HUT59920A - Process for producing benzodiazepinones and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents
Process for producing benzodiazepinones and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDFInfo
- Publication number
- HUT59920A HUT59920A HU913960A HU396091A HUT59920A HU T59920 A HUT59920 A HU T59920A HU 913960 A HU913960 A HU 913960A HU 396091 A HU396091 A HU 396091A HU T59920 A HUT59920 A HU T59920A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- chloro
- hydrogen
- hiv
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
A találmány /1/ általános képletű benzodiazepinonokra vonatkozik, ahol x
P
X és Y jelentése hidrogénatom, nitrocsoport, -N3 R csoport, halogénatom, -CFj csoport, hidroxilcsoport, ciano cső port vagy rovidszénláncu alkil- vagy alkoxiesoportj • · · · «
- 2 1 2 és R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncu alkil-, arilvagy araikil-csoport;
Z jelentése pedig Zft, 3^, Zc, Zd, ZQ, Zf vagy képletű gyűrűs csoport, melyekben egy vagy több szénatomhoz hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy rövidszénláncu alkilcsoport kapcsolódhat szubsztituensként, vonatkozik továbbá a találmány e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóira, észtereire és amidjaira.
A találmány tárgyát képezik ezek a vegyületek önmagukban, valamint gyógyászati hatóanyagként való használatra, elsősorban vírusok, különösen retrovirusok, mint a HÍV 1 és/vagy Hív 2 vírusok által okozott fertőzések kezelésére vagy megelőzésére vagy a sejteknek ilyen fertőzésektől való védelmére.
A találmány célja továbbá, hogy eljárást biztosítson ezeknek a ve gyületeknek, valamint ilyen vegyületeket és adott esetben egy második antivirális hatóanyagot, különösen reverz tronszkriptáz inhibitort, mint ddC-t, AZT-t vagy ddl-t, TIBO származékokat, triciklusos diazepinonokat, dlV-proteáz inhibitort, ec—, 3- és/vagy ^-interferont, interleukin-2-t és/vagy G -CSF-t tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány további cél ;a, hogy biztosítsa az említett vegyületek használatát gyógyászati készítmények, elsősorban vírusfertőzések, különösen retrovirusok, mint a HÍV 1 és/vagy IIV 2 vírus által okozott fertőzések kezelésére vagy megelőzésére vagy a sejteknek ilyen fertőzésektől való megvédésére alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására.
A rövidszéiiláncu” kifejezésen 7 szénatomig terjedő lánchosszuságu egyenes vagy elágazó szénhidrogéncsoportot, mint
-3metil-, etil-, propil- vagy izopropil-csoportot őriünk, Az aril” elnevezésű csoportok, az elnevezést önmagában véve vagy kombinációban, például az araikil” kifejezésben értve, lehetnek például fenil-, tolil- vagy xil alcsoportok. Acilesoporton” alifás vagy aromás savaknak, például ecetsavnak, szulfonecetsavnak vagy benzoesavnak megfelelő acalcsoportokat értünk.
Az /1/ általános képletü vegyületek minden tautomer és sztereoizomer alakja a találmány körébe tartozik,
A gyógyászati szempontból elfogadható sók lehetnek szarvas savakkal, mint tejsavval, ecet savval, alraas avval vagy p-toluolszulfons avval vagy szarvat lan savakkal, mint sósavval vagy kénsavval képzett sók,
Előnyösek a találmány szempontjából azok az /1/ általános képletü vegyületek, amelyekben X hidrogénatom, Y klóratom, különösen
7-helyzetü klóratom és Z egy Zc vagy Za képletü vagy különösen Za, vagy ZQ képletü gyűrűs csoport,
A találmány szerinti vegyületeket olyan műveletekkel állíthat luk elő, amelyek önmagukban ismeretesek például a 3 405 122, a 3 396 159, a 3 407 211 és a 3 400 128 sz. USA-beli szabadalmi leírás okbél, valamint az alábbi irodalmi forrásokból: J. Org, Chem. 41, 1976, 3720| 35, 1970, 2455> és 46, 1981, 839l Aeta Chem, Scan.
31, 1977, 701, J. Heterocyclic Chem, 12, 1975, 49 és 25, 1983,
12931 Synthesis 1988, 767| Syn. Commun, 15, 1985, 1271 és J, A. C. S, 100, 1978, 4342.
A találmány szerinti vegyületeket az /V/ általános képletü vegyületek - a képletben X* és Y* hidrogénatomot, nitrocsoportot, halogénatomot vagy rövidszénláncu alkilcsoportot jelent • · · ·
- 4 és Z jelentése a fenti - sav-katalizált gyürüzárásával állíthatjuk elő·
A gyürüzárást úgy hajthatjuk végre, hogy az /V/ általános képletű vegyületet egy sav, mint pivalinsav jelenlétében egy oldószerben, mint toluolban, tetrahidrofuránban vagy n-butanolban a visszafolyat ás i hőmérsékletig terjedő hőmérsékleten melegít nik.
Az /V/ általános képletű aminokat a megfelelő /IV/ általános képletű bromidokon keresztül a /111/ általános képletű ketonokból kiindulva állíthatjuk elő. A képletekben X’ és Y’ jelentése a fenti, Z* jelentése Z*a, Z’^, Z*c, Z*Z*e, Z*^ vagy Z*g áltaΛ κ ldnos képletű csoport, 3W, Ír és ír jelentése pedig hidrogénatom vagy nitrogén-védőcsoport.
A nitrogén-védőcsoport célszerűen acil-, trialkilszilil-, alkil-diarilszilil-, etoximetil-, /dialkil-amino/-metil-, torc-butoxikarbonil- vagy fenoxikarbonil-csoport. A /111/ ——> /IV/—>/Vj általános képletű vegyületekkel Jelzett reakciósorozatot előnyösen oly módon haltjuk végre, hogy egy /111/ általános képletű ketont brómacetilezünk, és a kapott /IV7 általános képletű bromidot ammonolizissel /V/ általános képletű aminná alakit juk.
A /111/ általános képletű ketonokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy /VI/ általános képletű fém-heterociklusos vegyületet, ahol Z** Jelentése azonos Z* jelentésével, azzal az eltéréssel, hogy a Z* csoport szénatomjain levő egy vagy több hidrogénatom passzív blokkoló csoporttal lehet helyettesítve, és ahol 3 jelentése fématom vagy fémhalogenid csoport, mint -ídgBr vagy -I'gCl csoport vagy lítium-, nátrium- vagy ónatom, egy /VI1/ általános képlstü aromás vegyülettsl reagált atunk, mely utóbbi képletben 3 jelentése formilcsoport vagy egy karbonsav funkcionális származéka, igy ciano-, észter-, amid- vagy savklorid-csoport, X” és Y” jelentése azonos X’ és Y* Jelentésével, azzal az eltéréssel, hogy X·· és Y” nitrocsoporttól eltérő csoportot jelent, R1, és jelentése pedig hidrogénatom, oxigénatom, acilcsoport, trialkilszilil-, alkil-diarilszilil- vagy terc-butoxikarbonil-csport·
A /VI/ általános képletű vegyületbsn a passzív blokkoló csoport előnyösen halogénatoia, S-rövidszénláncu alkilcsoport, S-aril-csoport, trialkilszilil- vagy alkil-diarilszilil-csoport.
Ha R' formilcsoportot jelent, akkor egy /Vili/ általános képletű alkohol képződik, ahol X”, X”» 2**, 3° és 3^ Jelentése a fenti.
Ha a /VII/ általános képletű vegyületban 3' forailcsoporttól eltérő csoportot jelent, akkor a reakció során egy /IX/ általános képletű ketont kapunk, ahol X*’, Y”, Z”, 3^ és R$ jelentése a fenti.
Λ /Vili/ általános képletű vegyületet oxidációval, például katalitikus oxidációval vagy aktív mngán-dioxiddal reá gáltatva alakíthatjuk át /IX/ általános képletű vagyűletté.
h. /11/ általános képletű vegyületet ezután valamely szokásos ismert módon alakítjuk át a kívánt /111/ általános képletű vegyülatté, például úgy, amint azt a példákban részletesebben ismertetjük.
Ha a /VI/ általános képletű vegyületet egy /V általános képletű vegyülettal, ahol X” és Y** jelentése a fenti, reagáltatjuk, akkor olyan /IX/ általános képletű ketont kapunk, amelyben 3 hidroq génatom és R acetilcsoport.
Az olyan /111/ általános képletű ketonokat, amelyek Z csoportként Ζ^ vagy Ζθ csoportot tartalmaznak, előállíthatjuk egy
- 6 — /XI/ általános képletű vegyületnak, ahol Ηθ, H^, X* és Y· jelentése a fenti, egy aziddal, diazometánnal vagy annak egy származékával való dipoláris cikloaddiciója utján is.
A /XI/ általános képletű vegyületeket egy fém-etinil reagensnek egy /VII/ vagy /X/ általános képletű vagyűletre való addiciójával állíthatjuk g1ő>
Az olyan /111/ általános képletű ketonokat, amelyekben
Z* jelentése Z_ csoport, előállíthatjuk egy /XI1/ általános képletű CL izomer 2-acil-hetarociklusos vegyület, ahol X* és Y* jelentése a fenti, savval indukált átrendezésével is. A reakcióhoz savként célszerűen trifluormetán-szulfonsavat vagy polifoszforsavat használunk.
A hidroxil-, alkoxi-, amino- és cianocsőportokát mint
X és Y szubsztituenseket önmagában ismert módon, a szokásos reakciókkal vihetjük be a benzol gyűrűre. Ugyancsak ismert módon végezhetjük el a nitrocsoport amino- vagy cianocsoporttá vagy az aminocsoport -HR 1 csoporttá alakítását - ahol R és 2 jelentése a fenti -, továbbá az alkoxicsoport hidroxilcsoporttá alakítását a molekulán belül.
A /111/ általános képletű vegyületek, valamint a /IV/ és /V/ általános képletű vegyületeket együttesen felölelő /IV*/ általános képletű és a /Vili/ és /IX/ általános képletű vegyületeket összefoglaló /VIII*/ általános képletű vegyületek újak és mint ilyenek a találmányhoz tartoznak.
Az /1/ általános képletű vegyületek és sóik előnyösen vírusellenes, különösen ratrovirus-allenes hatást mutatnak, elsősorban a HÍV, vagyis az AIDS betegség és az azzal kapcsolatos, úgynevezett ARC /AIDS related complex/ betegségek kialakulásában • 4 · · 4 ···«· • · · «····
4······ ·· ·· * szerepet játszó vírussal szemben. Ezek a vegyületek gátolják a HÍV vírus replikáéióiát is, minthogy olyan fontos HÍV vírus funkciókat gátolnak, mint a TAT /transzaktiváló transzkripciós/ aktivitás.
Az /1/ általános képletű vegyületek anti-HIV-TAT aktivitását az alábbi kísérlettel igazoltuk.
a/ I- ind a szekratált alkalikus oszfatáz /SeAP/ gén, mini a vírus transzakt ivá-cor TAT gén expresszióját a HÍV transzaktivátor TAT hatására érzékeny HÍV promoter LTH ko^ntrollja alá helyeztük.
b/ Emlős-se 'tek tenyészetét olyan plazmidokkal transzfektáltuk, amelyek az a/ bekezdés szerinti génszerkezeteket tartalmaztak, és a TAT és SeAP transzaktiváló faktorok sejtben való termelését okozták.
c/ Hozzáadtuk a vizsgált hatóanyagot, ezúttal az /1/ általános képletű vegyületeket, és meghatároztuk a képződött SeAP mennyiségét, a SeAP enzimaktivitásának mérésével· A SeAP képzés gátlása arányos az anti-TAT gátlás aktivitásával.
Ebben a kísérletben a SeAP gátlása egyenesen arányos az anti-TAT aktivitással. Kinél nagyobb egy hatóanyag SeAP-gátló képessége, annál nagyobb annak anti-TAT aktivitása.
A későbbiekben közölt eredményeket az alábbiak szerint végzett anti-HIV-TAT vizsgálatokban kaptuk.
Az /1/ általános képletű vizsgált vegyületeket 1, 10, 25 és 50 yuT mennyiségben a transzfakció után 24 órával adtuk hozzá a két plazmiddal transzfaktált COS sejteket tartalmazó tápközeghez, melyekből az egyik a SaAP-ot kódoló riporter gént tartalmazta HIV-LT3 kontroll alatt, a másik a HIV-TAT gént ugyancsak HIV-IffH • · ··· · ·· » · • « · ···«· ······· ·· ·· · kontroll alatt· 48 órával a vizsgált vegyület hozzáadása után kolorimetriás vizsgálattal, szubsztrátkónt p-nitrofenilfoszfátot használva meghatároztuk a közeg alkalikus foszfatáz-aktivitását. Az anti-TAT aktivitást úgy mértük, hogy a IIIV-IffR kontrollja alatti SeAP gén-expresszió százalékos gátlását összevetettük az HSV-LTR - amely nem válaszol a TAT-ra - kontrollja alatti SeAP gén százalékos gátlásával.
Az alábbi táblázatban Összefoglalt eredmények azt mutatják, hogy az /1/ általános képletű vegyületek specifikus inhibitorok a HIV-TAT által szabályozott gén expresszióra, azonban nincs nem-specifikus citotoxikus hatásuk.
Az /1/ általános képletű vegyületek TAT inhibitor hatásának specifikus jellegét egy párhuzamos kísérletben igazoltuk, melyben a SeAP gén expressziót a TAT-ra nem reagáló Rous szarkóma vírus /^SV/-LTR kontrollja alá helyeztük. Ez a kísérlet ily módon kizárja, hogy az /1/ általános képletű vegyületek akár általános citotoxikus hatóanyagok, akár SeAP-aktivitás-gátlók lennének.
A vizsgált vegyületek anti-HIV-TAT aktivitását oly módon határoztuk meg, hogy mértük az alkalikus foszfatáz mennyiségét a se ittenyészet fölötti közegben, melyben a SeAP gén expresszió a HÍV LT3 promotor kontroll>a alatt állt. A vizsgált vegyület specifikus inhibitor hatáséit a
100((1-A/B) - (l-C/3)] képlettel számítottuk ki, ahol A és 3 a HIV-LTV^aAP által a vizsgált vegyület jelenlétében, illetve távollétében termelt alkalikus foszfatáz aktivitás, míg 0 és D az RSV-LTk/SaAP által a vizsgált vegyület jelenlétében, illetve távollétében termelt alkalikus foszfatáz aktivitás. A vizsgált koncentrációk mértéke 1-50 y-ui: volt.
- 9 Az eredmények legalább három teszt átlageredményei. A vizsgált vegyületet a se jtek plazmidokkal való transzfektálása után 24 órával adtuk a tápközeghez, amikor már volt benne SeAP specifikus mSTTS és fehérje, és a fehérje igen stabil volt. Ezért 100 $-os gátlást nem lehetett regisztrálni ezzel a kísérleti eljárással.
Táblázat
| A termék előállítására vonatkozó példa száma | Anti-HIV-TAT aktivitás |
| 1. | közepes/erős |
| 2. | erős |
| 3. | erős |
| 4. | közepes/erős |
| 5. | közepes/erős |
Az /1/ általános képletű vegyületek és sóik antivirálisan hatásos dózisa HÍV vírussal fertőzött humán pácienseknek, illetve szimptómás vagy aszimptómás HÍV fertőzésben szenvedő pácienseknek testsulykilogrammonként és naponta mintegy 0,5-40 mg, előnyösen 1-15 mg, legelőnyösebben azonban 3-5 mg. Egységdózis alakban adagolva egy 70 kg súlyú páciensnek ez mintegy 35-2800, előnyösen mintegy 210-350 mg napi dózist jelent. Ezt a dózist beadhatjuk parentorálisan vagy orálisan egy vagy több adagban különböző intervallumokban naponta előnyösen azonban orálisan napi egy adagban adjuk be.
A vegyületeket beadhatjuk más, antivirális és/vagy biológiai választ módosító hatóanyagokkal együtt is. így például az /1/ általános képletű vegyületeket beadhatjuk ismert HIV-HT inhibitorok kai, igy ddC-vel AZT-vel vagy ddl-vel együtt vagy nem-nukleozid HT inhibitorokkal együtt, igy TIBO származékokkal vagy triciklusos diazepinonokkal vagy más inhibitorokkal, amelyek más HÍV proteinek ellen hatnak, igy proteázzal, integrázzal vagy RNA-ázzal, valamint biológiai hatást módosító anyagokkal, igy «-, 3- vagy (-interferonnal vagy azok valamely kombinációjával, interleukin-2-vel vagy GL-CSF-fel együtt. Az AIDS vagy AHC fértőzéses humán pácienseknek adható ddC és AZT dózisok ismeretesek a szakirodaiómból. Kombinált terápiában a többi anti-HIV vegyületet az/l/ általános képletű vegyületekkel egyidejűleg adhatjuk be, de adagolhatjuk szakaszosan elhúzva más időpontokban is, ha ez kívánatos. A két /vagy több/ hatóanyag kombinálható egy kompozícióban is. 1. inden hatóanyagot kisebb dózisban használhatunk, ha kombinálva adagoljuk őket, mint akkor, ha egyedüli hatóanyagként használjuk.
A találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk önmagukban» oldattá alakítva. Előnyösebb azonban a hatóanyagokat gyógyszerészeti készítmény vagy kompozíció alakúban adagolni. Ezek a készítmények legalább egy hatóanyagot tartalmaznák egy vagy több gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal vagy segédanyaggal együtt, adott esetben azonban tartalmazhatnak más terápiái hatóanyagokat, igy például proteáz inhibitort. Vivőanyagként orális, rektális, nazális, topikális, bukkális, szublinvális, vaginális vagy paronterális /ezen belül szubkután, intramuszkuláris, intravénás vagy intraderaális/ beadáshoz szükséges anyagokat használunk.
A találmány szerinti kompozíciók lehetnek például a hatóanyagok oldatai, melyeket például vízzel vagy fiziológiás sóoldattal készítünk, kapszulák, például lágy zselatin kapszulák vagy tabletták, melyek mind a hatóanyag egy előre meghatározott mennyi- 11 ségét tartalmazzák, így például granulátumok, valamint víztartalmú folyadékkal vagy olaj a vízben vagy víz az olajban tipusu emulzióval készített oldatok vagy szuszpenziók. A tablettái: elkészítéséhez felhasználhatunk laktózt, mikrokristályos cellulózt, kolloid szilicium-dioxidot, nátriun-lcroszkarmellózt, magtiézium-sztearátot, sztearinsavat vagy ezek bármilyen keverékét vagy más segédanyagokat, színezékeket és gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokat. Topikális alkalmazásra használható készítmények a hatóanyagot egy ízesitőanyaggal, célszerűen szacharózzal, akácmézzel vagy tragantgyantával együtt tartalmazó tabletták, a hatóanyagot egy közömbös vivőanyagban, mint zselatinban vagy .glicerinben, szacharózban vagy akácmézben tartalmazó pasztillák, valamint szájvizek, melyek a hatóanyagot megfelelő folyékony vivőanyagban tartalmazzák, iektális alkalmazásra vó be lka pokat készít hetünk megfelelő vivőanyaggal, mint kakaóvaj >al vagy láttál. Vaginális alkalmazásra pesszárium, tampon, gől.
kenőcs, hab vagy spray alakjában készít.ilk el a kompozíciót. Parenterális beadáshoz olyan vizes vagy nem-vizes, izotóniás steril injekciókat készítünk, amelyek tartalmazhatnak antioxidánsokat, pufferanyagokat, bokteriosstatikus anyagokat és olyan oldott anyagokat, melyek biztosítják, hogy a készítmény a páciens vérével izotóniás legyen, valamint olyan vizes vagy nem-vizes steril szuszpenziókat, melyek tartalmazhatnak a hatóanyag mellett szuszpendálószereket és iiigit ész ereket. A kompozíciókat elkészíthetjük egyvagy tobbdózisu lezárt -edényekben, így például ampullákban, és tárólhat jak liofilizált állapotban, melyek felhasználásához csupán steril folyékony vivőanyag, például injekciókhoz viz közvetlenül a beadás előtti hozzáadására van szükség.
Rögtönzött injekciós
- 12 oldatot vagy szuszpenziót lőhet készíteni steril porokból, granulátumokból és tablettákból a fent leirt módon.
A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül.
1. példa a/ 5»0 g l-/etoxi-metil/-ld-pirazol /melyet a J.A.C.S.
100, 1976, 3913 közleményben leírtak szerint állítottunk elő/
200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához argon atmoszférában, keverés közben cseppenként hozzáadunk -73 °C hőmérsékleten 0,039 mól n-butil-litiumot. A kapott reakcióelegyet -73 °C-on 3 órrán át keverjük, azután 0 °C-ig hagyjuk felmelegedni. U ira lehűtjük -7c °C-ra, és hozzáadjuk 6,0 % 5-klór-2-nitro-benzaldehid 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet egy é Északéra félretesszük, mialatt szobahőmérsékletig hagyjuk felmelegedni.
