ジ
ヒドロキノリン−３−カルボン酸200mg及びメチルアミ
ン水溶液（約40％）550mgを1200mgのピリジンに加え、2
1時間室温で撹拌した。減圧下に濃縮し、残渣に1mの
エタノールを加えた。析出物を濾取し、エタノール、ジ
イソプロピルエーテルの順に洗い、標記化合物173mgを
淡褐色粉末として得た。
融点:265−271℃（分解）1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 3.14（m,3H）,6.57（m,1H）,7.20（t,J＝8Hz,1H）,7.
46（t,J＝10Hz,1H）,8.43（s,1H） 実施例39 １−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）
−８−クロロ−６−フルオロ−７−メチルアミノ−４−
オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合
成： １−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イ
ル）−８−クロロ−6,7−ジフルオロ−４−オキソ−1,4
−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸158mg及びメチル
アミン水溶液（約40％）165mgを480mgのピリジンに加
え、17時間室温で撹拌した。減圧下に濃縮し、残渣に1m
のエタノールを加えた。析出物を濾取し、エタノー
ル、ジイソプロピルエーテルの順に洗い、標記化合物16
8mgを淡黄色粉末として得た。
融点:233−238℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 3.13（m,3H）,6.57（m,1H）,6.81（m,3H）,7.61（t,J
＝9Hz,1H）,7.92（d,J＝14Hz,1H）,8.53（s,1H） 実施例40 ５−アミノ−１−（６−アミノ−3,5−ジフルオロピリ
ジン−２−イル）−８−クロロ−７−ジメチルアミノ−
６−フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−
３−カルボン酸の合成： ５−アミノ−１−（６−アミノ−3,5−ジフルオロピ
リジン−２−イル）−８−クロロ−6,7−ジフルオロ−
４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸1
00mg及びジメチルアミン水溶液（約50％）170mgを500mg
のピリジンに加え、４日間室温で撹拌した。減圧下に濃
縮し、残渣に1mのエタノールを加えた。析出物を濾取
し、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗い、
標記化合物86mgを黄色粉末として得た。
融点:230−234℃（分解）1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 2.90（d,J＝3Hz,6H）,6.73（brs,2H）,7.71（brs,2
H）,7.90（t,J＝10Hz,1H）,8.62（s,1H） 実施例41 ８−クロロ−１−（2,4−ジフルオロ−５−メトキシフ
ェニル）−６−フルオロ−７−メチルアミノ−４−オキ
ソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成： ８−クロロ−6,7−ジフルオロ−１−（2,4−ジフルオ
ロ−５−メトキシフェニル）−４−オキソ−1,4−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボン酸90mg及びメチルアミン水
溶液（約40％）200mgを520mgのピリジンに加え、66時間
室温で撹拌した。減圧下に濃縮し、残渣に1mのエタノ
ールを加えた。析出物を濾取し、エタノール、ジイソプ
ロピルエーテルの順に洗い、標記化合物88mgを無色粉末
として得た。
融点:239−241℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 3.13（dd,J＝5Hz,8Hz,3H）,3.83（s,3H）,6.65（m,1
H）,7.70（t,J＝11Hz,1H）,7.72（t,J＝8Hz,1H）,7.98
（d,J＝14Hz,1H）,8.59（s,1H） 参考例29 ８−クロロ−6,7−ジフルオロ−１−（４−フルオロ−
３−メトキシフェニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
キノリン−３−カルボン酸の合成： エチル ８−クロロ−6,7−ジフルオロ−１−（４−
フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−1,4
−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート400mgを2.5
mの２規定塩酸と酢酸の混液（1:1、v/v）に加え、２
時間撹拌加熱還流した。析出物を濾取し、エタノール、
ジイソプロピルエーテルの順に洗い、標記化合物351mg
を無色粉末として得た。
融点：〉280℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 3.85（s,3H）,7.27（m,1H）,7.45（dd,J＝9Hz,11Hz,1
H）,7.63（dd,J＝3Hz,8Hz,1H）,7.97（dd,J＝9Hz,10Hz,
1H）,8.67（s,1H） 実施例42 ８−クロロ−６−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−
メトキシフェニル）−７−メチルアミノ−４−オキソ−
1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成： ８−クロロ−6,7−ジフルオロ−１−（４−フルオロ
−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸160mg及びメチルアミン水
溶液（約40％）400mgを1000mgのピリジンに加え、27時
間室温で撹拌した。減圧下に濃縮し、残渣に1mのエタ
ノールを加えた。析出物を濾取し、エタノール、ジイソ
プロピルエーテルの順に洗い、標記化合物145mgを無色
粉末として得た。
融点:250−253℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 3.13（dd,J＝5Hz,7Hz,3H）,3.84（s,3H）,6.57（m,1
H）,7.17（m,1H）,7.40（dd,J＝9Hz,11Hz,1H）,7.72（d
d,J＝3Hz,8Hz,1H）,7.97（d,J＝14Hz,1H）,8.48（s,1
H） 参考例30 ８−クロロ−6,7−ジフルオロ−１−（４−フルオロ−
３−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸の合成： エチル ８−クロロ−6,7−ジフルオロ−１−（４−
フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−1,4
−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート2.3gを、20
mの47％臭化水素酸と酢酸の混液（1:1、v/v）に加
え、78時間撹拌加熱還流した。析出物を濾取し、エタノ
ール、ジイソプロピルエーテルの順に洗い、標記化合物
1.63gを無色粉末として得た。
融点：〉280℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 7.12（m,1H）,7.25（dd,J＝3Hz,8Hz,1H）,7.37（dd,J
＝9Hz,11Hz,1H）,8.41（dd,J＝9Hz,10Hz,1H）,8.60（s,
1H） 実施例43 ８−クロロ−６−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−
ヒドロキシフェニル）−７−メチルアミノ−４−オキソ
−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成： ８−クロロ−6,7−ジフルオロ−１−（４−フルオロ
−３−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−1,4−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボン酸300mg及びメチルアミン
水溶液（約40％）600mgを1500mgのピリジンに加え、63
時間室温で撹拌した。減圧下に濃縮した。残渣に3mの
エタノールを加えたのち減圧下に濃縮する操作を２回繰
り返した。残渣に4mのエタノールを加え、30分加熱還
流した。放冷し、析出物を濾取し、エタノール、ジイソ
プロピルエーテルの順に洗い、標記化合物305mgを無色
粉末として得た。
融点：〉280℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 3.11（dd,J＝5Hz,8Hz,3H）,6.58（m,1H）,7.03（m,1
H）,7.13（dd,J＝2Hz,8Hz,1H）,7.33（dd,J＝9Hz,11Hz,
1H）,7.95（d,J＝14Hz,1H）,8.40（s,1H） 参考例31 6,7−ジフルオロ−１−（４−フルオロ−３−ヒドロキ
シフェニル）−８−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸の合成： エチル 6,7−ジフルオロ−１−（４−フルオロ−３
−メトキシフェニル）−８−メチル−４−オキソ−1,4
−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート2.3gを、30
mの47％臭化水素酸と酢酸の混液（1:1、v/v）に加
え、44時間撹拌還流した。析出物を濾取し、エタノー
ル、ジイソプロピルエーテルの順に洗い標記化合物1.65
gを無色粉末として得た。
融点：〉280℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 1.76（d,J＝3Hz,3H）,7.13（m,1H）,7.28（dd,J＝3H
z,8Hz,1H）,7.41（dd,J＝9Hz,11Hz,1H）,8.24（t,J＝9H
z,1H）,8.60（s,1H） 実施例44 ６−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフ
ェニル）−８−メチル−７−メチルアミノ−４−オキソ
−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成： 6,7−ジフルオロ−１−（４−フルオロ−３−ヒドロ
キシフェニル）−８−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボン酸403mg及びメチルアミン
水溶液（約40％）2.0gを2.0gのピリジンに加え、６日間
60℃で撹拌した。減圧下に濃縮した。残渣に5mのエタ
ノールを加えたのち減圧下に濃縮する操作を３回繰り返
した。残渣に2mのエタノールを加え、析出物を濾取
し、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗い、
標記化合物311mgを無色粉末として得た。
融点：〉280℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 1.61（s,3H）,3.02（m,3H）,6.02（m,1H）,7.03（m,1
H）,7.09（dd,J＝3Hz,8Hz,1H）,7.36（dd,J＝9Hz,11Hz,
1H）,7.82（d,J＝14Hz,1H）,8.46（s,1H） 参考例32 ４−フルオロ−３−メトキシアニリンの合成： 3,4−ジフルオロアニリン2.6gを28％ナトリウムメト
キシド・メタノール溶液に加え、約60℃で２日間、110
℃で４日間加熱した。50mの蒸留水を加えた後、クロ
ロホルム50mで抽出した。クロロホルム層を20mの蒸
留水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下に濃縮し、標記化合物を濃い褐色の油状物として2.
8gを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ： 3.54（br,2H）,3.84（s,3H）,6.17（dt,J＝8Hz,3Hz,1
H）,6.31（dd,J＝3Hz,7Hz,1H）,6.86（dd,J＝8Hz,11Hz,
1H） 参考例33 エチル ８−クロロ6,7−ジフルオロ−１−（４−フル
オロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−1,4−ジ
ヒドロキノリン−３−カルボキシレートの合成： 1.4gの４−フルオロ−３−メトキシアニリンを、2.8g
の３−クロロ−2,4,5−トリフルオロベンゾイル酢酸エ
チルエステルから常法によって作成した３−エトキシ−
２−（３−クロロ−2,4,5−トリフルオロベンゾイル）
アクリル酸エチルエステルを溶かしたクロロホルム溶液
10mに加えた。減圧下に濃縮し、残渣に、2.7gの無水
炭酸カリウム及び6mのN,N−ジメチルホルムアミドを
加え、90℃で15分間撹拌した。放冷し、80mのクロロ
ホルムと300mの蒸留水を加えて分液、次いでクロロホ
ルム層を300mの蒸留水で２回洗浄したのち、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。析出物をエ
タノールに分散して濾取し、エタノール、ジイソプロピ
ルエーテルの順に洗い、標記化合物2.98gを無色粉末と
して得た。
融点:245−246℃1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.40（t,J＝7Hz,3H）,3.92（s,3H）,4.39（q,J＝7Hz,
2H）,6.95（m,2H）,7.23（dd,J＝8Hz,11Hz,1H）,8.33
（t,J＝9Hz,1H）,8.45（s,1H） 参考例34 エチル ８−クロロ−6,7−ジフルオロ−１−（４−フ
ルオロ−５−メトキシ−２−ニトロフェニル）−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
の合成： エチル ８−クロロ−6,7−ジフルオロ−１−（４−
フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−1,4
−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート830mgを4m
の濃硫酸に加え、氷冷下に撹拌しながら無水硝酸カリ
ウム250mgを少量ずつ加えた。氷冷下で15分、室温で50
分撹拌した。50mの氷水に注ぎ、次いで50mのクロロ
ホルムで抽出した。クロロホルム層を20mの蒸留水で
洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に
濃縮した。析出物をエタノールに分散して濾取し、エタ
ノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗い、無色粉末
の標記化合物528mgを得た。
融点:244−248℃1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.37（t,J＝7Hz,3H）,4.11（s,3H）,4.34（q,J＝7Hz,
2H）,7.37（d,J＝7Hz,1H）,8.13（d,J＝10Hz,1H）,8.27
（t,J＝10Hz,1H）,8.27（s,1H） 参考例35 ８−クロロ−6,7−ジフルオロ−１−（４−フルオロ−
５−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）−４−オキソ−
1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成： エチル ８−クロロ6,7−ジフルオロ−１−（４−フ
ルオロ−５−メトキシ−２−ニトロフェニル）−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート5
10mgを、5mの47％臭化水素酸と酢酸の混液（1:1、v/
v）に加え、46時間撹拌加熱還流した。減圧下に濃縮し
た。残渣に5mの蒸留水を加えたのち、減圧下に濃縮す
る操作を２回繰り返した。残渣に5mの蒸留水を加え、
析出物を濾取した。濾取物を2mのエタノールに分散
し、加熱還流した。放冷し、析出物を濾取し、エタノー
ル、ジイソプロピルエーテルの順に洗い、標記化合物22
0mgを淡褐色粉末として得た。
融点:248−255℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 7.47（d,J＝8Hz,1H）,8.38（d,J＝11Hz,1H）,8.44
（t,J＝9Hz,1H）,8.93（s,1H） 実施例45 ８−クロロ−６−フルオロ−１−（４−フルオロ−５−
ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）−７−メチルアミノ
−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン
酸・メチルアミン塩の合成： ８−クロロ−6,7−ジフルオロ−１−（４−フルオロ
−５−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）−４−オキソ
−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸150mgを750m
gのメチルアミン水溶液（約40％）に加え、６時間室温
で撹拌した。減圧下に濃縮した。残渣に2mのエタノー
ルを加えたのち減圧下に濃縮する操作を３回繰り返し
た。残渣に1.5mのイソプロピルアルコールを加えた。
析出物を濾取し、イソプロピルアルコール、ジイソプロ
ピルエーテルの順に洗い、標記化合物120mgを黄色粉末
として得た。
融点:200−208℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 2.35（s,3H）,3.11（m,3H）,6.28（d,J＝8Hz,1H）,6.
53（m,1H）,7.78（d,J＝13Hz,1H）,7.33（dd,J＝9Hz,11
Hz,1H）,7.95（d,J＝14Hz,1H）,8.34（s,1H） 参考例36 １−（2,4−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−
6,7−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボン酸の合成： エチル １−（2,4−ジフルオロ−５−メトキシフェ
ニル）−6,7−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソ−
1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート2.32g
を、30mの47％臭化水素酸と酢酸の混液（1:1、v/v）
に加え、44時間撹拌還流した。20mの蒸留水を加えた
後、放冷した。析出物を濾取し、エタノール、ジイソプ
ロピルエーテルの順に洗い、標記化合物1.37gを無色粉
末として得た。
融点:270−278℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 1.82（d,J＝3Hz,3H）,7.43（t,J＝8Hz,1H）,7.63（t,
J＝11Hz,1H）,8.26（t,J＝10Hz,1H）,8.75（s,1H） 実施例46 １−（2,4−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−
６−フルオロ−８−メチル−７−メチルアミノ−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合
成： １−（2,4−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）
−6,7−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソ−1,4−ジ
ヒドロキノリン−３−カルボン酸300mg、メチルアミン
水溶液（約40％）3.0gに加え、４日間75℃で反応させ
た。減圧下に濃縮した。残渣に4mのエタノールを加え
たのち減圧下に濃縮する操作を２回繰り返した。残渣に
2mのエタノールを加えた。析出物を濾取し、エタノー
ル、ジイソプロピルエーテルの順に洗い、標記化合物29
5mgを淡黄色粉末として得た。
融点:269−273℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 1.62（s,3H）,3.00（t,J＝6Hz,3H）,6.03（m,1H）,7.
13（t,J＝9Hz,1H）,7.48（t,J＝10Hz,1H）,7.80（d,J＝
13Hz,1H）,8.46（s,1H） 実施例47 １−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−８−クロ
ロ−６−フルオロ−７−メチルアミノ−４−オキソ−1,
4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成： １−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−８−ク
ロロ−6,7−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキ
ノリン−３−カルボン酸300mg及びメチルアミン水溶液
（約40％）500mgを1200mgのピリジンに加え、室温で15
時間撹拌した。減圧下に濃縮した。残渣に2mのエタノ
ールを加えたのち減圧下に濃縮する操作を２回繰り返し
た。残渣に2mのエタノールを加えた。析出物を濾取
し、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗い、
標記化合物210mgを淡褐色粉末として得た。
融点:162−166℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 3.12（dd,J＝5Hz,8Hz,3H）,5.59（brs,2H）,6.59（m,
1H）,6.71（m,1H）,6.83（d,J＝8Hz,1H）,7.16（dd,J＝
9Hz,11Hz,1H）,7.94（d,J＝14Hz,1H）,8.37（s,1H） 実施例48 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８−
クロロ−６−フルオロ−７−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボン酸・エタノールアミン塩の合成： １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８
−クロロ−6,7−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸600mg及びエタノールアミ
ン600mgを2500mgのピリジンに加え、50℃で１時間半撹
拌した。減圧下に濃縮し、残渣に6mのエタノールを加
えた。析出物を濾取し、エタノール、ジイソプロピルエ
ーテルの順に洗い、標記化合物603mgを無色粉末として
得た。
融点:153−156℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 2.63（m,2H）,3.41（m,2H）,3.54（brs,4H）,4.85（b
rs,1H）,5.41（brs,2H）,6.18（brs,1H）,6.92（t,J＝8
Hz,1H）,7.36（t,J＝11Hz,1H）,7.92（d,J＝14Hz,1H）,
8.30（s,1H） 実施例49 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８−
クロロ−６−フルオロ−７−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボン酸の合成： １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８
−クロロ−6,7−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸200mg、エタノールアミン3
5mg及びトリエチルアミン200mgを600mgのピリジンに加
え、50℃で15時間半撹拌した。減圧下に濃縮した。残渣
に3mのエタノールを加えたのち減圧下に濃縮する操作
を２回繰り返した。残渣に1mのエタノールを加えた。
析出物を濾取し、エタノール、ジイソプロピルエーテル
の順に洗い、標記化合物188mgを淡褐色粉末として得
た。
融点:215−219℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 3.56（brs,4H）,4.86（br,1H）,5.44（brs,2H）,6.37
（br,1H）,6.98（t,J＝8Hz,1H）,7.39（t,J＝11Hz,1
H）,7.95（d,J＝14Hz,1H）,8.47（s,1H） 実施例50 １−（６−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イ
ル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（２−ヒドロキ
シエチルアミノ）−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリ
ン−３−カルボン酸・エタノールアミン塩の合成： １−（６−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−クロロ−6,7−ジフルオロ−４−オキソ−
1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸300mg及びエタ
ノールアミン300mgを1300mgのピリジンに加え、50℃で
２時間半撹拌した。減圧下に濃縮した。残渣に2mのエ
タノールを加えたのち減圧下に濃縮する操作を２回繰り
返した。残渣に4mのエタノールを加えた。析出物を濾
取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗い、
標記化合物290mgを無色粉末として得た。
融点:218−221℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 2.64（m,2H）,3.41（m,2H）,3.54（brs,4H）,4.89（b
rs,1H）,6.19（m,1H）,6.73（brs,2H）,7.90（d,J＝14H
z,1H）,7.94（t,J＝9Hz,1H）,8.49（s,1H） 実施例51 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８−
クロロ−６−フルオロ−７−（２−ヒドロキシ−１−メ
チルエチルアミノ）−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノ
リン−３−カルボン酸の合成： １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８
−クロロ−6,7−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸200mg及び２−アミノ−１
−プロパノール200mgを700mgのピリジンに加え、50℃で
１時間半撹拌した。200mgの濃塩酸を加え、減圧下に濃
縮した。残渣に3mのエタノールを加えた。析出物を濾
取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗い、
標記化合物167mgを黄色粉末として得た。
融点:153−158℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 1.17（d,J＝7Hz,3H）,3.47（m,2H）,4.04（m,1H）,7.
04（t,J＝9Hz,1H）,7.41（t,J＝11Hz,1H）,8.01（d,J＝
14Hz,1H）,8.50（s,1H） 実施例52 １−（６−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イ
ル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（２−ヒドロキ
シ−１−メチルエチルアミノ）−４−オキソ−1,4−ジ
ヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成： １−（６−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−クロロ−6,7−ジフルオロ−４−オキソ−
1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸300mg及び２−
アミノ−１−プロパノール400mgを1200mgのピリジンに
加え、45℃で16時間撹拌した。600mgの濃塩酸を加え、
減圧下に濃縮した。残渣に2mのエタノールを加えた。
析出物を濾取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの
順に洗い、標記化合物168mgを無色粉末として得た。
融点:227−231℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 1.17（d,J＝6Hz,3H）,3.47（m,2H）,4.05（m,1H）,5.
78（d,J＝8Hz,1H）,6.78（brs,2H）,7.96（t,J＝9Hz,1
H）,7.99（d,J＝13Hz,1H）,8.75（s,1H） 参考例37 ８−クロロ−6,7−ジフルオロ−１−［3,5−ジフルオロ
−６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−２−
イル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボン酸の合成： エチル ８−クロロ−6,7−ジフルオロ−１−［2,4−
ジフルオロ−５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリ
ジン−２−イル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリ
ン−３−カルボキシレート0.91gを、4mの4N塩酸と酢
酸の混液（1:1、v/v）に加え、２時間撹拌還流した。2m
の蒸留水を加えた後、放冷した。析出物を濾取し、6N
塩酸、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗
い、淡褐色粉末の標記化合物0.71gを得た。
融点:160−163℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 3.46（m,4H）,4.08（t,J＝6Hz,1H）,7.20（m,1H）,7.
80（t,J＝10Hz,1H）,8.39（t,J＝9Hz,1H）,8.93（s,1
H） 実施例53 ８−クロロ−６−フルオロ−１−［3,5−ジフルオロ−
６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−２−イ
ル］−７−メチルアミノ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
キノリン−３−カルボン酸の合成： ８−クロロ−6,7−ジフルオロ−１−［3,5−ジフルオ
ロ−６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−２
−イル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−
カルボン酸250mg及びメチルアミン水溶液（約40％）3g
を4mのイソプロピルアルコールに加え、室温で15時間
撹拌した。減圧下に濃縮した。残渣に2mのエタノール
を加えたのち減圧下に濃縮する操作を２回繰り返した。
残渣に2mのエタノールを加えた。析出物を濾取し、エ
タノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗い、標記化
合物175mgを淡褐色粉末として得た。
融点:201−205℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 3.13（dd,J＝5Hz,8Hz,3H）,3.47（m,4H）,6.64（m,1
H）,7.13（m,1H）,7.94（t,J＝10Hz,1H）,7.94（d,J＝1
4Hz,1H）,8.63（s,1H） 実施例54 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−６−
フルオロ−７−メチルアミノ−８−メチルチオ−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合
成： １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−6,7
−ジフルオロ−８−メチルチオ−４−オキソ−1,4−ジ
ヒドロキノリン−３−カルボン酸50mgをピリジン100mg
に加えた。40％メチルアミン水溶液120mgを加え、室温
で一晩攪拌し、さらに50℃で２日間攪拌した。放冷後、
溶媒を減圧下留去し、エタノール1mを加え、析出した
固体を濾取した。標記化合物25mgを淡褐色粉末として得
た。
融点：〉232℃（分解）1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 1.89（s,3H）,3.16（t,J＝6Hz,3H）,5.37（brs,2H）,
6.78−7.00（m,2H）,7.36（t,J＝11Hz,1H）,7.94（d,J
＝13Hz,1H）,8.40（s,1H） 実施例55 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−６−
フルオロ−８−メトキシ−７−メチルアミノ−４−オキ
ソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成： １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−6,7
−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−1,4−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボン酸100mgに、ピリジン200mg
及び40％メチルアミン水溶液200mgを加え、50℃で25時
間攪拌した。溶媒を留去し、エタノールを加えて攪拌し
た。固体を濾取し、エタノール、ジエチルエーテルで洗
浄し、標記化合物33mgを黄色粉末として得た。
融点:225−227℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 3.02（t,J＝5Hz,3H）,3.15（s,3H）,5.38（brs,2H）,
6.41（brs,1H）,7.14（t,J＝8Hz,1H）,7.31（t,J＝11H
z,1H）,7.78（d,J＝13Hz,1H）,8.39（s,1H） 参考例38 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８−
クロロ−6,7−ジフルオロ−５−メチル−４−オキソ−
1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成： エチル １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニ
ル）−８−クロロ−6,7−ジフルオロ−５−メチル−４
−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレ
ート400mgに、12規定塩酸10mを加え、加熱還流下で一
晩撹拌した。放冷後、析出した固体を濾取し、水、エタ
ノールで順次洗浄し、無色粉末の標記化合物230mgを得
た。
融点:271−274℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 2.83（d,J＝3Hz,3H）,7.02（t,J＝8Hz,1H）,7.42（t,
J＝11Hz,1H）,8.61（s,1H） 実施例56 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８−
クロロ−６−フルオロ−５−メチル−７−メチルアミノ
−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン
酸の合成： １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８
−クロロ−6,7−ジフルオロ−５−メチル−４−オキソ
−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸50mgにピリ
ジン200mg及び40％メチルアミン水溶液160mgを加え、室
温で一晩撹拌した。溶媒等を減圧下留去し、残渣にエタ
ノール0.5mを加え、析出した固体を濾取した。固体を
エタノール、ジエチルエーテルで洗浄し、無色粉末の標
記化合物8mgを得た。
融点:239−246℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 2.75（d,J＝3Hz,3H）,3.11（m,3H）,5.39（brs,2H）,
6.57（brs,1H）,6.87（t,J＝8Hz,1H）,7.37（t,J＝11H
z,1H）,8.38（s,1H） 実施例57 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−６−
クロロ−８−フルオロ−７−メチルアミノ−４−オキソ
−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成： １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−６
−クロロ−7,8−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸140mgにピリジン200mg及び
40％メチルアミン水溶液160mgを加え、室温で一晩撹拌
した。溶媒等を減圧下留去した。残渣にエタノールを0.
5m加え、析出した固体を濾取し、エタノール、ジエチ
ルエーテルで洗浄した。無色粉末の標記化合物47mgを得
た。
融点：〉280℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 2.98（t,J＝6Hz,3H）,5.45（brs,2H）,6.43（brs,1
H）,7.10（t,J＝8Hz,1H）,7.40（t,J＝10Hz,1H）,8.05
（s,1H）,8.47（s,1H） 参考例39 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−７−
フルオロ−６−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロキ
ノリン−３−カルボン酸の合成： エチル １−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−2,4−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６−メ
チル−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カル
ボキシレート400mgに12規定塩酸5mを加え、加熱還流
下で４時間撹拌した。放冷後、析出した固体を濾取し、
水、エタノールで順次洗浄し、乾燥した。標記化合物25
0mgを淡黄色粉末として得た。
融点：〉280℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 2.42（s,3H）,7.02−7.11（m,2H）,7.51（t,J＝11Hz,
1H）,8.37（d,J＝8Hz,1H）,8.83（s,1H） 実施例58 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−６−
メチル−７−メチルアミノ−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸の合成： １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−７
−フルオロ−６−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
キノリン−３−カルボン酸30mgにジメチルスルホキシド
100mg及び40％メチルアミン水溶液50mgを加えて40℃で
３日間加熱撹拌した。溶媒等を減圧下留去して、残渣に
エタノールを0.5m加え、３日間放置し、析出した固体
を濾取した。エタノール、ジエチルエーテルで洗浄し
た。淡灰色粉末の標記化合物11mgを得た。
融点：〉280℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 2.23（s,3H）,2.60（d,J＝4Hz,3H）,5.52（brs,2H）,
5.79（s,1H）,6.06（brs,1H）,6.99−7.10（m,1H）,7.5
0（t,J＝11Hz,1H）,7.95（s,1H）,8.56（s,1H） 実施例59 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−６−
フルオロ−5,8−ジメチル−７−メチルアミノ−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合
成： １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−6,7
−ジフルオロ−5,8−ジメチル−４−オキソ−1,4−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボン酸110mgにピリジン300mg及
び40％メチルアミン水溶液150mgを加え、40℃で８日間
加熱撹拌した。溶媒等を減圧下留去し、残渣にエタノー
ルを0.5m加え、３日間放置した。析出した固体を濾取
し、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄して、淡黄色
粉末の標記化合物20mgを得た 融点:247−253℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 1.63（s,3H）,2.73（s,3H）,2.99（t,J＝5Hz,3H）,5.
43（brs,2H）,6.04（brs,1H）,6.85（t,J＝8Hz,1H）,7.
41（t,J＝11Hz,1H）,8.42（s,1H） 参考例40 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−７−
フルオロ−６−メチル−８−ニトロ−４−オキソ−1,4
−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成： エチル １−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−2,4−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−６−メ
チル−８−ニトロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリ
ン−３−カルボキシレート270mgに、12規定塩酸2mを
加え、加熱還流下で２時間撹拌した。放冷後、析出した
固体を濾取し、水、エタノールで順次洗浄し、乾燥し
た。標記化合物140mgを淡黄色粉末として得た。
融点:236−242℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 2.49（d,J＝2Hz,3H）,6.97（t,J＝8Hz,1H）,7.36（t,
J＝11Hz,1H）,8.62（d,J＝8Hz,1H）,8.72（s,1H） 実施例60 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−６−
メチル−７−メチルアミノ−８−ニトロ−４−オキソ−
1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成： １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−７
−フルオロ−６−メチル−８−ニトロ−４−オキソ−1,
4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸70mgにピリジン5
00mg及び40％メチルアミン水溶液300mgを加え、40℃で
一晩加熱撹拌した。ジメチルスルホキシド10滴を加え、
40℃で５時間攪拌した。溶媒等を減圧下留去して、残渣
にエタノールを0.5m加え、析出した固体を濾取した。
エタノール、ジエチルエーテルで洗浄して、黄色粉末の
標記化合物53mgを得た。
融点:238−241℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 2.34（s,3H）,2.68（s,3H）,5.40（brs,2H）,6.83
（t,J＝8Hz,1H）,7.31（t,J＝11Hz,1H）,8.12（s,1H）,
8.40（s,1H） 参考例41 エチル １−［５−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−
Ｎ−メチルアミノ）−2,4−ジフルオロフェニル］−6,7
−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン−３−カルボキシレートの合成： エチル １−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−2,4−ジフルオロフェニル）−6,7−ジフルオロ−８−
メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボキシレート1.0gに、N,N−ジメチルホルムアミド4m
、炭酸カリウム0.6g及びヨウ化メチル0.6gを加え、60
℃で一晩攪拌した。酢酸エチル、水を加え、有機層を分
取した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去した。残渣にエタノールを加え、析出した固体を
濾取し、無色粉末の標記化合物410mgを得た。
融点:217−218℃1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.34−1.50（m,12H）,1.81（d,J＝3Hz,3H）,3.22（s,
3H）,4.41（q,J＝7Hz,2H）,7.15（t,J＝9Hz,1H）,7.30
−7.41（m,1H）,8.25（t,J＝10Hz,1H）,8.34（s,1H） 参考例42 6,7−ジフルオロ−１−（2,4−ジフルオロ−５−メチル
アミノフェニル）−８−メチル−４−オキソ−1,4−ジ
ヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成： エチル １−［５−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル
−Ｎ−メチルアミノ）−2,4−ジフルオロフェニル］−
6,7−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボキシレート400mgに12規定塩
酸を4m加え、加熱還流下３日間攪拌した。放冷後、固
体を濾取した。エタノールで洗浄し、乾燥して、標記化
合物240mgを無色粉末として得た。
融点:237.5−238℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 1.85（d,J＝3Hz,3H）,2.70（s,3H）,7.12（t,J＝8Hz,
1H）,7.49（t,J＝10Hz,1H）,8.27（d,J＝10Hz,1H）,8.7
2（s,1H） 実施例61 ６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロ−５−メチルア
ミノフェニル）−８−メチル−７−メチルアミノ−４−
オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合
成： 6,7−ジフルオロ−１−（2,4−ジフルオロ−５−メチ
ルアミノフェニル）−８−メチル−４−オキソ−1,4−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸80mg、ピリジン300m
g及び40％メチルアミン水溶液150mgを加え、40℃で３日
間加熱撹拌した。反応液を放冷後、ジエチルエーテルを
加えて攪拌し、上澄みを除いた。残渣にエタノール1m
を加え、固体を分散させ濾取した。エタノールで洗浄
し、乾燥して、淡黄色粉末の標記化合物20mgを得た。
融点:220−222℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 1.68（s,3H）,2.70（d,J＝5Hz,3H）,3.02（t,J＝6Hz,
3H）,6.00（brs,1H）,6.07（brs,2H）,7.04（t,J＝8Hz,
1H）,7.45（t,J＝11Hz,1H）,7.84（d,J＝13Hz,1H）,8.5
9（s,1H） 実施例62 ７−アミノ−１−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェ
ニル）−６−メトキシ−８−メチル−４−オキソ−1,4
−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成： エチル ７−アミノ−１−（５−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−６−メト
キシ−８−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリ
ン−３−カルボキシレートに12規定塩酸2mを加え、３
時間加熱還流した。放冷後、析出した固体を濾取し、
水、エタノールで順次洗浄した後、乾燥して、黄色粉末
の標記化合物52mgを得た。
融点：〉266℃（分解）1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 3.98（s,3H）,6.99（t,J＝8Hz,1H）,7.43（t,J＝11H
z,1H）,7.55（s,1H）,8.38（s,1H） 実施例63 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−６−
フルオロ−８−ヒドロキシメチル−７−メチルアミノ−
４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
の合成： １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−6,7
−ジフルオロ−８−ヒドロキシメチル−４−オキソ−1,
4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸100mgにピリジン
300mg及び40％メチルアミン水溶液150mgを加え、40℃で
一晩攪拌した。溶媒等を留去し、残渣にジエチルエーテ
ルを加え、上澄みを除いた。エタノールを加え、析出し
た固体を濾取し、標記化合物34mgを淡黄色粉末として得
た。
融点:243−248℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 3.07（m,3H）,4.11（d,J＝12Hz,2H）,4.84（brs,1
H）,5.42（brs,2H）,6,27（brs,1H）,7.01（t,J＝8Hz,1
H）,7.35（t,J＝10Hz,1H）,7.88（d,J＝14Hz,1H）,8.41
（s,1H） 実施例64 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８−
メチル−７−メチルアミノ−６−ニトロ−４−オキソ−
1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成： １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−７
−フルオロ−８−メチル−６−ニトロ−４−オキソ−1,
4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸220mgにピリジン
500mg及び40％メチルアミン水溶液300mgを加え、40℃で
３時間、室温で２日間攪拌した。ジエチルエーテルを加
えて攪拌し、上澄みを除いた。残渣に酢酸３滴を加えて
攪拌した。析出した固体をエタノール、N,N−ジメチル
ホルムアミドから再結晶し、赤褐色粉末の標記化合物19
0mgを得た。
融点:275−281℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 1.75（s,3H）,2.80（d,J＝3Hz,2H）,5.51（brs,2H）,
7.02（t,J＝8Hz,1H）,7.27（brs,1H）,7.45（d,J＝11H
z,1H）,8.55（s,1H）,8.66（s,1H） 実施例65 ７−アミノ−１−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェ
ニル）−８−メチル−６−ニトロ−４−オキソ−1,4−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成： １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−７
−フルオロ−８−メチル−６−ニトロ−４−オキソ−1,
4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸100mgにピリジン
1.0m及び28％アンモニア水100mgを加え、50℃で２日
間攪拌した。28％アンモニア水0.5mを追加し、さらに
50℃で一晩攪拌した。ジエチルエーテルを加えて攪拌
し、上澄みを除いた。残渣にエタノールを加え、析出し
た固体を濾取した。固体をエタノールで洗浄し、黄色粉
末の標記化合物59mgを得た。
融点：〉280℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 1.70（s,3H）,5.48（brs,2H）,6.92（t,J＝8Hz,1H）,
7.39−7.58（m,3H）,8.26（s,1H）,8.87（s,1H） 参考例43 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−７−
フルオロ−８−メチル−６−ニトロ−４−オキソ−1,4
−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成： エチル １−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−2,4−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−８−メ
チル−６−ニトロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリ
ン−３−カルボキシレート2.0gに12規定塩酸10mを加
え、加熱還流下で2.5時間撹拌した。放冷後、析出した
固体を濾取し、水、エタノール、クロロホルムで順次洗
浄し、乾燥して、黄色粉末の標記化合物1.2gを得た。
融点:250−252℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 1.86（d,J＝3Hz,3H）,7.11（t,J＝8Hz,1H）,7.48（t,
J＝10Hz,1H）,8.71（s,1H）,8.92（d,J＝8Hz,1H） 実施例66 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−７−
エチルアミノ−８−メチル−６−ニトロ−４−オキソ−
1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成： １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−７
−フルオロ−８−メチル−６−ニトロ−４−オキソ−1,
4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸110mgにピリジン
300mg及び70％エチルアミン水溶液150mgを加え、50℃で
３時間攪拌した。ジエチルエーテルを加えて攪拌し、上
澄みを除いた。析出した固体をN,N−ジメチルホルムア
ミドで再結晶した。固体を濾取し、エタノールで洗浄し
て、赤褐色粉末の標記化合物75mgを得た。
融点:250−254℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 1.34−1.50（m,3H）,1.75（s,3H）,3.73−3.86（m,2
H）,5.47（brs,2H）,7.25−7.37（m,2H）,7.42（t,J＝1
1Hz,1H）,8.29（s,1H）,8.71（s,1H） 参考例44 エチル １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニ
ル）−８−クロロ−6,7−ジフルオロ−５−メチル−４
−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレ
ートの合成： ３−クロロ−2,4,5−トリフルオロ−６−メチルベン
ゾイル酢酸エチルエステル600mgに無水酢酸613mg及びオ
ルトギ酸トリエチル453mgを加え、１時間加熱還流し
た。放冷後、試薬等を減圧留去し、更にトルエンを加え
て共沸した。残渣にクロロホルム3mを加え、Ｎ−tert
−ブトキシカルボニル−2,4−ジフルオロ−ｍ−フェニ
レンジアミン490mgのクロロホルム5m溶液を滴下し、
室温で10分間攪拌した。反応液の溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル：ヘキサン＝1:10の溶出部より油状の化合物1.1gを得
た。得られた化合物全量のN,N−ジメチルホルムアミド5
m溶液に、炭酸カリウム270mgを加え、室温で一晩攪拌
した。反応液に酢酸エチル、水を加え、有機層を分取
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル：ヘキサン＝1:2の溶出部より、淡褐色アモル
ファスの標記化合物430mgを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.37（t,J＝7Hz,3H）,1.51（s,9H）,2.88（d,J＝3Hz,
3H）,4.38（q,J＝7Hz,2H）,6.78（brs,1H）,7.05（t,J
＝10Hz,1H）,8.28−8.34（m,2H） 参考例45 エチル ７−アジド−１−（５−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８−クロロ
−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボキシレートの合成： エチル １−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−2,4−ジフルオロフェニル）−８−クロロ−6,7−ジフ
ルオロ−５−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノ
リン−３−カルボキシレート2gのN,N−ジメチルホルム
アミド20m溶液に、アジ化ナトリウム500mgを加え、70
℃で４時間加熱攪拌した。水、酢酸エチルを加え、有機
層を分取した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルムで溶出し、褐色油状の標記化合物
1.75gを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.37（t,J＝7Hz,3H）,1.51（s,9H）,2.86（d,J＝3Hz,
3H）,4.38（q,J＝7Hz,2H）,6.77（brs,1H）,7.02（dd,J
＝9Hz,10Hz,1H）,8.13−8.25（m,2H） 参考例46 エチル ７−アミノ−１−（５−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８−クロロ
−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボキシレートの合成： エチル ７−アジド−１−（５−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８−クロ
ロ−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−1,4−ジ
ヒドロキノリン−３−カルボキシレート1.75gのメタノ
ール9m溶液に、水酸化パラジウム−炭素180mgを加
え、水素気流下、室温で２時間30分攪拌した。メンブラ
ンフィルターで触媒を濾去し、濾液中の溶媒を減圧下留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルムで溶出し、褐色油状の標記化合物1.
75gを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.37（t,J＝7Hz,3H）,1.50（s,9H）,2.83（d,J＝3Hz,
3H）,4.37（q,J＝7Hz,2H）,4.65（brs,2H）,6.75（brs,
1H）,7.01（t,J＝10Hz,1H）,8.07−8.25（m,2H） 実施例67 ７−アミノ−１−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェ
ニル）−８−クロロ−６−フルオロ−５−メチル−４−
オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合
成： エチル ７−アミノ−１−（５−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８−クロロ
−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボキシレート1.75gに12規定塩
酸5mを加え、加熱還流下、一晩攪拌した。放冷後、20
％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、析出した固体を濾
取した。固体をエタノールで洗い、乾燥して、淡褐色粉
末の標記化合物570mgを得た。
融点：〉280℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 2.75（d,J＝3Hz,3H）,5.40（brs,2H）,6.85−7.00
（m,3H）,7.37（t,J＝11Hz,1H）,8.39（s,1H） 実施例68 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８−
クロロ−６−フルオロ−７−（2,2,2−トリフルオロエ
チルアミノ）−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−
３−カルボン酸の合成： １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８
−クロロ−6,7−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸110mgに2,2,2−トリフルオ
ロエチルアミン50mg及びピリジン300mgを加え、40℃で
２日間攪拌した。2,2,2−トリフルオロエチルアミン50m
gを追加し、40℃で２日間攪拌した。ジエチルエーテル
を加えて攪拌し、上澄みを除いた。析出した固体を濾取
し、エタノールで洗浄して、無色粉末の標記化合物90mg
を得た。
融点:240−241℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 4.19−4.36（m,2H）,5.46（brs,2H）,6.94−7.08（m,
2H）,7.39（t,J＝11Hz,1H）,8.07（d,J＝14Hz,1H）,8.5
1（s,1H） 実施例69 ７−（Ｎ−２−アミノエチル−Ｎ−メチルアミノ）−１
−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８−ク
ロロ−６−フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノ
リン−３−カルボン酸の合成： Ｎ−メチルエチレンジアミン17mg及びトリエチルアミ
ン35mgをアセトニトリル5mに加え、60℃で加熱攪拌し
ながら１−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）
−８−クロロ−6,7−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジ
ヒドロキノリン−３−カルボン酸100mgを加え、そのま
ま２時間加熱還流した。放冷後、析出した固体を濾取
し、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄して、標記化
合物40mgを淡褐色粉末として得た。
融点:186−194℃（分解）1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 2.33（s,3H）,2.79（br,2H）,5.45（brs,2H）,6.96
（t,1H）,7.37（t,J＝11Hz,1H）,7.96（d,J＝14Hz,1
H）,8.44（s,1H） 実施例70 ５−アミノ−１−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェ
ニル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−メチルアミノ
−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン
酸の合成： ５−アミノ−１−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフ
ェニル）−８−クロロ−6,7−ジフルオロ−４−オキソ
−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸100mg及びメ
チルアミン溶液82mgをピリジン1mに加え、30℃で４日
間加熱撹拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、残渣に
エタノールを加え、固体を濾取し、ジエチルエーテルで
洗浄した。標記化合物63mgを褐色粉末として得た。
融点:246−255℃（分解）1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 3.08（s,3H）,5.38（brs,2H）,6.25（brs,1H）,6.87
（m,1H）,7.34（m,1H）,8.24（s,1H） 実施例71 １−（５−アミノ−2,3,4−トリフルオロフェニル）−
８−クロロ−６−フルオロ−７−メチルアミノ−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合
成： １−（５−アミノ−2,3,4−トリフルオロフェニル）
−８−クロロ−6,7−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジ
ヒドロキノリン−３−カルボン酸100mg及び40％メチル
アミン溶液88mgをピリジン1mに加え、室温で２時間撹
拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にエタノールを加
え、固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。標記
化合物55mgを黄色粉末として得た。
融点:238−241℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 3.35（s,3H）,5.80（s,2H）,6.68（brs,1H）,6.79
（m,1H）,7.98（d,J＝14Hz,1H）,8.57（s,1H） 実施例72 ７−アミノ−１−（５−アミノ−2,3,4−トリフルオロ
フェニル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−
1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成： エチル １−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−2,3,4−トリフルオロフェニル）−８−クロロ−6,7−
ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３
−カルボキシレート300mgをジメチルスルホキシド5m
に加え、アジ化ナトリウム44mgを少しずつ加え、室温で
一晩撹拌、60℃で４時間加熱撹拌した。放冷後、反応液
に酢酸エチルを加え、水で３回洗浄した。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にジエチルエー
テルを加え、固体を濾取し、エチル ７−アジド−１−
（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2,3,4−トリ
フルオロフェニル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−
オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレー
ト200mgを得た。
この化合物200mgをメタノール5mに加え、水酸化パ
ラジウム−炭素5mgの酢酸溶液を加え、水素雰囲気下、
室温で３時間撹拌した。触媒をメンブランフィルターで
濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣に濃塩酸4m及び酢
酸1mを加え、一晩加熱還流した。放冷後、反応液を減
圧濃縮し、残渣にエタノールを加え、再び減圧濃縮し
た。残渣にジエチルエーテルを加え、固体を濾取した。
標記化合物140mgを淡褐色粉末として得た。
融点:166−171℃（分解）1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 6.83（m,1H）,7.96（d,J＝11Hz,1H）,8.58（s,1H） 実施例73 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８−
クロロ−７−エチルアミノ−６−フルオロ−４−オキソ
−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成： １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８
−クロロ−6,7−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸100mgにピリジン200mg及び
40％メチルアミン水溶液250mgを加え、70℃で一晩加熱
攪拌した。溶媒を減圧下留去し、エタノール2mを加
え、固体を濾取し、標記化合物87mgを橙色粉末として得
た。
融点:252−255℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 1.03−1.09（m,3H）,3.36−3.51（m,2H）,5.45（s,2
H）,6.58−6.64（m,1H）,6.97−7.04（m,1H）,7.35−7.
43（m,1H）,7.98（d,J＝14Hz,1H）,8.46（s,1H） 実施例74 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８−
フルオロ−７−メチルアミノ−４−オキソ−1,4−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボン酸の合成： 40％メチルアミン水溶液100mg及び１−（５−アミノ
−2,4−ジフルオロフェニル）−7,8−ジフルオロ−４−
オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸100mg
をピリジン2mに加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を
減圧下留去し、エタノール2mを加え、固体を濾取し
て、標記化合物40mgを橙色粉末として得た。
融点：〉300℃（分解）1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 2.83（d,J＝4Hz,3H）,5.44（s,2H）,6.88（brs,1H）,
7.07−7.13（m,2H）,7.40（t,J＝10Hz,1H）,8.07（d,J
＝9Hz,1H）,8.45（s,1H） 実施例75 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８−
クロロ−６−フルオロ−７−（２−ヒドロキシ−ｎ−プ
ロピルアミノ）−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン
−３−カルボン酸の合成： １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８
−クロロ−6,7−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸150mg及び１−アミノ−２
−プロパノール150mgを500mgのピリジンに加え、45℃で
16時間撹拌した。減圧下に濃縮した。残渣に2mのエタ
ノールを加えたのち減圧下に濃縮する操作を２回繰り返
した。150mgの濃塩酸を加え、減圧下に濃縮した。残渣
に1mのエタノールを加え、析出物を濾取し、エタノー
ル、ジイソプロピルエーテルの順に洗い、標記化合物15
7mgを淡褐色粉末として得た。
融点:233−236℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 1.05（d,J＝6Hz,3H）,3.45（m,2H）,3.77（m,1H）,6.
27（br,1H）,6.98（t,J＝8Hz,1H）,7.39（t,J＝11Hz,1
H）,7.98（d,J＝14Hz,1H）,8.47（s,1H） 実施例76 １−（６−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イ
ル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキ
シ−ｎ−プロピルアミノ）−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸の合成： １−（６−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−クロロ−6,7−ジフルオロ−４−オキソ−
1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸150mg、３−ア
ミノ−１−プロパノール75mg、トリエチルアミン110mg
を400mgのピリジンに加え、40℃で65時間撹拌した。減
圧下に濃縮した。残渣に2mのエタノールを加えたのち
減圧下に濃縮する操作を２回繰り返した。100mgの濃塩
酸を加え、減圧下に濃縮した。残渣に1.5mのエタノー
ルを加えた。析出物を濾取し、エタノール、ジイソプロ
ピルエーテルの順に洗って、標記化合物85mgを淡黄色粉
末として得た。
融点:136−142℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 1.71（m,2H）,3.48（m,2H）,3.59（m,2H）,4.64（br
s,1H）,6.68（m,1H）,6.77（brs,2H）,7.96（t,J＝9Hz,
1H）,7.97（d,J＝14Hz,1H）,8.72（s,1H） 実施例77 ７−アリルアミノ−１−（６−アミノ−3,5−ジフルオ
ロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−
４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
の合成： １−（６−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−クロロ−6,7−ジフルオロ−４−オキソ−
1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸150mg、アリル
アミン35mg、トリエチルアミン300mgを400mgのピリジン
に加え、40℃で２時間、室温で63時間撹拌した。減圧下
に濃縮した。残渣に2mのエタノールを加えたのち減圧
下に濃縮する操作を２回繰り返した。残渣に1.5mのエ
タノールを加えた。析出物を濾取し、エタノール、ジイ
ソプロピルエーテルの順に洗って、標記化合物100mgを
淡褐色粉末として得た。
融点:205−208℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 4.10（m,2H）,5.07（m,2H）,5.92（m,1H）,6,77（br
s,2H）,6,87（m,1H）,7.95（d,J＝14Hz,1H）,7.97（Ｊ
＝10Hz,1H）,8.72（s,1H） 実施例78 １−（６−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イ
ル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−７−
（ピロリジン−３−イル）アミノ−1,4−ジヒドロキノ
リン−３−カルボン酸の合成： １−（６−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−クロロ−6,7−ジフルオロ−４−オキソ−
1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸200mg、３−ア
ミノ−１−ベンジルピロリジン97mg、トリエチルアミン
160mgを600mgのピリジンに加え、室温で26時間、60℃で
15時間撹拌した。減圧下に濃縮した。残渣に3mのエタ
ノールを加えたのち、減圧下に濃縮する操作を２回繰り
返した。残渣に2mの酢酸、25mgの10％パラジウム炭素
を加え、45℃で20時間、室温で21時間水素添加した。触
媒を濾去した。酢酸で触媒を洗った後、濾・洗液を減圧
下に濃縮した。残渣に3mのエタノールを加えたのち、
減圧下に濃縮する操作を２回繰り返した。残渣に2mの
エタノールを加えた。析出物を濾取し、エタノール、ジ
イソプロピルエーテルの順に洗って、標記化合物115mg
を淡褐色粉末として得た。
融点:243−248℃（分解）1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 1.75（m,1H）,2.07（m,1H）,2.85−3.07（m,4H）,4.4
3（m,1H）,5.92（m,1H）,6.77（brs,2H）,7.96（t,J＝9
Hz,1H）,7.99（d,J＝14Hz,1H）,8.69（s,1H） 実施例79 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８−
クロロ−６−フルオロ−７−（3,3,3−トリフルオロ−
２−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−オキソ−1,4−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成： １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８
−クロロ−6,7−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸150mg、１−アミノ−3,3,3
−トリフルオロ−２−プロパノール120mg、トリエチル
アミン120mgを400mgのピリジンに加え、室温で20時間、
60℃で６時間撹拌した。減圧下に濃縮した。残渣に3m
のエタノールを加えたのち減圧下に濃縮する操作を２回
くりかえした。150mgの濃塩酸を加え、減圧下に濃縮し
た。残渣に2mのエタノールを加えた。析出物を濾取
し、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗っ
て、標記化合物153mgを無色粉末として得た。
融点:134−138℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 3.67（m,1H）,3.79（m,1H）,4.17（m,1H）,6,55（br
s,1H）,7.00（t,J＝8Hz,1H）,7.40（t,J＝10Hz,1H）,8.
02（d,J＝14Hz,1H）,8.49（s,1H） 実施例80 １−（６−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イ
ル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（２−メトキシ
エチルアミノ）−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン
−３−カルボン酸の合成： １−（６−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−クロロ−6,7−ジフルオロ−４−オキソ−
1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸140mg、２−メ
トキシエチルアミン40mg、トリエチルアミン200mgを400
mgのピリジンに加え、40℃で４時間、室温で65時間撹拌
した。減圧下に濃縮した。残渣に2mのエタノールを加
えたのち減圧下に濃縮した。残渣に1mのエタノールを
加えた。析出物を濾取し、エタノール、ジイソプロピル
エーテルの順に洗って、標記化合物110mgを無色粉末と
して得た。
融点:178−179℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 3.23（s,3H）,3.41（m,2H）,3.65（m,2H）,6.45（m,1
H）,6.78（brs,2H）,7.96（t,J＝9Hz,1H）,7.97（d,J＝
14Hz,1H）,8.73（s,1H） 実施例81 １−（６−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イ
ル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（2,3−ジヒド
ロキシ−ｎ−プロピルアミノ）−４−オキソ−1,4−ジ
ヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成： １−（６−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−クロロ−6,7−ジフルオロ−４−オキソ−
1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸150mg、３−ア
ミノ−1,2−プロパンジオール45mg、トリエチルアミン1
50mgを500mgのピリジンに加え、50℃で18時間撹拌し
た。減圧下に濃縮した。残渣に2mのエタノールを加え
たのち減圧下に濃縮する操作を２回繰り返した。60mgの
濃塩酸を加え、減圧下に濃縮した。残渣に1.5mのエタ
ノールを加えた。析出物の濾取し、エタノール、ジイソ
プロピルエーテルの順に洗って、標記化合物170mgを無
色粉末として得た。
融点:166−169℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 3.65（m,2H）,4.74（brs,1H）,5.03（br,1H）,6.23
（m,1H）,6.77（brs,2H）,7.96（t,J＝9Hz,1H）,7.97
（d,J＝14Hz,1H）,8.73（s,1H） 実施例82 ５−アミノ−１−（６−アミノ−3,5−ジフルオロピリ
ジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−メ
トキシ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボン酸の合成： ５−アミノ−１−（６−アミノ−3,5−ジフルオロピ
リジン−２−イル）−８−クロロ−6,7−ジフルオロ−
４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸1
50mg、ソジウムメトキシド・メタノール溶液（約28％）
200mgを2mのメタノールに加え、３日間45℃で撹拌し
た。酢酸80mgを加え、１時間加熱還流した。放冷し析出
物を濾取、メタノール、ジイソプロピルエーテルの順に
洗って、122mgの標記化合物を黄色粉末として得た。
融点:230−232℃（分解）1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 4.00（d,J＝3Hz,3H）,6.73（brs,2H）,7.91（t,J＝9H
z,1H）,8.62（s,1H） 実施例83 ７−アリルアミノ−１−（５−アミノ−2,4−ジフルオ
ロフェニル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ
−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成： １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８
−クロロ−6,7−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸100mg、アリルアミン120mg
を300mgのピリジンに加え、40℃で３時間、室温で16時
間撹拌した。減圧下に濃縮した。残渣に2mのエタノー
ルを加えたのち減圧下に濃縮する操作を２回くりかえし
た。残渣に1mのエタノールを加えた。析出物を濾取、
エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って、67
mgの標記化合物を淡褐色粉末として得た。
融点:187−190℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 4.10（m,2H）,5.05（m,2H）,5.45（brs,2H）,5.92
（m,1H）,6.85（brt,1H）,6.99（t,J＝9Hz,1H）,7.39
（t,J＝11Hz,1H）,7.98（d,J＝14Hz,1H）,8.46（s,1H） 実施例84 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８−
クロロ−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−ｎ−プ
ロピルアミノ）−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン
−３−カルボン酸の合成： １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８
−クロロ−6,7−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸150mg、３−アミノ−１−
プロパノール75mg、トリエチルアミン200mgを350mgのピ
リジンに加え、45℃で43時間撹拌した。減圧下に濃縮し
た。残渣に2mのエタノールを加えたのち減圧下に濃縮
する操作を２回くりかえした。120mgの濃塩酸を加え、
減圧下に濃縮した。残渣に1mのエタノールを加えた。
析出物を濾取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの
順に洗って、80mgの標記化合物を無色粉末として得た。1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 1.70（m,2H）,3.47（m,2H）,3.59（m,2H）,6.68（br,
1H）,6.99（t,J＝9Hz,1H）,7.39（t,J＝11Hz,1H）,7.98
（d,J＝14Hz,1H）,8.46（s,1H） 実施例85 １−（６−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イ
ル）−８−クロロ−７−（エトキシカルボニルメチルア
ミノ）−６−フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキ
ノリン−３−カルボン酸の合成： １−（６−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−クロロ−6,7−ジフルオロ−４−オキソ−
1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸200mg、グリシ
ンエチルエステル塩酸塩135mg、トリエチルアミン450mg
を1000mgのピリジンに加え、室温で15時間撹拌した。減
圧下に濃縮した。残渣に2mのエタノールを加えたのち
減圧下に濃縮する操作を４回くりかえした。残渣に1m
のエタノールと1mの蒸留水を加えた。析出物を濾取、
エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って、10
