HU217634B - Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra - Google Patents

Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra Download PDF

Info

Publication number
HU217634B
HU217634B HU9303577A HU9303577A HU217634B HU 217634 B HU217634 B HU 217634B HU 9303577 A HU9303577 A HU 9303577A HU 9303577 A HU9303577 A HU 9303577A HU 217634 B HU217634 B HU 217634B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
alkyl
compounds
membered heteroaryl
Prior art date
Application number
HU9303577A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT70028A (en
HU9303577D0 (en
Inventor
Udo Albus
Heinz-Werner Kleemann
Hans-Jochen Lang
Wolfgang Scholz
Original Assignee
Hoechst Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag. filed Critical Hoechst Ag.
Publication of HU9303577D0 publication Critical patent/HU9303577D0/hu
Publication of HUT70028A publication Critical patent/HUT70028A/hu
Publication of HU217634B publication Critical patent/HU217634B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletűvegyületek – a képletben R1 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-,bróm- vagy jódatom, 1–4 szénatomos alkilcsoport, –CrF2r+1 általánosképletű csoport, amelyben r értéke 1, 2 vagy 3, vagy R4–SO2– általánosképletű csoport, amelyben R4 jelentése 1–4 szénatomos alkilcsoport, R2jelentése nitrogénatomon keresztül kapcsolódó 1–3 nitrogénatomottartalmazó 5 tagú heteroarilcsoport, vagy –SR10 vagy –OR10 általánosképletű csoport, amelyekben R10 jelentése szubsztituálatlan vagy 1–4szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piridil-, kinolil- vagyizokinolil- csoport, R3 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm-vagy jódatom, 1–4 szénatomos alkilcsoport vagy –CrF2r+1 általánosképletű csoport, amelyben r értéke 1, 2 vagy 3, kivéve azokat avegyületeket, amelyek képletében R1 jelentése R4–SO2– általánosképletű csoport és R2 öttagú heteroarilcsoport – és gyógyászatilagelfogadható sóik antiaritmiás hatásuk következtében infarktusmegelőzésére és kezelésére, valamint angina pectoris kezelésére;továbbá iszkémia által okozott kóros folyamatok megelőzésére, főlegisz- kémiás eredetű szívaritmiák csökkentésére vagy megszüntetésérealkalmazhatók. ŕ

Description

A találmány az (I) általános képletű benzoil-guanidinszármazékokra - a képletben
Rí jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
-CrF2r+| általános képletű csoport, amelyben r értéke 1, 2 vagy 3, vagy R4-SO2- általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, 1-3 nitrogénatomot tartalmazó 5 tagú heteroarilcsoport, vagy
-SR10 vagy -ORj0 általános képletű csoport, amelyekben
R10 jelentése szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piridil-, kinolilvagy izokinolilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy -CrF2r+, általános képletű csoport, amelyben r értéke 1,2 vagy 3 valamint gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik, kivéve azokat a vegyületeket, amelyek képletében Rj R4SO2- általános képletű csoportot és R2 5 tagú heteroarilcsoportot jelent.
Előnyösek azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében
Rj jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom, -CrF2r+1 általános képletű csoport, amelyben r értéke 1,2 vagy 3, vagy
R4-SO2- általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, -CF3, fluoratom vagy klóratom, a többi szimbólum jelentése a fent megadott, kivéve azokat a vegyületeket, amelyek képletében R, jelentése R4SO2 - általános képletű csoport, és R2 jelentése 5 tagú heteroarilcsoport, valamint a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói. Különösen előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében
Rj jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom,
-CF3 vagy R4-SO2- általános képletű csoport, amelyben
R4 jelentése metilcsoport,
R2 jelentése nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, 1-3 nitrogénatomot tartalmazó 5 tagú heteroarilcsoport, vagy
-SRj0 vagy -ORj0 általános képletű csoport, amelyekben
Rj0 jelentése szubsztituálatlan vagy metilcsoporttal szubsztituált piridil-, kinolil- vagy izokinolilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, -CF3, fluoratom vagy klóratom, kivéve azokat a vegyületeket, amelyek képletében Rj jelentése R4-SO2- általános képletű csoport, és R2 jelentése 5 tagú heteroarilcsoport, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
Az 5 tagú heteroarilcsoport 1 -3 nitrogénatomot tartalmazhat gyűrűatomként.
Heteroarilcsoportként megfelel például a pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, triazolilcsoport.
Abban az esetben, ha az R, - R4 szubsztituensek egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmaznak, ezek a vegyületek S-, valamint R-konfigurációban lehetnek. A vegyületek optikai izomerek, diasztereomerek, racemátok vagy ezek elegyei formájában fordulhatnak elő.
A fent megadott alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak egyaránt lehetnek.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás is a fenti (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek értelmében egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
Rj, R2 és R3 jelentése a fent megadott, és
L jelentése nukleofíl jellegű szubsztitúcióban könnyen reagáló kilépőcsoport guanidinnel reagáltatunk.
A (II) általános képletű aktivált savszármazékokat - ahol L jelentése alkoxi- vagy előnyösen metoxicsoport, fenoxicsoport, fenil-tio-csoport, metil-tio-csoport,
2-piridil-tio-csoport, nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, előnyösen 1-imidazolilcsoport - előnyösen ismert módon állíthatjuk elő a megfelelő karbonsav-kloridokból [(II) általános képletű vegyületben L jelentése klóratom], amely utóbbiakat szintén ismert módon állíthatjuk elő a megfelelő karbonsavakból [(II) általános képletben L jelentése OH] például tionil-kloriddal reagáltatva.
A (II) általános képletű karbonsav-kloridokon kívül (L=C1) egyéb aktivált (II) általános képletű savszármazékok is előállíthatok közvetlenül a rendelkezésre álló (II) általános képletű benzoesavszármazékból (L=OH), így például a (II) általános képletű metil-észter (L=OCH3) gáz halmazállapotú hidrogén-kloriddal végzett kezeléssel metanolban, a (II) általános képletű imidazolid [(L= 1-imidazolil, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)] karbonil-diimidazollal végzett kezeléssel, a (II) általános képletű vegyes anhidrid klór-hangyasav-etil-észterrel vagy tozil-kloriddal végzett kezeléssel trietil-amin jelenlétében, inért oldószerben; ezenkívül a benzoesavszármazékok aktiválhatok diciklohexil-karbodiimiddel (DCC) vagy O-[(ciano-(etoxi-karbonil)-metilén)-amino]-1,1,3,3-tetrametilurónium-tetrafluor-boráttal (TOTU) [Proceedings of the 21th Europen Peptide Symposium, Peptides 1990, Eds. E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden (1991)]. Egész sor megfelelő eljárás ismert a (II) általános képletű aktivált karbonsavszármazékok előállítására [J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. kiadás (John Wiley and Sons) 350. oldal (1985)].
A (II) általános képletű aktivált karbonsavszármazékok guanidinnel való reagáltatását ismert módon protikus vagy aprotikus poláros, de inért szerves oldószerben végezzük. Emellett a (II) általános képletű benzoesav-metil-észter (L=OMe) reagáltatását guanidinnel metanolban, izopropanolban vagy tetrahidrofuránban 20 °C és a fenti oldószerek forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük. A (II) általános képletű vegyületek sómentes guanidinnel végzett reagáltatásánál előnyösen aprotikus inért oldószerben, például tetrahid2
HU 217 634 Β rofiiránban, dimetoxi-etánban, dioxánban dolgozunk. Oldószerként azonban vizet is alkalmazhatunk valamely bázis, például nátrium-hidroxid alkalmazása mellett a (II) általános képletű vegyületek és guanidin reagáltatásakor.
Abban az esetben, ha L jelentése klóratom, előnyösen egy savmegkötő szer, például a guanidin feleslegének alkalmazása mellett dolgozunk, hogy a reakció során keletkező hidrogén-halogenideket megkössük.
A (II) általános képletű kiindulási benzoesavszármazékok egy része ismert, és a szakirodalomban megtalálható. Az új (II) általános képletű vegyületeket a szakirodalomból ismert eljárásokkal állíthatjuk elő például úgy, hogy 4 (illetve 5)-halogén-3-klór-szulfonil-benzoesavat ammóniával vagy aminnal 3-amino-szulfonil-4 (illetve 5)-halogén-benzoesavvá alakítunk, majd gyenge redukálószerrel, például nátrium-biszulfittal reagáltatunk, és végül alkilezünk, és az így kapott 3-alkil-szulfonil-4 (illetve 5)-halogén-benzoesavat a fent ismertetett eljárások valamelyikével megfelelő (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületté alakítjuk.
Bizonyos szubsztituensek 4-es vagy 5-ös helyzetbe való bevezetése az aril-halogenidek ismert módon, palládiumközvetített kapcsolásával hajthatók végre, például szerves ónvegyületekkel, szerves boronsavakkal vagy szerves boránokkal, vagy szerves réz- vagy cinkvegyületekkel.
Az (I) általános képletű benzoil-guanidinek általában gyenge bázisok, és savakkal sókat képezhetnek. Savaddíciós sóként bármely gyógyászatilag elfogadható sav sója megfelel, például a halogenidek, különösen a hidrogén-halogenidek, laktát-, szulfát-, citrát-, tartarát-, acetát-, foszfát-, metil-szulfonát- és p-toluolszulfonát-só.
Az (I) általános képletű vegyületek szubsztituált acilguanidinek.
Az acil-guanidinek legismertebb képviselője az amilorid nevű pirazinszármazék, amely a gyógyászatban mint káliumspóroló diuretikum nyert alkalmazást. A szakirodalomból számos amilorid típusú egyéb vegyület ismert, például a dimetil-amilorid vagy etilizopropil-amilorid [(A) általános képletű vegyületek: R’,R”=H: amilorid; R’,R”=CH3: dimetil-amilorid; R’=C2H5, R”=CH(CH3)2: etil-izopropil-amilorid].
Ezenkívül ismertek olyan vizsgálatok is, amelyek szerint az amilorid antiaritmiás tulajdonságokkal rendelkezik [Circulation 79, 1257-1263 (1989)]. Antiaritmikumként való alkalmazása azonban mégis ellenjavallt, mivel ez a hatás csak gyenge, és vérnyomáscsökkentő és sós húgyhajtó hatás fellépése kíséri, és ezek a mellékhatások a szívritmuszavarok kezelése esetén nemkívánatosak.
Az amilorid antiaritmiás tulajdonságaira izolált állati szíven végzett kísérletek során is nyertek adatokat [Eur. Heart J. 9 (suppl. 1.), 167 (1988)]. így például patkányszív vizsgálatakor azt találták, hogy a mesterségesen kiváltott kamrafibrillációt amiloriddal teljesen meg lehetett gátolni. Ebben a kísérleti modellben az amiloridnál is hatásosabb volt a fent említett etil-izopropil-amilorid.
Az 5 091 394 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek az olyan benzoil-guanidin-származékok, amelyek R,-nek megfelelő helyzetben hidrogénatomot tartalmaznak. A P 42 04 575.4 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásból ismertek a 3,5-diszubsztituált benzoil-guanidinek, ezekben a vegyületekben azonban az R2 és R3 szubsztituensek eltérnek a találmány szerinti vegyületek megfelelő szubsztituenseitől.
Az EP 416 499 számú szabadalmi leírásból (amely saját alapszabadalmunk az akkor még teljesen új benzoil-guanidin-származékok területén) nem ismertek olyan vegyületek, amelyekben R(2) jelentése 5 tagú, 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport, vagy R( 10) jelentése a 4-es helyzetben piridil-, kinolil- vagy izokinolilcsoport heteroarilcsoportként. Noha az ismert vegyületek tartalmazhatnak heterociklusos gyűrűket, azok nem aromás gyűrűk, szemben a találmány szerinti heteroaromás csoportokkal.
A 3 780 027 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan acil-guanidineket ismertetnek, amelyek szerkezetileg hasonlóak a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekhez, ezek kacsdiuretikumként alkalmazhatók, mint például a kereskedelmi forgalomban is kapható bumetanid. Ezek a vegyületek erős, sós húgyhajtó hatást is mutatnak.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egyáltalán nem mutatnak nemkívánatos és hátrányos sós húgyhajtó hatást, ugyanakkor nagyon jó antiaritmiás tulajdonságokkal rendelkeznek, mint amilyenek például az oxigénhiánnyal járó jelenségeknél lépnek fel. A találmány szerinti vegyületek fenti farmakológiai tulajdonságaik következtében mint antiaritmiás szerek alkalmazhatók, szívet védő komponenssel infarktus megelőzésére és infarktus kezelésére, valamint különösen előnyösek angina pectoris kezelésére, és emellett az iszkémiásan indukált károsodások esetén fellépő patofiziológiás folyamatok megelőzésére, különösen az iszkémiásan indukált szívaritmiák megszüntetésére, gátlására vagy erős csökkentésére alkalmazhatók. A kóros hipoxiás és iszkémiás helyzetek elleni védőhatásuk következtében a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek a celluláris nátrium/hidrogén csere mechanizmus gátlása révén mindenféle akut vagy krónikus iszkémiás károsodás kezelésére alkalmazhatók, továbbá az ezek által indukált primer vagy szekunder betegségek kezelésére is alkalmazhatók. Ez lehetővé teszi gyógyszerkénti alkalmazásukat műtéti beavatkozásoknál, például szervátültetéseknél, amikor is a találmány szerinti vegyületek mind a donorban a szervek védelmére alkalmazhatók a szervek eltávolítása előtt vagy azalatt, mind az eltávolított szervek védelmére, például azok fiziológiás fürdőfolyadékokban való kezelése vagy tárolása során, valamint a befogadó szervezetbe való beültetés során is. A találmány szerinti vegyületek ugyancsak értékes védőhatású szerek, angioplasztikás műtéti beavatkozások kivitelezése során, például a szívben vagy a perifériás véredényekben. Iszkémia által indukált károsodások elleni védőhatásuknak megfelelően a találmány
HU 217 634 Β szerinti vegyületek az idegrendszer, különösen a központi idegrendszer iszkémiáinak kezelésére is alkalmasak, emellett alkalmasak gutaütés vagy agyödémák kezelésére is. Ezenkívül a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek különféle sokkok, például allergiás, kardiogén, hipovolémiás és bakteriális sokkok kezelésére is alkalmasak.
Fentieken kívül a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek erős gátlóhatást fejtenek ki a sejtek proliferációjára, például a fibroblasztsejtek proliferációjára és a sima véredényizomsejtek proliferációjára is. Ezért az (I) általános képletű vegyületek értékes hatóanyagot jelentenek olyan betegségek kezelésére is, amelyekben a sejtproliferáció elsődleges vagy másodlagos kiváltó ok, és ezért érelmeszesedés elleni szerként, cukorbetegséggel járó késői komplikációk ellen, rákos megbetegedések ellen, különféle fibrózisos betegségek, például tüdőfibrózis, májfibrózis vagy vesefibrózis kezelésére, szervhipertrófiák és -hiperpláziák, különösen prosztatahiperplázia, illetve prosztatahipertrófia kezelésére alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületek erősen gátolják a celluláris nátrium-proton-cserélőt (Na+/H+ cserélő), amely számos betegség (esszenciális hipertónia, érelmeszesedés, cukorbetegség stb.) esetén is megnövekedik az ilyen sejtekben, és mérése könnyen kivitelezhető, mint például az eritrocitákban, trombocitákban vagy leukocitákban. A találmány szerinti vegyületek ennek következtében kiváló és egyszerű tudományos eszközt jelentenek például akkor, hogyha diagnosztikumként alkalmazzuk ezeket hipertónia vagy az érelmeszesedés, a cukorbetegség és proliferatív betegségek meghatározott formái meghatározására és megkülönböztetésére. Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületek megelőző terápiára is alkalmasak magas vérnyomás, például esszenciális hipertónia kifejlődésének gátlására.
Az ismert vegyületekkel összehasonlítva a találmány szerinti vegyületek jelentősen jobb vízoldhatósággal rendelkeznek. Ezért lényegesen előnyösebben alkalmazhatók intravénás adagolás esetén.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények emellett orálisan, parenterálisan, intravénásán, rektálisan vagy inhalálással alkalmazhatók. Az előnyös adagolási mód mindig az adott betegség kórképétől függ. A találmány szerinti vegyületeket önmagukban vagy galenuszi segédanyagokkal együtt alkalmazhatjuk mind humán gyógyászati célokra, mind az állatgyógyászat területén.
Az adott gyógyszerkészítmény előállítására használt segédanyagok megválasztása szakember számára magától értetődő. Oldószerek, gélképzők, kúpalapanyagok, tablettázó segédanyagok és egyéb hordozóanyagok mellett például antioxidánsokat, diszpergálószereket, emulgeátorokat, habzásgátlókat, ízjavítókat, konzerválószereket, társoldószereket vagy színezőanyagokat alkalmazhatunk.
Orálisan adagolható gyógyászati készítmények előállítására a hatóanyagokat megfelelő adalékanyagokkal, például hordozóanyagokkal, stabilizátorokkal vagy inért hígítóanyagokkal összekeverjük, és szokásos módon a megfelelő dózisformává alakítjuk, ilyenek például a tabletták, drazsék, kapszulák, vizes, alkoholos vagy olajos oldatok. Inért hordozóanyagként például gumiarábikumot, magnézium-oxidot, magnézium-karbonátot, kálium-foszfátot, tejcukrot, glükózt vagy keményítőt, különösen kukoricakeményítőt alkalmazhatunk. A granulálási száraz vagy nedves granulálással végezhetjük. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként például növényi vagy állati olajokat, így például napraforgóolajat vagy csukamájolajat alkalmazhatunk.
Szubkután vagy intravénás adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények előállítására a hatóanyagokat kívánt esetben szokásos segédanyagokkal, például oldódást elősegítő anyagokkal, emulgeátorokkal vagy egyéb segédanyagokkal oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk. Oldószerként például vizet, fiziológiás konyhasóoldatot vagy alkoholokat, például etanolt, propanolt, glicerint, emellett cukoroldatokat, például glükóz- vagy mannitoldatot, vagy a fenti oldószerek valamilyen elegyét használhatjuk.
Az aeroszol vagy spray formájú gyógyászati készítmények előállítására az (I) általános képletű hatóanyagokat például oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk gyógyászatilag elfogadható oldószerekkel, mint például etanollal vagy vízzel, vagy az ilyen oldószerek elegyével.
A gyógyászati készítmények egyéb gyógyászati segédanyagokat, például tenzideket, emulgeátorokat és stabilizátorokat, valamint hajtógázokat is tartalmazhatnak. A fenti gyógyászati készítményekben a hatóanyag mennyisége általában mintegy 0,1-10, előnyösen 0,3-3 tömeg%.
Az (I) általános képletű hatóanyagok dózisa és az adagolás gyakorisága az adott hatóanyagtól, a hatás erősségétől és a hatás időtartamától, ezenkívül a kezelendő betegség fajtájától és annak súlyosságától, valamint a kezelendő beteg nemétől, korától, testtömegétől és egyedi reagálásától függ.
Az (I) általános képletű hatóanyagok napi dózisa általában egy 75 kg testtömegű betegre számítva legalább 0,001 mg/kg, előnyösen 0,01 mg/kg-tól legfeljebb 10 mg/kg, előnyösen 1 mg/kg. A betegség akut megnyilvánulásánál, például egy szívinfarktus kétségtelen észlelésénél nagyobb dózisok adagolása és mindenekelőtt gyakoribb dozírozás szükséges, például naponta akár négyszer is adhatjuk az egyszeri dózist. Különösen intravénás alkalmazás esetén szívinfarktusos betegnél 200 mg/nap dózisra is szükség lehet.
A leírásban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk:
MeOH metanol
DMF N,N-dimetil-formamid
NBS N-bróm-szukcinimid
AIBN O,O-azo-bisz-izobutironitril
MS tömegspektrum
El elektronütközés
DC1 deszorpció-kémiai ionizáció
RT szobahőmérséklet
EE etil-acetát (EtOAc)
DIP diizopropil-éter
MTB metil-(tercier-butil)-éter
HU 217 634 Β
HEP n-heptán
DME dimetoxi-etán
FAB gyors atommal bombázás
ch2ci2 diklór-metán
THF tetrahidrofurán
eq ekvivalens
A leírás közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
Általános eljárás (1) általános képletű benzoil-guanidinek előállítására
A) eljárás: benzoesavakból [(II) általános képletben L= OH)]
0,01 mól (II) általános képletű benzoesavszármazékot 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és 1,78 g (0,011 mól) karbonil-diimidazollal reagáltatjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 2,95 g (0,05 mól) guanidint. A reakcióelegyet 1 éjszakán keresztül keverjük, majd a tetrahidrofuránt vákuumban (Rotavapor) ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, pH-ját 2 n sósavoldattal 6-7-re állítjuk, majd a benzoil-guanidint [(I) általános képletű vegyület] leszűrjük. Az így kapott benzoil-guanidint vizes, metanolos vagy éteres sósavoldattal vagy egyéb, gyógyászatilag elfogadható savval reagáltatva megfelelő sóvá alakíthatjuk.
B) eljárás: benzoesav-alkil-észterekböl [(II) általános képletben L - O-alkil)] mmol (II) általános képletű benzoesav-alkil-észtert és 25 mmol guanidint (szabad bázis formában) 15 ml izopropanolban oldunk, majd 15 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk (reakcióidő általában 2-5 óra), miközben a reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiásan követjük. Az oldószert vákuumban (Rotavapor) ledesztilláljuk, a maradékot 300 ml etil-acetátban felvesszük, és háromszor 50 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást megfelelő eluálószerrel, például 5:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol eleggyel végezzük. [A sóképzést az A) eljárással kapcsolatban ismertetett módon hajthatjuk végre.]
7. példa
4-(4-Piridil-tio)-3-(metil-szulfonil)-benzoil-guamdin [(1) képletű vegyület]
a) 4-(4-Piridil-tio)-3-(metil-szulfonil)-benzoesavmetil-észter mmol 4-klór-3-(metil-szulfonil)-benzoesav-metilészter, 18 ml kálium-karbonát, valamint 6 mmol 4-piridil-tiol elegyét 30 ml vízmentes dimetil-formamidban, 130 °C-on 1 órán keresztül keverjük. Az elegyet végül 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk, és háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen, metil-(terc-butil)-éterrel kromatografáljuk. Halványsárga, kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 112 °C.
Rf(MTB)=0,17;
MS (DCI): 324 (M+l).
b) 4-(4-Piridil-tio)-3-(metil-szulfonil)-benzoil-guanidin
3,6 mmol 1. példa a) lépése szerint előállított észtert és 18,1 mmol guanidint az általános B) eljárásban leírtak szerint reagáltatunk. Fehér, kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 205 °C.
Rf (EE/MeOH=5: l)=0,24;
MS(DCI): 351 (M+l).
2. példa
4-(2-Piridil-tio)-3-(metil-szulfonil)-benzoil-guanidin [(2) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő. Olvadáspontja 207 °C. Rf(EE/MeOH=5:1)=0,27;
MS (DCI): 351 (M+l).
3. példa
4-(3-Piridil-oxi)-3-(metil-szulfonil)-benzoil-guanidin [(3) képletű vegyület]
a) 4-(3-Piridil-oxi)-3-(metil-szulfonil)-benzoesavmetil-észter mmol 4-klór-3-(metil-szulfonil)-benzoesav-metilésztert, 2 mmol 3-piridinolt, valamint 6 mmol káliumkarbonátot 20 ml vízmentes dimetil-formamidban, 130 °C-on 2 órán keresztül keverünk. A reakcióelegyet 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk, és háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a terméket további tisztítás nélkül tovább reagáltatjuk.
Rf(MTB)=0,15;
MS(CDI): 308 (M+l).
b) 4-(3-Piridil-oxi)-3-(metil-szulfonil)-benzoesav mmol 3. példa a) lépése szerint előállított észtert 20 ml metanolban oldunk, és 5 ekvivalens, 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, hozzáadunk 50 ml 0,3 mol/1 koncentrációjú vizes kálium-dihidrogén-foszfát-oldatot, és háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a terméket további tisztítás nélkül tovább reagáltatjuk.
Rf (EE/MeOH=5: l)=0,14;
MS (DCI): 294 (M + l).
c) 4-(3-Piridil-oxi)-3-(metil-szulfonil)-benzoil-guanidin mmol 3. példa b) lépése szerint előállított benzoesavat, 2,2 mmol karbonil-diimidazolt és 10 mmol guanidint az általános A) eljárás szerint reagáltatunk. Fehér, kristályos terméket kapunk, olvadáspontja 202 °C.
Rf(EE/MeOH=5:1)=0,38;
MS(DCI): 335 (M+l).
A 4-10. példák címvegyületeit a 3. példa szerint eljárva állítjuk elő.
HU 217 634 Β
4. példa
4-(2-Piridil-oxi)-3-(metil-szulfonil)-benzoil-guanidin [(4) képletű vegyület]
Amorf, szilárd anyag;
Rf(EE/MeOH=5:1)=0,41;
MS (DCI): 335 (M + l).
5. példa
4-(4-Piridil-oxi)-3-(metil-szulfonil)-benzoil-guanidin [(5) képletű vegyület]
Amorf, szilárd anyag;
Rf (EE/MeOH=3: l)=0,22;
MS(DCI): 335 (M+l).
6. példa
4-(7-Izokinolil-oxi)-3-(metil-szuljonil)-benzoil-guanidin [(6) képletű vegyület]
Olvadáspont: 103-105 °C;
Rf(EE/MeOH=5:1)=0,23;
MS(DCI): 385 (M+l).
7. példa
4-(5-Izokinolil-oxi)-3-(metil-szulfonil)-benzoil-guanidin [(7) képletű vegyület]
Amorf, szilárd anyag;
Rf (EE/toluol/MeOH = 3:3:1)=0,21;
MS(DCI): 335 (M+l).
8. példa
4-(5-Kinolil-oxi)-3-(metil-szulfonil)-benzoil-guanidin [(8) képletű vegyület]
Amorf, szilárd anyag;
Rf (EE/MeOH=5:1)=0,23;
MS (DCI): 385 (M+l).
9. példa
4-(6-Kinolil-oxi)-3-(metil-szulfonil)-benzoil-guanidin [(9) képletű vegyület]
Amorf, szilárd anyag;
Rf (EE/toluol/MeOH=3:3:1)=0,24;
MS(DCI): 385 (M+l).
10. példa
4-(8-Kinolil-oxi)-3-(metil-szulfonil)-benzoil-guanidin [(10) képletű vegyület]
Amorf, szilárd anyag;
Rf (EE/MeOH=5:1)=0,23;
MS (DCI): 385 (M+l).
Általános eljárás 4-(l-pirrolo)-benzoesavak előállítására
0,01 mól 4-amino-benzoesavat 20 ml jégecetben oldunk, és 0,01 mól 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránt adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen keresztül keverjük, majd 1 órán keresztül forraljuk, végül lehűtjük, és 200 ml vízzel hígítjuk. A kristályos csapadékot szűréssel elválasztjuk, vízzel többször mossuk, és a kapott 4-(l-pirrolo)-benzoesavat levegőn szárítjuk.
A 4-(l-pirrolo)-benzoesavat karbonil-diimidazollal végzett aktiválás után reagáltatjuk guanidinnel a benzoil-guanidinek előállítására ismertetett általános A) eljárás szerint, így kapjuk a megfelelő 4-(l-pirrolo)-benzoil-guanidineket, illetve azok sóit.
11. példa
3.5- Diklór-4-(l-pirrolo)-benzoil-guanidin-hidrogén-klorid
A cím szerinti vegyületet 3,5-diklór-4-(l-pirrolo)benzoesavból állítjuk elő az általános A) eljárás szerint. Színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 274 °C.
A 3,5-diklór-4-(l-pirrolo)-benzoesavat (olvadáspontja 178-181 °C) 3,5-dimetil-4-amino-benzoesavból állítjuk elő a 4-(l-pirrolo)-benzoesavak előállítására ismertetett általános eljárás szerint.
12. példa
3-Klór-5-metil-4-(l-pirrolo)-benzoil-guanidin-hidrogén-klorid
A cím szerinti vegyületet 3-klór-5-metil-4-(l-pirrolo)-benzoesavból állítjuk elő az általános A) eljárás szerint. Színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 236-238 °C.
A 3-klór-5-metil-4-(l-pirrolo)-benzoesavat (olvadáspontja 160-162 °C, bomlás közben) 3-klór-5-metil4-amino-benzoesavból állítjuk elő a 4-(l-pirrolo)-benzoesavak előállítására ismertetett általános eljárás szerint.
13. példa
3.5- Dimetil-4-(l-pirrolo)-benzoil-guanidin-hidrogén-klorid
A cím szerinti vegyületet 3,5-dimetil-4-(l-pirrolo)benzoesavból állítjuk elő az általános A) eljárás szerint. Színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 261-263 °C.
A 3,5-dimetil-4-(l-pirrolo)-benzoesavat (olvadáspontja 197-200 °C) 3,5-dimetil-4-amino-benzoesavból állítjuk elő a 4-(l-pirrolo)-benzoesavak előállítására ismertetett általános eljárás szerint.
Általános eljárás 4-[1-(1,3,4-triazolil)]-benzoesavak előállítására
0,01 mól 4-amino-benzoesav-metil-észtert keverés közben 40 ml forrásban lévő foszfor-oxi-kloridban (POC13) szuszpendálunk, majd hozzáadunk 0,044 mól Ν,Ν’-diformil-hidrazint, és ez után 45 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A foszfor-oxi-klorid feleslegét ledesztilláljuk, és a sötét, viszkózus maradékot 200 ml telített, vizes nátrium-acetát-oldattal kezeljük. A csapadékot leszűijük, és vízzel többször mossuk.
0,01 mól így kapott 4-[ 1-(1,3,4-triazolil)]-benzoesav-metil-észtert 18 ml tiszta ecetsav és 36 ml 20%-os vizes sósavoldat elegyében 6 órán keresztül forralva hidrolizálunk. így kapjuk a megfelelő 4-[ 1-(1,3,4-triazolil)]-benzoesav-származékokat.
A 4-[l-(l,3,4-triazolil)]-benzoesavat karbonil-diimidazollal végzett aktiválás után a benzoil-guanidinek előállítására ismertetett általános A) eljárás szerint guanidinnel reagáltatva kapjuk a 4-[ 1-(1,3,4-triazolil)]benzoil-guanidineket, illetve sóikat.
HU 217 634 Β
14. példa
3,5-Dibróm-4-[1 -(1,3,4-triazolil)J-benzoil-guanidin-dihidrogén-klorid
A cím szerinti vegyületet 3,5-dibróm-4-[l-(l,3,4triazolil)]-benzoesavból állítjuk elő az általános A) eljárás szerint. Színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja >290 °C.
A 3,5-dibróm-4-[l-(l,3,4-triazolil)]-benzoesavat (olvadáspontja 281-282 °C) 3,5-dibróm-4-[l-(l,3,4triazolil)]-benzoesav-metil-észterből (olvadáspontja 202-204 °C) állítjuk elő a 4-[ 1-(1,3,4-triazolil)]-benzoesavak előállítására ismertetett általános eljárás szerint.
15. példa
4-(N-lmidazolil)-3-(trifluor-metil)-benzoil-guanidin-dihidrogén-klorid
a) 4-Fluor-3-(trifluor-metil)-benzoil-guanidin
A cím szerinti vegyületet 4-fluor-3-(trifluor-metil)benzoesavból és guanidinből állítjuk elő az általános A) eljárás szerint, színtelen por formájában, olvadáspontja 136-138 °C.
b) 4-(N-Itnidazolil)-3-(trifluor-metil)-benzoil-guanidin-dihidrogén-klorid
A fenti a) lépésben kapott vegyületet 120 °C-on, dimetil-formamidban melegítjük 2 ekvivalens imidazol jelenlétében 7 órán keresztül, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot vízzel eldörzsöljük. A sóképzést az általános A) eljárással kapcsolatban ismertetett módon hajtjuk végre. Cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 244-248 °C (bomlás közben).
16. példa
4-(3-Piridil-oxi)-3-(trifluor-metil)-benzoil-guanidin [(11) képletű vegyület]
a) 4-(3-Piridil-oxi)-3-(trifluor-metil)-benzoesavmetil-észter mmol 4-fluor-3-(trifluor-metil)-benzoesav-metilészter, 2 mmol 3-hidroxi-piridin és 4 mmol kálium-karbonát elegyét 15 ml vízmentes dimetil-formamidban 110 °C-on, 1,5 órán keresztül keverjük. Az elegyet végül 100 ml vízbe öntjük, és háromszor 50 ml dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. 500 mg színtelen olajat kapunk. Rf(MTB)=O,33;
MS (ES): 298 (M+l).
b) 4-(3-Piridil-oxi)-3-(trifluor-metil)-benzoil-guanidin
1,7 mmol 4-(3-piridil-oxi)-3-(trifluor-metil)-benzoesav-metil-észtert az általános B) eljárásban leírtak szerint alakítunk át acil-guanidinné, a reakcióidő 2 óra. 300 mg amorf, szilárd anyagot kapunk.
Rf (EE/MeOH=10: l)=0,18;
Olvadáspont (dihidroklorid)=245 °C.
MS (ES): 325 (M+l).
A 16. példa szerint eljárva állítjuk elő a 17-20. példa szerinti vegyületeket is.
17. példa
4-(6-Kinolinil-oxi)-3-(trifluor-metil)-benzoil-guanidin [(12) képletű vegyület]
Rf (EE/MeOH = 10:1)=0,17.
Olvadáspont (dihidroklorid)=l 15 °C (bomlás).
MS (ES): 375 (M+l).
18. példa
4-(6-Metil-3-piridil-oxi)-3-(trifluor-metil)-benzoilguanidin [(13) képletű vegyület]
Rf(EE=0,10.
Olvadáspont (dihidroklorid)=260 °C (bomlás). MS(ES): 339 (M+l)+.
19. példa
4-(7-lzokinolinil-oxi)-3-(trifluor-metil)-benzoilguanidin [(14) képletű vegyület]
Rf(EE/MeOH=5:1)=0,40.
Olvadáspont (dihidroklorid)=220 °C (bomlás).
MS (ES): 375 (M+l)+.
20. példa
4-(2-Metil-kinolin-6-il-oxi)-3-(trifluor-metil)-benzoil-guanidin [(15) képletű vegyület]
Rf(EE/MeOH=5:1)=0,26.
Olvadáspont (dihidroklorid)=205 °C.
MS(FAB): 389(M+1)+.
A 3. példa szerint eljárva állítjuk elő a 21. példa szerinti vegyületet.
21. példa
4-(2-Metil-kinolin-6-il-oxi)-3-(metil-szulfonil)-benzoil-guanidin [(16) képletű vegyület]
Rf (EE/MeOH=5:1)=0,22.
Olvadáspont (dihidroklorid)=300 °C (bomlás). MS(FAB): 399(M+1)+.
22. példa
4-(3-Piridil-oxi)-3-metil-benzoil-guanidin [(17) képletű vegyület]
a) 4-Fluor-3-metil-benzoesav
12,3 ml 5-bróm-2-fluor-toluolt 2,6 g magnéziummal 200 ml tetrahidrofuránban Grignard-vegyületté alakítunk át. Végül szobahőmérsékleten hozzávezetünk 10 ekvivalens vízmentes szén-dioxidot, eközben a tetrahidrofurán kissé párologni kezd. Az elegyet szobahőmérsékleten, 1 órán keresztül keverjük, hozzáadunk 200 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldatot, és háromszor 200 ml dietil-éterrel extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. 11,7 g fehér, kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 167 °C.
Rf(DIP)=0,38.
MS(EI): 154 (M)+.
b) 4-Fluor-3-metil-benzoesav-metil-észter
11,6 g 4-fluor-3-metil-benzoesavat 200 ml metanolban oldunk, és cseppenként hozzáadunk 27,2 ml tionilkloridot. A reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a könnyen illó komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 200 ml diizo7
HU 217 634 Β propil-éterben felvesszük. Az elegyet 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. 9,3 g színtelen olajat kapunk.
Rf (DIP)=0,69.
MS(EI): 168 (M)+.
c) 4-(3-Piridil-oxi)-3-metil-benzoesav-metil-észter
1,7 g 4-fluor-3-metil-benzoesav-metil-észtert, 0,95 g
3-hidroxi-piridint és 9,8 g cézium-karbonátot 30 ml tetrametil-karbamidban oldunk, és 160 °C-on 3 órán keresztül keveijük. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, hozzáadunk 200 ml telített, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldatot, és háromszor 150 ml dietiléterrel extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást metil(terc-butil)-éterrel végezzük. 0,44 g színtelen olajat kapunk.
Rf(MTB)=0,50.
MS (El): 244(M+1)+.
d) 4-(3-Piridil-oxi)-3-metil-benzoil-guanidin
420 mg 4-(3-piridil-oxi)-3-metil-benzoesav-metilésztert az általános B) eljárás szerint alakítunk át acilguanidinné, a reakcióidő 20 óra. 270 mg amorf, szilárd anyagot kapunk.
Rf(EE/MeOH=5:1)=0,13.
Olvadáspont (dihidroklorid)=246 °C.
MS (ES): 271 (M+l)+.
23. példa
4-(3-Piridil-oxi)-3-izopropil-benzoil-guanidin [(18) képletű vegyület]
a) 5-Bröm-2-fluor-acetofenon g 2-fluor-acetofenont 38 ml koncentrált kénsavban szobahőmérsékleten oldunk, és keverés közben cseppenként hozzáadunk 10 g dibróm-izocianursavat 115 ml koncentrált kénsavban oldva. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd körülbelül 200 g jégre öntjük, és háromszor 200 ml diklór-metánnal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. Barna olajat kapunk, amelyet vákuumban desztillálunk. Forráspont 70 °C (258 Pa). Desztillálás után 6,2 g színtelen olajat kapunk.
MS(EI): 217(M+H)+.
b) 3-Acetil-4-fluor-benzoesav-(n-butil)-észter
6,2 g 5-bróm-2-fluor-acetofenon, 15 ml tri(n-butil)amin, 2,8 g palládium(II)-acetát és 5 g l,3-bisz(difenilfoszfino)-propán elegyét 40 ml n-butanolban és 80 ml dimetil-formamidban oldjuk, és 3 órán keresztül 100 °Con szén-monoxid-atmoszférában keveijük. A reakcióelegyet 200 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-szulfátoldatba öntjük, és háromszor 100 ml metil-(terc-butil)éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 1:4 arányú dietil-éter/n-heptán eleggyel végezzük. 3,9 g színtelen olajat kapunk.
Rf(EE/HEP= 1:4)=0,58.
MS (DC1): 239 (M+H)+.
c) 3-Acetil-4-(3-piridil-oxi)-benzoesav-(n-butil)észter
2,0 g 3-acetil-4-fluor-benzoesav-(n-butil)-észter, 0,8 g 3-hidroxi-piridin és 3,5 g kálium-karbonát elegyét 20 ml dimetil-formamidban 110 °C-on 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 200 ml dietil-éterbe öntjük, majd háromszor 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfát felett végzett szárítás után az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást metil-(terc-butil)éterrel végezzük. 1,7 g halványsárga olajat kapunk.
Rf (MTB)=0,36.
MS (DCI): 314(M+H)+.
d) 3-Izopropenil-4-(3-piridil-oxi)-benzoesav(n-butil)-észter
2,1 g metil-trifenil-foszfónium-jodidot 100 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és szobahőmérsékleten 560 mg kálium-terc-butilátot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, végül 0 °C-ra lehűtjük, és fecskendővel hozzáadunk 1,4 g 3-acetil-4-(3-piridil)-benzoesav-(n-butil)észtert 50 ml tetrahidrofuránban. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül tovább keveijük, majd 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldatot adunk hozzá, és háromszor 100 ml dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást metil-(terc-butil)-éterrel végezzük. 1,3 g színtelen olajat kapunk.
Rf (MTB)=0,50.
MS (El): 312 (M+l)+.
e) 3-lzopropil-4-(3-piridil-oxi)-benzoesav(n-butil)-észter
1,0 g 3-izopropenil-4-(3-piridil-oxi)-benzoesav-(nbutil)-észtert és 200 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort 50 ml metanolban, szobahőmérsékleten, normál nyomású hidrogéngáz-atmoszférában 2 órán keresztül keverünk. Végül a katalizátort leszűrjük, és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. 1,0 g színtelen olajat kapunk.
Rf (MTB)=0,50.
MS(EI): 314(M+1)+.
f) 4-(3-Piridil-oxi)-3-izopropil-benzoil-guanidin
1,0 g 3-izopropil-4-(3-piridil-oxi)-benzoesav-(n-butil)-észtert a B) általános eljárás szerint acil-guanidinszármazékká alakítunk. A reakcióidő 4 óra. 480 mg kristályos, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 120 °C. Rf(EE/MeOH= 10:1)=0,13.
MS (ES): 299(M+1)+.
A 22. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a
24. példa szerinti vegyületet is.
24. példa
4-(2-Metil-kinolin-6-il-oxi)-3-metil-benzoil-guanidin [(19) képletű vegyület]
Rf (EE/MeOH=5:1)=0,35.
MS (ES): 335 (M+1)+.
Olvadáspont=kb. 123 °C (dihidroklorid).
HU 217 634 Β
Farmakológiai példa
Nyüleritrociták Na+/H+ cseréjét gátló hatás vizsgálata
A vizsgálatot fehér új-zélandi nyulakkal (Ivanovas) végeztük, amelyeket standard tápon tartottunk 2% koleszterinnel kiegészítve 6 héten keresztül, hogy a Na+/H+ cserét aktiváljuk, és ezután Na+/H+ csere útján a Na+-beáramlást az eritrocitákba lángfotometriásan meghatározhassuk. A vért a fulartériákból vettük, és 25 nemzetközi egység kálium-heparinnal alvadásmen- 10 tesítettük. Az egyes minták egy részét hematokritértékek kettős meghatározásához használtuk fel centrifugálással. 100 μΐ-es alikvotok szolgáltak az eritrociták kiindulási Na+-tartalmának mérésére.
Az amiloridszenzitív nátriumbeáramlás meghatározására 100 μΐ vérpróbát 5 ml hiperozmózisos só/szacharóz oldattal [összetétele: 140 mmol/1 NaCl, 3 mmol/1 KC1, 150 mmol/1 szacharóz, 0,1 mmol/1 kábáin, mmol/1 trisz(hidroxi-metil)-amino-metán] pH 7,4 értéken, 37 °C-on inkubáltunk. Az eritrocitákat ezután há- 20 romszor mostuk MgCl2-kabain-oldattal (összetétele:
112 mmol/1 MgCl2, 0,1 mmol/1 kábáin), és 2,0 ml desztillált vízzel hemolizáltuk. Az intracelluláris nátriumtartalmat lángfotometriásan határoztuk meg.
A nettó Na+-beáramlást a kiindulási nátriumtartalom és az eritrociták inkubálás után mért nátriumtartalma közötti különbségből számítottuk ki. Az amiloridfuggő nátriumbeáramlás az eritrociták nátriumtartalmának különbségéből adódik, ha az inkubálást 3χ 10 4 mol/1 amilorid jelenlétében vagy anélkül vé5 gezzük.
A fentiek szerint végzett vizsgálat eredményeként azt tapasztaltuk, hogy az 1. példa szerint előállított találmány szerinti vegyület IC50-értéke (50%-os gátlást kifejtő koncentrációja) 0,08 pmol/l, míg az EP-A-416 499 számú szabadalmi leírás 16. példája szerinti vegyületé [(B) képletű vegyület] 1,6 pmol/l. Meghatároztuk a találmány szerinti vegyületek és az ismert vegyületek oldhatóságát is. Az IC50-értékeket, illetve az oldhatósági értékeket az 1. táblázatban foglal15 juk össze.
A táblázat eredményeiből világosan látható, hogy a találmány szerinti vegyületek erős inhibitorai az Na+/H+ cserének, nagyobb részben jelentősen jobb IC50-értékeket mutatnak, mint az EP-A-416 499 számú szabadalmi leírásból ismert vegyületek. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek vízoldhatósága is körülbelül négyszer nagyobb, mint az ismert vegyületeké, és ez a meglepő módon jobb vízoldhatóság különösen alkalmassá teszi a találmány szerinti vegyületeket az 25 intravénás alkalmazásokra.
Találmány szerinti vegyületek EP-A-416 499 számú szabadalmi leírás vegyületei
A példa száma IC50 (gmol/l) Vízoldhatóság (mg/ml) A pclda száma IC5„ (gmol/l) Vízoldhatóság (mg/ml)
1. 0,08 268 1. 5,62
2. 1 131 3. 2,46 minden vegyületre
3. 2 208 6. 0,80 1 és 2 mg/ml között
4. 10 15 7. 8,84
5. 3 270 15. 0,86
6. 0,1 126 16. 1,6
7. 2 82 17. 4,20
8. 0,45 200 18 1,70
9. 0,15 53 19. 1,32
10. 10 160 23. 0,98
16. 0,03 200 35. 1,62
17. 0,04 130
18. 0,017 27
19. 0,03 115
20. 0,062 13
21. 0,15 120
22. 0,21 1350
23. 0,2 78
24. 0,5 16
HU 217 634 Β

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok - a képletben
    Rt jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    -CrF2r„i általános képletű csoport, amelyben r értéke 1, 2 vagy 3, vagy R4-SO2- általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, 1-3 nitrogénatomot tartalmazó 5 tagú heteroarilcsoport, vagy
    -SR10 vagy -OR10 általános képletű csoport, amelyekben
    R10 jelentése szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piridil-, kinolilvagy izokinolilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -CrF2r+1 általános képletű csoport, amelyben r értéke 1, 2 vagy 3 és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, kivéve azokat a vegyületeket, amelyek képletében R, jelentése R4-SO2- általános képletű csoport, és R2 5 tagú heteroarilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rh R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, és L jelentése nukleofíl jellegű szubsztitúcióban könnyen szubsztituálható kilépőcsoport guanidinnel reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1993. 12. 14.)
  2. 2. Eljárás (I) általános képletű benzoil-guanidinszármazékok - a képletben
    Rj jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, -CF3, vagy R4-SO2- általános képletű csoport, amelyben
    R4 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, 1-3 nitrogénatomot tartalmazó 5 tagú heteroarilcsoport, vagy
    -SR10 vagy -OR10 általános képletű csoport, amelyekben
    R,o jelentése szubsztituálatlan vagy metilcsoporttal szubsztituált piridil-, kinolil- vagy izokinolilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy
    -CF3és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, kivéve azokat a vegyületeket, amelyek képletében Rj jelentése R4-SO2- általános képletű csoport, és R2 5 tagú heteroarilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, és L jelentése nukleofíl jellegű szubsztitúcióban könnyen szubsztituálható kilépőcsoport guanidinnel reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1992. 12. 15.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    Rj jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom,
    -CrF2r+] általános képletű csoport, amelyben r értéke 1, 2 vagy 3, vagy R4-SO2- általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, -CF3, fluoratom vagy klóratom,
    R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, kivéve azokat a vegyületeket, amelyek képletében R, jelentése R4-SO2- általános képletű csoport, és R2 5 tagú heteroarilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1993. 12. 14.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom,
    -CF3 vagy R4-SO2- általános képletű csoport, amelyben
    R4 jelentése metilcsoport,
    R2 jelentése nitrogénatomon keresztül kapcsolódó,
    1-3 nitrogénatomot tartalmazó 5 tagú heteroarilcsoport, vagy
    -SR|0 vagy -ORj0 általános képletű csoport, amelyekben
    Rj0 jelentése szubsztituálatlan vagy metilcsoporttal szubsztituált piridil-, kinolil- vagy izokinolilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, -CF3, fluoratom vagy klóratom, kivéve azokat a vegyületeket, amelyek képletében Rj jelentése R4-SO2- általános képletű csoport, és R7 5 tagú heteroarilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1992. 12. 15.)
  5. 5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rj, R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját (kivéve azokat a vegyületeket, amelyek képletében Rj jelentése R4-SO2- általános képletű csoport, és R2 5 tagú heteroarilcsoport) a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé formáljuk.
    (Elsőbbsége: 1993. 12. 14.)
  6. 6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rj, R2 és R3 jelentése a 2. igénypontban megadott - vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját (kivéve azokat a vegyületeket, amelyek
    HU 217 634 Β képletében R[ jelentése R4-SO2- általános képletű csoport, és R2 5 tagú heteroarilcsoport) a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeveijük és gyógyászati készítménnyé formáljuk.
    (Elsőbbsége: 1992. 12. 15.)
  7. 7. (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok - a képletben
    Rí jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
    -CrF2r+1 általános képletű csoport, amelyben r értéke 1,2 vagy 3, vagy R4-SO2- általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, 1-3 nitrogénatomot tartalmazó 5 tagú heteroarilcsoport, vagy
    -SR10 vagy -OR]0 általános képletű csoport, amelyekben
    R10 jelentése szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piridil-, kinolilvagy izokinolilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy _CrF2r+) általános képletű csoport, amelyben r értéke 1, 2 vagy 3 és gyógyászatilag elfogadható sóik, kivéve azokat a vegyületeket, amelyek képletében Rí jelentése R4-SO2általános képletű csoport, és R2 5 tagú heteroarilcsoport.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  8. 8. (1) általános képletű benzoil-guanidin-származékok - a képletben
    R, jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, -CF3 vagy R4-SO2- általános képletű csoport, amelyben
    R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, 1-3 nitrogénatomot tartalmazó 5 tagú heteroarilcsoport, vagy
    -SR10 vagy -OR10 általános képletű csoport, amelyekben
    R10 jelentése szubsztituálatlan vagy metilcsoporttal szubsztituált piridil-, kinolil- vagy izokinolilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -CF3és gyógyászatilag elfogadható sóik, kivéve azokat a vegyületeket, amelyek képletében R! jelentése R4-SO2általános képletű csoport, és R2 5 tagú heteroarilcsoport. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  9. 9. A 7. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    R) jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom,
    -CrF2r+l általános képletű csoport, amelyben r értéke 1, 2 vagy 3, vagy R4-SO2- általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, -CF3, fluoratom vagy klóratom,
    R2 jelentése a 7. igénypontban megadott, kivéve azokat a vegyületeket, amelyek képletében R, jelentése R4-SO2- általános képletű csoport, és R2 5 tagú heteroarilcsoport.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  10. 10. A 8. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    R[ jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom,
    -CF3 vagy R4-SO2- általános képletű csoport, amelyben
    R4 jelentése metilcsoport,
    R2 jelentése nitrogénatomon keresztül kapcsolódó,
    1-3 nitrogénatomot tartalmazó 5 tagú heteroarilcsoport, vagy
    -SR10 vagy -OR10 általános képletű csoport, amelyekben
    R10 jelentése szubsztituálatlan vagy metilcsoporttal szubsztituált piridil-, kinolil- vagy izokinolilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, -CF3, fluoratom vagy klóratom, kivéve azokat a vegyületeket, amelyek képletében Rt jelentése R4-SO2- általános képletű csoport, és R2 5 tagú heteroarilcsoport, (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  11. 11. Gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként valamely, a 7. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2 és R3 jelentése a
    7. igénypontban megadott - vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját (kivéve azokat a vegyületeket, amelyek képletében R( jelentése R4-SO2- általános képletű csoport, és R2 5 tagú heteroarilcsoport) tartalmazzák a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  12. 12. Gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként valamely, a 8. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2 és R3 jelentése a
    8. igénypontban megadott - vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját (kivéve azokat a vegyületeket, amelyek képletében R, jelentése R4-SO2- általános képletű csoport, és R2 5 tagú heteroarilcsoport) tartalmazzák a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve.
HU9303577A 1992-12-15 1993-12-14 Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra HU217634B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4242191 1992-12-15
DE4311800 1993-04-09

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9303577D0 HU9303577D0 (en) 1994-04-28
HUT70028A HUT70028A (en) 1995-09-28
HU217634B true HU217634B (hu) 2000-03-28

Family

ID=25921333

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9303577A HU217634B (hu) 1992-12-15 1993-12-14 Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0602523B1 (hu)
JP (1) JP3780004B2 (hu)
AT (1) ATE146170T1 (hu)
AU (1) AU672246B2 (hu)
CA (1) CA2111386C (hu)
DE (1) DE59304748D1 (hu)
DK (1) DK0602523T3 (hu)
ES (1) ES2096840T3 (hu)
FI (1) FI106856B (hu)
GR (1) GR3022136T3 (hu)
HU (1) HU217634B (hu)
NO (1) NO300590B1 (hu)
NZ (1) NZ250437A (hu)
TW (1) TW250479B (hu)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4344550A1 (de) * 1993-12-24 1995-06-29 Hoechst Ag Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen
FR2719310B1 (fr) * 1994-04-29 1996-07-19 Hoechst France Nouveaux dérivés de l'acétaldéhyde, leur procédé de préparation et leur application.
DE4421495A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-21 Merck Patent Gmbh Heterocyclyloxy-benzoylguanidine
IL114670A0 (en) * 1994-08-05 1995-11-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4430212A1 (de) * 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate
DE4430916A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Alkyl-benzoylguanidin-Derivate
DE4432106A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE4437874A1 (de) * 1994-10-22 1996-04-25 Merck Patent Gmbh Alkyl-5-methylsulfonyl-benzoylguanidin-Derivate
US6057322A (en) * 1995-01-30 2000-05-02 Hoechst Aktiengesellschaft Basically-substituted benzoylguanidines, a process for preparing them, their use as a medicament or diagnostic agent, and a medicament containing them
DE59603311D1 (de) * 1995-01-30 1999-11-18 Hoechst Ag Basisch-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19502895A1 (de) * 1995-01-31 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Mercapto-benzoylguanidin-Derivate
DE19517848A1 (de) * 1995-05-16 1996-11-21 Merck Patent Gmbh Fluorhaltige Benzoylguanidine
EP0765867A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
DE19738604A1 (de) * 1997-09-04 1999-03-11 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der Giftigkeit cardiotoxischer Stoffe
DE19950898A1 (de) 1999-10-22 2001-04-26 Aventis Pharma Gmbh Heterocyclisch substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE10226462A1 (de) * 2002-06-13 2003-12-24 Aventis Pharma Gmbh Fluorierte Cycloalkyl-derivatisierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
WO2004047730A2 (en) * 2002-11-21 2004-06-10 New York Blood Center Compounds for inhibition of hiv infection by blocking hiv entry

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
EP0604852A1 (de) * 1992-12-28 1994-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters

Also Published As

Publication number Publication date
EP0602523A1 (de) 1994-06-22
HUT70028A (en) 1995-09-28
NO300590B1 (no) 1997-06-23
TW250479B (hu) 1995-07-01
NO934604D0 (no) 1993-12-14
FI106856B (fi) 2001-04-30
FI935578A0 (fi) 1993-12-13
NZ250437A (en) 1996-02-27
EP0602523B1 (de) 1996-12-11
GR3022136T3 (en) 1997-03-31
FI935578A (fi) 1994-06-16
CA2111386A1 (en) 1994-06-16
NO934604L (no) 1994-06-16
AU672246B2 (en) 1996-09-26
HU9303577D0 (en) 1994-04-28
ES2096840T3 (es) 1997-03-16
DE59304748D1 (de) 1997-01-23
JP3780004B2 (ja) 2006-05-31
CA2111386C (en) 2006-11-14
ATE146170T1 (de) 1996-12-15
AU5236893A (en) 1994-06-30
JPH06239828A (ja) 1994-08-30
DK0602523T3 (da) 1997-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU217634B (hu) Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
JP3802582B2 (ja) ペルフルオロアルキル−置換ベンゾイルグアニジン類、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
HU219452B (hu) Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra
US5719169A (en) Substituted benzoylguanidines, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
HU217635B (hu) Orto-szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP3718240B2 (ja) 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法およびそれを含有する医薬
PL179395B1 (pl) kwasów alkenylokarboksylowych, sposób ich wytwarzaniaoraz srodek leczniczy zawierajacy fenylopodstawione guanidydy kwasów alkenylokarboksylowych zawierajace grupy perfluoroalkilowe PL PL PL PL
US5631293A (en) Preparation of amino acid-substituted benzoylguanidines as diagnostic agents
HUT72089A (en) Substituted bicyclic heteroaryl-guanidine derivatives, pharmaceutical and diagnostical compositions containing them
US5747541A (en) Substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicament of diagnostic agent, and medicament comprising them
JP3647901B2 (ja) 尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
SK13196A3 (en) Alkalicly substituted benzoylguanidines, manufacturing process thereof, their use as drug or diagnostic agent and drugs containing these compositions
US5641792A (en) Benzoylguanidines substituted by heterocyclic N-oxide, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL118925A (en) Guanidides of Cinnamic Acid Converted, Process for Their Preparation, Pharmaceuticals and Diagnostic Containers Containing Them
HU220224B (hu) Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
US5665739A (en) Substituted benzoylguanidines, process and their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them
RU2182901C2 (ru) Замещенные 1-нафтоилгуанидины и лекарственное средство на их основе
US5856344A (en) Sulfonylamino-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic aid, and medicament containing them
JPH08225514A (ja) 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
AU703352B2 (en) Substituted benzenedicarboxylic acid diguanides, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
US5731350A (en) Substituted benzenedicarboxylic acid diguanides, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
SK27597A3 (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same
MXPA96005675A (en) Diguanididas of bencenodicarboxilicos substitute acids, procedure for its preparation, its employment as a diagnostic medicine or agent, as well as a medication that the

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee