HU218485B - Eljárás (-)-N-metil-N-[4-(4-fenil-4-acetil-amino-piperidin-1-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-benzamid és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására - Google Patents

Eljárás (-)-N-metil-N-[4-(4-fenil-4-acetil-amino-piperidin-1-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-benzamid és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU218485B
HU218485B HU9502481A HU9502481A HU218485B HU 218485 B HU218485 B HU 218485B HU 9502481 A HU9502481 A HU 9502481A HU 9502481 A HU9502481 A HU 9502481A HU 218485 B HU218485 B HU 218485B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
formula
benzamide
methyl
compound
Prior art date
Application number
HU9502481A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9502481D0 (en
HUT74184A (en
Inventor
Gilles Anne-Archard
Marcel Descamps
Joel Radisson
Original Assignee
Sanofi
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi filed Critical Sanofi
Publication of HU9502481D0 publication Critical patent/HU9502481D0/hu
Publication of HUT74184A publication Critical patent/HUT74184A/hu
Publication of HU218485B publication Critical patent/HU218485B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/41—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

A találmány tárgya új eljárás a (–)-N-metil-N-[4-(4-fenil-4-acetil-amino-piperidin-1-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-- benzamid ésgyógyászatilag elfogadható sói előállítására. Ez a vegyület aneurokinin A receptorok antagonistája, és különösen a neurokinin A-függő patológia kezelésére alkalmazható. A találmányra jellemző, hogy(i) az (I) képletű vegyületet benzoesav reakcióképes származékávalreagáltatják, kívánt esetben a reakcióelegytől - való elkülönítésnélkül, (ii) az így kapott (VIII) képletű (–)-N-[2-(3,4-diklór-fenil-4-hidroxi)-butil]-benzamidot dihidropiránnal rea- gáltatják, (iii) azígy kapott (IX) képletű vegyületet dimetil-szulfáttal reagáltatják,kívánt esetben a reakcióelegytől való elkülönítés nélkül, (iv) az ígykapott (X) képletű N-metil-származékról az O-védőcsoportot savasközegben eltávolítják, (v) a kapott (XI) képletű vegyületetbenzolszulfonsav reakcióképes származékával reagáltatják, kívántesetben a reakcióelegytől való elkülönítés nélkül, (vi) a kapott (XII)képletű benzolszulfonátot 4-acetil-amino-4-fenil-piperidinnelreagáltatják, és (vii) a kapott (–)-N-metil-N-[4-(4-fenil-4-acetil-amino-piperidin-1-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-benzamidotizolálják, és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sójáváalakítják. ŕ

Description

A leírás terjedelme 8 oldal (ezen belül 3 lap ábra)
HU 218 485 Β (iii) az így kapott (IX) képletű vegyületet dimetilszulfáttal reagáltatják, kívánt esetben a reakcióelegytől való elkülönítés nélkül, (iv) az így kapott (X) képletű N-metil-származékról az O-védőcsoportot savas közegben eltávolítják, (v) a kapott (XI) képletű vegyületet benzolszulfonsav reakcióképes származékával reagáltatják, kívánt esetben a reakcióelegytől való elkülönítés nélkül, (vi) a kapott (XII) képletű benzolszulfonátot 4-acetil-amino-4-fenil-piperidinnel reagáltatják, és (vii) a kapott (-)-N-metil-N-[4-(4-fenil-4-acetil-amino-piperidin-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-benzamidot izolálják, és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sójává alakítják.
A találmány tárgya új eljárás (-)-N-metil-N-[4-(4-fenil-4-acetil-amino-piperidin-l-il)-2-(3,4-diklór-feniI)butilj-benzamid és gyógyászatilag elfogadható sói elő- 15 állítására.
A jobbra forgató (I) képletű 2-(3,4-diklór-fenil)-4hidroxi-butil-amin a tachikinin-antagonisták előállításának kulcsintermedierje. Az (I) képletű vegyület leírása megtalálható a 0 428 434, 0 474 561, 0 515 240 és 20 0 559 538 számú európai szabadalmi bejelentésekben.
Az EP-A 0 474 561 számú irodalomhoz képest találmányunk a következő előnyöket mutatja:
a) A 72. példa 9. lépésében (-)-N-[metánszulfoniloxi-4-(3,4-diklór-fenil)-2-butil]-N-metil-benzamidot 4- 25 fenil-4-acetamido-piperidinnel kondenzálnak DMFben. A reakció után a 72. példa szerinti vegyületet oszlopkromatográfiásan tisztítják, és hidroklorid formájában izolálják. A termelés 62,7%-os a metánszulfonátra, és 21%-os a 4-fenil-4-acetamido-piperidinre vonatkoz- 30 tatva.
A jelen találmány szerint (-)-N-[benzol-szulfonil4-(3,4-diklór-fenil)-2-butil]-N-metil-benzamidot csak egy ekvivalens 4-fenil-4-acetamido-piperidinnel kondenzálunk acetonitrilben. A végterméket fumarát fór- 35 májában izoláljuk, és tisztítjuk. A termelés 80%-os a benzolszulfonátra és 80%-os a 4-fenil-4-acetamido-piperidinre vonatkoztatva (tehát 80% a 21% helyett).
További előny a kristályos só képződése, a tisztítás tehát sóképzódéssel következik be, nem pedig oszlop- 40 kromatográfiásan, ami az ipari megvalósíthatóság szempontjából igen jelentős.
b) Az EP 474 561 számú EP szabadalmi leírás szerint N-[hidroxi-4-(3,4-diklór-fenil)-2-butil]-N-metil-benzamidot (SR 49616) kapnak (+)-hidroxi-etil-p-diklór-3,4- 45 diklór-benzol-etánaminból (SR 48496) N-[hidroxi-4(3,4-diklór-fenil)-2-butil]-etil-karbamát alkalmazásával, melyet LiAlH4-del redukálnak. Az össztermelés 54%.
A jelen találmány szerint nem alkalmazunk karbamátot, hanem a (-)-N-[(tetrahidropiranil-2-oxo)-4- 50 (3,4-diklór-fenil)-2-butil]-benzamidot metilezőszerrel [például CH3I-vel vagy (CH3)2SO4-tal] metilezzük. Ezzel az eljárással elkerülhető a veszélyes és költséges LíA1H4 használata. Ezenkívül a LiAlH4 igen erősen bázikus, dehalogénező tulajdonságú, ami monoklór- 55 származékok képződéséhez vezet, melyek kristályosítással vagy oszlopkromatográfiásan nem távolíthatók el az EP 474 561 szerint.
A találmány szerinti eljárást az a felismerés tette lehetővé, hogy a hidroxi-etil-P-3,4-diklór-benzol-etán- 60 amin acilezése benzoil-kloriddal teljesen szelektív az amincsoporton az iparilag alkalmazott reakciókörülmények között (0-25 °C).
A találmány szerinti eljárással elérhető 72%-os össztermelés is magasabb.
Az EP 474 561 szerint tehát
- a használt LiAlH4 veszélyes és költséges, és dehalogénező hatású,
- az oszlopkromatográfiás tisztítás ipari méretekben költséges, és nem küszöböli ki a dehalogénezett melléktermékeket, így a végtermék monohalogénezett melléktermékekkel szennyezett,
- a hidrokloridot sósavgáz hozzáadásával állítják elő, és amorf só keletkezik.
Iparilag tehát ez az eljárás nemigen alkalmazható.
Ezzel szemben a találmány szerinti eljárásban nem használunk LiAlH4-ot, a tisztítást egy só formájában történő kristályosítással végezzük; ez stabilabb, mint az amorf só, és a végterméket tisztább formában kapjuk.
Az (I) képletű vegyület különösen alkalmas (-)-Nmetil-N-[4-(4-fenil-4-acetil-amino-piperidin-1 -il)-2 (3,4-diklór-fenil)-butil]-benzamid vagy gyógyászatilag elfogadható sói, például hidrokloridja vagy metánszulfonátja előállítására.
Ez a vegyület előnyös farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezik, mint neurokinin A-receptorok antagonistája, és különösen a neurokinin A-függő patológia kezelésére alkalmazható.
így a találmány tárgya új eljárás a (-)-N-metil-N[4-(4-fenil-4-acetil-amino-piperidil)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-benzamid és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására oly módon, hogy (i) az (I) képletű vegyületet benzoesav reakcióképes származékával reagáltatjuk, kívánt esetben a reakcióelegytől való elkülönítés nélkül, (ii) az így kapott (VIII) képletű (-)-N-[2-(3,4-diklór-fenil-4-hidroxi)-butil]-benzamidot dihidropiránnal reagáltatjuk, (iii) az így kapott (IX) képletű vegyületet dimetilszulfáttal reagáltatjuk, kívánt esetben a reakcióelegytől való elkülönítés nélkül, (iv) az így kapott (X) képletű N-metil-származékról az O-védőcsoportot eltávolítjuk savas közegben, (v) az így kapott (XI) képletű vegyületet benzolszulfonsav reakcióképes származékával reagáltatjuk, kívánt esetben a reakcióelegytől való elkülönítés nélkül,
HU 218 485 Β (vi) az így kapott (XII) képletű benzolszulfonátot 4acetil-amino-4-fenil-piperidinnel reagáltatjuk, és (vii) a (-)-N-metil-N-[4-(4-fenil-4-acetil-amino-piperidil)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-benzamidot izoláljuk, és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.
Az (i) lépésben használt benzoesav reakcióképes származéka lehet a sav maga, vagy lehet diciklohexilkarbodiimiddel aktiválva, lehet a kloridja, anhidridje, vegyes anhidridje vagy aktív észtere.
A (ii) lépésben az O-védőcsoport kialakítását sav, például metánszulfonsav jelenlétében végezhetjük.
A (iii) lépésben a dimetil-szulfáttal végzett reakciót nátrium-hidrid jelenlétében hajtjuk végre poláros aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban.
A (iv) lépésben az O-védőcsoport eltávolítását végezhetjük savas közegben, például sósavban vagy metánszulfonsavban, vagy H+ gyantát használhatunk, például AMBERLIST® 15-öt metanolban.
A benzolszulfonsav reakcióképes származéka a (v) lépésben lehet a kloridja vagy anhidridje.
A (vi) reakciólépésben a (XII) képletű vegyület és a 4-acetil-amino-4-fenil-piperidin reakcióját előnyösen poláros aprotikus oldószerben, például dimetil-acetamidban, dimetil-formamidban vagy acetonitrilben végezhetjük bázis, például nátrium- vagy kálium-karbonát, trietil-amin vagy 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében.
Az így kapott (-)-N-metil-N-[4-(4-fenil-4-acetilamino-piperidin-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-benzamidot szabad bázis vagy egyik sója formájában izoláljuk, például hidroklorid formájában, fümarát vagy szukcinát formájában. A termék izolálható például fumarátsóként, és átalakítható más sóvá úgy, hogy előzőleg semlegesítjük, és a szabad bázist savval, például borostyánkősavval kezeljük.
Ha a (-)-N-metil-N-[4-(4-fenil-4-acetil-amino-piperidin-1 - il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-benzamidot szabad bázis formájában kapjuk, akkor a sóképzést elvégezhetjük úgy, hogy a kiválasztott savval kezeljük szerves oldószerben. A szabad bázist például alkoholban, például izopropanolban feloldva kezelhetjük a sav ugyanebben az oldószerben készített oldatával, és így kapjuk a megfelelő sót, amelyet ismert módon izolálunk. A hidrokloridot, hidrobromidot, szulfátot, hidrogén-szulfátot, dihidrogén-foszfátot, metánszulfonátot, metil-szulfátot, oxalátot, maleátot, fumarátot, naftalin2-szulfonátot például ily módon állítjuk elő.
Az eljárás szerint két vagy több lépést kombinálhatunk, és egy lépésben végrehajthatunk. így például az (i) és (ii) lépést együtt végezhetjük a (VIII) képletű vegyület előállítására közvetlenül az (I) képletű vegyületből kiindulva.
Analóg módon kombinálhatok a (iii) és (iv) lépés, vagyis az N-metilezés és az O-védőcsoport eltávolítása, és a (X) képletű vegyületet a (IX) képletű vegyület izolálása nélkül is előállíthatjuk.
Ugyanígy összevonhatók az (v), (vi) és (vii) lépések.
Más, több mint két lépés kombinációja is elképzelhető, és lehetséges az egész eljárás egy edényben történő végrehajtása, ami azt jelenti, hogy két vagy több lépést lehet összekapcsolni anélkül, hogy az intermediereket izolálnánk, és így az eljárás egyszerűsíthető.
A találmány további részleteit az alábbi példával illusztráljuk.
1, példa (-)-N-metil-N-[4-(4-fenil-4-acetil-amino-piperidinl-il)-2-(3,4-diklé>r-fenil)-butil]-benzamid
a) 5,85 kg (+)-2-(3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi-butilamin (I) és 3,0 kg trietil-amin 25 ml diklór-metánnal készített oldatához hozzáadunk 3,52 g benzoil-kloridot, feloldjuk 15 liter diklór-metánban 15 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten. Az elegyet 20 1 jeges vízzel kezeljük, majd a vizes fázist dekantáljuk, 10 liter diklór-metánnal extraháljuk, és elimináljuk. Az összegyűjtött szerves fázisokat egyesítjük, 5%-os sósavval, majd 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk.
b) Az így kapott oldathoz, amely (VIII) képletű vegyületet tartalmaz, hozzáadunk 2,5 kg dihidropiránt, 10 g metánszulfonsavat, és 3 óra hosszat keverjük 22 °C-on, szobahőmérsékleten. A reakció befejezése után az elegyet bepároljuk, a koncentrátumot feloldjuk 30 liter izopropil-éterben, és kristályosítjuk. Az így kapott (IX) képletű vegyületet leszűrjük, izopropil-éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk. Kitermelés: 85% (I)-ből.
c) 6,8 g (IX) képletű vegyület 10 liter dimetil-formamidos oldatát hozzáadjuk 0,90 kg 60%-os nátriumhidrid 5 liter dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához. A hidrogénfejlődés befejeződése után 3,3 kg dimetil-szulfátot adunk hozzá 5 liter toluolban. 1 óra múlva 45 liter vizet, majd nátrium-hidroxidot adunk hozzá, hogy a pH 6-nál magasabb legyen. Az oldatot 2x25 liter klór-metánnal extraháljuk, a vizes fázist elimináljuk, a szerves fázist vízzel mossuk pH 7-ig, és bepároljuk.
d) A fenti (X) képletű vegyületet tartalmazó koncentrátumot feloldjuk 25 liter metanolban, és hozzáadunk 0,5 kg AMBERLIST® 15-öt. Az elegyet 3 órát keverjük 20-30 °C-on, majd a gyantát leszűrjük, 5 liter metanollal mossuk, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot felvesszük 25 liter toluolban, és kristályosítjuk. Az így kapott (XI) vegyületet leszűrjük, 5 liter toluollal mossuk, és vákuumban szárítjuk. Kitermelés: 85% (IX)-ből.
e) 7,06 kg (XI) képletű vegyület és 2,70 kg trietilamin 25 liter toluollal készített oldatához 60 °C-on 7,06 g benzolszulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 65 °C-on 15 percig melegítjük, majd 3 órát melegítjük 45 °C-on, és a reakció befejezése után 10 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 20 liter vizet. Az elegyet 5 percig keveijük, dekantáljuk, a vizes fázist elimináljuk, a szerves fázist 20 liter vízzel keveijük, amely 6,2 liter 400 g/1 nátrium-hidroxid-oldatot tartalmaz, ameddig a benzolszulfonil-klorid teljes feleslege elhidrolizál (3 óra szobahőmérsékleten). Ezután a vizes fázist elimináljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A koncentrátum (XII) képletű vegyületet tartalmaz, kitermelés: 80-100%.
HU 218 485 Β
f) és g) Az e) lépésben kapott koncentrátum egy része, amely 4,93 kg±200 g-nak felel meg HPLC alapján számítva, és 2,20 kg 4-acetil-amino-4-fenil-piperidin acetonitriles elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük 2 kg kálium-karbonát jelenlétében. A reakció befejezése után az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 liter vízben és 20 liter diklór-metánban felvesszük. Az elegyet 5 percig keverjük, dekantáljuk. A vizes fázist 5 liter diklór-metánnal extraháljuk, elimináljuk. Az összegyűjtött szerves fázist kétszer mossuk 50 liter 3 n sósavval, majd 2x25 liter vízzel, majd 1x25 liter 2 n nátrium-hidroxiddal, végül vízzel, amíg a pH 10 alatt lesz. Vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 25 liter acetonban felvesszük. Az oldatot hozzáadjuk 1,275 kg fumársav 25 liter acetonnal készített szuszpenziójához visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet szobahőmérsékleten hagyjuk lehűlni, leszűrjük, a kapott (-)-N-metil-N-[4-(4-acetil-amino-4-fenil-piperidin-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-benzamid-monofumarátot acetonnal mossuk, vákuumban szárítjuk. Kitermelés: 80%.
6,68 kg így kapott termék 30 1 diklór-metánnal és 20 liter vízzel készített elegyét keverés közben meglúgosítjuk 2,5 liter vizes 400 g/1 nátrium-hidroxidot tartalmazó oldattal. 25 perc keverés után a reakcióelegyet dekantáljuk, a vizes fázist 10 liter diklór-metánnal extraháljuk, és elimináljuk. A szerves fázisokat összegyűjtjük, vízzel pH 8 alá mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, így (-)-N-metil-N-[4-(4-acetil-amino-4-fenil-piperidin-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-benzamid bázist kapunk.
Az így kapott bázist feloldjuk 15 liter acetonban, és az oldatot 1,24 kg borostyánkősav 25 liter acetonnal készített oldatába öntjük. Hűtés után (-)-N-metil-N-[4(4-acetil-amino-4-fenil-piperidin-1 -il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-benzamid-monoszukcinátot kapunk, 10 liter acetonnal mossuk, vákuumban 50 °C-on szárítjuk. Olvadáspont: 173 °C, [a]20=-23,5° (c = l, CH3OH). Kitermelés: 90%.

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (-)-N-metil-N-[4-(4-fenil-4-acetil-aminopiperidin-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-benzamid és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy (i) az (I) képletű vegyületet benzoesav reakcióképes származékával reagáltatjuk, kívánt esetben a reakcióelegytől való elkülönítés nélkül, (ii) az így kapott (VIII) képletű (-)-N-[2-(3,4-diklór-fenil-4-hidroxi)-butil]-benzamidot dihidropiránnal reagáltatjuk, (iii) az így kapott (IX) képletű vegyületet dimetilszulfáttal reagáltatjuk, kívánt esetben a reakcióelegytől való elkülönítés nélkül, (iv) az így kapott (X) képletű N-metil-származékról az O-védöcsoportot savas közegben eltávolítjuk, (v) a kapott (XI) képletű vegyületet benzolszulfonsav reakcióképes származékával reagáltatjuk, kívánt esetben a reakcióelegytől való elkülönítés nélkül, (vi) a kapott (XII) képletű benzolszulfonátot 4-acetil-amino-4-fenil-piperidinnel reagáltatjuk, és (vii) a kapott ( )-N-metil-N-[4-(4-feni!-4-acetil-amino-piperidin-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-benzamidot izoláljuk, és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (ii) lépésben az O-védőcsoportot sav jelenlétében visszük be.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (iii) lépésben a dimetil-szulfátos reakciót nátrium-hidrid jelenlétében poláros aprotikus oldószerben végezzük.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (vi) reakciólépésben a (XII) képletű vegyület és a 4-fenil-4-acetil-amino-piperidin reakcióját poláros aprotikus oldószerben, bázis jelenlétében végezzük.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (v), (vi) és (vii) lépéseket in situ hajtjuk végre.
HU9502481A 1994-08-24 1995-08-24 Eljárás (-)-N-metil-N-[4-(4-fenil-4-acetil-amino-piperidin-1-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-benzamid és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására HU218485B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/294,035 US5512680A (en) 1993-02-26 1994-08-24 Process for the preparation of an optically pure aminoalcohol

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9502481D0 HU9502481D0 (en) 1995-10-30
HUT74184A HUT74184A (en) 1996-11-28
HU218485B true HU218485B (hu) 2000-09-28

Family

ID=23131621

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502481A HU218485B (hu) 1994-08-24 1995-08-24 Eljárás (-)-N-metil-N-[4-(4-fenil-4-acetil-amino-piperidin-1-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-benzamid és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5512680A (hu)
EP (1) EP0698601B1 (hu)
JP (1) JP3037592B2 (hu)
KR (1) KR100275978B1 (hu)
AT (1) ATE172964T1 (hu)
AU (1) AU685971B2 (hu)
BR (1) BR9503776A (hu)
CA (1) CA2156764C (hu)
CZ (1) CZ289654B6 (hu)
DE (1) DE69505756T2 (hu)
DK (1) DK0698601T3 (hu)
ES (1) ES2125574T3 (hu)
FI (1) FI116221B (hu)
HU (1) HU218485B (hu)
IL (1) IL114866A (hu)
MY (1) MY116365A (hu)
NO (1) NO305167B1 (hu)
NZ (1) NZ272827A (hu)
PL (1) PL182914B1 (hu)
RU (1) RU2097376C1 (hu)
SI (1) SI0698601T1 (hu)
SK (1) SK281454B6 (hu)
TW (1) TW410223B (hu)
ZA (1) ZA957025B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2792835B3 (fr) * 1999-04-27 2001-05-25 Sanofi Sa Utilisation du saredutant pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement ou la prevention de l'ensemble des troubles de l'humeur, des troubles de l'adaptation ou des troubles mixtes anxiete-depression
WO2007020079A2 (en) * 2005-08-17 2007-02-22 Synthon B.V. Orally disintegratable simvastatin tablets
JP2009191006A (ja) * 2008-02-14 2009-08-27 Sumitomo Chemical Co Ltd 光学活性な４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−１−オールの製造方法およびその中間体
US20180208544A1 (en) 2015-07-13 2018-07-26 Piramal Enterprises Limited An improved process for the preparation of baclofen and its intermediate

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI97540C (fi) * 1989-11-06 1997-01-10 Sanofi Sa Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
FR2676054B1 (fr) 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2688219B1 (fr) 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5391819A (en) * 1992-09-30 1995-02-21 Merck & Co., Inc. Process of making chiral 2-aryl-1,4-butanediamine derivatives as useful neurokinin-A antagonists
FR2701946B1 (fr) * 1993-02-26 1995-05-24 Sanofi Elf Procédé pour la préparation d'un aminoalcool optiquement pur.

Also Published As

Publication number Publication date
DE69505756T2 (de) 1999-05-27
HU9502481D0 (en) 1995-10-30
IL114866A0 (en) 1995-12-08
ATE172964T1 (de) 1998-11-15
KR960007562A (ko) 1996-03-22
US5780666A (en) 1998-07-14
FI116221B (fi) 2005-10-14
SK281454B6 (sk) 2001-03-12
ES2125574T3 (es) 1999-03-01
HUT74184A (en) 1996-11-28
KR100275978B1 (ko) 2000-12-15
FI953994A0 (fi) 1995-08-24
NZ272827A (en) 1997-11-24
PL182914B1 (pl) 2002-04-30
PL310155A1 (en) 1996-03-04
NO953313L (no) 1996-02-26
CZ216495A3 (en) 1996-03-13
CZ289654B6 (cs) 2002-03-13
RU2097376C1 (ru) 1997-11-27
DE69505756D1 (de) 1998-12-10
JP3037592B2 (ja) 2000-04-24
ZA957025B (en) 1996-03-26
FI953994A (fi) 1996-02-25
TW410223B (en) 2000-11-01
JPH08176108A (ja) 1996-07-09
AU685971B2 (en) 1998-01-29
NO305167B1 (no) 1999-04-12
MY116365A (en) 2004-01-31
DK0698601T3 (da) 1999-07-19
CA2156764C (en) 2006-06-13
US5512680A (en) 1996-04-30
BR9503776A (pt) 1996-04-16
NO953313D0 (no) 1995-08-23
EP0698601B1 (en) 1998-11-04
CA2156764A1 (en) 1996-02-25
AU3021695A (en) 1996-03-07
IL114866A (en) 1999-12-22
SK103095A3 (en) 1996-03-06
SI0698601T1 (en) 1999-04-30
EP0698601A1 (en) 1996-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5225585A (en) Production of fluoxetine and new intermediates
US4833273A (en) Process for the resolution of 1-aminoindanes
JP2005522478A (ja) コンブレタスタチンの製造方法
HU218485B (hu) Eljárás (-)-N-metil-N-[4-(4-fenil-4-acetil-amino-piperidin-1-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-benzamid és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására
SK282234B6 (sk) Spôsob výroby n-metyl-3-(1-metyl-4-piperidinyl)-1h-indol-5-etánsulfónamidu a medziprodukt
MX2008000469A (es) Nuevos derivados de pirocatequina.
HU193399B (en) Process for producing pyrrolidone derivatives
JPH06145148A (ja) 新規ベンズアゼピノン誘導体
EP1002798A1 (en) An improved process for preparing a therapeutically active pyrazolopyrimidinone derivative
SK13542003A3 (sk) Spôsob chlórmetylácie tiofénu
KR100241263B1 (ko) N-알킬옥시카르보닐-베타-알킬술포닐발린 화합물의 제조방법
US4082801A (en) 4-Aminomethyldibenzobicyclo[5.1.0]octanes
US20060079714A1 (en) Process for the resolution of racemic (R,S) -5-(2-(2-(2- ethoxyphenoxy) ethylamino)propyl)-2-methoxybenzene sulfonamide (tamsulosin), its novel R and S isomers and their salts and processes for their preparation
PL172191B1 (pl) Sposób wytwarzania optycznie czynnej pochodnej benzo[b]tiofen-5-ylu PL PL
US6355804B1 (en) Process for producing piperidinecarboxylic acid amide derivatives
US4461728A (en) Preparation of 4-phenyl-1,3-benzodiazepins
US5057624A (en) Process for the synthesis of the n-methyl-3,4-dimethoxyphenylethylamine
EP0916657B9 (en) 1-phenylpyrrolidone derivatives having optical activity
JP3296560B2 (ja) 光学的に活性なアミノジオールを製造するための化学的方法
JPH04210984A (ja) 環生成されたイミノチアゾールの製法及び中間体
EA024408B1 (ru) Способ синтеза 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропаннитрила и применение в синтезе ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
EP0082523A2 (en) Intermediates for the preparation of 4-phenyl-1,3-benzodiazepins and methods for preparing the intermediates
FI68830B (fi) Dl- eller d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indol som anvaends som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade dl- och d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indoler
HU176102B (en) Process for preparing phenylethers
JPH026353B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: SANOFI-SYNTHELABO, FR

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees