HUT54645A - Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HUT54645A
HUT54645A HU904076A HU407690A HUT54645A HU T54645 A HUT54645 A HU T54645A HU 904076 A HU904076 A HU 904076A HU 407690 A HU407690 A HU 407690A HU T54645 A HUT54645 A HU T54645A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
lower alkyl
pharmaceutically acceptable
compound
alkyl group
Prior art date
Application number
HU904076A
Other languages
English (en)
Other versions
HU904076D0 (en
Inventor
Yasuo Ito
Hideo Kato
Eiichi Koshinaka
Nobuo Ogawa
Hiroyuki Nishino
Jun Sakaguchi
Original Assignee
Hokuriku Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP2092194A external-priority patent/JPH03128354A/ja
Application filed by Hokuriku Pharmaceutical filed Critical Hokuriku Pharmaceutical
Publication of HU904076D0 publication Critical patent/HU904076D0/hu
Publication of HUT54645A publication Critical patent/HUT54645A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás uj plporldin saármaékok
4· gyógy®®®x4ea»tllag elfogadható sóik előállítására, am· lyek káooM^lkod8 antlhlastanln 4s antlallerglás hatással rcndelkomek ás ennélfogva például alkalmsak tüdő allergia, allerglá· nátha» dermtoslo 4· ooaláadclUtáo keaeldaére.
A találmány tárgya továbbá aljává· győgyoaerésaotl káoaltaány oieállitáeára» aaaly oookot aa anyagokat aktív hatóanyagként tartalmasa.
A trlolklmoe*gyürü ssubsatltuanst tartalmad pipa· ridln «aánaiBákok kttsött, lomrt vegyület például a pipa · ridln gyűrd Wwlymtébon dlbonm«olklohopt4mgyürüt· vagy dlbenmaoplmgyUrüt tartalmad vegyület a eyprehoptadlne /Kertit Index, llth ad., 2779« a á*/5Ekdlbenao/a»d/elkloi>ep· t4n~5.111dén/-l-mtll-plperldln/, amely a /IV/ kópletü a · nyag 4· amly antlhlsstanln határú esor» Ssélos körűen alkalmoaák allorglá· nátha 4· darmto·!· keooláaében·
Igen nagysaánu antlhlsstamln vegyülotot kifejtess· tettok 4a alkalmának például allergiás nátha, vagy derm· a vegyületek a köopontl
idagrondssor lnhlblálásl roafcéióák révén kér·· «•llékha* tásakkal randalkasnok, Agy Hiúéul «Itató és nyugtató hatásúak» aualy koealy problémát J«l«nt alkalnasásukban· Baan tutaanóan antlkellnarg hatásuk f •Itétalaahotáan a osaajuségl rohan és a pupltlatágulá· aka» analy tsvábbi kár·· JollasnóJa ·· ásawrt antihlsataaln hatású saarak * nak· KUlónféla kutatásokat folytattak «saknek a problé · oáknak a Megoldására, aasahan na sasi áll rendalkaeésro
A találmány tárgya alJárás uj vagyUlatak sióéi* tás ára, amalyak kiváló antlhleatanán és allergia all·· nas hatással rendalkesnek·
A találaány szerinti aljásással alóálUtett vogyUlatak uj anyagak, aatalyoh non randalkasnak kár·· nailékhatásokkal, aint például kösponti Idogrondsaer in* hibláló hatással, asMMEmylben hdrgó asatua» allergáás nátha» dsmatosls és osalánklfiltés kasaléaéban alkalnaasuk ókat·
A találaány tárgya átjárás a fonti uj vagyülatak előállítására· A találaány tárgya továbbá eljárás gyógy* ssarósnatá késstitmény elóállltására, amely aktív ható * anyagként a fantl hatóanyagot tartalmaaaa é· alkata»·
. t .
hBrfŐ allergiás nátha, derest esés 4· oeelánkl* ütés késelésére·
A feltalálók úgy találták· hogy · Jelen találmány sserlntl vegyületek oegltoégévol a kívánt gyógyoneréomotl hatást elkerül elérni· A találnány oaerlntl uj piperédén owárnasékok anthlgéestedn éa antlallergláo hatással rsn* delkesnek, ugyanakkor nem okosnak káros mellékhatásokat*
A találnány tárgya eljárás as /1/ általános kép* lot<i piperédén osárnanékok és gyógyomoréeeotlleg elfogad* ható sóik előállítására, ahol a* általános képletben R jelentése hidrogénatom, vagy kis ssénatomsoámu alklleoo* porti
X Jelentése *C0M3C*eseport· -CH2*CH2* osoport, vagy *CH2*O* osoportf
Y jelentése 1*5 ssénatonssánu alkélén*osoport, amely kívánt esetben kis ssénatomssámu alklloooport ssubsmtltuenst tar * talmashat, vagy Y Jelentése *A*d*B* általános képlett! oee* pert* ahol A és B Jelentése asonos· vagy oltéró éa lehet egymástól függetlenül 1*3 ssén^tonssánu alkllén»eooport· amely kívánt esetben kis snénatomomámu elkll*osoport emuban* ti tűmet tartalnashat·
A találmány smerlntl alJárással am /1/ általános képletű piperédén onásmasékot· vagy gyógyssoréssotllog «► 5 ·
elfogadható sóit aa alábbiak mrartat állítjuk elét A /30/ általán·· képlete piperldln ssármséket, abal aa általán·· kötetben X Jelenté·· a fant nsgedett, a /XXXa/ általán·· képletű vegyül· ttot, vagy /XXIb/ általán·· kép· letü vegyülettel, ahol aa általán·· képletben R és Y ja* lanté·· a fant Megadott éa 2 Jelentése balegénaten, eléé· •serben, vagy oldósmr nélkül, aevkété bánta Jelenlétében, vagy anélkül reagáltatjuk, mjd a tanéket hldrellaáljuk, anely lépégben ha eatikaégee sav, vagy báals Icatallaátert alkalmainak·
A találnáuy tárgya továbbá aljává· anthlhtsatanln és antlallerglás hatású gyógysseréssotl fáméit alak elé· állltáaára, amely aktív hatóanyagként aa /X/ általán·· képlote plrldln eaármaéket tartalmasa·
A találmány tárgya tevábbá aljává· allevgáá· betegségek keaoléséro aaaal Jellenesre, hegy aa emlSsnek, vagy embernek aa A/ általán·· képlete piperédén eaána· •ék haté··· nenaytaégét, vagy gyógyeseréesetileg alfegedható sóját adagoljuk, gyógyeaoréeaott fenéit alakban·
A találnány további tárgykörébe a latráéból ée példákból világosan kttentk·
- 6 ·
A találaány tárgya eljárta a· /1/ általán·· kép * latü plperldln •sámeaikok el0állltá«ára, ahal aa általi· n·· képletben R jalentiee hidroginatoei» vagy kis Ménét·»· •aínu alkllcaoporti X Jelenti·· «CBaCB·» képlettt oaepart, -CHa«CHa· csoport, vagy -CHa-0<-o«oport|
Y jelenti·· 1-5 asinatameánu alkll<h»oaopQrt, aaely kívánt •••tben kis MinatOMsáMU alklloaoport •subastltuenet tar· talnanhatf vagy Y Jelenti·· A-O-B-általár»· kápletu ••^•rt» •hal A 4· B Jelenti·· esőn··» vagy eltéri 4· ·οτ·4·441 fllg· get lenül lehet 1·3 •rónatonaáaaa alkllán-osopert* aa»ly ki · vánt ••etben káé esánatMesáau alkllempert •mdbeetttiMMUit tartalmahat·
A találaány tárgya tavibbá aljává· a fmtl vagyületak gyágyee«r4«»atllag •lfegedhati ·41 •leállítására·
A találaány tárgya tavibbá aljává· gyógyeseréasetl romáit alak 0101111 távira, aaaal Jellaonav·, hegy ae /1/ általán·· képletű páriáin •ávaasák aktív hatáaayaget á· gyógyeaeréesetileg elfegaáhotá hMdméanyagekat á· bavená anyagokat gyégyeaerfciealtnáará faláelgemmk·
A fenti /1/ általán·· képletben aa R ki· tBŐBatNk •sáau alklloeoport, amely lakot as Y,A vagy B oaoportak •subastltuan·· lakat jftdánl »etilo«op«rt, etlloeopert, prepllMoport, lsopropil-asoport, butll-oaoport, vagy t*butll-o«oport«
Bl&nyöa találmány asMántl vaeyületak például «β alábbiaki
4-/5H-dibanao/atd/Qlkloheptén-5»álld4n/-l*plparldln>-eo«taa,V|
4-/5H-dlbmx7o/atd/olkloh9ptén-5-iliáán/-l-plparidln-pcwlaxuMrr| 4-/5H-dibanico/a e d/clkloJ^ptéi>»5*lllh4n/-l-^lparldln-tmtáneav | 4-/5IWlbanaQ/a, d/oiUohaptán-S-llldán/^l-plparldln^valerláiuMiVi 4-/5H*llb«Mzo/atd/olklobapt4n-5*llidén/-l-plperldli>»kaprtttuirr| 2*A*/5H*dlbanso/a t d/clklohaptén^S-llldéii/plparldln-ataacl-eeatsavj
4-/10, ll-dlhldx^5H*<HbanBe/a, d/elklofcept *η-5·1 ll<tón/-l-piperldln-aoataavi
4-/10, ll-dlhldr«-5H«dlbausa/a, <1/ο1Ι8©>ι·ρί4η-5»111<1&α/·Ι·*Ρ0>·· rldln-propionaavi
4-/10 , ll«<Uliádr»»5S*dábm·/·· 4/©ütlöh©Ptán-5-illd4n/-l-plperldln-butánaav>
4-/10, · d/olklol»ept án-5»ilidén/-l-plperldlxb-valarláuaaT)
4-/10,ll-dlM<lxx>~5H-dibanB©/a,d/oiklahept4n-5~iládén/-l-plparldin-kapronaavi
2-/4-/5H-dlbanso/a,d/eikloh©pt4iw5-ilid4n/piparldln/ataeiecataavf
4-/dlb©mM/b, ©/oxeplt>»ll/6H-llld4n/-l-plp©rid£n~©©©t8aV) 4-/dibanso/b,©/ox©pln-ll/6H-llldán/-l-plp©rldln-pr©plensavi 4-/<Ubanao/bla/co»pln-ll/6H-llid4n/-l-plparldln-lMitánMV| 4-/dlbanaoA*«/«c«pá»**ll/6H-llldén/-l-piparldln-ivalarlánaaT> 4-/dibanso/t^/oxepin»H/őH*iU.<ién/-l-plparldln-kaprm>aav| 2-/4-/dlb©n*©/b,a/©x©pln~ll/6H-lll<lén/»pip©rldln*©t«xl*««©tsavi
• β · eMl«á*/5B«dlbame/u ,d/Qlkl«hspté»»5«áltdAn/*l»plpm<dla· prepámét* mtll»2*/4*/5H>Mllbeme/a,d/01klehepté»*5»llldén/-plperldln· ethoxi»aoetát| •tll-Α./ΙΟ, ll-dhldre-SH^HHbenao/a.d/olklolmptézxS-llldén/· l*páperádli»*prepA sóét | etll~4-/dlbense/b, s/mepln^ll/6^Alllddn/*l«plperldliwioetát >
és mtll»2*/4*/dlb«nse/b,e/oxepln>ll/6^»llld^i/*PlPdrldln· etscKl~ec»etát·
As /X/ általánsa képlett! találmány eserlntl vegyi*· letek kívánt esetben gyógysseréssetlleg eltagadható sóvá alakíthatók ás kívánt esetben esek a ssabad vegyületté vlss· ssaalakitbatók.
As /X/ áltafltaes képlettt vermetek gyógysseréssetl· lég eltagadható sói lehetnek sevaddleiós sók h alkálités sók. Például savaddldóa sók lehetnek ásványi savukkal kép* sstt sók, például hldreklerld, hldrebresld, euultát, nitrát, és tesetét, és sservee savakkal képsett sók, például asstát, «ateát, tusarát, salát, mlát, ultrát, laktát és tartarét.. Alkálikus sddlolós sók lehetnek pééldéul nátrium, kálium, és kalolus sók és sservee básleekkal képnett sók például eMnónlum sók, setllsnlnnal, etllaa&nnal, dlustllaadLnml, trletllaslnnal, etanelanlnml· plperldlnml, és plperasln · ml képsett sók.
• 9 ·
As A/ általáno· képletű találnány •scrántl letek a nolokulában egy* vagy tbbb assánnotrlku· Mdnntonnt tartalsnahatnak éo onnélfngva eptákallag oktáv laaeerek 4a dlaestorenaerok faradjában Ittesnek·. Eveket as áBOSNrokot* raoeeátjóikat éo dáenatarooMr keverékeket le beleértjük a találnány tárgykörébe·
A találnány nneHntá táj /1/ általános képlete pépe* ridla sxrnasékokat a találnány eserínt aa alábbi eljárásnál állíthatjuk olS· A /H/ általán»» képlete piperédén Márna* éket* ebei aa általános képletben X jelentése a fent eeg * adott* a /XXXa/ vagy /XBO»/ általános képlete vgyeiettsl* ahol as általán·· képletben R én τ Jelenténe a fent nagadott ée 2 jelentése halegénaton eldéoserbon, vény anélkül, sav-» kBte báni· Jelenlétében, vagy anélkül reagáltatJuk, najd ssUkség osotén a tornákat mv vagy báni· alkalennánával híd» rolisáljuk·.
A táléleány sserlnti alkiloséoá eljárásban bárnely inért oldáséért alkalwadiatui^· Ilyen oldésser lehet példá» ul bénél, teluel, tetrahidrefurán, dioxán, eceten* aoete * nltrll, Metanol* etanol* ánoprepanol* butánál* dinotllnaulf· «Kid* én V*E*dinntll*fMMMdd·
A találnány snorinti eljárásban alkalnashaté básisok például kállush4uurbeuát, nátrluetfcasbonát, párádén és triotil· anán· A reakciót O»ÍOO*C kánttttl h&eérsékloton hajthat juk vég* re· • 10
▲ hidrolízis lépésben egy savat, «int például sósa* vat, vagy kénaevat, vagy egy bániét» aint például nétráin»· hldrozldet, káliwBhidroxidot, nátriu«karbenátot, vagy ká · liusócarbouétat, vagy nátrlumhldrogénkarbonátot alkalmaaha· tünk· A hidrolízis lépésben alkalmazható eldóeuer lábát például vls, Metanol, «tanéi, aoetan vagy tetrahldrafurán, éa a hldrollslsi C-100°C kösötti hSndrsékleten végezhetjük·.
A /11/ általános képletű vegyületeken kivUl aa el· jártaiban kiindulási anyagként alkalnasható vegyületek a Medicinái Chemletry £, 829» /1965/ éa a 18478/1975 seámu Japán kbeaétett szabadalmi bejelentés külemétxyskben leírt anyagok, amelyeket az
AA AV ——> ΛΠ/ eljárással kttanyen elé· állíthatunk, ahol au általános képletekben X jelentébe a fent negadett, Z* jelentése halagénaton, R* jelentése kis szénatsnssáiuu alkilcsoport· á találnány aserintl uj A/ Általános képletű pl* peridin ssérwsékok és gyógysseréeuetlleg elfogadható sóik kiváló antlhlsstanln és antiallerglás hatással rendel· kennek és ennélfogva alkalmasak allergiás betegségek, «Int teels és ·*♦· ··«* • * * * »
- 11 A találmány omorlntl pipecrldin smáraamékokat éa gyógysscréssstlleg elfogadható· sóikat adagolhatjuk a betegnek orális utou· vagy parenterális utón eyágy * •meréemetl formált alakban* amely aktív hatóanyagként a fenti vegyület· vagy eó hatásos mennyiségót tártál · mámmá és gyógysmeréemetlleg elfogadható hordoeóanyagot és bevonóanyagot tartalmam·
Am orális adagolásra alkalmas gyógysmerésmetl formált alak lobot például tabletta· kaparnia· por· ol· dott granulátum· granulátum oldat· vagy ssirup· A peren* torális adagolásra alkalmas formált alak lobét Injekció· inhalátun, smomoaepp· orresspp, kenőcs· kúp, vagy bor· * gatás fama· A gyógysecrésaetl formált alakban alkalmam* ható gyógyamerósmotlleg elfogadható hordoaóanyag* vagy bevonat lehet hordosóanyag* domlntegráló sssr* v&gy dóm* integrálódást gyorsító anyag* kötőanyag· kenőanyag· be * vonóanyag* festék* hlgitósnyag* alapanyag* oldhatóvá te* vő segédanyag* oldódást segítő anyag* imotónlkus Jolim»* oőkot biatositó anyag· pH beállító anyag* stablllaálósmer* spré segédanyag* te rágásét óanyag·
Am orális, dormáHs* vagy nyálkában alkalmaaott gyógyomorésmotl formált alakban a bevenóenyag* vagy hor * domóanyag lobét például: töltőanyag* mint például glükóm*
laktós, ΰ-mannitol· keményitó, vagy kriatályos oollulós; a dosintográlóoser, vagy dostntográlást gyorsító «wr latiét például karboxi-motii-collulós, keményíts, vagy kaloitRa*karboxll«motil-.cellulós; a k&tóanyag lehat példád ul hidroxi>»propil«oolLulós, hidroxi«>propil<-motil<»oellulós, polivlnll»pArrolidon, vagy emelet in; a kenőanyag lehat például mognésium-eataurát t vagy talkum; a bevonó anyag lo* hot például hidroxi-.propil-©elluló«, esukróe, polietilén* gllkol, vagy titánosid; aa alapanyag lehet például potro * látum, folyékony paraffin, poliotilén*glikol· neolatin· kaolin· glioorln· tisstitott vis· vagy kemény sairf a apró segédanyag lehet például freon* diotil*éter· vagy kompri ált gási a ragasstó lobot például nátrium»poliakrilát, polivlnil»alkohol, metil*oollulóa, poliisobutllén· vagy polibutilén; vagy alap lap lehet textil, vagy műanyag dLap lap· As injektálásra alkalmas gyógyasoréssót1 formált alak például aa alábbiakat tartelmoshatJai oldhatóságot sagitS cser· vagy eldóesor például injokoióro alkalmas deostillált via, isotóniáe aóoldot, vagy propilén-gllkol, amely elhal* mse vlsos formált alak kéositéoro· vagy feloldással alkat* mosandó visoa forma kiesitévére; ieotónikueeágot blstoaitó osor például glukós, nátriubklorid, ΰ-niannitol, vagy gli * oorin> és ptt beállító osor például asorvotlon· vagy osor* voo sav, vagy asorvotlon· vagy eservoa básis·
A találmány sserinti gyógysserásseti késsitmény felnőtt betegnek adagéit Átlag·· dósisa orális adagolás esetében körülbelül 1-300 sg/nap, amely a beteg állapotától függően ősökkénthető,wgy növelhető·
A találmány •«érinti eljárást as alábbi példákban és referenoia példákban rácaiétsssn bemutatjuk·
A példákban bemutat juk a találmány ••érinti ve * gytiletok kiváló hatásosságát. As 1«Táblásaiban megadjuk a patkányokban mért kő órás homológ passsiv bőr allergiás sekk /ICA/ esetében mért antiallsrgiás aktivitást y ás a köspenti idegrendsserre kifejtett idegnyugtató hatást, amelyet hexobarbitál-indukált érséstslsnltés felerősítésben kifejtett hatásként mérünk·
Referenoia vegytiletkánt oyproheptadine hidrokloridet alkalmasunk·
1. »8 bMlia —v bCr .11WW14» »otek /PCA/ patufair—bán a, SNP-As és patkány antl-WP-As saérum előállítása
2,k-dlntlrofenol-ossperttal kapóséit ersóféreg «Ktraktumet /DNP-A·/ ál Utunk elő Koda és mtsai eljárásával /Fólia Pharmaool. Japon., 78, 319-334, 198I/1 IgE antitestet tartalmazó antl-DNP-As szórumot állítunk elő Tada és Otoumura eljárásival /J. Immunoi..106, 1019-1025» 1971/. Az antisséruts PCA ti tora becsültön 1:28, amelyet 48 órás patkányokban! PCA-val mérünk.
b, 48 órás homológ passzív bőr allergiás roham /PCA/ patkányokban
Hím, 160-200 g súlyú Vister patkányokat pemziv módon bőrűn keresstüli háton adagolt 0,05 ml anti-WP-Ao szérum isoténiás sóoldattal 21*ozaresen hígított oldattal érzékennyé tettünk. 48 óra múlva /18-20 óra éhostetéssel/ as állatoknak intravénásén 0,5 el 1$ Evana kék oldatot adunk, amely 1 mg IWP-Ae szérumot tartalmas. További 30 perc múlva az állatokat elkábitásoal megöljük és bőrüket eltávolítjuk. A válasz intenzitást a festék áthaladás mértékével mérjük Katayama és mtsai módszerével /tt1orobiol. Immunoi. 22, 89*101» 1978/. A PCA inhibiálás százalékot as alábbi képlettel esámoljuk.
kontrol át* vizsgált vegyület $ inhibiálás» . _________________________........x kontrol áthaladt festék
100
:
♦ · · • *· · • · · • 15 A vegyületeket orálisan 1 mg/kg dózisban adagoljuk aa antigén kezeié» előtt 1 órával,. Kontrolként 5 mg/kg hordozóanyagot /0,5% CMC/ adagolunk hasonló módon·
As eredményeket ok 1.Táblázatben közöljük.
Eszméletvesztés reflo* vesztést vizsgáltunk hexorbl* tál indlkálással éo ezt használtuk az érzéstelenítés mérté · kének mérésére· 8 hím dd¥ egeret alkalmazunk, amelyek 19·27 β súlyúak /és 20*24 éráig éheztetettok/· As állatokat orálisan a vizsgált vogyülettel /30 mg/kg/, vagy hordozóanyaggal kezeltük· 30 pere után 80 mg/kg hexobarbitál nátriumsót In* jektálunk intraperltoneállsan az állatokba és az ·8ζαό1ο0νο8Β* tés időtartamát mérjük· Az alvási Idő megnövekedés százaié kot az alábbi képlettel számítjuk:
alvási Idő e alvási Idő í neműd*·. *«”*>x* ,YHgWl*tl_______kgHrylls! . ioo alvási idő kontrollal • ·
- 16 ·
I.Táblágat
Vizsgált vegyület
PCA inhibiáláe hexobarbitál indu* % patkányokban /1 tag/kg,p.o./ kált érzéstalanttés % növekedés egeitekben /30 ag/lí«,p.e./
1 példa 71 106
21 példa 91 29
22 plda 81 37
23 példa 81 51
24 példa 87 75
25 példa 78 80
26 példa 59 22
28 példa 89 83
29 példa 94 45
30 példa 91 53
31 példa 59 36
32 példa 77 15
33 példa 91 39
34 példa 69 31
35 példa 85 76
36 példa 54 34
37 példa 85 49
38 példa 83 41
39 példa 78 80
Referencia vegyület 47 203
• 17 A találmány saorlntl vegyületek a roTorencla ve gyttlothoa hasonlítva nagyabb antlallorgiás hatást és ki · •óbb kbapontltiegrendssor Idegnyugtató hatást rejtőnek ki.
33,0 g 4-/5H-dlbenao/a,d/oiklohoptén-5-llldón/·!tnotll-piperldln 7^,9 g otll-klér-karbonát és 17 wo toluol elegyét 3,5 éréig vlsssafolyatás mellett forraljuk. Sántán aa elegyet lehűtjük, sósavval mossuk, majd viaael mossuk és eat küvet6en nogeaéritjuk ée bepároljuk· A maradékot hexánnal oldolgoeouk ée 37, b g sárga kristályos terméket kapunk, amelyet etanolból átkristályosltunk. Kissé sárgás tűs kristályos terméket kapunk, o. p.t 123-12áaC.
Elemanallals a C23H23NOg képlet alapján: oaámitott i C, 79,97» H, 6,71» N, 4,05» mért » C, 80,2bj H, 6,73» »· 3»95.
A &· és 3· referencia vegyületeket aa 1.referencia szerinti eljárással állítjuk οίδ.
• *
- 18 &OÍ£££SS&
Et11-4-/10.ll-dihidro-SH-dibengo/a .d/clkloheptén^5-illdén/MS m/e: 347 /M* /.
IR nö /film/ ©eT1: 1700 /000/.
NMR delta /CDClj/ ppm5 1,25 /3H, t, Je7H»/, 2,36 /4l{,t,Js6Hz/, 2,60-3,96 /81?,ev',
4,14 /2H, q, J»7Hs5/, 6,97*7,31 /8H, m/.
2*£2Í2£222á£
Halványsárga folyadék.
MS n/at 349 Λ* /.
IR nü /film/ om”1: 1700 /COO/.
NMR delta /CDCl^/ ppm: 1,25 /3H, t, J»7IIa/, 2,20-4,03 /8H, m/, 4,14 /211, q, J«7H®/,
4,77 /1H, d, Jxl2Hz/· 5,69 /UI, d, Js=12Hz/, 6,70-7,50 /811, m/.
ϊ
- 19 *a£2£2S&£&
»6 β otll«^*/5H-dibenzo/a,<i/oikloheptén-5*illdéh/« 1-piperidin-karboxilát, 32 g kéliumhidroxid és 250 ni buta < nol elegyét 2 éráig vlsszafolyatás mellett forraljuk, majd bepároljuk· A maradékhoz vizet adunk, majd toluollal extraháljuk· A toluolos oldatot vizzel mossuk, megszáritjuk és bepároljuk· 53,2 g halványsárga szilárd anyagot kapunk, amelyet metanolból átkristályositunk. 4?,9 β színtelen tűs kristályos anyagot kapunk, O.p. : 145*147®C·
Blomansllzis a képlet alapján:
számított: C, 87,87» H, 7,01» N, 5,12| mért : C, 87,81» Η, 7,00j N, 5,07.
Az 5··β. referencia anyagokat a 4. referencia szerinti eljárással állítjuk elő.
2a£S£££SB&*
4-/10, ll-di hl dro-Sü-dibenzo/a, d/oiklohert én-£-ilidén/»pip»—
Színtelen prizma, o«p«: 300°C /3íeOH/·
Elemanalizis a C^Ilg^N · HC1 képlet alapjául • «
. 20 számított ι C, 77,03» H, 7,11» «, 4,49» «ért i C, 77,00» H, 7,12» N, 4,47.
ő.referenoia
4-A>ibenz/b. e/oxePÍn-ll/6H/-illdón/-piperldin hidroklorid
Színtelen prizma, o.p. 300°C /EtOH/..
Elemanalizis a · HC1 képlet alapján:
számított : C, 72,72» H, 6,42» H, 4,46» mért : C, 72,72» H, 6,51» N, 4,27.
Lűdiáa
Etil-74-/5H-dibenzo/a.d/oiklolwptén-5-iUdéia/-l-PÍperidin3,01 g 4-/5H-dibenzo/a,d/oiklolieptón-5*ilidén/-piperidin 2,20 g ·til-3-bróm-proploiMÍt, 1,52 β káliumknrbonát és 20 »1 Ν,Ν-dimetilformamid elegyét 4 óráig 80°C-on keverjük. Ezután az elegyet lehűtjük, vizet adunk hozzá, majd éterrel extraháljuk· Az extraktunot vízzel mossuk, mogszáritjuk és bepároljuk. 4,40 g barna folyadékot kapunk, amelyet szokásos eljárással sósavas sóvá alakítunk és 4,20 g színtelen kristályos anyagot kapunk. A nyers hldroklorldot
- 21 aeoton/étor oldósaerelogybSl átkristályosltJuk. Színtelen tüe kristálya· anyag·! kapunk. O.p.; 151-152®C.
Elemanalizis a Cg5Hg7NOg · HC1 · HgO képlet alapján» •zámitott » C, 70,16» H, 7,07» M, 3,27» mért » C, 70,26» II, 6,99» N, 3,01.
3,01 g 4->/5H»dlbenao/a,d/oikloheptén-5-ilidén/-plp«· ridin, 2,90 g metil»2««klór-etoxl-ao®tát, 2,43 g káliumkarbo» nát és 20 ml Ν,Ν-dimstll-formamid elegyét 22 óráig 8C°C-on keverjük. Ezután ez elegyet lehűtjük éa vizet adunk hozzá, majd éterrel extraháljuk· Az étere· fáaiet vize· sóoawal mossuk. A vize· fázist káliuokarbonáttal megltigoeitjuk, majd éterrel extraháljuk· Az újabb éteres fáaiet viszel mossuk, megozárltjuk é· beáproljuk. 3,16 g eárgáe folyadékot ka · púnk, amelyet fumarát sóvá alakítunk a szokásos eljárással. A sót otanolból átkrietályeeitjuk és sárga tűs kristályos terméket kapunk. O.p.: 175-1760^^
• 22
Elemanalizis a C25H2?NO3 · képlet alapján:
számított t C* 68*9O| Η, 6*18| N, 2,77| mért : C, 68*76| Η* 6,22j N* 2*68.
3100 < 4-/10*ll-dihidro-5H-dibenzo/a*d/cikloheptén*5ilidén/-piperidin* 2*34 g etil-4-brót»-butirát * 1*51 g kálium* karbonát és 18 ml N*N*dimotil*fortnamid elegyét 3 óráig 7C°C-cm keverjük. Ezután az elegyet lehűtjük* vizet adunk hozzá* majd éterrel extraháljuk· Az éteroo fázist vízzel mos* auk, megszáidLt juk majd bepároljuk. Barna ezilárd anyagot kapunk* amelyet szokásos eljárással sósavas sóvá alakítunk. 3*88 g színtelen ezilárd anyagot kapunk* amelyet aoeton-éter oldószerelegyból átrkistályositunk. Szintelem kristályos terméket kapunk. O.P·» 182-184°C.
Elemanalizis a * HC1 képlet alapján:
számított t C, 73,31» H, 7,57» Ν» 3,29» mért : C, 73»27» Η, 7,70» N* 3,33.
- 23 ».példa
Ι.«11-»-/αΐΙ»η»!Α.«/<««ρ1η-11/6Η/-ϋ1<16η/-1-Ρ1ΜΓ1ά1η-ΡΓαρ1»η4*
3,61 g 4-/dibenz/b,e/-oxepln-ll/6H/-illdén/-plpe ridin, 2,60 g etll-5-bróm-proplonát, 1,80 g káliumkarbonát és 25 ml Ν,Ν-dlmetll-formamld «legyét 2 óráig 80°C-on ke verjük. Ezután az elegyet lehűtjük vizet adunk hozzá és étervei extraháljuk· Az éteres fázist vízzel mossuk, majd sósavval extrraháljuk. A vizes fázist káliumkarbonáttal meglugositjuk majd éterrel extraháljuk· Az éteres fázist vízzel mossuk, megszárltjuk és bepároljuk. 4,20 g sárgásbarna folyadékot kapunk, amelyet oszlopkromatográfla segítségével, szilikagélen kloroform eluens alkalmazásával tisztítunk· 3,90 g halványsárga folyadékot kapunk·
MS m/z: 377 /M* /.
IR nil /film/ cm*1 : 1734 /000/.
NME delta /COCl^ ppm: 1,25 /3», t, J«7Hz/, 1,92-
2,94 /12H, m/, 4,13 /2U, <1, J«7Hz/, 4,76 /1H, d, JelSIiz/,
5,72 /1H, d, Jb12üz/, 6,667,48 /8H, «/· ··· οοο· ·» • · · ·· · · · · ·* ·· «· hidroklorid
3,61 g 4-/dlbenz/b,e/oxepin-ll/6n/»llldén/-»plperidin, 3,00 g etil-Sbróm-valerAt, 1,800 g káliumkarbonát ée 25 ml N-N-dimetil-formomid elegyét 2 óráig 80öC-on keverjük· Emu» tán lehűtjük és vizet adunk hozzá, majd éterrel extraháljuk· Az éteres fázist viszel mossuk, megszór!tjük ée bepároljuk·
5,4o g barna folyadékot kapunk, amelyet szokásos eljárással sóeavas sóvá alakítunk· 4,76 g színtelen kristályos anyagot kapunk, amelyet otanolból átkristályosttünk. Színtelen tűs kristályos anyagot kapunk, o.p·: 228-230°C.
Elemanallzi· a C2óH31N°3 * IÍC1 sápiét alapján:
számított : C, 70,65» H, 7.30» H, 3.17» mért » C, 70,76» H, 7,05» », 3,22.
A 6.»19· példák szerinti anyagokat az 1··5· példák szerinti eljárásokkal állítjuk o!6·
Btll-»-/SHMitt>8nao/a.<l/oAlcH>l»pt«n-a~iU<l4n/.l-Kwrl<lto.
• · ·
• 25 ·
Halványbarna folyadék.
MS m/e* 359 /&* /.
XR nü /film/ om*1 t 1746 /000/.
NMR delta /CDClg/ ppeu 1,24 /3H, t, Js7Bte/, 1,982,92 /8H, «/, 3,17 /2H, s/,
4,16 /2H, q,J»7Ha/, 6,91 /211, ·/, 7,08-7,46 /te, n/·
Etll-4-»/5II«dibepgo/at<l/olkAoheptén-3-llldén/-alfa-metil-lΉχ.
Halványbarna hasáb, o. .p. 19O-191°C /EtOll-EtgO/. Elemanalizis a Cg^Hg^UOg * HC1 képlet alapján: számított ι 0, 73,25| Η, 6,88y N, 3,42» mért ι C, 73»1O| Η, 6,81| H, 3,31.
butlrát
Sárgásbarna folyadék.
MS m/es 387 /M* /.
• 26 ·
TR uü /film/ onT1: 1734 /000/.
NMR delta /CDC13/ ppm: 1,23 /3H, t, Ja7He/, 1,56*2,80 /14H, m/t 4,10 /2H, q, J«7H»/,
6,90 /2H, ·/, 7,10-7,45 /ΘΗ, tn/,.
£tll^-/5H-dibengo/a,d/olklohegtén-5-llidén/-l*Pli
Valérét hidroklorid
Halványsárga prizma, o.p.: 185,5-136,5°C /EtOH-EtgO/.
Elomaualizis a Cg^^Og * HC1 számított : C, ?4/4 j H, 7,3ó| képlet alapjáni
N, 3,2O| mért » C, 74,04t H, 7,22| N, 3,14.
10.példa
Metil~4~/5HxUbeuzo/a.d/Oikloheptén>5~iUdQn/-.l~pÍRaridir^ kaproét hidroklorid
Színtelen hasáb, o. p.; 200*201°C /EtOII/.
Eleoanallzle a Cg^^jNOg * Hd képlet alapján: számított : C, 74,04g Η, 7,3ö> N, 3,2O| mért : C, 73,Ö2| H, 7,42j N, 3,10.
Salntelen kristály, op·: 173-175°C /MSgCO/.
EletBaolisis a Cg^Hg^XOg· HC1 képlet alapján:
•aánátett : C, 72,44» H, 7,09» », 3,52» óért : C, 72,23» H, 7,17» », #5 .
^11^-/10. ll-^dáMdr^g^
Színtelen tűs, o. p« : 198-202°C /EtOH-EtgO/.
Elemanalizis a * HC1 * *lz^ K2° k4plet e^PJán:
saáadLtott : C, 72,10» H, 7,38, », 3,3*1 sért : C, 72,04» H, 7,25» N, 3,33.
pjperidág^valsűrát hidreklorid • · · · · · «
- 28 · •«Intelen kristály· o*p«: 183,5*185®C /Me2C0*Bt20/·
Elemanalizis a
HC1 képlet alapján:
számított : C, 73,7O> Η, 7,79| M, 3,18» mért : C, 73,4O| H, 7,75i N, 3,22.
Metil-2-A-/10.11-dlhldro-5H-dibenzo/a.d/oiklolwptén-S-llidén/Sárga folyadék*
MS m/z, 391 /M* /.
IR nü /film/ ©m1: 1758 /C00/*
NMR delta /CDClj/ ppm: 2(0k*3,54 /12H, ®/, 2,63 /2H, t, J«5He/» 3,68 /2H, t, J»5,5Hz/»
3,73 /3H, s/, k,12 /2H, s/, 6,98*7,22 /8H, m/.
.ISaMMg
.....
Színtelen tűs, o.p*» 153-15**C /EtOH*EtgO/.
Elemanalizis a C2_H „»o3 * HC1 Ί/2 HgO képlet alapján:
- 29 számított : 0, 67,56» Η» 6,66» B, 3,43» nárt s C, 67,61» H, 6,49» N, 3,45,
Etil-4-/dil>enz /b. e/oxepin-ll/6H/-ilidén7-l~piperidln-butlrát
Színtelen tüo, o.p.t 242-244*0 /EtOH/.
Elemanalizis a C25H29NO3 számított : C, 70,16» H, * HC1 képlet alapján»
7,Π7| B, 3,27» mért t 0, 70,08» H, 7,o4» N, 3,16<
Metil-2-/^-dib©nzA. o/oxepln-ll/6H/-iUdén/-piporidinHalványsárga folyadék·
MS m/xt 393 /M* /·
IR uü /film/ ο®-1- 1756 /000/.
NMR delta /CDCI3/ ppmí 2,00-3,00 /10H, m/, 3,68 /2H, t,J«5Hz/, 3,73 /3«, ·/, 4,11 /2H, ·/, 4,76 /1H, d, Jsxl2IIz/, 5,72 /1Π, d, J-12H»/, 6,64-7,46 /.8H, is/· • · · · ·
Metil-4~/10. ll~dihidro~5H~dlbeuzo/a. d/cikloheptén«-5~llldén/~l plperldto^aigroát hldroklorld
Színtelen tűé, o.p.s 188-190°C /MogCO/. Elemanalizis a Cg^^’Og * HC1 képlet alapján: számított : C, 73»7O| H, 7,79} N, 3,18» mért ι C, 73,47| H, 7,74} », 3,14.
ISxJ^lda
S2&LM&2&22S&
Színtelen tűs, ο«ρ·: 214<21?°0 /Mö2 C0/*
Elemanalizis a * HC1 képlet alapján:
számított t C, 70,65» H, 7,30» N, 3,17} mért : C, 70,61» H, 7,41} B, 3,31.
20. példa •ΜΜΖΜΜΜΜΜΜ·»
Etll»4*/5H*dlbenzo/e.d/olklobeptén*5*ilidén/«»l*PiPorldln·
4,00 g 4<-/5H-dlbenzo/a,d/oiklolieptén-5-llidén/»plpe· rldln, 2,1 ml etil*ekrllát és 20 ml etonol elegyét 1 óráig • · · visszafolyatás mellett forraljuk, majd bepárolJuk. 5,35 g színtelen folyékony anyagot kapunk. A folyadékot oezIpkroaatográfla segítségével szilikagélen, kloroform eluene alkalmazásával tisztítjuk. 5,30 g színtelen kristályos anyagot kapunk, amelyet hexánból átkristályosltunk· Színtelen kristályos terméket kapunk, o,.p.: 66-67°C·
Elemanalizis a Cg^Hg^NOg képlet alapján: számított : C, 8θ,4θ| Η, 7,29| N, 3,75» mért í C, 8O,35i Η, 7,39ι N, |,77.
4>/5I^Mbengo/a.d/clklohaptén-.5-ilidénAl-piperidin«proPio0»
5,30 β etil<-4-/5H-dibenzo/a,d/oikloheptén-»5*llidén/· 1-piperldin-proplonát hldroklorid, 19,3 ni 2n nátriumhldroxid vizes oldat és 30 ml metano elegyét 1 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, «mjd bepároljuk· A maradékhoz vizet a dunk, etilacetáttal mossuk, majd pH értékét 10$-os sósavval 4-5 értékre állítjuk be. A kivált csapadékot leszűrjük a kapott 4,4? g halványsárga kristályos anyagot viz/N,N-dimetll-formamld elegybél átkristályositjuk· 4,23 g halványsárga tűs kristályos terméket kapunk, ©·ρ.: 2C1-2O3°C·
- 32 Elemenallzls a C^H^NOg · 2HgO képlet alapján:
számított t C, 72,42| Η, 7,13» N, 3,67» mért : C, 72,23» Η, 6,ζΑ» N, 3,76.
2-A-/5H-Dibonzo/etd/cikloheptén-5-llidén/-piperidln-etoxiecetsav hldroklorld
2,56 g metll-2-/*-/5H-dibenzo/a,d/cikloheptén-5-ilidén/-pip©r±dino/·©toxl-aoetát, 6,6 »1 2n nátriumhldroxid vize* oldat és 25 ml metanol elegyét 1 óráig vlssmafolyatás mellett forraljuk, majd bepároljuk. A maradékhoz vizet a · dunJk, majd pH értékét lO^—ot? eósavval 2 értékre állítjuk be· Ezután kloroformmal extraháljuk* A kloroformos fétist Viszel mossuk, meg»záritjük és bepároljuk. Sárgásbarna folyadékot kapunk, amelyet kloroform/éter ©légyből megssi lárdltunk. 2,70 g halványsárga amorf szilárd anyagot ka púnk, o. p.: 75-8°OC,.
Elemanalizis a C^B^NO,* · HC1 · HgO képlet alapján» számított ; C, 67,O5| H, 6,56» N, 3,26» mért : C, 66,99» Π, 6,37» », 3,0*.
···· ···· • β
3,31 β etil-4-/10,ll-dihldro-5H-dlbenzo/a,d/olkloheptén-5*illdén/«l-piperidln-butirát hidroklorid, 11,7 ml 2 η vizes nátriutnhidroxid oldat és 35 ra3- metanol «legyét 1 óráié viaezafolyatás mellett forraljuk, majd bepároljuk· A maradékhoz vizet adunk ée pH értékét 10%-os sósavval 1 értékre állítjuk be· A csapadékot leszűrJük ée 2,97 g barna szilárd anyagot kapunk· ' terméket etanol/éter oldószerei egyből átkrlstály ősi tjük és 2,48 g színtelen tűs kristályos anyagot kapunk, o.p., 211,5-214,5°C·
BlwanaU.4. . · HC1 képlet alapján, számított : C, 72,44> Η, 7,09| N, 3,52, mért : C, 72,26, H, 7,o4f N, 3,50.
3,70 g etll-4-/dibenz/b,e/oxepin-ll/6H/-ilidén/-lpiparldin-proplonát, 9,9 ml 4 n vizes nátiAitnhidroxid oldat és 40 ml metanol elegyét 30 percig vietzcutolyatás mellett forraljuk· Ezután az elegyet bepároljuk, majd a maradékhoz vizet adunk· Az elegy pH értékét 10%-cs sósavval 3 értékre állítjuk be· A csapadékot leszűrjük ée vízzel mossuk*
3,30 g halványsárga kristályos anyagot kapunk, amelyet viz és N,tJ-didetll-f ormamid oldóezerelegybSl átkrlstályosltjuk· • ·
- 34 *
2,75 g halványsárga kristályos terméket kapunk, O.p·: 142*143*0·
Elemanalizis a CgpH^NO^ * 2H2° képlet alapján: számított : C, 68,55» »i 7,06» N, 3,63» mért : C, 68,82» H, 6,97» N, 3,62« hidroklorld
4,20 g etil»4-/d±benz/b,e/ox®piu-ll/6H/-illdén/-lplperldin-valerát hidroklorld, 14,5 ml 2 n vizes nátrium hidroxld oldat és 4o ml metanol elegyét 1 óráig viaszaiolyatás mellett forraljuk, majd be»?ároljuk· A maradókhoz vizet adunk, majd pH értékét 10%-os sósavval 2 értékre állítjuk be· A osapadékot leszűrjük és vizzel, majd éterrel mossuk· 3»92 g színtelen kristályt kapunk, amelyet vízből átkztotályősitünk. 3,08 g színtelen prizmáé anyagot kapunk, o.p.: 3O4-3O6°C /bomlik/·
Elemanalizis a C 24H27N°3 * HCX kéPx·* alapján: számított i 0, 69,64» H, 6,82» N, 3,38» mért : C, 69,86» H, 6,62» N, 3,53·
I J
A 2ő«-39«példák szerinti vegyületeket a 21.-25. példák szerinti eljárásokkal állítjuk elő· , «
·· ·· ···· ··»« • · ··
26«példa
4»/5H»Dibenao/a« d/oiklohoptén»5~llidén/»l»piperidin»ooet·» sav hldbroklorld
Halványban» tűs, ο·ρ.» 162»165eC /EtOH-EtgO/·
Elemanalizis a c22n2lNC2 ',HC1 * l/2Hg<> képlet alapján: számított : C, 70,11» H, 6,15» », 3,72, mért : C, 70,29» H, 6,23» H, 3,51.
27.példa ir£din»ocetsav
Halványbarna hasáb, o.p.: 184-186°C /MeOH-EtgO/.
Elemanalizis a Cg^Hg^HOg · HgO képlet alapján» számított : C, 76,01, H, 6,93» N, 3,65» mért : C, 76,11, H, 7,03» N, 3,87.
28·példa ^-/öH^Dlbe^gZa^dZ^lklohePtén^S^ilidW^Pi^erldlaybuté^ sav hidroklorid
Halványsárga prizma, ο·ρ·» 237·239®0 /HgO/.
«· 36 —
Elemanalizis a C2Í|H23KO2 · HCl · l/2HgO képlet alapján: számított : C, 71,19» H, 6,72» N, 3,46» mért : C, 71,46» II, 6,82» *J, 3,37.
4-/5H—Dibenzo/a. d/ciklofaeptén-5-llldén/-l-PÍperidin*valerlánsav hidroklorid
Halványbarna tűs, qp. : 229-230°C /EtOH-EtgO/.
Elemanalizis a * HCl képlet alapján:
számított : C, 73,25» H, 6,88» N, 3,42» mórt : C, 73,25» H, 6,84» N, 3,30.
Xx^élda
4-/5H-Dlb€Hxgo/ad/oikloheptén-5-illdén/-l-PÍperidln-ka pronsav hidroklorid
Halványbarna prizma, o.p.: 213-214°C /EtOH-EtgO/, Elemanalizis a c 2^H2^N02 * HCl képlet alapján: számított : C, 73,66> H, 7,13» N, 3,30» mért t C, 73,37» H, 7,25» N, 3,26.
- 37 31a Példa
4-/10. ll-L>ilildro-5H-<iibe»zo/a. d/clkloheptén-5-l.lidén/-lrlperidln-ecetgav hldroklorid
Színtelen kristály, o.p., 237,5-239°O /bomlik/ /EtOH-DtgC
Elemanalizis a ^22^23^θ2 *HC1 képlet alapján: számított : C, 71,44| H, 6,54» N, 3,79,: mért j C, 71,17» II, 6,81» », 3,80.
32<példa
4-/10, ll-Dihidro-5H-dibenz o/a. d/eiklohep t őr.-5-i lidén/-l-
lu-i*.
dln-propionsav
Színtelen tűs, ο·Ρ.·< 189-191°C /DffF-HgO/.
Elemanalizis a
számított : C, 70,38» H, *5/2HgO képlet alapjánt
7,70» S, 3,37» mért : C, 70,70» H, 7,40» H, 3,63.
4-/10.11-Dlhidro-5Il!«dibjeB»p/»..>dZoiklPl>J»P-tépg»5-illdán/-l* piperidln-valerlánsav Mdroklorid
Színtelen tüe, o.p.s 204*20ó®C /agO/..
Lletoanalizis a c Z5H29iíQ2 *HC1 képlet alapján» számított : C, 72,10» H, 7,38» N, 3,36» mért » C, 72,20» II, 7,19» N, 3,33.
2w/4«»/10.11-I>ihidro*5H-dibengo/a .d/oitcloheptén-5--ilidén/-Pi» peridinoZ-etoxi-eoetsav
Szinteken tűs, o.p.» 167,5-169°C /HgO/.
hini/z : 377 Λ* /·
IR né /KBr / om*1 t 1590 /C00*/
NMR delta /D^SO-d^/ ppmj 2,24~3,θ4 /12Π, m/, 3,14-3,56 /211, tn/t 3,65 /2H, t, Je5,5W,
3,89 /2Π, s/, 6,96-7,28 /811,m/.
35.példa
4-/Dibeng/b.e/oxepin-ll/őH/-ilidén/-l-PÍPeridin-bu tánsav hidroklorid z
Színtelen tűs, Electanalizie e számított j C, márt t 0,
o.p.t 244-245°C C23íi25K03 * UC1
69,08» H, 6,55»
69,09» H, 6,50» /E20/.
képlot alapján»
N, 3,50»
N, 3,42.
• 39 * gw/^i/Pibengt/b t e/oxepin-ll/úíl/-i lidér/-piperidiu-et oxi-eeetsav hldroklorld
Halványsárga kristály, o.p·: 223*224°C /*íeOH—MOgCO/.
Elemanalizis a
• HC1 képlet alapján:
számított : C, 66,42» H, 6,30» N, 3,37» mért : C, 66,25» H, 6,30» K, 3,41.
4-/10,ll-nihidro-5H-dilMinzo/a,d/oiklQheptén-5-ilidén/-lpiperldin-kaproneav hidroklórid
Színtelen tűs, o.p.: 215-219°C /EtOII/.
Elemanalizis a • UC1 képlet alapján:
számított : C, 73,31» Η» 7,57| N, 3,29:
mórt : C, 73,32» H, 7,70» N, 3,38.
39.példe
4-/0ibenz/b, e/oxepin-ll/6TI/-ilidén/-l-PÍ peridin—ecet sav
Színtelen kristály, o.p·: 132*135°C /H20/.
• ·
- 4ο Elemanalizis a C21Í(21K°3 *2KgO képlet alapján:
számított i C, 67,91» H, 6,7®» N, 3,77» mért : C, 67,76» Π, 6,58» N, 3,68.
4-/Dibenz/b.e/oxepin-ll/6EX/-ilidén/-l*piperidin-kapronsav hidroklorid
Színtelen kristály, op.» 228-231°C /EtOH-EtgO/.
Elemanalizis a számított : C, 70,16» H, • Π01 képlet alapján:
7,07» N, 3,27» mért
C, 70,12» H, 7,15» N, 3,26.
Wsa^aibcazo/n.d/ciklphepté^-ilidénZ^l^Piperldln146 g 4-/5H-dibenzo/a,d/ciklohoptón-5-ilidén/--pi· pórid!n, 73,0 S otil-akrilét és 500 ml metanol elegyét 1 éráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd 675 ml 2 n vizes nátrluEűildroxid oldatot adunk hozzá. A reakolóole* gyet 1 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd bepá · roljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd pH értékét sósavval 4 értékre állítjuk be. A kivált csapadékot leszűrjük és 200 g színtelen kristályt kapunk. A tormákét viz ée N,N-
-41dimetil-f orma ni d oldiszerolegyből átkristályosit juk, és 19θ β színtelen kristályos terméket kapunk.· A vegyület o.p., IR ée KMP spektrum alapján megegyezik a 21«példa termékével.
41.példa
A találmány szerinti eljárással tabletta formált alakot állítunk elő az alábbiak szerinti találmány szerinti vegyület 10mg laktózq*9.
kukoidoakeményitő 34mg magnézium-sztearát 2mg hidroxi-propil-oellulóz 8mg polietilén-glikol 60000,5 titánoxld0.5
120 tag
A találmány szerinti eljárással kapszula formált alakot állítunk elő az alábbiak szerinti mg találmány szerinti vegyület laktóz káloium-karboxl-metil-cellulóz q· 8.
«
hidreocl-propll-cellulóz 2 rag
magnézium-sztearát 2 mg
100 mg
A találmány szerinti eljárással az alábbiak szerint
por formált ólakot állítunk elő az alábbi alkotó elemek al-
kaImazásával:
találmány szednti vegyület 20 mg
lnktóz q. e.
D-raannltol 500 mg
hldroxi-provi1-cellulóz 5 «δ
talkum 2 mg
lOOOrag
44. példa
A találmány szerint szokásos eljárással injekció
formált alakot állítunk elő az alábbi alkotó elemekből:
találmány szerinti vegyület 1 mg
glükóz 50 mg
sósav Q. s«
injekoiós desztillált viz
SjlJU ml • · · · · · • · · · • · · « · · ·
1*5. Példa
A telálmány sserlnt szokásos eljárással kúp formált alakot állítunk el6 az alábbi alkotó Ólomokból:
találmány szerinti vegyület kemény zsir «β
1300 ag
Λ találmány szerint a szokásos eljárással ragtapasz formált alakot állítunk eló az alábbi alkotó olemekbfilt találmány szerinti vegyület rag zselatin
110G mg pollvinll-aIkohol
250 o«
metil—cellulóz 100 mg
glicerin 1500 mg
kaolin 850 ®g
nátriws-poliakrilát 50 mg
polibutén 150 tag
tisirtitott viz 990 mg
5000 mg
···· ····

Claims (14)

1. Eljárás az /1/ általános képletű piperidin származékok és gyógyszerészetilog elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben
R Jelentése hidrogénatom, vagy kis szénátóraszámú alkilcsoport) X Jelentése —CHwCII— csoport, -Cítj-CHg- csoport, vagy -Cllg-Ocsoport)
Ϊ Jelentése 1-5 szénatomszáou alki1én-csoport, amely kis szénatomszárau alkilcsoport szubsztituenst tartalmazhat, vagy Γ Jelentése -A-O-B- általános képletű csoport, ahol A és fi Je leütése azonos, vagy eltérő és egymástól függetlenül lehet 1-3 szónatoraszámú alkilén-csoport, amely kívánt esetben kis szénátóraszámú alkilcsoport szubsztituenst tartalmazhat) azzal Jellemezve, hogy a /11/ általános képletű piperidin származékot, ahol az általános képletben X Jelentése a fent megadott, a /ΪΠβ/ általános képletű, vagy /HIb/ általános képletű vegyülettek, ahol az <talános képletben R és ϊ Jelentése a fent megadott és Z Jelentése halogénatom, reagáltatjuk, majd amennyiben szükséges a terméket hl dro 11 szál Juk, sav, vagy bázis Jelen-» létében.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal
Jellemezve, hogy a reakciót oldószer Jelenléte nélkül hajtjuk végre.
• a ··
- 45
3, Az 1,igénypont szerinti eljárás azzal jel lemezve, hogy a reakciót oldószer jelenlétében hajtjuk végre.
4« Az 1« igénypont szerinti eljárás azzal j ο 1 1 e m e z v e , hogy a reakolót bázis, mint dehidrohalogénező ezer Jelenlétében hajtjuk végre.
5· As la igénypont szerinti eljárás azzal jel lenezve, hogy a reakciót dehidrohalogónoző bázis Jelenléte nélMUL hajtjuk végre.
6. Az laigónypont szerinti eljárás 4-/5H*dlbenzo/a,d/ cikloheptén-5~llidén/~l~piperidin-propionsav és gyógyszeré azetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7· Az 1.igénypont szerinti eljárás a 2-/4-/5H-diben85o/a,d/olkloheptén-5-ilidén/-piperidino/-etOKi-eceteav és gyógyszeréezetlleg elfogadható sói előállítására, a zz a 1 jellemezve , hogy a megfelelően szubsztituált kiin * dulásl anyagokat alkalmazzuk.
8. Az 1·igénypont szerinti eljárás a 4-/10,11-dlhidro5H-dibenzo/a, d/olltohoptén*5*illdén/-l-plporldin-pro£lonsav /
ée gyógyszorészotlleg elfogadható sói előállításért, a z ellenezve, hogy a megfelelően tzubsztitu···· ··«« ·
- k6 élt kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
9· Az l.igénypont szerinti eljárás a 4-/<llbenz/1t>,e/oxepin· ll/6n/-ilidéu/-l-piperidin-ecetsav és gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
10. Az 1.igénypont szerinti eljárás a 2-A-/dibonz/b,e/ axepin-ll/6H/-ilidén/-PiPoridiuo/-etoxi-ecetsav és gyógyszeré szotileg elfogadható sói előállítására, azzal Jellemez: ve, hogy a MgfeUtö kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
11. Eljárás anthisztarain és antiallergláf? szer előállítására azzal jellemezve, hogy az /1/ ál — talános képletű piperidin származék, vagy gyógyszerészetilog elfogadható sója, ahol az általános képletben
R jelentése hidrogénatom, vagy kis szénatomszámu alkilcsoporti X jelentése -C’IaCIZ- csoport, -CIIg-CHg- csoport, vagy -ClIg-O-cgoport |
Y jelentése 1-5 szénatomszámu allcilén—csoport, amely kívánt eactbon kis szénatomé zármi alkilcsoport szubsztituenst tartat mazhat, vagy Y jelentése —A—0—B— általános képlet ti osoport, ahol A és T? jelentése azonos, vagy eltérő és egymástól függetlenül lehet 1-3 szénatomszámu alkilén-osoport, amely kívánt esetben kis szénatomszámu alkilcsoport serubsztitucn^t tartalmazhat, hatásos mennyiségét alkalmazzuk.
/ • k7 ·
12. Eljárás allergiás betegség kezelésére alkalmas gyógyszerészeti formált elek előállítására, azzal Jel' letnezve , hogy az /1/ általános képletű plperidln szár · máz ók , vagy gyógyszerészetilog elfogadható sója, ahol as ál * talános képletben
R jelentése hidrogénatom, vagy kis szénatomez&sju alkllosoporti X jelentése -C1UCH- csoport, -CHg-CUg- csoport, vagy —Cíl^-Ocsoport| ϊ jelentése 1-5 szénatomszámu alkilén-csöpört, amely kívánt esetben kis szénatomézásai alkilcsoport szubsztitueust tartalmazhat, vagy 1 Jelentése -A-O-B- általános képlett1 csoport, ahol λ és B Jelentése azonos, vagy eltérő és egymástól függőt· lenül lehet 1—3 széna tomezátmi alkllén—csoport, amely kívánt esetben kis szénatomszámu alkilcsaport,szubsztituenst tártál· taazhat, hatásos mennyiségét és gyógyszerészeti lég elfogadható hordozóanyagokat gyógyszerkószitményeuné feldolgozzuk.
13· Eljárás allergiás betegség kezelésére azzal jellemezve, hogy az emlősöknek az alábbi anyagok hatásos mennyiségét adagoljuk} /a/ az /1/ általános kepletu plperidln származék, ahol az általános képletben
R jelentése hidogénatom, kis széna törne szánni alkllosoporti ··«« ···· ·
X jelentése -CIIeCH- csoport, -CHg-CHg* osoport, vagy e«port|
Ϊ jelentése 1~5 szénatómszám» alkiléu~csöpört, amely kívánt esetben kis szénatomozámu alkilcsoport szubsztituenst tartat* úszhat, vagy Y jelentése *A*O*B« általános képletű asepert, ahol A és B Jelentése azonos, vagy eltérő és egymástól ftig * ge ti énül lehet 1-? széna tomszámu alkilén*cscport, amely ki * vént esetben kis széna torna crátxu alkilcsoport oMubsetituenst tartalmaz» /b/ az A/ általános képletű vegyület gyógyszerésectilég el* fogadható sója» /c/ antihisztumin és allergiaftllenee szer, amely a fenti
A/ általános képletű vegyületet tartalmazza, vagy /d/ gyógyszerészeti formált alak, amely a fenti A/ általánsa képletű vegyületet tartalmazza.
s a 1 jeli
14. A 13. igénypont szerinti kezelési elJárás az* jellemezve, hogy a keegt beteg
HU904076A 1989-07-04 1990-07-03 Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds HUT54645A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP17109089 1989-07-04
JP2092194A JPH03128354A (ja) 1989-07-04 1990-04-09 ピペリジン誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU904076D0 HU904076D0 (en) 1990-12-28
HUT54645A true HUT54645A (en) 1991-03-28

Family

ID=26433664

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU904076A HUT54645A (en) 1989-07-04 1990-07-03 Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (6)

Country Link
US (1) US5095022A (hu)
EP (1) EP0406739A3 (hu)
AU (1) AU620996B2 (hu)
FI (1) FI903333A0 (hu)
HU (1) HUT54645A (hu)
NZ (1) NZ234124A (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW366343B (en) * 1994-04-20 1999-08-11 Ajinomoto Kk Piperidine derivatives and anti-platelet agents containing the same
JP2914324B2 (ja) 1995-10-23 1999-06-28 味の素株式会社 ピペリジン誘導体の結晶並びにその製造中間体及び製造方法
WO1999000376A1 (en) * 1997-06-25 1999-01-07 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
US7189757B2 (en) * 2001-10-16 2007-03-13 Hypnion, Inc. Treatment of sleep disorders using CNS target modulators
US7355042B2 (en) * 2001-10-16 2008-04-08 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators
JP2005529840A (ja) * 2001-10-16 2005-10-06 ヒプニオン， インコーポレイテッド Ｃｎｓ標的モジュレータを使用するｃｎｓ障害の治療
US7411069B2 (en) * 2003-12-10 2008-08-12 Hypnion, Inc. Doxepin analogs and methods of use thereof
US7326721B2 (en) * 2003-12-10 2008-02-05 Hypnion, Inc. Doxepin analogs and methods of use thereof
US7482460B2 (en) * 2003-12-10 2009-01-27 Hypnion, Inc. Doxepin analogs and methods of use thereof
WO2005102335A2 (en) * 2004-04-23 2005-11-03 Hypnion, Inc. Methods of treating sleep disorders
CN104109112B (zh) * 2013-04-19 2017-02-08 北京勤邦生物技术有限公司 赛庚啶半抗原、人工抗原和抗体及其制备方法和应用
KR102236857B1 (ko) 2018-12-28 2021-04-06 강원대학교산학협력단 시프로헵타딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 식욕 촉진용 조성물

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3470188A (en) * 1967-01-05 1969-09-30 Smithkline Corp 9-cycloalkyl-lower alkyl-piperidylidene derivatives of xanthenes and thioxanthenes
BE791699A (fr) * 1971-11-22 1973-05-21 Sandoz Sa Nouveaux derives du thioxanthene, leur preparation et leur application comme medicaments
EP0047226B1 (en) * 1980-09-02 1985-05-15 Sandoz Ag Piperidylidene derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
DK149133C (da) * 1980-09-18 1986-09-08 Ucb Sa Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-(diphenylmethylen)- l-piperidinyl)- eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf
DE3677842D1 (de) * 1985-05-13 1991-04-11 Schering Corp Verfahren zur herstellung von piperidyliden-dihydrodibenzo(a,d)zykloheptenen und deren azoderivate, so hergestellte verbindungen und ihre anwendung zur vorbereitung von heilmitteln.
US4826853A (en) * 1986-10-31 1989-05-02 Schering Corporation 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use
EP0347123A3 (en) * 1988-06-17 1991-07-03 Fisons Corporation Dibenzo-cycloheptenyl, -cycloheptyl and -oxepinyl amines having antihistaminic properties

Also Published As

Publication number Publication date
FI903333A0 (fi) 1990-07-02
EP0406739A2 (en) 1991-01-09
AU5699390A (en) 1991-01-10
US5095022A (en) 1992-03-10
AU620996B2 (en) 1992-02-27
NZ234124A (en) 1991-11-26
EP0406739A3 (en) 1992-02-26
HU904076D0 (en) 1990-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4891376A (en) 1-((2-Pyrimidinyl)aminoalkyl)piperidines, their preparation and their application in therapy
FR2477542A1 (fr) Derives de carbostyrile, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique
JPS6056973A (ja) 鎮静作用の弱い抗ヒスタミン剤
CN101553469A (zh) 羧酸衍生物
US3470188A (en) 9-cycloalkyl-lower alkyl-piperidylidene derivatives of xanthenes and thioxanthenes
DE69217312T2 (de) Tricyclische Heterocyclen als PGE2-Antagonisten
TW201018667A (en) Compounds for inflammation and immune-related uses
HUT54645A (en) Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JPH02502824A (ja) アミノ‐９，１０‐セコステロイド類
JP2007503423A (ja) フェキソフェナジンの結晶多形、及びそれらを製造する方法
IL27956A (en) History of pyridoindole and process for their production
KR20020016872A (ko) 신규한 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체, 그것을함유하는 약제 조성물, 및 활성성분의 제조방법
JPS5826754B2 (ja) サンカンシキカゴウブツノピペリジリデンユウドウタイノセイホウ
JPH01301661A (ja) 新規ピリジル誘導体
CN101481323A (zh) 苯并环庚烯类衍生物、其制备方法及医药用途
AU2005296674B2 (en) Ester derivative and pharmaceutical use thereof
US4515944A (en) 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates
US3929812A (en) Derivatives of 1H-triazolo {8 4,5-c{9 pyridine-7-carboxylic acids and esters
JPS5888369A (ja) 新規な４−フエニルキナゾリン誘導体、その製法及びその医薬品としての利用
JPS6345387B2 (hu)
JPS58188876A (ja) 抗炎症剤及び抗喘息剤
CA2487165C (en) Cinnamic acid dimers, their preparation and the use thereof for treating neurodegenerative disease
JP3117466B2 (ja) ベンゼン誘導体
JPS60104084A (ja) ４Ｈ‐ベンゾ〔４，５〕シクロヘプタ〔１，２‐ｂ〕チオフエン誘導体
JPS6229585A (ja) エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary prot. due to refusal