HUT55789A - Process for producing new penicillin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Description

Eljárás új penicillin-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására BEECHAM GROUP P.L.C., Brentford, Middlesex, Nagy-Britannia Feltalálók:

PONSFORD Roger John, Betchworth, Surrey

STACHULSKI Andrew Valentiné, Betchworth, Surrey

A bejelentés napja: 1990. 10. 04.

Elsőbbségei: 1989. 10. 05. (GB 8922411.7)

1990. 08. 01. (GB 9016896.4)

Nagy-Britannia

70880-3072A-BE/Km0

A találmány tárgya eljárás új, β-laktám tartalmú vegyületek, közelebbről új penicillin-származékok előállítására. éA vegyületeknek baktériumellenes hatásuk van, ezért alkalmazhatók emberek és állatok különféle bakteriális fertőzéseinek gyógyítására.

A találmány tárgyát képezi az eljárás a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is.

A 3 622 569 és a 4 416 880 számú amerikai egyesült államokbeli, valamint a 0 161 617 számú európai szabadalmi leírásokból ismeretesek olyan β-laktám származék antiobiotikumok, amelyek helyettesített akrilamido oldalláncot tartalmaznak.

A találmány azon a felismerésen alapul, hogy bizonyos eddig nem ismert, helyettesített akrilamido oldalláncot tartalmazó penicillin-származék antibiotikumoknak igen nagy a baktériumellenes hatásuk, és nagy a stabilitásuk a bakteriális β-1aktamázokkal szemben.

A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletü vegyületek vagy gyógyászati célra alkalmas sóik vagy in vivő hidrolizálható észtereik - ahol

X jelentése hidrogénatom vagy egy NHR¹ általános képletü csoport, ahol R¹ jelentése hidrogénatom vagy egy amino védőcsoport, és

R jelentése adott esetben szubsztituált spiro biciklusos csoport, amelyben a gyűrűk egymáshoz oldalukkal kapcsolódnak, vagy áthidaló csoportokat tartalmaznak, amelyek adott esetben egy vagy több oxigén, nitrogén- vagy kénatomot, mint heteroatomot is tartalmaznak - előállítására.

A biciklusos csoport tartalmazhat 6-12, előnyösen 6-10 gyűrűtagot. Előnyös, ha a biciklusos rendszer mindkét gyűrűje 3 - 6-tagú, amelyek közül egy vagy több közös a rendszer másik gyűrűjével.

A biciklusos csoport helyettesítve lehet 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, például metilcsoporttal, alkoxicsoporttal, például 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxicsoporttal vagy halogénatommal.

A biciklusos gyűrűrendszer egyik tagja lehet telítetlen vagy aromás.

A találmány szerint előállított vegyületek két vagy több tautomer alakban fordulhatnak elő, amelyeket például az (1) és (2) általános képlettel jellemezhetünk.

Magától értetődik, hogy a találmány vonatkozik az (I) általános képletü vegyület valamennyi tautomer alakjára.

R¹ jelentésében amino védőcsoporton a szakirodalomból ismert ilyen csoportokat értjük, amelyek ismert körülmények között eltávolíthatók anélkül, hogy a molekula többi részét ez megbontaná.

Amikor R¹ amino védőcsoportot értünk, akkor az alkalmas védőcsoportok közül példaként megemlítjük a következőket: 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, a fenilgyűrűben adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált benzoil- vagy benzilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoport, halogénatom, vagy nitrocsoport; a védőcsoport lehet továbbá 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy benzoil-karbonil-cso port vagy tritilcsoport, amely két utóbbi a benzilcsoportnál említett szubsztituensekkel helyettesítve lehet, vagy lehet még allil-oxi-karbonil-, triklór-etoxi-karbonil- vagy klór-acetil-csoport.

R jelentései közül előnyösek azok, amelyeket a példákban bemutatunk.

R előnyösen nem egy tercier szénatomján keresztül kapcsolódik.

Halogénatomon fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk.

A megfelelő gyógyászati célra alkalmas in vivő hidrolizálható észtercsoportok közül példaként azokat említjük, amelyek az emberi testben könnyen elbomlanak, és szabaddá teszik magát a savat vagy sóját. Ilyen megfelelő észtercsoport például az (i), (ii), (iii) és (iv) általános képlettel jellemezhető csoport, ahol

R^a jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, metil- vagy fenilcsoport, Rb jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, fenil-, benzilesöpört, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-(3-7 szénatomos)-cikloalkilcsoport , l-amino-(l-6 szénatomos)-alkilcsoport, vagy 1-(1-6 szénatomos alkil)-amino-(1-6 szénatomos)-alkilcsoport, vagy

R^a és Rb együttesen egy adott esetben egy vagy két metoxicsoporttal szubsztituált 1,2-feniléncsoportot alkot,

R^c jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben metil- vagy etilcsoporttal helyettesítve lehet, és *··«· · · ·««· * * · · ·

- 5 és R^e jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport,

Rf jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R9 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben 1 - 3-szorosan halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és X jelentése oxigénatom (előnyösen orto-helyzetben) vagy >NH csoport (előnyösen orto- vagy para-helyzetben).

A megfelelő in vivő hidrolizálható észtercsoportok közül példaként megemlítjük az aciloxi-alkil-csoportokat, például az acetoxi-metil-, pivaloiloxi-metil-, α-acetoxi-etil-, a-pivaloiloxi-etil-, 1-(ciklohexil-karboniloxi)-prop-l-il- és (1-amino-etil)-karbonil-oxi-metil-csoport; az alkoxi-karbonil-oxi-alkil-csoportokat, például az etoxi-karbonil-oxi-metil-, izopropoxi-karbonil-oxi-metil- és a-etoxi-karboniloxi-etilcsoportokat; a dialkil-amino-alkil-csoportokat, előnyösen a di(rövidszénláncú)alkil-amino-alkil-csoportokat, mint amilyen a dimetil-amino-metil-, dimetil-amino-etil-, dietil-amino-metilvagy dietil-amino-etil-csoportok; a laktoncsoportokat, például a ftalidil- vagy dimetoxi-ftalidil-csoportot; valamint az olyan észtereket, amelyek egy második β-laktám antibiotikumhoz, vagy egy β-laktamáz inhibitorhoz kapcsolódnak.

Ugyancsak megfelelő gyógyászati célra alkalmas in vivő hidrolizálható észtercsoport a (3) általános képletü csoport, ahol R² jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport.

• · · · · · ····· · · ··♦· • ·« · ·

Az (I) általános képletü vegyületek in vivő hidrolizálható észterei különösen jól szívódnak fel orális adagolás esetén.

Az (I) általános képletü vegyületek karboxilcsoportjának megfelelő gyógyászati célra alkalmas sói közül megemlítjük a fémsókat, például az alumínium-, alkálifém-sókat, így a nátrium- vagy káliumsókat, az alkáliföldfém-sókat, például a kalcium- vagy magnéziumsókat, valamint az ammónium- vagy szubsztituált ammóniumsókat, például a rövidszénláncú alkilaminokkal, így a trietil-aminnal vagy a hidroxi-(rövidszénláncú) -alkil-aminokkal, így a 2-hidroxi-etil-aminnal, a bisz(2hidroxi-etil)-aminnal vagy trisz-(2-hidroxi-etil)-aminnal vagy a cikloalkil-aminokkal, így például a diciklohexil-aminnal vagy a prokainnal, a dibenzilaminnal, N,N-dibenzil-etilén-diaminnal, 1-efénaminnal, N-etil-piperidinnel, N-benzil-B-fenetilaminnal, dehidro-abietil-aminnal, N,N'-bisz-dehidro-abietil-aminnal, etilén-diaminnal alkotott sókat, vagy piridin típusú bázisokkal, például piridinnel, kollidinnel vagy kinolinnal alkotott sókat, és az egyéb olyan aminokkal alkotott sókat, amelyek az ismert penicillin vagy cefalosporin származékok esetén sóképzésre használatosak.

A találmány szerint előállított vegyületek oldószerekből, például metanolból kristályosíthatok vagy átkristályosíthatók. Bizonyos esetekben szolvátok keletkezhetnek.

A találmány vonatkozik a sztöchiometrikus szolvátokra is, például a hidrátokra, valamint a különböző víztartalmú vegyületekre, amelyeket például liofilizálással állítunk elő.

Miután az (I) általános képletü vegyületeket, sóikat és in « · · ····· • · · · · · ····· · · ···· • · · · ·

- 7 vivő hidrolizálható észtereiket gyógyszerkészítmények előállítására használjuk, magától értetődik, hogy a vegyületeket lehetőleg tiszta alakban, például legalább 60 %-os tisztaságban, előnyösen legalább 75 %-os tisztaságban, még előnyösebben legalább 85 %-os tisztaságban és különösen előnyösen legalább 95 %-os tisztaságban (tömeg/tömeg%) állítjuk elő. Az (I) általános képletü vegyületek és sóik szennyezett preparátumaitt felhasználhatjuk a tisztább alakok előállításához, amelyek azután a gyógyszerkészítményekhez használhatók. Az ilyen kevésbé tiszta (I) általános képletü vegyületet vagy sóját tartalmazó preparátum legalább 1 tömeg%, előnyösen legalább 5 tömeg %, még előnyösebben 10 - 49 tömeg % (I) általános képletü vegyületet vagy sóját tartalmazza.

A találmány szerint előállított vegyületek előfordulhatnak szin- vagy anti-izomer alakban, vagy szín- és anti-izomer keverék formájában, amely legalább 75 tömeg % valamelyik izomert, előnyösen legalább 90 tömeg % valamelyik izomert tartalmazza.

A szin- és anti-konfiguráció az R szubsztituens konfigurációját jelenti a karboxamido-csoporthoz képest, a szin-konfigurációt tehát, amelyet Z konfigurációnak is neveznek, a (4) általános képlettel, az anti-konfigurációt, amelyet néha Ekonfigurációnak is neveznek, az (5) általános képlettel jellemezhetjük.

A találmány szerint előállított vegyületek közül előnyösek az (IA) általános képletü szin-izomerek, ahol R és X jelentése a fenti.

• «

- 8 Az (I) általános képletü vegyületek ügy állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletü vegyületet vagy sóját, ahol az aminocsoport adott esetben egy olyan csoporttal van helyettesítve, amely lehetővé teszi az acilezést, és

R³ jelentése hidrogénatom vagy egy könnyen eltávolítható karboxil védőcsoport - egy (III) általános képletü savból származó acilezőszerrel reagáltatunk, ahol

Y jelentése egy (6) általános képletü csoport vagy egy ilyen csoporttá átalakítható csoport és

R és X jelentése az (I) általános képletnél megadott.

Ezután a következő reakciókat végezhetjük el tetszés szerinti sorrendben:

(i) eltávolítjuk az R¹ amino védőcsoportot, (ii) eltávolítjuk az R³ karboxil védőcsoportot, (iii) gyógyászati célra alkalmas sót képzünk, (iv) egy karboxilcsoportot észterré, például in vivő hidrolizálható észterré alakítunk, (v) egy Y csoportot egy (7) általános képletü csoporttá alakítunk, ahol R¹ jelentése a fenti.

A kiindulási vegyületként alkalmazott (II) általános képletü vegyület aminocsoportján adott esetben jelenlévő, acilezést lehetővé tevő csoportok közül példaként a következőket említjük: Ν-szilil-, N-sztannil- és N-foszfor-csoportok, például trialkil-szilil-csoportok, így trimetil-szilil-csoport, trialkil-ón-csoportok, például tri-n-butil-ón-csoport, PR^aRb általános képletü csoport, ahol R^a jelentése alkil-, halogén-alkil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, halogén-al4··4 * • · < · · • · · · · · ···«· · · ···· • · · · «

- 9 koxi-, ariloxi-, aralkoxi- vagy dialkil-amino-csoport, Rh jelentése megegyezik R^a jelentésével vagy halogénatom, vagy R^a és R^b együttesen egy gyűrűt alkot, ilyen főszfórtartalmú csoport például a -P(OC2H5)2, -P(C2H5)2 vagy a (8) vagy (9) képletü csoport.

A (II) általános képletü vegyületben a CO2R³ csoport esetén a megfelelő karboxil védőszármazékok közül megemlítjük a karbonsav sóit és észterszármazékait. Előnyös az olyan származék, amely a reakció egy későbbi szakaszában könnyen lehasítható. A sók közül megemlítjük a fémsókat, például a nátriummal, káliummal és a lítiummal alkotott sókat. Előnyös só a nátriumsó.

A megfelelő észterképző karboxilesöpört védőcsoportok azok, amelyek a szokásos körülmények között eltávolíthatók. R³ jelentésében ilyen csoportok például a benzil-, a para-metoxi-benzil-, 2,4,6-trimetil-enzil-, 3,5-di-terc-bbutil-4-hidroxi-benzil-, benzoil-metil-, para-nitro-benzil-, 4-piridil-metil-, 2,2,2-triklór-etil-, 2,2,2-tribróm-etil-, terc-butil-, terc-amil-, difenil-metil-, (benzhidril), trifenil-metil-, adamantil-, 2-benziloxi-fenil-, 4-metil-tio-fenil-, tetrahidrofurán-2-il-, tetrahidropirán-2-il-, pentaklór-fenil-, p-toluolszulfonil-etil-, metoxi-metil-, szilil-csoport, ón- vagy foszfortartalmú csoportok, amelyeket fentebb ismertettünk, továbbá egy -N=CHR⁴ általános képletü oximesoport, ahol R⁴ jelentése aril- vagy heterociklusos csoport, vagy egy in vivő hidrolizálható észtercsoport, amelyet fentebb definiáltunk.

A karboxilcsoportot bármely említett észterből szokásos · · * ♦ 4 · • · • · 4 • · · 4 · · • 9 · β *

- 10 eljárással visszanyerhetjük. Az eljárás az adott R³ csoport függvénye, például lehet sav és bázis által katalizált hidrolízis, vagy enzimmel katalizált hidrolízis, vagy hidrogénezés olyan körülmények között, amelyeknél a molekula egyéb részei érintetlenek maradnak.

A (III) általános képletü sav egy reakcióképes N-acilezőszármazékát alkalmazzuk a fentebb ismertetett eljárásban. A (III) általános képletü savban az R¹ csoportot, amennyiben az jelen van, úgy kell megválasztani, hogy az NHR¹ csoport ne reagáljon, amikor a (III) általános képletú vegyület karboxilcsoportját az adott N-acilező származékká alakítjuk. Ezért számos - bár nem valamennyi - (III) általános képletü sav megfelelő Nacilezo származékában az R¹ jelentése hidrogénatomtól eltérő.

A (III) általános képletü sav megfelelő N-acilező származékai közül megemlítjük a (III) általános képletü sav halogenidjeit, ezek közül előnyös a sav-klorid vagy -bromid. A savhalogeniddel az acilezést savmegkötőszer, például tercier-amin (így például trietil-amin vagy dimetil-anilin) vagy szerves bázis (például kalcium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát), molekulaszita (például a 4 Angström típusú) vagy oxirán jelenlétében végezhetjük, amely megköti az acilező reakcióban felszabaduló hidrogén halogenidet.

Az oxirán előnyösen egy 1-6 szénatomos 1,2-alkilén-oxid, például etilénoxid vagy propilénoxid. Az acilező reakciót, amelyet savhalogeniddel végzünk, -50 és +50 °C, előnyösen -20 és +20 °C közötti hőmérsékleten, vizes vagy nemvizes közegben, például vizes acetonban, vizes tetrahidrofuránban, etil·♦«· ·

- 11 -acetátban, dimetil-acetamidban, dimetil-formamidban (DMF), acetonitrilben, diklór-metánban, 1,2-diklór-etánban vagy ezek keverékében végezhetjük.

Úgy is eljárhatunk, hogy a reakciót egy vízzel nem elegyedő oldószer instabil emulziójában, mint amilyen például egy alifás észter vagy keton, így például a metil-izobutil-keton vagy a butil-acetát, végezzük.

A savhalogenidet úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) általános képletü savat egy halogénezőszerrel, például klórozóvágy brómozószerrel, így foszfor-pentakloriddal, tionil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal reagáltatjuk.

Úgy is eljárhatunk, hogy (III) általános képletü N-acilező származékként szimmetrikus vagy vegyes anhidridet alkalmazunk. A vegyes anhidridek közül megfelelnek az alkoxi hangyasav anhidridek, vagy például a karbonsav monoészterekkel, trimetil-ecetsawal, tioecetsawal, difenil-ecetsawal, benzoesawal, foszfortartalmú savakkal, például foszforsawal vagy foszforossawal vagy alifás vagy aromás szulfonsavakkal, például metánszulfonsawal vagy para-toluolszulfonsawal alkotott anhidridek. Amikor szimmetrikus anhidridet alkalmazunk, akkor az acilező reakciót szerves bázis, például 2,6-lutidin, mint katalizátor jelenlétében végezzük.

Amikor vegyes anhidridet használunk, akkor az N-acilező származékot előnyösen szerves bázis, például trietil-amin és/vagy Ν,Ν-diizopropil-etil-amin jelenlétében állítjuk elő megfelelő oldószerben, például dimetil-formamidban -50 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. Az N-acilező szárma

• ·4« · • 9 zékot a (III) általános képletü sav egy alkálifémsójából, például nátriumsójából is előállíthatjuk megfelelő oldószerben, például dimetil-formamidban, -50 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. Az így kapott (III) általános képletü sav N-acilező származékát azután egy (II) általános képletü vegyülettel reagáltathatjuk. Az acilező reakciót előnyösen -50 és +50 °C közötti hőmérsékleten, megfelelő oldószerben, például vízben, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban végezhetjük, 0 °C alatti hőmérsékleten. A reakciót alkalmas bázis, például trietil-amin vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében végezhetjük.

Az olyan (III) általános képletü savak N-acilező származékát, ahol X jelentése hidrogénatom vagy védett aminocsoport, úgy is előállíthatjuk, hogy a (III) általános képletü savat egy oldattal vagy szuszpenzióval reagáltatjuk, amelyet úgy állítottunk elő, hoy karbonil-halogenidet, előnyösen oxalil-kloridot vagy foszforil-halogenidet, például foszfor-oxi-kloridot adunk egy halogénezett szénhidrogén oldószerhez, előnyösen diklór-metánhoz, amely egy rövidszénláncú acil-tercier-amidot, előnyösen N,N-dimetil-formamidot tartalmaz.

Az így kapott (III) általános képletü sav N-acilező származékát ezután reagáltathatjuk egy (II) általános képletü vegyülettel. Az acilező reakciót előnyösen -40 és +30 °C közötti hőmérsékleten, kívánt esetben savmegkötőszer, például trietil-amin jelenlétében végezhetjük. Adott esetben katalizátort, például 4-dimetil-amino-piridintt is adagolhatunk a reakcióhoz.

• · · · · * •••e · · · ·»·· • ·· · ·

A (III) általános képletü vegyületből származó egyéb alkalmas acilezőszerek közül megemlítjük még a (IV) általános képletü tioésztereket - ahol R és R¹ jelentése a fenti, és a (10) képletü csoport egy 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt jelent, amely a nitrogénatomon kívül egy vagy több további heteroatomot is tartalmazhat az oxigénatom, nitrogénatom és kénatom közül, és amely helyettesítve lehet, vagy egy adott esetben ugyancsak helyettesített benzolgyűrűhöz kondenzálva is lehet.

Az ilyen (III) általános képletü savból származó acilezőszerek közül megemlítjük a (IVa) és (IVb) általános képletü tioésztereket, ahol R és R¹ jelentése a fenti.

A (IVa) és (IVb) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletü savat 2,2'-dipiridil-diszulfiddal illetve 2,2'-dibenzo-tiazolil-diszulfiddal reagáltatunk trifenil-foszfin jelenlétében, a 00 37 380 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással analóg módon. Előnyös, ha a (IVa) és (IVb) általános képletben R¹ jelentése hidrogénatom.

Ugyancsak megfelelő N-acilező származéka a (III) általános képletü savnak a savazid; valamint a ciano-metanolból származó aktivált észterek, ezenkívül a következő vegyületekből származó aktivált észterek: para-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, tiofenol, halogén-fenolok, például pentaklór-fenol, monometoxi-fenol, N-hidroxi-szukcinimid, N-hidroxi-benzotriazol vagy 8-hidroxi-kinolin; továbbá alkalmasak az amidok, például az N-acils-szacharin, az N-acil-tiazolidin-2-tion vagy N-acil-ftálimidek;

ugyancsak alkalmazható a (III) általános képletü sav és egy oxim reakciójában képződő alkilidén-imido-észter.

Ugyancsak megfelelő N-acilező származék a (III) általános képletü sav és egy kondenzáló szer reakciójából in situ képződő reakcióképes intermedier. Ilyen kondenzálószerek például a karbodiimidek, így az Ν,Ν'-dietil-, dipropil- vagy diizopropil-karbodiimid, vagy az N,N*-diciklohexil-karbodiimid vagy az N-etil-N'-CS-ídimetil-aminoJ-propilJ-karbodiimid; a megfelelő karbonil vegyületek, például az Ν,Ν'-karbonil-diimidazol, vagy az Ν,Ν'-karbonil-ditriazol; az izoxazolinium-sók, például az Netil-5-fenil-izoxolinium-3-szulfonát vagy az N-7-butil-5-metil-izoxazolinium-perklorát; vagy az N-alkoxi-karbonil-2-alkoxi-1,2-dihidro-kinolinok, például az N-etoxi-karbonil-2-etoxi1,2-dihidro-kinolin.

Ugyancsak alkalmas kondenzálószerek a Lewis-savak, például a BB^-CgHg; továbbá a foszforsavból származó kondenzálószerek, például a dietil-foszforil-cianid. A kondenzációs reakciót előnyösen szerves reakcióközegben, például metilén-kloridban, dimetil-formamidban, acetonitrilben, alkoholban, benzolban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban végezzük.

A (III) általános képletü vegyületeket a 3 622 569, a 4 416 880 számú amerikai egyesült államokbeli és a 0 161 617 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elő.

A (III) általános képletü vegyületeket így előállíthatjuk például egy RCHO általános képletü aldehid és egy YCH2COOH • · ♦

- 15 általános képletü sav észtere, például metil-észtere kondenzációjával. A képletekben R és Y jelentése a fenti.

Ezután bármely következő reakciót elvégezhetjük tetszőleges sorrendben:

(i) az Y csoportot egy (7) általános képletü csoporttá alakítjuk, (ii) elválasztjuk az E és Z izomereket, (iii) a (7) általános képletü csoportot dezaminezzük, (iv) adott esetben eltávolítjuk az R¹ védőcsoportot, és (v) egy (III) általános képletü sav észterét hidrolizáljuk.

A kondenzációs reakciót általában alacsony hőmérsékleten, például -20 °C körüli hőmérsékleten végezzük bázis, például piperidin jelenlétében, vagy úgy, hogy ecetsavval és piperidinnel visszafolyató hűtő alatt melegítjük, benzolban vagy toluolban katalizáljuk a reakciót, és a vizet azeotróp desztillációval eltávolítjuk.

Az E és Z izomer elválasztását elvégezhetjük például kromatográfiás eljárással, így például szilikagélen úgy, hogy oldószerként etil-acetát - hexán keveréket használunk.

Az am.ino tiazol csoport dezaminezésével tiazol csoport előállítására alkalmas eljárások ismertek például a J. Chem. Soc., 1973, 541 (J. Cadogan and G. Molina) irodalmi helyről.

Az R¹ csoport eltávolítását, amikor az egy védőcsoport, például N-acil-csoport, valamint az észtercsoport hidrolízisét előnyösen egy lépésben végezzük el, például oly módon, hogy a vegyületet feleslegben lévő bázis, például nátrium-hidroxid jelenlétében, inért oldószerben, például dioxánban visszafolyató hűtő alatt melegítjük.

Y jelentése bármely megfelelő csoport lehet, előnyös azonban, ha Y egy α-halogén-acetil-csoport (vagy olyan acetilcsoport, amely α-halogénezhető), amelynek átalakítását egy adott esetben N-acilezett tiokarbamiddal való kondenzálással végezhetjük. A kondenzálási reakciót általában magas hőmérsékleten, inért oldószerben, például dimetil-formamidban végezzük.

Az RCHO általános képletü aldehidek kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy előállíthatók kereskedelmi forgalomban kapható alkoholok oxidálásával, megfelelő oxidálószert alkalmazva, például piridinium-klór-kromátot vagy dikromátot.

A (III) általános képletü vegyületek közül némely vegyület új, találmányunk ezért vonatkozik ezen új vegyületek és származékaik előállítására is.

A találmány vonatkozik az olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek egy (I) általános képletü vegyületet vagy annak gyógyászati célra alkalmas sóját vagy in vivő hidrolizálható észterét és egy gyógyszerészeti hordozóanyagot tartalmaznak. A találmány szerint előállítunk orális, topikális vagy parenterális,adagolásra alkalmas készítményeket is, ezek a készítmények emlősökben, így emberben fellépő infekciók kezelésére alkalmasak.

A találmány szerint előállított antibiotikumokat bármely humán vagy állatgyógyászatban szokásos adagolási formára formálhatjuk, hasonlóan az ismert többi antibiotikumhoz. A találmány kiterjed tehát az egy vagy több (I) általános képletü vegyületet és gyógyszerészeti segéd- vagy hordozóanyagokat tar• · · · · talmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A készítményt tehát kiszerelhetjük bármely adagolási módra alkalmas készítménnyé, így adagolhatók orálisan, topikálisan vagy parenterálisan. A készítmény lehet tabletta, kapszula, por, granulátum, krém vagy folyadék készítmény, például orális vagy steril parenterális oldat vagy szuszpenzió. A találmány szerint topikális alkalmazásra előállíthatjuk a készítményt például kenőcs, krém vagy szuszpenzió, szemkenőcs vagy szem- vagy fülcsepp, impregnált kötszer vagy aeroszol formában, a készítmény tartalmazhat megfelelő szokásos adalékanyagokat, például konzerválószereket, oldószereket, a hatóanyag felszívódásának elősegítése érdekében, valamint lágyítókat a kenőcsökben és krémekben.

A készítmények tartalmazhatnak ezenkívül szokásos hordozóanyagokat, például krém- vagy kenőcs alapokat, vagy oldatok esetén etanolt vagy oleil-alkoholt. Az ilyen hordozóanyagokat a készítmény 1-98 tömeg %-ban tartalmazhatja. Általában a készítmények legfeljebb 80 tömeg % hordozóanyagot tartalmaznak.

Az orális adagolásra alkalmas tabletták és kapszulák egységnyi adagolási kiszerelési formában készülhetnek, és tarttalmazhatnak hagyományos vivőanyagokat, például kötőanyagokat, például szirupot, gumiarábikumot, zselatint, szorbitot, tragantmézgát vagy polivinilpirrolidont, ezenkívül ttöltőanyagokat, például laktózt, cukrot, kukoricakeményítőt, kalciumfoszfátot, szorbitot vagy glicint, tabletta kenőanyagokat, például magnézium-sztearátot, talkumot, polietilén-glikolt vagy szilicium-dioxidot, vagy szétesést elősegítő anyagokat, • · · · • · • « · • · · · · • · ·

- 18 például burgonyakeményítőt vagy megfelelő nedvesítőszereket, például nátrium-lauril-szulfátot. A tablettákat a gyógyszergyártásban jól ismert eljárásokkal be lehet vonni. Az orális adagolású folyékony készítmények közül megemlítjük a vizes vagy olajos szuszpenziókat, oldatokat, emulziókat, szirupokat vagy elixíreket, de ezek készülhetnek száraz termékként is, amelyet használat előtt vízzel vagy más megfelelő vivőanyaggal készítenek el. Az ilyen folyékony készítmények tartalmazhatnak hagyományos adalékokat, például szuszpendálószereket, például szorbitot, metil-cellulózt, glükóz szirupot, zselatint, hidroxi-etil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, alumíniumsztearát-gélt vagy hidrogénezett ehető zsírokat, emulgeálószereket, például lecitint, szorbitán monooleátot vagy tragantmézgát; nemvizes vivőanyagokat (amelyek tartalmazhatnak ehető olajokat), például mandulaolajat, olajos észtereket, glicerint, propilén-glikolt, etil-alkoholt; konzerválószereket, például metil- vagy propil-parahidroxi-benzoátot vagy szorbinsavat és kívánt esetben ismert ízesítő- vagy szinező-anyagokat.

A kúpok hagyományos kúp alapot, például kakaóvajat vagy más gliceridet tartalmaznak.

Parenterális adagolásra folyékony egységnyi kiszerelési formában állítjuk elő a készítményünket, a hatóanyagból és egy steril vivőanyagból, amelyek közül legelőnyösebb a víz. A hatóanyag a vivőanyag és az alkalmazott koncentráció függvényében vagy szuszpendálva vagy oldva van a vivőanyagban. Oldatot úgy készítünk, hogy a hatóanyagot feloldjuk az injekció készítéshez alkalmas vízben, és leszűrve sterilizáljuk, majd megfelelő • · · · ·

- 19 ampullába vagy fiolába töltjük és lezárjuk. Előnyös, ha a vivőanyagban adalékokat is feloldunk, például helyi érzéstelenítőszereket, konzerválószereket és puffereket. A stabilitás növelése érdekében a készítményt megfagyaszthatjuk a fiolába töltés után és a vizet vákuumban ledesztillálhatjuk. A száraz liofilizált port azután a fiolában lezárjuk, és egy injekció készítéshez alkalmas vízzel töltött ampullával együtt szereljük ki, így használat előtt könnyen újra előállíthatjuk a folyadékot. A parenterális adagolásra való szuszpenziókat lényegében ugyanígy állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a hatóanyagott a vivőanyagban szuszpendáljuk, nem pedig oldjuk, és a sterilizálás nem végezhető szűréssel. A hatóanyagot úgy is sterilizálhatjuk, hogy etilén-oxiddal érintkeztetjük a steril vivőanyaggal szuszpendálás előtt. Előnyösen úgy járunk el, hogy a készítményhez egy felületaktív anyagot vagy nedvesítőszert is adunk, ezáltal megkönnyítjük a hatóanyag egyeneltes eloszlását.

A készítmény legalább 0,1 tömeg%, előnyösen 10 - 60 tömeg % hatóanyagot tartalmaz, az adagolás módjának függvényében. Az egységnyi kiszerelési formák esetén az egyes egységek előnyösen 50 - 500 mg hatóanyagot tartalmaznak. Az alkalmazandó dózis felnőtt beteg esetén előnyösen 100 - 3000 mg naponta, például 1500 mg naponta az adagolás módja és gyakorisága függvényében. Ez a dózis megfelel 1,5 - 50 mg/kg/nap dózisnak. Az előnyös dózis általában 5-20 mg/kg/nap.

Az említett dózistartományban az (I) általános képletü vegyületek nem toxikusak.

A találmány szerint előállított vegyületek összehasonlít• · · · · • · • · · · · · ···· · « · ♦··· • ·· · * . - 20 va az ismert kereskedelmi forgalomban lévő szintetikus penicillin-származékokkal, például az amoxiciHinnél, megnövekedett stabilitást mutatnak a β-laktamáz termelő organizmusokkal szemben.

A találmány szerint előállított (I) általános képletü vegyületek ezért alkalmazhatók egyedül is hatóanyagként a találmány szerint előállított készítményekben, de használhatók más antibiotikumokkal vagy β-laktamáz inhibitorokkal kombinálva is.

Előnyös, ha a készítmények tartalmaznak egy (V) általános képletü vegyületet vagy annak gyógyászatilag alkalmas sóját vagy észterét - ahol A jelentése hidroxilcsoport, helyettesített hidroxilcsoport, tiolcsoport vagy egy S0₂R⁵ általános képletü csoport, ahol R⁵ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy helyettesített tiolcsoport, aminocsoport, mono- vagy di-szénhidrogén csoporttal helyettesített aminocsoport, monovagy di-acil-aminocsoport, adott esetben szubsztituált triazolilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált tetrazolilcsoport, a 0 053 893 számú európai szabadalmi leírásban ismertetettek szerint.

Ugyancsak előnyös az olyan készítmény, amely egy, a találmány szerint előállított antibiotikus hatású vegyületet, valamint gyógyászati célra alkalmas vivő- vagy hordozóanyagokat, és egy (VI) általános képletü β-laktamáz inhibitort vagy annak gyógyászati célra alkalmas sóját vagy in vivő hidrolizáIható észterét tartalmazzák - a (VI) általános képletben B jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy egy (11) általános képletü csoport, ahol R⁶ és R⁷ jelentése egymástól függetlenül hidro• ·« ·«·· · • · · · · • · · · · » ····· · · ···· • ·« · · génatom, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, karboxilcsoport vagy annak gyógyászati célra alkalmas sója.

Ugyancsak jól alkalmazható β-laktamáz inhibitorok a (VII) általános képletü vegyületek, gyógyászati célra alkalmas sóik vagy in vivő hidrolizálható észtereik, ahol R⁸ és R⁹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos szénhidrogéncsoport vagy egy adott esetben egy reakcióképes csoporttal helyettesített heterociklusos csoport, és r10 jelentése hidrogénatom vagy egy R^a vagy -SR^a általános képletü csoport, ahol R^a jelentése egy adott esetben szubsztituált 1-10 szénatomos szénhidrogéncsoport vagy heterociklusos csoport, ahogy azt a 0 041 768 számú európai szabadalmi leírásban ismertették.

Ugyancsak alkalmazható B-laktamáz-inhibitorok a 6S-brómpenicillánsav, sói és in vivő hidrolizálható észterei, valamint a 6B-jód-penicillámsav, sói és in vivő hidrolizálható észterei.

A találmány szerint a β-laktamáz inhibitorokat is tartalmazó készítményeket ismert eljárással állítjuk elő.

A találmány szerint előállított vegyületeket emberi és állati baktériumos fertőzések kezelésére lehet használni oly módon, hogy a találmány szerint előállított baktériumellenes hatású vegyületeket gyógyászatilag hatékony mennyiségben adagoljuk.

A találmány szerint előállított antibiotikumok a baktériumok széles skálája ellen hatékonyak. Különösen jól használhatók a humán gyógyászatban a légzőutak és a húgyutak fertőzéseinek kezelésére, az állatgyógyászatban pedig a macska masztitisz • · · * β · · · • · · · · · • ·· · kezelésére. Hangsúlyozzuk, hogy a találmány szerint előállított vegyületek közül némelyeknek különösen előnye az, hogy a B-laktamáz enzimekkel szemben igen stabilak, ezért hatékonyak a B-laktamáz termelő organizmusokkal szemben.

A találmány szerint előállított antibiotikumok mind a gram-negatív, mind a gram-pozitív baktériumokkal szemben hatékonyak. Azok közül az organizmusok közül, amelyekkel szemben a vegyületek használhatók, a következőket említjük meg példaként: E. coli, így például NCTC 10418, NCTC JT 425 és 1077; légző patogén organizmusok, például H. influenzáé, különösen az Q1 és NEMC 1 és BB. catarthalis Ravasio, s. aureus, például Oxford, Russell, MB 9, valamint a meticillin rezisztens törzsek, például a V 573; s. pyogenes, például CN 10; s. agalactiae, például 2798; és s. pneumoniae, például PU7 és 1761.

A következőkben a találmányt példákkal is illusztráljuk.

1. Példa

6B-[Z-[2-(2-Amino-tiaz7ol-4-il)-3-(biciklo[2.2.1]hept-2-il)]-propénamidoj-penicillánsav nátriumsó izomerek előállítása (a) 2-Norbornén-métánál előállítása

0,63 g 2-norbornán-metanol 5 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát keverés közben cseppenként hozzáadjuk 1,62 g piridinium-klór-kromát 10 ml vízmentes diklór-metánnal készített szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten. A reakciót 2 órán keresztül szobahőmérsékleten folytatjuk, ekkor vékonyrétegkromatográfiás eljárással vizsgálva a reakció befejezettnek tűnik. A reakcióelegyet dietil-éterrel felvesszük és szili23 «- · · · · • · · · · · ····· · · ··· » ·4 · » kagél szűrőn leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradék sárga színű olajat gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát - hexán keverékét használjuk. 0,335 g kívánt terméket nyerünk átlátszó olaj formájában. A termék az exo-endo izomerek keveréke 3:1 arányban.

IR ^max (tűszerű) 1720 cm^-1;

¹H-NMR (CDC1₃, 60MHz): δ = többek között, 9,76 és 9,90 (1H, 2s, ca. 1.3) [lásd K. Alder, G. Stein, és E. Rolland, Annáién, 1936, 525, 247].

(b) (E, Z)-[2-(2-Acetamido-tiazol-4-il)-3-(biciklo[2.2.1]-

-hept-2-il)]-propánsav-metilészter előállítása

2,65 g 2-norbornán-metanál, 4,156 g metil-2-acetamido-tiazol-4-acetát, 1,9 ml piperidin és 1,1 ml jégecet keverékét 40 ml toluolban visszafolyató hűtő alatt wíz leválasztóval 25 órán keresztül melegítjük. Vékonyrétegkromatográfiás elemzés alapján a reakció ekkor közel teljes. A reakcióelegyet lehűtjük, és besűrítjük. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, és háromszor mossuk vízzel, majd egyszer vizes nátrium-klórid oldattal, majd megszárítjük, leszűrjük és bepároljuk. A kapott habot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát - hexán keverékét használjuk. Az oszlopról először a Z izomer eluálódik, amely félig szilárd anyag. A 0,659 g Z izomert hexánnal eldörzsöljük és hozzáadunk kevés dietil-étert. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, és így 0,393 g ζ-izomert kapunk, amely az exo- és endo-izomerek 3:1 arányú keveréke. Op.: 166 - 168 °C (etil-acetát - hexán keverékéből átkristályosítva).

·· »«·· ·

» ·« »·

- 24 IR ^max (KBr) 1709, 1658 és 1559 cm¹;

¹H-NMR (CDC1₃, 250 MHz): δ = 1,14-1,80 és 2,10-2,35 (10H, 2M) , 2,22 (3H, s), 2,65, 2,97 (1H, 2m, ca. 3:1), 3,85, 3,86 (33H, 2s, ca. 1:3), 6,63, 6,79 (1H, 2d, J = 10,1, 9,9 Hz, ca. 3:1), 6,91, 6,93 (1H, 2s, ca. 1:3), és 9,43 (1H, s, D₂O kicserélhető) .

Elemanalízis a C H NOS összegképlet alapján:

30 2 3 számított: C % = 60,0, H % = 6,3, N % = 8,7, S % = 10,0; talált: C % = 60,3, H % - 6,3, N % = 8,6, S % = 9,9.

Az oszlopról ezután az E izomer eluálódik, ugyancsak hab formájában. 0,74 g ilyen terméket kapunk.

ÍH-NMR (CDCI3, 60MHz): δ = többek között 6,92 (1H, s), és 7,03 (1H, d, J = 10 Hz) .

c) Z-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(biciklo[2.2.l]hept-2-il)]- propénsav előállítása

0,320 g Z-[2-(2-acetamido-tiazol-4-il)-3-biciklo[2.2.1]hept-2-il)]-propénsav-metilésztert 3 ml dioxánban feloldunk. Az oldathoz 5 ml 1 M nátrium-hidroxidot adunk, és az elegyet 95 °C-on 4 órán keresztül keverjük. Ekkor a reakció a vékonyrétegkromatográfiás elemzés tanúsága szerint teljes. A reakcióelegyet lehűtjük és szárazra pároljuk. A maradékot vízzel felvesszük és kétszer mossuk dietil-éterrel (a szerves fázisokat mindannyiszor kevés vízzel visszamossuk). A vizes fázisokat egyesítjük és 5 Mólos sósav-oldattal pH 4 eléréséig savanyítjuk. A savanyításkor kapott szilárd terméket leszűrjük és szárítjuk. 0,210 g kívánt terméket nyerünk, amely az exo és endo-izomerek 3.1 arányú keveréke.

·· ·····

	t> « · · · • * · 4 · * ···· · · · ·»·· » ·· « ·
1 · ·	- 25 -
	IR ^max (KBr) 1690 (sh), 1629, 1559 és 1527 cm”1.
	1H-NMR [(CD3)2SO, 250 MHz): S = többek között, 1,1-2,3 (10H

τα) , 6,33, 6,47 (1Η, 2d, J = 10,3, 10,1 Hz, ca. 3:1), 6,39, 6,41 (1H, 2s, ca. 1:3), 7,11 (2H, s, D₂O cserélhető), és 12,84 (1H, széles s, D₂O cserélhető).

Tömegspektrum: a C13H15N2O2S képlet alapján számított

M: 264,0932, talált M: 264,0937.

d) 6fi-[[Z-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(biciklo[2.2.l]hept-2-

-il)]-propénamido]-pencillánsav-nátriumsó

0,208 g Z-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-3-(biciklo[2.2.1]-hept2-il)]-propénsav és 0,127 g 1-hidroxi-benzo-triazol-monohidrát elegyét 2,5 ml vízmentes dimetil-formamidban keverjük 0 ^eC-on, és hozzáadunk 0,17 g Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletűre felmelegedni és argongáz atmoszférában 2,75 órán keresztül keverjük. A vékonyrétegkromatográfiás elemzés azt mutatja, hogy aktív észter keletkezett. A reakcióelegyet 0,196 g 6-amino-penicillámsav 0,91 ml 1 n nátrium-hidroxid és 2,5 ml víz keverékével készített oldatába leszűrjük. A leszűrt szilárd anyagot friss dimetil-formamiddal mossuk. A reakcióelegyet 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Amikor a vékonyrétegkromatográfiás elemzés alapján a reakció befejeződik, a reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet csaknem teljesen szárazra pároljuk, vízben feloldjuk és pH-ját

8-ra állítjuk be vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat segítségével. Ezt az oldatot kétszer mossuk, etil-acetát - dietil-éter 1:1 térfogatarányú keverékével, és a szerves fázist minden alkalommal kevés vízzel visszamossuk. A szerves fázisokat egye- ··. ·*·: · • V · < * * ···· · · · ♦··· it ·· a »

sítjük és 5 Mólos sósav-oldattal pH = 2-5 eléréséig savanyítjuk, majd kétszer extraháljuk egy kevés tetrahidrofuránt tartalmazó etil-acetáttal. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer mossuk vízzel, egyszer telített vizes nátrium-klorid oldattal, majd szárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk. 0,336 g sárga színű szilárd anyagot kapunk, amelyet tetrahidrofuránnal felveszünk és szilikagélen kromatografálva tisztítunk. Eluálószerként etil-acetát:propán-2-ol:víz keveréket használunk. A termékben gazdag frakciókat egyesítjük, besűrítjük, az elegy pHját vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 6,5-re állítjuk be, és liofilizáljuk. 0,141 g penicillin nátriumsót kapunk. NMR vizsgálatnál a vegyület 1-hidroxi-benzotriazolt tartalmaz (HOBt), és ezért a vegyületet további kromatográfiás eljárásnak vetjük alá HP20SS oszlopon. Eluálószerként először vizet használunk a HOBt eltávolítására, majd aceton:víz keveréket, amely növekvő százalékban tartalmaz acetont. A termékben gazdag frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A pH-t nátrium-hidrogén-karbonáttal 6,5-re állítjuk be, majd az oldatot liofilizáljuk. 0,110 g tiszta penicillin-származékot kapunk nátriumsó formájában, mint diasztereomerek keverékét.

IR spektrum: \?_max (KBr) 1763, 1660 (váll), 1609 és 1525 cm^-1; ¹H-NMR (D₂O, 250 MHz): δ = 0,80-2,40 (10H, m), 1,56 (6H, m), 2,33, 2,72, (1H, 2m, ca. 3:1), 4,22 (1H, s), 5,60 (2H, m),

6,20, 6,38 (1H, 2m, ca, 3:1) és 6,43 (1H, s);

m/e 463 (MH-Na+H⁺) és 485 (MH⁺).

2. Példa

6B-[Z-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(3-metil-biciklo[2.2.1]hept-2-il)]-propénamido]-penicillánsav-nátriumsó, izomerek előállítása (a) 3-Metil-2-norbornán-metanal előállítása

4,386 g 3-metil-2-norbornán-metanolt piridinium-klór-kromáttal oxidálunk az 1. példa A lépésében leírtak szerint. A reakciót 2,5 órán keresztül végezzük, majd a kapott olajat Kugelrohr készülékben desztilláljuk, és így 3,66 g kívánt terméket nyerünk átlátszó olaj formájában. Ez a termék az exo-endo izomerek 1:1 arányú keveréke.

IR J_max (film) 1720 és 1700 (váll) cm^-1; iH-NMR (CDC1₃, 60 MHz): S = többek között, 9,79 és 9,93 (1H, 2d). [lásd O. Diels, K. Alder és mtsai., Annáién, 1929, 470. 62) .

(b) (E,Z)-[2-(2-Acetamido-tiazol-4-il)-3-(3-metil-

-biciklo[2.2.1]-hept-2-il)]-propénsav-metilészter előállítása

1,40 g 3-metil-2-norbornán-metanált 2,14 g metil-2-acetamido-tiazol-4-acetáttal kondenzálunk az 1. példa B lépésében leírtak szerint. A reakciót 30 órán keresztül végezzük. Az elegyet ezután szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, először a Z izomer eluálódik olaj formájában, amely hexánnal és kevés dietil-éterrel eldörzsölve megszilárdul. Az így kapott szilárd anyagot leszűrjük, és így 0,308 g Z izomert kapunk, amely az exo- és endo-izomerek 2:1 arányú keveréke. Op.: 163 - 166 °C és 183-185 °C (etil-acetát - hexán keveréké• · ·

- 28 bői átkristályosítva).

^ir max (KBr): 1718, 1654 és 1560 cm^-1;

iH-NMR (CDC1₃, 400 MHZ): δ = többek között, 0,93, 0,99 (3H, 2d, J = 6,9, 7,0 Hz), 2,22, 2,23 (3H, 2s), 3,85 (3H, S), 6,57, 6,72 (1H, 2d, J = 10,7, 10,6 Hz), 6,87, 6,89 (1H, 2s), és 9,15 (1H, széles s, D₂O kicserélhető).

Elemanalízis a C H NOS összegképlet alapján:

22 2 3 számított: C % = 61,0, H % = 6,3, N % = 8,4, S % = 9,6; talált: C % = 61,5, H % = 6,8, N % = 8,3, S % = 9,3.

Az eluálást folytatva 0,36 g E izomert kapunk olaj formáj ában.

ÍH-NMR (CDC1₃, 400 MHz): δ = többek között, 6,95 (1H, s) és 7,10 (1H, d, J = 10 HZ).

c) Z-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(3-metil-biciklo[2.2.1]hept-2-il)]-propénsav előállítása

0,217 g Z-[2-(2-acetamido-tiazol-4-il)-3-(3-metil-biciklo[2.2.1]hept-2-il)]-propénsav-metilésztert hidrolizálunk az 1. példa C lépésében leírtak szerint. A reakciót 4 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegy pH-ját 3,5-re állítjuk be, majd a kapott szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 0,147 g kívánt terméket nyerünk, amely az exo- és endo-izomerek 2:1 arányú keveréke.

^{ir J} max (KBr): 1690 (váll), 1627, 1559 és 1528 cm^-1;

¹H-NMR [(CD₃)₂SO, 400 MHz]: δ = többek között, 0,88, 0,93 (3H, 2d, J = 6,9 Hz), 1,03-2,32 (10H, m) , 6,27, 6,40 (1H, 2d, J = 10,7, 10,5 Hz), 6,36, 6,37 (1H, 2s) és 7,11 (2H, széles s, D₂O csere);

• · ·

Tömegspektrum m/e 278 (MH⁺).

d) 68-[Z-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(3-metil-biciklo[2.2.1]- hept-2-il)]-propénamido]-penicillánsv-nátriumsó izomerek előállítása

0,140 g Z-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-3-(3-metilbiciklo[2.2.l]hept-2-il)]-propénsav és 0,125 g 6-amino-penicillámsav reakcióját végezzük el az 1. példa B lépésében leírtak szerint. A reakciót 5 órán keresztül folytatjuk szobahőmérsékleten, majd 15 órán keresztül 0 °C-on. Ezután a vizes fázist pH 3 eléréséig savanyítjuk, a kicsapódó világos színű szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 0,155 g nyersterméket kapunk, amelyet tetrahidrofuránnal felveszünk és szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát, propán-2-ol és víz keverékét használjuk. A kívánt frakciókat egyesítjük, besűrítjük, a maradék pH-ját vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal 7-re állítjuk be és liofilizál juk. 0,076 g kívánt penicillin-származékot kapunk.

ir ^max (KBr) : 1767, 1660 (váll), 1610 és 1525 cm^-1;

iH-NMR (DC₂O, 250 MHz): δ = 0,70-1,05 (3H, m) , 1,05-2,30 (10H, m), 1,49, 1,59, 1,61 (6H, e3s), 4,19 (1H, s), 5,53-5,71 (2H, m), 6,18, 6,34 (1H, 2d, J = 10,8 Hz, ca. 2:1), és 6,41 (1H, s) ; m/e 499 (MH⁺) és 477 (M-Na+H⁺).

Az eluálást folytatva további 0,048 g kevésbé tiszta penicillin-származékot kapunk.

3. Példa

6B-[Z-(2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(biciklo[2.2.l]hept-5-én-2-il)]-propénamido]-penicillánsav-nátriumsó izomerek előállítása (a) (Ε,Z)-[2-(2-Acetamido-tiazol-4-il)-3-(biciklo[2.2.1]-hept-5-én-2-il)]-propénsav-metil-észter előállítása

1,22 g biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-karboxaldehidet 2,14 g metil-2-acetamido-tiazol-4-acetáttal reagáltatunk az 1. példa (b) lépésében leírtak szerint. A reakciót 18 órán keresztül folytatjuk, majd kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Először a Z izomert eluáljuk, és így 0,787 g szilárd vegyületet kapunk, amelyet etil-acetát/hexán keverékéből átkristályosítunk, és így 0,605 g Z izomert kapunk, olymódon, hogy először 0,471 g 2:1 arányú endo/exo keveréket, majd 0,134 g 1:1 arányú endo/exo keveréket nyerünk ki (az NMR spektrum tanúsága szerint).

Op.: 147 - 149 °C és 158-160 °C ir ^max (KBr) : 1707, 1646, 1563 (széles) és 1497 (gyenge) cm^-1;

íh-NMR (CDCI3, ⁴⁰⁰ MHz): δ = többek között (fő izomer (endo)), 0,9 (1H, ddd, J = 2,5, 4,0, 11,9 Hz), 1,35 (1H, széles d, J = 8,3 Hz), 1,48 (1H, széles dd, J = 2,0, 8,2 Hz), 2,1 (1H, dd, J = 3,7, 9,1, 11,8 Hz), 2,9 (lh, széles s), 2,95 (1H, széles s) 3,25 (1H, tt, J = 3,8, 9,8 Hz), 3,87 (3H, s), 6,02 (1H, dd, J = 2,8, 5,6 Hz), 6,25 (1H, dd, J = 3,0, 5,6 Hz), 6,34 (1H, d, J = 10,4 Hz), 6,89 (1H, s) és 9,42 (2H, széles s), többek között (kevesebb komponens (exo)) 6,13 (2H, m), 6,73 (1H, d, J = 10,4

Hz) és 6,94 (1H, s).

Elemanalízis a C H NOS összegképlet alapján:

18 2 3 számított: C % = 60,4, H % = 5,7, N % = 8,8, S % = 10,1; talált: C % = 60,7, H % = 6,1, N % = 8,7, S % = 10,7.

További elúció révén 0,977 g E izomert kapunk olaj formájában.

iH-NMR (CDC1₃, 90 MHz): <5 = többek között, 6,58 és 6,98 (1H, 2d, J = 10 Hz, ca. 3:2) és 6,84 + 6,86 (1H, 2s, ca. 2:3).

(b) Z-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(biciklo[2.2.1]-hept-5-én-2-

-il)]-propénsav előállítása

0,430 g Z-[2-(2-acetamido-tiazol-4-il)-3-(biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-il)-propénsav-metilésztert izomer keverék formájában, amely körülbelül 1:1 arányú exo-endo izomer keveréke, az 1. példa (c) lépésében leírtak szerint hidrolizálunk. A reakciót 5 órán keresztül folytatjuk, a kapott szilárd anyag pH-ját 3,5-re állítjuk be savanyítással, majd centrifugáljuk, ezután kétszer mossuk vízzel és megszárítjuk. 0,248 g kívánt terméket nyerünk, amely körülbelül 4:3 arányban tartalmaz endoés exo-izomert.

Ir ^Jmax (KBr): 1685 (váll), 1628, 1565 és 1528 cm^-1;

ÍH-NMR [(CD₃)₂SO, 250 MHz]: <5 = 0,68, 0,78 (1H, m) , 1,2-1,5 (3H, m), 1,9-3,17 (3H, m), 5,99 (1H, d, J = 10,6 Hz), 5,95-6,05 és 6,24-6,32 (2H, 2m, endo), 6,14 (2H, m, exo), 6,35, 6,42 (1H, 2s, exo + endo) és 7,09 92H, széles s, D₂O kicserélhető); Tömegspektrum: m/e 264 (MH⁺).

(c) 6B-[Z-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(biciklo[2.2.l]hept-5-én-

-2-il)-propénamido]-penicillánsav-nátriumsó izomerek előállítása

0,245 g Z-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-3-(biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-il)]-propénsavat 0,232 g 6-amino-penicillánsawal reagáltatunk az 1. példa (d) lépésében leírtak szerint. A vizes fázis pH-ját 3,5-re állítjuk be, ekkor világos szinti szilárd anyag válik ki. Ezt centrifugáljuk, vízzel mossuk (a felülúszót minden esetben dekantáljuk), majd szárítjuk. 0,300 g nyersterméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatográfáivá tisztítunk, eluálószerként etil-acetát, propán-2-ol és víz keverékét használjuk. A kívánt frakciókat egyesítjük, bepároljuk, pH-ját 6,5-re állítjuk be vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd liofilizáljuk. 0,29 g szilárd anyagot kapunk, amely szennyezésként HOBt-t tartalmaz, ezért újra kromatografáljuk HP20SS oszlopon, eluálószerként acetonos vizet alkalmazunk, amely növekvő koncentrációban tartalmaz acetont. A termékben gazdag frakciókat egyesítjük, bepároljuk és liofilizáljuk.

0,125 g kívánt penicillin származékot kapunk, amely az NMR spektrum tanúsága szerint 1:1 arány exo-endo izomer keverék. ^Ir ^max (KBr) : 1767, 1655 (váll), 1609 és 1526 cm^-1;

l-H-NMR (D₂O, 250 MHz): <5 = 0,74-0,87, 2,63-2,74 (1H, 2m) , 1,201,68 (4H, m), 1,50, 1,61 (6H, 2s), 1,50-2,13, 2,13-2,33 (1H, 2m), 2,81-3,01 (2H, m), 4,21, 4,22, 4,23, 4,23 (1H, 4s), 5,525,67 (2H, m), 5,82-6,35 (3H, m) , 6,42 és 6,45 (1H, 2s); Tömegspektrum: m/e 461 (M-Na+H⁺).

Az eluálást tovább folytatva további 0,031 g kevésbé tiszta cím szerinti vegyületet kapunk.

4. Példa

6β-[Ζ-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(biciklo[4.4.0]dec-2-il)]-propénamido]-penicillánsav-nátriumsó, izomerkeverék előállítása (a) Metil-l-naftoát előállítása g 1-naftoesavat és 2,5 g 4-toluolszulfonsavat 200 ml metanolban 72 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A metanol nagy részét ezután ledesztilláljuk, a maradékot félig telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük és egyszer dietil-éter/etil-acetát 1:1 térfogatarányú keverékével, majd egyszer dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, majd nátrium-klorid oldattal mossuk, végül szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott olajat vákuumban ledesztillálva 22,8 g kívánt észtert kapunk. Fp.: 105-120 °C/40 Pa.

ÍH-NMR (CDC1₃, 90 MHz): δ = 3,95 (3H, s), 7,30-8,20 (6H, m) és 8,87 (1H, m).

(b) Metil-biciklo[4.4.0]dekán-2-karboxilát előállítása g metil-l-naftoátot 40 ml jégecetben szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 1,25 g 5 tömeg %-os szénre vitt ródium jelenlétében hidrogénezünk. A reakciót összesen 96 órán keresztül folytatjuk, közben háromszor cseréljük a katalizátort. Vékonyrétegkromatográfiás elemzés alapján a reakció befejeződik, a kiindulási vegyület nem mutatható ki. A katalizátort leszűrjük, ecetsavval mossuk, a szűrleteket egyesítjük és csaknem szárazra pároljuk, majd dietil-éterrel felvesszük. Az így kapott oldatot kétszer mossuk vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd egyszer vízzel és egyszer nátrium-klorid oldattal. Ezután megszárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat Kugelrohr készüléken ledesztilláljuk és így 3,87 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.

ÍH-NMR (CDC1₃, 250 MHz): 8 = 1,05-1,90 (15H, m), 2,10 (1H, m), 2,46 (1H, m) és 3,66 (3H, s).

(c) Biciklo[4.4.0]dekán-2-karboxaldehid előállítása

1,96 g metil-biciklo[4.4.0]dekán-2-karboxilátót 15 ml vízmentes toluolban argongáz atmoszférában -90 °C-on keverünk és hozzáadunk 6,7 ml 1,5 M toluolos diizobutil-alumínium-hidridet. Ezen a hőmérsékleten folytatjuk a reakciót 1,5 órán keresztül, majd a reakcióelegyhez 1 ml metanolt adunk és hagyjuk szobahőmérsékletűre felmelegedni. Ekkor hozzáadunk 20 ml telített vizes nátrium-szulfátot és a reakcióelegyet leszűrjük. A csapadékot dietil-éterrel és vízzel mossuk, a szerves fázist elválasztjuk, kétszer vízzel, majd egyszer nátrium-klorid oldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldatot bepároljuk, a kapott olajat szilikagélen kromatográfáivá tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát/hexán keverékét használjuk. A kívánt frakciókat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. 1,14 g olajat kapunk, amely az NMR spektrum tanúsága szerint a kívánt aldehid és az el nem reagált metil-észter keveréke. Az aldehid komponens miatt az NMR spektrum többek között a következőket tartalmazza: Ih-NMR (CDCI3, 90 MHz): 8 = 9,62 (széles s). A keveréket a következő lépéshez további tisztítás nélkül használhatjuk fel.

• · · · (d) (E,Z)-[2-(2-Acetamido-tiazol-4-il)-3-biciklo[4.4.O]dec-

-2-il)]-propénsav-metilészter előállítása

1,14 g c) lépésben előállított, metilészterrel szennyezett biciklo[4.4.0]dekán-2-karboxaldehidet 0,86 g metil-2-acetamidotiazol-4-acetáttal reagáltatunk az 1. példa (b) lépésében leírtak szerint összesen 94 órán keresztül. A reakcióelegyet az ott leírtak szerint dolgozzuk fel, és tisztítjuk kromatográfiás eljárással. Először 0,213 g Z észtert kapunk, amely az exo- és endo-izomerek keveréke. Molekulatömeg 362,1676, a C19H26N2O3S összegképlet alapján a molekulatömeg 362,1664.

^Ir max (KBr): 1723, 1698 (váll), 1669 (váll), 1550, és 1435 cm^-1;

ÍH-NMR (CDCI3, 250 MHz): S = 1,10-1,90 (16H, m), 2,23 (3H, s), 2,69, 2,94 (1H, 2m, ca. 4:3), 3,87 (3H, s), 6,51, 6,71 (1H, 2d, J = 10Hz, ca. 3:4), 6,89 (1H, s) és 9,10 (1H, széles s, D2O cserélhető).

Az elúciót folytatva 0,206 g E-észtert kapunk, amely ugyancsak exo-endo izomer keverék, ennek NMR spektruma többek között ¹H-NMR (CDCI3, 9 0 MHz): S = 6,76, 6,82 (1H, 2s), 6,93 és 7,06 (1H, 2d, Js = 10Hz).

A vegyületek közül egyik izomert sem tudtuk kristályosítani.

(e) Z-[2-(2-Amino-ttiazol-4-il)-3-(biciklo[4.4.0]-dec-2-il)]-propénsav, izomerkeverék előállítása

0,205 g Z-[2-(2-acetamido-tiazol-4-il)-3-biciklo[4.4.0]dec-2-il)]-propénsav-metilésztert az 1. példa (c) lépésében leírtak szerint hidrolizálunk 2,85 ml 1 M nátrium-hidroxid • ·· *··« · * · β · · • · · » · · ····· · · ·φ·· • ♦· · ·

- 36 segítségével. A kapott reakcióelegy pH-ját 4-re állítjuk be, az így kiváló szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és így 0,131 g kívánt savat kapunk.

^Ir max (KBr): 1695 (váll), 1624, 1559, 1527 és 1445 cm¹; ¹H-NMR [(CD₃)₂SO, 250 MHz): 6 = 1,00-1,80 (16H, m), 2,40-2,85 (1H, 2m), 6,22, 6,40 (1H, 2d, Js = 10 Hz), 6,36 (1H, s) és 7,06 (2H, széles s, D₂O cserélhető). Molekulatömeg 306,1405, a ^C16^H22^N2°5 összegképlet alapján a számított molekulatömeg 306,1402.

(f) 6β-[ζ-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(biciklo[4.4.0]dec-2-

-il)]-propénamido]-penicillánsav-nátriumsó izomer keverék előállítása

0,121 g Z-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(biciklo[4.4.0]dec-2-il)]-propénsavat 0,095 g 6-amino-penicillánsawal reagáltatunk az 1. példa (d) lépésében leírtak szerint. A reakciót 2,5 órán keresztül folytatjuk, az elegy pH-ját 3,5-re állítjuk be, az így kapott szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 0,165 g nyersterméket kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluálószerként etil-acetát, propán-2-ol és víz keverékét használjuk. A kívánt frakciókat egyesítjük, bepároljuk, pH-ját vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 7-re állítjuk be, majd liofilizáljuk. 0,128 g cím szerinti vegyületet kapunk.

^Ir ^max (KBr): 1768, 1655 (váll), 1609 és 1522 cm¹; iH-NMR [(CD₃)₂SO, 250 MHz): S = 1,00-2,00 (16H, m), 1,47, 1,52,

1.54 (6H, 3s), 2,30-2,70 (1H, m), 3,92 (1H, széles s), 5,35-

5.55 (2H, m, 2ABq D₂O cserélhető), 5,95-6,25 (1H, 2d, Js = ···· • · · · · • · · # · · ···*· · · ···· • · · · ·

- 37 10Hz), 6,19 (1H, s), 7,05 (2H, széles s, D2O cserélhető), 8,45, és 8,87 (1H, 2d, D2O cserélhető);

Tömegspektrum m/e 527 (MH⁺) és 505 (MH⁺ szabad sav).

5. Példa

68-[Z-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(biciklo[4.3·0]non-7-il)]-propénamido]-peniciliánsav-nátriumsó izomer keverék előállítása (a) Biciklo[4.3.0]-nonán-7-on előállítása

4,09 g 1-indanont 30 ml jégecetben feloldunk és szobahőmérsékleten hidrogénezünk 1 g 5 tömeg %-os szénre vitt ródium katalizátor jelenlétében. A reakciót 19 órán keresztül folytatjuk, ekkor további 0,8 g katalizátort adunk az elegyhez, végül összesen 42 órás reakció után a vékonyrétegkromatográfiás elemzés már nem mutatja ki a kiindulási vegyületet. A reakcióelegyet a 4. példa (b) lépésében leírtak szerint dolgozzuk fel és így 1,55 g olajat kapunk, amely az IR és NMR elemzés alapján a kívánt keton és a megfelelő szekunder alkohol keveréke. Ezt az olajat 10 ml acetonban feloldjuk és 20 °C-on keverés közben Jones-féle reagenst csepegtetünk hozzá (amely 0,7 M CrC>3 híg kénsavban), amíg az oldat tartósan narancsszínűre nem szineződik. A feleslegben lévő oxidálószert propán-2-ol adagolással megkötjük, majd a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és kétszer extraháljuk pentánnal. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel, majd nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk, végül Kugelrohr készülékkel desztilláljuk. 1,29 g cím szerinti ketont kapunk színtelen olaj formájában.

Ir max (film): 3460 (w), 1730 és 1440 cm^-1 • * · ·

- 38 ¹H-NMR (CDC1₃, 250 MHz): S = 1,00-2,40 (14H, m) ; Tömegspektrum: m/e 138 (M⁺) . [lásd H.O. House és mtsai., J. Org. Chem., 1963, 28, 31 és az ott található referenciák], (b) (E,Z)-7-(metoxi-metilén)-biciklo[4.3.0]nonán, izomer keverék előállítása

3,42 g (metoxi-metil)-trifenil-foszfónium-kloridot 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd 0 °C-on argongáz atmoszférában keverés közben hozzáadjuk 1,12 g kálium-t-butoxid tetrahidrofuránnal készített oldatát. Fél óra elteltével csepegtetőtölcséren keresztül a narancsvörös színű oldathoz 1,29 g biciklo[4.3.0]nonán-7-ont adagolunk, és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletűre felmelegedni. 4 óra múlva a világossárga színű oldatot vízzel hígítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat kétszer mossuk vízzel, majd egyszer nátrium-klorid oldattal, végül szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, toluolos oldatban visszük fel és etilacetát - hexán keverékkel eluáljuk. A termékben gazdag frakciókat (amit vékonyrétegkromatográfiás eljárással határozunk meg) egyesítjük, bepároljuk, majd kétszer ledesztilláljuk Kugelrohr készülékben. 1,28 g enolétert kapunk.

Ir ^max (film) : 1740 (m), 1690 és 1445 cm¹; ÍH-NMR (CDC1₃, 90 MHz): S = 0,80-2,70 (14H, m), 3,39, 3,42, 3,48 (3H, 3s) és 5,55-5,85 (1H, m);

Tömegspektrum m/e: 166 (M⁺, 62 %) és 134 (M-MeOH⁺, 95 %). Molekulatömeg 166,1361, a Cj^H₁₈O összegképlet alapján a számított molekulatömeg 166,1358. Ezt az izomer keveréket • · · · · *« · • · · ♦ · • · · · · » ····· · · · · · ♦ • · · · · közvetlenül használjuk fel a következő lépésben.

(c) Biciklo[4.3.0]nonán-7-karboxaldehid, izomer keverék előállítása

1,25 g (E,Z)-7-(metoxi-metilén)-biciklo[4.3.0]nonán 7 ml tetrahidrofuránnal és 3 ml vízzel készített oldatát 1,90 g toluol-4-szulfonsav-hidráttal keverjük 2,25 órán keresztül szobahőmérsékleten, majd 16 órán keresztül -10 °C-ra lehűtjük. Ekkor hozzáadunk 15 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot, és a reakcióelegyet pentánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer vízzel, majd egyszer nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 1,15 g lényegében tiszta aldehidet kapunk.

Ir max (film): 2700, 1725 és 1425 cm”¹;

¹H-NMR (CDC1₃, 90 MHz): 6 = 0,80-3,00 (15H, m), 9,53, 9,66 és 9,75 (1H, 3d).

Az irodalmi adatokkal való összevetés [P.H. Lewis, S. Middleton, M.J. Rosser és L.E. Stock, Aust. J. Chem., 33., 1049 (1980)] alapján feltételezhető, hogy a fő izomer cisz-gyűrű kapcsolódásban helyezkedik el.

(d) (Ε,Z)-[2-(2-Acetamido-tiazol-4-il)-3-(biciklo[4.3.0]non-7-il)]-propénsav-metilészter izomer keverék előállítása 1,15 g Biciklo[4.3.0]nonán-7-karboxaldehidet és 1,20 g metil-4-klór-aceto-acetátot -10 °C hőmérsékleten argon atmoszférában keverünk és hozzáadunk 2 csepp piperidint. A reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk 0-5 °C-ra felmelegedni, majd továbi 5 csepp piperidint és 5 csepp ecetsavat adunk az elegyhez. Összesen 5,5 óra elteltével a reakcióelegyet dietil-éter• · * · * • · · · « · • ••99 · · 9·«« • · · · · rel hígítjuk, háromszor vízzel, majd egyszer vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 2,24 g olajat kapunk, amelyet tisztítás nélkül feloldunk 0,94 g N-acetil-tiokarbamid 4 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatában. Az elegyet 2 órán keresztül 85 - 90 ’C-on melegítjük 4A molekulaszita jelenlétében. A kapott sötétszínű oldatot etil-acetáttal hígítjuk, négyszer mossuk vízzel, egyszer vizes nátrium-klorid oldattal, szárítjuk és besűrítjük. 2,06 g olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálva tisztítunk, eluálószerként etil-acetát - hexán keverékét használjuk. Először 0,63 g Z észtert kapunk így, amely kevés etil-acetát hexán keverékéből kikristályosodik. Op.: 110 - 111 °C (kétszer kristályosítva).

Elemanalízis a C H NOS	összegképlet alapján:
18 24 2 3
számított: C % = 62,1, H	% = 6,9, N % = 8,0, S	%	= 9,2;
talált: C % = 62,3, H	% = 7,0, N % = 8,0, S	%	= 9,1.
XH-NMR (CDCI3, 250 MHz): δ	= 0,80-2,10 (14H, m), 2	,19	(3H, s)
2,64, 3,10 (1H, 2m), 3,84,	3,86 (3H, 2s), 6,55, 6,	58	(1H, 2m,

mindkettő Js = 10 Hz), 6,91, 6,92 (1H, 2s), és 10,04 (1H, széles s, D2O cserélhető).

A kapott vegyület az izomerek 2:1 arányú keveréke. Az eluálást folytatva 0,22 g E-észtert kapunk, amelynek NMR spektrumában többek között a következők találhatók: 1H-NMR (CDCI3, 90 MHz): £ = 6,77 (1H, s) és 6,94 (1H, d, J = 10 Hz) .

« ·· ·«««« « · · * · « « · « « « (e) Z-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(biciklo[4.3.0]non-7-il)]-

-propénsav, izomer keverék előállítása

0,300 g Z-[2-(2-Acetamido-tiazol-4-il)-3-(biciklo[4.3.0]ηοη-7-il)]-propénsav-metilésztert az 1. példa (c) lépésében leírtak szerint hidrolizálunk 4,3 ml 1 M nátrium-hidroxid segítségével. A kapott elegy pH-ját savanyítással 4-re állítjuk be. Az így kapott szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 0,220 g cím szerinti savat kapunk, amely az izomerek 2:1 arányú keveréke.

Ir ύmax (KBr): 1680 (váll), 1620, 1559 és 1528 cm”l;

ÍH-NMR [(CD₃)₂SO, 250 MHz): <5 = 0,75-2,05 (14H, m) , 2,99 (0,3H, m), 6,28, 6,32 (1H, 2d, mindkettő Js = 10Hz), 6,37, 6,38 (1H, 2s) és 7,06 (2H, széles s, D₂O cserélhető);

Tömegspektrum m/e 292 (M⁺). Molekulatömeg 292,1243, a ^c15^H20^N2°2^s összegképlet alapján a számított molekulatömeg 292,1245.

(f) 6B-[Z-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(biciklo[4.3.0]non-7-

-il)]-propénamido]-penicillánsav-nátriumsó izomer keverék előállítása

0,200 g Z-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-3-(biciklo[4.3.0]non-7-il)]-propénsavat az 1. példa (d) lépésében leírtak szerint 0,162 g 6-amino-penicillánsawal reagáltatunk. A reakciót 3 órán keresztül végezzük, a kapott termék pH-ját 4-re állítjuk be. Az így kiváló szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és így 0,266 g nyersterméket kapunk. Ezt a nyersterméket a 4. példa (f) lépésében leírtak szerint kromatográfiás eljárással tisztítjuk. 0,159 g cím szerinti penicillin-szárma- • 9 9 ->·*·« • · 9· · • · · « * · »*««· · ·8 999

9 9 99

- 42 zékot kapunk.

Ir ^max (KBr): 1767, 1655 (váll), 1609, 1526 és 1505 (váll) cm¹;

l-H-NMR [(CD₃)₂SO + D₂0, 1:1, 250 MHz) : 5 = 0,95-2,30 (14H, m) , 1,67, 1,76 (6H, 2s), 2,55, 3,00 (1H, 2m), 4,27, 4,28 (1H, 2s), 5,65-5,75 (2H, m) , 6,25-6,40 (1H, m), 6,52 és 6,53 (1H, 2s) ; Tömegspektrum m/e 513 (MH⁺) és 491 (MH⁺, szabad sav).

A termék az NMR analízis tanúsága szerint 2:1 arányú izomer keverék.

6. Példa

6B-[Z-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-i1)]-propénamido]-penici1lánsav-nátriumsó előállítása (a) Endo-7-oxabiciklo[2.2.1]heptán-2-karboxaldehid előállítása

1,04 g endo-7-oxabiciklo[2.2.l]heptán-2-karbonsav-metilésztert (amelyet W.L. Nelson, D.R. Allén és F.F. Vicenzi,J. Med. Chem., 1971, 14, 698; W.L. Nelson és D.R. Allén, J. Hét. Chem., 1972, 9, 561 irodalmi hely szerint állítunk elő) 10 ml vízmentes diklór-metánban argon atmoszférában -90 °C hőmérsékleten keverünk és hozzáadunk 6,7 ml hexános 1,0 M diizobutil-alumínium-hidridet. A reakcióelegyet 2 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd hozzáadunk 1 ml metanolt, és 2 g nátrium-szulfát 20 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletűre felmelegedni, majd leszűrjük, és dietil-éterrel, majd vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük és kétszer dietil-éterrel, majd háromszor diklór·««· ·

- 43 -metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, majd vízmentes magnézium-szulfát felett keverés közben gondosan megszárítjuk. Az oldószert ezután ledesztilláljuk és így 0,81 g aldehidet kapunk, amely nyomnyi mennyiségű redukálatlan észtert tartalmaz csupán.

^Ir 'Jmax (film) : 1715, 1470 (m), és 1450 (m) cm^-1; iH-NMR (CDC1₃, 90 MHz): 6 = 1,40-2,00 (6H, m), 3,05 (1H, m), 4,55-4,90 (2H, m) és 9,71 (1H, d, J = 2 Hz);

Tömegspektrum: m/e 127 (MH⁺, elektron befogásos eljárással) és 144 [MNH4·*·, kémiai ionizációs eljárással (ammónia)].

(b) Z- [2-(2-Acetamido-tiazol-4-il)-3-(7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il)]propénsav-metilesztér előállítása

0,81 g endo-7-oxabiciklo[2.2.l]heptán-2-karboxaldehidet és 0,90 g metil-4-klór-aceto-acetátot 15 ml etil-acetátban feloldunk és 0 °C hőmérsékleten keverjük az elegyet 4A molekulaszita jelenlétében. A reakcióelegyhez 0,36 ml jégecetet és 0,6 ml piperidint adunk, majd a keverést további 1 órán keresztül folytatjuk. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletűre felmelegedni, etil-acetáttal hígítjuk, háromszor mossuk vízzel, majd egyszer nátrium-klorid oldattal, majd megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. 1,25 g olajat kapunk, amelyet tisztítás nélkül 0,59 g N-acetil-tiokarbamiddal együtt 4 ml dimetil-formamidban feloldjuk, és az oldatot 2 órán keresztül 4A molekulaszita jelenlétében 85 - 90 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, etil-acetát és dietil-éter 1:1 térfogatarányú keverékével hígítjuk, majd nyolcszor vízzel és egyszer nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk.

• c ···« «

- 44 0,83 g olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromatografáivá tisztítunk, eluálószerként etil-acetát - hexán keverékét használjuk. A megfelelő frakciók bepárlásával 0,053 g cím szerinti észtert kapunk, amelynek NMR spektruma:

l-H-NMR (CDC1₃, 250 MHz): 1,50-2,20 (6H, m) , 2,28 (3H, s) , 3,09 (1H, m), 3,87 (3H, s), 4,41 (1H, közel d, J = 4 Hz), 4,69 (1H, közel t), 6,77 (1H, d, J = 10 Hz), 6,97 (1H, s) és 9,80 (1H, széles s). A termék valószínűleg egyetlen izomerből, valószínűleg endo-izomerből áll, amely csak nyomnyi mennyiségben tartalmazza a másik izomert, amelynek NMR spektruma (6 6,71, d, J = 10 Hz); m/e 322 (M⁺).

(c) Z- [2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(7-oxabiciklo[2.2.i]hept-2-il]-propénsav előállítása

0,052 g Z-[2-(2-Acetamido-tiazol-4-il)-3-(7-oxabiciklo[2.2.l]hept-2-il)]-propénsav-metilésztert az 1. példa (c) lépésében leírtak szerint hidrolizálunbk 0,80 ml 1 M nátrium-hidroxid segítségével. Ezután az elegy pH-ját 2,0-ra állítjuk be savanyítással, majd a vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük, háromszor etil-acetát - tetrahidrofurán 3:1 térfogatarányú keverékével és egyszer tetrahidrofuránnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett gondosan megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. 0,051 g nyersterméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálva tisztítunk, eluálószerként etil-acetát, propán-2-ol, víz keveréket használunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. 0,023 g savat kapunk, amelynek NMR spektruma: ÍH-NMR [(CD₃)₂SO, 250 MHz) : <5 1,20-1,90 (6H, m) , 2,89 (1H, m) , ···· •V ···· · • 4 · · • · · · • · · ·«·· ·· · ·

- 45 4,20, 4,55 (2Η, 2m) , 6,24 (1H, d, J = 10 Hz), 6,46 (1H, s) és 6,95 (2H, széles s, D₂O cserélhető);

Tömegspektrum m/e 267 (MH⁺).

A vegyület még mindig egy izomerből áll.

(d) 6β-[Z-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(7-oxabiciklo[2.2.ljhept-

-2-il)]-propenamido]-penicillánsav-nátriumsó előállítása

0,020 g Z-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il)]-propénsavat 0,018 g 6-amino-penicillénsawal reagáltatunk az 1. példa (d) lépésében leírtak szerint. A kapcsolási reakciót 2,25 órán keresztül végezzük, majd a vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük és 2 M sósav-oldattal pH = 2 eléréséig savanyítjuk. Az oldatot ezután etil-acetát - tetrahidrofurán 1:1 térfogatarányú keverékével kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-klórid oldattal mossuk, majd vizet adunk hozzá és pH-ját vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat adagolásával keverés közben 6,5-re állítjuk be. A vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist kevés vízzel mossuk és ezt a vizes oldatot egyesítjük a vizes fázissal, majd azt bepároljuk és liofilizáljuk. 61 mg poralakú terméket kapunk, amelyet HP20SS oszlopon kromatografálva tisztítunk, eluálószerként aceton / víz keverékét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk és liofilizáljuk. 0,027 g cím szerinti penicillin-származékot állítunk így elő.

^Ir max (KBr): 1766, 1655, 1610 és 1527 cm^-1;

iH-NMR (D₂0, 250 MHz): 6 = 1,20-2,05 (6H, m), 1,51, 1,61 (6H,

2m), 2,74 (1H, m), 4,23 (1H, s), 4,44, 4,73 (2H, 2m), 5,61 (2H,

m), 6,13 (1H, 2d, mindkettő J = 11 Hz) és 6,50 (1H, s); A <· ··♦> · • · · • · · · · · •••6 · · · ···· • »· « ·

- 46 termék az NMR spektrum tanúsága szerint még egy gyűrű izomerből áll, amely valószínűleg az endo-izomer.

Tömegspektrum m/e 487 (MH⁺) és 465 (MH⁺ szabad sav).

7. Példa

68-[Z-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(exo-biciklo[4.1.0Jhept-7-il)]-propén-amido]-penicillánsav-nátriumsó előállítása (a) cisz-biciklo[4.1.0]heptán-7-karbonsav-etilészter exo- és endo izomer

A vegyületet az Org. Reactions, vol. 18, eh. 3, Reactions irodalmi hely első ismertetett eljárása szerint állítjuk elő. Az exo-endo arány az NMR spektrum tanúsága szerint körülbelül 4:1.

l-H-NMR (CDC1₃, 250 MHz): δ = 0,70-0,90 (2H, m) , 1,00-1,35 (5H, m), 1,55-1,95 (4H, 2m), 3,43 és 3,78 (2H, 2m, kb. 4:í, Js 6,6 és 7,2 Hz).

(b) 7-(Hidroxi-metil)-biciklo[4.1.OJheptán, exo- és endo-izomer előállítása

3,24 g cisz-biciklo[4.1.0]heptán-7-karbonsav-etilésztert a W. Kirmse és K. H. Pook, Chem. Bér., 98, 4022 (1965) irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint redukálunk. így 2,07 g cím szerinti alkoholt kapunk.

(c) Biciklo[4.1.0]heptán-7-karboxaldehid, exo- és endo-izomer előállítása

2,07 g 7-(Hidroxi-metil)-biciklo[4.1.OJheptán 4 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát egyszerre keverés közben hozzáadjuk 5,39 g piridinium-klór-kromát 25 ml azonos oldószerrel készített szuszpenziójához. 1,5 óra elteltével, ····· Λ · * * · · • « · · »

- 47 amikor a vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint alkohol más nincs a reakcióélégyben, a reakcióelegyet az 1. példa (a) lépése szerint feldolgozzuk. Az elegyet szilikagélen kromatografáljuk, dietil-éterrel eluáljuk és az oldószert ledesztilláljuk. 1,40 g cím szerinti aldehidet állítunk elő.

Ir max (film): 2720, 1695, 1445 és 1410 cm^-1;

^XH-NMR (CDC1₃, 250 MHz): S = 0,75-2,05 (UH, m), 9,01 (0,8H, d, J = 5,3 Hz), és 9,66 (0,2H, m). [lásd a (b) lépésben említett irodalmi helyet].

(d) (E,Z-[2-(2-Acetamido-tiazol-4-il)-3-(exo-biciklo[4.1.0]- hept-7-il)]-propénsav-metilészter előállítása

1,40 g Biciklo[4.1.0]heptán-7-karboxaldehid és 1,74 g metil-4-klór-aceto-acetát 25 ml etil-acetáttal készített elegyét 0 ’C-ra lehűtjük és keverés közben hozzáadunk 0,66 ml jégecetet és 1,15 ml piperidint. A reakcióelegyet fél órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd azonos térfogatú etil-acetáttal hígítjuk, végül vízzel 1 M sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, mmajd újra vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk. Az oldatot megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. 3,56 g olajat kapunk, amelyhez hozzáadunk 1,30 g N-acetil-tiokarbamidot, és a reakcióelegyet 6 ml dimetil-formamidban 4A molekulaszita jelenlétében 1,5 órán keresztül 85 - 90 °C-on melegítjük. Az elegyet ezután lehűtjük, dietil-éterrel hígítjuk, majd hatszor vízzel és egyszer nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. 2,50 g narancsszínű olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálva tisztítunk, eluálószerként • ·

- 48 etil-acetát - hexán keverékét használjuk. Először 0,331 g Zizomert kapunk, amelynek olvadáspontja 140 - 141 ’C (etilacetát - hexán keverékéből átkristályosítva).

Elemanalízis a C H NOS összegképlet alapján:

20 2 3 számított: C % = 60,0, H % = 6,25 N % = 8,8, S % = 10,0; talált: C % = 59,6, H % = 6,3, N % = 8,6, S % = 9,9.

Ir max (KBr): 3072, 1709, 1658, 1603 (w) és 1559 cm¹; ¹H-NMR (CDC1₃, 250 MHz): S = 1,15-2,05 (10Η, 3m) , 2,12 (1Η, dt, J = 10,8 és 4,5 Hz), 2,19 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,23 (1H, d, J = 10,8 Hz), 6,99 (1H, s) és 9,80 (1H, széles s).

Az eluálást folytatva 0,141 g E izomert kapunk hab formájában. NMR spektruma többek között: ÍH-NMR (CDCI3, 90 MHz): δ = 6,42 (1H, d, J = 10Hz) és 6,91 (1H, s).

(e) Z-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(exo-biciklo[4.1.0]hept-7-

-il) ]-propénsav előállítása

0,223 g Z-[2-(2-acetamido-tiazol-4-il)-3-(exo-biciklo[4.1.0]hept-7-il) ]-propénsav-metilésztert az 1. példa (c) lépésében leírtak szerint 4,0 ml 1M nátrium-hidroxid segítségével 5 órán keresztül hidrolizálunk. Az oldat pH-ját 5 M sósav-oldattal 3,7-re állítjuk be, majd a kiváló csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és így 0,148 g cím szerinti savat kapunk.

^Ir \)max (KBr): 1611, 1559 és 1527 cm¹;

¹H-NMR [(CD₃)₂SO, 250 MHz) : 6 1,00-2,00 (UH, 4m) , 6,05 (1H, d, J = 11 HZ), 6,43 (1H, S) és 6,98 (2H, széles S, D₂O cserélhető);

Tömegspektrum m/e 264 (M⁺) .

(f) 6B-[Z-[2-92-Amino-tiazol-4-il)-3-(exo-biciklo[4.1.0]hept-7-il)]-propénamido]-penicillánsav-nátriumsó előállítása

0,132 g Z-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(exo-biciklo[4.1.0]hept-7-il)]-propénsavat 0,119 g 6-amino-penicillánsawal reagáltatunk az 1. példa (d) lépésében leírtak szerint. A reakciót 2 órán keresztül wégezzük, majd az elegy pH-ját 3,5-re állítjuk be. A kapott csapadékot elválasztjuk, majd az így kapott 0,153 g nyersterméket a 4. példa (f) lépésében leírtak szerint kromatografálva tisztítjuk. 0,072 g cím szerinti penicillin-származékot kapunk.

Ir max (KBr): 1767, 1660 (váll), 1609 és 1522 cm^-1; iH-NMR (D₂o, 250 MHz): δ = 1,10-1,95 (UH, m) , 1,49, 1,59 (6H, 2s), 4,19 (1H, S), 5,60 (2H, AB qt), 5,75 (1H, d, J = 1H, d, J = 10,7 Hz) és 6,35 (1H, s);

Tömegspektrum m/e 485 (MH⁺) és 463 (MH⁺, szabad sav).

Az eluálást folytatva további 0,056 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely az NMR spektrum tanúsága szerint kevésbé tiszta, és jelentős mennyiségű E-izomert tartalmaz.

8. Példa

6fi-[Z-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(exo-biciklo[3.1.0]hex-6-il)]-propén-amido]-penicillánsav-nátriumsó előállítása (a) 6-(Hidroxi-metil)-biciklo[3.1.0]hexán, exo- és endo izomer előállítása

A vegyületet ciklopenténből állítjuk elő két lépésben a W. Kirmse és K.H. és Pook, Chem. Bér., 98, 4022 (1965) irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint, majd kétszer desztilláljuk Kugelrohr készülékben. A kapott alkohol NMR spektruma:

ÍH-NMR (CDC1₃, 250 MHz): δ = 0,85-2,00 (10H, m, 9H D₂0 cserélhető); 3,42 és 3,66 (2H, 2d, J = 7,2 és 7,6 Hz, kb. 3,5:1).

(b) Biciklo[3.1.0]hexán-6-karboxaldehid, exo- és endo-ízomer előállítása

1,32 g 6-(Hidroxi-metil)-biciklo[3.1.0]hexánt a 7. példa (c) lépésében leírtak szerint 4,00 g piridinium-klór-kromáttal oxidálunk. A reakcióelegyet az 1. példa (a) lépésében leírtak szerint dolgozzuk fel, az eluálást dietil-éterrel végezzük, és így 0,95 g aldehidet kapunk.

^Ir max (film): 2860(m), 2720 (w) és 1710 cm”¹; ÍH-NMR (CDC1₃, 90 MHz): δ = 0,80-2,40 (9H, m), 9,06 és 9,43 (1H, 2d, J = 5 Hz, az exo-endo arány kb. 3,5:1) [lásd az (a) lépésben említett irodalmi utalást is].

(c) (E,Z)-[2-(2-Acetamido-tiazol-4-il)-3-(exo-biciklo[3.1.0]- hex-6-il)]-propénsav-metilészter előállítása

0,95 g Biciklo[3.1.0]hexán-6-karboxaldehidet 1,95 g metil-2-acetamido-tiazol-4-acetáttal kondenzálunk az 1. példa (b) lépésében leírtak szerint, a reakciót 17 órán keresztül folytatjuk. 2,80 g nyersterméket kapunk, amelyet az említett helyen ismertetett kromatográfiás eljárással tisztítunk. Először 0,229 g Z-izomert állítunk így elő, amelynek IR spektruma ír _max (KBr): 1714, 1649, 1610 (váll) és 1559 cm”¹; ÍH-NMR (CDCI3, 250 MHz): δ = 1,22 (1H, m), 1,50-2,25 (8H, m), 2,19 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,24 (1H, d, J = 11 Hz), 6,97 (1H, s) és 9,67 (1H, széles s, D₂O cserélhető);

Tömegspektrum m/e 306 (M⁺) Molekulatömeg 306,1033, a ^C15^H18^N2°2^S összegképlet alapján a számított molekulatömeg • · · · · ♦ ····· 4 · ·«·· ♦ · » · ·

- 51 306,1038.

Az eluálást folytatva 0,466 g E-izomert is előállítunk.

¹H-NMR (CDC1₃, 90 MHz): δ = többek között 6,44 (1H, d, J = 10

Hz) és 6,98 (1H, s).

(d) Z-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(exo-biciklo[3.1.0]-hex-6-il)]-propénsav előállítása

0,190 g Z-[2-(2-Acetamido-tiazol-4-il)-3-(exo-biciklo[3.1.0]hex-6-il)]-propénsav-metilésztert az 1. példa (c) lépésében leírtak szerint 3,1 ml 1 M nátrium-hidroxid oldattal hidrolizálunk. A reakciót 4,5 órán keresztül végezzük. Az elegy pH-ját savanyítással 4-re állítjuk be. Az ekkor kiváló szilárd anyagot leszűrjük, jéghideg vízzel mossuk, majd megszárítjuk. 0,113 g cím szerinti savat állítunk így elő.

^Ir max (KBr): 1640 (váll), 1602, 1570(w), 1534 és 1448(w) cm^-1;

ÍH-NMR [(CD₃)₂SO, 250 MHz): δ 0,95-1,30 (2H, m) , 1,35-1,85 (6H, m) , 1,92 (1H, kb. d, J = 11 Hz), 6,42 (1H, s) és 6,99 (2H, széles s, D₂O cserélhető);

Tömegspektrum m/e 250 (M⁺) Molekulatömeg 250,0783, a ^C12^H14^N2°2^S összegképlet alapján a számított molekulatömeg 250,0776.

(e) 68-[Z-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(exo-biciklo[3.1.0]hex-6-il)]-propénamido]-penicillánsav-nátriumsó előállítása

0,105 g Z-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(exo-biciklo[3.1.0]hex-6-il)]-propénsavat 0,100 g 6-amino-penicillánsawal reagáltatunk az 1. példa (d) lépésében leírtak szerint, a • · · · · • · · · · · ····· « · *«·· reakciót 2,75 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet leszűrjük, tetrahidrofuránnal és vízzel mossuk, majd a szűrleteket egyesítjük és csaknem szárazra pároljuk. A maradékot 1 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot tartalmazó vízben feloldjuk, majd kétszer mossuk dietiléter/etil-acetát 1:1 térfogatarányú keverékével, a szerves fázist mindkét alkalommal kevés vízzel visszamossuk. A vizes fázisokat egyesítjük, majd pH 2 eléréséig savanyítjuk és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázisokat egyesítjük és négyszer mossuk vízzel. Ezután vizet adunk hozzá, és a vizes fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal pH 7 eléréséig lúgosítjuk. Az emulzió megtörésére egy kevés acetont adunk az elegyhez, majd a vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist egyszer mossuk vízzel, és a vizes oldatokat egyesítjük. A vizes fázist ezután kis térfogatba besűrítjük, majd liofilizáljuk. 0,176 g nyersterméket kapunk, amelyet HP20SS oszlopon kromatográfáivá tisztítunk, eluálószerként aceton/víz keveréket használunk. A megfelelő frakciókat besűrítjük és liofilizáljuk. 0,058 g kívánt penicillin-származékot kapunk.

Ir ^max (KBr) : 1767, 1655 (váll), 1610, 1525 és 1510 (váll) cm^-1;

^XH-NMR (D₂o, 250 MHz): δ = 1,16 (2H, m), 1,35-1,90 (7H, m) , 1,48, 1,59 (6H, 2s), 4,20 (1H, s), 5,59 (2H, ABqt), 5,77 (1H, d, J = 10,5 Hz), és 6,36 (1H, s);

Tömegspektrum m/e 471 (MH⁺) és 449 (MH⁺, szabad sav).

Az eluálást folytatva további 0,050 g kevésbé tiszta penicillin-származékot kapunk, amely kevés E-izomert is tartalmaz.

• · • ·· « ·

9. Példa

6B-[Z-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(endo-l-metoxi-biciklo- [2.2.2]okt-5-én-2-il)]-propénamido]-penicillánsav-nátriumsó, izomer keverék előállítása (a) Exo,endo-l-metoxi-biciklo[2.2.2]okt-5-én-2-al előállítása g l-metoxi-biciklo[2.2.2]okt-5-én-2-karbonsav-metilészter 30 ml dietil-éterrel készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 2,2 g lítium-alumínium-hidrid dietil-éterrel készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten keverjük további 1 órán keresztül, amikor a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a kiindulási észter eltűnik az elegybből. A reakcióelegyhez ezután cseppenként 2,2 ml vizet, 2,2 ml 15 %-os (tömeg/térfogat) nátrium-hidroxidot, majd 6,6 ml vizet adagolunk, és a kapott fehér szilárd csapadékot leszűrjük. A csapadékot dietil-éterrel mossuk, a szűrleteket egyesítjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Sárga színű olajat kapunk, amelyet vízsugár szivattyúval vákuumban ledesztillálunk, és így 3 g intermedier alkoholt állítunk elő, amely szintelen olaj. Az NMR spektrum tanúsága szerint a kapott termék az exo- és endo-izomer keveréke.

¹H-NMR (CDC1₃): 5 = 0,5-0,65 és 0,77-0,91 (1H, m), 1,15-1,90 (5H, m), 1,95-2,20 (1H, m), 2,37-2,51 (1H, m), 3,05-3,29 (2H, m), 3,31-3,80 (4H, m), és 6,13-6,50 (2H, m).

³ g így kapott alkoholt 20 ml 4A molekulaszitát tartalmazó diklór-metánban feloldunk. Az oldathoz több részletben hozzáadunk 6,3 g piridinium-klór-kromátot, és a kapott reakció • ·· ····· • · · · * • · · · * elegyet szobahőmérsékleten keverjük 2,5 órán keresztül. Barna színű szilárd anyag válik ki, amelyet leszűrünk és diklór-metánnal mosunk. A szűrleteket és a mosófolyadékot egyesítjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Barna színű olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromatográfáivá tisztítunk, eluálószerként 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk az exo- és endo-izomerek elválasztásának megkönnyítése érdekében. 0,35 g exo-izomert kapunk.

¹H-NMR (CDC1₃): 6 = 1,20-1,75 (6H, m), 1,97-2,11 (1H, m), 2,50-2,75 (2H, m), 3,47 (3H, s), 6,23-6,5 (2H, m) és 9,90 (1H, d, J 1,9 Hz).

0,92 g endo-izomert kapunk, amelynek NMR spektruma: iH-NMR (CDCI3): δ = 1,22-1,85 (6H, m), 2,62 (1H, széles s), 2,70-2,84 (1H, m), 3,39 (3H, s), 6,23-6,40 (2H, m) és 9,50 (1H, d, J = 3,3 Hz).

(b) (E,Z)-[2-(2-N,N-dimetil-amino-etilén-amino-tiazol-4-il)-

-3-(endo-l-metoxi-biciklo[2.2.2]okt-5-én-2-il)]-propénsav-metilészter előállítása

0,9 g difenil-amin 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához -30 °C-on argon atmoszférában hozzáadunk 3,16 ml hexánnal készített 1,6 M n-butil-lítiumot. A reakcióelegyet 0,25 órán keresztül keverjük -30 °C-on, majd -70 °C-ra hűtjük és hozzáadjuk 1,2 g 2-(N,N-dimetil-amino-metilén-amino)-tiazol-4-il-ecetsav-metilészter 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. További 0,25 óra elteltével a reakcióelegyhez 0,9 g 9. példa (a) lépése szerint előállított endoaldehid 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát

9 9 · · · · · ···· • ·♦ · ·

- 55 adjuk hozzá. Újabb 0,25 óra elteltével az elegyhez 1,2 ml metán-szulfonil-kloridot adunk, és az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletig hagyjuk növekedni. Ekkor etil-acetátot és vizet adunk a reakcióelegyhez, és a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Barna színű olajat kapunk, amelyet gyorskromatográfiás eljárással eluálószerként etil-acetátot használva tisztítunk, és így eltávolítjuk a difenil-amint. A kapott olajat 40 ml diklór-metánban feloldjuk, és hozzáadunk 0,7 ml DBU-t. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten fél órán keresztül keverjük, ekkor a vékonyrétegkromatográfiás eljárás szerint a kiindulási vegyület teljesen eltűnik a reakcióelegyből. Az elegyet ezután szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. 0,7 g Z-izomert kapunk, amelynek IR spektruma: Ir max (CHC1₃): 1720 (váll), 1715, 1630 (váll) és 1620 cm^-1; ÍH-NMR (CDCI3): δ = 1,15-1,30 (1H, m), 1,30-1,55 (2H, m), 1,601,85 (2H, m), 2,00-2,20 (1H, m), 2,47 (1H, széles s), 3,08 és 3,11 (6H, 2s) , 3,15-3,20 (1H, m) , 3,27 (3H, s) , 3,85 (3H,_ s) , 6,19-6,40 (2H, m), 6,69 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,70 (1H, S) és 8,19 (1H, széles s).

Az eluálást folytatva 0,5 g E-izomert is előállítunk.

^Ir max (CHCI3): 1710, 1635 (váll) és 1620 cm¹;

l-H-NMR (CDCI3): δ = 1,10-1,15 (1H, m) , 1,30-1,70 (4H, m) , 1,802,00 (1H, m), 2,47 (1H, széles s), 2,90-3,10 (1H, m), 3,08 és 3,10 (6H, 2s), 3,22 (3H, s), 3,72 (3H, s), 6,20-6,40 (2H, m) , • · · · ·· • ·· · ·

6.79 (1Η, d, J = 10,9 Hz), 6,81 (1H, s) és 8,28 (1H, széles s).

(c) Z-[2-(2-Formamido-tiazol-4-il)-3-(endo-l-metoxi-biciklo- [2.2.2] okt-5-én-2-il)]-propénsav-metilészter előállítása

0,65 g 9. példa B lépése szerint előállított amidin V izomert 20 ml ecetsav hangyasav vegyes anhidridben feloldunk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 órán keresztül, majd további 10 ml ecetsav hangyasav vegyes anhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán keresztül tovább keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott olajat etil-acetátban feloldjuk. A szerves fázist vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd ismét vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szülfát felett szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után sárga színű olajat kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk eluálószerként etil-acetát - hexán 1:1 térfogatarányú keverékét használjuk. 0,47 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Ir ^max (CHC1₃) : 1780, 1720 (váll) és 1710 cm^-1; iH-NMR (CDCI3): δ = 1,10-1,30 (1H, m), 1,30-1,60 (2H, m), 1,60-

1.80 (2H, m), 2,05-2,15 (1H, m), 2,40-2,60 (1H, m) , 3,25-3,45 (1H, s), 3,30 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,15-6,40 (2H, m) , 6,58 (1H, d, J = 9,9 Hz), 6,55 (1H, s), 8,52 (1H, s) és 11,52 (ÍH, széles s).

(d) Z-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(endo-l-metoxi-biciklo- [2.2.2] okt—5—én—2—il)]-propénsav előállítása

0,48 g 9. példa c) lépése szerint előállított észter 7 ml vízmentes dioxánnal készített oldatához hozzáadjuk 0,28 g nátrium-hidroxid 7 ml vízzel készített oldatát. A kapott reakció elegyet 1,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint a kiindulási észter ekkor teljesen eltűnik az elegyből. A reakcióelegyet ezután 5 n sósav-oldattal semlegesítjük és a dioxánt vákuumban ledesztilláljuk. A vizás fázist kétszer mossuk etil-acetáttal, majd további etil-acetátot adunk hozzá, és a pH-ját 5 n sósavval 3ra állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist kétszer mossuk etil-acetáttal. Az etil-acetátos fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és térfogatát 10 mire bepároljuk. A maradékhoz hexánt adunk, és a kiváló fehér csapadékot leszűrjük, majd vákuumban megszárítjuk. 0,26 g cím szerinti savat kapunk.

Ir max (KBr): 1700 és 2624 cm^-1;

l-H-NMR [(CD₃)₂SO] δ 0,93-1,10 (1H, m) , 1,20-1,45 (2H, m) , 1,55-1,80 (2H, m), 1,90-2,10 (1H, m), 2,35-2,55 (1H, m), 3,003,15 (1H, m), 3,16 (3H, s), 6,16 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,28 (1H, d, J = 10,5 Hz), 6,33 (1H, dd, J = 8,7 Hz), 6,28 (1H, d, J = 10,5 Hz), 6,33 (1H, dd, J = 8,7 Hz), 6,35 (1H, s), 7,04 (2H, s) és 12,79 (1H, széles s).

(e) 6β-[Ζ-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(endo-l-metoxi-biciklo- [2.2.2] okt-5-én-2 - il) -propénamido ] -penici 1 lánsav-nátr iumsó előállítása

0,1 g Z-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(endo-l-metoxi-biciklo[2.2.2]okt-5-én-2-il)]-propénsav, 0,056 g 1-hidroxi-benzotriazol-monohidrát és katalitikus mennyiségű N,N-dimetil-amino-piridin keverékét 3 ml vízmentes dimetil-formamidban keverjük és hozzáadunk 0,071 g N,N'-diciklohexilkarbodiimidet. A reak-

• · ·♦

cióelegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletig emelkedni, és órán keresztül argongáz atmoszférában keverjük azt. A vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint ekkor aktív észter keletkezett. A reakcióelegyet keverés közben leszűrjük 0,073 g 6-amino-penicillánsav és 0,36 ml 1 n nátrium-hidroxid 2 ml vízzel készített oldatába. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, ezalatt az idő alatt a reakció a vékonyrét egkromatográ fiás elemzés szerint teljessé válik. Ezután hozzáadunk 5 ml vizet, és az elegy pH-ját 7,5-re állítjuk be. A kapott reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist 1 n sósav-oldattal pH 2 eléréséig savanyítjuk, majd kétszer etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer mossuk vízzel, majd további vizet adunk hozzá, és a pH-ját 1 n nátrium-hidroxid oldattal 7,5-re állítjuk be. A vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist kétszer mossuk vízzel. A vizes fázisokat egyesítjük és térfogatát ml-re besűrítjük. Az így kapott reakcióelegyet HP20SS oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként víz és tetrahidrof urán keverékét használjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk és liofilizáljuk. 0,064 g cím szerinti penicillin-származékot kapunk a diasztereomerek 1:1 arányú keveréke formájában.

Ir max (KBr): 1768, 1658, 1609 és 1526 cm^-1;

¹H-NMR (D₂0): 6 = 1,05-1,20 (1H, m), 1,30 - 2,20 (12H, m), 2,53 (1H, széles s), 2,93-3,18 (1H, m), 3,29 és 3,31 (3H, 2s), 4,23 (1H, s), 5,45-5,70 (2H, m), 6,00 és 6,04 (1H, 2d, J = 11,4 HZ), 6,10-6,25 (1H, m) és 6,35-6,55 (2H, m).

·♦*· * * · « * · • · · · · » «··?« · · ·»·· « · · · « (f) (Ε,Z)-[2-(2-N,N-dimetil-amino-metilén-amino-tiazol-4-il)-3-(exo-l-metoxi-biciklo[2.2.2]okt-5-én-2-il)]-propénsav-metilészter előállítása

0,324 g 9. példa (a) lépése szerint előállított exo-1-metoxi-biciklo[2.2.2]okt-5-én-2-alt 0,43 g [2-(N,N-dimetil-amino-metilén-amino)-tiazol-4-il]-ecetsav-metilészterrel reagáltatunk a 9. példa (b) lépésében leírtak szerint. A reakcióelegy feldolgozását és a kromatográfiás tisztítást is az ott leírtak szerint végezzük. 0,26 g cím szerinti Z-izomert kapunk. Molekulatömeg 375,1616, a C19H25N3O3S összegképlet alapján a számított molekulatömeg 375,1617.

^Ir Sax (CHCI3); 1720, 1630 (váll) és 1620 cm^-1;

¹H-NMR (CDCI3): <5 = 1,20-1,50 (3H, m) , 1,55-1,70 (1H, m) , 1,751,95 (1H, m), 1,95-2,20 (1H, m), 2,40-2,55 (1H, m), 2,85-3,05 (1H, m), 3,10 és 3,13 (6H, 2s), 3,29 (3H, s), 3,82 (3H, s), 6,24 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,44 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,72 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 10,3 Hz) és 8,21 (1H, széles s).

0,09 g E-izomert is kapunk.

^Ir 'Jmax (CHCI3): 1720 és 1620 cm^-1;

iH-NMR (CDCI3): δ = 1,20-1,55 (3H, m) , 1,60-1,80 (2H, m), 1,852,10 (1H, m), 2,40-2,55 (1H, m), 2,75-2,90 (1H, m), 3,06 és 3,09 (6H, 2s), 3,20 (3H, s), 3,76 (3H, s), 6,20 (1H, d, J = 8,8 HZ), 6,38 (1H, d, J - 8,8 Hz), 6,79 (1H, s), 7,20 (1H, d, J = 10,5 HZ) és 8,24 (1H, s).

• ···« • · · · • * ♦ ♦ « · »«·» * · · »*<· » ·· · 4 (g) Z-[2-(2-Formamido-tiazol-4-il)-3-(exo-l-metoxi-biciklo- [2.2.2] okt—5—én—2-il)-propénsav-metilészter előállítása

0,24 g Z-[2-(2-N,N-dimetil-amino-metilén-amino-tiazol-4—i1)-3-(exo-l-metoxi-biciklo[2.2.2]okt-5-én-2-il)]-propénsavmetilésztert 20 ml ecetsav hangyasav vegyes anhidriddel reagáltatunk a 9. példa (c) lépésében leírtak szerint, és így 0,16 g kívánt észtert állítunk elő.

^Ir max (CHC1₃): 1780 és 1710 cm^-1;

iH-NMR (CDCI3): S = 1,20-1,55 (3H, m), 1,55-1,75 (1H, m), 1,852,05 (1H, m), 2,52 (1H, széles s), 2,95-3,15 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,27 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,43 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 10,1 Hz), 6,98 (1H, s) , 8,58 (1H, s) és 11,23 (1H, széles s).

(h) Z-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(exo-l-metoxi-biciklo- [2.2.2] -okt-5-én-2-il)]-propénsav előállítása

0,16 g Z-[2-(2-formamido-tiazol-4-il)-3-(exo-l-metoxibiciklo [2.2.2]okt-5-én-2-il)]-propénsav-metilésztert a 9. példa (d) lépésében leírtak szerint hidrolizálunk és így 0,08 g cím szerinti savat kapunk.

Ir max (KBr):	3319, 3135,	3046,	1669, 1617 és	1559	cm-1;
1H-NMR [(CD3)2SO] δ 1,00-1,48	(3H,	m) , 1,48-2,00	(3H,	m) , 2,46
(1H, széles s),	2,73-2,95 (1H	, m),	3,18 (3H, S),	6,25	(1H, d, .
= 8,8 Hz), 6,40	(1H, s), 6,48	(1H,	d, J = 8,8 HZ)	, 6/	65 (1H, d

J = 10,4 Hz), 7,08 (1H, s), és 12,85 (1H, széles s).

• ·

Λ (i) 68-[Ζ-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(exo-l-metoxi-biciklo- [2.2.2]okt-5-én-2-il)]-propén-amido]-penicillánsav-nátriumsó izomer keverék előállítása

0,061 g 9. példa (h) lépésében előállított szabad savat 0,047 g 6-amino-penicillánsawal reagáltatunk a 9. példa (e) lépésében leírtak szerint, és így 0,048 g cím szerinti penicillin-származékot állítunk elő liofilizált szilárd anyag formájában. Az NMR spektrum alapján megállapítható, hogy a szilárd anyag a diasztereomerek 1:1 arányú keveréke.

Ir 'imax (KBr) : 1769, 1654 és 1609 cm^-1;

ÍH-NMR (D₂0): 8 = 1,10-2,00 (13H, m) , 2,52 (1H, széles s), 2,65-2,90 (1H, m), 3,31 és 3,32 (3H, 2s), 4,20 (1H, s), 5,435,65 (2H, m) és 6,27-6,60 (3H, m).

10. Példa ⁶fl-[Z-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(cisz-biciklo[3.3.0]okt-2-il)]-propénamido]-penicillánsav-nátriumsó előállítása (a) Metil-cisz-biciklo[3.3.0]oktán-2-al előállítása g cisz-Biciklo[3.3.0]oktán-2-karbonsavat 200 ml dimetil-formamidban feloldunk és hozzáadunk 5,4 g kálium-karbonátot és 6 ml metil-jodidot. A reakcióelegyet éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor vizet és etil-acetátot adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist kétszer mossuk etil-acetáttal. A szerves fázisokat egyesítjük, majd vízzel, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a kapott sárga színű olajat Kugelrohr *··· ·

- 62 készülékben vákuumban desztillálva tisztítjuk. Színtelen folyadékot kapunk, amelyet a 9. példa (a) lépésében leírtak szerint lítium-alumínium-hidriddel redukálunk, majd a 9. példa (b) lépésében leírtak szerint piridinium-klór-kromáttal oxidálunk. 4,0 g kívánt aldehidet kapunk, amelyet Kugelrohr készülékben desztillálva tisztítunk. A kapott vegyület színtelen olaj. ¹H-NMR (CDC1₃): S = 0,90-1,81 (8H, m), 1,85-2,21 (2H, m), 2,182,40 (1H, m), 2,47-2,59 (1H, m) és 9,84 (1H, d, J = 2,1 Hz).

(b) (Ez Z)-[2-(2-(Ν,Ν-dimetil-amino-metilén-amino)-tiazol-4-il)-3-(cisz-biciklo[3.3.0]okt-2-il)]-propénsav-metilészter előállítása

2,0 g Metil-cisz-biciklo[3.3.0]oktán-2-alt 2,5 g 2-[N,Ildimet il-amino-metilén-amino) -tiazol-4-il-ecetsav-metilészterrel reagáltatunk a 9. példa (b) lépésében leírtak szerint. így megkapjuk a kívánt akrilátokat: 1,15 g Z-izomert, amely a diasztereomerek 1:4 arányú keveréke.

Molekulatömeg 347,1678, a C₁₈H₂5N3O2S összegképlet alapján a számított molekulatömeg 347,1667.

^Ir ύ max (CHCI3): 1720, 1700 (váll), 1635 és 1620 cm^-1; ¹H-NMR (CDC1₃): <5 = 0,90-1,74 (8H, m) , 1,75-2,10 (2H, m) , 2,15-2,35 (1H, m), 2,40-2,60 (2H, m), 3,09 és 3,11 (6H, 2s), 3,85 (3H, s), 6,68 és 6,69 (1H, 2s), 6,84 és 6,91 (1H, 2d, J = 10 Hz), és 8,14 (1H, s).

1,16 g E-izomert is kapunk, amely a diasztereomerek 1:4 arányú keveréke.

¹H-NMR (CDCI3): δ = 1,00-1,85 (8H, m) , 1,83-2,05 (2H, m) , 2,152,35 (1H, m), 2,35-2,65 (2H, m), 3,06 és 3,09 (6H, 2s), 3,75 (3Η, s) , 6,64 és 6,66 (1H, 2s), 6,98 és 7,09 (1H, 2d, J = 10,2 Hz), 8,25 és 8,28 (1H, 2s).

(c) Z-[2-(2-Formamido-tiazol-4-il)-3-(cisz-biciklo[3.3.OJokt-

-2-il)]-propénsav-metilészter előállítása

0,97 g Z-[2-(2-N,N-dimetil-amino-metilén-amino)-tiazol-4-il) -3-(cisz-biciklo[3.3.0]okt-2-il) ]-propénsav-metilésztert a 9. példa (c) lépésében leírtak szerint ecetsav hangyasav vegyes anhidriddel reagáltatunk. 0,57 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. Molekulatömeg 320,1200, a ^c16^H20^N2°3^s összegképlet alapján a számított molekulatömeg 320,1195.

Ir ύ _max (CHCI3): 1720 (váll) és 1710 cm^-1;

^-NMR (CDCI3): S = 1,00-1,30 (7H, m), 1,80-2,08 (2H, m) , 2,052,35 (1H, m), 2,35-3,15 (3H, m), 3,85 (3H, s), 6,57 és 6,69 (1H, 2d, J = 10 Hz), 6,97 és 6,99 (1H, 2s) , 8,50 (1H, s) és 11,23 (1H, széles s).

(d) Z-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(cisz-biciklo[3.3.0]okt-

-2-il)]-propénsav előállítása

0,50 g Z-[2-(2-formamido-tiazol-4-il)-3-(cisz-biciklo[3.3.0]okt-2-il)]-propénsav-metilésztert a 9. példa (d) lépésében leírtak szerint hidrolizálunk, és így 0,3 g cím szerinti savat kapunk fehér szilárd anyag formájában.

^Ir max (KBr): 1628, 1559 és 1528 cm^-1;

l-H-NMR [(CD₃)₂SOJ 6 1,00-1,60 (7H, m) , 1,62 - 2,20 (3H, m) , 2,25 - 2,95 (3H, m), 6,32 és 6,47 (1H, 2d, J = 10 Hz), 6,36 (1H, s) , 7,03 (2H, s) és 12,84 (1H, széles s) .

(e) 6fi-[Z-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(cisz-biciklo[3.3.0]okt-2-il)]-propénamido]-penicillánsav-nátriumsó előállítása

0,06 g 10. példa (d) lépése szerint előállított savat 0,047 g 6-amino-penicillánsawal reagáltatunk a 9. példa (e) lépésében leírtak szerint. 0,052 g cím szerinti penicillinszármazékot kapunk liofilizált szilárd anyag formájában. Ir 0 max (KBr): 1766, 1609 és 1525 cm^-1;

¹H-NMR (D₂0): δ = 1,12-2,89 (19H, m), 6,92 (1H, s), 5,64 és 5,67 (1H, 2d, J = 3,9 Hz), 5,72 és 5,73 (1H, 2d, J = 3,9 Hz), 6,34 és 6,36 (1H, 2d, J = 10,3 Hz), 6,53 és 6,54 (1H, 2s).

11. Példa

6fl-[Z-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(exo-biciklo[2.2.2]-okt-5-én-2-il)]-propénamido]-penicillánsav-nátriumsó előállítása (a) (Ε, Z)-[2-(2-(Ν,Ν-dimetil-amino-metilén-amino)-tiazol-

-4-il)-3-(exo-biciklo[2.2.2]okt-5-én-2-il)]-propénsav-metilészter előállítása

1,190 g Exo-biciklo[2.2.2]okt-5-én-2-alt, amelyet a Diels és mtsai., (Annáién, 1930, 478) irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint állítunk elő, 2-(N,N-dimetil-amino-metilén-amino)-tiazol-4-il-ecetsav-metilészterrel reagáltatunk a 9. példa (b) lépésében leírtak szerint. így a cím szerinti akrilátokat állítjuk elő. 1,30 g Z-izomert kapunk, amely fehér kristályos anyag.

Elemanalízis a C H NOS összegképlet alapján:

23 3 2 számított: C % = 62,58, H % = 6,71, N % = 12,16, S % = 9,28; talált: C % = 62,59, H % = 6,76, N % = 12,16, S % = 9,28.

Ir ^max (CHC1₃): 1715, 1630 és 1620 cm^-1;

^XH-NMR (CDCI3): 6 = 1,00-1,40 (3H, m), 1,43-1,73 (2H, m) , 1,80-2,00 (1H, m), 2,43-2,63 (2H, m), 2,80-2,97 (1H, m), 3,09 és 3,13 (6H, 2s), 3,86 (3H, s), 6,24 (1H, dd, J = 7,5 Hz), 6,36 (1H, dd, J = 7,5 HZ), 6,56 (1H, d, J = 10,5 Hz), 6,68 (1H, s) és 8,25 (1H, s).

0,90 g E-izomert kapunk, amely színtelen olaj.

Ir ^max (CHCI3): 1710 és 1620 cm^-1;

^XH-NMR (CDCI3): δ = 1,00-1,50 (6H, m), 1,65-1,88 (1H, m) , 2,40-2,60 (2H, m), 2,66-2,83 (1H, m), 3,11 és 3,14 (6H, 2s), 3,74 (3H, s), 6,24 (1H, dd, J = 7,5 Hz), 6,39 (1H, dd, J = 7,5 Hz), 6,64 (1H, s), 6,75 (1H, d, J = 10,6 Hz), és 8,50 (1H, s) .

(b) Z-[2-(2-Formamido-tiazol-4-il)-3-(exo-biciklo[2.2.2]okt-

-5-én-2-il)-propénsav-metilészter előállítása

0,87 g Z-[ 2-(2-(N,N-dimetil-amino-metilén-amino)-tiazol-4il)-3-(exo-biciklo[2.2.2]okt-5-én-2-il) ]-propénsav-metilésztert a 9. példa (c) lépésében leírtak szerint ecetsav hangyasav vegyes anhidriddel reagáltatunk. 0,56 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely fehér kristályos anyag.

Elemanalízis a C H NOS összegképlet alapján:

18 2 3 számított: C % = 60,36, H % = 5,70, N % = 8,80, S % = 10,07; talált: C % = 60,43, H % = 5,71, N % = 8,82, S % = 10,25.

Ir ^max (CHCI3): 1705 és 1543 cm^-1;

^XH-NMR (CDCI3): δ = 1,00-2,07 (6H, m), 2,40-2,60 (2H, m), 2,90·»

- 66 —3,10 (1Η, m) , 3,87 (3H, s), 6,20 (1H, dd, J = 7,5 Hz), 6,32-6,48 (2H, m) , 6,96 (1H, s) és 8,51 (1H, s).

(c) Z-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(exo-biciklo[2.2.2]okt-5-

-én-2-il)]-propénsav előállítása

0,25 g Z-[2-(2-formamido-tiazol-4-il)-3-(exo-biciklo[2.2.2]okt-5-én-2-il)-propénsav-metilésztert a 9. példa (d) lépésében leírtak szerint hidrolizálunk, és így 0,13 g cím szerinti savat kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Ir max (KBr): 1629 és 1559 cm^-1;

iH-NMR [(CD₃)₂SO] 8 0,78-1,60 (5H, m), 0,71-0,90 (1H, m) , 2,30-2,50 (1H, m), 2,65-2,89 (1H, m), 6,00-6,49 (4H, m), 6,98 (2H, s) és 11,00-12,00 (1H, széles s);

D₂O hozzáadására a 6,98 (2H, s) és a 11,00-12,10 (1H, széles s) csúcsok eltűnnek.

(d) 68-[Z-(2-[2-Amino-tiazol-4-il)-3-(exo-biciklo[2.2.2]okt-5-én-2-il)]-propénamido]-penicillánsav-nátriumsó előállítása

0,06 g 11. példa (b) lépése szerint előállított savat 0,052 g 6-amino-penicillánsawal reagáltatunk a 9. példa (e) lépésében leírtak szerint. 0,042 g cím szerinti penicillinszármazékot kapunk fehér liofilizált szilárd anyag formájában, amely a diasztereomerek 1:1 arányú keveréke.

Ir max (KBr): 1764, 1610 és 1527 cm^-1;

¹H-NMR (D₂0): 6 = 1,50-1,88 (1H, m) , 1,20-1,40 (3H, m), 1,50-1,80 (1H, m), 1,61 és 1,62 (3H, 2s), 1,68 és 1,71 (3H, 2s), 1,86-2,08 (1H, m) , 2,45 - 2,83 (3H, m), 4,33 és 4,34 (1H, 2s), 5,68 (1H, d, J = 4,1 Hz), 5,73 és 5,74 (1H, 2d, J = 4,1 Hz),

- 67 6,06 és 6,08 (1H, 2d, J = 10,9 Hz), 6,30-6,40 (1H, m) és 6,48-6,60 (2H, m).

12. Példa

Exo- és endo-6B-[Z-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-3-[3-oxabiciklo[3.1.0]hex-6-il)]-propénamido]-penicillánsav-nátriumsó előállítása (a) Exo- és endo-3-oxabiciklo[3.1.0]hexán-6-karbonsav-etilészter előállítása

3,42 g etil-diazoacetátot 3,5 ml dietil-éterrel felhígítunk, és az oldatot keverés közben 0 °C-on cseppenként hozzáadjuk 0,25 g dimer ródium-acetát 3,5 g 2,5-dihidrofuránnal készített elegyéhez. Az adagoláskor erőteljes pezsgés tapasztalható. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletűre felmelegedni, és 2 órán keresztül keverjük. Az elegyet ezután Celite szűrőn leszűrjük, a csapadékot dietiléterrel mossuk, a szűrleteket egyesítjük a mosóoldattal, az egyesített szerves fázist kétszer mossuk vízzel, egyszer vizes nátrium-klorid oldattal, majd megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Narancsszínű olajat kapunk, amelyet Kugelrohr készülékben desztillálva tisztítunk. 2,19 g cím szerinti észtert kapunk így, amely az NMR elemzés szerint kevés dietilmaleáttal és fumaráttal van szennyezve.

¹H-NMR (CDC1₃, 90 MHz): δ = többek között, 1,10-2,20 (6H, m) és 3,60-4,40 (6H, m);

Tömegspektrum: m/e (kémiai ionizációs eljárással, NH₃), 157 (MH⁺, 42 %).

(b) Exo- és endo-6-(hidroxi-metil)-3-oxabiciklo[3.1.0]hexán előállítása

2,13 g exo/endo-3-oxabiciklo[3.1.0]hexán-6-karbonsav-etilésztert 0,73 g lítium-alumínium-hidriddel redukálunk a 9. példa (a) lépésében leírtak szerint. Ebben az esetben a termék túlságosan vízoldható ahhoz, hogy vízzel lehessen mosni, ezért a kapott éteres oldatot szárítjuk és csaknem szárazra pároljuk, majd a maradékot Kugelrohr készülékben ledesztilláljuk. 0,72 g alkohol keveréket kapunk.

Ir max (film): 3400 (széles) és 1650 (m) cm!;

¹H-NMR (CDC1₃, 90 MHz): δ = 0,90-1,90 (3H, m) , 2,41 (1H, széles s) és 3,30 - 3,95 (6H, m);

Tömegspektrum: m/e (kémiai ionizációs eljárással, NH3), 132 (MH4⁺, 62 %) és 115 (MH⁺, bázis csúcs).

(c) Exo- és endo-3-oxabicíklo[3.1.0]hexán-6-karboxaldehid előállítása

0,72 g exo/endo-6-(hidroxi-metil)-3-oxabiciklo[3.1.0]hexánt piridinium-klór-kromáttal oxidálunk az 1. példa (a) lépésében leírtak szerint. 0,44 g cím szerinti aldehid keveréket kapunk.

^Ir ^max (film): 2750 (m), 1770 (w) és 1700 (vs) cm^-1; ^XH-NMR (CDCI3, 90 MHz): 5 = 1,50-2,40 (3H, m), 3,65-4,30 (4H, m) , 9,36 és 9,51 (1H, 2d, Js = 5 Hz és 6 Hz, 3:1); Tömegspektrum: m/e (kémiai ionizációs eljárással, NH3), 130 (MNH4⁴·, bázis csúcs) .

·· · · · (d) Exo- és endo- E,Z-[2-(2-acetamido-tiazol-4-il)-3-(3-oxabiciklo[3.1.0]hex-6-il)]-propénsav-metilészter előállítása

0,44 g Exo/endo-3-oxabiciklo[3.1.0]hexán-6-karboxaldehidet két lépésben amino-tiazollá alakítunk a 7. példa (d) lépésében leírt módon. A kapott terméket szilikagélen kromatografálva eluálószerként etil-acetát - hexán keverékét használva (két oszlopon) az exo/endo-izomerek teljes elválasztását érjük el; 0,13 g Z, exo- észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 206 211 °C (etil-acetát hexánból átkristályosítva). Elemanalízis a C H NOS összegképlet alapján:

16 2 4 számított: C % = 54,5, H % = 5,2, N % = 9,1, S % = 10,4; talált: C % = 53,5, H % = 5,1, N % = 9,2, S % = 10,7.

M: számított: 308,0831; talált: 308,0847.

^Ir \ax (KBr) : 1717, 1654, 1554 és 1434 cm^-1;

ÍH-NMR (CDC1₃, ²⁵⁰ MHz): S = 1,86 (2H, S), 2,18 (1H, m), 2,23 (3H, s), 3,78, 3,98 (4H, közel dd, J = 8,3 Hz), 3,87 (3H, s),

6,30 (1H, d, J = 11 Hz), 7,02 (1H, s) és 9,19 (1H, széles s, D₂O cserélhető).

0,060 g Z-, endo-észtert kapunk, amelynek NMR spektruma: ÍH-NMR (CDCI3, 250 MHz): S = többek között, 2,12 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 10,2 Hz) és 6,93 (1H, s).

Az eluálást az első oszlopon folytatva exo/endo E-észtert kapunk.

ÍH-NMR (CDCI3, 90 MHz): δ = többek között, 1,85 (3H, széles s), 6,49 (0,7 H, d, J = 10 Hz), 7,02, 7,05 (1H, 2s) és 7,23 (0,3H, d, J = 7 Hz) .

• · · · · « ···*· · · ···· (e) z- [2- (2-Amino-tiazol-4-il) -3- (exo-3-oxabiciklo[3.1.0]hex-6-il)]-propénsav előállítása

0,092 g Z-[2-(2-acetamido-tiazol-4-il0-3-(exo-3oxabiciklo[3.1.0]hex-6-il)]-propénsav-metilésztert hidrolizálunk, és a nyersterméket feldolgozzuk a 6. példa C lépésében leírtak szerint, az extrakciót négyszer tetrahidrofuránnal végezzük. Az ott ismertetett kromatográfiás eljárással a megfelelő frakciók egyesítésével és az oldószer ledesztillálásával 0,065 g cím szerinti savat állítunk elő.

Ir max (KBr): 1620 (váll), 1602, 1575, 1560 (váll) és 1535 cm^-1;

1H-NMR [(CD₃)₂SO, 250 MHz)] 5 1,86 (2H, széles s), 1,90-2,10 (1H, m), 3,63, 3,80 (4H, közel dd, J = 8,5 Hz), 6,04 (1H, d, J = 11 Hz), 6,46 (1H, S) és 6,98 (2H, széles S, D₂O cserélhető);

Tömegspektrum m/e 252 (M⁺)

Molekulatömeg 252,0567, a C^^H^₂ ^N2^O3^S összegképlet alapján a számított molekulatömeg 252,0569.

(f) 6B-[Z-(2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(exo-3-oxabiciklo- [3.1.0]hex-6-il)]-propénamido]-penicillánsav-nátriumsó előállítása

0,059 g Z-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(exo-3-oxabiciklo[3.1.0]hex-6-il)]-propénsavat 0,056 h 6-amino-penicillánsawal reagáltatunk a 6. példa (b) lépésében leírtak szerint, és az ott leírt módon kromatográfiás eljárással tisztítjuk a kapott terméket HP20SS oszlopon. 0,035 g cím szerinti penicillin származékot kapunk.

• * « *··*· • · · · · • · · · · · ···»· ♦ · ♦·· • · · · ·

Ir ^max (KBr): 1764, 1650 (váll), 1609, 1627 és 1458 (w) cm^-1; iH-NMR (D₂O, 250 MHz): S = 1,49, 1,59 (6H, 2s), 1,50-1,65 (1H, m) , 1,95 (2H, széles s), 3,75, 3,94 (4H, 2m) , 4,21 (1H, s) , 5,60 (2H, széles s), 5,85 (1H, d, J = 10,8 Hz), és 6,44 (1H, s);

Tömegspektrum m/e 495 (MNa⁺), 473 (MH⁺) és 451 (MH⁺, szabad sav) .

Az eluálást folytatva 0,030 g kevésbé tiszta vegyületet kapunk.

(g) Z-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(endo-3-oxabiciklo[3.1.0]hex-6-il)]-propénsav előállítása

0,054 g Z-[2-(2-acetamido-tiazol-4-il)-3-(endo-3-oxabiciklo[3.1.0]hex-6-il)]-propénsav-metilésztert a 6. példa (c) lépésében leírtak szerint hidrolizálunk. Az ott leírt módon kromatografáljuk a kapott terméket, a megfelelő frakciókat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk, 0,027 g cím szerinti savat állítunk elő.

^XH-NMR [(CD₃)₂SO, 250MHZ)] δ 1,95-2,20 (3H, m), 3,80 (4H, ABqt, J = 8,7 Hz), 6,32 (1H, d, J = 10 Hz), 6,37 (1H, s) és 7,02 (2H, széles s, D₂O cserélhető).

(h) 6B-[Z-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(endo-3-oxabiciklo- [3.1.0]hex-6-il)]-propénamido]-penicillánsav-nátriumsó előállítása

0,026 g Z-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(endo-3-oxabiciklo[3.1.0]hex-6-il)]-propénsavat 0,025 g 6-amino-penicillánsawal reagáltatunk a 6. példa (d) lépésében leírtak szerint, és az ott ismertetett módon tisztítjuk a kapott terméket HP20SS ««·· • *

- 72 oszlopon végzett kromatográfiás eljárással. 0,029 g cím szerinti penicillin származékot kapunk.

Ir ^max (KBr): 1766, 1660 (váll), 1611, 1527, 1458 (w) és 1399 cm^-1;

ÍH-NMR (D₂O, 250 MHz): 8 = 1,50, 1,59 (6H, 2s), 1,89 (1H, m), 2,05-2,20 (2H, m), 3,94 (4H, s), 4,22 (1H, s), 5,62 (2H, s), 6,23 (1H, d, J = 9,5 Hz) és 6,48 (1H, s) ;

Tömegspektrum m/e 495 (MNa+), 473 (MH⁺) és 451 (MH⁺, szabad sav) .

13. Példa

Exo- és endo-6B-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-3-(biciklo[4.1.0]hept-3-én-7-il)]-propén-amido]-penicillánsav-nátriumsó előállítása (a) Exo- és endo-biciklo[4.1.0]hept-3-én-7-karbonsav-etilészter előállítása

5,1 g ciklohexa-1,4-diént 10 ml pentánnal hígított 4,56 g etil-diazo-acetáttal reagáltatunk a 12. példa A lépésében leírtak szerint. Desztilláció után 4,18 g cím szerinti észtert kapunk, amely nyomokban dietil-fumarátot és maleátot tartalmaz az NMR spektrum tanúsága szerint.

Ir _max (film): 3030 és 1720 cm”¹;

ÍH-NMR (CDC1₃, 90 MHZ): 8 = 1,25 (3H, 2t), 1,10-1,50 (1H, m), 1,67 (2H, széles s), 2,36 (4H, széles s), 3,94-4,36 (2H, 2m), 5,45 és 5,52 (2H, 2 széles s);

Tömegspektrum m/e 166 (M⁺, 87 %).

• · · e · · ····· · · ·«·· • · · · · (b) Exo- és endo-7-(hidroxi-metil)-biciklo-[4.1.0]hept-3-

-én előállítása

4.30 g exo- és endo-biciklo[4.1.0]hept-3-én-7-karbonsavetilésztert 1,39 g lítium-alumínium-hidriddel redukálunk a 9. példa (a) lépésében leírtak szerint. Desztilláció után 2,30 g alkohol keveréket kapunk.

Ir _max 3700-3050 (széles) és 1655 (m-w) cm^-1;

^H-NMR (CDC1₃, 250 MHz): 8 = 0,92, 1,05-1,20 (3H, s+m), 1,39 (1H, s, D₂0 cserélhető), 2,05-2,50 (4H, m) , 3,52, 3,64 (2H, 2d, Js = 7,1 és 6,9 Hz, kb. 3:1);

Tömegspektrum m/e 124 (M⁺, 10 %).

Molekulatömeg 124,0889, a C₈Hi₂O összegképlet alapján a számított molekulatömeg 124,0888.

(c) Exo- és endo-biciklo[4.1.0]hept-3-én-7-karboxaldehid előállítása

2.30 g Exo/endo-6-hidroxi-metil-biciklo[4.1.0]hept-3-ént

6,00 g piridinium-klór-kromáttal oxidálunk az 1. példa (a) lépésében leírtak szerint. A kromatográfiás eljárással végzett tisztítás után 1,73 g aldehidet kapunk.

ír max (film): 3025, 2720, 1700 és 1650 (váll) cm^-1

ÍH-NMR (CDCI3, 90 MHZ): δ = 1,70-2,10 (3H, m) , 2,10-2,70 (4H, m), 5,48, 5,74 (2H, 2m, kb. 2,5:1), 9,21 és 9,35 (1H, 2m, d, J = 4 Hz + dd, Js = 5 Hz és 2 Hz);

Tömegspektrum m/e 122 (M⁺, 100 %).

Molekulatömeg 122,0734, a CqH^qO összegképlet alapján a számított molekulatömeg 122,0732.

• 4 «««« · • · ·e · « · ·· 4 · * · · 4 (d) Exo- és endo-E,Z-[2-(2-acetamido-tiazol-4-il)-3-(biciklo[4.1.0]hept—3—én-7—il)]-propénsav-metilészter előállítása

1,04 g Exo/endo-biciklo[4.1.0]hept-3-én-7-karboxaldehidet

1,71 g metil-2-acetamido-tiazol-4-acetáttal reagáltatunk az 1. példa (b) lépésében leírtak szerint. A kromatográfiás eljárással végzett tisztítás után (szilikagélen, eluálószerként etil-acetát - hexán keveréket használva) 0,15 g szilárd Z-exo-észtert kapunk.

¹H-NMR (CDC1₃, 250 MHz): δ = 1,33 (2H, széles s), 1,95-2,55 (5H, m), 2,19 (3H, S), 3,85 (3H, s), 5,51 (2H, széles s), 6,35 (1H, d, J = 11 Hz), 6,99 (1H, s) és 9,82 (1H, széles s, D₂O cserélhető).

Tömegspektrum m/e 318 (M⁺).

Az eluálást folytatva először 0,25 g terméket kapunk hab formájában, amelynek NMR spektruma:

^XH-NMR (CDCI3, 250 MHz): δ = többek között, 2,06 (3H, s), 6,79 (1H, t, J = 7,8 Hz) és 6,95 (1H, s);

Tömegspektrum m/e 378 (100 %).

Úgy tűnik, hogy a ciklopropán-gyűrű felnyílt, és az ecetsav elemei addicionálódtak.

Ezután 0,66 g E-észtert kapunk (exo/endo izomer keverék).

1-H-NMR (CDCI3, 90 MHz): δ = többek között, 6,58, 7,07 (1H, 2d), 6,91 és 6,97 (1H, 2s).

Ha a fenti aldehidet 0,64 g-ot a 7. példa (d) lépésében ismertetett kétlépéses eljárással amino-tiazollá alakítjuk, akkor a kromatográfiás eljárással a cím szerinti Z-észtert (amelyben az exo/endo izomer aránya körülbelül 1:3) kapjuk, • · « · · « · · · · · ····· · · *· ·· • ·* · · «· ···· 9

- 75 0,14 g fehér szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja 170 - 174 ’C (etil-acetát - hexán keverékből átkristályosítva). Elemanalízis a C H NOS összegképlet alapján:

18 2 3 számított: C % = 60,4, H % = 5,7, N % = 8,8, S % = 10,1; talált: C % = 60,1, H % = 5,7, N % = 8,7, S % = 10,0.

Ir max (KBr)í 1726, 1700, 1659, 1613 és 1554 cm^-1;

H-NMR (CDC1₃, 250 MHz): <5 = többek között, (endo) 1,58 (2H, közel, dd), 2,11 (3H, s), 5,41 (2H, széles s), 6,68 (1H, d, J = 10,8 Hz) és 6,94 (1H, s).

Az exo/endo átalakulást a nukleáris Overhauser-féle mérések 400 MHz-nél az átkristályosított termékből végezve igazolták (az exo/endo arány akkor körülbelül 2:9 lett).

(e) Exo- és endo-Z-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-3-(biciklo[4.1.0]hept-3-én-7-il)]-propénsav előállítása

0,220 g exo- és endo-Z-[2-acetamido-tiazol-4-il)-3-(biciklo [4. 1. 0]hept-3-én-7-il) ]-propénsav-metilésztert hidrolizálunk az 1. példa (c) lépésében leírtak szerint 5,2 ml 1M nátrium-hidroxid oldat segítségével. A vizes oldat pH-ját 2-re állítjuk be, majd kétszer extraháljuk etil-acetáttal és egyszer etil-acetát - tetrahidrofurán 1:1 térfogatarányú keverékével. Ezután az oldatot megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. 0,164 g nyersterméket kapunk, amelyet a 6. példa (c) lépésében leírt kromatográfiás eljárással tisztítunk. Először 0,072 g cím szerinti exo-savat kapunk.

Ir ^max (KBr): 1660 (váll), 1602, 1575 (váll), 1533, 1427 és 1394 cm^-1;

ÍH-NMR [(CD₃)₂SO, 250 MHz)] 6 1,28 (2H, s), 2,06 (1H, dt, Js =

- 76 11 Hz és 4,2 Hz), 2,15-2,50 (4H, m) , 5,50 (2H, s), 6,16 (1H, d, J = 11 Hz), 6,42 (1H, s), 6,98 (2H, széles s, D₂O cserélhető), és 12,75 (1H, széles s, D₂O cserélhető);

Tömegspektrum m/e 262 (M⁺, 100 %).

Molekulatömeg 262,0773, a Cj3Hi4N₂O₂S összegképlet alapján a számított molekulatömeg 262,0776.

Az eluálást folytatva főként endo-savat kapunk, 0,036 got.

!h-NMR (do): 5 = többek között, 1,35-1,50 (2H, m), 5,63 (2H, s), 6,09 (1H, d, J = 10 Hz) és 6,96 (2H, széles s, D₂O cserélhető) ; mintegy 20 tömeg % exo-sav szintén jelen van.

(f) 68-[Z-[2-(2-Amino-tiazol-5-il)-3-(exo-biciklo[4.1.0]- hept-3-én-7-il)]-propénamido]-penicillánsav-nátriumsó előállítása

0,065 g Exo-Z-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-3-(biciklo[4.1.0]hept-3-én-7-il)]-propénsavat 0,059 g 6-amino-penicillánsawal reagáltatunk a 6. példa (d) lépésében leírtak szerint, és az ott ismertetett eljárással tisztítjuk HP20SS oszlopon kromatografálva. 0,059 g cím szerinti penicillin-származékot kapunk.

^Ir max (KBr): 1766, 1650 (váll), 1609 és 1522 cm^-1;

!h-NMR (D₂0, 250 MHz): δ = 1,33 (2H, széles s), 1,48, 1,59 (6H, 2s), 1,68 (1H, dt, Js = 10,8 Hz és 4,2 Hz), 2,36 (4H, széles S), 4,19 (1H, S), 5,52 (2H, széles s), 5,55 (2H, ABqt), 5,90 (1H, d, J = 10,8 Hz) és 6,37 (1H, s);

Tömegspektrum m/e 505 (MNa⁺), 483 (MH⁺) és 461 (MH⁺, szabad sav) .

(g) 6β—[Z-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(endo-biciklo[4.1.0]- hept-3-én-7-il)]-propén-amido]-penicillánsav-nátriumsó előállítása

Az (f) lépéshez hasonlóan járunk el, és 0,034 g endo-savat reagáltatunk 0,031 g 6-amino-penicillánsawal. Tisztítás után 0,033 g cím szerinti penicillin-származékot kapunk.

^Ir Ί max (KBr): 1762, 1650, 1617 és 1522 cm^-1;

!h-NMR (D₂0, 250 MHz): <5 = 1,10-1,40 (2H, m) , 1,49, 1,59 (6H, 2s), 1,75-1,90 (1H, m) , 2,00-2,50 (4H, m), 4,22 (1H, s), 5,61 (2H, ABqt), 5,69 (2H, s), 6,13 (1H, d, J = 10,4 Hz), és 6,39 (1H, s);

Tömegspektrum m/e 505 (MNa⁺, gyenge), 483 (MH⁺) és 461 (MH⁺, szabad sav). Az NMR spektrum tanúsága szerint mintegy 15 tömegű exo-izomer is jelen van.

14. Példa

6B-[Z-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(exo-biciklo[5.1.0]okt-8-il)]-propén-amido]-penicillánsav-nátriumsó előállítása (a) Exo- és endo-etil-bíciklo[5.1.0]oktán-8-karboxilát előállítása

8,89 g Etil-diazo-acetátot 6 ml hexánnal felhígítunk, és az oldatot keverés közben 85 °C-on cseppenként hozzáadjuk 0,060 g vízmentes réz-szulfát 30 ml hexánnal és 18,2 ml ciklohepténnel készített szuszpenziójához. Erős pezsgés figyelhető meg az adagoláskor. Az adagolás befejezése után a melegítést még 1,5 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, Celite szűrőn leszűrjük és a csapadékot hexánnal mossuk. A szűrletet csaknem szárazra pároljuk, a maradékot ledesztilláljuk. 8,02 g cím szerinti észtert kapunk, amelynek forráspontja 333 Pa nyomáson 110 °C.

Ir max (film)í 2970 (m) és 1620 (s) cm¹;

ÍH-NMR (CDC1₃, 90 MHz): S = 3,95-3,40 (2H, m) és 0,50-2,30 (16H, m). Az NMR spektrumban megtalálhatók a dietil-maleát és fumarát jelei is.

(b) Exo- és endo-8-(hidroxi-metil)-biciklo[5.1.0]oktán előállítása

5,26 g Exo- és endo-biciklo[5.1.0]oktán-8-karbonsav-etilésztert 1,38 g lítium-alumínium-hidriddel redukálunk a 9. példa (a) lépésében leírtak szerint. A kapott terméket Kugelrohr készülékben desztillálva 180 °C-on vízsugár szivattyúval elérhető nyomáson 2,65 g cím szerinti alkoholt kapunk, amely az exo- és endo-izomerek keveréke.

ír max (CHCI3): 3620 (w) és 3020 (s) cm¹;

^XH-NMR (CDCI3, 90 MHz): 6 többek között 1,52 (1H, s, D₂0 cserélhető), 3,40, 3,75 (2H, 2d, J = 8 Hz, az exo-endo arány kb. 3:1);

Tömegspektrum m/e 140 (M⁺).

(c) Exo- és endo-bicíklo[5.1.0]oktán-8-karboxaldehid előállítása g Exo- és endo-8-(hidroxi-metil)-biciklo[5.1.OJoktánt 4,61 g piridinium-klór-kromáttal oxidálunk az 1. példa (a) lépésében leírtak szerint. A kapott terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként dietil-éter - pentán keveréket használunk. 1,84 g kívánt aldehidet kapunk, amely az • · ♦ exo- és endo-izomerek keveréke.

Ir max (CHC1₃): 3010 (m) és 1680 (s) cm”¹;

^XH-NMR (CDCI3, 90 MHz): S 0,5-2,0 (13H, m), 9,05 és 9,45 (1H,

2d, Js = 5 Hz, az exo-endo arány kb. 4:1);

Tömegspektrum m/e 137 (M-H⁺, 15 %).

(d) E,Z-[2-(2-Acetamido-tiazol-4-il)-3-(exo-biciklo[5.1.0]okt-8-il]-propénsav-metilészter előállítása

1,4 g Exo- és endo-biciklo[5.1.0]oktán-8-karboxaldehidet 2,23 g metil-2-acetamido-tiazol-4-acetáttal reagáltatunk az 1. példa (b) lépésében leírtak szerint. A terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát - hexán keverékét használjuk. Sárga színű olajat kapunk, amelyből dietil-éter - hexán keverék segítségével 0,30 g szilárd Z-exoészter kristályosodik ki.

^Ir ^max (Nujol) : 3180 (w), 1700 (s) és 1560 (m) cm¹;

^XH-NMR (CDCI3, 250 MHz): δ = 1,0-1,5 (7H, m), 1,75 (3H, m), 2,20 (7H, m), 3,85 (3H, s), 6,22 (1H, d, J = 11,0 Hz), 7,0 (1H, s) és 10,40 (1H, széles s, D₂0 cserélhető);

Tömegspektrum m/e 334 (M⁺, 42 %).

Op.: 123 - 124 °C (etil-acetát - hexán keverékből átkristályo-. sítva).

Elemanalízis a C H NOS összegképlet alapján:

22 2 3 számított: C % = 61,1, H % = 6,6, N % = 8,4, S % = 9,6; talált: C % = 61,2, H % = 6,4, N % = 8,4, S % = 9,5.

Az eluálást folytatva 1,0 g E-exo-észtert kapunk.

^XH-NMR (CDCI3, 90 MHz): δ = többek között, 6,47 (1H, d, J = 10 Hz) és 6,95 (1H, s).

(e) Z—[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(exo-biciklo[5.1.0]okt-8-

-il)]-propénsav előállítása

0,25 g Z-[2-(2-acetamido-tiazol-4-il)-3-(exo-biciklo[5.1.0]okt-8-il)]-propénsav-metilésztert az 1. példa (c) lépésében leírtak szerint hidrolizálunk 5,6 ml 1M nátrium-hidroxid oldat segítségével. 0,171 g cím szerinti Z-exo-savat kapunk.

Ir ^max (KBr): 2916 (s), 1642 (m), 1597 (s) és 1532 (s) cm^-1; iH-NMR [(CD₃)₂SO, 250 MHz)] δ 0,9-1,9 (UH, m), 1,92 (1H, d, J = 10,9 Hz), 6,05 (1H, d, J = 10,9 Hz), 6,42 (1H, s), 6,95 (2H, s, D₂0 cserélhető), és 12,25 (1H, széles s, D₂0 cserélhető);

Tömegspektrum m/e (FAB) 279 (MH⁺, 100 %). M-H2O⁺ 260,0998. A C^H^g^OS összegképlet alapján számított Μ-Η2θ+ 260,0983.

(f) 6B-[Z-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(exo-biciklo[5.1.0]okt-8-il)]-propénamido]-penicillánsav-nátriumsó előállítása

0,160 g Z-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(exo-biciklo[5.1.0]okt-8-il)]-propénsavat 0,137 g 6-amino-penicillánsawal reagáltatunk a 6. példa (d) lépésében leírtak szerint, és a kapott terméket az ott leírt módon HP20SS oszlopon kromatografálva tisztítjuk. 0,075 g cím szerinti penicillin-származékot kapunk. Ir max (KBr): 1766 (s), 1650 (váll) és 1522 (m) cm^-1;

^XH-NMR (D₂0, 250 MHz): δ = 1,0-1,5 (17H, m), 1,52 (3H, s), 1,65 (3H, s), 2,15 (3H, m), 4,25 (1H, s), 5,65 (2H, dd), 5,85 (1H, d, J = 10,8 Hz) és 6,40 (1H, s);

Tömegspektrum m/e (FAB) 499 (MH⁺, 25 %).

15. Példa

68-[Z-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(exo-l-metil-biciklo[3.1.0]hex-6-il)]-propénamido]-penicillánsav-nátriumsó diasztereomerek előállítása (a) Exo- és endo-l-metil-biciklo[3.1.0]hexán-6-karbonsav-etilészter előállítása

3,42 g etil-diazo-acetátot 6,41 ml (5 g) 1-metil-ciklopenténnel reagáltatjuk, katalizátorként 0,1 g dimer ródium-acetátot használunk. A reakciót a 12. példa (a) lépése szerint végezzük. Desztillációval 3,50 g cím szerinti észter keveréket kapunk.

Ir 6 _max (film) : 3050 (váll) és 1725 cm^-1;

ÍH-NMR (CDC1₃, 90 MHz): S = 1,10-1,55, 1,55-2,05 (14H, 2m) és 3,95-4,30 (2H, m) ; nyomokban dietil-fumarát és -maleát is kimutatható.

(b) Exo- és endo-6-(hidroxi-metil)-l-metil-biciklo[3.1.0J-

-hexán előállítása

3,50 g Exo- és endo-etil-l-metil-biciklo[3.1.0]hexán-6-karbonsav-etilésztert 1,16 g lítium-alumínium-hidriddel redukálunk a 9. példa (a) lépésében leírt módon. Az ott. ismertetett módon dolgozzuk fel a reakcióelegyet, majd a kapott nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként dietil-éter - pentán keveréket használunk. A megfelelő frakciókat (amelyet vékonyrétegkromatográfiás eljárással határozunk meg) egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. 1,79 g alkohol keveréket kapunk.

ír Ί _max (film): 3600-3100 (széles) és 3025 (váll) cm^-1;

* · · · ·

- 82 ^XH-NMR (CDC1₃, 9° MHz): S = 0,80-2,10 (9H, m, 8H D₂O-n kicserélhető); 1,23-1,26 (3H, s) és 3,45-3,80 (2H, 2m) ;

exo/endo kb. 2:3;

Tömegspektrum m/e 126 (M⁺) és 108 (M-H₂O⁺).

(c) Exo- és endo-l-metil-biciklo[3.1.0]hexán-6-karbox- aldehid előállítása

1,78 g Exo- és endo-6-(hidroxi-metil)-1-metil-biciklo[3.1.0]hexánt 4,56 g piridinium-klór-kromáttal oxidálunk az 1. példa (a) lépésében leírtak szerint. 1,34 g cím szerinti aldehidet kapunk.

Ir \) _max (film): 3,50, 2740 és 1695 cm^-1;

¹H-NMR (CDCI3, 90 MHz): 6 = 1,10-2,40 (8H, m), 1,30, 1,38 (3H,

2s, kb. 2:3), 9,36 és 9,46 (1H, 2d, Js = 6 Hz mindegyik); Tömegspektrum m/e 125 (MH⁺).

(d) E,Z-[2-(2-Acetamido-tiazol-4-il)-3-(exo-l-metil-biciklo- [3.1.0]hex-6-il)]-propénsav-metilészter előállítása

1,30 g Exo/endo-l-metil-biciklo[3.1.0]hexán-6-karboxaldehidet 2,25 g metil-2-acetamido-tiazol-4-acetáttal reagáltatunk az 1. példa (b) lépésében leírtak szerint. A terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként etil-r -acetát - hexán keveréket használunk. Először 0,35 g Z-exo-észtert kapunk, amely szilárd anyag, op.: 163 - 165 °C (etil-acetát - hexán keverékből átkristályosítva).

Elemanalízis a C H NOS összegképlet alapján:

20 2 3 számított: C % = 60,0, H % = 6,3, N % = 8,8, S % = 10,0; talált: C % = 60,1, H % = 6,3, N % = 8,9, S % = 9,0.

M számított: 320,1195, M talált: 320,1197.

* ·· · • ♦ · · t « · · · · · ····· · · ····

- 83 ^Ir ^max (KBr): 1713, 1655, 1608 (w) és 1556 cm^-1; iH-NMR (CDC1₃, 250 MHz) S = 1,32 (3H, s), 1,20-1,40 (2H, m), 1,55-1,95 (2H, m), 2,19 (1H, d, Js = 11,0 Hz és 3,2 Hz), 2,23 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,62 (1H, d, J = 11,0 Hz), 6,96 (1H, s) és 9,77 (1H, széles s).

Az exo-konfigurációt nukleáris Overhauser-féle vizsgálattal határoztuk meg.

Az eluálást folytatva 0,78 g E-észtert kapunk hab formájában, amely valószínűleg az exo-izomer.

¹H-NMR (CDCI3, 90 MHz): δ = többek között, 6,84 (1H, d, J = 10 Hz) és 6,96 (1H, s).

(e) Z-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-(exo-l-metil-biciklo[3.1.0]- hex-6-il)]-propénsav előállítása

0,17 g Z-[2-(2-acetamido-tiazol-4-il)-3-(exo-l-metilbiciklo[3.1.0]hex-6-il)]-propénsav-metilésztert 4,0 ml 1 M nátrium-hidroxid oldat segítségével hidrolizálunk az 1. példa (c) lépésében leírtak szerint. A kapott elegy pH-ját 4,2 eléréséig savanyítjuk, az így kivált csapadékot leszűrjük, kevés hideg vízzel mossuk és szárítjuk. 0,10 g cím szerinti savat kapunk. Ir max (KBr): 1685 (váll), 1623, 1559 és 1527 cm^-1;

iH-NMR [(CD₃)₂SO, 250 MHZ)] δ 1,17 (1H, m), 1,25 (3H, s), 1,501,85 (6H, m), 1,91 (1H, dd, Js = 10,9 Hz és 3,1 Hz), 6,31 (1H, d, J = 10,9 Hz), 6,39 (1H, s) és 6,99 (2H, széles s, D₂O cserélhető);

Tömegspektrum m/e 264 (M⁺) és 246 (M-H₂O⁺).

M 264,0932, a C₁₃Hi6N₂O₂S összegképlet alapján számított

M = 264,0932.

• · · ···· · • » · · · • · · · · · «··· « · » »··· • · · · ·

- 84 A vizes anyalúgot pH 2 eléréséig 2 M HC1 oldattal tovább savanyítjuk, majd háromszor extraháljuk etil-acetáttal. így további 0,04 g terméket kapunk, amely NMR elemzés alapján gyakorlatilag ugyanolyan tiszta.

(f) 6B-[Z-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-3-exo-l-metil-biciklo- [3.1.0]hex-6-il)]-propénamido]-penicillánsav-nátriumsó diasztereomerek előállítása

0,132 g Z-[2-(2-Amino-tiazol-4-ilO-3-(exo-l-metil-biciklo[3.1.0]hex-6-il)]-propénsavat 0,113 g 6-amino-penicillánsawal reagáltatunk a 6. példa (d) lépésében leírtak szerint, a terméket az ott leírt módon tisztítjuk HP20SS oszlopon kromatografálva. 0,061 g cím szerinti penicillin-származékot állítunk elő, amelynek IR spektruma:

Ir max (KBr): 1764, 1655 (váll), 1609, 1526 és 1457 (w) cm^-1; Í-H-NMR (D₂O, 250 MHz) : 6 = 1,20-2,00 (8H, m) , 1,29, 1,31 (3H, 2s), 1,53, 1,64 (6H, 2s), 4,25 (1H, s), 5,50-5,70 (2H, m), 6,16 (1H, d, J = 10,8 Hz) és 6,42 (1H, s);

Tömegspektrum m/e 507 (MNa⁺), 485 (MH⁺) és 463 (MH⁺, szabad sav) .

16. Példa

A fentiekkel azonos módon állítjuk elő a 6B-[Z-[2-(2-amino-ttiazol-4-il)-3-(spiro[2,4]hept-4-il)-propénamido]-penicillánsav-nátriumsót is.

Claims (5)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás (I) általános képletü vegyületek vagy gyógyászati célra alkalmas sóik vagy in vivő hidrolizálható észtereik - ahol X jelentése hidrogénatom vagy egy NHR¹ általános képletü csoport, ahol R¹ jelentése hidrogénatom vagy egy amino védőcsoport, és

   R jelentése adott esetben szubsztituált spiro, kondenzált vagy áthidalt biciklusos csoport, amely adott esetben egy vagy több oxigén, nitrogén- vagy kénatomot, mint heteroatomot is tartalmaz - előállítására azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü vegyületet vagy sóját, ahol az aminocsoport adott esetben egy olyan csoporttal van helyettesítve, amely lehetővé teszi az acilezést, és

   R³ jelentése hidrogénatom vagy egy könnyen eltávolítható karboxil védőcsoport - egy (III) általános képletü savból származó acilezőszerrel reagáltatunk, ahol

   Y jelentése egy (6) általános képletü csoport vagy egy ilyen csoporttá átalakítható csoport és

   R és X jelentése az (I) általános képletnél megadott.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek, gyógyászatilag alkalmas sóik vagy in vivő lebomló észtereik előállítására, ahol R jelentése biciklo[2.2.l]hept-2-il-, 3-metil-biciklo[2.2.l]hept-2-il-, biciklo[2.2.l]hept-5-én-2-il-, biciklo[4.4.0]dec-2-il-, *· ··<·· ·

   - 86 biciklo[4.3.0]non-7-il~, endo-7-oxabiciklo[2.2.l]hept-2-il-, exo-biciklo[4.1.0]hept-7-il-, exo-biciklo[3.1.0]hex-6-il-, endo-l-metoxi-biciklo[2.2.2]okt-5-én-2-il-, exo-l-metoxi-biciklo[2.2.2]okt-5-én-2-il-, cisz-biciklo[3.3.0]okt-2-il~, exo-biciklo[2.2.2]okt-5-én-2-il-, exo-3-oxabiciklo[3.1.0]hex-6-il-, endo-3-oxabiciklo[3.1.0]hex-6-il-, exo-biciklo[4.1.0]hept-3-én-7-il-, endo-biciklo[4.1.O]hept-3-én-7-il-, exo-biciklo[5.1.0]okt-8-il-, exo-l-metil-biciklo[3.1.0]hex-6-il- vagy spiro[2,4]hept-4-il-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás szin-izomer (I) általános képletü vegyületek gyógyászati célra alkalmas sóik vagy in vivő lebomló észtereik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 6B-[Z-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-3-(biciklo[2.2.l]hept-2-il)]-propénamido]-penicillánsav, gyógyászatilag alkalmas sója vagy in vivő lebomló észtere,

   6β-[Ζ-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-3-(3-metil-biciklo[2.2.l]hept-2-il)]-propénamido]-penicillánsav, gyógyászatilag alkalmas sója vagy in vivő lebomló észtere,

   6β-[Z-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-3-(biciklo[2.2.l]hept-5-én-2-il)]-propénamido]-penicillánsav, gyógyászatilag alkalmas sója vagy in vivő lebomló észtere,

   6β-[Z-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-3-(biciklo[4.4.0]dec-2-il) ]-propénamido]-penicillánsav, gyógyászatilag alkalmas sója vagy ·· ···· * • « · • · ·♦ • · · · ···· · · · • · · ·

   - 87 in vivő lebomló észtere,

   6B-[Z-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-3-(biciklo[4.3.0]non-7-il)]-propénamido]-penicillánsav, gyógyászatilag alkalmas sója vagy in vivő lebomló észtere,

   6β-[Z-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-3-(endo-7-oxabiciklo[2.2.l]hept-2-il)]-propénamido]-penicillánsav, gyógyászatilag alkalmas sója vagy in vivő lebomló észtere,

   6R-[Z-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-3-(exo-biciklo[4.1.0]hept-7-il)]-propénamido]-penicillánsav, gyógyászatilag alkalmas sója vagy in vivő lebomló észtere,

   6β-[Z-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-3-(exo-biciklo[3.1.0]hex-6-il)]-propénamido]-penicillánsav, gyógyászatilag alkalmas sója vagy in vivő lebomló észtere,

   6β-[Z-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-3-(endo-l-metoxi-biciklo[2.2.2]okt-5-én-2-il)]-propénamido]-penicillánsav, gyógyászatilag alkalmas sója vagy in vivő lebomló észtere,

   6B-[Z-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-3-(exo-l-metoxi-biciklo[2.2.2]okt-5-én-2-il)]-propénamido]-penicillánsav, gyógyászatilag alkalmas sója vagy in vivő lebomló észtere,

   6β-[Z-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-3-(cisz-biciklo[3.3.0]okt-2-il)]-propénamido]-penicillánsav, gyógyászatilag alkalmas sója vagy in vivő lebomló észtere,

   6β-[Z—[2-(2-amino-tiazol-4-il)-3-(exo-biciklo[2.2.2]okt-5-én-2-il)]-propénamido]-penicillánsav, gyógyászatilag alkalmas sója vagy in vivő lebomló észtere,

   6β-[Z-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-3-(exo-3-oxabiciklo[3.1.0]hex-6il)]-propénamido]-penicillánsav, gyógyászatilag alkalmas sója • ·· ···· · • · · · · β · · · · · ·«··· · · ··>·· » ·« · « vagy in vivő lebomló észtere,

   6B-[Z-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-3-(endo-3-oxabiciklo[3.1.O]hex-6-il)]-propénamido]-penicillánsav, gyógyászatilag alkalmas sója vagy in vivő lebomló észtere, 6B-[Z-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-3-(exo-biciklo[4.1.OJhept-3-én-7-il)]-propénamido]-penicillánsav, gyógyászatilag alkalmas sója vagy in vivő lebomló észtere,

   6B-[Z-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-3-(endo-biciklo[4.1.0]hept-3-én-7-il)]-propénamido]-penicillánsav, gyógyászatilag alkalmas sója vagy in vivő lebomló észtere,

   6B-[Z-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-3-(exo-biciklo[5.1.0]okt-8-il)]-propénamido]-penicillánsav, gyógyászatilag alkalmas sója vagy in vivő lebomló észtere,

   6B-[Z-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-3-(exo-l-metil-biciklo[3.1.0]hex-6-il)]-propénamido]-penicillánsav, gyógyászatilag alkalmas sója vagy in vivő lebomló észtere, vagy

   6B-[Z-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-3-(spiro[2,4]hept-4-il)]-propénamido]-penicillánsav, gyógyászatilag alkalmas sója vagy in vivő lebomló észtere előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
5. 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletü vegyületet, ahol X , R¹ és R jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy gyógyászati célra alkalmas sóját vagy in vivő lebomló észterét szilárd vagy folyékony vivőanyagokkal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segéd- anyagokkal összekeverjük, és a keveréket gyógyszerkészítménynyé kiszereljük.