6mgの標記化合物と原料である１−（６−アミノ−3,5−
ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−6,7−
ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３
−カルボン酸の約1:1の混合物を無色粉末として得た。1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 1.19（t,J＝7Hz,3H）,4.14（q,J＝7Hz,2H）,4.27（t,
J＝6Hz,2H）,6.80（brs,1H）,6.97（t,J＝6Hz,1H）,7.9
6（d,J＝14Hz,1H）,8.00（t,J＝9Hz,1H）,8.75（s,1H） 実施例86 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−６−
フルオロ−７−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−８−
メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノン−３−カル
ボン酸の合成： １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−6,7
−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸500mg、モノエタノールア
ミン410mg、Ｎ−メチルピロリジン170mgを1500mgのピリ
ジンに加え、90℃で71時間撹拌した。減圧下に濃縮し
た。残渣に1.5mのエタノールを加えたのち減圧下に濃
縮する操作を３回くりかえした。残渣をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、15g、溶出液；クロロホル
ム：メタノール＝50:1→10:1）に付した。主生成物を含
むフラクションの濃縮物に0.5mのエタノールを加えて
室温で撹拌した。生じた析出物を濾取、エタノール、ジ
イソプロピルエーテルの順に洗った。62mgの標記化合物
を褐色粉末として得た。
融点:166−168℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 1.74（s,3H）,3.40（m,2H）,3.50（m,1H）,4.76（t,J
＝5Hz,1H）,5.48（brs,2H）,5.80（m,1H）,6.96（t,J＝
8Hz,1H）,7.43（t,J＝11Hz,1H）,7.85（d,J＝13Hz,1
H）,8.49（s,1H） 参考例47 2,4,5−トリフルオロ−３−イソプロピルオキシベンゾ
イル酢酸エチルエステルの合成： 2,4,5−トリフルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸4.0g
を、4.7gのヨウ化イソプロピルとともに1.83gの水酸化
ナトリウムを溶解した10mの蒸留水と20mのエタノー
ルの混液に加え、23時間撹拌加熱還流した。減圧下に濃
縮した。濃塩酸で酸性化し、25mの水を加え、25mの
クロロホルムで２回抽出した。クロロホルム層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥したのち減圧下に濃縮した。残渣
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、75g、溶出
液；クロロホルム：メタノール：酢酸＝500:20:1）に付
して、固形残渣として2,4,5−トリフルオロ−３−イソ
プロピルオキシ安息香酸を得た。
この全量を、5mのジクロロメタンに溶解し、1mの
オギザリルクロリドと１滴のＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミドを加えて、一晩撹拌した後、減圧下に濃縮した。別
に、マグネシウム末760mgを1mのエタノールに加え、
さらに60μの四塩化炭素を加えて撹拌した。これに、
マロン酸ジエチル5.2gを16mのテトラヒドロフランと1
mのエタノールの混合液に溶かしたものを、反応液が
穏やかに還流する程度の速さで滴下した。滴下終了後、
１時間加熱還流した。この反応液の1/3を−60℃に冷却
し、上記の酸クロリドの残渣を5mのテトラヒドロフラ
ンに溶かして滴下した。室温に戻して、減圧下に濃縮し
た。残渣に、1.5mの濃塩酸、10mの蒸留水、20mの
クロロホルムを加えて分液した。クロロホルム層を減圧
下に濃縮した。残渣に、150mgのｐ−トスエンスルホン
酸一水和物を10mの蒸留水とともに加え、90℃で９時
間撹拌した。放冷し、50mのクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を、10mの２％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減
圧下に濃縮した。黄色油状物として2.9gの標記化合物を
得た。
参考例48 エチル １−［５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−2,4−ジフルオロフェニル］−6,7−ジフルオロ−８−
イソプロピルオキシ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノ
リン−３−カルボキシレートの合成： 2.9gの2,4,5−トリフルオロ−３−イソプロピルオキ
シベンゾイル酢酸エチルエステルを、2.4gのオルトギ酸
エチル、2.8gの無水酢酸とともに、留出物を除きながら
140℃で１時間撹拌した。この温度で減圧下に濃縮し
た。放冷後、10mのトルエンを加えて減圧下に濃縮す
る操作を２回繰り返した。残渣の３−エトキシ−２−
（2,4,5−トリフルオロ−３−イソプロピルオキシベン
ゾイル）アクリル酸エチルエステルを20mのクロロホ
ルム溶液に溶かした。この半量に、Ｎ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−2,4−ジフルオロ−ｍ−フェニレンジア
ミン900mgを加えた。この溶液を減圧下に濃縮した。残
渣に、1.3gの無水炭酸カリウムと2.5mのＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドを加えて90℃で10分撹拌した。放冷
し、50mのクロロホルムと300mの蒸留水を加えて分
液した。ついでクロロホルム層を300mの蒸留水で２回
洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に
濃縮した。析出物をエタノールに分散して濾取し、エタ
ノールで洗って、1.18gの標記化合物を淡黄色粉末とし
て得た。
融点:194−197℃ 参考例49 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−6,7−
ジフルオロ−８−イソプロピルオキシ−４−オキソ−1,
4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成： エチル １−［５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−2,4−ジフルオロフェニル］−6,7−ジフルオロ−
８−イソプロピルオキシ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
キノリン−３−カルボキシレート530mgを2mの４規定
塩酸と2mの酢酸の混液に加えて、50分間撹拌加熱環流
した。減圧下に濃縮した。析出物をエタノールに分散し
て濾取し、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に
洗って、285mgの標記化合物を淡褐色粉末として得た。
融点:217−222℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 0.84（d,J＝6Hz,3H）,0.88（d,J＝6Hz,3H）,7.10（t,
J＝8Hz,1H）,7.36（t,J＝11Hz,1H）,8.08（t,J＝10Hz,1
H）,8.56（s,1H） 実施例87 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−６−
フルオロ−８−イソプロピルオキシ−７−メチルアミノ
−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン
酸の合成： １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−6,7
−ジフルオロ−８−イソプロピルオキシ−４−オキソ−
1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸100mgを2.1gの
40％メチルアミン水溶液に加え、約55℃で24時間放置し
た。減圧化に濃縮した。残渣に0.5mのジイソプロピル
エーテルを加えて析出物を濾別した。濾液を、減圧下に
濃縮した。約、0.1mのエタノールを加えて放置し、析
出物を濾取し、エタノール、ジイソプロピルエーテルの
順に洗って、60mgの標記化合物を淡褐色粉末として得
た。
融点:232−236℃（分解）1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 0.72（d,J＝6Hz,3H）,0.82（d,J＝6Hz,3H）,3.01（m,
3H）,3.90（m,1H）,5.38（brs,2H）,6.14（m,1H）,7.13
（t,J＝8Hz,1H）,7.30（t,J＝11Hz,1H）,7.77（d,J＝13
Hz,1H）,8.39（s,1H） 実施例88 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８−
メチル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−ｎ−プ
ロピルアミノ）−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン
−３−カルボン酸の合成： １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８
−メチル−6,7−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸500mg、３−アミノ−１−
プロパノール400mg、Ｎ−メチルピロリジン170mgを1500
mgのピリジンに加え、70℃で15時間撹拌した。原料が溶
解していないので、1mのN,N−ジメチルホルムアミド
を加え、70℃で43時間撹拌した。減圧下に濃縮した。残
渣に1mの蒸留水を加えたのち減圧下に濃縮する操作を
３回くりかえした。残渣に1.5mのトルエンを加えたの
ち減圧下に濃縮する操作を３回くりかえした。残渣に1.
5mのエタノールを加えたのち減圧下に濃縮する操作を
３回くりかえした。残渣に1mのエタノールを加えて５
分間加熱還流して放冷した。析出物を濾取、エタノー
ル、ジイソプロピルエーテルの順に洗って、155mgの標
記化合物を無色粉末として得た。
融点:221−224℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 1.67（m,2H）,1.71（s,3H）,4.60（t,J＝5Hz,1H）,5.
50（brs,2H）,5.99（m,1H）,6.98（t,J＝8Hz,1H）,7.43
（t,J＝11Hz,1H）,7.85（d,J＝13Hz,1H）,8.49（s,1H） 実施例89 １−（６−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−２−イ
ル）−８−ブロモ−６−フルオロ−７−（２−ヒドロキ
シエチルアミノ）−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリ
ン−３−カルボン酸・エタノールアミン塩の合成： １−（６−アミノ−3,5−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−ブロモ−6,7−ジフルオロ−４−オキソ−
1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸350mg、エタノ
ールアミン350mgを1400mgのピリジンに加え、50℃で３
時間半撹拌した。減圧下に濃縮した。残渣に2mのエタ
ノールを加えたのち減圧下に濃縮する操作を３回くりか
えした。残渣に1mのエタノールを加えた。析出物を濾
取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗っ
て、151mgの標記化合物を無色粉末として得た。
融点:189−192℃（分解）1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 2.63（m,2H）,3.39（m,2H）,3.56（brs,4H）,4.90（b
rs,1H）,6.03（m,1H）,6.73（brs,2H）,7.93（t,J＝9H
z,1H）,7.94（d,J＝14Hz,1H）,8.51（s,1H） 実施例90 （Ｓ）−１−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニ
ル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（２−ヒドロキ
シ−ｎ−プロピルアミノ）−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸の合成： １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８
−クロロ−6,7−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸150mg、（Ｓ）−１−アミ
ノ−２−プロパノール150mgを450mgのピリジンに加え、
55℃で２時間半撹拌した。減圧下に濃縮した。残渣に2m
のエタノールを加えたのち減圧下に濃縮する操作を２
回くりかえした。150mgの濃塩酸を加え、減圧下に濃縮
した。残渣に1mのエタノールを加えた。析出物を濾
取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗っ
て、147mgの標記化合物を無色粉末として得た。
融点:225−226℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 1.06（d,J＝6Hz,3H）,3.45（m,2H）,3.77（m,1H）,4.
91（m,1H）,5.45（brs,2H）,6,27（m,1H）,6.98（t,J＝
8Hz,1H）,7.39（t,J＝11Hz,1H）,7.98（d,J＝14Hz,1
H）,8.47（s,1H） 実施例91 （Ｒ）−１−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニ
ル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（２−ヒドロキ
シ−ｎ−プロピルアミノ）−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸の合成： １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８
−クロロ−6,7−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸150mg、（Ｒ）−１−アミ
ノ−２−プロパノール150mgを450mgのピリジンに加え、
55℃で２時間半撹拌した。減圧下に濃縮した。残渣に2m
のエタノールを加えたのち減圧下に濃縮する操作を２
回くりかえした。150mgの濃塩酸を加え、減圧下に濃縮
した。残渣に1mのエタノールを加えた。析出物を濾
取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗っ
て、164mgの標記化合物を無色粉末として得た。
融点:224−226℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 1.06（d,J＝6Hz,3H）,3.46（m,2H）,3.77（m,1H）,4.
91（t,J＝4Hz,1H）,5.45（brs,2H）,6.27（m,1H）,6.98
（t,J＝8Hz,1H）,7.39（t,J＝11Hz,1H）,7.98（d,J＝14
Hz,1H）,8.47（s,1H） 実施例92 エチル １−（2,4−ジフルオロ−５−メトキシフェニ
ル）−６−フルオロ−８−メチル−７−ニトロ−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
の合成： ３−エトキシ−２−（2',5'−ジフルオロ−3'−メチ
ル−4'−ニトロベンゾイル）アクリル酸エチルエステル
2.0gのクロロホルム10m溶液に2,4−ジフルオロ−５−
メトキシアニリン・一臭酸塩780mg、トリエチルアミン3
28mgのクロロホルム10m溶液を０℃で滴下した。10分
間攪拌後、溶媒等を留去した。残渣全量のN,N−ジメチ
ルホルムアミド10m溶液へ、無水炭酸カリウム510mgを
加え、70℃で５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水
を加え、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去した。残渣にエタノールを加えて分散
し、濾取した。660mgの淡黄色粉末の標記化合物を得
た。
融点:248−250℃1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.40（t,J＝7Hz,3H）,1.83（s,3H）,3.92（s,3H）,4.
40（q,J＝7Hz,2H）,6.69（t,J＝8Hz,1H）,7.16（t,J＝1
0Hz,1H）,8.31（d,J＝9Hz,1H）,8.40（s,1H） 実施例93 エチル ７−アミノ−１−（2,4−ジフルオロ−５−メ
トキシフェニル）−６−フルオロ−８−メチル−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
の合成： エチル １−（４−フルオロ−２−メチル−５−ニト
ロフェニル）−６−フルオロ−８−メチル−７−ニトロ
−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボキ
シレート660mgに酢酸10m、鉄粉720mgを加えて、90℃
で110分間攪拌した。反応液中の触媒をセライトで濾過
し、残渣の溶媒を留去し、クロロホルム、水を加え有機
層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去した。残渣にエタノールを加えて分散し、濾取した。
420mgの淡黄色粉末として標記化合物を得た。
融点:232−235℃1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.39（t,J＝7Hz,3H）,1.66（s,3H）,3.88（s,3H）,4.
23（brs,2H）,4.38（q,J＝7Hz,2H）,6.91（t,J＝8Hz,1
H）,7.10（t,J＝10Hz,1H）,8.06（d,J＝11Hz,1H）,8.28
（s,1H） 実施例94 ７−アミノ−１−（2,4−ジフルオロ−５−ヒドロキシ
フェニル）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−
1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成： エチル ７−アミノ−１−（2,4−ジフルオロ−５−
メトキシフェニル）−６−フルオロ−８−メチル−４−
オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレー
ト420mgに48％臭化水素酸3m、酢酸2mを加えて、加
熱還流下で２日間攪拌した。放冷後、析出した固体を濾
取した。固体を水、エタノール、ジエチルエーテルの順
に洗浄し、乾燥し、108mg、淡褐色粉末の標記化合物を
得た。
融点：〉280℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 1.61（s,3H）,6.50（t,J＝8Hz,1H）,7.61（t,J＝11H
z,1H）,7.84（d,J＝11Hz,1H）,8.50（s,1H） 参考例50 エチル １−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−
６−フルオロ−８−メチル−７−ニトロ−４−オキソ−
1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートの合
成： ３−エトキシ−２−（2',5'−ジフルオロ−3'−メチ
ル−4'−ニトロベンゾイル）アクリル酸エチルエステル
2.0gのクロロホルム10m溶液に４−フルオロ−２−メ
チルアニリン約1gのクロロホルム5m溶液（tlcでアク
リレートの消失を確認しながら加えた）を室温で滴下し
た。10分間攪拌後、溶媒等を留去した。残渣全量のジメ
チルホルムアミド3m溶液へ、炭酸カリウム800mgを加
え、110℃で20分間攪拌した。反応液にクロロホルム、
水を加え、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去した。残渣にエタノールを加えて分散
させ濾取した。1.1gの淡黄色粉末の標記化合物を得た。
融点:207−209℃1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.41（t,J＝7Hz,3H）,1.66（s,3H）,2.12（s,3H）,4.
41（q,J＝7Hz,2H）,7.06−7.20（m,2H）,7.35（dd,J＝5
Hz,9Hz,1H）,8.31−8.41（m,2H） 実施例95 エチル １−（４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ
フェニル）−６−フルオロ−８−メチル−７−ニトロ−
４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボキシ
レートの合成： エチル １−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）
−６−フルオロ−８−メチル−７−ニトロ−４−オキソ
−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート1.1g
を濃硫酸10m中に加えた。氷冷下、硝酸カリウム330mg
を添加した。室温で４日間攪拌した。氷水中に注入し、
クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。1.1gの淡黄色アモルファ
スとして標記化合物を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.40（t,J＝7Hz,3H）,1.71（s,3H）,2.23（s,3H）,4.
39（q,J＝7Hz,2H）,7.42（d,J＝11Hz,1H）,8.20−8.40
（m,3H） 実施例96 エチル ７−アミノ−１−（５−アミノ−４−フルオロ
−２−メチルフェニル）−６−フルオロ−８−メチル−
４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボキシ
レートの合成： エチル １−（４−フルオロ−２−メチル−５−ニト
ロフェニル）−６−フルオロ−８−メチル−７−ニトロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキ
シレート1.1gに酢酸10m、鉄粉1.6gを加えて、90℃で
一晩攪拌した。反応液中の触媒をセライトで濾過し、残
渣の溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し（クロロホルム・メタノール 20:1）、230m
gの黄色アモルファスとして標記化合物を得た。1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 1.25（t,J＝7Hz,3H）,1.48（s,3H）,1.92（s,3H）,3.
37（brs,2H）,4.19（q,J＝7Hz,2H）,5.95（brs,2H）,7.
40（t,J＝11Hz,1H）,7.75（t,J＝11Hz,1H）,8.01（d,J
＝7Hz,1H）,8.13（s,1H） 実施例97 ７−アミノ−１−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メ
チルフェニル）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキ
ソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成： エチル ７−アミノ−１−（５−アミノ−４−フルオ
ロ−２−メチルフェニル）−６−フルオロ−８−メチル
−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボキ
シレート230mgに12規定塩酸2mを加えて、加熱還流下
で３時間攪拌した。放冷後、析出した固体を濾取した。
固体を水、エタノール、ジエチルエーテルの順に洗浄
し、乾燥し、標記化合物を42mgの淡黄色粉末として得
た。
融点：〉240℃（分解）1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 1.57（s,3H）,1.79（s,3H）,5.44（brs,2H）,6.41（b
rs,2H）,6.82（t,J＝9Hz,1H）,7.12（t,J＝12Hz,1H）,
7.86（d,J＝11Hz,1H）,8.29（s,1H） 参考例51 3,4,6−トリフルオロ−２−メトキシ−５−メチル安息
香酸の合成： ジイソプロピルアミン7.7mのテトラヒドロフラン30
m溶液に窒素置換下、−70℃でｎ−ブチルリチウム
（1.69M ヘキサン溶液）30mを滴下した。−70℃で15
分間攪拌した。3,4,6−トリフルオロ−２−メトキシ安
息香酸5gのテトラヒドロフラン40m溶液を同温で滴下
し15分間攪拌した。同温でよう化メチル6mを滴下し自
然に室温へ戻し一晩攪拌した。溶媒を留去した。残渣に
ジエチルエーテル、水を加えて分液した。水層を塩酸で
酸性とし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒等を留去した。3.6gの
赤色油状物を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ： 2.21（s,3H）,4.05（s,3H） 参考例52 エチル １−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
2,4−ジフルオロフェニル）−6,7−ジフルオロ−５−メ
トキシ−８−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノ
リン−３−カルボキシレートの合成： 2,4,5−トリフルオロ−２−メトキシ−５−メチル安
息香酸3.6gよりエチル 2,4,5−トリフルオロ−２−メ
トキシ−５−メチルベンゾイルアセテート1.9gを常法に
よって合成した。
ベンゾイルアセテート1.9gに無水酢酸1.8g、オルトギ
酸トリエチル1.2gを加えて、70時間加熱還流した。反応
液を放冷後、試薬等を減圧留去し、更にトルエンを加え
て共沸した。残渣の半量にクロロホルム10mを加え、
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−4,6−ジフルオロフェニ
レンジアミン910mgのクロロホルム10m溶液を滴下し、
室温で20分間攪拌した。反応液の溶媒を留去し、アミノ
アクリレート体を得た。
上記のアミノアクリレート体全量のN,N−ジメチルホ
ルムアミド5m溶液へ、炭酸カリウム520mgを加え、80
℃で90分間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え、
有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去した。残渣にエタノールを加えて析出した固体を
濾取した。淡黄色粉末の標記化合物630mgを得た。
融点:193−194℃1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.40（t,J＝7Hz,3H）,1.51（s,9H）,1.71（d,J＝3Hz,
3H）,4.11（s,3H）,4.38（q,J＝7Hz,2H）,6.78（brs,1
H）,7.08（t,J＝10Hz,1H）,8.20（s,1H）,8.20−8.30
（m,2H） 参考例53 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−6,7−
ジフルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ
−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成： エチル １−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−2,4−ジフルオロフェニル）−6,7−ジフルオロ−５−
メトキシ−８−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロキ
ノリン−３−カルボキシレート600mgに12規定塩酸2m
を加えて100℃、２時間加熱攪拌した。放冷し、析出し
た固体を濾取し、エタノールで洗浄した。280mgの標記
化合物を得た。
融点：〉280℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 1.69（d,J＝3Hz,3H）,5.55（brs,2H）,7.04（t,J＝8H
z,1H）,7.45（t,J＝11Hz,1H）,8.58（s,1H） 実施例98 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−６−
フルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−７−メチルア
ミノ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カル
ボン酸の合成： １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−6,7
−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキ
ソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸100mgにピ
リジン300mg、40％メチルアミン水溶液300mgを加えて30
℃で２日間攪拌した。酢酸１滴、エタノール1mを加え
溶媒を留去した。残渣にメタノールを加えて固体を濾取
した。標記化合物を33mgの褐色粉末として得た。
融点：〉280℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 1.54（s,3H）,3.00−3.10（m,3H）,5.47（brs,2H）,
6.12（brs,1H）,6.91（t,J＝8Hz,1H）,7.42（t,J＝11H
z,1H）,8.39（s,1H） 実施例99 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−６−
フルオロ−７−メトキシ−８−メチル−４−オキソ−1,
4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成： １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−6,7
−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸350mgにメタノール500mg、
ナトリウムメトキサイド（28％メタノール溶液）200mg
を加えて40℃で２日間加熱攪拌した。酢酸２滴を加えて
固体を濾取した。固体をエタノールで洗浄し乾燥した。
淡黄色粉末の標記化合物を290mg得た。
融点：〉280℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 1.83（d,J＝3Hz,3H）,3.92（s,3H）,5.51（brs,2H）,
7.02（t,J＝9Hz,1H）,7.42（t,J＝11Hz,1H）,8.05（d,J
＝11Hz,1H）,8.51（s,1H） 参考例54 １−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2,4−ジ
フルオロフェニル）−6,7−ジフルオロ−８−（トリメ
チルシリルエチニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロキ
ノリン−３−カルボン酸エチルエステルの合成： １−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2,4−
ジフルオロフェニル）−８−ブロモ−6,7−ジフルオロ
−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン
酸エチルエステル6g、トリブチルスタンニルトリメチル
シリルアセチレン6g、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム0.4gを乾燥トルエン30m中に加え
た。この懸濁液を、窒素雰囲気下一晩加熱還流した。室
温に戻した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチ
ルを加え水で洗浄した。有機層をとり、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカ
ゲルカラム（シリカ240cc/クロロホルム）に付し標記化
合物4.6gを無色粉末として得た。
融点:198−199℃1 H−NMR（CDCl3）δ： 0.09（s,9H）,0.92（t,J＝7Hz,3H）,1.51（s,9H）,4.
39（q,J＝7Hz,2H）,6,77（brs,1H）,7.01（t,J＝9Hz,1
H）,8.32（s,1H）,8.29−8.36（m,2H） 参考例55 １−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2,4−ジ
フルオロフェニル）−6,7−ジフルオロ−８−エチニル
−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン
酸の合成： １−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2,4−
ジフルオロフェニル）−6,7−ジフルオロ−８−（トリ
メチルシリルエチニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
キノリン−３−カルボン酸エチルエステル750mgを、テ
トラヒドロフラン6mに溶かした。この溶液に、1N水酸
化ナトリウム2mを加え室温で一晩攪拌した。クエン酸
で液性を酸性にした後、クロロホルムで抽出した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去
し標記化合物240mgを無色粉末として得た。1 H−NMR（CDCl3）δ： 1.51（s,9H）,3.44（s,1H）,6.83（brs,1H）,7.06
（t,J＝9Hz,1H）,8.40−8.43（m,2H）,8.65（s,1H） 参考例56 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８−
エチニル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸の合成： １−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2,4−
ジフルオロフェニル）−８−エチニル−6,7−ジフルオ
ロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸240mgと、アニソール10mgをトリフルオロ酢酸4m
に溶かし、室温で一晩攪拌した。減圧下トリフルオロ酢
酸を留去した後、酢酸エチルを加え炭酸水素ナトリウム
水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲ
ルカラム（シリカ240cc/クロロホルム）に付し標記化合
物130mgを褐色粉末として得た。
融点：〉223℃（分解）1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 4.92（s,1H）,5.47（brs,2H）,7.06（t,J＝8Hz,1H）,
7.34（t,J＝11Hz,1H）,8.41（t,J＝10Hz,1H）,8.71（s,
1H） 実施例100 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８−
エチニル−６−フルオロ−７−メチルアミノ−４−オキ
ソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成： １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８
−エチニル−6,7−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボン酸40mgをピリジン0.3mに
溶かした。この溶液に、40％メチルアミン溶液1mを加
え室温で５時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に
ジエチルエーテルを加え固体を濾取し、標記化合物30mg
を褐色粉末として得た。
融点:208−209℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 3.15（t,J＝6Hz,3H）,4.70（s,1H）,5.38（brs,2H）,
6.47（brs,1H）,6.97（t,J＝8Hz,1H）,7,29（t,J＝11H
z,1H）,7.94（d,J＝14Hz,1H）,8.44（s,1H） 実施例101 ７−アミノ−１−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェ
ニル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−1,4
−ジヒドロキノリン−３−アミドカルボン酸の合成： １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８
−クロロ−6,7−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル200mgをN,N
−ジメチルホルムアミド4mに溶かした。この溶液に、
28％アンモニア水1mを加え密閉状態で一晩50℃で攪拌
した。さらに28％アンモニア水2mを加え同様にして一
晩攪拌した。室温に戻した後2/3減圧濃縮し、析出して
きた赤色固体を濾取した。水で洗浄後乾燥し、標記化合
物90mgを赤褐色粉末として得た。
融点：〉261℃（分解）1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 5.47（brs,2H）,6.75（brs,2H）,7.00−7.03（m,1
H）,7.43（t,J＝10Hz,1H）,7.72（s,1H）,7.96（d,J＝1
1Hz,1H）,8.34（s,1H）,9.14（s,1H） 実施例102 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８−
クロロ−６−フルオロ−７−メチルアミノ−４−オキソ
−1,4−ジヒドロキノリン−３−メチルアミドカルボン
酸の合成： １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８
−クロロ−6,7−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸エチルエステルをN,N−ジ
メチルホルムアミド20mに溶かした。この溶液に、40
％メチルアミン溶液を加え密閉状態で一晩50℃で攪拌し
た。さらに40％メチルアミン溶液を加え密閉状態で一晩
50℃で攪拌した。酢酸エチルをこの溶液に加え、析出し
てきた固体を濾去し、ろ液を水で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を
シリカゲルカラム（シリカ60cc/クロロホルム）に付し
標記化合物42mgを褐色粉末として得た。
融点:206−208℃1 H−NMR（CDCl3）δ： 2.82−2.84（m,3H）,3.18（t,J＝5Hz,3H）,3.47（br
s,2H）,4.36（brs,1H）,5.81−5.89（m,1H）,5.89（br
s,1H）,6.83（t,J＝10Hz,1H）,7.79（d,J＝14Hz,1H）,
8.12（brs,1H） 実施例103 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−７−
ヒドロキシ−６−ニトロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
キノリン−３−カルボン酸の合成： １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−７
−フルオロ−６−ニトロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
キノリン−３−カルボン酸60mgを５％水酸化ナトリウム
水溶液3mに加えた。40℃で２時間攪拌した。３％クエ
ン酸水で酸性とした。生じた固体を濾取した。この固体
をエタノールとトルエンで共沸した。ヘキサンを加えて
濾取した。黄色粉末の上記化合物を49mg得た。
融点：〉246℃（分解）1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 5.58（brs,2H）,6.56（s,1H）,7.02（dd,1H）,7.54
（dd,1H）,8.74（brs,2H） 実施例104 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−７−
メトキシ−６−ニトロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキ
ノリン−３−カルボン酸の合成： １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−７
−フルオロ−６−ニトロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
キノリン−３−カルボン酸60mgを28％ナトリウムメトキ
シド溶液135mgとピリジン0.5mの混液に加えた。40℃
で２時間攪拌した。３％クエン酸水で酸性とした。生じ
た固体を濾取した。この固体をエタノールとトルエンで
共沸した。ヘキサンを加えて濾取した。黄色粉末の上記
化合物を20mg得た。
融点：〉255℃（分解）1 H−NMR（CDCl3＋d6−DMSO）δ： 3.89（s,3H）,4.61（brs,2H）,6.59（s,1H）,6.96（d
d,1H）,7.13（dd,J＝9Hz,J＝10Hz,1H）,8.69（s,1H）,
8.94（s,1H） 実施例105 １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８−
クロロ−６−フルオロ−７−（オキセタン−３−イル）
アミノ−４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボン酸の合成： １−（５−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル）−８
−クロロ−6,7−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸100mgをピリジン0.5mと
Ｎ−メチルピロリドン0.5mの混液に溶解した。３−ア
ミノオキセタンのメタノール溶液（45％）1.5mを加え
た。70℃で18時間攪拌した。３％クエン酸水20mで酸
性とし、生じた固体を濾取した。この固体をエタノール
で共沸した。エーテル5mを加えて濾取した。淡黄色粉
末の上記化合物を48mg得た。
融点:240−244℃1 H−NMR（d6−DMSO）δ： 4.55−4.82（m,4H）,4.85−4.95（m,1H）,5.45（brs,
2H）,6.79（brs,1H）,6.98（dd,J＝8Hz,J＝9Hz,1H）,7.
38（dd,J＝10Hz,J＝11Hz,1H）,7.98（d,J＝13Hz,1H）,
8.50（s,1H） 試験例 （１）抗菌作用 日本化学療法学会標準法（CHEMOTERAPY,29（１）,76,
1981）に準じ、標準株〔S.aureus 209P（S.a.）、S.epi
dermidis IFO12293（S.e.）及びP.aeruginosa IFO3445
（P.a.）〕に対する最小発育阻止濃度（MIC:μg/m）
を測定した。この結果を表１に示す。
（２）吸収・*** 本発明化合物のラットにおける経口投与での尿中回収
率及び胆汁中回収率を測定し、その吸収性と***性を検
討した。
（ａ）尿中回収率 一夜絶食させた６週齢の雄性SD系ラットに、被験化合
物の0.5％メチルセルロース懸濁液（20mg/10m/kgある
いは10mg/10m/kg）を経口ゾンデを用いて強制経口投
与した。尿は投与０〜６時間後までと６〜24時間後まで
の２回に分けて採取した。尿中の被験化合物濃度はBaci
llus subtilis ATCC6633を検定菌とするペーパーディス
ク法により測定し、尿中回収率を求めた。この結果を表
２に示す。
（ｂ）胆汁中回収率 エーテル麻酔下で、一夜絶食させた６週齢の雄性SD系
ラットの総胆管にポリエチレンチューブを挿入した。覚
醒後、上記（ａ）と同様に被験化合物を強制経口投与
し、投与24時間後までの胆汁を採取した。胆汁は未処理
あるいはアルカリ加水分解（0.1N NaOH,37℃,1時間）
した後、被験化合物濃度を上記（ａ）と同様の方法で測
定し、胆汁中回収率を求めた。この結果を表２に示す。
産業上の利用可能性 本発明のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩は、優
れた抗菌作用と経口吸収性を有するとともに副作用が低
く、かつ合成も容易なものであり、これを有効成分とす
る本発明の医薬は、人体用又は動物用の感染症予防薬又
は治療薬として、また魚病薬、農薬、食品保存剤等とし
て有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 吉田 治郎 広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製 薬有限会社内 (72)発明者 新野 良子 広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製 薬有限会社内 (72)発明者 大下 嘉弘 広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製 薬有限会社内 (72)発明者 平尾 勇造 広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製 薬有限会社内 (72)発明者 林 則博 広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製 薬有限会社内 (72)発明者 天野 浩貴 広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製 薬有限会社内 (56)参考文献 特開 昭60−163866（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−135458（ＪＰ，Ａ) 国際公開96／012704（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 215/56 C07D 401/04 C07D 471/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の一般式（１） 〔式中、R1は基−OR9（ここで、R9は水素原子又はカル
    ボキシ保護基を示す）、アミノ基又は低級アルキルアミ
    ノ基を示し、R2は水素原子、ニトロ基、保護されていて
    もよいアミノ基、ヒドロキシル基、低級アルキル基又は
    低級アルコキシル基を示し、R3はハロゲン原子、水素原
    子、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシル基又
    はアミノ基を示し、R4は基−NR10R11（ここで、R10及び
    R11は同一又は異なっていてもよい水素原子、置換基を
    有していてもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、
    シクロ低級アルキル基、飽和複素環式基又はアミノ保護
    基を示す）を示し、R5、R6及びR7は同一又は異なってい
    てもよい水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子又は低級ア
    ルキル基を示し、R8はニトロ基、置換基を有していても
    よいアミノ基、ヒドロキシル基又は低級アルコキシル基
    を示し、Ａは基Ｃ−R12（ここで、R12は塩素原子、臭素
    原子、ヨウ素原子又は置換基を有していてもよい低級ア
    ルキル基を示す）を示し、Ｂは窒素原子又は基Ｃ−R13
    （ここで、R13は水素原子又はハロゲン原子を示す）を
    示す。〕 で表されるピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
  2. 【請求項２】請求項１記載のピリドンカルボン酸誘導体
    又はその塩を有効成分とする医薬。
  3. 【請求項３】抗菌剤である請求項２記載の医薬。
  4. 【請求項４】請求項１記載のピリドンカルボン酸誘導体
    又はその塩と薬学的担体とを含有する医薬組成物。
  5. 【請求項５】医薬を製造するための請求項１記載のピリ
    ドンカルボン酸誘導体又はその塩の使用。
  6. 【請求項６】次の一般式（1a） 〔式中、R1は基−OR9（ここで、R9は水素原子又はカル
    ボキシ保護基を示す）、アミノ基又は低級アルキルアミ
    ノ基を示し、R2は水素原子、ニトロ基、保護されていて
    もよいアミノ基、ヒドロキシル基、低級アルキル基又は
    低級アルコキシル基を示し、R3はハロゲン原子、水素原
    子、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシル基又
    はアミノ基を示し、R4aはニトロ基又はアジド基を示
    し、R5、R6及びR7は同一又は異なっていてもよい水素原
    子、ニトロ基、ハロゲン原子又は低級アルキル基を示
    し、R8はニトロ基、置換基を有していてもよいアミノ
    基、ヒドロキシル基又は低級アルコキシル基を示し、Ａ
    は基Ｃ−R12（ここで、R12は塩素原子、臭素原子、ヨウ
    素原子又は置換基を有していてもよい低級アルキル基を
    示す）を示し、Ｂは窒素原子又は基Ｃ−R13（ここで、R
    13は水素原子又はハロゲン原子を示す）を示す。〕 で表されるピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
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