Szután hozzáadunk 150 ml telített amAÓniun-klorid-oldatot. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttol extraháljuk·
A szerves fáz isokat megszorítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyers terméket kromatográfiásan, gradiens elucióval /20 térf.;' etil-acGtút és üO térf.g haxán elegyével kezdve és 50-50 térf. ?-os öt il-acetát/iiexán el eggyel befejezve/ tisztítva 4,7 g ce-/5-klór-2-nitro-fenil/-[ l-/et oxi-met il/-1 H-pirazol-5-il ] -metanolt kapunk, amelynek móltömege 312 /k+l·]/.
b/ 12,2 5 a/ pont szerinti terméket kloroformnál és 13»5 g -.iangán-dioxiddal, és 3 70 °G-on. Szobahőmérsékletre lehűtve szűrjük, összekeverünk 300 ml a maradékot kloroformmai mossuk. A szürletet bepároljuk. 11,7 g /5-klór-2-nitro-fenil/
-[l-/etoxi-metil/-lH-pirazol-5-il]-metanont kapunk, amelynek móltömege 310 /1 +<l/.
- 13 • « ♦ · · · · · · · • · · «··»· «····«· ·· · c/ 10,0 g b/ pont szerinti termék, 300 ml etanol és 300 ml 4 N sósav keverékét 60 °0-on melegít jük 3»5 órán át. Az oldatot jeges fürdőben lehűtjük és csépienként hozzáadott 4 N nátrium-hidroxiddal •gyengén meglugositjuk. Oiklőr-metánnal felhígít-luk, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist diklór-metánnad extraháljuk. A szerves fázisokat megszáritjuk, szűrjük és bepároljuk. 7,32 g /5-klór-2-nitro-fenil/-/lH-pirazol-5-il/-matanont kapunk. Róltömeges 252,0176 /számított/, 252,0195 /talált/· d/ 2,0 .g c/ pont szerinti terméket 100 ml etanolban mg palládium-szén katalizátoron 12 órán át hidrogénezünk 2,414’10^ Pa /35 psi/ nyomáson. A reakcióelegyet kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a Lepárlási maradékot 20 térf.rí etil-acetátot és CO térf.'- haxánt tartalmazó 50 ml elegyban oldjuk és szűrjük. A szűrietet bepárolva 1,15 g /2-amiao-5-klór-fenil/-/rd-pirazol-5-il/-metanont kapunk, 'áltömege 221 /< +/· e/ 4,12 g 4/ pont szerinti termék 460 «ml diklór-metónnal és 50 ml tetrahidrofurámnál készített oldatához 250 g (eget és 200 ml vizet adunk, majd keverés közben hozzácsepegtetünk
45,5 araol brómacetil-bromidot, azután még 30 percig keverjük. A két fázist elválasztjuk, a szerves fázist vízzel és telitett nátrium-h idrogén-karbonát-oldattal mossuk, azután megszáritjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott terméket feloldjuk 100 ml tetrahidrofuránban, és hozzáadjuk 150 ml -7δ °C-ra lehűtött folyékony ammóniához. Egy éjszakán át keverjük, miközben az ammóniát elpárologtatjuk, azután a maradékot 10 térf.'' metanolt és 90 térf./· etil-acetátot tartalmazó elegy és viz között megoszt juk. A vizes fázist 10 térf·/ metanolt és 90 térf./ etil-acetátot tartalmazó ele.ggyel extraháljuk, A szerves fázisokat vízzel és telített só- : .· ·Χ ·’ ··· *··· ·· ··
- 14 oldattal mossuk, megszáritjuk, szűrjük és szárazra bepároljuk· A bepárlási maradékot toluolban és tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldathoz 500 mg pivalinsavat adunk, és egy éjszakán át melegítjük visszafolyatás közben. Az oldószert bepárlással eltávolítjuk, a szilárd maradékot 5 téri./ metanolt és 95 térf.X diklór-metánt tartalmazó oldatban szuszpendáljuk. A szilárd fázisban maradó anyagot összegyűjtve a kívánt termék 0,64 g-ját kapjuk. További 0,9 g terméket különítünk el kromatográfiásan a mosással kapott oldatból, eluálószerként 4 térf.tf metanol és 96 térf./ diklór-metán elegyét használva, A nyers terméket metanolból aktív szenes derítés után átkristályosítva 274-276 °C olvadáspontu
7-klór-5-/lH-pirazol-5-il/-l,3-dihidro-2H-l,4-benzo diazepin-2-ont kapunk, amelynek mólt eme ge 260 /t4/·
2. példa a/ 75 ml tetrahidrofuránon acetilént buborékoltatunk át, majd az így készített elegyhez 1 óra alatt hozzáadagoljuk 2,0 Γ etil-magnézium-bromid tetrahidrofurános oldatát, ügyelve arra, hogy közben a reakcióelegy hőmérséklete 40 °C alatt maradjon. A reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, azután az acetilén-áramot leállítjuk és a reakciőelegyet 0 °C-ra hütjük le. Cseppenként hozzáadjuk 13,2 g 5-klór-2-nitro-benzaldehid 70 ml tetrahidrofurámnál készített oldatát. A reakcióelegyet félretesszük egy é (szakára, miközben szobahőmérsékletig hagyjuk felmelegedni, azután telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot megszáritjuk, szűrjük és bepároljuk, a maradékot kromatográfiásan, nyomás alatt, 10 térf.;’ etil-acetátot tartalmazó etil-acetát/hexán eleggyel eluálva tisztítjuk. 12,25 g 5-klór-ec-etinil-2-nitro-benzol-metanolt kapunk.
• ··· · ·· ·· spektrumai /KBr/ 3290, 2120, 1525, 1333 crn”1.
b/ 1,54 g a/ pont szerinti terméket 60 ml jégecetben oldunk, az oldatot 40 °C-ra melegítjük és hozzáadunk 1,44 g króm*
-trioxidot.
Keverés után az oldatot szobáhőmérs hüt jük le és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telitett nátrium-hidrogén-karboná,t-oldattal extraháljuk, majd megszorítjuk, szűrjük és bepároljuk.
A nyers terméket kromatográfiásan tisztítjuk gradiens elucióval, melynek során eluálószerként kezdetben 9 térf.ű, azután 17 térf.g etil-acetátot tartalmazó etil-acetát/hexán elegyet használunk. 0,94 g l-/5-klór-2-nitro-fenil/-2-propin-l-ont kapun1.:, amelynek móltömege5 203,9380 /számított/, 203,9372 /talált/.
c/ 0,03 g b/ pont szerinti terméket Összekeverünk 0,02 :al azi do-trímet il-s z ilánnal é s ml acetonitrillel, és a reakcióelegyet órán át melegítjük argon atmoszférában 100 C hőmérsékleten.
Az oldatot be párol ;uk, maki oszlopkromatográfiásan, nyomás alatt tisztítjuk a terméket .gradiens elucióval. Eluálószerként kezdetben 5 téri./, majd 20 tábf./, végül 50 térf./ etil-acetátot tartalmazó etil-acetát/hexán elegyet használunk. 0,03 g /5-klór-2-nitro-fenil/-/líI-l,2,3“trioj3ol-5-il/-metanont kapunk, amelynek móltömege
252 Z 7.
d/ 2,53 g c/ pont szerinti terméket összekeverünk 100 ml etanollal, és 50 mg 10 /-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 2,759^10^ Pa /40 psi/ hidrogén nyomáson hidrogénezzük 16 órán át. Az oldatot kiszűrjük, bepároljuk, a maradékot diklór-raetánban szuszpencláljuk. A szilárd fázisban maradt anyagot elkülönítve 1,64 g /2-amino-5-klór-fenil/-l/iri-l,2,3-triazol-5-il/-metanont kapunk. Az onyolugokat oszloplcromatográfiásan tisztítjuk gradiens elucióval, kezdetben 9 téri./, majd 20 térf./, végül 33 térf./ etil-acetátot • ·'
- 16 tartalmazó etil-acetát/hexán elegyet használva eluálószerként· Ekkor további 0,46 g terméket kapunk. Op.: 148-150 °C, e/ A d/ pont szerinti termék 1,0 g-'ának 150 ml diklór-metánnal és 60 ml tetrahidro farínnal készített oldatához 50 ml ,:eges vizet és 2,0 g nátrium-hidro gén-karbonátot adunk, A reakcióéi egyhez keverés közben hozzáadunk 0,9c- ml bróraacetil-bromidot, majd fél órán át keverjük tovább, A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist diklőr-matánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, azután megszáritjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetát/hexán eluálószart használva átszűrjük. 1,2 g 2-bróm-4*-klór-2’-[/líI-l,2,3-triazol-5-il/-karbonil]-acetanilidet kapunk. Op.s 173-175 °C.
f/ 1,2 g e/ pont szerinti terméket 25 ni tetrahidrofuránban oldva hozzáadunk jeges fürdőben hütött 100 ml folyékony ammóniához. A reakció el egyet egy éjszakán át keverjük, miközben az ammóniát elpárologtatjuk belőle. A visszamaradó tetrahidrofuránt kidesztillál iuk, a maradékot 10 1frf.<' metanolt tartalmazó metanol-etilacetát eleggyel, majd vízzel kikeverjük. A vizes fázist 10 térf.yt metanolt tartalmazó metanol/etil-acetát eleggyol extraháljuk. A szerves extraktumot telített sóoldattal mossuk, azután megszáritjuk és bepároljuk. A maradékot n-butanolban, pivalinsav jelenlétében 16 órán át melegítjük visszafolyatás közben. A butanolt kidesztilláljuk, a maradékot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot frakcionált kristályosítással tisztítjuk, oldószerként 8 térf.j'· metanolt tartalmazó metanol-diklórmotán elegyet használva, 705 mg 7-klór-5-/llI-l, 2,3-triazol-5-il/-l,3-íihilro-2BE-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, melynek olvadáspont ja 246-249 °C.
- 17 , · ··· ··· · · • · · · ··♦· ······· ·· · · ·
3, példa a/ 1,5 g /2-amino-5-klór-f enil/-/lII-pirrol-2-il/-notanon ml trifluorecetsavval /triflic aci'V készített oldatát 24 órán át keverjük 70 °0-on argon atmoszférában. Azután lehűt jük és 30 % nátrium-hidroxidot tartalmazó üaOII-jég keverékre öntjük. A reakció elegyet diklór-metáirial extrahál juk, az extraktumot megszorítjuk, szűrjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot kromatografáljuk gradiens elucióval,'melynek során előbb 30 térf.á, majd 40 végül 50 tórf.á etil-acetátot tartalmazó etil-acetát/hexán elegyet
O,Ó3 g /2-a.mino-5-klór-f onil/-/lü-pirrol-3-il/-metanont kapunk, amelynek móltómege: 220,0400 /számított/, 220,0403 /talált/.
\s/ 290 mg a/ pont szerinti termék 50 ml diklór-metánnal és 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, amely 600 mg nátrium· hidrogén-karbonátot tartalmaz, összekeverjük 15 ml vízzel, majd hozzáadunk 2Ü7 ml brómacetil-bromidot, és a keverést tovább tett sóoldattal mossul:, azután szárazra bepároljuk. A bepárlási •maradékot szűrjük, eluálószerként 25 térf.s etil-acetátot tártál·
-2,-[/lII-pirrol-3-il/-karbonil]-acetanilidet kapunk, amely diklórátkristúlyositva 141-143 °C-on olvad kés sít ett folyékony ammóniához. A roakcióelogyet egy éjszakán át keverjük, miközben az ami.·óniát elpárologtatjuk belőle. Ezután az oldószerea maradékot 5 ml víz, illetve 2 ml etanolt tartalmazó 25 ml etil-acetát között megosztjuk. Keverés után, a fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist az előbbihez hasonló etil-acetát/metanol eleggyel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, majd telített sóoldatt<al mossuk, azután megszorítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot n-butanolban, pivalinsav jelenlétében visszafolyatás közben melegítjük, azután uz oldószert kidesztilláljuk, a maradékot vákuumban szárazra pároljuk.
maradókot metanolban.
oldjuk, az oldatot aktív szénnel derítjük, szűrjük és bepároljuk.
230 mg 7-klór-5-/lH-pirrol-3-il/-l, 3-dihidro-2fI-l, 4 -benzodiazepin-2-ont kapunk. Op.s 2C3-285 °C.
furános
4, példa e/ 11,5 ml 2,0 Γ etil oldatát 0 °G-ra hütjük le, hozzáadjuk 1,86 .agnézium-bromid 20 ml tetrahidro g 2-motil elegyet ml tetrahidrofuráimol készített oldatát, és a reakció °C-ra és hoz oldatát. A reakció el egyet szobáhőmérsék létén melegítjük, keverjük, majd 40 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá a reakció leállítására.
reakcióelegyet
Az éteres fázist mossuk, összekeverjük metanollal megszorít iuk és bepároljuk. A maradékot és 30 —os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, visszafolyatás közben, A reakcióelegyet jeges fürdőben lehűtjük,
A kicsapódott szilárd. anyagot vízzel mossuk és megszorítjuk.
1,9 g /2-amino-5-klór-fenil/-/2-met il-l'í-pirrol-5-il/-metanont kapun!':, amely éterből átkristályositva 149-151 °C-on olvad, b/ 0,9 g a/ pont szerinti termék 25 ml diklór-metánnal • ···
-19készitett oldatához, amely 1,8 g nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmaz, keverés közben 0,5 ml brómacetil-bromidot adunk. A keverést tovább folytatjuk, vizet adunk a reakcióelegyhez, és még fél óráig keverjük, A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist diklór-metannal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telitett sóoldattal mossuk, azután megszáritjuk és bepároljuk. Szűrés után a bepárolt maradékot diklór-metán/hexán elegyből kristályosítjuk.
1,1 g 2-bróm-4’-klór-2*-[2-metil-lH-pirrol-5-il-karbonil]-acetanilidet kapunk. Op.: 151-153 °C.
c/ 1,1 g b/ pont szerinti termék 10 ml diklór-metánnal készített oldatát hozzáadjuk szárazjeges fürdőben hütött 25 ml folyékony ammóniához. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, miközben az ammóniát hagyjuk elpárologni belőle. A maradékot 30 ml víz, illetve 10 ml metanolt tartalmazó 100 ml etil-acetát között megosztjuk, A kétfázisú rendszert 1,5 órán át keverjük. A szilárd terméket elkülönítve 0,42 g 2-amino-4’-klór-2*-[/2-metil-lH-pirrol-5-il/-karbonil]-acetanilidet kapunk. A szűriét fázisait szétválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljűk, A szerves fázist vízzel és telitett sóoldattal mossuk, megszáritjuk és bepároljuk. Ekkor további 0,45 S terméket kapunk. Λ termék 200-202 °C-on olvad.
d/ 0,8 g c/ pont szerinti termék 40 ml n-butanollal készített szuszpenzióját 16 órán át melegít jük visszafolyatás közben, azután szárazra bepdroljuk. A maradékot diklór-metánból kristályosítva 0,49 g 7-klór-/2-metil-lH-pirrol-5-il/-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, amely diklór-metáhból átkristályositva 213-215 °C-on olvad.
5. példa a/ 10,0 g l-/etoxi-metil/-lfl-imidazol /melyet a J.A.C.S.
• · ··· ····· • · · · ·· · ··· ···♦ ·· ·· ·
- 20 100, 1976» 3913 sz· közlemény szaint állítottunk elő/ 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát -70 °C-ra hütjük le, és cseppcnként hozzáadunk 0,0375 mól n-butil-litiumot. A reakció el egyet az említett hőmérsékleten keverjük 5 órán át, azután hozzáadjuk
13,1 S l,l-/dimetil-etil/-dimetil-klór-szilán 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, A reakcióelegyet szobahőmérsékletig hagyjuk felmelegedni, azután 100 ml telitett ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, 3til-acetáttal extraháljuk, az extraktumot megszáritjuk, szűrjük és bepároljuk, A nyers terméket oszlopkromatográfiásan, nyomás alatt, eluálószerként 20 térf.;/ etil-acetátot tartalmazó etil-acetát/hexán elegyet használva tisztítjuk. 6,14 g l-/etoxi-met 11/-2-(/1, l-dimetil-etil/'’áimet il-szilil]-lH-imi elázol t kapunk. 7óltömege: 239 /3 Fi/.
b/ 0,43 g a/ pont szerinti termék 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát -63 °0-ra hütjük le. Hozzáadunk 0,36 ml /2,5 -/ n-butil-litiumot, még 30 percig az említett hőmérsékleten tartjuk, majd -30 °C-ra melegítjük fel a reakció el egyet. Ezután újra lehűtjük -63 °C-ra, és hozzáadjuk 0,37 g 5-klór-2-nitro-benzoláehiá. 3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékletig hagyjuk felmelegedni, azután telitett amaónium-klorid -oldattal keverjük össze, ütil-acetúttal extraháljuk, az extraktumot megszáritjuk, szűrjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan, nyomás alatt tisztítjuk. Eluálószerként először 20 térf,/J, azután 40 térf.5 etil-acetátot tartalmazó etil-acetát/hexán elegyet használunk, 0,35 g er-/5-klór-2-nitro-fenil/etoxi-met Í1-2-/1,1-dimet il-et ΐ1/·^ΐΏθ^ il-szil il ]-lII-imidazol-5-il/-metanolt kapunk, amelynek móltömege: 425,1616 /számított/, 426,1601 /talált/.
c/ 1,65 g b/ pont szerinti termék, 1,25 g mangán-dioxid és 50 ml kloroform keverékét 4 órán át melegít ük 65 °C-on. Sz után a reakcióelegyet lehűt lük, szűrjük és bepároljuk· A bepárlási maradékot etanollal és hig sósavval keverjük össze, és 5 á?án. át melegitjük 65 oC-on. Az oldatot lehűtjük és semlegesítjük, a kivált szilárd anyagot elkülönítjük· 0,90 g /5-klór-2-nitro-fenil/-/lH
-imidazol-‘e-il/-metwiont kapunk, amelynek móltömeges 251,0093 /számított/, 251,0135 /talált/.
arányú metanol-etanol-tetrahidrofurán-elegí^yel készített oldatához
100 rag Raney-nikkelt adunk, és 3 órán át hidrogénezzük légköri nyomáson. A katalizátort kiszűrjük, az oldószereket kidesztillál· juk. A maradékot nyomás alatti kromatográfiával tisztítjuk, eluáló szerként 3,5 térf.íé metanolt tartalmazó metanol/diklór-metán elefenil/-/lH-im.idazol-5-il/· gyet használva. Az eluátum Lepárlása után 193 mg /2-amino-5-klőr’i óltömege: 221 /r+/.
£tanont kapunk e/ 154 mg d/ pont szerinti termék és 10 nuL tetrahiirofurámiol készített oldat nátriun-hidrogén-karbonátot tartalmaz, 10 ml vizet adunk. A reakció· elegyhoz hozzáadunk 91 ml brómacetil-bi'omidot, majd újabb 91 ml szétválasztjuk. A vizes fázishoz telitett vizes nátrium-hidrogén
-karbonát-oldatot adunk, ezután etil-acetúttal extraháljuk· A szer· ves fázist telített sóoldattal mossuk, megszárítjuk és bepároljuk.
230 mg 2-bróm-4*-klór-2’-[/lil-imidazol-5-il/-lcarbonil]-acetanilidet kapunk. Lóitömoge: 341 Z+/· f/ 123 mg <3/ pont szerinti termék 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzáadjuk szárazjéggel hűtött 25 ml folyékony ammóniához. A reakcióelegyet ogy é jszakán át keverjük, miközben az ammóniát elpárologtatjuk. Az oldószereket kide3ztilláijuk, a maradékot 10 ml viz és 3 ml metanolt tartalmazó 30 ml etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist 10 téri’.;' metanolt tartalmazó metanol/etil-acetát eleggyel extraliéi juk. A szerves extraktumot telített sóoldattal mossuk, megszáritjuk és bepároljuk. Λ kapott maradékot összekeverjük 10 mg pivalinsavat tartalmazó 15 ml n-butanollal, és a reakcióelegyet a visszafolyatás hőmérsékletén melegítjük. Azután az oldószert kidesztilláljuk, a maradékot vákuumban szárazra pároljuk. 70 mg 7-klór-5-/lH-imidazol-5-il/-l,3-dihidro-2II-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, amely 15 üérf.-jí metanolt tartalmazó metanol/éiklór-metún elegyből átkristályositva 235-290 °C-on olvad.
Az /1/ általános képletű vagyületoket vagy sóikat ható-
kompozíciókat állíthatjuk elő:
a/ Folyékony orális kompozíció
Összetevők
Az összetevők mennyisége a kompozícióban /mg/ hatóanyag
20,0 mg met il-paraben
20,0 mg szacharóz q*s.
izesitőanyag citrát pufféi’
q.s.
tisztított viz
4· 4 • ♦ · •9 •· • · · · · · ♦ 4 4 ··· «
• · ' · ·· « · • ·· «· «
Az összetevők mennyisége tablüttúnként •e : * **O vp.rí* avicel
11L t-jz
274
413 mg
Az összetevők mennyisége mg
- xj-T
100
q.s. aa
1,0 ml
Claims (10)
- Szabadalmi igénypontok1. El ;árás az /1/ általános képletű benzodiazepinonok, ahol1 2X és Y Jelentése hidrogénatom, nitrocsoport, -NS íl csoport, halogénatom, -CF^ csoport, hidroxilcsoport, cianocsoport vagy rövidszénláncu alkil- vagy alkoxicsoport;1 és 3 ' Jelentése hidrogénatom, rövidszénláncu alkil-, aril- vagy araikil-csoport fZ jelentése pedig Z&, Z^, Ζθ, Zj, Ζθ, Z? vagy Z^ képletű gyűrűs csoport, melyekben egy vagy több szénatomhoz hidrogén-, fluor- vagy klóratom va.gy rövidszénláncu alkilcsoport kapcsolódhat szubsztituensként, valamint e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóinak, észtereinek és páni d iainak előállítására, azzal jellemezve , hogy egy /V/ általános képletű vegyületet - ahol X’ és Y’ hidrogénatom, nitrocsoport, halogénatom, -CF^ csoport vagy rövidszénláncu alkilcsoport és Z jelentése a fenti - savval katalizált gyűrűzárásnak vetünk alá.
- 2. Az 1. igénypont szerinti el járás, azzal jellemezve , hogy olyan /1/ általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben X hidrogénatom, Y klóratom és a Z szubsztituens Z&, Z^, Ζθ, Z^ vagy ZQ képletű gyűrűs csoport.
- 3. Λ 2. igénypont szerinti el járás, azzal jellemezve , hogy olyan /1/ általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben Y 7-helyzetü klóratom és Z szubsztituens Z&, Z^ vagy ZQ képletű gyűrűs csoport,
- 4. A 3· igénypont szerinti eljárás, azzal jelle-- 25 m s ζ ν 3 , hO':y 7-klór-5-/lH-nirazol-5-il/-l,3-dihidro-2H-l,4-benzoliazepin-2-ont állítunk elő.
- 5· A 3· igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy 7-klór-5-/lH-l,2,3-triazol-5-il/-l,3-dihidro-2H-l,4-benzoíliazepin-2-ont állítunk ölő.
- 6, A 3· igénypont szerinti eljárás, azzal .jellemezve , hogy 7-klór-5-/in-pirrol-3-il/-l,3-’iihilro-2H-l,4-bonzo diazepin-2-ont állítunk elő,
- 7, A 3, igénypont szórinti eljárás, azzal jellemezve , ho,gy 7-klőr-/2-metil-lH-pirrol-5-il/-l,3~dihidro-2:i-l,4-benzodiazepin-2-ont állítunk elő.
- 8, A 3. igénypont szerinti el járás, azzal jellemezve , hogy 7-klőr-5-/lH-imidazol-5-il/-l,3-dihidiO-2[I-l,4-benzodiasepin-2-ont állítunk elő.
- 9. 13. kírás gyógyászati készítmények, elsősorban vírusok, különösen retrovirusok, mint HÍV 1 és/vagy HÍV 2 vírusok által oko- zott fertőzések kezelésére vagy megelőzésére vagy ilyen fertőzésektől való védelmére használható gyógyászati készítmények előállítására, azzal j ο 1 1 e □ e z v e , hogy egy 1. igénypont szerinti /1/ általános képletü benzodiazepinont vagy annak egy -gyógyászati szempontból elfogadható só iát, észterét vagy amidját önmagában vagy más hatóanyagokkal, különösen antivirális és/vagy biológiai hatást módosító anyagokkal együtt a gyógyszerkészítésben szokásos vivőanyagokkal és/vagy segédanyagokkal ismert módon -galanikus gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
- 10, Az 1, igénypont szerinti benzodiazepinonok és származékaik használata vírusok, különösen retrovirusok, mint ?IIV 1 és/vagy ’.IIV 2 vírusok által okozott fertőzések kezelésére vagy meg- te ·· ·· ··· • · te·· ··» ·· ·· te · ··· •ste ···· ·· ··· előzésére vagjr se jteknek ilyen fertőzésektől való védelmére alkal mázható gyógyászati készítmények előállítására.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62855190A | 1990-12-17 | 1990-12-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU913960D0 HU913960D0 (en) | 1992-02-28 |
| HUT59920A true HUT59920A (en) | 1992-07-28 |
Family
ID=24519378
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU913960A HUT59920A (en) | 1990-12-17 | 1991-12-16 | Process for producing benzodiazepinones and pharmaceutical compositions containing them as active components |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0491218A1 (hu) |
| JP (1) | JPH04275287A (hu) |
| KR (1) | KR920012070A (hu) |
| CN (1) | CN1062528A (hu) |
| AU (1) | AU8974191A (hu) |
| BR (1) | BR9105406A (hu) |
| CA (1) | CA2057646A1 (hu) |
| CS (1) | CS381891A3 (hu) |
| FI (1) | FI915915A (hu) |
| HU (1) | HUT59920A (hu) |
| IE (1) | IE914369A1 (hu) |
| IL (1) | IL100364A0 (hu) |
| IS (1) | IS3792A7 (hu) |
| MX (1) | MX9102580A (hu) |
| NO (1) | NO914968L (hu) |
| PT (1) | PT99821A (hu) |
| YU (1) | YU194691A (hu) |
| ZA (1) | ZA919850B (hu) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW221687B (hu) * | 1992-01-24 | 1994-03-11 | Hoffmann La Roche | |
| WO1993017010A1 (en) * | 1992-02-26 | 1993-09-02 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Benzodiazepinones and medicines containing them |
| RU2126794C1 (ru) * | 1992-03-11 | 1999-02-27 | Нархекс Лимитед | Аминопроизводные оксо- или гидроксизамещенных гидразинов, способ их получения и фармацевтические композиции для ингибирования ретровирусной протеазы |
| US6071895A (en) * | 1992-03-11 | 2000-06-06 | Narhex Limited | Polar-substituted hydrocarbons |
| ATE253050T1 (de) | 1992-03-11 | 2003-11-15 | Narhex Ltd | Aminderivate von oxo- und hydroxy- substituierten kohlenwasserstoffen |
| US5888992A (en) * | 1992-03-11 | 1999-03-30 | Narhex Limited | Polar substituted hydrocarbons |
| SI9300288A (sl) * | 1992-06-16 | 1993-12-31 | Hoffmann La Roche | Benzodiazepini |
| US5519021A (en) * | 1992-08-07 | 1996-05-21 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase |
| US5939430A (en) * | 1993-02-22 | 1999-08-17 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Combinations of retroviral inhibitors |
| JP3647451B2 (ja) * | 1993-09-30 | 2005-05-11 | 塩野義製薬株式会社 | ベンゾラクタム誘導体 |
| IT1297090B1 (it) * | 1997-12-01 | 1999-08-03 | Barbara Ensoli | Tat di hiv-1 o suoi derivati, da soli od in combinazione, a scopo vaccinale, profilattico e terapeutico, contro l'aids i tumori e le |
| DE19920955C2 (de) * | 1999-05-06 | 2002-11-28 | Wacker Chemie Gmbh | 2-(Benz-)Imidazol-,2-(Benz-)Oxazol- und 2-(Benz-)Thiazol-substituierte Silane und Verfahren zu deren Herstellung |
| EA012387B1 (ru) * | 2002-09-20 | 2009-10-30 | Эрроу Терапьютикс Лимитед | Производные бензодиазепина, содержащие их продукт и фармацевтическая композиция и их применение |
| CN1812982B (zh) * | 2003-06-26 | 2010-10-27 | 默沙东公司 | 苯并二氮杂*cgrp受体拮抗剂 |
| GB0406282D0 (en) * | 2004-03-19 | 2004-04-21 | Arrow Therapeutics Ltd | Therapeutic compounds |
| GB0406279D0 (en) * | 2004-03-19 | 2004-04-21 | Arrow Therapeutics Ltd | Therapeutic compounds |
| GB0406280D0 (en) * | 2004-03-19 | 2004-04-21 | Arrow Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| JP4980358B2 (ja) | 2005-09-19 | 2012-07-18 | アロー セラピューティクス リミテッド | Ｃ型肝炎感染症を治療するためのベンゾジアゼピン誘導体 |
| PT2001849E (pt) | 2006-03-29 | 2015-02-05 | Hoffmann La Roche | Derivados de piridina e pirimidina como antagonistas de r2mglu |
| CU20090172A7 (es) | 2009-10-09 | 2011-10-05 | Ct De Investigación Y Desarrollo De Medicamentos | Sistemas tricíclicos y tetracíclicos con actividad sobre el sistema nervioso central y vascular |
| AU2015217450A1 (en) * | 2014-02-14 | 2016-08-11 | Inception 2, Inc. | Pyrazolone compounds and uses thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL122319C (hu) * | 1961-06-20 | |||
| IE903879A1 (en) * | 1989-10-30 | 1991-05-08 | Hoffmann La Roche | Use of a benzodiazepine and a phenylpyrrylketone derivative |
-
1991
- 1991-12-03 EP EP91120709A patent/EP0491218A1/en not_active Withdrawn
- 1991-12-13 ZA ZA919850A patent/ZA919850B/xx unknown
- 1991-12-13 BR BR919105406A patent/BR9105406A/pt unknown
- 1991-12-13 IL IL100364A patent/IL100364A0/xx unknown
- 1991-12-13 CA CA002057646A patent/CA2057646A1/en not_active Abandoned
- 1991-12-16 NO NO91914968A patent/NO914968L/no unknown
- 1991-12-16 IS IS3792A patent/IS3792A7/is unknown
- 1991-12-16 CS CS913818A patent/CS381891A3/cs unknown
- 1991-12-16 KR KR1019910023068A patent/KR920012070A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-12-16 FI FI915915A patent/FI915915A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-12-16 AU AU89741/91A patent/AU8974191A/en not_active Abandoned
- 1991-12-16 PT PT99821A patent/PT99821A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-12-16 CN CN91108018A patent/CN1062528A/zh active Pending
- 1991-12-16 IE IE436991A patent/IE914369A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-12-16 JP JP3351723A patent/JPH04275287A/ja active Pending
- 1991-12-16 HU HU913960A patent/HUT59920A/hu unknown
- 1991-12-16 MX MX9102580A patent/MX9102580A/es unknown
- 1991-12-17 YU YU194691A patent/YU194691A/sh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR920012070A (ko) | 1992-07-25 |
| MX9102580A (es) | 1992-06-01 |
| YU194691A (sh) | 1994-01-20 |
| CS381891A3 (en) | 1992-07-15 |
| HU913960D0 (en) | 1992-02-28 |
| FI915915A (fi) | 1992-06-18 |
| IL100364A0 (en) | 1992-09-06 |
| CN1062528A (zh) | 1992-07-08 |
| NO914968L (no) | 1992-06-18 |
| CA2057646A1 (en) | 1992-06-18 |
| FI915915A0 (fi) | 1991-12-16 |
| NO914968D0 (no) | 1991-12-16 |
| BR9105406A (pt) | 1992-08-25 |
| IS3792A7 (is) | 1992-06-18 |
| PT99821A (pt) | 1992-12-31 |
| ZA919850B (en) | 1992-08-26 |
| AU8974191A (en) | 1992-06-18 |
| EP0491218A1 (en) | 1992-06-24 |
| IE914369A1 (en) | 1992-06-17 |
| JPH04275287A (ja) | 1992-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT59920A (en) | Process for producing benzodiazepinones and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| EP0674624B1 (en) | Pyrazoles having crf antagonist activity | |
| JP7155276B2 (ja) | フェニルピロリジノンホルミルペプチド２受容体アゴニスト | |
| JPS62111962A (ja) | ３−フエニルチオメチルスチレン誘導体 | |
| JPH06505979A (ja) | ベンゾフラン誘導体 | |
| JPS6322082A (ja) | １―（ヒドロキシスチリル）―５ｈ―２，３―ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造方法、並びに前記誘導体を含む薬剤 | |
| JP2707936B2 (ja) | β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体 | |
| JPH10506410A (ja) | 抗腫瘍剤及び抗ウイルス剤としてのビス−（２−ハロエチル）アミノフェニル置換ジスタマイシン誘導体 | |
| US4049816A (en) | Antiviral 2-amino-5-[1-(indol-3-yl)alkyl]-2-thiazolin-4-ones | |
| AU3497293A (en) | Benzodiazepinones and medicines containing them | |
| SI9300288A (sl) | Benzodiazepini | |
| DK153485B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridopyrimidinderivater | |
| JPH11510797A (ja) | ４−アリール−チオ−ピリジン−２（１ｈ）−オン、それらを含有する医薬及びそのｈｉｖに関連する疾病の治療における使用 | |
| WO2010062221A1 (ru) | Замещенные 2-(5-гидpokcи-2-metил-1н-иhдoл-3-ил)уkcуchыe кислоты и их эфиры и их применение для лечения вирусных заболеваний | |
| CZ372792A3 (en) | Pyrrolylbenzodiazepinones, processes of their preparation and medicaments based thereon | |
| JP2006504792A (ja) | Ｉ．ａ．ｈｉｖの治療における逆転写酵素変調剤として使用の４−（３，５−ジシアノフェノキシ）ピラゾール誘導体 | |
| EP0329691B1 (en) | Cardiotonic imidazolylphenylpyrrol-2-ones | |
| JPS622565B2 (hu) | ||
| JPH06505992A (ja) | 抗−ｈｉｖ剤としてのライサート化合物 | |
| JP3059572B2 (ja) | ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体及びこれを有効成分とする高血圧治療剤 | |
| JPH06172365A (ja) | １０−チアイソアロキサジン誘導体およびその用途 | |
| JPH0340038B2 (hu) | ||
| JPS6312477B2 (hu) | ||
| JP3571114B2 (ja) | 麻薬拮抗剤 | |
| JPH06298757A (ja) | ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |