CN1062528A - 苯并二氮杂酮 - Google Patents

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Abstract

新的式I所示的苯并二氮杂酮和含有该化合 物的组合物，它们可减轻病毒感染，包括HIV感染。

Description

本发明涉及式I所示的苯并二氮杂䓬
Figure 91108018X_IMG27
酮及其药学上适用的盐、酯和酰胺。
Figure 91108018X_IMG28
其中X和Y为H、NO2、NR1R2、卤素、CF3、OH、氰基或低级烷基或烷氧基;
R1和R2为H、低级烷基、芳基或芳烷基;
Z为下式之一所示的环：
Figure 91108018X_IMG29
其中一个或多个碳原子可被H、F、Cl或低级烷基取代。
本发明的目的在于提供上述化合物本身及其作为治疗上有效的药剂的应用，特别是它们可用于治疗或预防病毒感染，尤其是逆转录病毒感染，如HIV1和/或HIV2感染，或保护细胞免受上述感染;
此外，本发明还提供一种制备这些化合物和制备含有一种该类化合物的药物的方法，根据需要，药物中还可含有第二种抗病毒剂，尤其是逆转录酶抑制剂，如ddC，AZT或ddI，TIBO衍生物，三环二氮杂䓬
Figure 91108018X_IMG30
酮，HIV蛋白酶抑制剂，α-，β-和/或γ-干扰素，白细胞介素-2和/或GM-CSF;和
这些化合物可用于制备治疗或预防病毒感染，特别是逆转录病毒感染，如HIV1和/或HIV2感染，或保护细胞免受这类感染的药物。
本文所用的术语“低级”一词是指至多有7个碳原子的直链或支链烃基，如甲基、乙基、丙基和异丙基。“芳基”的实例（芳基本身或其结合形式，如“芳烷基”）有苯基、甲苯基和二甲苯基。“酰基”是由脂肪酸或芳香酸，例如，乙酸、磺基乙酸或苯甲酸衍生而来。
式Ⅰ化合物的所有互变异构和立体异构形式均包括在本发明的范围内。
药学上适用的盐可以是与有机酸，例如乳酸、乙酸、苹果酸或对甲苯磺酸所成的盐;或与无机酸，例如盐酸或硫酸所成的盐。
优选的式Ⅰ化合物是其中X为H，Y为Cl，特别是Cl在7-位上，Z为Zc，Zd或特别是Za，Zb或Ze的化合物。
本发明的化合物可用本质上已知的方法制备，例如下列文献中所述的方法：US3405122，3398159，3407211和3400128;J.Org.Chem.41，1976，2720;35，1970，2455和46，1981，839;Acta  Chem.Scan.B31，1977，701;J.Heterocyclic  Chem.12，1975，49和25，1988，1293;Synthesis  1988，767;Syn.Commun.15，1985，1271和J.A.C.S.100，1978，4842。
因此，本发明的化合物可通过酸催化反应使式Ⅴ化合物环化而制得，
Figure 91108018X_IMG31
其中X′和Y′为H、NO2、卤素、CF3或低级烷基;Z定义如上。
该环化反应可在溶剂，如甲苯和THF中，或在正丁醇中，在直到回流温度下，将化合物Ⅴ与酸，如新戊酸一起加热而完成。
胺Ⅴ可通过相应的溴化物Ⅳ制备，
Figure 91108018X_IMG32
反应起始物为式Ⅲ的酮
其中X′和Y′定义如上，Z′选自下列基团：
Figure 91108018X_IMG34
其中R3，R4和R5为H或N-保护基。
合适的N-保护基包括酰基、三烷基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、乙氧基甲基、（二烷基氨基）甲基、叔丁氧羰基和苯氧羰基。进行Ⅲ→Ⅳ→Ⅴ反应的优选方法包括使酮Ⅲ溴乙酰化为溴化物Ⅳ，接着氨解为胺Ⅴ。
酮Ⅲ可通过式Ⅵ的金属杂环与式Ⅶ的芳香化合物反应而制得，
其中Z″与上述Z′相同，但在Z′的碳原子上一个或多个氢可被非反应性的保护基团所取代;R6为金属或金属卤化物基团，如MgBr、MgCl、Li、Na或Sn，
Figure 91108018X_IMG35
其中R7为甲酰基或羧酸的官能衍生物，如氰基、酯、酰胺或酰氯，X″和Y″与上述X′和Y′定义相同，但不能为NO2，R8和R9为H、O、酰基、三烷基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基或叔丁氧羰基。
在上式Ⅵ中，优选的非反应性保护基团包括卤素、S-低级烷基、S-芳基、三烷基甲硅烷基和烷基二芳基甲硅烷基。
当R7是甲酰基时，生成式Ⅷ的醇，
Figure 91108018X_IMG36
其中X″，Y″，Z″，R8和R9定义如上。
当式Ⅶ中R7不是甲酰基时，得到式Ⅸ的酮，
Figure 91108018X_IMG37
其中X″，Y″，Z″，R8和R9定义如上。
通过氧化，例如催化氧化或与活性二氧化锰反应，可使Ⅷ转变为Ⅸ。
然后，用常规方法，例如实施例中所述的方法将化合物Ⅸ转变为所需的式Ⅲ化合物。
同样，使式Ⅵ化合物与式Ⅹ化合物反应，生成所需的酮Ⅸ（其中R8为H，R9为乙酰基），
Figure 91108018X_IMG38
其中X″和Y″定义如上。
酮Ⅲ（其中Z为基团Zb或Ze）也可通过式Ⅺ化合物与叠氮化物、重氮甲烷或其衍生物的偶极环化加成反应制得，
Figure 91108018X_IMG39
其中R8，R9，X′和Y′定义如上。
化合物Ⅺ可通过向式Ⅶ或Ⅹ化合物中加入金属-乙炔基试剂制得。
其中Z′为基团Za的酮Ⅲ也可通过下式Ⅻ所示异构的2-酰基-杂环化合物用酸诱导的重排进行合成：
Figure 91108018X_IMG40
其中X′和Y′定义如上。
适用的酸包括三氟甲磺酸和多磷酸。
可通过本技术领域已知的普通反应将作为取代基X和Y的OH、O-烷基、NH2和氰基引入到苯环上。同样，硝基转换为氰基或胺，和胺转换为NR1R2（其中R1和R2定义如上），以及烷氧基转换为OH都是本技术领域众所周知的。
式Ⅲ，Ⅳ′（即Ⅳ和Ⅴ）和Ⅷ′（即Ⅷ和Ⅸ）的化合物是新的，其本身就是本发明的目的。
Figure 91108018X_IMG41
化合物Ⅰ及其盐具有有效的抗病毒作用，特别是具有抗逆转录病毒的作用，尤其可抗人类免疫缺陷病毒（HIV），与艾滋病（AIDS）和相关疾病如ARC（艾滋病相关复合症）的发展相关联的病毒。这些化合物还通过抑制上述重要病毒的TAT（转激活转录）活性来抑制HIV复制。
式Ⅰ化合物的抗-HIV-TAT活性已被检测，其测定方法包括下列步骤：
（a）将分泌碱性磷酸酶（SeAp）基因的表达和病毒转激活子TAT基因均置于对HIV转激活子TAT作用敏感的HIV启动子LTR控制下;
（b）用含有上述（a）的基因结构并使细胞产生转激活因子TAT和SeAP的质粒转染培养的哺乳动物细胞;
（c）加入待测药物，在此为式Ⅰ的化合物;通过测定SeAP酶活性确定所产生的SeAP量，SeAP产生的抑制作用与抗-TAT抑制活性相关。
在这一测定中，SeAP的抑制作用与抗-TAT活性成正比。药物抑制SeAP的能力越强，其抗-TAT活性就越大。
具体地说，关于下面所报道的结果，抗-HIV-TAT测定按下法进行。
在转染后24小时，将1，10，25和50μM的式Ⅰ试验化合物加到含有用两个质粒转染的COS细胞的培养基中，一个含有在HIV-LTR控制之下的指示基因，另一个含有也在HIV-LTR控制之下的HIV-TAT基因。加入试验化合物后48小时，用比色法（对硝基苯磷酸盐作为底物）测定培养基的碱性磷酸酶活性。根据在HIV-LTR控制下SeAP基因表达的抑制百分率与在对TAT不响应的RSV-LTR控制下SeAP基因的抑制百分率的比值测定抗-TAT活性。
下表中的结果表明式Ⅰ化合物是HIV-TAT-调节基因表达的特异性抑制剂，其没有非特异性的细胞毒素作用。
式Ⅰ化合物作为TAT抑制剂的特异性用平行测定法得到证实，在该法中使SeAP基因表达处于对TAT不响应的罗氏肉瘤病毒（RSV）-LTR控制之下。因此这一测定可排除式Ⅰ化合物为一般细胞毒素药物或抑制SeAP活性的可能性。
试验化合物的抗-HIV-TAT活性是通过测定SeAP基因表达处于HIV-LTR启动子控制之下的细胞培养物上清介质中碱性磷酸酶的量而确定的。试验化合物的特异性抑制活性按下式计算：
100[（1-A/B）-（1-C/D）]
其中A和B分别为在有和没有试验化合物的情况下HIV-LTR/SeAP所产生的碱性磷酸酶活性，C和D分别为在有和没有试验化合物的情况下RSV-LTR/SeAP所产生的碱性磷酸酶活性。试验的浓度范围为1-50μM。所得结果是至少三次试验的平均值。用质粒转染细胞后24小时加入试验化合物，此时SeAP特异的mRNA和蛋白质已出现且蛋白质非常稳定。因此，用该测定法不会观察到100%抑制作用。
表
下列实施例的产物  抗-HIV-TAT活性
1  中等/高
2  高
3  高
4  中等/高
5  中等/高
对于感染了HIV的病人，和有症状或无症状的HIV感染患者，式Ⅰ化合物或其盐的抗病毒有效剂量范围为每天每公斤体重大约0.5-40毫克，以大约1-15毫克较好，大约3-5毫克更好。体重70公斤的患者，单位剂型用量应为每天大约35-2800毫克，较好为大约210-350毫克。该剂量可经肠胃外给药或口服给药，每日一次或间隔几次给药，较好的是每日口服一次。
这些化合物也可与其它抗病毒和/或生物反应调节剂一起给药。例如，式Ⅰ化合物可与已知HIV-RT抑制剂，如ddC，AZT，ddI或非核苷类RT抑制剂，如TIBO衍生物或三环二氮杂䓬
Figure 91108018X_IMG42
酮，或作用于其他HIV蛋白如蛋白酶、整合酶和RNA酶的另外的抑制剂以及生物调节剂如α-，β-或γ-干扰素或其组合物，白细胞介素-2和GM-CSF一起给药。ddC和AZT用于AIDS或ARC病人的剂量已经公布。当合并用药治疗时，其它抗-HIV化合物可与式Ⅰ化合物同时给药或根据需要间隔给药。也可将两种（或多种）药物合并到组合物中。在组合使用时每种药物的剂量比作为单一药物使用时要少。
可将本发明的化合物配成溶液单独给药。然而，将有效成分以药物制剂或药物组合物形式服用较好。这些制剂包括至少一种有效成分以及一种或多种药学上适用的载体和赋形剂，并可选择性地包括其它治疗剂，例如蛋白酶抑制剂。这些载体包括适于口服、直肠、鼻、局部、口、舌下、***或肠胃外（包括皮下、肌肉内、静脉内和皮内）给药的载体。
本发明的组合物实例有一种或多种有效成分的溶液剂，例如其水溶液或盐水溶液剂;胶囊剂，例如软明胶胶囊剂;小药囊剂或片剂，每片含有预定量的有效成分;例如颗粒剂;含水溶液剂或混悬液剂或水包油型乳剂或油包水型乳剂。片剂可以包括一种或多种下列物质：乳糖、微晶纤维素、胶体二氧化硅、croscarme  llose  sodium、硬脂酸镁、硬脂酸和其它赋形剂、着色剂和药学上可配伍的载体。适于局部用药的制剂包括有效成分含在调味剂中的糖锭，调味剂通常为蔗糖和***胶或黄蓍胶;有效成分含在惰性基质中的锭剂，惰性基质例如为明胶和甘油，或蔗糖和***胶;和有效成分含在合适的液体载体中的漱口剂。适于直肠给药的制剂可为具有合适基质（可可油或水杨酸盐）的栓剂。适于***给药的制剂可为***栓、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂。适于肠胃外给药的制剂包括水和非水等渗无菌注射溶液，它可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和可使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质;以及含有悬浮剂和增稠剂的水和非水无菌悬浮液。制剂可装入单位剂量或多倍剂量的密封容器中，例如装入安瓿和小瓶，并可以冻干状态贮存，临用前只需加入无菌液体载体，例如注射用水。可由上述种类的无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备临时注射溶液和悬浮液。
实施例1
a）在氩气流下，在-78℃搅拌下，用正丁基锂（0.039mole）逐滴处理1-（乙氧基甲基）-1H-吡唑（5.0g）（制备方法见J.A.C.S.100，1978，3918）和THF（200ml）的溶液。将所得混合物在-78℃下搅拌3小时，然后温热至0℃。再冷却至-78℃后，将5-氯-2-硝基苯甲醛（6.0g）的THF（50ml）溶液加到混合物中。将混合物温热至室温过夜，然后用饱和NH4Cl溶液（150ml）中止反应。分离有机层，用EtOAc萃取水层。干燥有机层，然后过滤、蒸发。用梯度洗脱体系（20%EtOAc/80%己烷-50%EtOAc/50%己烷）进行层析，得到4.7gα-（5-氯-2-硝基苯基）-[1-（乙氧基甲基）-1H-吡唑-5-基]-甲醇，MS312（
Figure 91108018X_IMG43
）。
b）将a）的产物（12.2g），CHCl3（300ml）和MnO2（13.5g）的混合物加热至70℃三天。冷却至室温后，过滤混合物，用CHCl3洗涤残余物。蒸发滤液，得到11.7g（5-氯-2-硝基苯基）[1-（乙氧基甲基）-1H-吡唑-5-基]甲酮，MS310（M+H）。
c）将b）的产物（10.0g），乙醇（300ml）和4N HCl（300ml）的混合物加热至60℃3.5小时。溶液用冰浴冷却，并且4N NaOH逐滴处理，直到呈弱碱性。用CH2Cl2稀释混合物，分离有机层，用CH2Cl2萃取水层。干燥有机层，过滤并蒸发，得到7.82g（5-氯-2-硝基苯基）-（1H-吡唑-5-基）甲酮，MS计算值：252.0176，MS实测值：252.0195。
d）将c）的产物（2.0g），乙醇（100ml）和Pd/C（25mg）的混合物在35psi下氢化12小时。过滤混合物后，蒸发滤液，将残余物溶于20%EtOAc/80%己烷（50ml）溶液并过滤。蒸发后，得到1.15g（2-氨基-5-氯苯基）-（1H-吡唑-5-基）甲酮，MS221（M+）。
e）向d）的产物（4.12g）于CH2Cl2（460ml）和THF（50ml）的溶液中加入250g冰和200ml水。搅拌混合物后，用溴乙酰溴（45.5mmole）逐滴处理，然后搅拌30分钟。分离两相，用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层，然后干燥，过滤和蒸发。将产物溶于THF（100ml），然后加到冷却至-78℃的液态氨（150ml）中。搅拌过夜后，在使氨蒸发的同时，使残余物在10%MeOH/90%EtOAc溶液和水之间进行分配。用10%MeOH/90%EtOAc溶液萃取水层。用水和盐水洗涤有机层，然后干燥，过滤并蒸发至干。将该残余物溶于甲苯和THF。加入新戊酸（500mg），并加热混合物至回流温度过夜。蒸发溶剂，得到固态残余物，该残余物与4%MeOH/96%CH2Cl2溶液一起调成浆状物。收集剩余的固体，得到0.64g所需产物。另外0.9g产物通过层析法分离，洗脱溶液为4%MeOH/96%CH2Cl2溶液。用甲醇和活性炭重结晶，得到7-氯-5-（1H-吡唑-5-基）-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂
Figure 91108018X_IMG44
-2-酮，mp274-276℃;MS260（M+）。
实施例2
a）将乙炔通入75mlTHF中。在1小时内将EtMgBr（2.0M）的THF溶液加到THF/乙炔混合物中以使反应混合物的温度不超过40℃。然后在室温下搅拌混合物30分钟，此后停止乙炔气流，并将混合物冷却至0℃。将5-氯-2-硝基苯甲醛（13.2g）的70mlTHF溶液滴加到混合物中。使反应混合物温热至室温过夜，然后用饱和NH4Cl溶液中止反应，用EtOAc萃取。干燥后，过滤并蒸发，通过快速层析法（10%EtOAc/己烷）纯化残余物，得到12.26g 5-氯-α-乙炔基-2-硝基苯甲醇，IR（KBr）3290，2120，1525，1338cm。
b）将a）的产物（1.54g）于60ml冰乙酸中的溶液加热至40℃，然后用1.44gCrO3处理。搅拌后，将溶液冷却至室温，然后用CH2Cl2萃取。用水和饱和NaHCO3进一步萃取有机部分，然后干燥，过滤并蒸发。用梯度洗脱体系（9%EtOAc/己烷，17%EtOAc/己烷）进行层析，得到0.94g 1-（5-氯-2-硝基苯基）-2-丙炔-1-酮，MS计算值：208.9880;实测值：
208.9872。
c）将b）的产物（0.03g）与叠氮基-三甲基甲硅烷（0.02ml）和CH3CN（5ml）混合，在氩气流下将混合物加热至100℃3小时。然后蒸发溶液，继之用梯度洗脱体系（5%EtOAc/己烷，20%EtOAc/己烷，50%EtOAc/己烷）通过快速柱层析法进行纯化，得到0.03g（5-氯-2-硝基苯基）-（1H-1，2，3-***-5-基）甲酮，MS252（M+）。
d）将c）的产物（2.53g），EtOH（100ml）和10%Pd/C（50mg）的混合物在40psi氢气下氢化16小时。然后将溶液过滤、蒸发并与CH2Cl2一起调成浆状物。收集生成的固体物，得到1.64g（2-氨基-5-氯苯基）-（1H-1，2，3-***-5-基）-甲酮。用梯度洗脱体系（9%EtOAc/己烷，20%EtOAc/己烷，33%EtOAc/己烷）通过柱层析法纯化母液，另外得到0.48g产物，mp148-150℃。
e）将50ml冰水和2.0g碳酸氢钠加到1.0g d）的产物于150ml CH2Cl2和60ml THF的溶液中。向搅拌的混合物中加入0.98ml溴乙酰溴。搅拌混合物0.5小时。分离两相，水层用CH2Cl2萃取。有机层依次用水和盐水洗涤。然后干燥和蒸发。过滤残余物，并用乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂，得到1.2g 2-溴-4′-氯-2′-[（1H-1，2，3-***-5-基）羰基]乙酰替苯胺，mp.173-175℃。
f）向冰浴中的100ml液态氨中加入1.2g  e）的产物于25ml  THF的溶液。将混合物搅拌过夜并使氨蒸发。蒸发剩余的THF并将残余物与10%甲醇-乙酸乙酯和水一起搅拌。用10%甲醇-乙酸乙酯萃取含水部分。用盐水洗涤有机萃取物，然后干燥并蒸发。将残余物在正丁醇和新戊酸中加热至回流16小时。蒸发丁醇并在真空下使残余物干燥。用8%甲醇-二氯甲烷分级结晶残余物，得到705mg 7-氯-5-（1H-1，2，3-***-5-基）-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂䓬 -2-酮，mp.246-249℃。
实施例3
a）在70℃、于氩气流下将（2-氨基-5-氯苯基）-（1H-吡咯-2-基）甲酮（1.5g）于三氟甲磺酸（25ml）中的溶液搅拌24小时。冷却后，将溶液倾入30%NaOH/冰混合物。用CH2Cl2萃取混合物，干燥，过滤并蒸发。用梯度洗脱体系（30%EtOAc/己烷，40%EtOAc/己烷，50%EtOAc/己烷）将残余物进行层析，得到0.69g起始物和0.63g（2-氨基-5-氯苯基）-（1H-吡咯-3-基）-甲酮，MS计算值：220.0400;实测值：220.0403。
b）将290mg a）的产物在50ml CH2Cl2和10ml含有600mg碳酸氢钠的THF中的溶液与15ml水一起搅拌。向混合物中加入287ml溴乙酰溴，并继续搅拌。分层后，用CH2Cl2萃取水层。用水和盐水洗涤有机层，然后蒸发至干。过滤残余物，并用25%乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂，用CH2Cl2重结晶后得到0.45g 2-溴-4′-氯-2′-[（1H-吡咯-3-基）羰基]乙酰替苯胺，mp141-143℃。
c）向干冰浴中的50ml液态氨中，加入0.4g b）的产物在7ml THF中的溶液，搅拌混合物过夜并使氨蒸发。蒸发溶剂，并使残余物在5ml水和25ml含有2ml甲醇的乙酸乙酯之间进行分配。搅拌该混合物。然后，分层，并用同样的乙酸乙酯-甲醇混合液萃取水层。用水和盐水洗涤有机层，然后干燥并蒸发。将残余物在正丁醇和新戊酸中加热至回流。蒸发溶剂并减压干燥残余物。将残余物溶于甲醇，用活性炭处理，过滤并浓缩，得到230mg 7-氯-5-（1H-吡咯-3-基）-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂䓬
Figure 91108018X_IMG46
-2-酮，mp.283-285℃。
实施例4
a）将11.5ml2.0M溴化乙基镁在20ml  THF中的溶液冷却至0℃并用1.86g2-甲基吡咯在7mlTHF中的溶液处理，然后在室温下搅拌。将混合物冷却至0℃，加入2.24g  2-甲基-6-氯-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮在30ml  THF中的溶液。温热至室温并搅拌后，加入40ml饱和氯化铵水溶液中止反应。使混合物在***和水之间进行分配，用***萃取水层。洗涤***层，然后干燥并蒸发。将残余物与甲醇、30%氢氧化钠和水的混合液合并，加热至回流16小时。将反应混合物在冰浴中冷却，用水处理，并搅拌0.5小时。用水洗涤析出的固体物，然后干燥，用***重结晶后，得到1.9g（2-氨基-5-氯苯基）-（2-甲基-1H-吡咯-5-基）甲酮，mp149-151℃。
b）在搅拌下向0.9g a）的产物在含有1.8g碳酸氢钠的25ml CH2Cl2的溶液中，加入0.5ml溴乙酰溴。搅拌后，加水，搅拌混合物0.5小时。分层后，用CH2Cl2萃取水层。用水和盐水洗涤有机层，然后干燥并蒸发。过滤后，用CH2Cl2-己烷使蒸发过的残余物结晶，得到1.1g 2-溴-4′-氯-2′-[2-甲基-1H-吡咯-5-基-羰基]乙酰替苯胺，mp151-153℃。
c）向干冰浴中的25ml液态氨中，加入1.1g b）的化合物在10ml CH2Cl2中的溶液。搅拌混合物过夜并使氨蒸发。使残余物在30ml水和100ml含有10ml甲醇的乙酸乙酯之间进行分配。搅拌混合物1.5小时。收集固态产物，得到0.42g 2-氨基-4′-氯-2′-[（2-甲基-1H-吡咯-5-基）羰基]乙酰替苯胺，分离滤液，用乙酸乙酯萃取水层。用水和盐水洗涤有机层，然后干燥并蒸发，另外得到0.45g产物，mp200-202℃。
d）将0.8g c）的产物在40ml正丁醇中的悬浮液加热至回流16小时。蒸发溶剂至干，用二氯甲烷使残余物结晶，用二氯甲烷重结晶后，得到0.49g 7-氯（2-甲基-1H-吡咯-5-基）-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂䓬 -2-酮，m.p.213-215℃。
实施例5
a）将1-（乙氧基甲基）-1H-咪唑（10.0g）[制备方法见J.A.C.S.100，1978，3918）在THF（150ml）中的溶液冷却至-78℃并用正丁基锂（0.0875mole）逐滴处理。在上述温度下搅拌溶液5小时，然后用1，1-（二甲基乙基）-二甲基氯硅烷（13.1g）在THF（50ml）中的溶液处理。使混合物温热至室温后，用饱和NH4Cl溶液（100ml）中止反应，用EtOAc萃取混合物，干燥，过滤并蒸发。经快速柱层析（20%EtOAc/己烷），得到6.14g 1-（乙氧基甲基）-2-[（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基]-1H-咪唑，MS239（
Figure 91108018X_IMG48
）。
b）将a）的产物（0.48g）和THF（5ml）的溶液冷却至-68℃，然后用正丁基锂（0.86ml，2.5M）处理。将溶液维持在该温度下30分钟，然后温热至-30℃。再冷却至-68℃后，用5-氯-2-硝基苯甲醛（0.37g）的THF（3ml）溶液处理混合物。将混合物温热至室温，然后用饱和NH4Cl溶液中止反应。用EtOAc萃取后，干燥、过滤并蒸发。经快速柱层析法（20%EtOAc/己烷，40%EtOAc/己烷）纯化残余物，得到0.35g α-（5-氯-2-硝基苯基）-（1-[乙氧基甲基-2-（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基]-1H-咪唑-5-基）甲醇，MS计算值：426.1616，实测值：426.1601。
c）将b）的产物（1.65g），MnO2（1.25g）和CHCl3（50ml）的混合物加热至65℃4小时。冷却后，过滤并蒸发反应混合物。将残余物与EtOH和稀HCl合并，加热至65℃5小时。冷却后中和溶液，收集固体物，得到0.90g（5-氯-2-硝基苯基）-（1H-咪唑-5-基）-甲酮，MS计算值：251.0098，实测值：251.0135。
d）向500mg c）的产物在50ml甲醇、乙醇、THF（1∶1∶3）混合液的溶液中，加入100mg阮内镍。在大气压下氢化混合物3小时。滤除催化剂，蒸发溶剂。用8.5%MeOH-CH2Cl2作为洗脱剂经快速层析法纯化残余物。蒸发后，得到198mg（2-氨基-5-氯苯基）（1H-咪唑-5-基）甲酮，MS221（M+）。
e）向154mgd）的产物在10mlCH2Cl2和10mlTHF（含有400mg碳酸氢钠）的溶液中，加入10ml水。向该混合物中加入91ml溴乙酰溴。然后再加入91ml溴乙酰溴，’拌混合物1小时。分层后，用饱和碳酸氢钠水溶液处理水层并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，干燥并蒸发，得到230mg2-溴-4′-氯-2′-[（1H-咪唑-5-基）羰基]乙酰替苯胺，MS341（M+）。
f）向干冰浴中的25ml液态氨中加入123mg  e）的产物在10ml THF中的溶液。搅拌混合物过夜并使氨蒸发。蒸发溶剂，并使残余物在10ml水和30ml含有3ml甲醇的乙酸乙酯之间进行分配。用10%甲醇-乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤有机层，干燥并蒸发。将残余物在15ml含有10mg新戊酸的正丁醇中加热至回流。然后蒸发溶剂并使残余物减压干燥，用15%甲醇-二氯甲烷结晶后，得到70mg 7-氯-5-（1H-咪唑-5-基）-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂䓬 -2-酮，mp.285-290℃。
含有如上所定义的化合物Ⅰ或其盐作为有效成分的下列格林组合物可按实质上已知的方法制备：
a）口服液体组合物
成分  mg/组合物
有效成分  20.0mg
羟苯甲酸甲酯  20.0mg
蔗糖  适量
调味剂  适量
柠檬酸盐缓冲液  适量
纯化水适量  5.0ml
b）片剂组合物
成分  mg/片
有效成分  20mg
淀粉  40mg
微晶纤维素  80mg
乳糖  274mg
硬脂酸镁  2mg
416mg
c）软明胶胶囊剂组合物：
成分  mg/胶囊
有效成分  20mg
乙氧基化脂肪酸  500mg
PEC4000  100mg
植物油适量至  1.0ml

Claims (23)

1、一种制备式I所示的苯并二氮杂䓬 酮及其药学上适用的盐、酯和酰胺的方法，
Figure 91108018X_IMG4
其中X和Y为H、NO2、NR1R2、卤素、CF3、OH、氰基或低级烷基或烷氧基；
R1和R2为H、低级烷基、芳基或芳烷基；
Z为下式之一所示的环：
Figure 91108018X_IMG5
其中一个或多个碳原子可被H、F、Cl或低级烷基取代，该方法
包括通过酸催化作用环化式V所示的化合物，
其中X′和Y′为H、NO2、卤素、CF3或低级烷基，Z定义如上。
2、权利要求1所述的方法，其中X为H，Y为Cl，Z为Za-Ze之一。
3、权利要求2所述的方法，其中Y为7-位上的Cl，Z为Za，Zb或Ze。
4、权利要求3所述的方法，其中制得7-氯-5-（1H-吡唑-5-基）-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂䓬 -2-酮。
5、权利要求3所述的方法，其中制得7-氯-5-（1H-1，2，3-***-5-基）-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂䓬 -2-酮。
6、权利要求3所述的方法，其中制得7-氯-5-（1H-吡咯-3-基）-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂䓬
Figure 91108018X_IMG9
-2-酮。
7、权利要求3所述的方法，其中制得7-氯-（2-甲基-1H-吡咯-5-基）-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂䓬 -2-酮。
8、权利要求3所述的方法，其中制得7-氯-5-（1H-咪唑-5-基）-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂䓬 -2-酮。
9、一种制备治疗或预防病毒感染，特别是逆转录病毒感染，如HIV1和/或HIV2感染，或保护细胞免受这类感染的药物的方法，该方法包括将权利要求1所述的苯并二氮杂䓬
Figure 91108018X_IMG12
酮制成格林剂型。
10、一种治疗或预防病毒感染，特别是逆转录病毒感染，如HIV1和/或HIV2感染，或保护细胞免受这类感染的药物，它含有权利要求1所述的苯并二氮杂䓬
Figure 91108018X_IMG13
酮作为有效成分，根据需要，还可含有第二种抗病毒剂，特别是逆转录酶抑制剂，如ddC，AZT，HIV-蛋白酶抑制剂，α-，β-和/或γ-干扰素，白细胞介素-2和/或GM-CSF。
11、权利要求1所述的苯并二氮杂䓬
Figure 91108018X_IMG14
酮在制备治疗或预防病毒感染，特别是逆转录病毒感染，如HIV1和/或HIV2感染，或保护细胞免受这类感染的药物方面的应用。
12、权利要求1所述的苯并二氮杂䓬
Figure 91108018X_IMG15
酮，可按权利要求1的方法或各种与之等同的化学方法制备。
13、权利要求12所述的苯并二氮杂䓬
Figure 91108018X_IMG16
酮，其中X、Y和Z如权利要求2所定义，可按权利要求2的方法或各种与之等同的化学方法制备。
14、权利要求13所述的苯并二氮杂䓬 酮，其中Y和Z如权利要求3所定义，可按权利要求3的方法或各种与之等同的化学方法制备。
15、7-氯-5-（1H-吡唑-5-基）-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂䓬
Figure 91108018X_IMG18
-2-酮，可按权利要求4的方法或各种与之等同的化学方法制备。
16、7-氯-5-（1H-1，2，3-***-5-基）-1，2，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂䓬
Figure 91108018X_IMG19
-2-酮，可按权利要求5的方法或各种与之等同的化学方法制备。
17、7-氨-5-（1H-吡咯-3-基）-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂䓬
Figure 91108018X_IMG20
-2-酮，可按权利要求6的方法或各种与之等同的化学方法制备。
18、7-氯-（2-甲基-1H-吡咯-5-基）-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂䓬
Figure 91108018X_IMG21
-2-酮，可按权利要求7的方法或各种与之等同的化学方法制备。
19、7-氯-5-（1H-咪唑-5-基）-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂䓬 -2-酮，可按权利要求8的方法或各种与之等同的化学方法制备。
20、本发明基本上如上文所述，特别可参见实施例。
21、式Ⅲ所示的酮，
其中X′和Y′为H、NO2、卤素、CF3或低级烷基;
Z选自下列基团
Figure 91108018X_IMG24
其中R3、R4和R5为N-保护基或氢。
22、式Ⅳ′所示的化合物，
Figure 91108018X_IMG25
其中X′和Y′如权利要求21所定义，Z如权利要求1所定义，L为Br或NH2。
23、式Ⅷ′所示的化合物，
其中X′和Y″为H、CF3、卤素或低级烷基;Q为（H，OH）或O，Z″如权利要求21中Z′的定义，其中在Z′碳原子上的一个或多个氢可被非反应性保护基团所取代;R8和R9为H、O、酰基、三烷基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基或叔丁氧羰基。
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