DE2837264A1

DE2837264A1 - 7 beta -arylmalonamido-7 alpha -methoxy-3-thiadiazolylthio-1-oxadethiacephalosporine, ihre ester und salze, sowie verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2837264A1
Application number: DE19782837264
Authority: DE
Inventors: Wataru Nagata; Masayuki Narisada
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1977-08-25
Filing date: 1978-08-25
Publication date: 1979-03-01
Also published as: FI782586A; PH17508A; RO75070A; SU812182A3; NO782866L; ZA784753B; FR2401165A1; FI65432B; PL209215A1; IT7868975A0; NL7808802A; YU202878A; FR2401165B1; DE2837264C2; PL110656B1; US4201782A; BE869955A; YU43999B; CS203927B2; SE452010B

Description

U.Z.: M 830 (Hi/kä)
Gase: F 3524 TW

Shionogi & Co., Ltd.
Osaka, Japan

" Verfahren zur Herstellung von 7ß-Arylmalonamido-7oC-methoxy-3-thiadiazolylthio-i-oxadethiacephalosporinen, ihren Estern und Salzen mit Basen "

Priorität: 25- August 1977, Japan, Nr. 102261/77

Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Bekämpfung verschiedener gram-positiver und gramnegativer Bakterien bei Menschen und Tieren. Außerdem ist die Erfindung auf dem Gebiet der Desinfektion anwendbar.

Cephalosporine mit einem Sauerstoffatom anstelle des Schwefelatoms im Kern sind bekannt (vgl. Journal of Heterocyclic Chemistry,Bd. 5 (1968), S. 779; DE-OS 2 219 601; Canadian Journal of Chemistry, Bd. 52 (1974), S. 3996; Journal of the American Chemical Society, Bd. 96 (1974), S. 7582; JP-OS 133 594/74; US-PSen 303 905 und 395 662).

Im Stand der Technik sind jedoch die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen nicht beschrieben.

.^L ' ■ 909809/1087

Γ "I

Die Amine der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel II können gemäß den in der JP-OS 133 594/74 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Arylmalonsäuren der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel III können nach den aus JP-OS 1 489/76, DE-OS 2 451 931, sowie Journal of the American Chemical Society, Bd. 59 (1937), S. 1901, sowie Bd. 91, 8 (1969), S. 2127, bekannten Verfahren hergestellt werden.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneistoffe zur Bekämpfung pathogener gram-positiver und gram—negativer Bakterien bereitzustellen.

Die Erfindung betrifft die Herstellung von 7ß-Arylmalonamido^tf-methoxy-S-thiadiazolylthio-i-oxadethiacephalosporinen der allgemeinen Formel I

-N

COB

in der Ar eine 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, Phenyl-, p-Hydroxyphenyl-, p-Acyloxyphenyl oder geschützte p-Hydroxyphenyl-

1 2

gruppe, COB und COB jeweils eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, und ihren Estern und Salzen mit Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allge-

L -I

909809/1QB?

meinen Formel II

-κ-

N N

CHgS^^S^^R,

COB

(II)

In der COB und R die vorstehende Bedeutung haben, oder ein entsprechendes reaktionsfähiges Derivat mit einer Arylmalonsäure der allgemeinen Formel III

ArCHCOOH

cob¹

in der Ar und COB die vorstehende Bedeutung haben, oder einem entsprechenden reaktionsfähigen Derivat umsetzt.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neue antibakterielle Wirkstoffe, die gegenüber anderen 1-Oxadethiacephalosporinen und üblichen Cephalosporinen folgende Unterschiede aufweisen:

1. Eine höhere antibakterielle Wirksamkeit gegenüber gramnegativen Bakterien,

2. eine höhere Stabilität des ß-Lactamrings,

3. eine geringere Abhängigkeit der antibakteriellen Wirksamkeit vom Umfang der bakteriellen ß-Lactamasebxldung

4. geringere Abhängigkeit von der Größe des Inoculums,

5. höhere Wirksamkeit gegen Bakterien, wie Enterobacter, Serratia und Indol-positivem Proteus, die gegenüber gewissen anderen Cephalosporinen resistent sind,

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-X- 4Α* 283⁷2b>

6. ein breiteres bakterizides WirkungsSpektrum,

7. ein höherer Blutspiegel,

8. höhere Stabilität im Blut und

9. geringere Bindung an Serumproteine.

Wenn in der allgemeinen Formel I Ar einen p-Acyloxyphenylrest darstellt, handelt es sich hierbei um einen anorganischen oder organischen Acylrest mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise wn einen C_{1 C}-Alkanoyl-, C_{0 1ri}-'~^b ι ö-lO

Aralkanoyl-, C_ ., -Aroyl-, C_{0 C}-Alkoxycarbonyl-, C₀ ,, -Ar-

/— IU Δ~O ο — ^U

alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, C₂_,-N-Alkylcarbamoyl- oder Ureidocarbonylrest.

Spezielle Beispiele für derartige Acylreste sind die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Phenylacetyl-, Phenylpropionyl-, Benzoyl-, Toluoyl-, Carbomethoxycarbonyl-, Carboathoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Carbamoyl-,

N-Methylcarbamoyl-, N-Äthylcarbamoyl-, N-Propylcarbamoyl-, 20

N-Isobutylcarbamoyl-, Ν,Ν-Dimethylcarbamoyl-, Carbamoylcarbamoyl- und N -Methylureidocarbony!gruppe.

Wenn Ar in der allgemeinen Formel I eine p-Hydroxyphenylgruppe bedeutet, kommt als Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe eine übliche Schutzgruppe für phenolische Hydroxylgruppen in Frage, beispielsweise eine Ester- oder Äthergruppe.

Die Schutzgruppe für die phenolische Hydroxylgruppe enthält 30

höchstens 20 Kohlenstoffatome und wird jeweils in der gewünschten Stufe der Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I abgespalten, um die freie Hydroxylgruppe zu erhalten. Die Strukturen der Phenolschutzgruppen können sehr unterschiedlich sein, ohne das Wesen der Erfindung zu berühren. Die Schutzgruppen haben nur die Aufgabe, die entsprechende Gruppe zu schützen, die gewünschte Abspaltung und gegebenenfalls eine Salzbildung zu ermöglichen.

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Spezielle Beispiele für Schutzgruppen der phenolischen Hydroxylgruppe sind beispielsweise esterbildende Gruppen,

wie C ,-ot-Halogenalkanoylreste, z.B. die Trifluoracetyl-, I — ο

Trichloracetyl- oder Monochloracety!gruppe, C₁ ,.-Alkanoyl-

reste, z.B. die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Isopentenoylgruppe, C^g-ß-Ketocarbonsäurereste, z.B. die Acetoacetylgrujpe/:- -Alkoxycarbonylreste, z.B. die tert.-Butoxycarbonyl-, Cyclopropylmethoxycarbonyl-, Norbornyloxycarbonyl- oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe, oder Cq_-1 !--Aralkoxycarbonylreste, z.B. die Benzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, Dimethylbenzyloxycarbonyl- oder Diphenylmethoxycarbonylgruppe, oder ätherbildende Gruppen, wie C₁_,-Alkyl-

"reste, wie die Methyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, tert.-' 15

Amyl-, Cyclopropylmethyl-, Isobornyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Methoxymethyl-, Äthoxymethyl- oder Methansulfonyloxymethylgruppe, C_7-1^-Aralkylreste, z.B. die Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Methylbenzyl-, m-Methylbenzyl-, p-Nitrobenzyl-, Diphenylmethyl- oder Tritylgruppe, oder

C_ Q-Trialkylsilylreste, z.B. die Trimethylsilyl-, Triäthyl-

j — ö

silyl-, dimethyl-tert.-butylsilyl- oder Methoxydimethylsily!gruppe.

1 2

Die Reste COB und COB können Carboxylgruppen oder durch auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine übliche Schutzgruppen geschützte Carboxylgruppen mit im allgemeinen höchstens 20 Kohlenstoffatomen darstellen. Die Carboxy1-schutzgruppen in den vorgenannten Resten können im selben Molekül gleich oder verschieden sein. Im allgemeinen sollen diese Schutzgruppen in jeder Stufe der Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Bildung der freien Carboxylgruppen oder der entsprechenden Salze abspaltbar sein. Deshalb kann die Struktur der Carboxylschutzgruppen

ohne Veränderung des Wesens der Erfindung sehr unterschied-35

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ORIGINAL INSPECTED'

2837/64

lieh sein. Die Schutzgruppen sind somit in ihrer Struktur nicht besonders beschränkt, sondern sollen nur einen entsprechenden Schutz, das gewünschte Abspalten und gegebenenfalls eine Salzbildung ermöglichen.

Spezielle Beispiele für Schutzgruppen der Reste COB und

COB sind esterbildende Gruppen, beispielsweise gegebenenfalls substituierte C -Alkylreste, wie die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, tert.-Pentyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclopropyläthyl-, · Monohydroxy-tert.-butyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Chlormethyl-, Cyanmethyl-.. Methansulfonyläthyl-, Acetylmethyl-, Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Benzoyloxymethyl-, Tolyloxyäthyl-, Methoxy-

^⁵ methyl-, Phenoxymethyl-, Methylthiomethyl-, Phenylthiomethyl-, Tetrahydropyranyl-, Phthalimidomethyl-, o/,ex -Dimethylpropargyl-, Äthoxycarbonyloxyäthyl-, Methoxycarbonyloxypropyl- und Allylgruppe, Aralkylreste, wie die Benzyl-, Phenäthyl-, Tolylmethyl-, Dimethylbenzyl-, Nitrobenzyl-, Halogenbenzyl-, Methoxybenzyl-, Phthalidyl-, p-Hydroxyditert.-butylbenzyl-, Dipheny!methyl-, Trityl-, Phenacyl-, Chlorphenacyl-, Bromphenacyl-, Nitrophenacyl- und Methylphenacy!gruppe, andere leicht abspaltbare aliphatisch^ Reste, Metalle enthaltende Reste, wie die Trimethylsilyl-, Dimethyl-

methoxysilyl-, Triäthylsilyl- unü Trimethylstannylgruppe amrrEÜ-sche Reste, wie die Phenyl-, Naphthyl-, ToIyI-, Dimethylphenyl-, Nitrophenyl-, Methansulfonylphenyl-, Chlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Indanyl- und Pyridy!gruppe, Hydrazide, Amide und Salze, beispielsweise pharmazeutisch verträgliche

³^ Salze oder zur Reaktion oder Reinigung geeignete Salze.

Pharmazeutisch verträgliche Salze, die an den Carboxylgruppen der Verbindungen der allgemeinen Formel I gebildet werden, sind beispielsweise Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Magnesium-, Calcium- oder Alkanoyloxycalciumsalze, sowie Salze mit or-

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ganischen Basen, wie die als Analgetika wirkenden Basen Procain und Xylocain, sowie Dimethy!anilin, Triäthylamin und Dicyclohexylamin.

Einige der Salze sind auch während der Synthesen nützlich. Beispielsweise sind Salze mit Triäthylamin, N-Methylmorpholin und Dimethylanilin für einige Umsetzungen als Ausgangsverbindungen gut geeignet. Salze mit Dicyclohexylamin können auch zur Kristallisation zwecks Reinigung eingesetzt werden.

Einige Carboxylschutzgruppen eignen sich zur Änderung des pharmazeutischen Charakters der Verbindungen. In solchen Fällen können die Schutzgruppen speziell bekannte Gruppen

für übliche Wirkstoffe in der Herstellung von β-Lactam-15

Antibiotika sein. Solche Gruppen sind beispielsweise pharmazeutisch verträgliche Estergruppen, z.B. zur Verbesserung der Absorption der Verdauungsorgane, wie die Phthali dyl-, Acetoxymethyl-, Acetoxyäthyl-, Propionyloxyäthyl-,

Pivaloyloxymethyl-, Indanyl-, Phenyl-, ToIyI-, Dimethyl-20

phenyl-, Methoxyphenyl-, Methoxycarbonyloxyäthyl-, Äthoxycarbonyloxymethyl- und Phenacy!gruppe.

R ist als Alkylrest vorzugsweise ein C, ₃-Alkylrest, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylgruppe.

Üblicherweise werden die Verbindungen der allgemeinen Formel

als Salze parenteral verabreicht. Vorzugsweise werden Natrium- oder Kaliumsalze oder Salze mit pharmazeutisch verträglichen organischen Basen, wie Procain oder Xylocan, ein-30

gesetzt. Die Natur des Salzes wird beispielsweise unter dem Gesichtspunkt der Sicherheit und Löslichkeit ausgewählt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ar einen

p-Acyloxyphenylrest bedeutet, werden in Gegenwart von Serum 35

leicht hydrolysiert und zeigen die gleiche Größenordnung der antibakteriellen Wirksamkeit wie die entsprechenden p-Hydroxypheny!verbindungen.

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ORIGINAL IiSISPECTED

Γ ~

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit gut geschütz-

1 2
ten Carboxylgruppen COB und COB sind sehr wertvoll zur Herstellung von antibakteriell wirksamen Verbindungen, die von den Schutzgruppen befreit sind.

Die Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind im allgemeinen für eine enterale Verabreichung, die Salze im allgemeinen für eine parenterale Verabreichung geeignet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle antibakteriell wirksame Arzneistoffe gegenüber verschiedenen gram positiven und gram negativen Bakterien in der Human- und Veterinärmedizin.

Die Verbindungen können zur Vorbeugung oder Behandlung bei Infektionskrankheiten eingesetzt werden, die durch grampositive Bakterien, wie Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Bacillus subtilis. Bacillus cereus, Diplococcus penumoniae und Corynebacterium diphtheriae, oder gram-nega-

tive Bakterien, wie Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri, Proteus morganii, Enterobacter cloacae, Shigella sonnei, Salmonella paratyphi, Salmonella typhi und Serratia marsescens, verursacht werden. Dabei können die Verbindungen

mit niedriger Konzentration eingesetzt werden. Einige Verbindungen sind sogar gegenüber Pseudomonas aeruginosa und anaerobe Bakterien, wie Bacteroid fragilis, bei mäßigen Konzentrationen wirksam.

In der nachfolgenden Tabelle sind die antibakteriellen Wirksamkeiten von Verbindungen der allgemeinen Formel I gegenüber gram positiven und gram negativen Bakterien angegeben (minimale Hemmkonzentration bei einer Inoculum-

größe von 10 ).
3£

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'Χ-/ΙΎ

283

7264

Erläuterung zur nachfolgenden Tabelle:

Minimale Hemmkonzentration von Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form der Natriumsalze gegenüber gram-positiven und gram-negativen Bakterien (|ig/ml) ; Agar-Verdünnungsmetho-

5 de bei pH 7,0.

untersuchte Verbindungen

ArCHCONH*.; COOH

COOH

15 Verbindung (1) Verbindung (2)

20

Verbindung (3)

Verbindung (4)

Ar = p-hydroxyphenyl und R = methyl;

Ar = p-hydroxyphenyl und R = Wasserstoff; Ar = 3-thienyl und R = methyl;

Ar = 3-thienyl und R = Wasserstoff

Untersuchte Bakterien:
Gram-positive Bakterien:

Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae.

Gram-negative Bakterien:

Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus vulgaris, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa.

35

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/η

terien ^^-^dung^	(1)	(2)	(3)	(4)
S·· aureua 209P JC-I	12,5	12,5	6,25	6,25
S. aureus Smith.	25	12,5	6_;25	6₇25
S· aureua O77	25	25	6_;25	6;25
S. aureus C-ltt	25	25	6_;25	6,25
S* pyogenes C-203	3;13	3; 13	0,78	3; 13
S. pneumoniae I	3_r13	6₇25	3,13	6^25
E. coli H	0,2	0/2	0,05	0,1
E- coli IsTIHJ JC-2	0,78	O;39	O_;39 .	0;2 -
E. coli EC-I^	O_;78	0,39	0,2	0,1
E. coli 377	1,56	0,78	O,78_:	0,39
E. coli 73	6,25	3;13	-;.l,56	0,78
K. pneumoniaa SHIONOG	: 0,78	0,39	0,2	0,2
Kt pneumoniae 363	0,39	0,39	0,78	0,2
P. mirabilis PR-4	0,39	0,39	0,1	0,2
P. morganii No. 9	0,78	0,78	0,2	0,2
P. vulgaris CN-329	0,39	0,78	0,1	0_;2
P. vulgaris No. 3	0,78	0,78	0,39	0,39
Ε· cloacae 233	1,6	6,25	12,5	6,25
E. cloacae 130^7	50	25	25	12,5.
S. marceacens 13880	3_r13	1,56	1₇56	0,39
P." aeruginosa 25619	25	25	25	25

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¹ -yr-

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können beispielsweise bei der Behandlung von Pneumonie, Bronchitis, Pneumonitis, Empyem, Nasopharyngitis, Tonsillitis, Rhinitis, Dermatitis, Pustulosis, Ulzeration, Abszessen, Infektionen von Wunden und weichen Geweben, Ohrinfektionen, Osteomyelitis, Septikämie, Gastroenteritis, Enteritis, Infektionen des Harntrakts und Pyelonephritis, eingesetzt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in üblichen Dosen und in üblichen Darreichungsformen bei Menschen und Tieren verabfolgt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Bestandteile von ß-Lactam-Antibiotika sind nicht stabil genug, um sie mit verschiedenen anderen Substanzen über einen langen Zeit raum gemischt zu halten. Die Verbindungen werden als Arzneistoffe, z.B. als Injektionspräparate, vorzugsweise in im wesentlichen reiner Form im Gemisch mit nicht zu großen Mengen von Hilfsstoffen eingesetzt. Andere Präparate können mit den Verbindungen unmittelbar vor der Anwendung hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch als Wirkstoffe bei der Desinfektion eingesetzt werden. Dabei werden die Verbindungen, gegebenenfalls in Form der Ester oder Salze, in Form üblicher Präparate beispielsweise für folgende Zwecke eingesetzt:

1. Zur Inhibierung des Bakterienwachstums,

2. Zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten bei Menschen und Tieren^

3. Verhinderung des Zersetzens leicht verderblicher Materialien,

4. Desinfektion von Stoffen, Materialien, Gegenständen und Gebäudeteilen.

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Bei diesen Anwendungsgebieten werden die Bakterien getötet, und die Umgebung wird in der gewünschten Weise desinfiziert.

Geeignete Verbindungen der allgemeinen Formel I zur vorgenannten Desinfektion sind die freien Säuren, die Ester und die an den Carboxylgruppen gebildeten Salze. Nachfolgend werden hierfür bevorzugte Verbindungen angegeben: 7c/-Methoxy-7ß- (cv-phenyl-tf-carboxyacetamido) -3- (1,3,4-thiadiazo 1-5-yl) -thiomethyl-1-dsthia-i-oxa-S-cephem^-carbonsäure,

7oi-Methoxy-7ß- (o^-phenyl-^-carboxyacetamido)-3- {2-methyl-1 ,3, 4-thiadiazol-5-y1)-thiomethy1-1-dethia-1-oxa-S-cephem^- carbonsäure,

7 oHMethoxy-7ß- (W-p-hydroxyphenyl-CY-carboxyacetamido) -3-(1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethy1-1-dethia-i-oxa-3-cephem- 4-carbonsäure,

7oi-Methoxy-7ß- (cK-p-hydroxyphenyl-tf-carboxyacetamido) -3- (2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethy1-1-dethia-1-oxa-3- cephem-4-carbonsäure,

7°^-Methoxy-7ß- (o^-p-acetoxyphenyl-tf-carboxyacetamido) -3-(1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure,
7<X-Methoxy-7ß- (cx-p-acetoxyphenyl-oi-carboxyacetamido) -3- (2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3- cephem-4-carbonsäure,

70C-Methoxy-7ß- (a-p-propionyloxyphenyl-cX-carboxyacetamido}-3-(1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethy1-1-dethia-1-oxa-3-cephem 4-carbonsäure,

7o(-Methoxy-7ß- (tx-p-propionyloxyphenyl-oi-carboxyacetamido) 3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-S-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure,

70(-Methoxy-7ß- (a-p-butyryloxyphenyl-of-carboxyacetamido) -3-(1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure,

909809/1087

Γ I

70(-Methoxy-7ß- (of-p-butyryloxyphenyl-of-carboxyacetamido) -3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethy1-1-dethia-1- oxa-3-cephem-4-carbonsäure,

7o(-Methoxy-7ß-(Of-benzyloxyphenyl-cy-carboxyacetamido)-3-(1 / 3,4-thiadiazol-5-yl) -thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure

70<-Methoxy-7ß- («•-benzyloxyphenyl-cy-carboxyacetamido) -3- (2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3- cephem-4-carbonsäure,
7^-Methoxy-7ß- (c/-p-methoxybenzyloxyphenyl-c/-carboxyacetamido) 3-(1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3- cephem-4-carbonsäure,

7C<-Methoxy-7ß- (of-p-Methoxybenzyloxyphenyl-OC-carboxyacetamido)-3-(2-methyl-1 ,S^-thiadiazol-S-ylJ-thiomethyl-idethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7o(-Methoxy-7ß- (cx-p-butoxycarboxyphenyl-oi'-carboxyacetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1- oxa-3^cephem-4-carbonsäure,

70(-Methoxy-7ß- (oi-p-butoxycarboxyphenyl-or-carboxyacetamido) 3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethy1-1-dethia-1- oxa-3-cephem-4-carbonsäure,

7Oi-Methoxy-7ß- («X-p-tetrahydropyranyloxyphenyl-o^-carboxyacetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethy1-1-dethia-1-oxa- 3-cephem-4-carbonsäure,
7«X-Methoxy-7ß- («V-p-tetrahydropyranyloxyphenyl-rf-carboxyacetamido)-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethy1-1- dethia-1 -öxa-S-cephem^-carbonsäure, 7a-Methoxy-7ß- (Oi-p-trimethylsilyloxyphenyl-Of-carboxyacetamido)-3-{1,3,4-thiadiazol-S-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure_J

7o(-Methoxy-7ß- (oi-p-triäthylsilyloxyphenyl-cx-carboxyacetamido)-3-(1_/3_/4-thiadiazol-5-yl)-thiomethy1-1-dethia-1-oxa- 3-cephem-4-carbonsäure,

70(-Methoxy-7ß- fx-p-triathylsilyloxyphenyl-cZ-carboxyacetamido) 3-(2-methyl-1,3 ^-thiadiazol-S-yl)-thiomethy1-1-dethia-ioxa-3-cephem-4-carbonsäure,

909809/1

'22 2837~ί>4 7<y-Methoxy-7ß- (cv-p-tert. -butyldimathylsilyloxiphenyl-ei. carboxyacetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1 dethia-1-oxa-S-cephem^-carbonsäurej 7ci-Methoxy-7ß- (cx-p-tert.-butyldimethylsilyloxyphenyl-cycarboxyacetamido)-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)- thiomethyl-1-dethia-1-oxa-S-cephem^-carbonsäure, 7o;-Methoxy-7ß -/y-p-hydroxyphenyl-Oi- (5-indanyl)-oxycarbonylacetamido_/-3-(1,3 ,4-thiadiazol-5-yl) -thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7tf-Methoxy-7ß-/^-p-hydroxyphenyl-Oi^/- (5-indanyl) -oxycarbonylacetamido/-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-i-oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 70(-Methoxy-7ß- (cv-p-hydroxyphenyl-a-pivaloyloxymethoxycarbonylacetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1- dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7o/-Methoxy-7ß- («V-p-hydroxyphenyl-o'-acetoxymethoxycarbonylacetamido)-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-S-yl)-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-car bonsäure , 70;'-Methoxy-7ß- (ft'-p-hydroxyphenyl-Q'-phenoxycarbonylacetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-S-yl)-thiomethyl-1-dethia-1- oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 70(-Methoxy-7ß- {^-p-hydroxyphenyl-iV-phenoxycarbony!acetamido) -3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1 -oxa-S-cephem^-carbonsäure, 7ö(-Methoxy-7ß- ((X-p-hydroxyphenyl-a'-tolyloxycarbonylacetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7<X-Methoxy-7ß-/öf'- (3-thienyl) -oc-carboxyacetamidoJ^-S-(1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem- 4-carbonsäure,

7(X-Methoxy-7ß-/c<^r- (3-thienyl) -of-carboxyacetamidoy-S- (2-methy1-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 7(X-Methoxy-7ß-Zo(- (2-thienyl) -C\-carboxyacetamido7"-3- (1 ,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4- carbonsäure,

L -1

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ORlGiFsJAL iäMSPECTED

Γ ~Ι

Τ 23 283776Α

7o(-Methoxy-7ß-/cf- (2-thienyl) -cy-carboxyacetamidq/'-S- (2-propyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure,

7c<-Methoxy-7ß-/ö'- (3-thienyl) -£y-phenoxycarbony!.acetamido) 3-(2-äthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-i-oxa-3-cephem-4-carbonsäure.

In gleicher Weise und ebenfalls bevorzugt werden die Natrium- oder Kaliumsalze der vorgenannten Verbindungen oder ihre leicht abtrennbaren Ester, wie der tert.-Butyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Benzyl-, Methylbenzyl-, Methoxybenzyl-, Nitrobenzyl-, Diphenylmethyl- oder Trimethylsilylester, eingesetzt.

Nachfolgend werden die Synthesen der Verbindungen der allgemeinen Formel I erläutert.

1. Acylierung:

Durch Umsetzen eines Amins der allgemeinen Formel II oder eines seiner reaktionsfähigen Derivate mit einer Arylmalonsäure der allgemeinen Formel III oder einer ihrer reaktionsfähigen Derivate wird die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten, wie im nachfolgenden Reaktionsschema angegeben ist:

^H2	9CH *v -	k	i	ArCHCOOH
	O^			COB (III)
(II)		'0"^I	—N	— 7
J ^^^•CH S
T₂ ² COB

(D

f r\ —

Die allgemeinen Reste haben die vorstehende Bedeutung.

Die Amxne der allgemeinen Formel II können nach dem in der JP-OS 133 594/74 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die reaktionsfähigen Derivate des Amins sind beispielsweise die entsprechenden Verbindungen, die in üblicher - ■

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Γ Π

Weise in die entsprechenden Silyl- (z.B. Triitiethylsilyl- oder Methoxydimethylsilyl-), Stannyl- (z.B. Trimethylstannyl-) Carbonyl-, Alkenyl- (z.B. ein Enamin mit Aceton, Acetylaceton, einem Acetoacetat, Acetoacetonitril, Acetoacetamid, Acetoacetanilid, Cyclopentandion oder Acetylbutyrolacton) oder Alkylidenderivate (z.B. 1-Halogenalkyliden-, 1-HaIogenaralkyliden- oder 1-Alkoxy-1-phenoxyalkyliden-) oder die entsprechenden Salze, z.B. mit einer Mineralsäure, Carbonsäure oder Sulfonsäure, überführt worden sind. 10

Die Arylmalonsäuren der allgemeinen Formel III können nach den aus JP-OS 1489/76, DE-OS 2 451 931 und Journal of the American Chemical Society, Bd. 59 (1937), S. 1901, und Bd. 91, (8) (1969), S. 2127, Journal of Medicinal Chemistry, Bd. l8 (I975), S. I72, bekannten Verfahren hergestellt werden. Der Rest COB kann eine der genannten geschützten Carboxylgruppen sein. Die reaktionsfähigen Derivate der Arylmalonsäuren der allgemeinen Formel III sind beispielsweise Säureanhydride, Säurehalogenide, Ester, Amide und Azide.

Die Umsetzung kann wie folgt durchgeführt werden: (a) Freie Säure der allgemeinen Formel III Das Amin der allgemeinen Formel II oder sein reaktionsfähiges Derivat wird in üblicher Weise mit der freien Säure der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. eines Carbodiimids, wie N,N¹-Diäthylcarbodiimid oder Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonylverbindungen, wie Carbonyldiimidazol, Isoxazoliniumsalzen, Acylaminoverbindungen, wie 2-Äthoxy-1-äthoxycarbonyl-1,2-dihydrochinoline, oder Amidase, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie einem Halogenkohlenwasserstoff, Nitril, Äther oder Amid oder deren Gemisch, umgesetzt. Vorzugsweise wird ein Molverhältnis von 1 bis 2 an freier Säure der Formel III und 1 bis 2 des Kondensationsmittels, jeweils bezogen auf das Amin der Formel II, angewandt .

L J

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r ^ -ι

- IS

(b) Säureanhydride, entsprechend der allgemeinen Formel III Das Amin der allgemeinen Formel II oder sein reaktionsfähiges Derivat wird in üblicher Weise mit einem Säureanhydrid der Arylmalonsäure der allgemeinen Formel III umgesetzt. Derartige Anhydride sind beispielsweise Anhydride mit einer Alkoxyameisensäure, Aralkoxyameisensäure, Schwefelsäure, schwefeliger Säure, Phosphorsäure, phosphoriger Säure, aliphatischer oder aromatischer Carbonsäure oder SuIfonsäure, spezielle intramolekulare Anhydride, wie Ketene oder Nitriloxidejoder symmetrische Anhydride. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Säure-acceptors, wie einer anorganischen Base, z.B. einem Oxid, Hydroxid, Carbonat oder Bicarbonat eines Alkali- oder Erdalkalimetalls, einer organischen Base, wie einem tertiären Amin oder aromatisehen Amin, einem Oxiran, wie einem Alkylenoxid oder Aralkylenoxid, einem Amid, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphortriamid, oder einem Adsorptionsmittel, wie einem Molekularsieb, erfolgen. Vorzugsweise wird ein aprotisches Lösungsmittel, wie ein Halogenkohlenwasserstoff, Nitril, Äther, Keton, Amid oder Ester oder deren Gemisch, eingesetzt. Das Molverhältnis beträgt vorzugsweise 1 bis 2 des Säüreanhydrids und 1 bis 10 des Säureacceptors, bezogen auf das Amin der allgemeinen Formel II oder dessen reaktionsfähiges Derivat.

(c) Säurehalogenid entsprechend der allgemeinen Formel III

Das Amin der allgemeinen Formel II oder sein reaktionsfähiges Derivat wird mit einem Säurehalogenid oder einem Azid ^ou in Gegenwart eines der vorgenannten Säureacceptoren in einem aprotischen Lösungsmittel, wie in einem Halogenkohlenwasserstoff, Nitril, Äther, Keton, Wasser oder Dialkylamid oder deren Gemisch, umgesetzt. Vorzugsweise wird ein Molverhältnis von 1 bis 2 des Säurehalogenids und 1 bis

10 des Säureacceptors, bezogen auf das Amin der allgemeinen Formel II oder sein reaktionsfähiges Derivat, angewandt=

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LA* Ο Ο O ^r- ^ a !

(d) Reaktionsfähige Ester und Amide

Das Amin der allgemeinen Formel II wird in üblicher Weise mit einem reaktionsfähigen Ester, wie einem Enolester, z.B. einem

Vinylester oder Isopropenylester, einem Arylester, z.B. 5

einem Halogenphenylester oder Nitrophenylester, einem heteroaromatischen Ester, z.B. einem Ester mit 1-Hydroxybenzotriazol, einem Ester mit Hydroxylamin, oder einem Ester mit einem Oxim oder einem Diacy!hydroxylamin, einem reaktionsfähigen Amid, wie einem aromatischen Amid, z.B. einem Amid mit Imidazol, Triazol oder 2-Äthoxy-1,2-dihydrochinolin, oder einem Diacylanilid oder einem anderen reaktionsfähigen Derivat, wie einer Formiminoverbindung, z.B. N,N-Dimethylformiminoester, in einem der vorgenannten aprotischen Lösungsmittel umgesetzt. Vorzugsweise wird ein Mol-Verhältnis von 1 bis 10 des reaktionsfähigen Derivats, bezogen auf das Amin der allgemeinen Formel II oder dessen Derivat, bei -15 bis +8o°C, insbesondere etwa bei Raumtemperatur, eingesetzt.

2. Einführen der Thiadiazolylthiogruppe Umsetzen einer 7ß~Arylmalonamido-7&'-methoxy-3-methyl-1-oxadithia-3-cephem-4-carbonsäure oder ihres reaktionsfähigen Derivats der allgemeinen Formel IV mit 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthiol der allgemeinen Formel V oder dessen reaktionsfähigem Derivat gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema.

?^CHt **: ίί

ArCHCONILj

Χ_ηΏί 1 [ " 1 HS—-S--R

2 "" COB

X ist ein reaktionsfähiger Rest, der durch die Verbindung der allgemeinen Formel V an der Thiolgruppe ersetzbar ist. Die übrigen allgemeinen Reste haben die vorstehende Bedeutung.

L -J

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ORiGlMAL INSPECTED

Spezielle Beispiele für X sind Halogenatome oder ein Acyloxyrest, wie die Phosphoryloxy-, SuIfonyloxy-, Dihalogenacetoxy- und Trihalogenacetoxygruppe.

Die reaktionsfähigen Derivate der Verbindung der allgemeinen Formel V sind beispielsweise Alkalimetallsalze oder Salze mit organischen Basen, wie Triäthylamin.

Die Umsetzung gemäß dem obigen Schema wird in Gegenwart einer Base und vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie einem Halogenkohlenwasserstoff, Äther, Keton oder Amid, durchgeführt .

In speziellen Fällen kann X eine Hydroxylgruppe bedeuten, die unter Bildung einer Epoxygruppe an die Ringdoppelbindung addiert wird, d.h., die Verbindung der allgemeinen Formel IV ist ein Vß-Arylmalonamido-ljl-methoxy-O-epoxymethano-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurederivat.

3. Methoxy1i erüng

Einführen der 7oc-Methoxygruppe in die entsprechende 7oc-Hydrogenverbindung oder Tß-Arylmalonamido-S-(1,3,4-thiadiazol-5-yl) -thiomethyl-1 -oxadethia-S-cephem-^carbonsäurederivat oder dessen Derivat gemäß nachfolgendem Reaktionsschema:

? -H

ArCHCONH

(X)

(yi) cob

Die allgemeinen Reste haben die vorstehende Bedeutung.

Die Umsetzung wird wie folgt durchgeführt:

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-je-

a) Behandeln der Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einem N-Halogenierungsmittel, wie tert.-Butylhypochlorit und einem Alkalimetallmethoxid, wie Natriummethoxid oder Kaliummethoxid, in Methanol und nachfolgende Reduktion über halogenierte Nebenprodukte;

b) Behandeln der Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einem N-Halogenierungsmittel in Gegenwart von Phenyllithium oder Natriumborat und dann mit einer Base in Methanol;

c) andere Methoden, wie unter Einsatz eines Halogens und 1,5-Diazabicycloundecen (DBU) als N-Halogenierungsmittel.

Alle diese Methoden führen über Acylimino-Zwischenprodukte, aus denen durch Zusatz von Methanol die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird.

4. Abspalten der Carboxylschutzgruppe

1

Das Abspalten der Schutzgruppen der Reste COB und COB führt zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I mit freien Carboxylgruppen.

a) Im Fall hochreaktionsfähiger Ester, Amide und Anhydride kann das Abspalten der Schutzgruppen durch Hydrolyse mit wäßrigen Säuren, Basen oder Pufferverbindungen erfolgen.

b) Halogenäthyl-, Benzyl-, Nitrobenzyl-, Methylbenzyl-, Dimethylbenzyl-, Diarylmethyl- und Triarylmethylester können unter milden reduktiven Bedingungen, wie durch Behandeln mit Säure und Zinn, Zink oder Chrom(II)-salzen, oder durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie Platin, Palladium oder Nickel, oder durch Reduktion mit Natriumdithionit in die entsprechende freie Säure überführt werden.

c) Benzyl-, Methoxybenzyl-, Methylbenzyl-, Dimethoxybenzyl-, tert.-Alkyl-, Trityl-, Diarylmethyl-, Cyclopropylmethyl-, Sulfonyläthyl- und Cyclopropylmethylester können durch solvolytische Reaktion durch Behandeln mit einer Säure, wie mit einer Mineralsäure, Lewis-Säure, Sulfonsäure

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2837/64

-Ι oder einer starken Carbonsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kationenacceptors, wie Anisol, in die freie Säure überführt werden.
d) Phenacyl-, Äthinyl- und p-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylester können durch Behandeln mit einer Base oder einem anderen nucleophilen Reaktionspartner in die entsprechende freie Säure überführt werden. Hochreaktionsfähige Phenacylester können durch Bestrahlen mit Licht zu den entsprechenden Carbonsäuren gespalten werden.

5. Abspalten der Schutzgruppe an der durchAr dargestellten

Phenolgruppe

Spezielle Beispiele für das Abspalten der Schutzgruppe sind nachfolgend angegeben:

a) Ester und Äther, insbesondere benzyl- und cx-oxygenierte Äther, können durch Behandeln mit einer Säure, wie mit einer Mineralsäure, Lewis-Säure, starken Carbonsäure, Sulfonsäure oder einer anderen der vorgenannten Säuren, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kationenacceptors, wie Anisol, von den Schutzgruppen befreit werden. Es kann

auch unter hydrolytischen Bedingungen gearbeitet werden. b) Benzyloxyameisensäureester oder Benzyläther können durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Katalysators, wie Platin, Palladium oder Nickel, von den Schutzgruppen befreit werden.

Die Abspaltung der Schutzgruppen von den durch Ar dargestellten Phenolrest findet manchmal gleichzeitig mit der unter Ziff 4 dargestellten Reaktion statt. Dies ist eine der Ausfuhrungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens.

6. Bildung von Salzen oder Estern der Verbindungen der allgemeinen Formel I

Verbindungen der allgemeinen Formel I mit freien Carboxylgruppen oder Phenolgruppen bilden durch Behandeln mit organischen oder anorganischen Basen, im allgemeinen durch Mi-

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-30 2 8 3 " ^η 6 sehen der Reaktionspartner, in üblicher Weise Salze. Die Veresterung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit freien Carboxylgruppen oder Phenolgruppen erfolgt in der vorgenannten Weise.

Die Umsetzungen 1 bis 6 können jeweils bei Temperaturen von etwa -30 bis +100⁰C, vorzugsweise -20 bis +50°C, durchgeführt werden. Als Lösungsmittel können gegebenenfalls Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Dichloräthan, Trichloräthan oder Chlorbenzol, Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran oder Anisol, Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon, MethyIisobuty!keton, Cyclohexanon oder Acetophenon, Ester, wie Äthylacetat, Butylacetat oder Methylbenzoat, Nitrokohlenwasserstoffe, wie Nitromethan, Nitrile, wie Acetonitril oder Benzonitril, Amide, wie Formamid, Acetamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphortriamid, Sulfoxide, Säuren, wie Ameisensäure, oder Essigsäure, Basen, wie Butylamin, Triäthylamin, Pyridin, Picolin oder Chinolin, Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Pentanol oder Benzylalkohol, oder Wasser eingesetzt werden. Die Lösungsmittel können einzeln oder auch als Gemisch aus mindestens zwei Lösungsmitteln eingesetzt werden.

Die Umsetzung kann gegebenenfalls durch Rühren unter Ausschluß von Wasser in einem inerten Gas beschleunigt werden.

Die erhaltenen Verbindungen können aus dem Reaktionsgemisch durch Abtrennen von Lösungsmitteln, nicht umgesetzten Ausgangsstoffen, Nebenprodukten und anderen Verunreinigungen in üblicher Weise, z.B. durch Konzentrieren, Extrahieren, Adsorbieren, Eluieren, Auswaschen, Chromatographieren oder Umkristallisieren, isoliert werden. 35

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Beispiel 1

OCK₃

-N

COOCH(C₆H₃)₂

(ι)

COOCH₂- COOCH(C₆H₅;

OCH,

(2)

OCHo HCONH !

COOH

1. Eine Suspension von 375 mg of- (4-p-Methoxybenzyloxyphenyl)-oc-p-methoxybenzyloxycarbonylessigsäure in 5 ml Methylenchlorid wird in einer Stickstoffatmosphäre bei -15⁰C gerührt. Nach der Zugabe von 90 μΐ Triäthylamin und 55 μΐ Oxalylchlorid wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt, dann mit einer Lösung von 2^28 mg Voc-Methoxy-Vß-amino-B- (2-methyl-1,3 ,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonΞäure- diphenylmethylester in 5 ml Methylenchlorid, das 52 μΐ Pyridin enthält, versetzt und 30 Minuten unter Eiskühlung

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gerührt. Das Reaktionsprodukt wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, mit 2 η Salzsäure, Wasser, 5prozentiger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand wird chromatographisch an einer mit 20 g Kieselgel beschickten Säule gereinigt. Ausbeute 212 mg ( 52 % d. Th.) 7y-Methoxy-7ß-/£Y- (4-p-methoxybenzyloxyphenyl) -Of-pmethoxybenzyloxycarbonylacetamidoZ-S-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl) -thiomethyl-i-dethia-i-oxa-S-cephem-'l-carbonsäurediphenylmethylester. '

3405, 3320, 1783, 1717, l605, 1583 cm"¹. M-IR : ä^SS³"^{3 2}f^6Z<s3^H> 3_rhks3ll/2, 3_r46s3H/2, 3_;79s6H, 4,18ABq(13Hz)IH, 4 _f52ABq(13Hz)IH, 4_;52brs2H, 4_;58slH, 4j96s2H, 5,02slH, 5_f12s2H.

2. Eine Lösung von 212 mg der gemäß Ziff. 1 erhaltenen Verbindung in 2 ml Methylenchlorid wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei O⁰C unter Rühren mit 1 ml Anisol und 0,5 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 0°C gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen. Ausbeute 110 mg (94 % d.Th.) 7«-Methoxy-7ß- (Ot'-p-hydroxyphenyl-a'-carboxyacetamido)-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thio- methyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure vom F. 118°C (Zers.)

^{IR : V}max '^338O> ²⁵⁷⁰' ¹⁷⁸¹' ¹^₅ l⁶«, 1514 cm"¹

^Vmax
30

[a]_D -40,0 ± 1,5° (c=O_;547, CH₃

NMR : 5°|O-NaHCO_{3 2/68s3Hj} ₃^_{WyR/Zt 3;5O}s₃E/2_} 3,92ABq.

(i4Hz)iH, 4,42ABq(^Hz)IH, 4_/45brs2H₎ 5,OSsIH, 6,83A₀B

(8Hz)2H, 7,

L· -i

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^r j*·

Beispiel 2

COOCH(C₆H )₂

-CHCONH : 10

COO

¹⁵ OCH

-CHCONH_xJ ^J 0

1. Eine Suspension von 268 mg O- (3-Thienyl) -α'-diphenylmethoxycarbonylessigsäure in 4 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung mit 79 μΐ Triäthylamin und 49 μΐ Oxalylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten gerührt und dann mit einer Lösung von 200 mg TA'-Methoxy-Vß-amino-S- (2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl) -th.iomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 4 ml Methylenchlorid, das 46 μΐ Pyridin enthält, versetzt. Nach 15minütigem Rühren unter Eiskühlung wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit 2 η Salzsäure, Wasser, 5prozentiger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; Der Rückstand wird chromatographisch an 10 % Wasser enthaltendem Kieselgel gereinigt. Ausbeute 302 mg (93 % d.Th.) loi-M.ethox.Y-7ß-/c<- (3-thienyl) -cx-diphenylmethoxycarbonylacet-

L . . -1

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amidq/-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester.

' ³³³°' ¹⁷⁸ⁱ' ¹⁷²⁰> 17P0, 1525, CDCi
KMR : δ J₃₃₃^ 2,62s3H, 3,3os3H, 4,12ABq(l4Hz)lH, 4,4SABq (l4Hz)lH, '4/42S2H, 4_rS3slH, 4,96slH, 6_?89slH.

2„ Eine Lösung von 302 mg der gemäß Ziff. 1 erhaltenen Verbindung in 4 ml Methylenchlorid wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C mit 0,5 ml Anisol und 0,4 ml Trichloressigsäure versetzt. Das Gemisch wird bei der genannten Temperatur 30 Minuten gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen. Ausbeute 180 mg (97 % d.Th.) 7iv-Methoxy-7ß-/O(- (3-thienyl) Of-carboxyacetamidqy-S-(2-methyl-1 ,3 ,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure vom F. über 105⁰C (Zers.).

^{IR : V}mS ³²⁷⁰> ²⁵⁵⁰' ^178k> ¹⁷^₅ I634 cm"¹.

^: ^Xmlf^{R 27k m}P (^ε = 11050)

2.6

_D -36_;6 ± 1₇5° (c = 0,524, CH₃OH)

2^N

2_/73s3H, 3,46S₃HZ₂. 3_;53s3H/2, 3,95ABq(13Hz)IH₅ 4,47ABq(13Hz)1H, 4:50brs2H, 5_;12slH.

Beispiel 3 .H₅CONH^-O ₍₁₎

9CH₃

■Ν

COOCH(C₆H )

ty T "^CH2^C1

5^J2

m^JJ

COOCH(C₅H₅)₂

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COOCH(C₅H₅)₂

(3)

OCH3

COOCH(C₆H₅)₂

HCO

0OH

COOH

1. Eine Lösung von 400 mg 1,3,4-Thiadiazol-2-thiol in 6 ml Methanol wird mit 6 ml einer 0,565 m Natriummethoxidlösung in Methanol versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml Dimethylformamid gelöst und unter Eiskühlung in eine Lösung von 1,50 g Tß-Benzamido-Töi'-methoxy-a-chlormethyl-i-dethia-ioxa-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester gegossen. Das Gemisch wird bei der genannten Temperatur 20 Minuten gerührt, dann in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer mit 50 g Kieselgel, das 10 % Wasser enthält, unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Äthylacetat (2:1) als Elutionsmittel chromatographiert.

Das Eluat wird eingedampft. Man erhält 1,25 g (72,6 % d.Th.)

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7ß-Benzamido-7<Y-methoxy-3- (1 ,3 ,4—thiadiazol-2-yl) thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethy!ester.

NMR : 6_DSS ^X3 3,6253H, h _; 23ABq (jAHz) IH₊^ ,52ABq(l4Hz) IH, 4_;58s2H, 5_r17slH, 6,93SlH, 8_r88slH.

2. Eine Lösung von 1,25 g der gemäß Ziff. 1 erhaltenen Verbindung in 3 ml Methylenchlorid wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei O⁰C unter Rühren mit 327 μΐ Pyridin und 762 mg Phosphorpentachlorid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf -30⁰C abgekühlt, mit 14 ml Methanol versetzt, 90 Minuten bei 0⁰C und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und wieder mit Eis abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1,9 ml Diäthylamin versetzt, 10 Minuten gerührt und dann unter vermindertem Druck auf das halbe Volumen eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, wird an einer mit Kieselgel, das 10 % Wasser enthält, beschickten Säule unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Äthylacetat als Elutionsmittel chromatographiert. Ausbeute 676 mg (65 % d.Th.) 7ß-Amino-7f*-methoxy-3- (1 ,3,4-thiadiazol-5-yl) -thiomethyl-i-dethia-i-oxa-S-cephem^-carbonsäurediphenylmethylester.

NMR : ö^gg¹^ 2_/22brs2H, 3

4,87slH, 6,93slH, 8₇93slH.

3. Eine Suspension von 262 mg oC-p-Methoxybenzyloxycarbonylo(-(4-p-methoxybenzyloxyphenyl) -essigsäure in 3 ml Methylenchlorid wird bei -15⁰C mit 62 μΐ Triäthylamin und 39 μΐ Oxalylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt, wobei das entsprechende Säurehalogenid erhalten wird.

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Eine Lösung von 150 mg der gemäß Ziff. 2 erhaltenen Verbindung in 2 ml Methylenchlorid wird mit 36 μΐ Pyridin und dem vorstehend hergestellten Säurehalogenid versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten gerührt, dann mit 2 ml Wasser gemischt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit 2 η Salzsäure, Wasser, 5prozentiger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer mit 10 g Kieselgel, das 10 % Wasser enthält, unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Äthylacetat (4 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert. Ausbeute 153 mg (55 % d.Th.) 7ß-^-p-Methoxybenzyloxycarbonyl-ö'-(4-p-rnethoxybenzyloxyphenyl)acetamido| -Tei-methoxy-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3- cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester.

NMR : 6^g¹S 3;43s3H, 3_;73s3H, 3,77s3H, 4_?5Os2H, 4,6oslH, 4,22ABq(l4Hz)lH, 4_;53A-Bq(I^Hz)IH, 4,93s2H, 5;00slH, 5;12s 2H, 8_r87slH. _x

IR : ν ^X3 1790, 1722, 1700, l6l2 cm .

JllctX

4. Eine Lösung von 150 mg der gemäß Ziff 3. erhaltenen Verbindung in 2 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung mit 0,7 ml Anisol und 0,5 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wird 25 Minuten gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthylather gewaschen. Ausbeute 78 mg (92 % d.Th.) 7ar-Methoxy-7ß- (Qf-phydroxyphenyl-iy-carboxyacetamido) -3- (1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure vom F. >120°C (Zers.).

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OCH.

Beispiel

COOCH(C₆H ).

2837:64

(ι)

10

OCfL

-CHCONK :

COO

N N

Asu

)₂ COOCH(C₆H₅

(2)

20

CHCONH · ο
00Η

O'

-N-

N N

Au

COOH

25 30 35

1. Eine Lösung von 212 mg oc-Diphenylmethoixycarbonyl-oi,-(3-thienyl)-essigsäure in 3 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung mit 79 μΐ Triäthylamin und 49 μΐ Oxalylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten gerührt, wobei das entsprechende Säurehalogenid erhalten wird.

Eine Lösung von 150 mg 7ß-Amino-7tf-methoxy-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 2 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung und Rühren mit 36 μΐ Pyridin und dem vorstehend hergestellten Säurehalogenid versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten gerührt und dann mit Äthylacetat extrahiert, mit 2 η Salzsäure, Wasser, 5prozentiger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird

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r _

^Zq 2 8 3 ^ ? 6 4

an einer mit 10 g Kieselgel, das 10 % Wasser enthält, beschickten Säule chromatographisch gereinigt. Ausbeute 235 mg (93 % d.Th.) 7ft'-Methoxy-7ß-/q'- (3-thienyl) -a-diphenylmethoxycarbonylacetamidq/~3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-i-dethia-i-oxa-S-cephem^-carbonsäurediphenylmethylester.

-,-v, CHCl ι

^: V ^{3 339O) 331O>
1785}' ¹⁷²⁰> ¹⁷⁰° ^cm ·

CIDGi
NT-IR : 6_DSS ^X3 3;42s2H, 4.20ABq(l4Hz)lH, 4,47brs2H, 455ABq(l4Hz)lH 4,S7slH, 5,0OsIH, 6,92s2H, 8_f92slH.

2. Eine Lösung von 235 mg der gemäß Ziff. 1. erhaltenen Verbindung in 1,5 ml Methylenchlorid wird bei 0⁰C unter Rühren mit 1 ml Anisol und 0,5 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei der genannten Temperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen. Ausbeute 140 mg (98 % d.Th.) Ttf-Methoxy-Tß-^-carboxy-tf-ß-thienylJ-acetamido7-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3- cephem-4-carbonsäure vom F. >110°C.

3275, 1785, 1710 cm"¹.

MR : ö_D|g 2^U 3;47s3H/2₅ 3_;52s3H/2, 4_;OOd(l4Hz)lH, 4_?32d(l4Hz)lH, 4,5Obrs3H, 5;10slH, 9_;43slH.

Beispiel 5 Die gemäß den Beispielen.1 bis 4 hergestellten Verbindungen werden in 0,001 η Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst.

Die antibakterielle Wirksamkeit der gebildeten Natriumsalze wird untersucht. Es zeigt sich, daß gegen Escherichia coli H.

die minimale Hemmkonzentration jeweils geringer als 1,0 μg/ml beträgt.

L J

909809Π087

inspected

2837254 j

Beispiel 6

Eine sterile Lösung von 0,1 g des Dinatriumsalzes der ^l 7ß- (oi-p-Hydroxyphenyl-of-carboxyacetamido) -7cx-methoxy-3- ^; (1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-

cephem-4-carbonsäure in destilliertem Wasser wird mit 5

einem Zeitabstand von 6 Stunden einem Patienten injiziert (1 ml), der an einer von Escherichia coli verursachten Infektion des Harntrakts erkrankt ist.

Beispiel 7

Eine Lösung von 0,5 g des Dinatriumsalzes der 7ß-/°f-(3-Thienyl) -o(-carboxyacetamido_7-7oi;-methoxy-3- (1,3, 4-thiadiazol-2-yl) -thiomethyl-i-dethia-i-oxa-S-cephem-^-carbonsäure in 100 ml physiologischer Kochsalzlösung wird einem durch Klebsieila pneumoniae an Pneumonitis erkrankten Patienten durch Tropfinfusion intravenös verabreicht.

Beispiel 8

Eine Lösung von 0,2 g steriler neutraler lyophilisierter 7ß- (i(.-p-Hydroxyphenyl-ii-carboxyaGetamido)-7i^-methoxy-3- (2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure in 2 ml physiologischer Kochsalzlösung wird einem menschlichen Patienten preoperativ injiziert, um während oder nach der Operation eine Infektion zu vermeiden.

Beispiel 9

Eine 0,2 g 7ß-/ör- (3-ThienyiyOf-indanyloxycarbonylacetamidq/-7cx-methoxy-3-(2-methyl-1 ,3 ,4-thiadiazol-5-yl) -thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure, 0,05 g Weizenstär-

ke und 0,05 g Magnesiumstearat enthaltende Gelatinekapsel wird dreimal täglich einem Patienten verabreicht, der an Septikämie erkrankt ist.

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ORIGINAL INSPECTED

Claims

Case: F ₃₅24 TH *^S */<?

SHIONOGI & CO. LTD., Osaka, Japan 10

" 7ß-Arylmalonainido-7;y-methoxy- 3-thiadiazolylthio-i-oxadethlacephalosporine, ihre Ester und Salze, sowie Verfahren zu deren Herstellung "

Priorität: 25. August 1977, Japan, Nr. 102 261/77

Patentansprüche

1 . 7ß-Arylmalonamido-7o{-methoxy-3-thiadiazolylthio-1 -oxadethiacephalosporine der allgemeinen Formel I

?CH

?CH

ArCHCONH^ ί ^J

COB¹

25 "

COB"

in der Ar eine 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, Phenyl-, p-Hydroxyphenyl-, geschützte p-Hydroxyphenyl- oder p-Acyloxyphenyl-

1 2

gruppe, COB und COB gleich oder verschieden sind und jeweils eine Carboxylgruppe oder geschützte Carboxylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, sowie ihre Ester und -Salze mit Basen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ar eine p-Hydroxyphenyl- oder 3-Thienylgruppe bedeutet.

L - _J

9 0-9809/1Π&7

ORIGINAL INSPECTED

Γ

283"/;·64

^
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
4. 7ci-Methoxy-7ß-.(tf-phenyl-(y-carboxyacetamido) -3- (1 ,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-i-oxa-S-cephem^-car- bonsäure oder

7tf-Methoxy-7ß- (cK~phenyl-c/-carboxyacetamido) -3- (2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1~oxa-3-cephem-4- carbonsäure oder
7(Y-Methoxy-7ß - (tf-p-hydroxyphenyl-ft'-carboxyacetamido) -3-(1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3- cephem-!-carbonsäure oder

70;-Methoxy-7ß- (^-p-hydroxyphenyl-a'-carboxyacetamido) -3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa- 3-cephem—4-carbonsäure oder

7ft'-Methoxy-7ß- ((X-p- acetoxyphenyl-d-Garboxyacetamido) -3-(1,3,4-thiadiazol-5-y1)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure oder

7oi-Methoxy-7ß- (o'-p-acetoxyphenyl-Oi'-carboxyacetamido) -3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-S-yl)-thiomethyl-1-dethia-1- oxa-3-cephem-4-carbonsäure oder

7o/-Methoxy-7ß- (ft'-p-propionyloxyphenyl-ö'-carboxyacetamido-3-(1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3- cephem-4-carbonsäure oder

7Qf'-Methoxy-7ß- (cf-p-propionyloxyphenyl-oi-carboxyacetamido)-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1 -oxa-3-cephem-4~carbonsäure oder 7#-methoxy-7ß- (t^-p-butyryloxyphenyl-iX-carboxyacetamido) -3-(1,3,4-thiadiazol-S-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-

4-carbonsäure oder

7of-Methoxy-7ß- ((X-p-butyryloxyphenyl-cC-carboxyacetamido) -3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboniSäure oder

7a-Methoxy-7ß- (cX-benzyloxyphenyl-iX-carboxyacetamido) -3-

(1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure oder

L -J

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ORIGINAL INSPECTED

■* 2 8 3 7 ;·■ G Λ

7oi-Methoxy-7ß- (Ä-benzyloxypheny 1-cv-carboxyacetamido)-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure oder

7oc-Methoxy~7ß- (tf-p-methoxybenzyloxyphenyl-G^-carboxyacetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure oder

7 o(-Methoxy- 7 ß - (cx-p-methoxyben zy loxypheny 1- of- car boxy acetamido )-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazo1-5-y1)-thiomethyl-1-

-|q dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure oder 7c#-Methoxy-7ß- (oi-p-butoxycarbonyloxyphenyl-CY-carboxyacetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure oder
7o(-Methoxy-7ß- (c^-p-butoxycarbonyloxyphenyl-a'-carboxyacetami-

•^5 do)-3-(2-methyl-1 ,3 ,4-thiadiazol-5-yl) -thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure oder

7o(-Methoxy-7ß- (oi-p-tetrahydropyranyloxyphenyl-o(-carboxyacetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure oder

7o(-Methoxy-7ß- (o(-p-tetrahydropyranyloxypheny 1-cx-carboxyacetamido)-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure oder 7o(-Methoxy-7ß- (0(-p-trimethyIsilyloxypheny 1-tX-carboxyacetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1- oxa-3-cephem-4-carbonsäure oder

70(-Methoxy-7ß- (o(-p-triäthylsilyloxyphenyl-o(-carboxyacetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure oder
7ft'-Methoxy-7ß- ((X-p-triäthylsilyloxyphenyl-c^-carboxyacetamido)-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl-1- dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure oder 7oc-M.efchoxy-7ß- (of-p-tert. -buty!dimethylsilyloxyphenyl-o{-carboxyacetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure oder 7ot-Methoxy-7ß- (<X-p-tert. -butyldimethylsilyloxyphenyl-0(-carboxyacetamido)-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure oder

L .J

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ORIGINAL INSPECTED

-7ß- [cy-p-hydroxyphenyl-o<- (5-indanyl) oxycarbony !acetamido/^-(1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-S-cephem^-carbonsäure oder 7c<-Methoxy-7ß-/c/-p-hydroxyphenyl-o/- (5-indanyl) -oxycarbonylacetamidpy-S-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-S-yl)-thio- raethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure oder 7oi-]v[.ethoxy-7ß- (cv-p-hydroxyphenyl-iY-pivaloyloxyraethoxycarbonylacetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure oder 7cy-Methoxy-7ß- (ö'-p-hydroxyohenyl-of-acetoxymethoxycarbonylacetamido)-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure oder 7cf-Methoxy-7ß- (o-p-hydroxyphenyl-o'-phenoxycar bony !-acetamido) -3-(1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa~3-cephem-4-carbonsäure oder

7ö'-Methoxy-7ß- (Oi'-p-hydroxyphenyl-cy-phenoxycarbonylacetamido)-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure oder 70r-Methoxy-7ß- (cy-p-hydroxyphenyl-oj-tolyloxycarbonylacetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-S-yl)-thiomethyl-1-dethia-1- oxa-3-cephem-4-carbonsäure oder

7cv-Methoxy-7ß-/fc^- (3-thienyl) -CV-carboxyacetamidoy-S-(1,3, 4-thiadiazol-5-yl) -thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephein-4-carbonsäure oder

7£*-Methoxy-7ß-/öf- (3-thienyl) -cf-carboxyacetamidoT'-S-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure oder

7c/-Methoxy-7ß-/ö'- (2-thienyl)-«-carboxyacetamidq7-3- (1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4- carbonsäure oder

7<V-Methoxy-7ß-/W- (2-thienyl) -iV-carboxyacetamidoy-S- (2-propyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure oder
7«-Methoxy-7ß-/o'- (3-thienyl) -cv-phenoxycarbonylacetamidoy-

3-(2-äthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure

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oder ein Natrium- oder Kaliumsalz einer der vorgenannten Säuren.
5. Dxphenylmethylester einer freien Säure nach Anspruch 4.
6. p-Methoxybenzylester einer freien Säure nach Anspruch 4.
^ 7. Benzylester einer freien Säure nach Anspruch 4.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel II
,

in der COB eine Carboxylgruppe, geschützte Carboxylgruppe oder in Form eines Salzes vorliegende Carboxylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, oder ein entsprechendes reaktionsfähiges Derivat mit einer Ary!malonsäure der allgemeinen Formel III

ArCHCOOH

COB¹ I. (III)

in der COB eine Carboxylgruppe, geschützte Carboxylgruppe oder in Form eines Salzes vorliegende Carboxylgruppe und Ar eine 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, Phenyl-, p-Hydroxyphenyl-, geschützte p-Hydroxyphenyl- oder p-Acyloxyphenylgruppe bedeuten, oder einem entsprechenden reaktionsfähigen Derivat umsetzt.

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Γ -
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man vor der Umsetzung die in der 7-Stellung gebundene Amingruppe in eine SiIy1-, Stannyl-, Carbonyl-, Alkenyl- oder Alkylidenaminogruppe oder mit einer Säure in die ent sprechende Gruppe eines Salzes überführt.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Arylmalonsäure der allgemeinen Formel III die freie Säure in Gegenwart eines Kondensationsmittels einsetzt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Kondensationsmittel N,N'-Diäthylcarbodiimid, NfN'-Dicyclohexylcarbodiimid, eine Carbonylverbindung, ein Isoxazoliniumsalz oder eine Acylaminoverbindung einsetzt.
12. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Derivat der Arylmalonsäure der allgemeinen

Formel III ein Säureanhydrid einsetzt.
13. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Derivat der Arylmalonsäure der allgemeinen

Formel III ein Säurehalogenid einsetzt. 25
14. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Säureacceptors durchführt.
15. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Derivat der Arylmalonsäure der allgemeinen Formel III einen Ester oder ein Amid einsetzt.
16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeicl·

dung der allgemeinen Formel IV

Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbin-

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original inspected

OCH,

ArCHCONH^; COB¹

(IV)

COB

in der X eine durch eine Thiogruppe ersetzbare funktionel-

1 2 Ie Gruppe darstellt und Ar, COB und COB die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder ein entsprechendes reaktionsfähiges Derivat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

N N j

_HS A_S JL-R i (V)

in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder einem entsprechenden reaktionsfähigen Derivat umsetzt.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man die Thio!verbindung in Form eines Salzes mit einem Alkalimetall-oder einer organischen Base einsetzt.
18. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

ArCHCONH^ COB¹

0-"

(VI)

1 2

in der Ar, COB und COB die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder ein entsprechendes reaktionsfähiges Derivat in der 7o(-St ellung eine Methoxygruppe einführt.
19. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, die mindestens eine freie Carboxylgruppe enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man aus einer entsprechen-

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den Verbindung, in der mindestens einer der Reste COB und

2
COB mit einer Schutzgruppe versehen sind, die Schutzgruppe abspaltet.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man die Abspaltung der Schutzgruppe durch Solvolyse herbeiführt.
21. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, die mindestens eine Carboxylgruppe in Form eines Salzes enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung, in der mindestens einer der Reste

1 2
COB und COB als freie Carboxylgruppe vorliegt, in einem

Lösungsmittel mit einer Base behandelt. 15
22. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, in der Ar eine p-Hydroxyphenylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man aus einer entsprechenden Verbindung, in der Ar eine geschützte p-Hydroxyphenylgruppe darstellt, die Phenolschutzgruppe abspaltet.
23. Arzneimittel, gekennzeichnet, durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 und gegebenenfalls üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.
24. Desinfektionsmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 und gegebenenfalls üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.
25. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Bekämpfung pathogener Bakterien.
26. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Desinfektion.

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