CN101360487A - 液体剂型中含硫药物的药物制剂 - Google Patents

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CN101360487A CNA2006800514668A CN200680051466A CN101360487A CN 101360487 A CN101360487 A CN 101360487A CN A2006800514668 A CNA2006800514668 A CN A2006800514668A CN 200680051466 A CN200680051466 A CN 200680051466A CN 101360487 A CN101360487 A CN 101360487A
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Abstract

本发明掩盖来自含硫活性剂的气味的药物制剂包含至少一种含硫活性剂、有效量的至少一种调味剂。任何调味剂或调味剂的组合均可用于本发明药物制剂。所述调味剂可以是天然调味剂、天然水果调味剂、人造调味剂及其混合物。所述药物制剂可含有人造甜味剂、天然甜味剂或其混合物。所述药物制剂是以液体剂型或以用于复溶到水中的干粉剂型提供的。当所述配方低于室温保存时，作为赋形剂之一添加的稳定剂可以延长药物制剂液体剂型的稳定性达至少30天的时间。本发明药物制剂是适口的，并且特别适用于将含硫药物给予非常小的儿童，这些儿童需要所述药物。本发明还提供了形成药物制剂的液体剂型的方法，其通过将水加至干粉剂型中；制备掩味药物制剂的方法；以及使用所述掩味药物制剂治疗铅中毒或威尔逊氏病的方法。

Description

液体剂型中含硫药物的药物制剂
发明领域
本发明一般地涉及至少一种含硫活性剂的药物制剂，制备药物制剂的方法和使用本发明药物制剂治疗铅中毒或威尔逊氏病的方法。更特别地，本发明涉及所述的药物制剂，其包含至少一种含硫活性剂例如d-青霉胺、有效量的掩盖所述含硫活性剂气味的至少一种调味剂。所述药物制剂可以呈复溶用干粉剂型或呈液体剂型，例如口服糖浆剂。
                          背景
青霉胺(3-巯基-D-缬氨酸)是一种用于治疗威尔逊氏病也称为肝豆状核变性的螯合剂。青霉胺由美国食品药品管理局(″FDA″)批准用于治疗威尔逊氏病。在美国和加拿大，d-青霉胺可以以商品名Cuprime和DEPEN
Figure A20068005146600061
购得；Cuprime有125毫克(mg，10-6千克)和250毫克(mg)胶囊剂，DEPEN
Figure A20068005146600062
刻痕的250毫克(mg)片剂。
威尔逊氏病是一种罕见的常染色体隐性遗传病，其会引起过量铜蓄积，主要在肝、脑、肾和角膜；全球患病约有30,000人。虽然健康人能够***他们不需要的铜，但威尔逊氏病患者不能。患有威尔逊氏病的人的肝脏不能如其所应当能够的那样将铜释放到胆汁中；相应地，铜积累在肝脏中损伤了肝脏组织。最后，由铜蓄积引起肝脏的损伤会引起肝脏将铜直接释放到血流中，血流携带铜遍及整个身体。铜积累导致肾、脑和眼损伤。如果不治疗，威尔逊氏病可引起严重的脑损伤、肝衰竭和死亡。青霉胺将威尔逊氏病患者受侵袭的组织的过量铜排出。如果该病症早期被发现并正确治疗，威尔逊氏病患者可以享受到完全正常的健康。
青霉胺还用于治疗对常规治疗不应答的严重的、活跃的类风湿性关节炎以及减少胱氨酸***的胱氨酸尿症，并用于预防肾结石形成。例如参见Scheinberg的美国专利4,487,780和Maurer的美国专利4,680,309。
除了威尔逊氏病，d-青霉胺还用于儿童铅中毒。d-青霉胺治疗铅中毒的用途未被FDA批准，但医生已发现d-青霉胺是一种有效的螯合剂以从受折磨的组织中除去铅，并已使用d-青霉胺治疗铅中毒儿童达30多年。儿童铅中毒，虽然急剧流行，持续影响着约310,000的1-5岁的儿童，或者在此年龄范围内的1.6％的美国人，进入他们体内的水平高到足以引起忧虑(Blood Lead Levels-United States，1999-2002，Centers forDisease Control and Prevention，MMWR，May 27，2005/54(20)；513-516)。在儿童中发现高于10微克/分升或10μg/dL的血铅水平(BLL)被认为是″高的″和″不安全的″(http://www.cdc.gov/nceh/lead/Publications/PrevLeadPoisoning.pdf)。
在老式家庭中变质的铅基颜料以及高水平铅污染的室尘是美国儿童最普通的铅中毒源。铅颜料存在于约24百万个美国家庭中。根据疾病控制和预防中心(CDC)，这些家庭中有4百万个以上是有一个或多个孩子的家庭(http://wwvv.cdc.gov/nceh/lead/faq/about.htm)。铅污染源可以来自1977年前制造的颜料、陶器釉、蓄电池、一些焊料以及一些玩具。血铅水平高于10μg/dL的幼儿处于不良的神经发育影响的广泛风险中，这可从外表上通过认知丧失、过兴奋、冲动行为、攻击和在学校失败来证明。铅中毒儿童中潜在的非神经发育影响包括血红素合成紊乱和维生素D活化以及具有成人高血压增加的风险的肾损伤。
两种口服的螯合剂d-青霉胺和二巯丁二酸已通过父母日常给予所述药物用于治疗铅中毒小儿，d-青霉胺和二巯丁二酸具有相似性，但还具有重要的不同(Liebelt E.L.et al.，Oral chelators for childhood leadpoisoning，Ped.Ann.1994，23：616-26)。由于螯合剂的高硫含量，两者均具有非常令人不愉快的气味。二巯丁二酸，于1991年批准用于治疗儿童，被制备成胶囊，其含有呈″喷洒″形式的药物。药物容易置于食物或饮料中用于幼儿给药，d-青霉胺仅有片剂或装于胶囊内的粉末，尽管它已由医生用于治疗铅中毒达30个以上(Shannon M.W.et al.，Efficacy ofreduced-dose d-Penicillamine in children with mild to moderate leadpoisoning，Annals Phamacotherapy，2000，34：15-18；Piomelli S.et al.，Management of Childhood lead poisoning，K.Pediatr.1984，105：523-32)。
不像二巯丁二酸，d-青霉胺吸收明显因钙存在而减少，因此它不与乳制品服用。将其隐藏在食物或饮料中的选择较少，d-青霉胺被认为是更难给予儿童的。d-青霉胺的令人不愉快的气味使药物口感不好，并且可造成遗漏给药，父母感到沮丧，以及延长治疗期。二巯丁二酸不能完全取代d-青霉胺，原因是二巯丁二酸对具有适度铅水平的儿童(血清＜20-25μg/dl)显示出较低的有效性(Shannon M.W.，et al.，Efficacyofreduced-dose d-Penicillamine in children with mild to moderate leadpoisoning，Annals Phamacotherapy，2000，34：15-18；Piomelli S.et al.，Management of Childhood lead poisoning，K.Pediatr.1984，105：523-32；Shannon M W.，Efficacy of d-Penicillamine in children with small leadburdens，New Engl.J.Med.1992)。
各种药物的味道和气味掩盖已描述于药物制剂领域。多达70至75％的人认为味道事实上来自于嗅觉。味蕾可以感觉到任何苦、成、甜和酸味。来自食物的气味分子给予我们大部分的味觉。当食物在口中时，来自食物的气味分子穿过鼻和口之间的通道到达鼻腔顶部(恰好在脑下方和鼻梁后方)的嗅觉感受器细胞。
Cuca等的美国专利5,494,681描述了一种药物释放***，其包括活性剂和空间定向基质，该基质包括具有约50℃至约200℃熔点的蜡核和局部疏水性材料。
Mauger等的美国专利5,728,403描述了一种用于口服药物掩味的药物包衣，其使用了在体温下熔化的甘油三酯和使所述包衣在pH 5.5处溶解的聚合物。
Cummings等的美国专利6,153,220描述了一种具有令人不愉快的感官特性的药物的掩味配方，其使用明显高于药物量的由甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯合成的阳离子共聚物和中性异丁烯酸酯类，形成掩味微基质粉末，该粉末可以形成包括如下的剂型：喷洒剂、混悬剂、咀嚼片剂、速熔片剂和泡腾片剂。
Mukherii等的美国专利6,565,877描述了一种苦味药物掩味的方法，该方法通过将活性成分溶解在在溶剂中的甲基丙烯酸共聚物与邻苯二甲酸酯聚合物中，再将该组合物从所述溶液中回收，形成干糖浆，混悬剂，常规的完整的、可咀嚼的或可分散的片剂。Cuca等、Mauger等、Cummings等和Mukherii等的专利仅描述了掩盖苦味药物但未描述掩盖药物令人不愉快的气味。
Kumabe的美国专利6,159,504描述了可用于掩盖核心物质的钙微粒，其公开了包括药物，并且其是有用的，尤其是掩盖核心物质的气味和苦味。
均为Sue等的美国专利6,419,956和6,667,059描述了掩盖缬草属植物根(Valerian Root)片剂的气味以及味道，其通过将活性剂用三种包衣层覆盖：第一包衣包含羟甲基纤维素和抗粘着剂；第二包衣包含糖和至少一种抗粘着剂；第三包衣包含异丁烯酸酯共聚物、羟烷基纤维素和抗粘着剂。
虽然Kumabe和Sue等的专利讨论了掩盖活性剂气味，这些专利仅限于用材料层包裹在片剂中的活性剂。
然而，由于将胶囊剂或片剂给予儿童通常是不可能的，本领域描述的包衣方法掩盖含硫药物固有气味具有很小的益处。因此，本领域仍然需要药物制剂的制备方法以掩盖用于儿科患者的含硫剂(尤其是在液体剂型中的)的气味。
除了前述的之外，由于d-青霉胺在液体剂型中显示出差的稳定性，对于正确地治疗需要治疗的患者来说迅速给予d-青霉胺是必必须的。因此，需要制备呈液体剂型的d-青霉胺的药物制剂，其具有足够的稳定性以延长时间并掩盖d-青霉胺的刺鼻的硫气味。
                        发明概述
本发明提供了一种包含至少一种含硫活性剂的药物制剂、制备药物制剂的方法以及使用所述药物制剂治疗铅中毒或威尔逊病的方法。已发现本发明药物制剂可以掩盖来自所述含硫剂的气味，并且在液体剂型中时具有延长时间的优良的稳定性。
相应地，所述药物制剂，其包含至少一种含硫活性剂、有效量的掩盖所述含硫剂气味的至少一种调味剂以及包括至少一种稳定剂以延长液体剂型中所述药物制剂稳定性的赋形剂的组合物，代表了本发明的一个实施方案。所述药物制剂可以呈复溶用干粉剂型或呈液体剂型。
本发明还提供了通过将水加至固体剂型中形成药物制剂的液体剂型的方法；以及掩盖药物制剂气味的方法，该方法包括将至少一种含硫活性剂和至少一种调味剂混合以掩盖来自所述含硫剂的气味。
在本发明的另一方面，提供了一种使用用于d-青霉胺给药的掩味药物制剂治疗铅中毒或威尔逊氏病的方法。
                        详细说明
在详细描述本发明之前，应当理解本发明并不限于说明具体的药物递送***，其是可以改变的。还应当理解本文所用术语仅是为了说明具体实施方案的目的，而不是用于限制。
I、定义和命名
应当指出，如本说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式″一个″、″一个″和″该″包括复数指示物，除非上下文另有清楚指明。因此，例如，述及
述及″含硫活性剂″包括两种或多种含硫活性剂的组合，述及″药学可接受的载体″包括两种或多种药学可接受的载体的组合，述及″赋形剂″包括两种或多种赋形剂的组合。
在描述和主张本发明时，以下术语将根据下述定义使用。
立体异构体是与另一种具有相同分子量、化学组成和结构，但具有某些原子排列差异的化合物。即，某些相同化学部分在空间定向上是不同的。这种差异通常结果是以不同方式旋转偏振光平面。相互间呈镜像的一对立体异构体被定义为对映体。单一立体异构体或对映体可以具有唯一的或有益的性质，该性质使得个别异构体特别适合于本发明。因此，所述活性剂的个别立体异构体或对映体及其混合物被包括为本发明的一部分。由此，各活性剂可以以外消旋体(即等量的各对映体)、对映体纯形式、或者各对映体非等量混合物存在于配方中。
术语″青霉胺″用于指青霉胺的两个异构体，即d-异构体和l-异构体。对于青霉胺，活性剂的d-和l-异构体是立体异构体。由于发现l-青霉胺抑制吡哆辛(一种B6维生素)的的作用以及因此在这方面的毒性，青霉胺的药物制剂通常仅包括d-青霉胺。然而，还应理解，虽然d-青霉胺目前商业可得的是d-青霉胺的形式，在本文所述液体药物制剂中使用l-青霉胺的可能性也在本发明考虑内。
术语″活性剂″、″药物″和″药理学活性剂″在本文可互换使用，是指化学物质或化合物，当给予有机体(人或动物)时，其诱导需要的药理学作用。包括的是衍生物，所述衍生物包括药理学可接受的和药理学活性的盐、酯和酰胺，以及前药和结合物。还包括这些化合物的类似物，或者也诱导需要的药理作用的特别提及的化合物类。
术语″赋形剂″是与药理活性药物或前药不同的物质，它们被包括在制备过程中，或者包含于最终药物产物剂型中。赋形剂根据它们在药物剂型中执行的功能来分类。主要的赋形剂类型(功能)如下：粘合剂、崩解剂、填充剂(稀释剂)、润滑剂、助流剂(流动增强剂)、助压剂、着色剂、甜味剂、防腐剂、助悬剂/分散剂、成膜剂/包衣剂和调味剂。
术语″药学可接受的载体″表示一种或一类物质，它们适合于口服给药，并且不具生物学或其它不需要的活性，即它们可以与活性剂一起给予患者而不引起任何不需要的生物学作用或者不会以有害的方式干扰该药物制剂中含有的任何其它成分。通常，该材料(例如载体或赋形剂)符合毒性和制备试验的所需要的标准，或者其包括在美国食品药品管理局制定的非活性成分指南(Inactive Ingredient Guide)中。类似地，本文提供活性剂的″药理学可接受的″盐、酯、酰胺或其它衍生物是无生物学或其它不需要的作用的盐、酯、酰胺或其它衍生物。
术语″剂型″是指任何形式的药物组合物，其含有一次给予足以达到治疗作用的一定量的活性剂。将以有效方式提供最有效结果而不会过量的给药频率，其将随具体活性剂的性质(包括其药理学性质及其物理学性质，例如亲水性)而改变。在本发明上下文中，术语″液体剂型″包括溶液剂、口服糖浆剂、混悬剂和本领域已知的其它液体剂型。术语″复溶用干粉″理解为指复溶于液体例如水中，由此产生的剂型是一液体剂型例如溶液剂、口服糖浆剂或混悬剂。
术语″患者″，如″患者″的治疗中，是指受到或易于受如本文所述的病症、疾病或障碍折磨的哺乳动物，并且包括人和哺乳动物。
术语″病症″、″疾病″和″障碍″在本文可互换使用，是指生理学或病理生理学状态，其可通过给予本文所述药物制剂而被预防或治疗。例如本发明药物制剂可以用于预防或治疗罹患或易感发下疾病的患者：威尔逊氏病、类风湿性关节炎、胱氨酸尿症、肾结石形成或铅中毒。作为两个实施例，本发明药物制剂可用于治疗易感肾结石形成的人，或者治疗临床症状或罹患铅中毒的人。
用于本文的术语″治疗″是指减少症状的严重度和/或频率，消除症状和/或潜在成因，预防症状和/或潜在成因的发生，或者改善或纠正损伤。罹患病症、疾病和障碍的患者的治疗是通过给予″有效量″或″治疗有效量″的活性剂来实现的；术语″有效量″或″治疗有效量″表示活性剂的量，该量是无毒的，但是足以提供需要的治疗作用。所需的确切量将因患者而改变，取决于年龄、体重、和患者的一般状况，被治疗疾病的严重度，医生的判断等。因此，未必可能规定确切的″有效量″；然而，在任何单个的病例中，适宜的″有效″量可以由本领域普通技术人员使用常规试验确定。
″任选″或″任选地″表示随后描述的事项或情况可能或不可能发生，并且该说明包括这样的情况，即所述事项或情况在没有之处发生或出现。例如，述及在配方中的″任选″组分指这样的成分，即可能或不可能存在，并且所述说明包括成分存在的配方以及成发不存在的配方。
本发明的另外的实施方案、益处和性质将部分地在以下说明书中被述及，以及部分地对于本领域技术人员根据以下试验将变得明显，或者可通过实施本发明而知晓。
II.药物制剂
如上所述，本发明涉及含硫药物的药物制剂、制备药物制剂的方法以及使用所述药物制剂治疗铅中毒的方法。本发明药物制剂可掩盖所述含硫药物的含硫剂的固有气味，并且当在液体剂型中时具有延长时间的良好稳定性。
A.药学可接受的载体
本发明药物制剂可以呈复溶用干粉剂型或呈液体剂型，例如口服糖浆剂。制备液体剂型和复溶于液体中的干粉配方的技术是本领域公知的。例如参见REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICE OFPHARMACY，20th版(Lippincott Williams & Wilkins，2000)。
对于干粉配方，将活性剂或活性剂的组合混合形成基本上均匀的粉末混合物。与制备所述粉末相关的技术是本领域公知的。干粉配方的制备通常包括将各活性剂(同样是单独的或组合的)的粒度减小，再混合的的步骤。当使用具有适宜粒度的可商得产品时，减小各活性剂粒度是不需要的。减小粒度的技术包括，例如，使用磨机如喷气磨机或球磨机。类似地，应当控制剩余组分(例如载体、赋形剂等)的粒度。上述减小活性剂粒度的相同技术可用于减少剩余组分的粒度。同样，当所述组分是在需要的粒度范围内的可商得的时，该技术是不需要的。本领域技术人员已知的常规混合技术可用于将一种或多种活性剂与剩余组分混合。该混合技术包括将混合的粉末穿过筛子，或者例如将所述活性剂和载体在粉末混合机如“双锥形”混合机或“V-形混合机”中混合。不论是否使用该技术，必需的是：所得混合物是基本上均匀的混合物。
混合之后，如果需要，可以将该粉末配方分份和/或处理成单位剂量，例如分份成单位剂量以及单个地置于单位剂型或药物递送***中。或者，所述粉末配方可以载入剂型或药物递送装置中，并且不能“计量到”单位剂量直至使用。
本发明药物制剂的液体剂型优选为混悬剂或口服糖浆剂，并且可以由用于在水中复溶的干粉制备。所述药物制剂含有不同的赋形剂以便掩盖含硫药物的含硫剂的气味。应当理解，用于本发明的赋形剂对预期患者不应有有害作用，或者对该组合物中的任何组分不应有有害作用。因此，例如，赋形剂如防腐剂、表面活性剂、缓冲剂、助悬剂等可以与该组合物组合。任何赋形剂的类型和量将取决于用于给药的配方类型，这是本领域技术人员所理解的。每一此类赋形剂的具体实例是药物制剂领域技术人员公知的。
使用d-青霉胺作为活性剂的本发明优选配方述于实施例1至4的表1、2、3和5。含硫药物在液体剂型中的药物制剂也是适口的。为了保证该药物制剂是适口的，以适宜的量使用甜味剂或调味剂组合的甜味剂。本发明药物制剂的液体剂型在掩盖本发明考虑含硫药物的令人不愉快的固有气味中是如此有效，以至于甚至初学走路的孩子即1至3岁的小儿也能接受该调味剂掩味的配方，但是未调味的未掩味的配方却不是这样(参见实施例2)。
所述药物制剂还应当包括适宜的稳定剂。例如，由于d-青霉胺在液体溶液中的固有不稳定性，并迅速形成二聚物d-青霉胺二硫化物，其被认为是降解产物，含有d-青霉胺的该药物制剂还包括适宜的稳定剂。由于在该药物制剂中的活性剂的稳定性是一个问题，重要的的用于本发明药物制剂的赋形剂对药物制剂的稳定性不具有有害的作用。实施例4的表5呈现了特别优选的本发明药物制剂，其包括作为活性剂的d-青霉胺和作为稳定剂的乙二胺四乙酸(″EDTA″)二钠二水合物。
在药物制剂中存在的甜味剂和与调味剂的混合物确保在给药时是可口的，并且在配方中包含的稳定剂如EDTA确保了当该药物制剂在适合的混合下保存时稳定达至少30天(参见实施例4表6)。优选地，具有青霉胺作为含硫活性剂的药物制剂可以室温以下保存。更优选地，具有青霉胺作为含硫活性剂的药物制剂可在冷藏箱(-4℃)中保存。
当该药物制剂呈液体剂型时，优选的是该液体是一水溶液，尽管水性混悬液也是可以使用的。该药物制剂的液体剂型可包括除了所述活性剂之外的一种或多种载体。除了该载体，该药物制剂的液体剂型可含有水和/或赋形剂，所述赋形剂包括抗菌性防腐剂(例如尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、苯扎氯铵、苄索氯铵、三氯叔丁醇、苯乙醇、苯甲酸钠、硫柳汞及其组合物)、缓冲剂(例如枸橼酸、聚偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、枸橼酸钠、及其组合物)、和/或表面活性剂(例如泊洛沙姆、PEG 40硬脂酸酯、聚山梨酯80、月桂硫酸钠、脱水山梨醇单棕酸酯及其组合物)。该药物制剂可任选含有聚合载体和/或治疗延长剂(therapeutic extender)，例如Hanswalter等的美国专利6,316,483中所述的。
B.活性剂
在该配方中的任何活性剂可以以药理学可接受的盐、酯、酰胺、前药、衍生物或其组合的形式给药。所述活性剂的盐、酯和衍生物可以使用合成有机化学领域已知的标准操作来制备，例如经J.March在ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY：REACTIONS，MECHANISMSAND STRUCTURE，4th Ed.(New York：Wiley-Interscience，1992)中描述的。
例如酸加成盐是使用常规方法由游离碱(例如具有中性-NH2或环状胺基的化合物)制备的，其涉及与适宜的酸反应。通常，将活性剂的碱形式溶解于极性有机溶剂例如甲醇或乙醇中，再在约0℃至约100℃的温度下、优选在环境温度下加入所述的酸。产生的盐为沉淀物，或者可以通过添加低极性溶剂从溶液中提出。制备酸加成盐的适宜的酸包括有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等，以及无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。通过用适宜的碱处理，酸加成盐可以回复至游离碱。具有酸性部分(例如羧酸基团或羟基)的活性剂碱加成盐以类似方式使用药学可接受的碱制备。适宜的碱包括无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、氢氧化镁等，以及有机碱例如三甲胺等。
酯的制备包括可能存在于药物分子结构中的羟基和/或羧基官能化。
所述的酯通常为游离醇基团的酰基取代的衍生物，即由式RCOOH的羧酸得到的部分，其中R是烷基，并且优选是低级的，即C1-6烷基。如果需要，通过使用常规的氢解或水解操作，酯可以回复至游离酸。酰胺和前药的制备可以以类似方式进行。该活性剂的其它衍生物可以使用合成有机化学领域技术人员已知的标准技术制备，或者可以通过参考相关文献和文本推导出。
本发明药物制剂非限制性地包括一种含硫药物，也可以存在含硫药物的组合物。所考虑的适用于本发明药物制剂和方法的含硫药物以说明并且非限制性的方式包括含硫金属螯合剂例如青霉胺，优选d-青霉胺，以及mercapthol。本发明考虑的不是螯合剂的含硫药物非限制性地包括青霉素类、头孢菌素类，以及吡罗昔康、磺胺嘧啶、磺胺吡啶和磺胺噻唑。应当理解，在本发明的上下文中，所述的含硫药物可以以盐、酯、酰胺、前药或其它衍生物存在于所述组合物中，或者可以以各种方式官能化，这是本领域技术人员将会理解的。
优选地，所述含硫活性剂是金属螯合剂。更优选地，所述含硫活性剂是d-青霉胺。该d-青霉胺优选以0.1％w/w至约20％w/w的范围存在于所述液体剂型中，更优选约1％w/w至约5％的范围。当所述药物制剂以复溶用干粉剂型制备时，优选d-青霉胺以4％w/w至约20％w/w的范围存在。然而，在所要求的配方中的含硫药物的重量百分数可以根据所述含硫活性剂而变化。
C.成分
为了掩盖来自所述含硫剂的固有气味并制备可口的药物制剂，在本发明药物制剂使用至少一种调味剂。任何调味剂或调味剂的组合物均可用于本发明药物制剂。可用于本发明的调味剂的实例是天然调味剂、天然水果调味剂、人造调味剂及其混合物。优选地，本发明的调味剂是OTTENS
Figure A20068005146600151
调味剂。更优选地，所述调味剂是OTTENS
Figure A20068005146600152
混合草莓调味剂或OTTENS
Figure A20068005146600153
葡萄调味剂。该调味剂如天然或人造调味剂可以以约0.005％w/w至约5％w/w的范围存在，优选约0.05％w/w至约3％w/w的范围。
所述药物制剂可进一步包括甜味剂或者与其它调味剂组合的甜味剂。该甜味剂可以是人造甜味剂、天然甜味剂或其混合物。所用的甜味剂可广泛选自包括以下的材料：水溶性甜味剂、水溶性人造甜味剂、由天然产生的水溶性甜味剂得到的水溶性甜味剂、及其混合物。不限于具体的甜味剂，代表性的分类和实施例显示于表I。
                                    表I
  ″水溶性甜味剂(单糖类、二糖类和多糖类)   水溶性人造甜味剂   由天然产生的水溶性甜味剂得到的水溶性甜味剂
  木糖、核酮糖、葡萄糖(右旋糖)、甘露糖、半乳糖、果糖(左旋糖)、蔗糖(table糖)、麦芽糖、转化糖(由蔗糖得到的果糖和葡萄糖的混合物)、部分水解淀粉、玉米糖浆固体、双氢查耳酮、莫尼糖蛋白(monellin)、斯替维苷(steviosides)、甘草甜素，以及糖醇类如山梨醇、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、氢化淀粉水解产物及其混合物。   可溶性糖精盐即糖精钠或钙，环己烷氨基磺酸盐，3，4-二氢-6-甲基-1，2，3-氧杂噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的钠盐、铵盐或钙盐，3，4-二氢-6-甲基-1，2，3-氧杂噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的钾盐(Acesulfame-K)。   普通糖(蔗糖)的含氯衍生物，例如，已知以三氯蔗糖的产物名称。
优选地，本发明药物制剂的天然甜味剂可以为选自表I实例的糖或糖醇。本发明更优选的糖基甜味剂是右旋糖、蔗糖和果糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇及其混合物。
人造/合成甜味剂、备选糖、备选甜味剂、非营养甜味剂、无-热量/低-热量/低-碳甜味剂、糖尿病安全的甜味剂对于本发明目的来说均是可互换的并且是同义的。在美国还可得到许多人造甜味剂(多元醇)，包括赤藓糖醇、氢化淀粉水解物(hydrogenated starch hydrosylates)、异麦芽酮糖醇(isomalt)、乳糖醇(lacititol，lactitol)、麦芽糖醇(maltitol)、甘露醇、山梨醇和木糖醇。与蔗糖相比，多元醇提供0.2至3卡路里/克，而蔗糖提供4卡路里/克。多元醇不但提供甜味还提供体积，并且用于各种产品中。本发明的人造甜味剂可包括但不限于三氯蔗糖(sucralose)、异麦芽酮糖醇、阿司帕坦、糖精、乳糖醇及其它甜味替代品。优选地，本发明药物制剂中的人造甜味剂为糖精钠、阿司帕坦、乳糖醇、异麦芽酮糖醇和三氯蔗糖。
所述的天然甜味剂可以以约2％w/w至约95％w/w的范围存在，优选为约50％w/w至约95％w/w的范围。人造甜味剂可以以约0.01％w/w至约2％w/w的范围存在，优选为约0.05％w/w至约1％w/w的范围。
除了调味剂，本发明药物制剂还可含有另外的赋形剂。本发明含有另外的赋形剂的优选的配方描述于实施例1。应当理解，实施例1所述的另外的赋形剂是可用于本发明的优选赋形剂的代表，并且其它赋形剂可与本发明使用。
本发明药物制剂可以含有抗菌性防腐剂。该抗菌性防腐剂的实例包括苯扎氯铵、西吡氯铵、溴化十六烷基吡啶、三氯叔丁醇、氯己啶乙酸酯、盐酸氯己定、二葡萄糖苷氯己定、氯甲酚、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、苯氧乙醇、苯基汞盐、苯甲酸钠、山梨酸和硫柳汞。用于本发明的抗菌性防腐剂通常为约0.001％w/w至约2％w/w的范围。在优选的实施方案中，本发明的防腐剂***含有尼泊金甲酯钠和尼泊金丙酯的组合，其具有约0.01％w/w至约0.6％w/w范围的尼泊金甲酯钠的浓度，优选范围约0.005％w/w至约0.2％w/w，并具有约0.001％w/w至约0.6％w/w范围的尼泊金丙酯的浓度，优选范围约0.0005％w/w至约0.1％w/w。在另一实施方案中，本发明优选的防腐剂***含有约0.01％w/w至约1.0％w/w范围的苯甲酸钠，优选范围约0.1％w/w至约0.7％w/w。
本发明药物制剂含有至少一种稳定剂以帮助改善d-青霉胺在液体剂型中时的稳定性。该稳定剂的实例是乙二胺四乙酸(EDTA)及其各种盐。EDTA已在食品工业中用作稳定剂。EDTA灭活天然形成的酶，其通过从所述酶中除去金属离子并与它们形成稳定的螯合物。EDTA还是一种通用的螯合剂，其通过与过渡金属离子形成螯合物。对铅而言，EDTA钙二钠交换其螯合的钙，并且是铅中毒治疗中的第一个螯合剂。产生的铅螯合物迅速排入尿中。当静脉给药时，EDTA钙盐还用于治疗急性镉离子中毒。本发明优选的稳定剂是EDTA二钠或EDTA二钠二水合物。
作为稳定剂用于本发明的EDTA的量通常为约0.001％w/w至约10％w/w的范围，优选范围约0.05％w/w至约5.0％w/w，更优选范围约0.1％w/w至约2.0％w/w。由于d-青霉胺在溶液中的固有的不稳定性，d-青霉胺的液体剂型应当冷藏，以确保该配方保持稳定达到延长的时间，即至少30天的时间。实施例3和4显示了添加适量EDTA可以如何增加冷藏的d-青霉胺液体剂型稳定性达到一个超过30天的时间。
所述药物制剂可任选进一步包括药用共溶剂、分散剂或此二者的组合。可用于本发明的共溶剂的实例包括，例如丙二醇、甘油、水溶性聚乙二醇(PEG)聚合物和丙二醇。本发明优选的共溶剂是PEG，其为商用的，平均分子量范围为约200至高于20000。商用级的PEG是以其平均分子量上市的，即，该级另命名是以分子量标示的。例如PEG400表示平均分子量为400的材料，平均分子量为600的材料称为PEG600。PEG200、300、400和600在室温下为澄清的粘稠液体，而PEG 900、1000、1450、3350、4500和8000为白色蜡状固体。用于本发明药物制剂的优选PEG是短至中键PEG聚合物例如PEG 400至PEG 3350，最优选的PEG是PEG400。可用于本发明的共溶剂的量是约1％w/w至约30％w/w的范围，优选范围约5％w/w至约15.5％w/w。在所述活性剂是d-青霉胺的药物制剂中，所述共溶剂应当为PEG和类似的共溶剂，例如丙二醇，而甘油与d-青霉胺不相容。当所述活性剂是金属螯合剂例如d-青霉胺时，优选的是，所述共溶剂是丙二醇或者聚乙二醇，优选以约1％w/w至约30％w/w的范围存在于该液体剂型中，更优选范围为约5％w/w至约15.5％w/w。
可用于本发明的分散剂包括，例如，卡波姆、甲基纤维板、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、葡聚糖、胶凝糖、泊洛沙姆、聚卡波非钙、醋酸邻苯二甲酸纤维素、透明质酸钠、透明质酸、藻朊酸盐、壳聚糖等等。可用于本发明的分散剂的量是约0.01％w/w至约10％w/w的范围，优选范围约0.1％w/w至约1％w/w。在所述活性剂是d-青霉胺的药物制剂中，所述优选的分散剂是HPLC。
本发明药物制剂还可任选地包括可药用缓冲剂，其足以和保持本发明的所述液体剂型的pH在约2.0至约7.0的范围，优选约4.0至约5.0。适宜的缓冲剂包括枸橼酸盐、磷酸盐、三羟甲基氨基甲烷(tromethamine)、甘氨酸、硼酸盐或乙酸盐，其还可以从例如以下类型的物质得到：枸橼酸、磷酸二氢钠或磷酸氢二钠、甘氨酸、硼酸、四硼酸钠、乙酸和乙酸钠。如果合适，所述药物制剂的液体剂型的pH可以用添加的适宜的酸(例如枸橼酸、磷酸、琥珀酸或酒石酸)以适宜的量调节到，pH 2.0至7.0的范围。盐酸或氢氧化钠可用于调节pH。
III、应用和给药
本发明具有这样的用途，即，其使在其它方面不适口的药物以小的至无不适时间期间给药，足以完成一个治疗疗程。药物制剂例如调味的口服糖浆剂的液体剂型可容易地给予儿童，尤其是幼儿。由于本发明的一个用途是给予d-青霉胺以治疗非常小的儿童的铅中毒，所述药物制剂被设计为尽可能对小儿有吸引力，并且以可容易给予小儿的方式给药。
虽然本发明的主要用途是将在其它方面不适口的药物给予小儿，应当理解，本发明将当然地也有益于成人，此成人在不是必需的情况下未被强迫忍受不适口的药物。还应当理解，本发明不但对于d-青霉胺的给药是有用的，而且对于任何不适口的药物特别是含硫药物例如金属螯合剂的给药也是有用的。
由于所述药物制剂包括稳定剂以保护所述含硫药物在液体剂型中时的稳定性，当正确保存于低于室温条件温度以下时，根据本文所述方法的药物制剂具有至少30天的有效期，并且甚至超过30天。当所述药物制剂包括d-青霉胺作为活性剂时，延长有效期的药物制剂特别有用的，并且可用于铅螯合疗法。应当理解，虽然治疗疗程通常要持续约3周，在治疗过程中连续或重复治疗可能是必需的。
本文公开的所有专利和出版物通过引用以其全部内容并入于此。
描述以下实施例，以便给本领域技术人员对如何制备和使用本发明组合物提供完全的公开和说明。应当理解，虽然本发明结合上述优选的具体实施方案进行描述，本发明的上述说明以及下面的实施例将说明本发明但不是限制本发明的范围。本发明范围内的其它的方面、益处和修饰对于本领域技术人员将会明显，它们是本发明的从属。
                          实验
除非另有说明，如实施例所述本发明的实施将使用药物制剂和药物化学的常规技术，它们是本领域技术人员熟知水平内的。各种类型的药物制剂的制备例如描述于REMINGTON：THE SCIENCE ANDPRACTICE OF PHARMACY，20th版(Lippincott Williams & Wilkins，2000)中，以及Ansel et al.，PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS ANDDRUG DELIVERY SYSTEMS，6th Ed.(Media，PA：Williams & Wilkins，1995)中。
在以下实施例中，已经作出了努力以确保数字方面(例如量、温度等)的准确性，但是某些试验误差和偏差当然地应当允许。除非另有说明，部分是重量的部分(w/w)，温度是摄氏度(℃)，压力是大气压或接近大气压。全部组分是可商业获得的，除非另有说明。除非另有说明，本文描述的所有配方是用可商得的产品实现的。
                        实施例1
D-青霉胺口服糖浆剂或复溶用干粉的配方
制备本发明的d-青霉胺口服糖浆剂或复溶用干粉的范围和优选范围说明于表1。
                        表1
  成分   范围   优选范围
  d-青霉胺   0.1％至20％   1％至5％
  人造甜味剂   0.01％至2％   0.05％至1％
  天然甜味剂   2％至95％   50％至95％
  天然或人造调味剂   0.005％至5％   0.05％至3％
  尼泊金甲酯钠尼泊金丙酯(防腐剂***)   0.01％至0.6％0.001％至0.6％.   0.005％至0.2％0.005至0.1％
  苯甲酸钠(另选的防腐剂)   0.01％至1.0％   0.1％至017％
  EDTA(用作稳定剂)   0.001％至10％   0.05％至5％
  PEG或丙二醇(用作药用共溶剂)   1％至30％   5％至15.5％
  HPMC(作用分散剂)   0.01％至10％   0.1％至1％
  纯化水，USP   适量   适量
                        实施例2
                D-青霉胺配方气味试验
以d-青霉胺作为活性剂的本发明药物制剂的嗅觉刺激是在12名1至3岁的儿童中进行试验的。给予初学走路的孩子的d-青霉胺配方述于表2，并且包括一个无调味剂的安慰剂(配方A)，一个有OTTENS
Figure A20068005146600211
混合草莓调味剂(配方B)的配方，一个有OTTENS
Figure A20068005146600212
Concord葡萄调味剂(配方C)的配方。由于对所述配方仅试验气味而不试验适口性为增加在气味试验期间配方的稳定性，在所述的药物制剂中未包括蔗糖。
                        表2
Figure A20068005146600213
1至3岁儿童，铅中毒的最普遍年龄，是该硬座的受试者；将研究中的儿童暴露于所述配方但不闻该配方，并确定他们喜欢/不喜欢所述配方的气味。由于在此年龄的儿童通常不能明确嗅觉刺激之间的偏好，指示父母作为儿童反应的解说。配方次序预定为A/B、A/C、B/A、B/C、C/A、C/B。问及父母要儿童闻两个配方，接着是它们从性质上对儿童的应答作出解释，以及他们对儿童优选的香味的评价。将所述配方以优先顺序排列。研究结果发现，含有葡萄调味剂的配方B是三个配方中最优选的。
                        实施例3
            复溶用D-青霉胺粉的稳定性评价
制备d-青霉胺的两个配方以确定防腐剂***是否影响药物制剂的粉末稳定性复溶溶液溶解度。配方述于表3。
                          表3
Figure A20068005146600221
要复溶该粉末，将23.2g粉末适量溶解于去离子水中，获得含有25mg/mL的d-青霉胺的溶液。将表3配方获得的三种溶液置于冷藏箱中，再在7天、14天、21天和28天之后取样并评价d-青霉胺二硫化物的存在。由于没有使用苯甲酸钠的前期数据，对于配方2试验了两个容器。该研究的结果显示于表4。
                        表4
Figure A20068005146600231
配方2的容器1和容器2之间的差异是明显的。考虑到配方2的容器1中d-青霉胺二硫化物比之于容器2增加的原因，理论上说或许是可能容器1的DETA比容器2中的多；这一理论将在实施例4所述试验。
                        实施例4
                水平对配方稳定性的影响
为了确定DETA水平是否可能对溶液中的d-青霉胺的稳定性有影响，用递增量的EDTA制备含有d-青霉胺的三个配方；三个配方述于表5。
                        表5
将从表5配方获得的三种溶液置于冷藏箱中，再在0天、7天、18天和33天取样并评价d-青霉胺二硫化物的存在。该研究的结果显示于表6。
                       表6
Figure A20068005146600241
如表6配方C(其具有最高量的EDTA)所示，显示了在大于0-时间的所有时间点显示出最低百分数的d-青霉胺二硫化物。6表结果清楚地证明，EDTA水平增加有助于防止d-青霉胺药物制剂中形成d-青霉胺二硫化物降解产物。

Claims (39)

1.一种药物制剂，其包括：
至少一种含硫活性剂；和
有效量的掩盖来自所述含硫活性剂的气味的至少一种调味剂。
2.权利要求1所述的药物制剂，其中所述的调味剂选自天然调味剂、人造调味剂及其混合物。
3.权利要求2所述的药物制剂，其进一步包括天然甜味剂或人造甜味剂。
4.权利要求3所述的药物制剂，其中所述的天然甜味剂选自蔗糖、右旋糖、果糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇及其混合物，并且所述人造甜味剂选自糖精钠、阿司帕坦、乳糖醇、异麦芽酮糖醇、三氯蔗糖及其混合物。
5.权利要求2所述的药物制剂，其中所述的调味剂是混合草莓调味剂或葡萄调味剂。
6.权利要求1所述的药物制剂，其中所述的配方是呈适口的液体剂型。
7.权利要求6所述的药物制剂，其中所述的液体剂型是溶液、混悬液或口服糖浆剂。
8.权利要求6所述的药物制剂，其进一步包括可药用赋形剂，该赋形剂选自稳定剂、防腐剂、缓冲剂或其混合物。
9.权利要求8所述的药物制剂，其中所述的赋形剂存在于所述液体剂型中时是以以下的量存在：
0.001％w/w至10％w/w的稳定剂；
0.001％w/w至1.0％w/w的防腐剂；
有效量的缓冲剂以保持在复溶到液体剂型中时pH范围为pH 2至pH 7；
或其混合物。
10.权利要求8所述的药物制剂，其中所述的赋形剂存在于所述液体剂型中时是以以下的量存在：
0.05％w/w至5％w/w的稳定剂；
0.005％w/w至0.7％w/w的防腐剂；
有效量的缓冲剂以保持在复溶到液体剂型中时pH范围为pH 4至pH 5；
或其混合物。
11.权利要求8所述的药物制剂，其中：
所述的稳定剂是EDTA二钠或EDTA二钠二水合物；
所述的防腐剂是尼泊金甲酯钠、尼泊金丙酯、苯甲酸钠或其混合物；和
所述的缓冲剂选自枸橼酸、磷酸、琥珀酸和酒石酸。
12.权利要求8所述的药物制剂，在所述液体剂型中进一步包含约1％w/w至约30％w/w的药用共溶剂和任选的0.01％w/w至10％w/w的分散剂。
13.权利要求12所述的药物制剂，其中所述的药用共溶剂是丙二醇或聚乙二醇，并且所述任选的分散剂是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
14.权利要求12所述的药物制剂，其中在所述液体剂型中，所述的药用共溶剂是以约5％w/w至约15.5％w/w的范围存在，和任选的0.1％w/w至1％w/w的分散剂。
15.权利要求12所述的药物制剂，其中所述的赋形剂存在于所述液体剂型中时是以以下的量存在：
0.001％w/w至10％w/w的稳定剂；
0.001％w/w至1.0％w/w的防腐剂；
有效量的缓冲剂以保持在复溶到液体剂型中时pH范围为pH 2至pH 7；
或其混合物。
16.权利要求6所述的药物制剂，其中当所述配方低于室温保存时所述的药物制剂在所述液体剂型中保持稳定达至少30天的时间。
17.权利要求6所述的药物制剂，其中所述的含硫活性剂是金属螯合剂。
18.权利要求17所述的药物制剂，其中所述的金属螯合剂是d-青霉胺，并且所述d-青霉胺是以约0.1％w/w至约20％w/w的量存在于所述液体剂型中。
19.权利要求18所述的药物制剂，其中所述的d-青霉胺是以约1％w/w至约5％w/w的量存在于所述液体剂型中。
20.权利要求1所述的药物制剂，其中所述的配方是用于复溶成液体剂型的粉剂型。
21.权利要求20所述的药物制剂，其中所述的调味剂选自天然调味剂、人造调味剂及其混合物。
22.权利要求21所述的药物制剂，其进一步包含天然甜味剂或人造甜味剂。
23.权利要求20所述的药物制剂，其进一步包含可药用赋形剂，该赋形剂选自稳定剂、防腐剂、缓冲剂或其混合物。
24.权利要求23所述的药物制剂，其中所述的赋形剂存在于所述液体剂型中时是以以下的量存在：
0.001％w/w至10％w/w的稳定剂；
0.001％w/w至1.0％w/w的防腐剂；
有效量的缓冲剂以保持在复溶到液体剂型中时pH范围为pH 2至pH 7；
或其混合物。
25.形成药物制剂的液体剂型的方法，该方法通过将水添加至权利要求20所述的干粉剂型中。
26.权利要求25所述的方法，其中所述的药物制剂的液体剂型进一步包含约1％w/w至约30％w/w的药用共溶剂。
27.权利要求25所述的方法，其中所述的药物制剂的液体剂型具有d-青霉胺作为含硫活性剂，并且所述的d-青霉胺是以约0.1％w/w至约20％w/w的量存在于所述液体剂型中。
28.掩盖药物制剂气味的方法，其包括：
将至少一种含硫活性剂；和
有效量的掩盖来自所述含硫活性剂的气味的至少一种调味剂混合。
29.权利要求28所述的方法，其中所述的调味剂选自天然调味剂、人造调味剂及其混合物。
30.权利要求29所述的方法，其进一步包含天然甜味剂或人造甜味剂。
31.权利要求28所述的方法，其进一步包括将可药用赋形剂与至少一种含硫活性剂和有效量的掩盖来自所述含硫活性剂的气味的至少一种调味剂混合的步骤，其中所述的可药用赋形剂选自稳定剂、防腐剂、缓冲剂或其混合物。
32.治疗铅中毒或威尔逊氏病的方法，其包括向需要的患者给予掩味药物制剂的步骤，所述药物制剂包括：
至少一种含硫活性剂；和
有效量的掩盖来自所述含硫活性剂的气味的至少一种调味剂。
33.权利要求32所述的方法，其中所述的调味剂选自天然调味剂、人造调味剂及其混合物。
34.权利要求33所述的方法，其中所述的药物制剂进一步包含天然甜味剂或人造甜味剂。
35.权利要求32所述的方法，其中所述的配方是适口的液体剂型。
36.权利要求35所述的方法，其中所述的药物制剂进一步包含可药用赋形剂，该赋形剂选自稳定剂、防腐剂、分散剂、缓冲剂或其混合物。
37.权利要求36所述的方法，其中所述的赋形剂存在于所述液体剂型中时是以以下的量存在：
0.001％w/w至10％w/w的稳定剂；
0.001％w/w至1.0％w/w的防腐剂；
有效量的缓冲剂以保持在复溶到液体剂型中时pH范围为pH 2至pH 7；
或其混合物。
38.权利要求36所述的方法，其中在所述液体剂型中，所述的药物制剂进一步包含约1％w/w至约30％w/w的药用共溶剂和任选的0.01％w/w至10％w/w的分散剂。
39.权利要求32所述的方法，其中所述的含硫活性剂是d-青霉胺，并且所述d-青霉胺是以约0.1％w/w至约20％w/w的量存在于所述液体剂型中。
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