JPH03151389A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なβ−ラクタム含有化合物、それらの製
法及びそれらの用途、特に新規な群のペニシリンに関す
る。これらの化合物は、抗菌性を有し、それ故広範囲の
微生物により生ずるヒト及び動物の細菌性感染の治療に
用いられる。

〔従来の技術〕

米国特許第３６２２５６９．４４１６８８０号及びヨー
ロッパ特許第０］６１６１７号明細書は、置換されたア
クリルアミド側鎖を含むβ−ラクタム抗生物質を開示し
ている。

〔発明の概要〕

本発明は、高い抗菌活性及び高いレベルの細菌性β−ラ
クタマーゼに対する安定性を有する、置換したアクリル
アミド側鎖を含むペニシリン抗生物質の特別な群を見い
出した。

従って、本発明は式（Ｉ） Ｈ Ｃｏ　２　’ｆ（ 〔式中Ｘは水素又は基ＮＨＲＩ　（ただしＲ１は水素又
はアミノ保護基である）であり、モしてＲは酸素、窒素
及び硫昔かち贋択六れス＋ａ＋じ１ド小へ卆ｎ百子を任
意に含んでもよい任意に置換されるスピロ、縮合又は橋
かけ二環基である〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩又は生体内で加水
分解可能なエステルを提供する。

二環基は、６〜１２個好ましくは６〜ｌＯ個の環原子を
含むことかできる。好ましくは、二環系の６環は３〜６
個の環原子を含み、その１個以上は系ル、アルコキシ例
えばＣ＋〜、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロゲン
を含む。

二環系の一つ又は他は、不飽和又は芳香族である。

本発明の化合物は、２種以上の互変異性の形で存在でき
、例えば下記の部分構造を有するものである。

式（Ｉ）の化合物のすべての互変異性の形は本発明の範
囲内に含まれることは理解すべきである。

適当なアミノ保護基Ｒ１は、当業者に周知であり、それ
らは分子の残りの分解なしに従来の条件下で除去できる
。

アミノ保護基Ｒ１の例は、０］〜．アルカノイル；０］
〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、トリフルオロメチ
ル、ハロゲン又はニトロから選ばれるｌ又は２個の置換
基によりフェニル環で任意に置換されていてもよいベン
ゾイル又はベンジル；前記のベンジルにおけるように置
換されたベンジルオキシカルボニル又はトリチル；アリ
ルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル又
はクロロアセチルを含む。

本発明内のＲの特に好ましい基は、実施例において下記
に示された基である。

好ましくはＲはその第三級炭素原子を経て結合していな
い。

ここで用い／られるとき、用語「ハロゲン」は゛（゛弗
素、塩素、臭素および沃素に関する。

適当な製薬上許容しうる生体内で加水分解可能なエステ
ル基は、ヒトの体内で容易に分解して元（ｉｉ）および
（ｉｖ　） −ＣＯｔＣＨ−０，ＣＯ，Ｒ’ （ｉ） −ＣＯ，ＣＨ，−ＯＲ’ （ｉｉｉ） ＮＨ□ （ｉｖ　） 〔式中Ｒ１は水素、０］〜．アルキル、Ｃ１〜７シクロ
アルキル、メチル又はフェニルであり、ＲゝはＣ２〜、
アルキル、Ｃ１〜、アルコキシ、フェニル、ベンジル、
Ｃ１〜７シクロアルキル、Ｃ＋〜、アルキルＣ１〜７シ
クロアルキル、ｌ−アミノＣ１〜、アルキル又はｔ−（
Ｃ＋〜、アルキル）アミノＣ０〜、アルキルであるか；
又はＲ１及びＲｈは一緒になって任意に１又は２個のメ
トキシ基により置換されていてもよい１．２−フェニレ
ン基を形成し；Ｒｅはメチル又はエチル基により任意に
置換されていてもよいＣ３〜、アルキレンを表し、Ｒ’
及びＲｏは独立してＣ３〜６アルキルを表し、　Ｒｔは
０］〜．アルキルを表し；Ｒ１は水素を表すか又はハロ
ゲン、ＣＩ〜、アルキル又は０］〜６アルコキシから選
択される３個以内の基により任意に置換されていてもよ
いフェニルを表し；そしてＸは（好ましくは旦）酸素又
は（好ましくは旦又はλ）ＮＨである〕の基を含む。

適当な生体内で加水分解可能なエステル基の例は、例え
ばアシルオキシアルキル例えばアセトキシメチル、ピバ
ロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバ
ロイルオキシエチル、ｌ−（シクロへキシルカルボニル
オキシ）プロブ−１−イル及び（ｌ−アミノエチル）カ
ルボニルオキシメチル；アルコキシカルボニルオキシア
ルキル基例えばエトキシカルボニルオキシメチル、イソ
プロポキシカルボニルオキシメチル及びα−エトキシカ
ルボニルオキシエチル；ジアルキルアミノアルキル特に
ジー低級アルキルアミノアルキル基例えばジメチルアミ
ノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチ
ル又はジエチルアミノエチル；ラクトン基例えばフタリ
ジル及びジメトキシフタリジル；及び第二のβ−ラクタ
ム抗生物質又はβ−ラクタマーゼ阻害剤に結合したエス
テルを含む。

他の適当な製薬上許容しうる生体内で加水分解可能なエ
ステル基は、式 （式中Ｒ２は水素、ＣＩ　”””　＠アルキル又はフェ
ニルである）のそれである。

式（Ｉ）の化合物の生体内で加水分解可能なエステルは
、経口の経路を経て特に良好に吸収されることが分かっ
た。

式（Ｉ）の化合物のカルボキシ基の適当な製薬上許容し
うる塩は、金属塩例えばアルミニウム、アルカリ金属塩
例えばナトリウム又はカリウム、アルカリ土類金属塩例
えばカルシウム又はマグネシウム及びアンモニウム又は
置換アンモニウム塩例えば低級アルキルアミン例えばト
リエチルアミン、ヒドロキシ−低級アルキルアミン例え
ば２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキ
シエチル）−アミン又はトリス−（２−ヒドロキシエチ
ル）−アミン、シクロアルキルアミン例えばジシクロヘ
キシルアミンとのもの、又はプロカイン、べ、ンジルア
ミン、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、１−エフ
エナミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−
フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ、Ｎ
’　−ビスデヒドロ−アビエチルアミン、エチレンジア
ミンとのもの、又はピリジン型の塩基例えばピリジン、
コリジン又はキノリン又は他のアミン（周知のペニシリ
ン及びセファロスポリンと塩を形成するのに用いられる
）とのものを含む。

本発明の化合物のあるものは、溶媒例えばメタノールか
ら結晶又は再結晶できる。このような場合、溶媒和物が
形成できる。本発明は、その範囲内に、水和物を含む化
学量論的溶媒和物並びに凍結乾燥のような方法により生
成できる変化量の水を含む化合物を含む。

式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩及び生体内で加水分解
可能なエステルは、製薬組成物に用いられることを目的
としているので、それらはそれぞれ実質的に純粋な形、
例えば少くとも６０％の純度、さらに適当には少くとも
７５％の純度及び好ましくは少くとも８５％特に少くと
も９５％の純度（％は重量対重量の基準）で提供される
ことは、容易に理解されるだろう。式（Ｉ）の化合物の
不純な製造物及びそれらの塩は、製薬組成物に用いられ
るより純粋な形を製造するのに用いられ、これらの式（
Ｉ）の化合物のより純粋でない製造物及びそれらの塩は
、少くとも１％、さらに適当には少くとも５％そして好
ましくは１０〜４９％の式（１）の化合物又はその塩を
含むべきである。

本発明の化合物は、シン又はアンチ異性体の何れかとし
て存在でき、又は少くとも７５％の１種のこのような異
性体又は好ましくは少くとも９０％の１種のこのような
異性体を含むシン及びアンチ異性体の混合物として存在
できる。

ここで用語シン及びアンチは、カルボキサミド置 （ときにはＺ−立体配置と呼ばれる） は従って と示され、 そしてアンチ立体配置 （ときにはＥ− 立体配置と呼ばれる） は従って と示される。

本発明の好ま しい化合物は、 式 （式中Ｒ及びＸは前記同様である） のシン−異性体である。

式（Ｉ）の化合物は、式（■、） （式中アミノ基はアシル化を生ぜしめる基により任意に
置換されていてもよく、そしてＲ３は水素又は容易に除
去できるカルボキシルブロッキング基である） の化合物又はその塩を式（ｎＩ） （ＩＩＩ） （式中Ｙは式 の基又はそれに転換可能な基であり、そしてＲ及びＸは
式（Ｉ）について規定した通りである）の酸から誘導さ
れたアシル化剤により処理することにより製造できる。

任意の適切な順序の下記の反応のどんなものも次に行う
ことができる。

（ｉ）任意のアミノ保護基Ｒ１の除去；（ｉｉ）任意の
カルボキシブロッキング基Ｒ３の除去； （ｉｉ）製薬上許容しうる塩の形成； （ｉｖ　）エステル官能基例えば生体内の加水分解可能
なエステルのカルボキシル基の転換；（ｖ）式 の基への基Ｙの転換。

アシル化を生じさせしかも式（Ｉ［）の原料のアミノ基
に任意に存在してもよい適当な基は、Ｎ−シリル、Ｎ−
スタンニル及びＮ−ホスホラス基例えばトリアルキルシ
リル基例えばトリメチルシリル、トリアルキル錫基例え
ばトリーｎ−ブチル錫式−ＰＲ’　Ｒゝ　（式中Ｒ１は
アルキル、ハロアルキル、アリール、アルアルキル、ア
ルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アルアル
コキシ又はジアルキルアミノ基であり、Ｒ１はＲ１と同
じか又はハロゲンであるか、又はＲ１及びＲゝは一緒に
なって環を形成する）の基を含み、適当な燐基は−Ｐ（
ＯＣｚＨｓ）ｚ、　−Ｐ（ＣｔＨｓ）ｔ。

式（π）中の基ＣＯ，Ｉ？’に関する適当なカルボキシ
ル・ブロッキング誘導体は、カルボン酸の塩及０エユ）
ｉ導体や含。。誘、体（よ、□よ、（（よ反な塩は、金
属塩例えばナトリウム、カリウム及びリチウムとのもの
を含み、好ましい塩はナトリウムである。

適当なエステル形成エルボキシル・ブロッキング基は、
従来の条件下で除去できるものである。

Ｒ２に関するこの基は、ベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル、２，４．６−）リメチルベンジル、３，５−ジ−ｔ
−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンジル、ベンゾイルメチ
ル、ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチル、２．２
．２−トリクロロエチル、２．２．２−トリブロモエチ
ル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、ジフェニルメチル（ベン
ズヒドリル）、トリフェニルメチル、アダマンチン、２
−ベンジルオキシフェニル、４−メチルチオフェニル、
テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロビラン−
２−イル、ペンタクロロフェニル、ｐ−トルエンスルホ
ニルエチル、メトキシメチル、シリル、スタンニル又は
ホスホラス含有基例えば前述のもの、式−Ｎ＝ＣＨＲ’
（式中Ｒ４はアリール又は複素環式基であ）　Ｘ　　＾
−Ｊ−Ｊ九　コノ　ｐｊｔ　　マ　を斗　古語　２素　
４１　　し　Ａ　す−月−！÷　由　フリ　ｋ＋水分解
可能なエステル基を含む。

カルボキシル基は、特別なＲ３基に適切な通常の方法例
えば酸及び塩基を触媒とする加水分解により、又は酵素
を触媒とする加水分解により、又は分子の他の部分が影
響されない条件下の水素化により、上述のエステルのど
んなものから再生できる。

ル誘導体へ転換されるとき、基ＮＨＲ’が反応しないよ
うに選ばれよう。従って、下記の酸（Ｉ）の適当なＮ−
アシル誘導体のすべてではないが多くのものでは、Ｒ１
は水素ではない。

る酸結合剤例えば第三級アミン（例えばトリエチルアミ
ン又はジメチルアニリン）、無機塩基（例えば炭酸カル
シウム又は重炭酸ナトリウム）、分子ふるい（例えばタ
イプ４オングストローム）又はオキシランの存在下行う
ことができる。オキシランは好ましくは（Ｃ＋〜５）−
１，２−アルキレンオキシド例えばエチレンオキシド又
はプロピレンオキシドである。酸ハロゲン化物を用いる
アシル化反応は、水性又は非水性の媒体例えば含水アセ
トン、含水テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチル
アセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセ
トニトリル、ジクロロメタン、１．２−ジクロロエタン
又はそれらの混合物中で−５０℃〜＋５０℃好ましくは
一２０°Ｃ〜＋２０°Ｃの範囲の温度で行うことができ
る。一方、反応は、水不混和性溶媒特に脂肪族エステル
又はケトン例えばメチルイソブチルケトン又は酢酸ブチ
ルの不安定なエマルション中で行うことができる。

酸ハロゲン化物は、酸（Ｉ）とハロゲン化剤（例えば塩
素化又は臭素化剤）例えば五塩化燐、チオニルクロリド
又はオキザリルクロリドとの反応により製造できる。

一方、酸（Ｉ［Ｉ）のＮ−アシル化誘導体は、対称又は
混合無水物でよい。適当な混合無水物は、アルコキシホ
ルミック無水物、又は例えば炭酸モノエステル、トリメ
チル酢酸、チオ酢酸、ジフェニル酢酸、安息香酸、燐酸
（例えば亜燐酸又は燐酸）又は脂肪族又は芳香族のスル
ホン酸（例えばそれぞれメタンスルホン酸及びｐ−トル
エンスルホン酸）との無水物である。対称無水物が用い
られるとき、アシル化反応は、触媒として有機塩基例え
ば２．６−ルチジンの存在下行うことができる。

混合無水物が用いられるとき、Ｎ−アシル化誘導体は、
好ましくは一り０℃〜室温で適当な溶媒例えばＤＭＦ中
で有機塩基例えばトリエチルアミン及び／又はＮ、Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミンの存在下で製造される。一
方、Ｎ−アシル化誘導体は、−５０°Ｃ〜室温で適当な
溶媒例えばＤＭＦ中で式（ＩＩ［）の酸のアルカリ金属
塩例えばナトリウム塩から製造できる。そのように誘導
された式（ＩＩＩ）の酸のＮ−アシル化誘導体は、次に
式（ｎ）の化Ａ物シＥつで盛ス　”Ｆ　：Ｊ　ＩＩ、ル
Ｆつ神　紅棟Δを一神０°Ｃより低い温度で適当な溶媒
例えば水、アセトニトリル又はＤＭＦ中で一５０℃〜＋
５０°Ｃで行うことができる。反応は、適当な塩基例え
ばトリエチルアミン又は炭酸水素ナトリウムの存在下行
うことができる。

Ｘが水素又は保護されたＮ１］２である式（ＩＩＩ）の
酸のＮ−アシル化誘導体を形成する別の方法は、低級ア
シル第三級アミド好ましくはＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミドを含むハロゲン化炭化水素溶媒好ましくはジクロロ
メタンへの、カルボニルハライド好ましくはオキザリル
クロリド又はホスホリルハライド例えばオキシ塩化燐の
添加により予め形成した溶液又は懸濁液により式（ＩＩ
Ｉ）の酸を処理することである。そのように誘導された
式（ＩＩＩ）の酸のＮ−アシル化誘導体は、次に式（Ｉ
Ｉ）の化合物と反応させられる。アシル化、＊ｐ反応は
、−４０℃〜＋３０℃でもし所望ならば酸結合剤例えば
トリエチルアミンの存在下行うことができる。触媒例え
ば４−ジメチルアミノピリジンもマ任音ｌ−匍子スーシ
ｈ（で志ス 式（ＩＩ［）の酸から誘導される他の適当なアシル化剤
は、式（ＩＶ） （Ｎ） （式中Ｒ及びＲ１は前記同様でありそして及び硫黄から
選択されるｌ又は２個の他のへテロ原子を含み、そして
置換されていてもよいか又はそれ自体置換されていても
よいベンゼン環に縮合していてもよい５−又は６−員複
素環式環を表す） のチオエステルである。

式（ＩＩＩ）の酸から誘導される特別なアシル化剤は、
チオエステル（ＩＶａ）又は（ＩＶ　ｂ’）（ｆＶａ） （式中Ｒ及びＲ１は前記同様である） である。

式（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）の化合物は、ヨー口・ソノ
（特許公開第００３７３８０号明細書に記載された経１
こ類似した、トリフェニルホスフィンの存在下それぞし
２．２’−ジピリジルスルフィド又１ｉ２．２’−ジベ
ンゾチアゾリルジスルファイドによる酸（Ｉ［［）の処
理により製造できる。好都合には、式（ＩＶ　ａ）及び
（ＩＶ　ｂ）の化合物では、Ｒ１は水素である。

酸（ＩＩＩ）の他の適当なＮ−アシル化誘導体は、酸ア
ジド；シアノメタノールから誘導される活性化エステル
；ｐ−ニトロフェノール；２，４−ジニトロフェノール
；チオフェノール；ペンタクロロフェノールを含むハロ
フェノール；モノメトキシフェノール；Ｎ−ヒドロキシ
ザクシンイミド；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール又
は８−ヒドロキシキノリンを含むか；又はアミド例えば
Ｎ−アシルサッカリン、Ｎ−アシルチアゾリジン−２−
チオン又はＮ−アシルフタルイミド：又は酸（ＩＩ）と
オキシムとの反応により製造されるアルキリデンイミノ
エステルを含む。

酸（Ｉ［）の他の反応性Ｎ−アシル化誘導体は、縮合剤
例えばカルボジイミド例えばＮ、Ｎ’−ジエチル−ジプ
ロピル−又はジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’
　−ジ−シクロへキシル−力（ジメチルアミノ）プロピ
ル〕カルボジイミド；適当なカルボニル化合物例えばＮ
、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール又はＮ、Ｎ’−カル
ボニルジトリアゾール：イソキサゾリニウム塩例えばＮ
−エチル−５−フェニルインキソリニウム−３−スルホ
ネート又はＮ−７−プチルー５−メチルイソキサシリニ
ウムバークロレート；又はＮ−アルコキシカルボニル２
−アルコキシ−１，２−ジヒドロキノリン例えばＮ−エ
トキシカルボニル２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノ
リンとのその場の反応により形成される反応性中間体を
含む。他の縮合剤は、ルイス酸（例えばＢＢｒｓ−Ｃｓ
ｔ（ａ）　；又は燐酸縮合剤例えばジエチルホスホリル
シアニドを含む。

縮合反応は、好ましくは有機反応媒体例えばメチレンク
ロリド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アル
コール、ベンゼン、ジオキサン又はテトラヒドロフラン
中で行われる。

式（ＩＩＩ）の化合物は、米国特許第３６２２５６９及
び４４１６８８０号及びヨーロッパ特許第旧６１６１７
号明細できる。

特に、式（ＩＩＩ）の化合物は、酸ＹＣＨｔＣＯＯＨ（
式中Ｒ及びＹは前記同様である）のエステル例えばメチ
ルエステルによる式ＲＣＨＯのアルデヒドの縮合により
製造できる。

任意の適切な順序の任意の下記の反応が、次に行われう
る。

（ｉ）式 の基へのＹの転換。

（ｉｉ）Ｅ及びＺ異性体の分離。

（ｉｉ）式 （ｉｖ　）保護基Ｒ１が存在するときその除去、及び（
Ｖ）式（ＩＩＩ）の酸のエステルの加水分解。

縮合反応は、塩基例えばピペリジンの存在下低温例えば
約−２０℃で、又はベンゼン又はトルエン中の酢酸・ピ
ペリジン触媒化による還流及び水の共沸除去により概し
て行われる。

Ｅ及びＺ異性体の分離は、酢酸エチル・ヘキサン溶媒系
中のシリカゲルクロマトグラフィのようなりロマトグラ
フィにより行われる。

チアゾール基を与えるアミノチアゾール基の脱アミン化
法は、周知でありそしてＪ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ。

１９７３、５４１（Ｊ、　Ｃａｄｏｇａｎ及びＧｏＭｏ
ｌｉｎａ）に記載されている。

有利には、Ｒ１が保護基例えばＮ−アシルであるときの
Ｒ１の除去及びエステル基の加水分解は、単一の工程例
えば不活性溶媒例えばジオキサン中で過剰の塩基例えば
水酸化ナトリウムとともに還流することにより行われる
。

Ｙは任意の適当な基であるか、Ｙはα−ハロアセチル基
（又はα−ハロゲン化できるアセチル基）であるのが好
ましく、その転換は任意にＮ−アシル化された千オ尿素
との縮合により行われうる。縮合反応は、概して不活性
溶媒例えばジメチルホルムアミド中で高温度で行われる
。

式ＲＣＨＯのアルデヒドは、市販さているか又は適当な
酸化剤例えばピリジニウムクロロクロメート又はジクロ
メートを用いて市販のアルコールを酸してこれらの新規
な化合物及びそれらの誘導体も又本発明の一部を形成す
る。

本発明は、文武（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しう
る塩又は生体内で加水分解可能なエステル及び製薬上許
容しうる担体を含む製薬組成物を提供する。本発明の組
成物は、経口、局所又は非経口の使用に適合された形の
ものを含み、そしてヒトを含む哺乳動物の感染の治療に
用いられることができる。

本発明による抗生物質化合物は、他の抗生物質との類推
によりヒト又は動物の薬品で用いられる任意の好都合な
やり方で投与されるように処方され、そして本発明はそ
れ故その範囲内に製薬上の担体又は添加物とともに上記
の式（Ｉ）の化合物を含む製薬組成物を含む。

本組成物は、任意の経路例えば経口、局所又は非経口に
より投与されるように処方できる。

本発明の組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、トロ
ーチ、クリーム又は液剤例えば経口又は滅菌非経口溶液
又は懸濁液の形にできる。

本発明の局所投与物は、例えば軟膏、クリーム又はロー
ション、含浸ドレッシング、眼軟膏、点眼薬、点耳薬及
びエロゾルとして提供でき、そして適切な従来の添加物
例えば保存料、薬剤の浸透を助ける溶媒及び軟膏及びク
リームにおけるエモリエントを含むことができる。処方
物は相溶性の従来の担体例えばクリーム又は軟膏のベー
ス及びローション用のエタノール又はオレイルアルコー
ルを含むことができる。このような担体は、処方物の約
１％から約９８％として存在できる。さらに普通にはそ
れらは処方物の約８０％迄形成しよう。

経口投与用の単位投与の形は、錠剤及びカプセルであり
、そして従来の添加物例えば結合剤例えばシロップ、ア
ラビヤゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントガム
又はポリビニルピロリドン；充填剤例えばラクトース、
砂糖、とうもろこし澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトー
ル又はグリシン：打錠用滑沢剤例えばステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ
；崩壊剤例えばじゃがいも澱粉；又は許容しうる湿潤剤
例えばナトリウムラウリルサルフェートを含むことがで
きる。錠剤は、通常の製薬上の実地で周知の方法に従っ
て被覆できる。

経口液剤は、例えば水性又は油性の懸濁液、溶液、エマ
ルション、シロップ又はエリキシルの形であるか、又は
使用前に水又は他の好適な媒体に６より再溶解可能な乾
燥生成物として提供できる。

このような液剤は、従来の添加物例えば沈澱防止剤例え
ばソルビトール、グルコースシロップ、メチルセルロー
ス、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、
水素化食用脂；乳化剤例えばレシチン、ソルビタンモノ
オレエート又はアラビアゴム；非水性媒体（食用油を含
むことができる）例えばアーモンド油、油状エステル例
えばグリセリン、プロピレングリコール又はエチルアル
コール：保存料例えばメチル又はプロピルｐ−ヒドロキ
シベンゾエート又はソルビン酸；そしてもし所望ならば
従来の香味料又は着色剤を含むことができる。

座薬は、従来の座薬のベース例えばココア・バター又は
他のグリセリドを含む。

非経口投与のためには、流体単位投与の形は、化合物及
び滅菌媒体を利用して製造される。用いられる濃度に応
じて媒体中に懸濁又は溶解される。

溶液を製造するに当たって、化合物は注射用の水に溶解
され、好適なバイアル又はアンプルに充填する前に滅菌
濾過されそしてシールされる。有利には、助剤例えば局
所麻酔剤、保存料及びバッファー剤が媒体中に溶解され
る。安定性を増すために、組成物はバイアルに注入後凍
結されそして水を真空下除く。乾燥した凍結乾燥した粉
末は、次にバイアル中にシールされ、そして注射用の水
の付加したバイアルが、使用前に液体を再構成するのに
供給できる。

非経口懸濁液は実質的に同一のやり方で製造されるが、
ただし化合物は溶解される代わりに媒体中に懸濁され、
そして滅菌は濾過により達成できない。化合物は、滅菌
媒体に懸濁される前にエチレンオキシドにさらすことに
より滅菌できる。有利には、界面活性剤又は湿潤剤が組
成物に含まれて、化合物の均一な分布を助ける。組成物
は、投与の方法に応じて０．１重量％以上好ましくは１
０〜６０重量％の活性物質を含むことができる。組成物
が投与物の単位よりなるとき、各単位は好ましくは５０
〜５００■の活性成分を含む。成人の治療用に用いられ
るとき投与量は、好ましくは投与の経路及び頻度に応じ
て１日当り　ｌθＯ〜３０００■例えば１日当り１５０
０■に及ぶ。このような投与量は、１日当り　１．５〜
５０■／　ｋｇに相当する。適当には投与量１−）　１
０鳩ハ（〜９ｎ醋／し。ヤ太ス式（Ｉ）の化合物が前述
の投与量の範囲で投与されるとき、毒性掌上の作用は示
されない。

本発明の化合物は、市販されて用いられている合成ペニ
シリン例えばアモキシリンに比べたときβ−ラクタマー
ゼ生産菌に対する増大した安定性を特徴とする。

式（Ｉ）の本発明の化合物は、それ数本発明の組成物中
の唯一の治療剤として用いられるか、又は他の抗生物質
又はβ−ラクタマーゼ阻害剤との組合わせで使用できる
。

有利には、本組成物は文武（Ｖ） 〔式中Ａはヒドロキシル；置換ヒドロキシル；チオール
；式ＳＯ□Ｒ’　（式中Ｒ８は０］〜．アルキルであ７
、）の芸・署才甑手ナー１し・マ；ｌ・エノーマ神Ｓう
−ヒドロカルビル置換アミノ；モノ−又はジ−アシルア
ミノ：任意に置換されていてもよいトリアゾリル基；又
はヨーロッパ特許第００５３８９３号明細書に記載され
た任意に置換されていてもよいテトラゾリル基である〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩又はエステルを含
む。

他の有利な組成物は、式（ＶＩ） 〔式中Ｂは水素、 ハロゲン又は式 （式中Ｒ＠及びＲ７は同−又は異りそしてそれぞれは水
素、０］〜６アルコキシカルボニル又はカルボキシ又は
その製薬上許容しうる塩である）の基である〕 しうる塩又は生体内で加水分解可能なエステルとともに
本発明による抗生物質化合物及び製薬上許容しうる担体
又は添加物を含む。

他の適当なβ−ラクタマーゼ阻害剤は、下記の式（■） （■） （式中Ｒ１及びＲ’は同−又は異りそしてそれぞれ水素
であるか又は任意に官能基により置換されていてもよい
０］〜１゜炭化水素又は複素環式基を表し；Ｒ目水素又
は式Ｒ６又は−ＳＲ’　　（式中Ｒ１はヨーロッパ特許
公開第００４１７６８号明細書に記載されたような任意
に置換されていてもよいＣ＋〜、。炭化水素又は複素環
式基である）を表す〕 の６−アルキリデンペネム又はその製薬上許容しうる塩
又は生体内で加水分解可能なエステルを含む。

他の適当なβ−ラクタマーゼ阻害剤は、６β−ブロモペ
ニシラン酸及びその塩及び生体内で加水分解可能なエス
テル及び６β−ヨードペニシラン酸及びその塩及び生体
内で加水分解可能なエステルを含む。

β−ラクタマーアゼ阻害剤を含む本発明のこのような組
成物は、従来のやり方で処方される。

本発明は、又ヒト及び動物の細菌性感染を治療する方法
を含み、治療上有効な量の本発明の抗生物質化合物を投
与することによりなる。

本発明の抗生物質化合物は、広範囲の細菌に対して活性
があり、特にそれらはヒトの呼吸器管及び尿道の感染及
びウシの***炎の治療に有用である。本発明の成る化合
物の特別な利点は、β−ラクタマーゼ酵素に対するそれ
らの安定性であり、そしてそれらはそれ故β−ラクタマ
ーゼ生産菌に対して有効であることを強調したい。

本発明の抗生物質化合物は、グラム陰性及びグラム陽性
菌の両方例えばＥ、　Ｃｏ１］（ＮＣＴＣ１０４１８，
ＮＣＴＣＪＴ４２５及び１０７７を含む）；呼吸器病原
菌例えば及びメチシリン耐性菌例えばＶ５７３　；　Ｓ
、　ｐｙｏｇｅｎｅｓ例えばＣＮｌ０　；　Ｓ、ａｇａ
ｌａｃｔｉａｅ例えば２７９８　、及びＳ、　ｐｎｅ−
ｕｍｏｎｉａｅ例えばＰｔ１７及び１７６１に対して有
効である。

〔実施例〕

下記の実施例は、本発明の化合物の製造を説明する。

実施例１ 乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の２−ノルボルナンメ
タノール（０，６３ｇ）を、Ｏ″Ｃで乾燥ジクロロメタ
ン（１０ｍｔ’）中のピリジニウムクロロクロメート（
１，６２ｇ）の攪拌懸濁液に滴下した。外界温度で２時
間後反応はｔ、１．ｃ、により完了したように見えた。

反応混合物をエーテルに移し、シリルカゲルのパッドに
より濾過した。濾液を蒸発して黄色の油が得られ、それ
を酢酸エチル・ヘキサン混合物により溶離するシリカゲ
ルのフラッシュクロマトグラフィにかけて透明な油とし
て所望の生成物を得た。

（０，３３５ｇ）。これは３：１の比の異性体のエキソ
・エンド混合物であることが分った。

ｖ　ｍａｘ（−一ト）　１７２０ｃｍ−’　；δ（ＣＤ
ＣＩｓ、　６０ＭＨｚ）、特に、９．７６、９．９０（
ＩＨ，２ｓ、ｃａ、１：３）（Ｋ、Ａｌｄｅｒ、　Ｇ、
５ｔｅｉｎ、　Ｅ。

Ｒｏｌｌａｎｄ、　Ａｎｎａｌｅｎ、　１９３６．５２
５．２４７　（及びそこの引例）１゜ ２−ノルボルナンメタナール（２，６５ｇ）メチル ２−アセトアミドチアゾール−４−アセテート（４，１
５６ｇ）、ピペリジン（１，９ｍｊ）及び氷酢酸（１，
１ｍｌ＞を、２５時間水分離器により還流下トルエン（
４０ｍｊ７）中で攪拌した。ｔ、　１．　ｃ、により反
応は次に完了に近づき、反応混合物を放置して冷却し、
蒸発して少量にした。残留物を酢酸エチルに移し、３回
水で、１回塩水で洗い、乾燥し、濾過しそして蒸発して
泡とした。これを、酢酸エチル・へ牛サン混合物により
溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにか
けた。半固体として先ずカラムから溶離するＺ異性体（
０，６５９ｇ）をヘキサン下処理し、少量のエーテルを
加えた。得られた固体を濾去して、エキソ及びエンド異
性体の３ｚ１混合物としてＺ−異性体を得た。（０，３
９３ｇ）。

ｍ、ｐ、　１６６−１６８°Ｃ（酢酸エチル・ヘキサン
から）；υｍａｘ　（ＫＢｒ）　１７０９．１６５８．
及び１５５９ｃｍ−’　；δ（ＣＤＣＩｓ、　２５０Ｍ
Ｈｚ）　１．１４−１．８０及び２．１０−２．３５（
ｌＯ８，２Ｍ）、　２．２２（３Ｈ，ｓ）、　２．６５
．２．９７　（ＩＨ，２ｍ、ｃａ。

３：１）、　３．８５．３．８６　（３Ｈ，２ｓ、ｃａ
、１：３）、　６．６３．６．７９（ＩＨ，２ｄ、Ｊ＝
１０．１．９．９Ｈｚ、　ｃａ、３：１）、　６．９１
．６．９３（ＩＨ。

２ｓ、　ｃａ、１：３）、及び９．４３（ＩＨ，Ｓ、Ｃ
２０ｅｘｃｈ）。

〔実施例：　Ｃ，６０，３；　Ｈ，６，３，Ｎ、８，６
．　Ｓ、９，９゜Ｃ１＠Ｈ！。ＮｔＯ＊Ｓとして：　ｃ
、ｅｏ、ｏ；　Ｈ，６，３，Ｎ、８．７．　Ｓ。

ｌＯ１０％〕、カラムをさらに溶離して泡として旦−異
性体を得た。（０，７４ｇ）　；δ（ＣＤＣ１ｚ、　６
０ＭＨｚ）、特に６、９２（１）１．　ｓ）７．０３（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１０Ｈ２）。

メチルＺ−（２−（２−アセトアミドチアゾール−４−
イル）−３−ビシクロ　［２，２．１］ヘプト−２−イ
ル）１プロペノニー）　（０，３２０ｇ）をジオキサン
（３ｒｄ）に溶解した。Ｉ　Ｍ　ＮａＯＨ（５ｍｊ　）
を加え、混合物を４時間９５℃で攪拌すると、反応はｔ
、　１．　Ｃ，により完了したように見えた。残渣を水
に移し、２回エーテルにより洗った（それぞれの有機相
を少量の水により逆洗浄した）。合わせた水性相を５Ｍ
ＨＣｌによりｐＨ４に酸性にした。酸性化により得た固
体生成物を濾過ししかも乾燥して、エキソ及バヱ・ｌＶ
里性仕の３・１泪を物として所望の物暫を得た。（０．
２］０ｇ）。

ｕ　ｍａｘ（ＫＢｒ）１６９０（ｓｈ）、　１６２９．
１５５９．及び１５２７ｃｍ−’：δ［（ＣＤｓ）ｚｓ
Ｏ，２５０ＭＨｚ］、特に、１．１−２．３（ＩＯＨ，
ｍ＞。

６、３３．６．４７（ＩＨ，２ｄ、　Ｊ＝１０．３．１
０．１Ｈｚ、　ｃａ、　３：ｌ）、　６．３９゜６．４
１（ＩＨ，２ｓ　、　　ｃａ、　　１：３）、７．１］
（２Ｈ，Ｓ、Ｃ２０ｅｘｃｈ）。

１２、８４（ＩＨ，ブロードｓ、Ｄ２０　ｅｘｃｈ）。

（実測値：　Ｍ、　２６４．０９３７．Ｃ＋３Ｈ＋５Ｎ
ｚＯｘＳとして：Ｍ２６４．０９３２）。

ナート Ｚ−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３−
（ビシクロ［２，２．１］ヘプト−２−イル）ｌプロペ
ン酸（０，２０８ｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール−水和物（０，１２７ｇ）を０°Ｃで乾燥ＤＭＰ
　（２，５ｒｎｌ）中で攪拌し、一方Ｎ、Ｎ’−ジシク
ロへキシルカルボジイミド（０，１７ｇ）を加えた。混
合物を放置して室温に加温し、２．７５時間アルゴン下
で攪拌した。ｔ、ｔ、ｃ、は、活性エステルが形成され
たことを示した。混合物を８２０　（２，５ｍＮ）中の
６−アミノペニシラン酸（０，１９６ｇ）及びＩＮＨａ
ＯＨ（０，９１］ｎｌ）の攪拌した溶液に濾過して加え
た（濾過した固体を新しいＤＭＦにより洗った）。混合
物を２．５時間室温で攪拌した。ｔ、　ｔ、　ｃ、によ
り完了したとき、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発して
殆ど乾固させ、水に移し、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨ
ＣＯｓ）水溶液によりｐＨ８に調節した。この溶液を２
回酢酸エチル：エーテル、ｌ：１により洗った（それぞ
れ少量の水により逆洗浄）。合わせた水性相を５ＭＨＣ
１（含水）によりｐＨ２，５に酸性化し、２回少量のＴ
ＨＦを含む酢酸エチルに抽出した。合わせた存機相を２
回水、１回塩水により洗い、乾燥し、濾過し、蒸発して
黄色の固体を得た。

（０，３３６ｇ）。この物質をＴＨＦに移し、酢酸エチ
ル：プロパン−２−オール：水混合物により溶離するシ
リカゲルのクロマトグラフィにかけた。生成物に富む画
分を合わせ、蒸発して少量とし、ＮａＨＣＯｓ　（含水
）によりｐＨ６，５に調節し、凍結乾燥してペニシリン
ナトリウム塩（０，１４１ｇ）を得た。

ＮＭＲによりこの物質が１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（Ｈ０Ｂｔ）を含み、そして最初はＨＯＢｔを除く
ために水、次に水に対するアセトンの増大するパーセン
トにより溶離するＨＰ２０ＳＳのクロマトグラフィにか
けた。生成物に富む両分を合わせそして少量に蒸発した
。ｐＨを６．５に調節しくＮａＨＣＯｓ）、溶液を凍結
乾燥して、ジアステレオ異性体の混合物として純粋なペ
ニシリンナトリウム塩を得た。

（０．１］０ｇ）。

ｖ　ｍａｘ　（ＫＢｒ）　１７６３．１６６０（ｓｈ）
、　１６０９．及び１５２５ｃｍ−’δ（Ｄｚｏ、　２
５０ＭＨ２）０．８０−２．４０（ＩＯＨ，ｍ）、１．
５６（６Ｈ，ｍ）。

２、３３．２．７２．　（ＩＨ，２ｍ、　ｃａ、　３　
：　１）、　４．２２（ＩＨ，Ｓ）、　５．６０（２Ｈ
。

ｍ）、６．２０．６．３８（ＩＨ，２ｍ、ｃａ、３：１
）及び６．４３（ＩＨ，ｓ）　；ｍ／ｅ　４６３（ＭＨ
−Ｎａ　＋　Ｈ”　）及び（４８５（ＭＨ”　）。

実施例２ ３−メチル−２−ノルボルナンメタナール（４，３８６
ｇ）を実施例１（ａ）に記載したようにピリジニウムク
ロロクロメートを用いて酸化した〔反応は２．５時間行
われた１゜得られた油を蒸留（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）　
Ｌ／て透明な油として所望の生成物（３，６６ｇ）が得
られ、それは１：ｌエキソ・エンド混合物であることが
分かった。

υｍａｘ（フィルム）　１７２０及び１７００（ｓｈ）
ｃｍ−’　；δ（ＣＤＣＩｓ、　６０ＭＨｚ）、特に、
９．７９及び９．９３（ｌｈ、　２ｄ）。

（０，Ｄｉｅｌｓ、に、Ａｌｄｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、Ａ
ｎｎａｌｅｎ、１９２９．４７０．６２）−ト ３−メチル−２−ノルボルナンメタナール（１，４０ｇ
）を実施例１　（ｂ）に記載されたようにメチル２−ア
セトアミドチアゾール−４−アセテート（２，１４ｇ）
と縮合した〔反応は３０時間かかった〕。

シリカゲルのクロマトグラフィ後、２−異性体がエーテ
ルによる処理により固体化した。得られた固体を濾去し
て、エキソ及びエンド異性体の２：ｌ混合物（ｎ、　ｍ
、　ｒ）としてＺ−異性体を得た。

（０，３０８ｇ）。

ｍｐ、　１６３−１６６℃ａｎｄ　１８３−１８５℃（
酢酸エチル・ヘキサンから）； ｖ　ｍａｘ　（ＫＢｒ）　１７１８．１６５４．及び１
５６０ｃｍ−’；δ（ＣＤＣＩ２．４００ＭＨ２）、特
に、０．９３．０．９９（３１（，２ｄ、Ｊ＝６．９．
７．０Ｈｚ）、２．２２．２．２３（３Ｈ，２ｓ）、３
．８５（３Ｈ，ｓ）。

６．５７．　６．７２（ＩＨ，２ｄ、Ｊ＝１０．７Ｐ、
　１０．６Ｈｚ）、６．８７．　６．８９（ＩＨ，２ｓ
）、及び９．１５（ＩＨ，ｂｒ　Ｓ、Ｉ）ｔｏ　ｅｘｃ
ｈ、）（実測値：Ｃ，６１，５；　Ｈ，６，８，Ｎ、８
．３．　Ｓ、９．３゜Ｃ＋ＪｔＪｔＯ＊Ｓとして：Ｃ，
６１，０；　Ｈ，６，３，Ｎ、８．４゜Ｓ、　９．６％
）、カラムをさらに溶離すると、油としてＥ−異性体を
得た。（０，３６ｇ）。

δ（ＣＤＣＩｓ、　６０ＭＨｚ）、特に、６．９５（Ｉ
Ｈ，ｓ）及び７．１０（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ）。

ト メチルＺ−１：２−　（２−アセトアミ？チアゾーｖ央
ルー４−イル）−３−（３−メチルビシクロ［２，２゜
１］ヘプト−２−イル））〕ロペノエート（０．２］７
ｇ）を実施例１　（ｃ）に記載したように加水分解した
〔反応は約４時間かかった〕。ｐＨ３，５への酸性化に
より得た固体を濾去し、水洗し、乾燥して、エキソ及び
エンド異性体の２：１混合物として所望の生成物を得た
。（０，１４７ｇ）。

υｍａＸ　（ＫＢｒ）　１６９０（ｓｈ）、１６２７．
１５５９．及び１５２８ｃｍ−’δ［（ＣＤｓ）ｔｓＯ
，４００ＭＨ２）、特に、０゜８Ｂ、　０．９３（３Ｈ
，２ｄ。

Ｊ＝６．９Ｈ２）、１．０３−２．３２（ＩＯＨ，ｍ）
、６．２７．６．４０（ＩＨ，２ｄ、Ｊ＝１０．７．１
０．５Ｈ２）、６．３６．６．３７（ＩＨ，２Ｓ）、及
び７．１］（２Ｈ，ｂｒ　ｓ、ＤｔＯ交換）ン ｍ／ｅ　２７Ｂ（ＭＨ”　）。

Ｚ−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３−
（３−メチルビシクロ［２，２．１］へブドー２−イル
））〕ロペン酸（０，１４０ｇ）を実施例１（ｄ）に記
載したように６−アミツベニシラン酸（０，１２５ｇ）
にカップリングした〔反応は外界温度で５時間さらにＯ
′Ｃで１５時間行った〕。水性相をｐＨ３に酸性化する
と、青白い固体が沈澱し、それを濾去し、水洗しそして
乾燥して不純な生成物（０，１５５ｇ）を得た。これを
Ｔ）ＩＰに取り、酢酸エチル：プロパン−２−オール：
水の混合物により溶離するシリカゲルのクロマトグラフ
ィにかけた。

適切な両分を合わせ、濃縮し、ＮａＨＣＯｚ水溶液を用
いてｐＨ７に調節し、凍結乾燥して表題ペニシリンを得
た。（０，０７６ｇ）。

υｍａｘ　（ＫＢｒ）　１７６７、１６６０（ｓｈ）、
１６１０及び１５２５ｃｍ−’δ（Ｄ２０．２５０ＭＨ
２）０．７０−１．０５（３Ｈ，ｍ）、　１．０５−２
．３０（ＩＯＨ。

ｍ）、１．４９．１．５９．１．６１（６Ｈ，３ｓ）、
４．１９（ＩＨ，ｓ）、５．５３−５、７１（２Ｈ，ｍ
）、　６．１８．６．３４（ＩＨ，２ｄ、　Ｊ＝ＩＯ，
８ｆ〔Ｚ、　ｃａ。

２：ｆ）、及び６．４１（ＩＨ，ｓ）；　ｍ／ｅ　４９
９（ＭＨ”　）及び４７７（Ｍ−Ｎａ＋Ｈ”　）。

実施例３ ナトリウム６β−〔Ｚ−（２−（２−アミノチアビシク
ロ［２，２，１］ヘプト−５−エン−２−カルボキシア
ルデヒド（１，２２ｇ）を、実施例１　（ｂ）に記載し
たようにメチル２−アセトアミドチアゾール−４−アセ
テート（２，１４ｇ）と縮合させた〔反応は１８時間行
った１゜シリカゲルのクロマトグラフィ後、Ｚ−異性体
が固体として先ず溶離しく　０．７８７ｇ）、それを酢
酸エチル・ヘキサンから再結晶して、２　：　１　（０
，４７１ｇ）及び１　：　ｌ　（０，１３４ｇ）エンド
：エキソ混合物（ｎ、　ｍ、　ｒ、　）としての２種の
生成物でＺ−異性体（０，６０５ｇ）を得た。

ｍ、　ｐ、　１４７−１４９℃及び１５８−１６０℃；
ｖ＋＋＋ａｘ　（ＫＢｒ）１７０７．１６４６．１５３
６（ｂｒ）及び１４９７（ｗｋ）δ（ＣＤＣＩｓ、　４
００ＭＨｚ）、特に、（主な異性体（エンド）　）　、
０．９（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝２．５．　４．０．　１］
．９Ｈ２）、　　１．３５（ＩＨ，ｂｒｄ、Ｊ＝８．３
Ｈ２）、１．４８（ＩＨ，ｂｒｄｄ、Ｊ：２．０．　８
．２Ｈｚ）、２．１（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝３．７．９．
１．　１］．８Ｈｚ）、２．９（ＩＨ，ｂｒｓ）、　２
．９５（１８，ｂｒ　ｓ）、　３．２５（ＩＨ，ｔｔ、
　Ｊ＝３．８．９．８Ｈｚ）３．８７（３Ｈ，ｓ）６．
０２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．８．　５．６Ｈ２）、　　
６．２５（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝３．０．　５．６Ｈ２）、６．３４（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝１０．４Ｈｚ）、６．８９（ＩＨ。

Ｓ）及び　９．４２（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、特に（少ない
成分（エキソ）〕、６．１３（２Ｈ，ｍ）、　６．７３
（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１０．４Ｈｚ）及び６．９４（ＩＨ
，ｓ）　（実測値：　Ｃ，６０，７，Ｈ，６，１，Ｎ、
　８．７゜Ｓ、　１０．７゜ Ｃ＋ｓＨ＋ＪｔＯｚＳとして：　Ｃ，６０，４；　Ｈ，
５，７，Ｎ、８．８゜Ｓ、　１０．１％）、カラムをさ
らに溶離してＥ−異性体を油として得た。（０，９７７
ｇ）。

δ（ＣＤＣＩｓ、　９０ＭＨｚ）、特に６．５８及び６
．９８（ＩＨ，２ｄ、　Ｊ＝１０］１ｚ、ｃａ　、３：
２）及び６．８４＋　６．８６（ＩＨ，２ｓ、　ｃａ　
、　２：３）。

−４−イル）−３−（ビシクロ［２，２．１］ヘプト−
５−エン−２−イル））〕ロペノエート（０，４３０ｇ
）（異性体約１＝１エキソ：エンド）を、実施例１　（
ｃ）に記載したように加水分解した〔反応を５時間行っ
た〕。ｐＨ３，５への酸性化により得た固体を遠心分離
し、２回水性し、乾燥して、エンド：エキソ混合物的４
：３として所望の生成物を得た。（０，２４８ｇ）。

ｖ　ｍａｘ（ＫＢｒ）　１６８５（ｓｈ）、　１６２８
．１５６５．及び１５２８ｃｍ−’；δ［（ＣＩｈ）２
３０．２５０ＭＨｚｌ、　０．６８−０．７８（ＩＨ，
ｍ）、１．２−１．５（３Ｈ，ｍ）、　１．９−３．１
７（３Ｈ，ｍ）、　５．９９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０．６
Ｈｚ）。

５、９５−６．０５及び６．２４−６．３２（２８，２
ｍ、エンド）、６．１４（２Ｈ，ｍ、　エキソ）、　６
．３５．６．４２（ＩＨ，２ｓ、エキソ＋エンド）及び
７．０９（２Ｈ，ｂｒ　ｓ、Ｄ＝ｏ　ｅｘｃｈ）；ｍ／
ｅ　２６３（ＭＨ”　）。

Ｚ−（２− （２−アミノチアゾール−４−イ ル）−３−（ビシクロ［２，２，１］ヘプト−５−エン
−２−イル））〕ロペン酸（０，２４５ｇ）を、実施例
１（ｄ）に記載したように６−アミノペニシラン酸（０
，２３２ｇ）にカップリングした。水性相をｐＨ３，５
に酸性化すると、青白い固体が沈澱した。これを遠心分
離し、水により十分に洗い、（上澄液をそれぞれデカン
テーションし、）そして乾燥して不純生成物（０，３０
０ｇ）を得た。これを酢酸エチル：プロパン−２−才一
ル：水の混合物により溶離するシリカゲルのクロマトグ
ラフィにかけた。適切な両分を合せ、濃縮し、ＮａＨＣ
Ｏ＝水溶液によりｐＨ６，５に調節し、凍結乾燥した。

若干のＨＯＢ　ｔなどを含む得られた固体（０，２９ｇ
）を、水中の増加する％のアセトンにより溶離するＨＰ
２０ＳＳのクロマトグラフィに再びかけた。生成物に富
む両分を合せ、濃縮し、凍結乾燥して、エキソ及びエン
ド異性体の１＝１混合物（ＮＭＲ）として表題ペニシリ
ン（０，１２５ｇ）を得た。

ｔ＋ｍａｘ　（ＫＢｒ）　１７６７．１６５５（ｓｈ）
、１６０９及び１５２６ｃｍ−’　；δ（Ｄ２０，２５
０ＭＩＩｚ）　０．７４−０．８７．　２．６３−２．
７４（ＩＨ，２ｍ）。

１．２０−１．６８　　（４Ｈ，ｍ）、　　１．５０．
　１．６１（６８，２ｓ）、　　１．５０−２．１３．
　２．１３−２．３３（ＩＨ，２ｍ）、　　２．８１−
３．０］（２Ｈ，ｍ）、４．２１゜４．２２．４．２３
．４．２３（ＩＨ，４ｓ）、５．５２−５．６７（２Ｈ
，＋１］）。

５．８２−６．３５（３Ｈ，ｍ）、　６．４２及び６．
４５（ＩＨ，２ｓ）　；ｍ／ｅ４６１（Ｍ−Ｎａ＋　Ｈ
”　）、カラムをさらに溶離して、さらにより不純なペ
ニシリン（０，０３１ｇ）を得た。

実施例４ 異性体 （ａ）メチルＩ−ナフトニート ｌ−ナフトン酸（２５ｇ）及び４−トルエンスルホン酸
（２，５ｇ）を７２時間メタノール（２００ｍｌ）中で
還流加熱した。メタノールの大部分を蒸発により除き、
次に残留物を半分飽和したＮａＨＣＯｓ水溶液により中
和し、エーテル：酢酸エチルｌ：１により１回、エーテ
ルにより１回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣ
Ｏｓ　（含水）、水及び塩水により洗い、教習してエス
テルを得た。（２２，８ｇ）。

ｂ、ｐ、　１０５−１２０℃７０．３ｍｍ、　Ｈｇ　；
δ（ＣＤＣ１ａ、９０ＭＨｚ）　３．９５（３Ｈ，Ｓ）
、　７．３０−８．２０（６Ｈ，ｍ）。

及び８．８７（ＩＨ，ｍ）。

氷酢酸（４０ｍｊ）中のメチルｌ−ナフトニート（５ｇ
）を木炭上５％ロジウム（１，２５ｇ）の存在下外界温
度及び大気圧で水素化した。合計９６時間後、触媒を３
回変えると、原料はｔ、　ｔ、　Ｃ，により見えなくな
った。触媒を濾過し、酢酸により洗い、次に合わせた濾
液を蒸発して殆んど乾固させ、エーテルにより希釈した
。得られた溶液をＮａＨＣＯ３水溶液（２×）水及び塩
水により洗い、次に乾燥し、蒸発して油が得られ、それ
をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留にがけて、無色の油として表
題化合物を得た。（３，８７ｇ）　。

δ（ＣＤＣＩｓ、　２５０ＭＨｚ）、　１．０５−１．
９０（１５Ｈ，ｍ）、　２．１０（ＩＨ。

ｍ）、　２．４６（ｌＨ，ｍ）、及び３．６６（３Ｈ，
Ｓ）。

（ｃ）ビシクロ［４，４．０］デカン−２−カルボキシ
ア無水トルエン　（１５ｒｎｌ）中のメチルビシクロ（
４，４．０］デカン−２−カルボキシレート（１，９６
ｇ）を−９０℃でアルゴン下攪拌し、トルエン（６，７
Ｔｎｌ）中の１．５Ｍジ−イソブチルアルミニウムヒド
リドにより処理した。同じ温度で１．５時間後、反応物
を、メタノール（１ｍｌ）を加え、次に再び放置して外
界温度にした後、飽和硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ
　”）を加えることにより処理した。混合物を濾過し、
沈澱をエーテル及び水により洗い、次に育機相を分離し
、水（２×）及び塩水により洗い、次に乾燥した。蒸発
して油が得られ、それを酢酸エチル・ヘキサンの混合物
により溶離するシリカのクロマトグラフィにかけた。適
切な画分を合わせ、蒸発して油（１，１４ｇ）とし、そ
れはｎ、　ｍ、乙分析により所望のアルデヒド＋未反応
メチルエステルの混　合物であった。アルデヒド成分は
δ（ＣＤＣＩｓ。

９０ＭＨ２）、特に９．６２（ｂｒ　ｓ）を示した。混
合物は次の段階に直接用いるこことができた。

（ｄ）メチル（Ｅ、Ｚ”）（２−（２−アセトアミドチ
アゾール−４−イル）−３−ビシクロ［４，４．０］デ
ク−２−イル））〕ロペノエート、異性体（ｃ）からの
ビシクロ［４，４，０Ｆデカン−２−カルボキシアルデ
ヒド（１，１４ｇ、　　メチルエステルが混在）を、合
計９４時間実施例１　（ｂ）に記載したようにメチル２
−アセトアミドチアゾール−４−アセテ−）　（０，８
６ｇ）と縮合した。そこに記載された処理及びクロマト
グラフィにより先ずエキソ・エンド混合物としてＺ−エ
ステルを得た。（０．２］３ｇ）。

（実測値：　Ｍ、　３６２．１６７６、　Ｃ＋、Ｈ＊Ｊ
ｚＯｚＳとしてＭ。

３６２、１６６４）　ｉ ｖｎ＋ａｘ　（ＫＢｒ）　１７２３．１６９８（ｓｈ）
、　１６６９　　（ｓｈ）、　１５５０゜及び１４３５
ｃｍ　−’　； δ（ＣＤＣＩ２，２５０ＭＨｘ）１．１０−１．９０（
１６Ｈ，ｍ）、　２．２３（３Ｈ，ｓ）。

２゜６９．２．９４（ＩＨ，２ｍ、　ｃａ、４：３）、
　３．８７（３Ｈ，ｓ）、　６．５１゜６．７１（ＩＨ
，２ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、ｃａ、３：４）、　６．８９（
１８，ｓ）、及び９．１０（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、　ｏｔｏ
　ｅｘｃｈ）、さらに溶離して、エキソ・エンド混合物
（０，２０６ｇ）としてＥ−エステルが得られ・、それ
は、δ（ＣＤＣ１ｚ、９０ＭＨｚ）、特に、６．７６゜
６、８２（１８，２ｓ）、　ｅ、　９３及び７．０６（
ＩＨ，２ｄ、　Ｊｓ＝ｌＯＨｚ）、を示した。このシリ
ーズでは、何れの異性体も結晶しなかった。

メチルＺ−（２−（２−アセトアミドチアゾール−４−
イル”）−３−（ビシクロ［４，４．０］デセー２−イ
ル））〕ロペノエート（０，２０５ｇ）を、ＩＭＮａＯ
Ｈ（２，８５ｍ１）を用いて実施例１（Ｃ）に記載した
ように加水分解した。ｐＨ４への酸性化により得られた
固体を濾過し、水洗し、乾燥して表題の酸を得た。（０
，１３１ｇ）　； ＬＪ　ｍａｘ　（ＫＢｒ）　１６９５（ｓｈ）、　１６
２４．　１５５９．１５２７及び１４４５ｃｍ−’； δ（（ＣＤｓ）ｔｓｏ、２５０ＭＨ２］１．０Ｏ−１，
８０（１６Ｈ，ｍ）、　２．４０−２．８５（ＩＨ，２
ｍ）、６，２２．６．４０（１Ｎ、　２ｄ、ＪＳ＝ＩＱ
Ｈ２）、６．３６（ＩＨ，ｓ）、及び７．０６（２Ｈ，
ｂｒ　ｓ、ＤｔＯｅｘｃｈ）（実測値：　Ｍ、　３０６
．１４０５．　Ｃ＋ｇＨｔｔＮｚＯｓとしてＭ。

３０６、１４０２）。

（ｆ）ナトリウム６β−〔Ｚ−（２−（２−アミノ０］
デク−２−イル））〕ロペンアミド〕ベニシラＺ−（２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３−（ビシク
ロ［４，４．０］デセー２−イル））〕ロペン酸（０，
１２１ｇ）を、実施例１（ｄ）に記載したように６−ア
ミノベニシランＲ（０，０９５ｇ）にカップリングした
。カップリングを２．５時間行った。ｐＨ３，５への酸
性化により得た固体を濾過し、水洗しそして乾燥して不
純生成物（０，１６５ｇ）を得た。これを酢酸エチル：
プロパン−２−才一ル：水の混合物により溶離するシリ
カゲルのクロマトグラフィにより精製した。適切な両分
を合わせ、濃縮し、ＮａＨＣｏ　２水溶液を用いてｐＨ
７に調節し、凍結乾燥して表題ペニシリンを得た。（０
，１２８ｇ）；ｕｍａｘ（にＢｒ）　１７６８．１６５
５（ｓｈ）、１６０９及び１５２２ｃｍ−’δ［（ＣＤ
ｓ）ｚｓＯ，２５０ＭＨｚ）、　ｔ、　００−２．００
（１６Ｈ，ｍ）、　１．４７゜１、５２．１．５４．　
（６Ｈ，３ｓ）、　２．３０−２．７０（ＩＨ，ｍ）、
　３．９２（ＩＨ。

ｔａｒ　ｓ）、　５．３５−５．５５（２Ｈ，ｍ、　２
ＡＢｑ、　０２０　ｅｘｃｈ、　）、　５．９５−６、
２５（ＩＨ，２ｄ、　ＪＳ＝ｌＯＨ２）、　６．１９（
ＩＨ，ｓ）、　７．０５（２）１．　ｂｒ　ｓ。

ｍ／ｅ　　５２７ （Ｍ）Ｉ ５０５（遊離酸のＭＨ・ 実施例５ 異性体 （ａ）ビシクロ［４，３．０］ノナン−７−オン１−イ
ンダノン（４，０９ｇ）を氷酢酸（３０ｍ／　）に溶解
し、炭素上の５％ロジウム（１ｇ）の存在下外界温度及
び大気圧で水素化した。さらに触媒（０，８ｇ）を１９
時間後加え、合計４２時間後原料はｔ。

！、Ｃ０により認められなかった。実施例４（ｂ）に記
載された処理により油（１，５５ｇ）が得られ、それは
ｉ、　ｒ、及びｎ、　ｍ、　ｒ、分析により所望のケト
ンと対応する第二級アルコールとの混合物であった。ア
セトン（１０ｍＩ）中のこの物質を２０°Ｃ１′攪拌し
、永続的なオレンジ色の着色が生ずるまで、Ｊｏｎｅｓ
の試薬（希Ｈ！ＳＯＪ中の０．７　ＭＣｒＯｓ）により
滴下した。過剰の酸化剤をプロパン−２−オールの添加
により破壊し、次に反応物を水により希釈し、ペンタン
により２回抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水
により洗い、乾燥し、蒸発しそして最後に蒸留（Ｋｕｇ
ｅｌｒｏｈｒ）　Ｌ／て無色の油として表題ケトンを得
た。（１，２９ｇ）　； ｖｍａｘｃフィルム＞　３４６０（Ｗ）、１７３０．及
び１４４０ｃｍ−’； δ（ＣＤＣＩｇ、　２５０ＭＨ２）、　１．００−２．
４０（１４８，ｍ）　；ｍ／ｅ　１３８　（Ｍ　”　）
、（Ｈ，０，Ｈｏｕｓｅ　　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ、Ｏｒｇ
。

Ｃｈｅｍ、、１９６３．２８．３１）。

（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド
（３，４２ｇ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（
１０ｙｎｊ’）に懸濁し、０℃でアルゴン下攪拌し、−
方ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のカリウムｔ−ブトキシド（１
，１２ｇ）の溶液を滴下した。０．５時間後、ビシクロ
［４，３．０］ノナン−７−オン（１，２９ｇ）を注射
器を経てオレンジ赤色の溶液に加え、混合物を放置して
再び外界温度とした。４時間後、淡黄色の溶液を水によ
り希釈し、エーテルにより抽出した。有機相を水（２×
）により洗い、次に塩水により洗い、乾燥し、蒸発しそ
してトルエン溶液中で適用されしかも酢酸エチル・ヘキ
サン混合物により溶離するシリカゲルのフラッシュ・ク
ロマトグラフィにかけた。生成物を富む画分（ｔ、　ｔ
、　Ｃ，）を合わせ、蒸発し、２回蒸留（Ｋｕｇｅｌｒ
ｏｈｒ）　Ｌ／て、エノールエーテル（１，２８ｇ）を
得た。

υｍａｘ　　（フィルム）１７４０（ｍ）、　１６９０
．及び１４４５ａｎ−’；δ（ＣＤＣ１ｓ、９０ＭＨ２
）　０．８０−２．７０（１４Ｈ，ｆｆ１）、３．３９
．３．４２゜３、４８（３Ｈ，３ｓ）、及び５．５５−
５．８５（ＩＨ，ｍ）　；ｍ／ｅ　１６６（Ｍ　”　、
６２％）、及び１３４（Ｍ−ＭｅＯＨ”　、９５％）（
実測値：　Ｍ、　１６６．１３６１．　Ｃ＋＋Ｈ＋ｓＯ
としてＭ。

１６６、１３５８）。

ＴＨＰ　（７ｔｒＬｌ）及び水（３−）中の（Ｅ、Ｚ）
−７−（メトキシメチレン）ビシクロ［４，３，０３ノ
ナン（１，２５ｇ）を２．２５時間外界温度でトルエン
−４−スルホン酸永和物（１，９０ｇ）とともに攪拌し
、次に１６Ｍｕ　　　　＋ｎ°ρ　ｍ　　ｅ　ｕ　　Ｉ
　　　Ｊ−ＬＩａＬｌｌ’ｎ　　−レ　ｈｈｋｋ　　　
／＋ｅ　　Ａｌ　　　？−加え、混合物をペンタンによ
り抽出した。有機相を分離し、水（２×）及び塩水によ
り洗い、乾燥しそして蒸発して本質的に純粋なアルデヒ
ドを得た。（１，１５ｇ）　。

υｍａｘ　　（フィルム）２７００．１７２５及び１４
２５ｃｍ−’；δ（ＣＤＣＩｓ、　９０Ｈｚ）、　０．
８０−３．００（１５Ｈ，ｍ）、　９．５３．　９．６
６及び９．７５（ＩＨ，３ｄ）。

文献データ（Ｐ、Ｈ，Ｌｅｗｉｓ、　Ｓ、　Ｍｉｄｄｌ
ｅｔｏｎ、　Ｍ、　Ｊ、　Ｒｏｓｓｅｒ。

ａｎｄ　Ｌ、　Ｅ、　５ｔｏｃｋ、　Ａｕ５ｔ、　Ｊ、
　Ｃｈｅｍ、　、　１９８０．　ｍ　１０４９）との比
較は、主な異性体がシスー環結合を有することを示唆し
た。

ヒト＜　１．１５ｇ）及びメチル４−クロロアセトアセ
テート（１，２ｈ）をピペリジン（２滴）とともにアル
ゴン下−１Ｈ°Ｃで攪拌した。温度を放置して０〜５°
Ｃに上昇させ、次にさらにピペリジン及び酢酸（そ六ぞ
ね５滴）を加ｉ　ｆ、−仝ゴ＋６へ蒔闇錫　舵Ａ物をエ
ーテルにより希釈し、水（３×）及び塩水により洗い、
乾燥し、そして蒸発して油（２，２４ｇ）を得た。精製
することなく、これを無水ＤＭＦ　（４ｍｌ）中のＮ−
アセチルチオ尿素（０，９４ｇ）により溶解し、４Ａ分
子ふるいの存在下２時間８５〜９０°Ｃで加熱した。次
に、黒色の溶液を酢酸エチルにより希釈し水（４×）及
び塩水により洗い、乾燥しそして蒸発して油（２，０６
ｇ）を得た。酢酸エチル・ヘキサン混合物により溶離す
るシリカゲルのクロマトグラフィにより先ずＺ−エステ
ル（０，６３ｇ）が得られ、それは少量の酢酸エチル・
ヘキサンから除々に結晶化した。　ｍ、ｐ、　１］０〜
１］１　”Ｃ（２回結晶化）（実測値：Ｃ，６２，３；
　Ｈ，７，０；　Ｎ、８．Ｏ；　Ｓ、９．１．Ｃ＋＊Ｈ
ｔｓＮｔＯｓＳとしてＣ，６２，１；　Ｈ，６，９，、
Ｎ、８．０．　Ｓ、９．２％）；δ（ＣＤＣ１］，２５
０ＭＨ２）、　０．８０−２．１０（１４Ｈ，ｍ）、　
２．１９（３Ｈ９ｓ）２．６４．３．１０（１８，２ｍ
）、３，８４．３．８６（３Ｈ，２ｓ）、６．５５゜６
、５８（ＩＨ，２ｍ、　　とともにＪｓ＝１０Ｈｚ）、
６．９１．６．９２（ＩＨ。

２ｓ）、及び１０．０４（Ｉｆ（、ｂｒ　ｓ、Ｄ＊Ｏｅ
ｘｃｈ）。

この物質は、２：ｌの比の異性体の混合物であった。カ
ラムをさらに溶離してＥ−エステル（０，２２ｇ）が得
られ、それはδ（ＣＤＣＩｓ、　９０ＭＨｚ）、特に、
６．７７（ＩＨ，Ｓ）、　６．９４（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝
１０Ｈ２）、を示した。

メチルＺ−（２−（２−アセトアミドチアゾール−４−
イル）−３−（ビシクロ［４，３．０］ノン−７−イル
））〕ロペノニー）　（０，３００ｇ）を、ＩＭＮａＯ
Ｈ（４，３ｍｌ　）を用いて実施例１（Ｃ）に記載され
たように加水分解した。ｐＨ４への酸性化で得た固体を
濾過し、水洗し、乾燥して、異性体の２：ｌ混合物とし
て表題の酸を得た。（０，２２０ｇ）　。

ｖｍａｘ　（ＫＢｒ）　１６８０（ｓｈ）、１６２０．
１５５９．及び１５２８ｃｍ−δ［（ＣＤｓ）　＊ＳＯ
，２５０ＭＨｚＩＯ，７５−２，０５（１４Ｈ，ｍ）、
　２．９９（０，３Ｈ，ｍ）、６．２８．６．３２（１
］（，２ｄ、ｂｏｔｈ　Ｊｓ＝１０Ｈｚ）。

６．３７．６．３８（ＩＨ，２Ｓ）、及び７．０６（２
Ｈ，ｂｒ　ｓ、　Ｄ２０ｅｘｃｈ）　； ｍ／ｅ　２９２（Ｍ　”　） （実測値：　Ｍ、　２９２．Ｉ２４３．　　Ｃ＋Ｊｔ。

Ｎ２０２ＳとしてＭ、　２９２．１２４５）。

（ｆ）ナトリウム６β−〔Ｚ−（２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−３−（ビシクロ（４，３．０］ノ
ン−７−イル）〕プロペンアミド〕ベニシラナート、異
性体 Ｚ−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３−
（ビシクロ［４，３．０］ノン−７−イル））〕ロペン
酸（０，２００ｇ）を、実施例１（ｄ）に酸性化で得た
固体物質を濾過し、水洗し、乾燥して、粗生成物（０，
２２６ｇ）を得た。実施例４（ｆ）で記載したクロマト
グラフィにより、表題ペニシリンを得た。（０，１５９
ｇ）； δ［（ＣＤｓ）＊ＳＯ＋ＤｚＯ，１：ｌ、２５０ＭＨ２
］０．９５−２．３０（１４Ｈ１ｍ）、１．６７、　１
．７６（６Ｈ，２ｓ）、２．５５．３．００（ＩＨ，２
ｍ）、４．２７゜４．２８（１８，２ｓ）、５．６７’
−５，７５（２Ｈ，ｍ）、６．２５−６．４０（ＩＨ，
ｍ）。

６、ｌｌｊ及び　６．５３（ＩＨ，２ｓ）　；なお、ｎ
、　ｍ、　ｒ、により２：ｌ異性体混合物であった。

メチルエンド７−オキサビシクロ［２，２，１］］ヘプ
タンー２−カルボキシレート１．０４ｇ；Ｗ、Ｌ、Ｎｅ
１ｓｏｎ。

Ｄ、　Ｒ，Ａ１］ｅｎ　ａｎｄ　Ｐ、　Ｆ、　Ｖｉｃｅ
ｎｚｉ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　、　１９７１
゜１４．６９８；Ｗ、Ｌ、Ｎｅ１ｓｏｎ　ａｎｄ　Ｄ、
Ｒ，Ａ１］ｅｎ、Ｊ、Ｈｅｔ、Ｃｈｅｍ、。

１９７２、　９．５６１）を、−９０℃でアルゴン下無
水ジクロロメタン（１０ｍ／）中で攪拌し、モしてヘキ
サン（６，７ｍＮ　）中の１．０Ｍジ−イソブチルアル
ミニウムヒドリドにより処理した。同じ温度で２時間後
、メタノールＣ１ｍｔ’）を加え、水（２０ｍｌ）中の
硫酸ナトリウム（２ｇ）の溶液を加えた。混合物を放置
して再び室温とし、濾過し、エーテル及び水によりリウ
ムにより飽和し、エーテル（２×）及びジクロロメタン
（３×）により抽出した。全有機抽出物を攪拌しつつ無
水硫酸マグネシウムにより十分に乾燥し、次に蒸発して
痕跡量の未還元エステルを含むアルデヒド（０，８１ｇ
）を得た。

υｍａｘ（フィルム’）　１７１５．１４７０（ｍ）、
及び１４５０（ｍ）Ｃｍ−１； δｆ　（ＣＤＣＩｓ、　９０ＭＨｚ）　１．４０−２．
００（６８，ｍ）、　３．０５（１８，ｍ）４、５５−
４．９０（２Ｈ，ｍ）、及び９．７１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
２Ｈｚ）；ｍ／ｅ　１２７（ＭＨ”　、電子衝撃）及び
１４４［ＭＮＨ４、化学的イオン化（アンモニア）１゜ エンド−７−オキサビシクロ［２，２．１］へブタン−
２−カルボキシアルデヒド（０，８１ｇ）及びメチル４
−クロロアセトアセテ−）　（０，９０ｇ）を酢酸エチ
ル（１５ｍ／）に溶解し、４Ａ分子ふるいの存在下θ℃
で攪拌した。氷酢酸（０，３６１ｄり及びピペリジン（
０，６ｍｊ　）を加え、攪拌を１時間続けた。溶液を放
置して外界温度とし、酢酸エチルにより希釈し、水（３
Ｘ）及び塩水により洗い、乾燥し、蒸発して油を得た。

（１，２５ｇ）。精製することなくこの物質をＤＭＦ　
（４ｍｊ’）中のＮ−アセチルチオ尿素（０，５９ｇ）
により溶解し、４ｉるいの存在下２時間８５〜９０°Ｃ
で加熱した。反・応混合物を冷却し、酢酸エチル：エー
テル、ｌ：１により希釈し、水（８×）により洗い、次
に塩水により洗い、乾燥し、蒸発して油（０，８３ｇ）
を得た。酢酸エチル・ヘキサンの混合物により溶離する
シリカゲルのクロマトグラフィにより、適切な画分の蒸
発後表題エステルを得た。（０，０５３ｇ）　； δ（ＣＤＣＩ２．２５０ＭＨ２）１．５０−２．２０　
　（６Ｈ，ｍ）、２．２８（３Ｈ。

Ｓ）、　３．０９（ＩＨ，ｍ）、　３．８７（３Ｈ，Ｓ
）、　４．４１　（ＩＨ，大体ｄ。

針量の他の異性体を有する恐らくエンドの非常に大きな
１種の異性体と思われた。

（δ６．７１．ｄ、Ｊ＝ｌＯＨ２）；　ｍ／ｅ　３２２
　（Ｍ”　）。

ル）−３−（７−オキサビシクロ［２，２．１］ヘプト
−イル）−３−（７−オキサビシクロ［２，２．１］ヘ
プト−２−イル）〕ロペノエート（０，０５２ｇ）を、
実施例１　（ｃ）に記載したようにＩ　ＭＮａＯＨ（０
，８０ｍ１）を用いて加水分解した。ｐＨ２，０への酸
性化後、水性相を塩化ナトリウムにより飽和し、酢酸エ
チル：　ＴＩＦ、３：１（３Ｘ）により抽出し、次にＴ
ＨＦで１回抽出した。全抽出物を硫酸マグネシウムによ
り十分に乾燥し、蒸発して粗生成物（０，０５１ｇ）が
得られ、それを酢酸エチル：プロパン−２−オール：水
の混合物により溶離するシリカゲルのクロマトグラフィ
により精製した。適切な画分をプールし蒸発して酸を得
た。（０，０２３ｇ）　；δ［（ＣＤｓ）＊Ｓ０．２５
０ＭＨｚ）］　１．２０−１．９０（６Ｈ，ｍ）、２．
８９（ＩＨ，ｍ）、４．２０．４．５５（２Ｈ，２ｍ）
、６．２４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈ２）。

６、４６（ＩＨ，ｓ）、及び６．９５（２Ｈ，ｂｒ　Ｓ
、Ｉ）ｔｏ　ｅｘｃｈ）；ｍ／ｅ　２６７（ＭＨ”　）
、この物質は、なお、大部分１種の異性体であった。

（ｄ） ナ ト リウム６β− 〔Ｚ− 〔２− （２−アミ Ｚ−〔Ｚ−（２−アミノチアゾール−４−イル’）−３
−（７−オキサビシクロ［２，２，１］へブドー２−イ
ル））〕ロペン酸（０，０２０ｇ）を、実施例１　（ｄ
）に記載されたように６−アミノペニシラン酸（０．０
］８ｇ）にカップリングした。カップリングは２．２５
時間行われ、塩化ナトリウムにより水性相を飽和し、２
ＭＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化後、それを酢酸エチル
：ＴＨＦ　、　　１　：　１　　（２Ｘ）により抽出し
た。合わせた有機抽出物を塩水により洗い、次に水を加
えそして攪拌しつつＮａＨＣＯｓ水溶液の添加によりｐ
Ｈを６．５に調節した。水性相を分離し、少量の含水洗
浄液をさらに加え、合計の含水用を濃縮し、次に粉末（
６１■）に凍結乾燥した。アセトン・水の混合物により
溶離するＨＰ２０ＳＳのこの物質のクロマトグラフィに
より、適切な画分のプール　？ａ鎗乃ｒＦ浦枯故・鳩マ
会夷開ベニＳノ１夏ン廖２塁す−（０，０２２ｇ）： ｕｍａｘ　（ＫＢｒ）　１７６６、１６５５．１６１０
．及び１５２７ｃｍ　−’　；δ（Ｄａｄ、　２５０Ｍ
Ｈｚ）１．２０−２．０５（６Ｈ，ｍ）、１．５１，１
．６１（６Ｈ。

２ｍ）、２．７４（ＩＨ，ｍ）、４．２３（ＩＨ，Ｓ）
、４．４４．　４．７３（２Ｈ，２ｍ）。

５、６１（２Ｈ，ｍ）、　６．１３（ＩＨ，２ｄ、とと
もにＪ＝１］Ｈｚ）及び６．５０（ＩＨ，ｓ）；この生
成物は、恐らくエンドである非常に大きな１種の環異性
体と一致するｎ、　ｍ、　ｒ、データをなお有した。ｍ
／ｅ　４８７（ＭＨ”　）及び４６５遊離酸のＭＨ“）
。

実施例７ シラナート この物質は、文献のやり方（Ｏｒｇ、　Ｒｅａｃｔｉｏ
ｎｓ、　１８巻、３章、　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、引用し
た第一の方法を用いる）に従って製造した。エキソ・エ
ンドの比は、約４　：　１　（ｎ、ｍ、ｒ、）であった
。

δ（ＣＤＣ１ｇ、　２５０ＭＨｚ）０．７０−０．９０
（２Ｈ，ｍ）、１．００−１．３５（５Ｈ，ｍ）、　１
．５５−１．９５（４Ｈ，２ｍ）、　３．４３及び３．
７８（２Ｈ，２ｍ、　ｃａ。

４：１．Ｊｓ　６．６及び７．２Ｈｚ）。

エチルシス−ビシクロ［４，１．０］へブタン−７−カ
ルボキシレート（３，２４ｇ）を、文献のやり方（Ｗ、
Ｋｉｒｍｓｅ　ａｎｄ　Ｋ、　Ｈ，Ｐｏｏｋ、　Ｃｈｅ
ｍ、　Ｂｅｒ、　、　１９６５．工４０２２）に従って
還元して表題アルコール（２，０７ｇ）を得た。

無水ジクロロメタン（４ｍｔ’）中の７−（ヒドロキシ
メチル）ビシクロ［４，１．０］へブタン（２，０７ｇ
）を同じ溶媒（２５ｍＮ）中のピリジニウムクロロクロ
メ−）　（５，３９ｇ）の攪拌懸濁液に一部分加えた。

１．５時間後、アルコールがｔ、　１．　Ｃ，によって
視覚できなくなった時、仕上げを実施例１　（ａ）のよ
うに行った。シリカゲルのシートパトによるクロマトグ
ラフィ、エーテルによる溶離、次で蒸発を行い表化のア
ルデヒド（１，４０ｇ）を得た。

ｖ　ｍａｘ　（ｆ　ｉｌｍ）２７２０．１６９５．１４
４５．　ａｎｄ１４１０ａｎ　−’　；δ（ＣＤＣＩｓ
、　２５０ＭＨｚ）０．７５−２．０５（１］Ｈ，Ｉｎ
）、　９．０ｆ（０，８Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝５．３Ｈｚ）、　ａｎｄ　９．６６（０，２
Ｈ，ｍ）。

［Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　ａｓ　ｉｎ　Ｐａｒｔ（ｂ）］
。

ト 酢酸エチル（２５ｍｌ）中のビシクロ［４，１．０］ヘ
プタン−７−カルボキシアルデヒド（１，４０ｇ）及び
メチル４−クロロアセトアセテート（１，７４ｇ）を０
℃に冷却し、攪拌し、一方氷酢酸（０，６６ｍｊ　）及
びピペリジン（１，１５ｍ１）を加えた。同じ温度で０
．５時間後、溶液を等容量の酢酸エチルにより希釈し、
水、ＩＭＭＣＩ、飽和ＮａＨＣＯｚ水溶液、水そして塩
水により洗った。乾燥及び蒸発後油（３，５６ｇ）を得
た。

チルにより希釈し、水（６×）により洗い、次に塩水に
より洗い、乾燥しそして蒸発してオレンジ色の油（２，
５０ｇ）を得た。酢酸エチル・ヘキサン混合物により溶
離するシリカゲルのクロマトグラフィにより、先ずＺ−
異性体を得た。（０，３３１ｇ）、　ｍ、　ｐ。

１４０−１４０℃（酢酸エチル・ヘキサンより）（実測
値：　Ｃ，５９，６；　Ｈ，６，３，Ｎ、８．６．　Ｓ
、９．９゜Ｃ＋ｓＨｔ。Ｎ２０２ＳとしてＣ，６０，０
，Ｈ，６，２５，Ｎ、　ｓ、ｓ；ｓ、ｔｏ、ｏ％）； ｕｍａｘ　（ＫＢｒ）　３０７２；１７０９．１６５８
．１６０３（ｗ）、及び１５５９ｃｍ　−’　； δ（ＣＤＣｈ、　２５０ＭＨｚ）１．１５−２．０５（
１０Ｈ，３ｍ）、２．１２（ＩＨ。

ｄｔ、　Ｊ＝１０．８及び４．５Ｆｌｚ）、　２．１９
（３Ｈ，ｓ）、　３．８７（３Ｈ，ｓ）。

１０．８ ６、２３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝＃＠ＫＨｚ＞、　６．９９
（ＩＨ，ｓ）及び９．８０（ＩＨ。

ｂｒ　ｓ）、さらに溶離してＥ−異性体（泡）を得た。

（０，１４１ｇ）、δ（ＣＤＣＩｓ、　９０ＭＨｚ）、
特に、６．４２（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１０Ｈ２）及び６．９１（ＩＨ，Ｓ）。

メチルＺ−（２−（２−アセトアミドチアゾール−４−
イル）−３−（エキソ−ビシクロ［４，１．０］ヘプト
−７−イル））〕ロペノエート（０，２２３ｇ）を、５
時間の反応時間で実施例１　（ｃ）に記載したようにＩ
　Ｍ　Ｎａ０Ｈ（４，０ｍｌ　）により加水分解した。

５ＭＨＣｌによるｐＨ３，７への酸性化で得た固体を濾
過し、水洗しそして乾燥して、表題の酸を得た。

（０，１４８ｇ）　； υｍａｘ　（ＫＢｒ）　１６１］．１５５９．及び１５
２７ｃｍ−’；δ［（ＣＤｓ）＊Ｓ０．２５０ＭＨｚ１
］．００−２．００（ＩＩＨ，４ｍ）、６．０５（ＩＨ
，ｄ、　Ｊ＝１］Ｈｚ）、　６．４３（ＩＨ，ｓ）及び
６．９８（２１（、ｂｒ　ｓ、　ＤｚＯｅｘｃｈ、　）
　； ｍ／ｅ　２６４（Ｍ　”　）。

Ｚ−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３−
（エキソ−ビシクロ［４，１．０］へブドー７−イル）
〕プロペン酸（０，１３２ｇ）を、実施例１（ｄ）に記
載されたように６−アミノペニシラン酸（０．１］９ｇ
）にカップリングした。力・ツブリングを２時間行った
。ｐＨ３，５における沈澱による単離衣に粗生成物（０
，１５３ｇ）のクロマトグラフィ（実施例４（ｆ）に記
載された通り）により表題ペニシリンを得た。（０，０
７２ｇ）　； ｖ　ｍａＸ　（ＫＢｒ）　１７６７、１６６０（ｓｈ）
、　１６０９．及び１５２２ｃｍ−’； δ（Ｄｚｏ、　２５０ＭＨｚ）１．１０−１．９５（１
］Ｈ，ｍ）、　　１．４９．１．５９（６Ｈ，２ｓ）、
４．１９（ＩＨ，ｓ）、５．６０（２Ｈ，ＡＢ　　ｑｔ
）、５．７５（１８゜ｄ、　Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、及び
６．３５（ＩＨ，ｓ）　：ｍ／ｅ　４８５（ＭＨ”　）
及び４６３（ＭＨ”　、後の溶離カラム画分により追加
のペニシリン（０，０５６ｇ）が得られ、それはｎ、　
ｍ、　ｒ、によりより不純であった（かなりの旦−異性
体）。

実施例８ シラナート （ａ）　６−　（ヒドロキシメチル）ビシクｔ：ｌ　［
３，１．０］この物質は、文献の方法（Ｗ、Ｋｉｒｍｓ
ｅ　ａｎｄ　Ｋ、Ｈ。

ＰｏｏＫ、　Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　、　１９６５．９
８．４０２２）に従ってシクロペンテンから２段階で製
造され、２回蒸留（Ｋｕｇｅｉｒｏｈｒ）　シてアルコ
ールを得た。

δ（ＣＤＣ１ｇ、２５０ＭＨ２）０．８５−２．００（
ＩＯＨ，ｍ、９ＨＬｏ　ｅｘｃｈ）。

３．４２及び３．６６（２Ｈ，２ｄ、　Ｊ＝７．２及び
７．６Ｈ２，ｃａ、　３．５　：　１）。

６−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［３，１．０］ヘキ
サン（１，３２ｇ）を、実施例７（Ｃ）に記載されたよ
うにピリジニウムクロロクロマ−）　（４，ｏｏｇ）　
ｔ−用いて酸化した。実施例１　（ａ）における処理で
あるが、エーテルによるカラムの溶離により、アルデヒ
ドを得た。

（０，９５ｇ）　；　ｖ　ｍａｘ（フィルム’）　２８
６０（ｍ）、　２７２０（Ｗ）、及び１７１０ｃｍ　−
’　； δ（ＣＤＣＩｓ、９０ＭＨｚ）　０．８０−２．４０〔
２Ｈ，ｍ）、９．０６及び９．４３　（ＩＨ，２ｄ、　
Ｊ＝５Ｈｚ及び７Ｈｚ、ｃａ、　３．５：１）〔（ａ）
における文献〕。

エート ビシクロ［３，１，０］ヘキサン−６−カルボキシアル
デヒド（０，９５ｇ）を、実施例１（ｂ）に記載したよ
うにメチル２−アセトアミドチアゾール−４−アセテー
ト（１，８５ｇ）と縮合させ、反応時間は１７時間であ
った。そこに記載されたような粗生成物（２，８０ｇ）
のクロマトグラフィにより先ずＺ−異性体を得た。（０
，２２９ｇ）　； υｍａｘ　（ＫＢｒ）　１７１４．１６４９．１６１０
（ｓｈ）、及び１５５９ｃｍ−’； δ（ＣＤＣ１ｓ、２５０ＭＨｚ）　１．２２（ＩＨ，ｍ
）、１．５０−２．２５（８Ｈ，ｍ）。

２．１９（３Ｈ，Ｓ）、　３．８６（３Ｈ，ｓ）、６．
２４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１］Ｈｚ）。

６、９７（ＩＨ，Ｓ）、及び９．６７（ＩＨ，ｂｒ　ｓ
、Ｄ、Ｏｅｘｃｈ　、）　；ｍ／ｅ　３０６（Ｍ”　）
； （実測値；　Ｍ、３０６．１０３３　Ｃ＋ｓＨ＋、Ｎｚ
０２ＳとしてＭ。

３０６、１０３８）。

カラムをさらに溶離してＥ−異性体を得た。

（０，４６６ｇ）　、δ（ＣＤＣｌ２．９０Ｍｔ（ｚ）
、特に、６．４４（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ）及び６
．９８（ＩＨ，Ｓ）。

メチルＺ−（２−（２−アセトアミドチアゾール−４−
イル）−３−（エキソ−ビシクロ［３，１．０］ヘキシ
−６−イル））〕ロペノエート（０，１９０ｇ）を、実
施例！　（Ｃ）に記載されたようにＩＭ　ＮａＯＨ（３
，１ｍ１）により加水分解した（反応時間４．５時間）
。ｐＨ４への酸性化により得た固体を濾過し、氷冷した
水により洗い、乾燥して表題の酸を得た。

（０．１］３ｇ）　；　ｖ　ｍａｘ　（ＫＢｒ）　１６
４０（ｓｈ）、　１６０２．１５７０（ｗ）。

１５３４、及び１４４８（ｗ）ｃｍ−’　；δ［（ＣＤ
ｓ）＊Ｓ０．２５０Ｍｚｌ　Ｏ，９’５−１．３０（２
Ｈ，ｍ）、　１．３５−１．８５（６Ｈ，ｍ）、　１．
９２（ＩＨ，はぼｄ、　Ｊ＝１］Ｈ２）、　６．０４（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝ｌ１］（ｚ）、　６．４２（１８，Ｓ
）及び６．９９（２Ｈ，ｂｒ　ｓ、Ｄ、Ｏｅｘｃｈ、）
；ｍ／ｅ　２５０（Ｍ”　）； （実測値；　Ｍ、２５０．０７８３．　ＣＩ、Ｈ，、Ｎ
２０２ＳとしてＭ。

２５０゜０７７６） Ｚ−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３−
（エキソ−ビシクロ［３，１，０］ヘキシ−６−イル）
）〕ロペン酸（０，１０５ｇ）を、実施例１（ｄ）に記
載されたように６−アミツベニシラン酸（０，１００ｇ
）にカップリングし、カップリング時間は２．７５時間
であった。反応を濾過し、ＴＨＦそして水により洗い、
合わせた濾液及び洗液を蒸発して殆んど乾固させた。残
留物を飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液（１−）を含む水中に溶
解し、エーテル：酢酸工に チル、１　：　１　（２Ｘ）により洗い、それぞれのｆ
きに少量の水により逆洗浄した。全部の水性相を９８２
に酸性化し、酢酸エチル（２Ｘ）により抽出し、次に合
わせた有機抽出物を水洗（４Ｘ）した。

水を加え、次に水性相をｐＨ７へ塩基性にした（ＮａＨ
ＣＯ３水溶液使用）。少量のアセトンを加えエマルショ
ンを破壊した後、水性相を分離しそしてさらに水性洗浄
液を加えた。合わせた水性相を低容量に濃縮し、次に凍
結乾燥して粗生成物（０，１７６ｇ）を（０，０５８ｇ
）；　　υｍａｘ　　（ＫＢｒ）１７６７、　１６５５
（ｓｈ）、１６１０゜１５２５、及び１５１０（ｓｈ）
ｃｍ−’　；δ（ＤＩｏ、２５０ＭＨ２）　　１．１６
　　（２Ｈ，ｍ）、　　１．３５−１．９０（７Ｈ，ｍ
）。

１．４８．　１．５９（６Ｈ，２ｓ）、　　４．２０（
ＩＨ，ｓ）、５．５９（２Ｈ，ＡＢｑｔ）。

５、７７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、及び６．
３６（１８，ｓ）　；ｍ／ｅ　４７１（ＭＨ”　）及び
４４９（ＭＨ”　、遊離の酸）。

後で溶離するカラムの両分により、若干のＥ−異性体を
含む、より不純なペニシリン（０，０５０ｇ）を得た。

実施例９ ビシクロ［２，２，２］オクト−５−エン−２−イエ−
チル（３０ｄ　）中のメチル１−メトキシビシクロ［２
，２，２］オクト−５−エン−２−カルホキシレー１−
　（５ｇ）の溶液を室温でエーテル中の水素化リチウム
アルミニウム（２゜２ｇ）の懸濁物へ滴下した。

得られた懸濁物を１時間室温で攪拌し、その後ｔ、　１
．　Ｃ，は原料エーテルの完全な消費を示した。混合物
に次に水（２゜２ｍｌ＞　、１５％Ｗ／Ｖ水酸化ナトリ
ウム（２，２ｍ１）水（６，６ｍｊ’）を滴下し、得ら
れた白色の固体を濾去した。固体をエーテルにより洗い
、合わせた濾液をエーテルにより洗い、合わせた濾液を
減圧下蒸発して黄色の油が得られ、それを真空蒸留（水
ポンプ）して無色の油（３ｇ）として中間体アルコール
を得た。これは、エキソ及びエンド異性体の混合物であ
ることが分った。

δ（ＣＤＣＩｓ）　０．５−０．６５及び０．７７−０
．９１（ｌＨ，ｍ）、　　１．１５−１、９０（５Ｈ，
ｍ）、　１．９５−２．２０（ＩＩＩ、　ｍ）、　２．
３７−２．５１（ＩＨ，ｍ）。

３．０５−３．２９（２Ｈ，ｍ）、　３．３１−３．８
０（４Ｈ，ｍ）、及び６．１３−６．５０（２Ｈ，ｍ）
。

上記のアルコール（３ｇ）を４Ａ分子ふるいを含む乾燥
ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した。ピリジニウム
クロロクロメ−）−（６，３ｇ）を滴下し、得られた混
合物を２．５時間室温で攪拌した。褐色の固体を濾過に
より取り出し、ジクロロメタンにより洗った。合わせた
濾液及び洗液を減圧上蒸発して褐色の油が得られ、それ
を溶離液として５％酢酸エチル・ヘキサンを用いるシリ
カ・ゲルのクロマトグラフィにかけて、エキソ及びエン
ド異性体の分離を助けた。

エキソ異性体（０，３５ｇ） δ（ＣＤＣＩｓ）１．２０−１．７５（６Ｈ，ｍ）、　
１．９７−２．１］（１）１．ｍ）。

２．５０−２．７５（２Ｈ，ｍ）、　３．４７（３Ｈ，
ｓ）、６．２３−６．５（２Ｈ，ｍ）。

及び９．９０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　１．９Ｈｚ）。

エンド異性体（０，９２ｇ） δ（ＣＤＣ１＊）１．２２−１．８５（６Ｈ，ｍ）、　
２．６２（ＩＨ，ｂｓ）、　２．７０−２．８４（ＩＨ
，ｍ）、　３．３９（３１（、Ｓ）　６．２３−６．４
０（２Ｈ，ｍ）、及び９、５０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　３．
３Ｈ２）。

（ｂ）メチル（Ｅ、Ｚ）−（２−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアミノメチレンアミノチアゾール−４−フェート アルゴン下−３０°Ｃで乾燥ＴＩＰ（２０ｍｌ）中のジ
フェニルアミン（０，９ｇ）の溶液を、ヘキサン（３，
１６ｍ１）中の１．６Ｍｎ−ブチルリチウムにより処理
した。

０．２５時間−３０°Ｃで攪拌後混合物を一７０°Ｃに
冷却し、乾燥Ｔｌ（Ｆ（１０ｍＮ）中のメチル２−（Ｎ
、Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノ）チアゾール−４
−イルアセテ−）（１，２ｇ）の溶液を加えた。さらに
０．２５時間後、溶液を乾燥ＴＨＦ（５ｍｊ）中のエン
ド−アルデヒド（０，９ｇ）　（実施例９ａ）の溶液に
より処理した。

０．２５時間後メタンスルホニルクロリド（１．２］ｄ
りを加え、反応混合物を放置して室温に加温した。

酢酸エチルそして水を次に加え、有機相を分離した。水
そして飽和塩水による洗浄後、有機相を乾燥　（ＭｇＳ
Ｏ＊）　シ、減圧上蒸発して、褐色の油が得られ、それ
を溶離液として酢酸エチルを用いるフラッシュクロマト
グラフィにかけて、ジフェニルアミンを除いた。得られ
た油をジクロロメタン（４０ｒｄ）に溶解し、ＤＢＶ（
０，７ｄ　）により処理した。

反応混合物を０．５時間室温で攪拌し、次にｔ、１．ｃ
。

は原料の完全な消費を示した。混合物を溶離液として酢
酸エチルを用いるシリカ・ゲルのカラムクロマトグラフ
ィにかけてＺ−異性体を得た。

（０，７ｇ）　；　ｖ　ｍａｘ　（Ｃｙｃｌｅ）　１７
２０（ｓｈ）、　１７１５．１６３０（ｓｈ）及び１６
２０ｃｌ’　； δ（ＣＤＣＩｓ）　１．１５−１．３０（ＩＨ，ｍ）、
１．３０−１．５５（２Ｈ，ｍ）。

１、６０−１．８５（２Ｈ，ｍ）、　２．００−２．２
０（ＩＨ，ｍ）、　２．４７（ＩＨ，ｂｓ）。

３．０８及び３．１］（６Ｈ，２ｓ）、３．１５−３．
２０（ＩＨ，ｍ）、　３．２７（３Ｈ，ｓ）、　３．８
５（３Ｈ，ｓ）、　６．１９−６．４０（２Ｈ，ｍ）、
　６．６９（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ　９．２Ｈｚ）、　６．７０（ＩＨ，ｓ）、及
び８．１９（ＩＨ，ｂｓ）　、さらに溶離してＥ−異性
体を得た。

（０，５ｇ）　：　ｖ　ｍａｘ　（Ｃ）ｔｃｌｓ）　１
７１０．１６３５（Ｓｈ）、及び１６２０ｃｍ”’　； δ（ＣＤＣｈ）　１．１０−１．１５（ＩＨ，ｍ）、　
１．３０−１．７０（４Ｈ，ｍ）。

１．８０−２．００（ｌＨ，ｍ）、　２．４７（ＩＨ，
ｂｓ）、２．９０−３．１０（ＩＨ，ｍ）。

３．０８及び３．１０（６Ｈ，２ｓ）、　　３．２２（
３Ｈ，ｓ）、　　３．７２（３Ｈ，ｓ）。

６、２０−６．４０（２Ｈ，ｍ）、　６．７９（ＩＨ，
ｄ、　　Ｊ　１（Ｌ　９Ｈｚ）、　６．８１（ＩＨ，ｓ
）、及び８．２８（ＩＨ，ｂｓ）。

アミジンのＡ−異性体（実施例９　ｂ　）（０，６５ｇ
）を酢酸・ぎ酸無水物＜２０ｍ１　”）中に溶解した。

混合物を３時間室温で攪拌し次にさらに酢酸・ぎ酸無水
物（１０ｍｌ）を加えた。さらに２時間攪拌後、反応混
合物を減圧上蒸発しそして得られた油を酢酸エチル中に
再溶解した。有機相を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、
水、飽和塩水により洗い、乾燥（ＭｇＳ０４）シた。溶
媒の除去後得られた黄色の油を溶離液として５０％酢酸
エチル・ヘキサンを用いるシリカ・ゲルのカラムクロマ
トグラフィにかけて、表題化合物を得た。

（０，４７ｇ）；υｍａｘ　（ＣＦ（Ｃ１，）　１７８
０．１７２０（ｓｈ）、及び１７１０ｃｍ−’　； δ（ＣＤＣＩｓ）　１．１（１］，３０（ＩＨ，ｍ）、
　１．３０−　１．６０（２Ｈ，ａ＋）。

１．６０−１．８０（２Ｈ，ｍ）、　２．０５−２．１
５（ＩＨ，ｍ）、　２．４０−２．６０（ＩＨ，ｍ）、
　　３．２５−３．４５（ＩＨ，ｓ）、　　３．３０（
３Ｈ，ｓ）、　　３．８６（３Ｈ。

ｓ）、　　６．１５−６．４０（２Ｈ，ｍ）、　　６．
５８（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ　　９．９Ｈ２）。

６．５５（ＩＨ，Ｓ）、　８．５２（ｌＨ，ｓ）、及び
１］．５２　　（ＩＨ，ｂ　Ｓ）。

ン酸 乾燥ジオキサン（７−）中のエステル（実施例９ｃ　）
　（０，４８ｇ）の溶液を、水（７−）中の水酸化ナト
リウム（０，２８ｇ）の溶液により処理した。得られた
溶液を１．５時間還流加熱し、その後ｔ、１．ｃ、は原
料エステルの完全な消費を示した。混合物を中和（５Ｎ
　ＨＣＩ）Ｌ、ジオキサンを減圧下除いた。水性相を酢
酸エチル（２×）により洗った。酢酸エチルを加え、ｐ
Ｈを３に調節した（５Ｎ　ＨＣＩ）。有機相を分離し、
水性相を酢酸エチル（２×）により洗った。

合わせた酢酸エチル相を乾燥（ＭｇＳ０４）シ、それら
の容量を１０−に減少させた。ヘキサンを次に加え、得
られた白色の沈澱を濾過し、真空下乾燥して表題の酸を
得た。（０，２６ｇ）　； ｖ　ｍａｘ　（ＫＢｒ）　１７００．及び１６２４ｃｍ
−’；δ［（ＣＤｚ）　２ｓＯ］ｏ、　９３−１．１０
（ＩＨ，ｍ）、　１．２０−１．４５（２Ｈ，ｍ）。

１．５５−１．８０（２Ｈ，ｍ）、１．９０−２．１０
（Ｉ）１．ｍ）、２．３５−２．５５（ＩＨ，ｍ）、　
３．００−３．　ｆ５（ＩＨ，ｍ）、　３．１６（３Ｈ
，ｓ）、　６．１６（ＩＨ，ｄ。

Ｊ８．７Ｈｚ）、６．２８（ＩＨ，ｄ、ＪＩｏ、５Ｈ２
）、６．３３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ８．７Ｈｚ）、　６．２
８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　１０．５Ｈ２）、　６．３３（１
］（、ｄｄ、　Ｊ８．７Ｈｚ）。

６．３５（ＩＨ，ｓ）、７．０４　（２１（、ｓ）、及
び１２．７９（ＩＨ，ｂｓ）。

Ｚ−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３−
（エンド−１−メトキシビシクロ（２，２２１オクト−
５−エン−２−イル）〕プロペン酸（Ｏｉｇ）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール−水和物（０，０５６ｇ）
及びＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を乾燥
ＤＭＦ　（３ｍｌ）中で攪拌し、一方Ｎ、Ｎ−ジシクロ
へキシルカルボジイミド（０，０７１ｇ）を加えた。混
合物を放置して室温〔Ｚ加温し、４時間アルゴン下攪拌
した。ｔ、　ｔ、　Ｃ，は活性エステルが形成したこと
を示した。混合物を水（２ｒｎｌ）中の６−アミノペニ
シラン酸（０，０７３ｇ）及びＩＮ水酸化ナトリウム（
０，３６Ｊ　）の攪拌した溶液に濾過して注いだ。混合
物を２時間室温で攪拌し、ｔ、　１．　Ｃ，により完了
が確認されたとき、水Ｃ５ｍ１　）を加え、混合物のｐ
Ｈを７，５に調節した。得られた混合物を濾過し、濾液
を酢酸エチルにより洗った。

水性相をｐＨ２に酸性化（Ｉ　Ｎ１（ＣＩ）Ｌ、２回酢
酸エチルにより抽出した。合わせた有機相を２回水洗し
、次にさらに水を加え、ｌ）Ｈを７．５に調節（ＩＮＮ
ａＯ）（）　した。水性相を分離しそして有機相を２回
水洗した０合わせた水性相を蒸発して約５１ｎｌとし、
含水ＴＨＦ混合物により溶離する［Ｐ２Ｏ５５カラムク
ロマトグラフイにかけた。適切な画分を合わせ、濃縮し
そして凍結乾燥して、ジアステレオ異性体のｌ：ｌ混合
物として表題ペニシリン（０，０６４ｇ）を得た。

ｕｍａｘ　（ＫＢｒ）　１７６８．　１６５８．　１６
０９及び１５２６ａｎ−’；δ（０，０）１．０５−１
．２０（１８，ｍ）、　１．３０−２．２０（１２Ｈ，
ｍ）、　２．５３／Ｉｌｌ　　ｋ＋’％　　ロ　ＱＱ−
Ｑ　　Ｔｏ／ＩＩＩ　　１］１Ｘ　Ｑ　　ＱＯＢ　ｒＫ
リ　リ１／ＱＬＩ　　９ｅ）４、２３（ＩＨ，ｓ）、　
５．４５−５．７０（２Ｈ，ｍ）、　６．００及び６．
０４（１］（。

２ｄ、　Ｊ　１］．４Ｈｚ）、　６．１０−６．２５（
ＩＨ，ｍ）、及び６．３５−６．５５（２Ｈ。

ｍ）。

エキソ−１−メトキシビシクロ［２，２，２］オクト−
５−エン−２−アル（実施例９ａ）　（０，３２４ｇ）
を、実施例９（ｂ）に記載されたようにメチル〔２−（
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノ）チアゾール−
４−イル〕アセテート（０，４３ｇ）を縮合させた。処
理及びクロマトグラフィをそこに記載されたように行っ
て、表題化合物、Ｚ−異性体を得た。（０，２６ｇ） （実測値：　Ｍ、　３７５．１６１６．Ｃ＋＊ＨｚｓＮ
３０ｓＳとしてＭ。

３７５、１６１７）　； ＢＩｓ ｕｍａｘ　連杵）　１７２０．１６３０（ｓｈ）、及び
１６２０ｃｍ−’；Ｊ　　／Ｉ’ｎｌ’１−）ｌ　　９
ｎ−１］’；１］ｒ！ＪＬＩ　　Ｉｌｌ＞　　ｌ　　＋
’＝１’；−１７１］ｒＩｌｌ　　ｍ”１］．７５−１
．９５（ＩＨ，ｍ）、１．９５−２．２０（ＩＨ，ｍ）
、２．４０−２．５５（１８゜ｍ）、　２．８５−３．
０５（ＩＨ，ｍ）、　３．１０及ｐ　３．１３（６Ｈ，
２ｓ）、　３．２９（３Ｈ，Ｓ）、３．８２（３Ｈ，Ｓ
）、６．２４（１８，ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ）、６．４４（
ＩＨ。

ｄ、　Ｊ８．８Ｈ２）、　６．７２（ＩＨ，Ｓ）、　７
．１０（ＩＨ，ｄ、　ＪＩｏ、　３Ｈ２）、及び８．２
１（ＩＨ，ｂｓ）。

Ｅ−異性体（０，０９ｇ）、　ｖ　ｍａｘ　（ＣＨＣＩ
ｇ）１７２０及び１６２０ｃｍ　−’　； δ（ＣＤＣＩり１．２０−１．５５（３Ｈ，ｍ）、１．
６０−１．８０（２Ｈ，ｆ）。

１．８５−２．１０（ＩＨ，ｍ）、２．４０−２．５５
（ＩＨ，ｍ）、２．７５−２．９０（ＩＨ。

ｍ）、　３．０６及び３．０９（６Ｈ，２ｓ）、　３．
２０（３Ｈ，ｓ）、　３．７６　（３Ｈ。

ｓ）、６．２０（ＩＨ，ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ）、６．３８
（ＩＨ，ｄ、Ｊ８．８Ｈ２）、６．７９（ＩＨ，ｓ）、
　７．２０（ＩＨ，ｄ、　ＪＩｏ、　５Ｈｚ）、及び８
．２４（ＩＨ，Ｓ）。

メチル−Ｚ−（２−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチ
レンアミノチアゾール−４−イル）−３（エキソ−１−
メトキシビシクロ（２，２．２］オクト−５−エン−２
−イル）〕プロペノエート（０，２４ｇ）を、実施例９
（ｃ）に記載されたように酢酸・ぎ酸無水物（２（７’
）により処理して、所望のエステルを得た。（０，１６
ｇ）。

（実測値：　Ｍ、　３０６．１０３９．Ｃ＋ｓＨ＋５Ｎ
ｔＯｔＳとしてＭ。

３０６、１０３８）；　ｕ　ｍａｘ　（ＣＨＣｈ）１７
８０及び１７１０ｃｍ−’；δ（ＣＤＣＩｓ）１．２０
−１．５５（３Ｂ、　ｍ）、　１．５５−１．７５（Ｉ
Ｈ，ｍ）。

１、８５−２．０５（１８，ｍ）、　２．５２（ＩＨ，
ｂｓ）、　２．９５−３．１５（ＩＨ，ｍ）。

３．３２（３Ｈ，ｓ）、　３．８３（３Ｈ，ｓ）、　６
．２７（１）１．　ｄ、　、Ｌ８’、８Ｈｚ）、　６．
４３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ８．８１〔Ｚ）、　６．９５（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ　１０．　ＩＨｚ）、　６．９８（ＩＨ，
ｓ）。

８、５８（１８，ｓ）、及び１］．２３（ＩＨ，ｂｓ）
。

メチル−Ｚ−（２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−３−（エキソ−１−メトキシビシクロ［２，
２，２］オクト−５−エン−２−イル））〕ロペノエー
ト（０，１６ｇ）を実施例９（ｄ）に記載されたように
加水分解して表題の酸を得た。

（０，０８ｇ）　； υｍａｘ（にＢｒ）　３３１９．．３１３５．　３０４
６．　１６６９．　１６１７及び１５５９ａｎ−’； δ［（ＣＤｓ）ｔｓＯ］　　１．００−１．４８（３Ｈ
，ｍ）、１．４８−２．００（３Ｈ，ｍ）。

２、４６（ＩＨ，ｂｓ）、　２．７３−２．９５（ＩＨ
，ｍ）、　３．１８　（３Ｈ，ｓ）、　６．２５（ＩＨ
，ｄ、　Ｊ８．８Ｈｚ）、　６．４０（ＩＨ，Ｓ）、　
６．４８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ８．８Ｈ２）。

ｅ、　６５（ＩＨ，ｄ、　ＪＩｏ、　４Ｈ２）、　７．
０］３（ＩＨ，ｓ＞、及び１２．８５（１８゜ｂｓ）。

体 実施例９　（ｈ）　（０，０６１ｇ）からの遊離酸を、
実施例９（ｅ）に記載された方法を用いて６−アミノペ
ニシラン酸（０，０４７ｇ）にカップリングして、凍結
乾燥した固体として表題ペニシリン（０，０４８ｇ）を
得た。Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，スペクトルは、固体がジアステ
レオ異性体のｌ：１混合物であることを示した。

υｍａｘ　（ＫＢｒ）　１７６９．１６５４．及び１６
０９ａｎ−’；δ（Ｄ＊Ｏ）１．１０−２．００（１３
）（、ｍ）、　２．５２（ＩＨ，ｂｓ）、　２．６５−
５、４３−５．６５（２８，ｍ）、及び６．２７−６、
６０（３）１．　ｍ）。

実施例１０ ラナート （ａ）メチルシス−ビシクロ［３，３．０］オクタン−
２−アル シス−ビシクロ［３，３．０］オクタン−２−カルボン
酸（１０ｇ）をＤＭＦ　（２００ｍｌ）に溶解し、炭酸
カリウム（５，４ｇ）及び沃化メチル（６−）により処
理した。

混合物を１晩室温で攪拌した。水及び酢酸エチルを加え
、有機相を分離し、水性相を２回酢酸エチルにより洗っ
た。合わせた有機相を水そして飽和塩水により洗い、乾
燥（Ｍｇ５Ｏ４）　シた。減圧下蒸発して黄色の油を得
た。それを減圧（ミニ・ポンプ）下Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ
蒸留により精製して無色の液体を得た。この液体を実施
例９（ａ）に記載したように水素化リチウムアルミニウ
ムにより還元し、実クロメートにより酸化して、Ｋｕｇ
ｅｌ　ｒｏｈｒ蒸留により精製し、無色の油として所望
のアルデヒド（４，０ｇ）が得られた。

δ（ＣＤＣＩｓ　）０．９（１］，８１（８８，ｍ）、
　１．８５−２．２１（２Ｈ，ｍ）。

２、１８−２．４０（ＩＨ，ｍ）、　２．４７−２．５
９（ＩＨ，ｍ）、及び９．８４（ＩＨ，ｄ、　Ｊ２．　
ＩＨｚ）。

メチルシス−ビシクロ［３，３．０］オクタン−２アル
（２，０ｇ）を、実施例９（ｂ）に記載されたようにメ
チル２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノ）チ
アゾール−４−イルアセテート（２，５ｇ）と縮合させ
て、所望のアクリレートを得た。

ジアステレオ異性体のｌ：４混合物として２−異性体（
１，１５ｇ）　； （実測値：　Ｍ、　３４７．１６７８．　Ｃ＋ｓＨ□Ｎ
、ＯＩＳとしてＭ。

３４７．１６６７）；ｕｍａｘ　（ＣＨＣＩｓ）　１７
２０．１７００（ｓｈ）、　１６３５゜及び１６２０ｃ
ｍ−’　； δ（ＣＤＣ１３）　　０．９０−１．７４（８８，ｍ）
、　１．７５−２．１０（２Ｈ，ｍ）。

２、１５−２．３５（ＩＨ，ｍ）、　２．４０−２．６
０（２Ｈ，ｍ）、　３．０９及び３．１］（６Ｈ，２ｓ
）、　３．８５（３Ｈ，ｓ）、　６．６８及び６．６９
（ＩＨ，２ｓ）、　６．８４及び６．９１（ＩＨ，２ｄ
、　Ｊ　１０Ｈｚ）、及び　８．１４（ＩＨ，Ｓ）。

ジアステレオ異性体の１＝４混合物としてＥ−異性体： δ（ＣＤＣＩｓ）　１．００−１．８５（８Ｈ，ｍ）、
　１．８３−２．０５（２Ｈ，ｍ）。

２．１５−２．３５（ＩＨ，ｍ）、　　２．３５−２．
６５（２Ｈ，ｍ）、　　３．０６及び３．０９（６Ｈ，
２Ｓ）、　３．７５（３Ｈ，ｓ）、　６．６４及び６．
６６（１８゜２ｓ）、　６．９８及び７．０９（ＩＩ（
、２ｄ、　Ｊ　１０．２Ｈｚ）、　８．２５及び８．２
８（ＩＨ，２ｓ）。

メチル−Ｚ−（２ ミノメチレンアミノ） ３−（シスービシク イル）〕ブロペノエ （ｃ）に記載したよう 処理して、無色の油と （２−Ｎ、Ｎ−ジメチルア チアゾール−４−イル） 口［３，３，Ｑｌオクト−２− ）　（０，９７ｇ）を、実施例９ に酢酸・ぎ酸無水物により して表題化合物を得た。

（０，５７ｇ）。

（実測値：　Ｍ、　３２０，１２００．　Ｃ＋ｓＨｔ。

Ｎ！０嵩ＳとしてＭ。

３２０、１］９５）　：　ＯｍａＸ（ＣＨＣＩｓ）１７
２０（Ｓｔｌ）及び１７１０ｃｍ−’　；δ（ＣＤＣｈ
）　１．００−１．３０（７Ｈ，ｍ）、　１．８０−２
．０８（２Ｈ，ｍ）。

２．０５−２．３５（ＩＨ，ｍ）、　　２．３５−３．
１５（３Ｈ，ｍ）、　　３．８５（３Ｈ，ｓ）。

６．５７及び６．６９（ＩＨ，２ｄ、　　Ｊ　１０Ｈｚ
）、　６．９７及び　６．９９（ＩＨ。

２ｓ）、　８．５０（ＩＨ，ｓ）、及び１］．２３（Ｉ
Ｉ（、ｂｓ）。

メチル−Ｚ−（２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル’）−３−（シス−ビシクロ［３，３．０］オク
ト−２−イル））〕ロペノエート（０，５０ｇ）を、実
施例９（ｄ）に記載したように加水分解して、白色の固
体として表題の酸（０，３ｇ）を得た。

ｕｍａｘ　（ＫＢｒ）　１６２８．１５５９．及び１５
２８ｃｍ−’　；δ［（ＣＤｓ）ｚｓＯ）　１．００−
１．６０（７Ｌｍ）、　１．６２−２．２０（３Ｈ。

ｍ）、　２．２５−２．９５（３Ｈ，ｍ）、　６．３２
及び６．４７（１８，２ｄ、　Ｊｂｓ）。

実施例１０　（ｄ　）からの酸（０，０６ｇ）を、実施
例９（ｅ）に記載された方法を用いて６−アミノペニシ
ラン酸（０，０４７ｇ）にカップリングして、凍結乾燥
した固体として表題ペニシリン（０，０５２ｇ）を得た
。

ｕｍａｘ　（ＫＢｒ）　１７６６、１６０９．及び１５
２５ｃｍ−’　；δ（Ｄ＊Ｏ）　１．１２−２．８９（
１９Ｈ，ｍ）、　　６．９２（ＩＨ，Ｓ）、　　５．６
４及び５．６７（ＩＨ，２ｄ、Ｊ３．９Ｈ２）、　５．
７２及び５゜７３（ＩＨ，２ｄ。

Ｊ３．９Ｈｚ）、　　６．３４及び６．３６（ＩＨ，２
ｄ、　　Ｊ　１０．３Ｈｚ）、　６．５３及び６．５４
（１］（、２ｓ）。

実施例１］ −ジメチルアミノメチレンアミノ）チアゾール−Ｄｉｅ
ｌｓら（Ａｎｎａｌｅｎ、　１９３０．４７８）により
記載されたように製造したエキソ−ビシクロ［２，２．
２］オクト、−５−エン−２−アル（１，１９０ｇ）を
、実施例９（ｂ）に記載したようにメチル２−（Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノメチレンアミノ）チアゾール−４イル
アセテートと縮合して、表題アクリレートが得られ、白
色の結晶性固体であるＺ−異性体（１，３０ｇ）を得た
。

（実測値：　Ｃ，６２，５９，Ｈ，６，７６、Ｎ、１２
．１６．　Ｓ、９．２８％。

Ｃ＋＊Ｈｔ２ＮｘＯｘＳとしてＣ，６２，５８；　Ｈ，
６，７１；　Ｎ、１２゜１６；Ｓ、　９．２８％）： ｕｍａｘ　（ＣＨＣＩｓ）　１７１５．１６３０．及び
　１６２０ｃｍ−’　；δ（ＣＤＣＩｓ）　１．００−
１．４０（３Ｈ，ｍ）、　１．４３−１．７３（２Ｈ，
ｍ）。

１、８０−２．００（ＩＨ，ｆｆ１）、　２．４３−２
．６３（２Ｈ，ｍ）、　２．８０−２．９７（１’９ｍ
）＋　　３．０９及び３．１３（６Ｈ，２Ｓ）、　　３
．８６（３Ｈ，ｓ）、　　６．２４（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ
　７．５Ｈｚ）、　６．３６（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　７．
５Ｈ２）、　６．５６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　１０．５Ｈｚ
）、　６．６８（ＩＩ（、ｓ）、及び８．２５（ＩＨ，
Ｓ）。

Ｅ−異性体（０，９０ｇ）を無色の油であった。

ｕｍａｘ　（ＣＨＣＩｓ）　１７１０及び１６２０Ｃｍ
−’　；δ（ＣＤＣＩｓ）　１．００−１．５０（６Ｈ
，ｍ）、　１．６５−１．８８（ＩＨ，ｍ）。

２．４０−２．６０（２Ｈ，ｍ）、　２．６６−２．８
３（ＩＨ，ｍ）、　３．１］及び３、１４（６Ｈ，２ｓ
）、　３．７４（３８，ｓ）、　６．２４（ＩＨ，ｄｄ
、　Ｊ　７．５Ｈｚ）。

６、３９（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ　７．５）１ｚ）、　６
．６４（ＩＨ，ｓ）、　６．７５（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　１０．６Ｈ２）、及び８．５０（ＩＨ，ｓ）。

フェート メチルＺ−（２−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチレ
ンアミノ）チアゾール−４−イル）−３（エキソ−ビシ
クロ（２，２．２］オクト−５−エン−２−イル）〕プ
ロペノニー）　（０，８７ｇ）を、実施例９（Ｃ）に記
載したように酢酸・ぎ酸無水物により処理して、白色の
結晶性固体として表題化合物（０，５６ｇ）を得た。

（実測値：　Ｃ，６０，４３；　Ｈ，５，７１，Ｎ、８
．８２；　Ｓ、１０．２５゜Ｃ＋ｓＨ＋ｓＮ＊ＯｓＳと
してＣ，６０，３６；　Ｈ，５，７０；　Ｎ、８．８０
゜Ｓ、　　１０．０７％）； ｖ　ｍａｘ　（ＣＨＣＩｓ）１７０５及び１５４３ｃｍ
−’；δ（ＣＤＣＩｓ　）　１．００−２．０７（６Ｈ
，ｍ）、　２．４０−２．６０（２）１．　ｍ）。

２、９０−３．１０（ＩＨ，ｍ）、　３．８７（３Ｈ，
ｓ）、　６．２０（１Ｍ、　ｄｄ。

Ｊ７．５Ｈｚ）、　６．３２−６．４８（２Ｈ，ｍ）、
　６．９６（ＩＨ，ｓ）、及び８．５１（１８，ｓ）。

メチルＺ−（２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−３−（エキソ−ビシクロ（２，２゜２１オクト
−５−エン−２−イル））〕ロペノエート（０，２５ｇ
）を、実施例９（ｄ）に記載したように加水分解して、
白色の固体として表題の酸を得た。

（０，１３ｇ）　； ｖ　ｍａｘ　（ＫＢｒ）　１６２９及び１５５９ａｎ−
’；δ［（ＣＤｓ）　ｚｓＯ］０．７８−１．６０（５
Ｈ，ｍ）、　０．７１−０．９０（ＩＨ，ｍ）。

２、３０−２．５０（ＩＨ，ｍ）、　２．６５−２．８
９（１８，ｍ）、　６．００−６．４９（４Ｈ。

ｍ）、　６．９８（２Ｈ，ｓ）、及び１］．００−１２
．００（ＩＨ，ｂｓ）　；Ｄ！Ｏの付４、、、　　、　
ｎｏ／ｎ＋Ｊ　＋’％　　１　ｌ　ｆｌｌ　Ａｎ　１０
　＋ｎ／＋ｔｆ　ｌ−５５Ｍピークを消失させた。

実施例１］（ｂ）からの酸（０，０６ｇ）を、実施例９
（ｅ）に記載された方法を用いて６−アミノペニシラン
酸（０，０５２ｇ）と縮合させて、白色の凍結乾燥した
固体として、シアスチレン異性体のｌ：ｌ混合物の表題
ペニシリン（０，０４２ｇ）を得た。

ｕｍａｘ　（ＫＢｒ）　１７６４．１６１０．及び１５
２７ｃｍ　−’　；δ（Ｄ２０）　１．５０−１．８８
（ＩＬ　ｍ）、　１．２０−１．４０（３Ｈ，ｍ）、　
１．５０−１、８０（ＩＨ，ｍ）、　１．６１及び１．
６２（３８，２ｓ）、　１．６８及び１．７１（３Ｈ，
２ｓ）、　１．８６−２．０８（Ｉ）Ｉ、　ｍ）、　２
．４５−２．８３（３Ｈ，ｍ）、　４．３３及び４．３
４（ＩＨ，２ｓ）、　５．６８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ４．　
ＩＨｚ）、　５．７３及び５、７４（ＩＨ，２ｄ、　Ｊ
４．　ＩＨｚ）、　６．０６及び６．０８（ＩＨ，２ｄ
、　ＪＩｏ、　９Ｈｚ）、　ｅ、　３０−６．４０（Ｉ
Ｈ，ｍ）、及び６．４８−６．６０（２８，ｍ）。

実施例１２ エキソ−及びエンド−ナトリウム６β−〔Ｚ−（３−オ
キサビシクロ［３，１，０］へキジ−６−イニチルジア
ゾアセテート（３，４２ｇ）をエーテル（３，５ｍ１）
により希釈し、０°Ｃで２．５−ジヒドロフラン（３，
５ｇ）中のロジウムアセテート二量体（０，２５ｇ）の
攪拌した混合物に滴下した。激しい沸騰が生じ、添加完
了後混合物を放置して外界温度とし、２時間攪拌した。

混合物をセライトを通して濾過し、沈澱をエーテルによ
り洗い、合わせた濾液及び洗浄液を２回水、１回塩水に
より洗い、乾燥しそして蒸発してオレンジ色の油を得た
。

Ｋｕｇｅ　１ｒｏｈｒ蒸留により表題エステル（２，１
９ｇ）が得られ、それはｎ、　ｍ、　ｒ、分析により若
干のマレイン酸ジエチル及びフマール酸ジエチルが混在
していた。

δ（ＣＤＣ１ｇ、　９０ＭＨ２）、特に、１．１０−２
．２０（６Ｈ，ｍ）、及び３、６０−４．４０（６Ｈ，
ｍ）　； ｍ／ｅ（化学的イオン化、ＮＨｓ）、１５７（ＭＷ　”
　、　４２％）。

（ｂ）エキソ−及びエンド−６−（ヒドロキシメチル）
−３−オキサビ、シクロ［３，１．０］ヘキサン１．０
］ヘキサン−６−カルボキシレート（２゜１３ｇ）を、
実施例９（ａ）に記載したように水素化リチウムアルミ
ニウム（０，７３ｇ）を用いて還元した。この場合、生
成物は水性洗浄液では余りに水溶性であり、そのため最
後のエーテル溶液を乾燥し、蒸発して殆んど乾固させ、
次に残留物を蒸留（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）　Ｌ／てアル
コールを得た。

（０，７２ｇ）　　；　υｍａｘ（フィルム）　３４０
０（ｂｒ）及び１６５砲−１； δ（ＣＤＣＩｓ、　９０ＭＨｚ）　０．９０−１．９０
（３Ｈ，ｍ）、　２．４１（ＩＨ，ｂｒｓ）。

及び３．３０−３．９５（６Ｈ，ｍ）　；ｍ／ｅ（化学
的イオン化、Ｎｌ２）、　１３２　（ＭＨ４”　、　６
２％）及び１］５（ＭＨ”　、ベースピーク）。

３−オキサビシクロ［３，上Ｏ］へ牛サン（０，７２ｇ
）を、実施例１　（ａ）で記載したようにピリジニウム
クロロクロメートを用いて酸化した。表題アルデヒド（
０，４４ｇ）を得た。

ｖ　ｍａｘ（フィルム）　２７５０（ｍ）、　１７７０
（Ｗ）、及び１７００（ｖｓ）ａｎ−’； δ（ＣＤＣ１ｓ、９０ＭＨｚ）、１．５０−２．４０（
３Ｈ，ｍ）、　３．６５−４．３０（４Ｈ，ｍ）、　９
．３６及び９．５１（ＩＨ，２ｄ、　　Ｊ　５＝５Ｈｚ
及び６Ｈｚ。

３：１）；　ｍ／ｅ（化学的イオン化、ＮＨｓ）１３０
（ＭＮＨ４”　、ベースピーク）。

ヘキサン−６−カルボキシアルデヒド（０，４４ｇ）を
、実施例７（ｄ）に記載したようにアミノチアゾールへ
２段階で転換した。酢酸エチル・ヘキサン混合物により
溶離するシリカゲルのクロマトグラフィにより、（２個
のカラム後）エキソ／エンド−異性体を完全に分離した
。Ｚ、エキソ−エステルｌ＾　１す＋１ ｍ、ｐ、　２０６−２１］″Ｃ（予備的軟化、酢酸エチ
ル・ヘキサンより）。

（実測値：　Ｃ，５３，５；　Ｈ，５，１；　Ｎ、９．
２．　　Ｓ、１０，７．　Ｍ。

３０８．０８４７．　Ｃ＋＜ＨｒｉＮｔＯａＳとしてＣ
，５４，５；Ｈ，５，２；Ｎ、９．１；　Ｓ、１０．４
％、　Ｍ、３０８．０８３１）；υｍａｘ　（ＫＢｒ）
　１７１７，１６５４．１５５４．及び１４３４ｃｍ−
’；δ（ＣＤＣ１ｓ、２５０ＭＨｚ）　１．８６（２Ｈ
，ｓ）、　２．１８（ＩＨ，ｍ）、２．２３（３Ｈ，Ｓ
）、　３．７８．３．９８（４Ｈ，大体ｄｄ、　Ｊ　＝
８．３Ｈｚ）、　３．８７（３Ｈ，ｓ）、　６．３０（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ｌｌＨｚ）、　７．０２（ＩＨ，ｓ）、
及び９、１９（ＩＨ，ｂｒｓ、　ＤｚＯｅｘｃｈ）。

Ｚ−、エンド−エステル（０，０６０ｇ）　；δ（ＣＤ
ＣＩｓ、　２５０ＭＨ２）、特に、２．１２（２Ｈ，ｄ
、　Ｊ　＝７．８Ｈｚ）。

６、９１（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝１０．２Ｈｚ）、及び６
．９３（ＩＨ，Ｓ）、第１のカラムをさらに溶離すると
、Ｅ−エステル（エキソ／エンド）を得た。

δ（ＣＤＣ１３，９０ＭＨｚ）、特に、１．８５（３Ｈ
，ｂｒｓ）、　６．４９（０，７Ｈ，ｄ、ＪｌｏＨｚ）
、　７．０２．７．０５（ＩＨ，２Ｓ）、及び７．２３
（０，３Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝７Ｈｚ）。

（ｅ）　Ｚ　−（２−（２−アミノチアゾール−４−〕
　　＋１．　　Ｎ　　　　　　　　　　　　　　／　　
−Ｐ　　　Ｊへ　リ　　−−μ　、ト　１ム　げ　ζノ
　　ｈ　　−［３，１．０］ヘキシ−６−イル））〕ロ
ペン酸メチルＺ−（２−（２−アセトアミドチアゾール
−４−イル）−３−（エキソ−３−オキサビシクロ［３
，１．０］ヘキシ−６−イル））〕ロペノエート（０，
０９２ｇ）を加水分解し、粗生成物を実施例６（Ｃ）に
記載されたように単離し、ＴＨＦ（４Ｘ）により抽出し
た。そこに記載されたようなりロマトグラフィにより、
適切な画分のプール及び蒸発により表題酸（０，０６５
ｇ）を得た。

υｍａｘ　（ＫＢｒ）　１６２０（ｓｈ）、　１６０２
．１５７５．１５６０（ｓｈ）。

１５３５ａｎ−’； δ［（ＣＤＩ）ＩＳＯ，２５０ＭＨ２）１］．８６（２
Ｈ，ｂｒｓ）、１．９０−２．１０（ＩＨ，ｍ）、　３
．６３．３．８０（４Ｈ，大体ｄｄ、　Ｊ　＝　８．５
Ｈｚ）。

６．０４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１］Ｈ２）、　６．４６（Ｉ
Ｈ，Ｓ）、及び６．９８（２Ｈ。

ｂｒｓ、Ｄ！ｏ　ｅｘｃｈ、）； ｍ／ｅ　２５２（Ｍ　”　）。

（実測値＋　Ｍ、２５２．０５６７、　ＣＩＩＨ１２Ｎ
１０ｓＳとしてＭ　、　２５２．０５６９）。

（ｆ）ナトリウム６β−〔Ｚ−（２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−３−（エキソ−３−オキサビシク
ロ［３，１，０］ヘキシ−６−イル）〕ブＺ−（２−（
２−アミノチアゾール−４−イル’）−３−（エキソ−
３−オキサビシクロ［３，１．０］ヘキシ−６−イル）
）〕ロペン酸（０，０５９ｇ）を、実施例６（ｄ）に記
載されたように６−アミノペニシラン酸（０，０５６ｇ
）にカップリングし、ＨＰ２０ＳＳクロマトグラフィに
より精製した。表題ペニシリン（０・０３″ｉ！を得た
・ υｍａｘ　（ＫＢｒ）　１７６４．１６５０（ｓｈ）、
　１６０９．１５２７．及び１４５８（ｉｖ）　　ｃｍ
　−’　； δ（０２０，２５０ＭＨ２）１．４９，１．５９（６８
，２ｓ）、１．５０−１．６５（１）１．ｍ）、　　１
．９５（２Ｈ，ｂｒｓ）、　　３．７５，３．９４（４
Ｈ，２ｍ）、　　４．２１（ＩＨ，ｓ）、　　５．６０
（２Ｈ，ｂｒｓ）　　５．８５　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ
＝１０．８Ｈｚ）。

及び６．４４（ＩＨ，Ｓ）　； ｍ／ｅ　４９５　　（ＭＮａ　”　）、　４７３（ＭＨ
”　）、及び４５１（Ａ（Ｈ”遊離酸）。カラムをさら
に溶離するとより不純なペニシリン（０，０３ｈ）を得
た。

［３，１，０］ヘキシ−６−イル））〕ロペン酸メチル
Ｚ−（２−（２−アセトアミドチアゾール−４−イル）
−３−（エンド−３−オキサビシクロ［３，１，０］ヘ
キシ−６−イル））〕ロペノエート（０，０５４ｇ）を
実施例６（ｃ）におけるように加水分解した。そこに記
載されたクロマトグラフィ次に適切な画分のプール及び
蒸発により表題酸を得た。

（０，０２７ｇ）　、δ［（ＣＤｚ）ｔｓｏ、２５０Ｍ
Ｉ〔Ｚ）］　　１．９５−２．２０（３Ｈ。

ｍ）、　３．８０（４Ｈ，ＡＢｑｔ、　　Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ）、　６．３２（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ・１０Ｈｚ）、　
６．３７（ＩＨ，Ｓ）、及び７．０２（２Ｈ，ｂｒｓ、
　ＤｚＯｅｘｃｈ、　）。

Ｚ−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル’）−３
−（エンド−３−オキサビシクロ［３，１，０］　ヘキ
シ−６−イル））〕ロペン酸（０，０２６ｇ）を、実施
例６（ｄ）に記載したように、６−アミノペニシラン酸
（０，０２５ｇ）にカップリングし、）ｆＰ２０ｓｓク
ロマトグラフィにより精製した。表題ペニシリン（０，
０２９ｇ）を得た。

υｍａｘ　（ＫＢｒ）　１７６６、１６６０（ｓｈ）、
　　１６１］．　１５２７．　１４５８（Ｗ）、及び１
３９９０−１； δ（Ｄｚｏ、２５０ＭＨｚ）　１．５０．　１．５９　
（６Ｈ，２ｓ）、　　１．８９（ＩＨ。

ｍ）、　２．０５−２．２０（２Ｈ，ｍ）、　３．９４
　　（４Ｈ，ｓ）、　４．２２（ＩＨ。

Ｓ）、　５．６２（２Ｈ，Ｓ）、　６．２３（ＩＨ，ｄ
、　Ｊ　＝９．５Ｈｚ）、及び６．４８（ＩＨ，ｓ）　
； ｍ／ｅ　４９５（ＭＮａ　”　）、４７３　（ＭＨ”　
）、ａｎｄ　４５１　（ＭＨ”　）。

実施例１３ ト シク口ヘキサ−１，４−ジエン（５，１ｇ）を、実施例
１２　（ａ　）に記載したようにペンタン（１０ｍｌ）
により希釈したエチルジアゾアセテート（４，５６ｇ）
と反応させた。蒸留により、ｎ、　ｍ、　ｒ、によりジ
エチルフマレート及びマレエートの痕跡量を含む表題エ
ステル（４，１８ｇ）を得た。

ｖ　ｍａｘ（フィルム）　３０３０及び１７２０ｃｍ−
’；δ（ＣＤＣ１＊、　９０ＭＨ２）　１．２５（３Ｈ
，２ｔ）、　１．１０−１．５０（ＩＨ。

ｍ）、　１．６７（２Ｈ，ｂｒｓ）、　２．３６（４Ｈ
，ｂｒｓ）、　３．９４−４．３６（２Ｈ，２ｍ）、　
５．４５．及び５．５２（２Ｈ，２ｂｒｓ）　；ｍ／ｅ
　１６６（Ｍ　”　、８７％）。

ヘプト−３−エン−７−カルボキシレート（４，３０ｇ
）を、実施例９（ａ）に記載したように水素化リチウム
アルミニウム（１，３９ｇ）を用いて還元した。

蒸留によりアルコールの混合物を得た。

（２，３０ｇ）　；　ｖ　ｍａｘ　３７００−３０５０
（ｂｒ）及び１６５５（ｍ−ｗ）ａｎ　−’　； δ（ＣＤＣ１ｓ、２５０ＭＨ２）　０．９２．１．０５
−１．２０（３Ｈ，Ｓ＋ｍ）。

１．３９（ＩＨ，ｓ、ＤｚＯｅＸｃｈ、）、　２．０５
−２．５０（４Ｈ，ｔｏ）、３．５２゜及び５．６１（
２Ｈ，２ｍ、ｃａ　３：１）；ｍ／ｅ　１２４（Ｍ　”
　、　１０％）（実測値：　Ｍ、　１２４．０８８９゜
Ｃ＊Ｈ＋ｔＯとしてＭ　、　１２４．０８８８）。

口［４，１．０］ヘプト−３−エン（２，３０ｇ）を、
実施例１　（ａ）に記載されたようにピリジニウムクロ
ロクロメート（６，０Ｈｇ）を用いて酸化した。クロマ
トグラフィによりアルデヒド（１，７３ｇ）を得た。

（１，７３ｇ）　；　ｖ　ｍａｘ（フィルム）　３０２
５．２７２０．　１７００．　及び１６５０（ｓｈ）ａ
ｎ　−’　； δ（ＣＤＣ１ｓ、９０ＭＨｚ）　１．７０−２．１０（
３Ｈ，ｍ）、　２．１０−２．７０（４Ｈ，ｍ）、　５
．４８．５．７４（２Ｈ，２ｍ、　ｃａ２．５：１）、
　９．２１．及び９、３５（ＩＨ，２ｍ、　ｄ、　Ｊ　
＝４Ｈｚ＋ｄｄ、　Ｊ　ｓ＝　　５Ｈ２及び２Ｈｚ）；
ｍ／ｅ　１２２（Ｍ　”　、１００％）（実測値：　　
Ｍ、１２２．０７３４゜ＣｓＨ＋。０としてＭ　、　１
２２．０７３２）。

イル））〕ロペノエート 一エン−７−カルボキシアルデヒド（１，０４ｇ）を、
実施例１（ｂ）に記載したようにメチル２−アセトアミ
ド−チアゾール−４−アセテート（１，７１ｇ）と縮合
した。クロマトグラフィ　（酢酸エチル・ヘキサン混合
物、シリカ）により固体のＺ−エキソ−エステルを得た
。（０，１５ｇ）； δ（ＣＤＣ１＊、２５０ＭＨｚ）　１．３３（２Ｈ，ｂ
ｒｓ）、　１．９５−２．５５（５Ｈ。

ｍ）、　２．１９（３Ｈ，ｓ）、　３．８５（３Ｈ，ｓ
）、　５．５１（２８，ｂｒｓ）。

６．３５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１］Ｈ２）、　６．９９（ｌ
Ｈ，ｓ）、及び　９．８２（ＩＨ，ｂｒｓ、Ｄ、Ｏｅｘ
ｃｈ、）；ｍ／ｅ　３１８　（Ｍ　”　）、さらに溶離
して、先ず、泡として化合物（０，２５ｇ）を得た。

δ（ＣＤＣＩｓ、　２５０ＭＨｚ）＝特に、２．０６（
３）１．Ｓ）、　６．７９（ＩＨ。

ｔ、　Ｊ　＝７．８Ｈ２）及び６．９５（ＩＨ，ｓ）；
　ｍ／ｅ　３７８（１００％）。

シクロプロパン環は、酢酸のエレメントの添加により開
いたように思われた。次にＥ−エステル（エキソ／エン
ド）を得た。

（０，６６ｇ）　；δ（ＣＤＣＩ！、　９０ＭＨ２）、
特に、６．５８．７．０７（ＩＨ。

２ｄ）、　６．９１．及び６．９７（、ｌＨ，２ｓ）。

一方、実施例７（ｄ）の２段階法によりアミノチアゾー
ルへの上記のアルデヒド（０，６４ｇ）の転換は、白色
の固体として表題Ｚ−エステル（エキソ：エンド、約ｌ
：３）をクロマトグラフィにより生じた。（０，１４ｇ
）　； ｍ、　９．１７０−１７４℃（酢酸エチル・ヘキサンよ
り）（実測値：　Ｃ，６０，１，Ｈ，５，７：　Ｎ、８
．７；　Ｓ、１０．０．　Ｃ＋＊Ｈ＋５ＮｔＯｓＳとし
て、　Ｃ，６０，４，Ｈ，５，７，Ｎ、８．８．Ｓ、１
０．１％）；υｍａｘ　（ＫＢｒ）　１７２６．１７０
０．１６５９．１６１３．及び１５５４ａｍ−’； δ（ＣＤＣＩ　ｓ、　２５０ＭＨｚ）、特に（エンド’
）　１．５８（２Ｈ，大体ｄｄ）、　２．１］（３Ｈ，
ｓ）、　５．４１（２Ｈ，ｂｒｓ）、　６．６８（ＩＨ
，ｄ。

Ｊ　＝１０．８Ｈｚ）、及び６．９４（ＩＨ，ｓ）、エ
キソ／エンドの割合は、再結晶した生成物に対して４０
０ＨＭＺの核０ｖｅｒｈａｕｓｅｒ測定により確められ
た（エキソ：玉２ドは、約２＝９であった）。

［４，１．０］ヘプト−３−エン−７−イル）〕ブロペ
ン酸 合わせたメチルエキソ−及びエンド−Ｚ−（２−（２−
アセトアミドチアゾール−４−イル）３−（ビシクロ［
４，１．０］ヘプト−３−エン−７−イル）〕プロペノ
エート（０，２２０ｇ）を、Ｉ　Ｍ　Ｎａ０Ｈ（５．２
］ｎｌ”）を用いて実施例１　（ｃ）におけるように加
水分解した。酢酸エチル（２×）によるｐＨ２の水溶液
からの抽出、次に酢酸エチル：ＴＨＦ、１：１による１
回の抽出、次に乾燥そして蒸発により、粗生成物（０，
１６４ｇ）を得た。実施例６（Ｃ）におけるクロマトグ
ラフィにより、先ず表題エキソ酸を得た。

（０，０７２ｇ）；　υｍａｘ　（ＫＢｒ）　１６６０
（ｓｈ）、１６０２．１５７５（ｓｈ）。

１５３３、１４２７．及び１３９４ａｎ−’；δ［（Ｃ
ＤＩ）！Ｓｏ、２５０ＭＨ２］　１．２８（２Ｈ，Ｓ）
、　２．０６（ＩＨ，ｄｔ。

Ｊ　５＝１］Ｈｚ及び４．２Ｈｚ）、２．１５−２．５
０（４Ｈ，ｍ）、　　５．５０（２Ｈ。

Ｓ）、　６．１６（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝１］Ｈｚ）、６
．４２（ＩＨ，ｓ）、６．９８（２１（。

ｂｒｓ、ＤｔＯｅｘｃｈ、）、及び１２．７５（ＩＨ，
ｂｒｓ、　ＤｔＯｅｘｃｈ、　）　；ｍ／ｅ　２６２　
（Ｍ　”　、　　１００％）（実測値：　Ｍ　、　２６
２．０７７３゜Ｃ＋ｓｔ（＋４ＮｔＯ□ＳとしてＭ　、
　２６２．０７７６）。

さらに溶離して非常に大部分でエンド酸を得た。

（０，０３６ｇ）　； δ（ｄｏ、　）、特に、１．３５−１．５０（２Ｈ，ｍ
）、　５．６３（２Ｈ，ｓ）。

６、０９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝１０Ｈｚ）、及び６．９
６（２Ｈ，ｂｒｓ、　Ｄ２０ｅｘｃｈ、　）　；エキソ
酸の約２０％が又存在した。

エキソ−Ｚ−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−３−（ビシクロ［４，１．０］ヘプト−３−エン−
７−イル））〕ロペン酸（０，０６５ｇ）を６−アミノ
ペニシラン酸（０，０５９ｇ）にカップリングし、そし
てＨＰ２０ＳＳを用いて実施例６（ｄ）に記載したよう
に精製した。表題ペニシリン（０，０５９ｇ）を得た。

υｍａｘ　（ＫＢｒ）　１７６６、１６５０（ｓｈ）、
１６０９．及び１５２２ａｎ−’； δ（ＤｚＯ，２５０ＭＨｚ）１．３３（２Ｈ，ｂｒｓ）
、１．４８．１．５９（６Ｈ，２ｓ）。

１、６８（ＩＨ，ｄｔ、　ＪＳ＝１０．８Ｈ２及び４．
２Ｈｚ）、　２．３６（４Ｈ，ｂｒｓ）。

４、　ｊ９　（ＩＨ，ｓ）、　５．５２（２Ｈ，ｂｒｓ
）、　５．５５（２Ｈ，ＡＢｑｔ）、　５．９０（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝　１０．８Ｈｚ）、及び６．３７（ＩＨ，ｓ
）　；ｍ／ｅ　５０５　（ＭＮａ”　）、４Ｂ３（ＭＨ
”　）、ａｎｄ　４６１（ＭＨ”　　遊離酸）。

（ｆ）と同じやり方で、エンド−酸（０，０３４ｇ）を
６−アミノペニシラン酸（０，０３１ｇ）にカップリン
グした。精製後ペニシリン（０，０３３ｇ）を得た。

υｍａｘ　（ＫＢｒ）　１７６２．　１６５０．　１６
１７及び１５２２ａｎ−’；δ（ＤｔＯ，２５０ＭＨｚ
）、　１．１０−１．４０（２Ｈ，ｍ）、　１．４９．
１．５９（６Ｈ。

２ｓ）、　ｔ、　７５−１．９０（１８，ｍ）、　２．
００−２．５０（４Ｈ，ｍ）、　４．２２（ＩＨ。

ｓ）、　５．６１　（２Ｈ，ＡＢｑｔ）、　５．６９（
２Ｈ，ｓ）、　６．１３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１０．４Ｈ
ｚ）、及び６．３９（ＩＨ，ｓ）； ｖａｌｅ　５０５（ＭＮａ　”　、弱い）、４８３（Ｍ
Ｈ”　）、及び４６１（ＭＨ”遊離の酸）。

ｎ、　ｍ、　ｒ、スペクトルも又約１５％のエキソ−異
性体を示した。

実施例１４ シラナート エチルジアゾアセテート（８，８９ｇ）をヘキサン（６
ｒｄ）により希釈し、８５℃でヘキサン（３０ｎｌ）及
びシクロへブタン（１８，２ｙｄ　）中の無水硫酸鋼（
０，０６０ｇ）の攪拌した懸濁物に滴下した。激しい沸
騰が生じ、添加が完了したとき、加熱をさらに１．５時
間続けた。混合物を島却し、セライトを通して濾過し、
沈澱をヘキサンにより洗った。濾液を蒸発して殆んど乾
固し、蒸留して、表題エステルを得た。

（８，０２ｇ）　ｏ　２．５ｍｍＨｇで沸点１］０°Ｃ
０υｍａｘ　　（フィルム）２９７０（ｍ）及び１６２
０（ｓ）　ａｎ−’；δ（ＣＤＣＩ＊、　９０ＭＨｚ）
３．９５−３．４０（２８，ｍ）、及び０．５０−２、
３０（１６Ｈ，ｍ）、モして又ジエチルマレエート及び
フマレートによる若干のシグナル。

（ｂ）エキソ−及びエンド−８−（ヒドロキシメチオク
タン−８−カルボキシレート（５，２６ｇ）を、実施例
９（ａ）に記載したように水素化リチウムアルミニウム
（１，３８ｇ）を用いて還元した。１８０℃のオーブン
温度及び水ポンプ圧力でのＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留によ
り、エキソ−及びエンド−異性体の混合物として表題ア
ルコール（２，６５ｇ）を得た。

ｕ　ｍａｘ　（ＣＩＣＩｓ）３６２０（ｗ）及び３０２
０（ｓ）　ａｍ−’；δ（ＣＤＣｆｓ、　９０ＭＨｚ）
、特に、１．５２（ＩＨ，ｓ、　ＤｔＯｅｘｃｈ、　）
。

３．４０．３．７５（２Ｈ，２ｄ、　Ｊ　　＝８Ｈｚ、
ｃａ、３：Ｉ）；ｍ／ｅ　１４０（Ｍ　”　、５９６）
。

ル）ビシクロ［５，１，０］−オクタン（２ｇ）を、実
施例１　（ａ）に記載されたようにピリジニウムクロロ
クロメ−）　（４，６１ｇ）を用いて酸化した。エーテ
ル・ペンタン混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラ
フィにより、エキソ−及びエンド−異性体の混合物とし
て所望のアルデヒド（１，８４ｇ）を得た。

ｖ　ｍａｘ　（ＣＩＣＩｓ）３０］０（ｍ）及び１６８
０（ｓ）　ａｍ−’；δ〔２０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）
０．５−２．０（１３Ｈ，ｍ）、　９．０５及び９．４
５（１８，２ｄ、Ｊｓ＝５Ｈｚ、ｃａ　４：１）；ｍ／
ｅ　１３７（Ｍ−Ｈ”　、１５％）。

シー８−カルボキシアルデヒド（１，４ｇ）を、実施例
Ｉ　Ｃｂ）に記載されたようにメチル２−アセトアミド
チアゾール−４−アセテート（２，２３ｇ）と縮合させ
た。酢酸エチル・ヘキサン混合物を用いるシリカゲルの
クロマトグラフィにより、黄色の油が得られ、それから
固体のＺ−エキソ−エステル（０，３０ｇ）をエーテル
・ヘキサン混合物を用いて結晶化した。

υｍａｘ（ヌジョール）　３１８０（Ｗ）、１７００（
Ｓ）、及び１５６０（ｍ）　ａｎ−’； δ　（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１，）、１．０−１．５（
７Ｈ，ａ＋）、１．７５（３Ｈ，ｍ）。

２．２０（７Ｈ，ｆｆｌ＞、３．８５Ｃ３Ｈ，Ｓ）、６
．２２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１］．０Ｈｚ）。

７、０（１８，ｓ）、及び１０．４０（ＩＨ，ｂｒｓ、
　ＤｚＯｅｘｃｈ、　）　；ｍ／ｅ　　３３４（Ｍ　　
”　　、４２　　！％）；ｍ、ｐ、　１２３−１２４°
Ｃ（酢酸エチルｅヘキサンより）（実測値：　Ｃ，６１
，２；　Ｈ，６，４，、Ｎ、８．４；　Ｓ、９．５゜Ｃ
＋ｓＨ＊ｔＮｔＯｓＳとしてＣ，６１，１；　Ｈ，６，
６；　Ｎ、８．４．Ｓ、９．６％）。

さらに溶離してＥ−エキソ−エステルを得た。

（１，０８ｇ）： δ〔２０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）、特に、６．４７（ＩＨ
，ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ）及び６、９５（ＩＨ，Ｓ）。

−イル）　−３−（エキソービシク トー８−イル））〕ロペノエート Ｍ　Ｎａ０Ｈ（５，６ｒｔｄｌ　）を用いて実施例１た
ように加水分解して、表題２− ロ［５，１．０］オク （０，２５ｇ）を、１ （Ｃ）に記載され エキソ−酸を得 た。（０，１７１ｇ）； Ｕ　ｍａＸ　（ＫＢｒ）　２９１６（Ｓ）、　１６４２
（ｍ）、　１５９７（Ｓ）、及び１５３２（Ｓ）Ｑｌ＋
−’； δ（２５０ＭＨｚ、（ＣＤ＊）ｘｓＯ］０．９−１．９
（ＩＩＨ，ｍ）、１．９２（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝ＩＯ，９Ｈ２）、６．０５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０．
９Ｈｚ）、６．４２（ＩＨ，Ｓ）。

６、９５（２Ｈ，ｓ、　ＤｓＱ　ｅｘｃｈ、　）、及び
１２．２５（ＩＨ，ｂｒｓ、　ＤｔＯｅｘｃｈ、）； ｍ／ｅ（ＦＡＢ）２７９（ＭＨ”　　、１００％）〔実
測値：　Ｍ−Ｈ，０°、２６０．０９９８．ｅ＋ｄ（＋
５Ｎ２Ｏ３としてＭ−Ｈ２Ｏ°　、２６０．０９８３　
　）。

Ｚ−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル’）−３
−（エキソ−ビシクロ［５，１．０］オクト−８−イル
））〕ロペン酸（０，１６０ｇ）を、６−アミツベニシ
ラン酸（０，１３７ｇ）にカップリングし、ＨＰ２０Ｓ
Ｓを用いて実施例６（ｄ）に記載されたように精製した
。表題ペニシリン（０，０７５ｇ）を得た。

ｕ　ｍａｘ　（ＫＢｒ）　１７６６（ｓ）、　１６５０
（ｓｈ）、　１６０９（ｓ）、及び１５２２（ｍ）ａｍ
−’； δ（２５０ＭＨ２，ＤｔＯ）　１．　Ｏ−１，５（１７
＋（、ｍ）、　１．５２（３Ｈ，ｓ）、　１．６５（３
Ｈ，ｓ）、　２．１５（３Ｈ，ｍ）、　４．２５（ＩＨ
，ｓ）、　５．６５（２Ｈ，ｄｄ）。

５、８５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１０．８）ｉｚ）、及び６
．４０（ＩＨ，ｓ）　；ｍ／ｅ（ＦＡＢ）４９９（ＭＨ
”　　、２５％）。

実施例１５ エチルジアゾアセテート（３，４２ｇ）を、実施例１２
（ａ）に記載したように酢酸ロジウムニ量体触媒（０，
１ｇ）を用いてｌ−メチルシクロペンテン（６，４１ｍ
ｌ＝５ｇ）と反応させた。蒸留して表題エステルを得た
。（３，５０ｇ）　； υｍａｘ（フィルム）３０５０（ｓｈ）、及び１７２５
ｃｍ−’；δ（ＣＤＣ１＊、９０ＭＨｚ）、１．１０−
．１５５．　１．５５−２．０５（１４Ｈ，２ｍ）。

及び３．９５−４．３０（２Ｈ，ｍ）　；痕跡量のジエ
チルフマレート及びマレエートも又観察された。

エキソ−及びエンド−エチル１−メチルビシクロ［３，
１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（３，５０ｇ
）を、実施例９（ａ）に記載したように水素化リチウム
アルミニウム（１，１６ｇ）を用いて還元した。そこに
記載された処理により粗生成物が得られ、それはエーテ
ル・ペンタン混合物により溶離するシリカゲルクロマト
グラフィにより精製された。適切な画分（ｔ、　ｌ、　
ｃ、　）をプールし蒸発してアルコールを得た。（１，
７９ｇ）　； υｍａｘ（フィルム）　３６００−３１００（ｂｒ）、
及び３０２５（Ｓｈ）ａｍ　−’　； δ（ＣＤＣ１ｚ、　９０ＭＨｚ）、　０．８０−２．１
０〔２Ｈ，ｍ、　８Ｈ，ＤｔＯｅｘｃｈ、　）１．２３
−１．２６（３Ｈ，Ｓ）、及び３．．４５−３．８０（
２Ｈ，２ｍ）　；エキソ／エンドナ約２　：　３　；　
ｍ／ｅ　１２６（Ｍ　”　’）及び１０８１０８（、Ｏ
’）。

（Ｃ）エキソ−及びエンド−１−メチルビシクロ［３゜
ル）−１−メチルビシクロ［３，１．０］へキサン（１
，７８ｇ）を、実施例１　（ａ）に記載したようにピリ
ジニウムクロロクロメート　（４，５６ｇ）を用いて酸
化した。表題アルデヒド（１，３４ｇ）を得た。

υｍａｘ（フィルム）　３．５０．２７４０．及び１６
９５ａｎ−’；δ（ＣＤＣ１，、９０ＭＨｚ）、　１．
１０−２．４０（８８，ｍ）、　１．３０．１．３８（
３Ｈ，２ｓ、　　ｃａ　　２：３）、９．３６及び９．
４６（夏Ｈ，２ｄ、　　各Ｊｓ＝６Ｈｚ）； ｍ／ｅ　１２５（ＭＨ”　）。

エート エキソ／エンド−１−メチルビシクロ［３，１．０］へ
牛サン−６−カルボキシアルデヒド（１，３０ｇ）を、
実施例１（ｂ）に記載されたようにメチル２−アセトア
ミド手アブールー４−テセ千−ｋｒ９９へａし縮合させ
た。クロマトグラフィ（酢酸エチル・ヘキサン混合物、
シリカゲル）により、先ず固体として２−エキソ−エス
テルを得た。（０，３５ｇ）。

ｍ、　ｐ、　１６３−１６５°Ｃ（酢酸エチル・ヘキサ
ンより）（実測値：　Ｃ，６０，１，Ｈ，６，３，Ｎ、
８．９；　Ｓ、９．Ｏ。

Ｍ、　３２０．１］９７．Ｃ＋Ｊｚ。Ｎ２０３Ｓとして
Ｃ，６０，０，Ｈ，６，３；Ｎ、８．８；　Ｓ、１０．
０％；　Ｍ、　３２０．１］９５）・υｍａｘ　（ＫＢ
ｒ）　１７１３．１６５５．１６０８（ｗ）、及び１５
５６ｃｍ−’δ（ＣＤＣＩｓ、　２５０ＭＨｚ）、　１
．３２（３Ｈ，ｓ）、　１．２０−１．４０（２Ｈ，ｍ
）。

１、５５−１．９５（２Ｈ，ｍ）、　２．１９（ＩＨ，
ｄｄ、　Ｊｓ＝１］．０Ｈｚ及び３．２Ｈｚ）、　２．
２３（３Ｈ，Ｓ）、　３．８６（３Ｈ，Ｓ）、　６．６
２（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１］．０Ｈ２）、　６．９６（ＩＨ，ｓ）、及び９
．７７（ＩＨ，ｂｒｓ）。

エキソ−立体構造は、核０ｖｅｒｈａｎｓｅｒ研究によ
り求められた。カラムをさらに溶離すると、恐らくエキ
ソ−異性体であるＥ−エステル（０，７８ｇ）が泡とし
て得られた。

δ（ＣＤＣ１ａ、　９０ＭＨｚ）、特に、６．８４（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１０Ｈ２）及び６、９６（ＩＨ，Ｓ）。

（ｅ）Ｚ−（２−（２−アミノチアゾール−４−イＩＩ
ハ　　−　Ｑ　　＋　　　（−ｒ　４　　’）　　　　
　　ｌ　　　　　　Ｊ　　＄　　ｒｌ、　　Ｖ　　Ｘｉ
　　Ｊ’？　　ｌ−Ｉ　ｒＱ　　　１０］ヘキシ−６−
イル））〕ロペン酸 メチルＺ−（２−（２−アセトアミドチアゾール−４−
イル’）−３−（エキソ−１−メチルビシクロ［３，１
，Ｏｌヘキシ−６−イル））〕ロペノエート（Ｑ、　１
７ｇ）を、実施例１（Ｃ）に記載したようにＩＭ　Ｎａ
０）１（４，０ｍｌ　）を用いて加水分解した。ｐＨ４
，２ヘの酸性化により得た固体をン戸去し、少量の冷水
により洗いそして乾燥して表題の酸を得た。

（０，１０ｇ）　； υｍａｘ（にＢｒ）　１６８５（Ｓｈ）、１６２３．１
５５９．及び１５２７ｃｍ−’δ［（ＣＤｓ）＊ＳＯ，
２５０ＭＨｚ）、１．１７（ＩＨ，ｍ）、　１．２５（
３Ｈ，ｓ）。

１、５０−１．８５（６Ｈ，ｍ）、　１．９１　（１８
，ｄｄ、　Ｊｓ＝１０．９Ｈｚ及び３．１Ｈｚ）、　６
．３１（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、　６．３９
（ＩＨ，ｓ）、及び６．９９（２Ｈ，ｂｒｓ、ＤｔＯｅ
ｘｃｈ、）；ｍ／ｅ　２６４（Ｍ　”　）及び２４６（
Ｍ−Ｈ＊０　”　）。

（実測値：　Ｍ、　２６４．０９３２．Ｃ＋ＪｚＮｚＯ
ｔＳとしてＭ。

２６４、０９３２）。

２ＭＨＣｌを用いてｐＨ２へ含水母液をさらに酸性化し
、次に酢酸エチル（３×）により抽出して、さらに生成
物（０，０４ｇ）が得られ、それは、ｎ、　ｍ、　ｒ、
分析により実際上純粋であった。

Ｚ−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３−
エキソ−１−メチルビシクロ［３，１，０］ヘキシ−６
−イル））〕ロペン酸（０，１３２ｇ）を６−アミノペ
ニシラン酸（０．１］３ｇ）にカップリングし、ＨＰ２
０ＳＳを用いて実施例６（ｄ）に記載したように精製し
た。表題ペニシリン０．０６１ｇ）を得た。

υｍａｘ　（ＫＢｒ）　１７６４．１６５５（ｓｈ）、
１６０９．１５２６及び１４５７（Ｗ）　ａｎ−’； δ（ＤｔＯ，２５０ＭＨｚ）、１．２０−２．００（８
Ｈ，ｍ）、１．２９．１．３１（３Ｈ。

２Ｓ）、１，５３．１．６４（６Ｈ，２Ｓ）、４．２５
（ＩＨ，Ｓ）、５．５０−５．７０（２Ｈ，ｍ）、　６
．１６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１０．８Ｈ２）、及び６．４
２（ＩＨ，ｓ）　；ｍ／ｅ　５０７（ＭＮａ　”　）、
４８５（ＭＨ”　）、及び４６３（ＭＨ”実施例１６ 前述した方法と同様な方法により、又ナトリウム６β−
〔Ｚ−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル） （スピロ［２，４１ ヘプト−４−イ ル） プロペンアミ ド〕 ベニシラナートを製造した。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｘは水素又は基ＮＨＲ＾１（ただしＲ＾１は水素
   又はアミノ保護基である）であり、そしてＲは酸素、窒
   素及び硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を任意
   に含んでもよい任意に置換されるスピロ、縮合又は橋か
   け二環基である〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩又は生体内で加水
   分解可能なエステル。
2. （２）Ｒが、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
   、３−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
   、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル
   、ビシクロ［４．４．０］デシ−２−イル、ビシクロ［
   ４．３．０］ノン−７−イル、エンド−７−オキサビシ
   クロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、エキソ−ビシク
   ロ［４．１．０］ヘプト−７−イル、エキソ−ビシクロ
   ［３．１．０］ヘキシ−６−イル、エンド−１−メトキ
   シ−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イ
   ル、エキソ−１−メトキシ−ビシクロ［２．２．２］オ
   クト−５−、エン−２−イル、シス−ビシクロ［３．３
   ．０］オクト−２−イル、エキソ−ビシクロ［２．２．
   ２］オクト−５−エン−２−イル、エキソ−３−オキサ
   −ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル、エンド−
   ３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル、
   エキソ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−７
   −イル、エンド−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−
   エン−７−イル、エキソ−ビシクロ［５．１．０］オク
   ト−８−イル、エキソ−１−メチルビシクロ［３．１．
   ０］ヘキシ−６−イル及びスピロ［２．４］ヘプト４−
   イルよりなる群から選ばれる請求項１記載の化合物。
3. （３）￥シン￥異性体の形である請求項１又は２項記載
   の化合物。
4. （４）化合物が、 ６β−〔Ｚ−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル
   ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）
   〕プロペンアミド〕ペニシラン酸、 ６β−〔Ｚ−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル
   ）−３−（３−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−
   ２−イル）〕プロペンアミド〕ペニシラン酸、 ６β−〔Ｚ−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル
   ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−
   ２−イル）〕プロペンアミド〕ペニシラン酸、 ６β−〔Ｚ−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル
   ）−３−（ビシクロ［４．４．０］デシ−２−イル）〕
   プロペンアミド〕ペニシラン酸、 ６β−〔Ｚ−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル
   ）−３−（ビシクロ［４．３．０］ノン−７−イル）〕
   プロペンアミド〕ペニシラン酸、 ６β−〔Ｚ−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル
   ）−３−（エンド−７−オキサビシクロ［２．２．１］
   ヘプト−２−イル）〕プロペンアミド〕ペニシラン酸、 ６β−〔Ｚ−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル
   ）−３−（エキソ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−７
   −イル）〕プロペンアミド〕ペニシラン酸、６β−〔Ｚ
   −〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３−（
   エキソ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）〕
   プロペンアミド〕ペニシラン酸、６β−〔Ｚ−〔２−（
   ２−アミノチアゾール−４−イル）−３−（エンド−１
   −メトキシ−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン
   −２−イル）〕プロペンアミド〕ペニシラン酸、 ６β−〔Ｚ−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル
   ）−３−（エキソ−１−メトキシビシクロ［２．２．２
   ］オクト−５−エン−２−イル）〕プロペンアミド〕ペ
   ニシラン酸、 ６β−〔Ｚ−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル
   ）−３−（シス−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−
   イル）〕プロペンアミド〕ペニシラン酸、６β−〔Ｚ−
   〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３−（エ
   キソ−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−
   イル）〕プロペンアミド〕ペニシラン酸、 ６β−〔Ｚ−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル
   ）−３−（エキソ−３−オキサビシクロ［３．１．０］
   ヘキシ−６−イル）〕プロペンアミド〕ペニシラン酸、 ６β−〔Ｚ−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル
   ）−３−（エンド−３−オキサビシクロ［３．１．０］
   ヘキシ−６−イル）〕プロペンアミド〕ペニシラン酸、 ６β−〔２−（２−アミノチアゾール−４ −イル）−３−（エキソ−ビシクロ［４．１．０．］ヘ
   プト−３−エン−７−イル）〕プロペンアミド〕ペニシ
   ラン酸、 ６β−〔Ｚ−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル
   ）−３−（エンド−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−３
   −エン−７−イル）〕プロペンアミド〕ペニシラン酸、 ６β−〔Ｚ−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル
   ）−３−（エキソ−ビシクロ［５．１．０］オクト−８
   −イル）〕プロペンアミド〕ペニシラン酸、６β−〔Ｚ
   −〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３−（
   エキソ−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６
   −イル）〕プロペンアミド〕ペニシラン酸、及び ６β−〔Ｚ−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル
   ）−３−（スピロ［２．４］ヘプト−４−イル）〕プロ
   ペンアミド〕ペニシラン酸 及びその製薬上許容しうる塩及び生体内で加水分解可能
   なエステル よりなる群から選ばれる請求項１記載の化合物。
5. （５）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中アミノ基はアシル化を生ぜしめる基により任意に
   置換されていてもよく、そしてＲ＾３は水素又は容易に
   除去できるカルボキシルブロッキング基である） の化合物又はその塩を式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｙは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基又はそれに転換可能な基であり、そしてＲ及びＸは
   式（ I ）について規定した通りである）の酸から誘導
   されるアシル化剤により処理することよりなる請求項１
   〜４の何れか一つの項記載の化合物を製造する方法。
6. （６）製薬上許容しうる担体とともに請求項１〜４の何
   れか一つの項記載の化合物を含む製薬組成物。
7. （７）治療に用いられる請求項１〜４の何れか一つの項
   記載の化合物。
8. （８）ヒト又は動物の細菌性感染の治療に用いられる薬
   剤の製造における請求項１〜４の何れか一つの項記載の
   化合物の用途。