HU220224B

HU220224B - Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra

Info

Publication number: HU220224B
Application number: HU9303595A
Authority: HU
Inventors: Udo Albus; Heinz-Werner Kleemann; Hans-Joechen Lang; Wolfgang Scholz; Andreas Weichert
Original assignee: Hoechst Ag.
Priority date: 1992-12-15
Filing date: 1993-12-15
Publication date: 2001-11-28
Also published as: TW250477B; NO934605D0; AU5249093A; CA2111385A1; GR3020082T3; DE59302745D1; FI115049B; ATE138646T1; DK0602522T3; HUT70427A; NZ250438A; US5670544A; EP0602522A1; HU9303595D0; EP0602522B1; ES2087637T3; AU663425B2; JPH06234727A; FI935577A0; FI935577A

Description

A találmány tárgya szubsztituált benzoil-guanidinszármazékok, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra.

Találmányunk (I) általános képletű benzoilguanidin-származékokra, ahol

R¹²

I

R² jelentése -SR¹⁰, -OR¹⁰, -NHR¹⁰, -C-R¹³

OR¹³’

R¹²

I

-C-CH₂-OR¹³’

I

R¹³ vagy -C(=O)-(CH₂)_q-R¹⁴ képletű csoport, ahol R¹⁰ jelentése

-(CH₂)_p-(CHOH)_q-(CH₂)_r-(CHOH)_t-R²¹vagy -(CH₂)_t-O-(CH₂-CH₂O)_q-R²¹ általános képletű csoport, ahol

R²¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, p, q és r értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2, vagy 4, t értéke 1, 2, 3 vagy 4,

R¹² és R¹³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport,

R¹³’jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R¹⁴ jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport,

R³ jelentése -SO_m-R⁴ általános képletű csoport, ahol m értéke 1 vagy 2,

R⁴ jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy amikor R² jelentése NHR¹⁰ általános képletű csoport és R¹⁰ jelentése -(CH₂)_t-O-(CH₂CH₂-O)_q-R²¹ általános képletű csoport, akkor R²¹ jelentése hidrogénatom, és az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóira vonatkozik.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol

R³ jelentése R⁴-SO_m-csoport, ahol m értéke 1 vagy 2,

R⁴ jelentése metilcsoport,

R¹²

I

R² jelentése -SR¹⁰, -OR¹⁰, -NHR¹⁰, -C-R¹³

OR¹³’

R¹²

I

-C-CH₂-OR¹³’

I

R¹³

O

II vagy -C-CH₂-R¹⁴ általános képletű csoport, R¹⁰jelentése -(CH₂)_p-CHOH-R²¹ vagy

-(CH₂)_t-O-(CH₂-CH₂O)_q-R²¹ általános képletű csoport, t és p értéke 1, 2 vagy 3, q értéke 0, 1 vagy 2,

R²¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R¹² és R¹³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport,

R¹³’ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R¹⁴ jelentése 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport, a fenti megkötéssel.

Ugyancsak előnyösek az említett vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói.

Amennyiben az R²-R²¹ szubsztituensek valamelyike egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmaz, ezek lehetnek mind (S), mind (R) konfígurációjúak. A vegyületek előfordulhatnak optikai izomer, diasztereomer, racemát vagy az említettek keveréke formájában.

Az említett alkilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak.

Találmányunk vonatkozik az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárásra is, amelyre jellemző, hogy egy adott esetben védett (II) általános képletű vegyületet - ahol R²-R³ jelentése a fenti és L jelentése nukleofil csoporttal szubsztituálható kilépőcsoport -, guanidinnel reagáltatunk, és az esetleg jelen lévő védőcsoportot adott esetben eltávolítjuk.

A (11) általános képletű aktivált savszármazékot, ahol L jelentése alkoxi-, előnyösen metoxicsoport, fenoxi-, fenil-tio-, metil-tio-, 2-piridil-tio-csoport, nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, előnyösen 1-imidazolilcsoport, előnyösen ismert módon karbonsav-kloridokból (vagyis olyan (II) általános képletű vegyületekből, ahol L jelentése klóratom) állítjuk elő, amely utóbbit ugyancsak ismert módon a megfelelő karbonsavakból (vagyis olyan (II) általános képletű vegyületekből, ahol L jelentése hidroxilcsoport) állítjuk elő, például tionil-kloriddal.

A (II) általános képletű karbonsav-kloridokon - vagyis az olyan vegyületeken, ahol L jelentése klóratom -, kívül további (II) általános képletű aktivált savszármazékok is előállíthatók ismert módon, közvetlenül a megfelelő benzoesavszármazékokból, vagyis az olyan (II) általános képletű vegyületekből, ahol L jelentése hidroxilcsoport, így például a (II) általános képletű metil-észtert (ahol L jelentése metoxicsoport) úgy állítjuk elő, hogy a vegyületet metanolban sósavgázzal reagáltatjuk, a (II) általános képletű imidazolidokat úgy állítjuk elő, hogy a vegyületet karbonil-diimidazollal reagáltatjuk (L jelentése 1-imidazolilcsoport, lásd a Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962) irodalmi helyen), a (II) általános képletű vegyes anhidrideket C1COOC₂H₅ vagy tozil-kloriddal való reakcióval állítjuk elő trietil-amin jelenlétében inért oldószerben, vagy például a benzoesavat diciklohexil-karbodiimiddel (DCC) vagy O-[(ciano-(etoxi-karbonil)-metilén)amino]-l,l,3,3-tetrametil-urónium-tetrafluor-boráttal („TOTU”) [lásd a Weiss és Krommer, Chemiker Zeitung 98, 817 (1974) irodalmi helyen] aktiváljuk. A (II) általános képletű aktivált karbonsavszármazékok előállítására számos alkalmas eljárás ismert, lásd

HU 220 224 Β például J. March., Advanced Organic Chemistry, 3. kiadás (John Wiley & Sons, 1985), 350. oldal.

Az (I) általános képletű aktivált karbonsavszármazékok guanidinnel való reakcióját ismert módon végezzük protikus vagy aprotikus poláros, de inért szerves oldószerben. A (II) általános képletű benzoesav-metilészter (ahol L jelentése metoxicsoport) és guanidin reakciójához igen alkalmas a metanol, az izopropanol vagy a tetrahidrofurán, 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A (II) általános képletű vegyületek és sómentes guanidin reakciójához előnyösen aprotikus inért oldószert, például tetrahidrofuránt, dimetoxi-etánt vagy dioxánt használunk. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójához azonban amennyiben bázist, például nátrium-hidroxidot is használunk, víz is használható oldószerként.

Amikor L jelentése klóratom, akkor előnyösen savmegkötő szer hozzáadásával végezzük a reakciót, például feleslegben lévő guanidinnel a halogén-hidrogénsav megkötésére.

A (II) általános képletű benzoesavszármazékok egy része ismert és az irodalomban megtalálható. Az ismeretlen (II) általános képletű vegyületeket szakirodalomból ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, például úgy, hogy 4-, illetve 5-halogén-3-klór-szulfonil-benzoesavat ammóniával vagy aminokkal 3-amino-szulfonil-4-, illetve -5-benzoesavvá alakítjuk vagy gyenge redukálószerrel, például nátrium-hidrogén-szulfittal, majd ezt követő alkilezéssel 3-alkil-szulfonil-4-, illetve -5-halogén-benzoesavvá alakítjuk, majd a kapott benzoesavat egy a fentiekben ismertetett eljárásváltozattal egy találmány szerinti (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.

Bizonyos szubsztituensek 4-es vagy 5-ös helyzetbe történő bevitele a szakirodalomból ismert palládium által közvetített keresztkapcsolódási eljárásokkal végezhető, aril-halogenidek és például szerves ónvegyületek, szerves bórsavak vagy szerves boránok vagy szerves réz-, illetve cinkvegyületek között.

Az (I) általános képletű benzoil-guanidinok általában gyenge bázisok és ezért sóképződéssel savat képesek megkötni. Savaddíciós sóként bármely gyógyászatilag alkalmazható savval képezett sók elképzelhetők, például halogenidek, elsősorban hidrokloridok, ezen kívül laktátok, szulfátok, cifrátok, tartarátok, acetátok, foszfátok, metil-szulfonátok vagy paratoluol-szulfonátok.

Az (I) általános képletű vegyületek szubsztituált acil-guanidinok. Az acil-guanidinok legjellemzőbb képviselője az amilorid nevű pirazinszármazék, amely a gyógyászatban csökkentett káliumadagolást igénylő diuretikumként használatos. A szakirodalomból számos egyéb amilorid típusú vegyület is ismert, ilyenek például a dimetil-amilorid vagy az etil-izopropil-amilorid. Az amilorid az (A) általános képlettel jellemezhető, amikor R’ és R” jelentése hidrogénatom.

Amikor R és R” jelentése az (A) általános képletben metilcsoport, akkor a dimetil-amiloridról, amikor pedig R’ jelentése etilcsoport és R’ ’ jelentése izopropilcsoport, akkor az etil-izopropil-amiloridról van szó.

A szakirodalomból ismeretesek olyan vizsgálatok, amelyek az amilorid aritmiaellenes tulajdonságait mutatják be [lásd Circulation, 79, 1257-63 (1989)]. Az antiaritmikumként történő széles körű felhasználást gátolja azonban, hogy ez a hatás csak gyenge, és vérnyomáscsökkentő és szaluretikus hatás kíséri, ezek a mellékhatások pedig a szívritmuszavarok kezelésekor nemkívánatosak.

Az amiloridok antiaritmiás tulajdonságaira utaló eredményeket kaptak izolált állatszívkísérletekkel is [lásd Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988) (book of abstracts)]. így például patkányszívvel azt tapasztalták, hogy egy mesterségesen kiváltott kamrafíbrilláció amiloriddal teljesen elnyomható volt. Ebben a kísérletben az amiloridnál még hatékonyabbnak bizonyult a már említett etil-izopropil-amilorid-származék.

Az 5,091,394 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (amely a bejelentő szabadalma) olyan benzoil-guanidineket írnak le, amelyek az R*-nek megfelelő helyzetben hidrogénatomot tartalmaznak. A P 42 04 575.4 számú német szabadalmi bejelentésben (amely ugyancsak a bejelentőé), olyan 3,5-szubsztituált benzoil-guanidinokat ismertetnek, ahol az R² és R³ szubsztituensek a jelen találmányban igényelt jelentésektől eltérő jelentésűek.

A 3,780,027 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan acil-guanidinokat igényelnek, amelyek szerkezetileg az (I) általános képletű vegyületekhez hasonlóak és a kereskedelmi forgalomban lévő hurok-diuretikumokból, például amilyen a bumetanid, származtathatók. Ennek megfelelően ezen vegyületek erős szalidiuretikus hatását ismertetik.

Az említettek alapján meglepő az a tapasztalat, hogy a találmány szerinti vegyületek a nemkívánatos és hátrányos szalidiuretikus hatással nem rendelkeznek, viszont igen jó hatással vannak olyan antiaritmiás jelenségekkel szemben, mint amelyek például az oxigénhiányos jelenségeknél előfordulnak. A találmányok tehát farmakológiai tulajdonságaik miatt kiválóan alkalmasak kardioprotektív komponenssel rendelkező antiaritmiás gyógyszerként infarktus megelőzésére, valamint angina pectoris kezelésére. Emellett az ischaemiásan indukált károsodások, különösen az ischaemiás szívaritmiák kialakulásánál fellépő patofiziológiai folyamatokat preventív módon is gátolják vagy erősen akadályozzák. A patológiás hipoxiás és ischaemiás szituációkkal szembeni védőhatásuk miatt a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket a celluláris Na⁺/H⁺ kicserélődési mechanizmus gátlása következtében valamennyi akut vagy krónikus ischaemiával kiváltott károsodást vagy az ezáltal primer, szekunder indukált betegség kezelésére fel lehet használni. így például gyógyszerként használhatók a vegyületek operatív beavatkozásoknál, például szervátültetéseknél mind a szerv védelmére a donorban a kivétel előtt és alatt, mind a kivett szerv védelmére, például fiziológiás folyadékokkal való kezelésük vagy ilyenben való tárolásuk során, mind a szerv átvitelekor a befogadó szervezetébe. A vegyületek ugyancsak kiváló védőhatással rendelkező gyógyszerek érplasztikai operációknál, például szívvagy perifériás érrendszeri műtéteknél. Az ischaemia által kiváltott károsodás elleni védőhatásuk miatt a vegyü3

HU 220 224 Β letek ugyancsak használhatók idegrendszeri, különösen központi idegrendszeri ischaemia kezelésére, például agyvérzés vagy agyvelőödéma kezelésére. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmasak továbbá különféle sokkos állapotok, például allergiás sokk, kardiogén sokk, hipovolémiás sokk vagy endotoxin sokk kezelésére.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek ezen kívül erős sejtburjánzásgátló hatással rendelkeznek, például a fibroblasztsejt-proliferáció és a simaérizomsejt-proliferáció esetén. Az (I) általános képletű vegyületek ezért értékes gyógyhatású szerek olyan betegségeknél, amelyeknél a sejtburjánzás a betegség primer vagy szekunder oka, ezért antiateroszklerotikumként, diabetikus utókomplikációk elleni szerként, rákos megbetegedések, fibrotikus megbetegedések, például tüdőfibrózis, májfíbrózis vagy vesefibrózis esetén, szervhipertrófiák és -hiperpláziák, elsősorban prosztatahiperplázia, illetve prosztatahipertrófia esetén használhatók gyógyszerként.

A találmány szerinti vegyületek hatékonyan gátolják a sejt nátrium proton antiportert (Na⁺/H+-Exchanger), amely számos megbetegedésnél (esszenciális hipertónia, ateroszklerózis, diabétesz stb.) olyan sejtekben is magas, amelyek könnyen mérhetők, mint például eritrocitákban, trombocitákban vagy leukocitákban. A találmány szerinti vegyületek ezért kiváló és egyszerű tudományos eszközként használhatók például diagnosztikumként a hipertónia, valamint az ateroszklerózis, diabétesz, proliferációval járó megbetegedések és hasonlók meghatározására és a különböző formái megkülönböztetésére. Ezen kívül az (I) általános képletű vegyületek használhatók preventív terápiában is a magas vérnyomás, például az esszenciális hipertónia kialakulása megakadályozására.

Az ismert vegyületekhez képest a találmány szerinti vegyületek szignifikánsan nagyobb vízoldhatósággal rendelkeznek. Ezért lényegesen jobban alkalmazhatók intravénás adagolásra.

Az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerek adagolhatok orálisan, parenterálisan, intravénásán, rektálisan vagy inhalációval, az előnyös adagolási mód a betegség mindenkori megjelenési formájától függ. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók önmagukban vagy gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt mind az állatgyógyászatban, mind az emberi gyógyászatban.

A kívánt gyógyszerkészítményhez legalkalmasabb segédanyagokat szakember könnyen megállapíthatja szaktudása alapján. Oldószerek, gélképzők, kúpalapok, tabletta-segédanyagok és egyéb hordozók mellett használhatunk például antioxidánsokat, diszpergálószereket, emulgeálószereket, habzásgátlókat, ízjavítókat, konzerválószereket, tapadást elősegítő szereket vagy színezékeket.

Orális adagoláshoz a hatóanyagokat a megfelelő adalékokkal, például hordozóanyagokkal, stabilizátorokkal vagy inért hígítószerekkel összekeverjük és ismert eljárásokkal a megfelelő gyógyszerkészítménnyé szereljük ki, így például tablettává, drazsévá, szétszedhető kapszulává, vizes alkoholos vagy olajos oldattá. Inért hordozóanyagként használhatunk például gumiarábikumot, magnézium-oxidot, magnézium-karbonátot, kálium-foszfátot, tejcukrot, glükózt vagy keményítőt, főként kukoricakeményítőt. Az eljárásnál végezhetünk száraz vagy nedves granulálási. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként használhatók például növényi vagy állati olajok, például napraforgóolaj vagy csukamájolaj.

Szubkután vagy intravénás adagoláshoz a hatóanyagokat kívánt esetben a szokásos segédanyagokkal, például oldódást elősegítő szerekkel, emulgeátorokkal vagy más segédanyagokkal oldatban, szuszpenzióban vagy emulzióban használjuk. Oldószerként alkalmazhatunk például vizet, fiziológiás sóoldatot vagy alkoholt, például etanolt, propánok, glicerint, de használhatunk cukoroldatokat, például glükóz- vagy mannitoldatokat, vagy az említett különféle oldószerek keverékét is.

Aeroszol vagy spray formában történő adagoláshoz alkalmas gyógyszerkészítményeket úgy állítunk elő, hogy az (I) általános képletű hatóanyagot gyógyászatilag alkalmazható oldószerben, például etanolban vagy vízben, vagy ezek keverékében oldatba, szuszpenzióba vagy emulzióba visszük.

A készítmény szükség esetén tartalmazhat további gyógyszerészeti segédanyagokat, például tenzideket, emulgeátorokat, stabilizátorokat, továbbá hajtógázt is. Az ilyen készítmény a hatóanyagot általában körülbelül 0,1-10, előnyösen körülbelül 0,3-3 tömeg% koncentrációban tartalmazza.

Az adagolandó (I) általános képletű hatóanyagok dózisa és az adagolás gyakorisága a felhasznált vegyület hatáserősségétől és hatástartósságától függ. Függ továbbá a kezelendő betegség fajtájától és erősségétől, továbbá a kezelendő beteg nemétől, életkorától, testtömegétől és egyéni reakciókészségétől. Az (I) általános képletű vegyület napi dózisa átlagosan körülbelül 75 kg testtömegű beteg esetén legalább 0,001 mg/kg, előnyösen 0,01 mg/kg és legfeljebb 10 mg/kg, előnyösen 1 mg/kg testtömeg. A betegség akut kitörésekor, például közvetlenül a szívinfarktus elszenvedése után ennél nagyobb és mindenekelőtt gyakoribb dózis is szükségessé válhat, például napi négyszeri adagolás. Különösen intravénás adagoláskor infarktusos betegnél az intenzív osztályon egészen napi 200 mg-ig megnőhet a szükséges dózis.

Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk. A példákban a következő rövidítéseket alkalmazzuk:

MeOH	- metanol
DMF	- Ν,Ν-dimetil-formamid
NBS	- N-bróm-szukcinimid
AIBN	- α,α-azobisz-izobutiro-nitril
El	- electron impact
DC1	- Desorption-Chemical Ionisation
RT	- szobahőmérséklet
EE	- etil-acetát (EtOAc)
DIP	- diizopropil-éter
MTB	- metil-tercier-butil-éter
O.p.	- olvadáspont

HU 220 224 Β

HEP - n-heptán

DME - dimetoxi-etán

FAB - Fást Atom Bombardment

CH₂CH₂ - diklór-metán

THF - tetrahidrofurán eq - ekvivalens

Kísérleti rész (I) általános képletű benzoil-guanidinek előállítására szolgáló általános előírás

A) változat·, benzoesavakból (olyan (II) általános képletű vegyületekből, ahol L jelentése hidroxilcsoport)

0,001 mól (II) általános képletű benzoesavszármazékot 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, illetve szuszpendálunk, majd hozzáadunk 1,78 g (0,011 mól) karbonil-diimidazolt. Az elegyet két órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 2,95 g (0,05 mól) guanidint. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd a tetrahidrofúránt csökkentett nyomáson (Rotavapor készülékkel) ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, 2 n sósavval a pH-t 6-7 közé állítjuk és a megfelelő (I) általános képletű benzoil-guanidint leszűrjük. Az így kapott benzoil-guanidinokat vizes, etanolos vagy dietil-éteres sósavval vagy egyéb gyógyászatilag alkalmazható savval a megfelelő sóvá alakíthatjuk.

B) változat·, benzoesav-alkil-észterekből (vagyis olyan (II) általános képletű vegyületekből, ahol L jelentése O-alkil-csoport) mmol (II) általános képletű benzoesav-alkilésztert és 25 mmol guanidint (szabad bázis formában) 15 ml izopropanolban feloldunk vagy 15 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és a reakció befejeződéséig (amelyet vékonyréteg-kromatográfiás eljárással ellenőrzünk) visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióidő általában 2-5 óra. Az oldószert csökkentett nyomáson (Rotavapor készülékkel) ledesztilláljuk, a maradékot 300 ml EE-ben felvesszük és háromszor 50 ml NaHCO₃-oldattal mossuk. A szerves oldatot vízmentes Na₂SO₄ felett megszárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként megfelelő futtatószert, például EE/MeOH 5:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A vegyületből az A) változatnál ismertetett módon sót is készíthetünk.

1. példa

4-(l ’-Hidroxi-l '-metil-etil)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid [(1) képletű vegyület]

A szintézist a következőképpen végezzük:

a) 4-Etil-3-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észtert jégecetben KMnO₄/benzil-trietil-ammónium-permanganáttal (2:1 eq arányú keverék) szobahőmérsékleten 2 nap alatt 4-acetil-3-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észterré oxidálunk, majd vizet és NaHCO₃-at adunk hozzá, EE-vel extraháljuk és a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk. A kapott anyagot etanollal eldörzsöljük és az így keletkező színtelen kristályokat leszűrjük. Olvadáspont: 111 °C.

b) Az a) lépésben előállított vegyületet metilén-kloridban oldjuk és hozzáadjuk 2 eq dimetil-cink és 2 eq

TiCl₄ oldatához -20 °C-on, majd az elegyet 3 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd vízre öntjük, metilén-kloriddal kirázzuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. így 4-(l’-hidroxil’-metil-etil-3-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észtert állítunk elő színtelen kristályok formájában. Olvadáspont: 133-135 °C.

c) 4-(l’-Hidroxi-l ’-metil-etil)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidrokloridot állítunk elő a b) lépésben előállított vegyületből a fenti B) eljárásváltozat szerint. A kapott vegyület színtelen kristály, olvadáspontja 219-220 °C.

2. példa

4-(2-Metoxi-etoxi-metoxi)-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-metánszulfonsavsó [(2) képletű vegyület]

A vegyületet az alábbi módon állítjuk elő:

a) 4-Hidroxi-(3-metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észter mmol 4-klór-(3-metil-szulfonil)-benzoesav-metilésztert és 6 mmol vizet 30 ml tetrametil-karbamidban feloldunk, hozzáadunk 18 mmol K₂CO₃-at és az elegyet 2 órán keresztül 130 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és ötször 100 ml EE-vel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen EE-vel tisztítjuk. R_f=0,36. MS (DC1):231 (M+l).

b) 4-(2-Metoxi-etoxi-metoxi)-3-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észter

2,2 mmol 2. példa a) lépése szerint előállított fenolt és 4,4 mmol etil-diizopropil-amint 10 ml metilénkloridban feloldunk, majd szobahőmérsékleten hozzáspriccelünk 3,3 mmol (2-metoxi-etoxi)-metil-kloridot. A reakcióelegyet 3 napig keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 100 ml EE-vel felvesszük. Háromszor 50 ml 0,3 mólos KH₂PO₄-gyel, majd kétszer 50 ml Na₂CO₃oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett megszárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a kapott anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépéshez. R_f(EE)=0,45. MS (DC1): 319 (M+l).

c) A 2. példa szerinti címvegyületet a b) lépésben előállított vegyületből a fenti B) eljárásváltozatta] állítjuk elő. A szabad bázist metil-alkoholban feloldjuk és 1 eq metánszulfonsawal reagáltatjuk. A sót DIP-vet kicsapjuk és leszűijük. Színtelen kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 167 °C. MS (DC1): 346 (M+l).

3. példa

4-[2(R),3(R),4(R),5(R),6-Pentahidroxi-hexil-amino]-3-metil-szulfonil-guanidin-hidroklorid [(3) képletű vegyület]

A vegyületet a következőképpen állítjuk elő:

a) N-Benzhidril-N-[2(R),3(R),4(R),6-pentahidroxihexil]-amin-2,3:5,6-diacetonid

HU 220 224 Β mmol N-benzhidril-mannofuranozil-amin2,3:5,6-diacetonidot (lásd J. Med. Chem. 1992,35,559) 150 ml tetrahidrofuránban feloldunk és szobahőmérsékleten hozzáadunk 60 mmol LiAlH₄-et. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 250 ml NaHCO₃-oldatba öntjük és háromszor 200 ml EE-vel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes Na₂SO₄felett megszárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépéshez. Színtelen oldat a kapott vegyület. R_f(DIP)=0,33;MS(FAB): 428(M+l).

b) [2(R),3(R),4(R),5(R),6-Pentahidroxi-hexil]-amin2,3:5,6-diacetonid mmol 3. példa a) lépésében előállított vegyületet 200 ml metil-alkoholban feloldunk, hozzáadunk 240 mmol ammónium-formiátot, valamint 2 g csontszénre vitt palládiumot és 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, végül 100 ml EE és 100 ml Na₂CO₃-oldat elegyével felvesszük. Ezután még kétszer 200 ml EE-vel extrahálunk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként EE/MeOH 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Színtelen olajat kapunk. R_f (EE/MeOH 1:1)=0,2; MS(DCl): 262 (M+l).

c) 4-[2(R),3(R),4(R),5(R),6-Pentahidroxi-hexil-amino]3- metil-szulfonil-benzoesav-2,3:5,6-diacetonid

2,3 mól 3. példa b) lépésében előállított amint,

2,3 mmol 4-fluor-3-metil-szulfonil-benzoesavat, valamint 4,6 mmol diizopropil-etil-amint 10 ml tetrametilkarbamidban feloldunk és az elegyet 3 órán keresztül 120 °C-on keveijük. Végül az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként EE/MeOH 10:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Világosbarna színű olajat kapunk. R_f (EE/MeOH 5:1)=0,5; MS(FAB): 460 (M+l).

d) 4-[2(R),3(R),4(R),5(R),6-Pentahidroxi-hexil-amino]-3-metil-szulfonil-guanidin-2,3:5,6-diacetonid 2 mól 2. példa c) lépése szerint előállított benzoesavat a fenti A) eljárásváltozat szerint reagáltatjuk, majd szilikagélen EE/MeOH 10:1 térfogatarányú keverékével kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Színtelen olajat kapunk, amelynek R_f értéke (EE/MeOH 10:1)=0,14; MS(FAB): 501 (M+l).

e) A 3. példa címvegyületének bázis formában történő előállításához 0,6 mmol 3. példa d) lépése szerint előállított diacetonidot és 2,4 mmol para-toluolszulfonsavat feloldunk 10 ml metanolban, majd az oldatot 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyet bázikus ioncserélőn leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Színtelen higroszkópikus olajat kapunk. R_f (aceton/H₂O 10:1)=0,09; MS(FAB): 420 (M+l).

Tároláshoz a terméket hidrokloridjává alakítjuk, ennek olvadáspontja 188 °C.

4. példa

4- [2(S)-Hidroxi-propil-amino]-3-metil-szulfonilbenzoil-guanidin-hidroklorid [(4) képletű vegyület]

A szintézist a következőképpen végezzük:

a) 4-[2(S)-Hidroxi-propil-amino]-3-metil-szulfonilbenzoesav mmol 2(S)-hidroxi-propil-amint a 3. példa c) lépésében leírtakhoz analóg módon 4-fluor-3-metil-szulfonil-benzoesavval reagáltatunk. Barnás kristályokat kapunk, olvadáspont: 160 °C. MS(DCl): 274 (M+l).

b) 4-[2(S)-Hidroxi-propil-amino]-3-metil-szulfonilbenzoesav-metil-észter mmol 4. példa a) lépése szerint előállított benzoesavat és 14 mmol SOCl₂-t feloldunk 30 ml metil-alkoholban és az elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert végül vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml EE-vel felvesszük és háromszor 50 ml Na₂CO₃-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot EE/HEP elegyből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 95 °C. R_f (MTB)=0,30; MS(DCl): 288.

c) A 4. példa címvegyületének bázisformáját úgy állítjuk elő, hogy 5 mmol 4. példa b) lépése szerint előállított metil-észtert a fenti B) eljárásváltozat szerint reagáltatunk, majd a kapott vegyületet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként EE/MeOH 5:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Olvadáspont: 136-140 °C. Rf (EE/MeOH 5:1)=0,14.

A vegyületből hidrokloridot készítünk, ezek színtelen kristályok, olvadáspont: 204 °C. MS(DCl): 315 (M+l).

Az 5. példa címvegyületét a 4. példával analóg módon állítjuk elő.

5. példa

4-[2(R)-Hidroxi-propil-amino]-3-metil-szulfonilbenzoil-guanidin-hidroklorid [(5) képletű vegyület] Olvadáspont: 203 °C. MS(DCl): 315 (M+l).

6. példa

3-Metil-szulfonil-4-[(2(R,S),3-dihidroxi-propiltio]-benzoil-guanidin [(6) képletű vegyület]

a) 3-Metil-szulfonil-4-[(2(R,S),3-dihidroxi-propil-tio]benzoesav-metil-észter mmol 4-klór-3-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észtert, 20 mmol 1-tio-glicerint és 60 mmol K₂CO₃at (vízmentes) 70 ml tetrametil-karbamidban 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk. A reakció termékét 30 ml Na₂CO₃-oldatba öntjük és háromszor 300 ml EE-vel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes Na₂SO₄ felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként EE-t használunk. Színtelen kristályokat kapunk. Olvadáspont: 136 °C.

R_f (EE)=0,23; MS (DC1): 321 (M+l).

b) 3-Metil-szulfonil-4-[(2(R,S),3-dihidroxi-propil-tio]benzoil-guanidin mmol a) lépésben előállított metil-észtert és 25 mmol guanidint 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, majd 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk az elegyet. A reakcióelegyet 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük és háromszor

HU 220 224 Β

150 ml EE-vel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként EE/MeOH 3:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Színtelen hab formájában nyerjük ki a cím szerinti vegyületet. R_f(EE/MeOH 3: l)=0,23; MS(DCl): 348 (M+l).

7. példa

3- Metil-szulfonil-4-[l 'oxo-2 ’-fenil-etil]-benzoilguanidin-hidroklorid

Színtelen kristályok, olvadáspont: 198 °C; (7) képletű vegyület

a) 3-Metil-szulfonil-4-[(2’-fenil)-etinil]-benzoesav-metil-észtert állítunk elő 4-bróm-3-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észterből Stephans-Castro kapcsolási reakcióval 2,5 eq fenil-acetilénnel, az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük katalitikus mennyiségű (5 mol%) bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-klorid, 15 mol% réz(I)-jodid és 3 eq n-butil-amin jelenlétében tetrahidrofuránban, vizes ammónium-kloridos feldolgozás után etil-acetáttal extrahálunk, majd végül kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk a kapott vegyületet. Eluensként etil-acetát/ciklohexán 3:7 térfogatarányú elegyét használjuk. Színtelen kristályokat kapunk, olvadáspont: 138-139 °C.

b) Az a) lépés szerint előállított vegyületből 3-metilszulfonil-4-[l’oxo-2’-fenil-etil]-benzoesav-metil-észtert állítunk elő az ecetsavas oldat és higany(II)-acetát reakciójával koncentrált kénsav jelenlétében, a reakcióelegyet 3 órán keresztül 80 °C-ra melegítjük. A kapott vegyületet leszűrjük, vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesre mossuk, majd a szerves extraktumot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként ciklohexán/etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Színtelen kristályokat kapunk, olvadáspont: 160-165 °C.

c) A b) lépés szerint előállított vegyületből 3-metilszulfonil-4-[roxo-2’-fenil-etil]-benzoesavat állítunk elő metanolban 1 n nátrium-hidroxiddal szobahőmérsékleten végzett hidrolízissel. Színtelen kristályokat kapunk, olvadáspont: 229 °C.

d) 3-Metil-szulfonil-4-[l ’oxo-2’-fenil-etil]-benzoil-guanidin-hidrokloridot állítunk elő a c) lépésben előállított vegyületből a fenti A) élj árás változat szerint.

8. példa

4- [2 ’ -Ciklohexil-1 ’-oxo-etilJ-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid [(8) képletű vegyület] Színtelen kristályok, olvadáspont: 224-225 °C.

a) 4-Bróm-3-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észterből Stephans-Castro kapcsoló eljárással a 7. példa a) lépéséhez hasonlóan 4-[(2’-ciklohexil)-etinil]-3-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észtert állítunk elő ciklohexilacetilénnel végzett reakcióval. Színtelen kristályokat kapunk, olvadáspont: 81-82 °C.

b) A 8. példa a) lépése szerint előállított vegyületből a 7. példa b) lépése szerinti eljárással analóg módon 3metil-szulfonil-4-[2’-ciklohexil-l ’-oxo-etil]-benzoesav-metil-észtert állítunk elő. Színtelen kristályokat kapunk, olvadáspont: 130-131 °C.

c) 3-Metil-szulfonil-4-[2’-Ciklohexil-l’-oxo-etil]-benzoesavat állítunk elő a 8. példa b) lépése szerint előállított vegyületből a 7. példa c) lépéséhez hasonló módon. Színtelen kristályokat kapunk, olvadáspont: 174 °C.

d) A 8. példa c) lépésében előállított vegyületből a fenti A) eljárásváltozat szerint állítjuk elő a 4-[2’-ciklohexill’-oxo-etil]-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidrokloridot.

9. példa

4-[l ’-Hidroxi-2 '-propil]-3-metil-szulfonil-benzoilguanidin-hidroklorid [(9) képletű vegyület] Színtelen kristályok, olvadáspont: 204-206 °C.

a) 4-[l’-Hidroxi-2’-propil]-3-metil-szulfonil-benzoesavat állítunk elő 4-izopropenil-3-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észterből (lásd a 2. számú intermedier előállítását), oly módon, hogy 0,35 eq borán-dimetil-szulfid-komplexszel tetrahidrofuránban hidrobórozást végzünk úgy, hogy a reakcióelegyet 2 napig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet 2 n nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk, majd 30%-os H₂O₂-oldattal oxidálunk. Vizes feldolgozás, etil-acetáttal végzett extrakció, lepárlás és dietil-éterrel eldörzsölés után színtelen kristályokat kapunk, amelyek olvadáspontja 187-189 °C.

b) 4-[l ’-Hidroxi-2’-propil]-3-metil-szulfonil-benzoesavmetil-észtert állítunk elő a 9. példa a) lépésében előállított vegyületből 1,2 eq metil-jodiddal kálium-karbonát jelenlétében úgy, hogy az elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Vizes feldolgozás után a kapott vegyületet oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként ciklohexán/etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Színtelen kristályokat kapunk, amelyek olvadáspontja 127-129 °C.

c) 4-[l ’-Hidroxi-2’-propil]-3-metil-szulfonil-benzoilguanidin-hidrokloridot állítunk elő a 9. példa b) lépése szerint előállított vegyületből a fenti B) eljárásváltozat szerint.

1. intermedier

Izopropenil-boronsav mmol izopropenil-bromidból és 99 mmol magnéziumból 50 ml dietil-éterben Grignard-vegyületet készítünk. Ezt a szuszpenziót -60 °C-on lassan hozzácsepegtetjük 90 mmol trimetil-borán 100 ml dietil-éterrel készített oldatához. Az elegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és 300 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk a maradékhoz. Végül az Mg(OH)₂-t leszűrjük, 100 ml vízzel mossuk és a szűrletet kétszer 100 ml DIP-vel extraháljuk. A vizes fázis pH-ját azután 1-re állítjuk be és négyszer 200 ml EE-vel extrahálunk. Az EE fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 2,0 g amorf szilárd anyagot kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a továbbiakban.

2. intermedier

4-Izoprenil-3-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észter mmol 4-bróm-3-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észter, 54 mmol Na₂CO₃, 2,9 mmol trifenil-foszfin

HU 220 224 Β hatolást úgy számítottuk ki, hogy meghatároztuk a különbséget az eritrociták nátriumtartalmában inkubálás után 3 χ 10~⁴ mol/1 amilorid hozzáadásával és anélkül.

Ugyanígy határoztuk meg a találmány szerinti vegyületek hatását.

A találmány szerinti vegyületek IC₅₀-értékei mol/1ben az alábbiak:

és 1,5 mmol Pd(OAc)₂ 200 ml toluollal és 15 ml vízzel készített elegyét 5 percig erőteljesen keveijük szobahőmérsékleten. Ezután 23 mmol 1. intermedier példa szerint előállított boronsav 50 ml etil-alkohollal készített oldatát adjuk hozzá és a kapott elegyet másfél órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist kétszer 50 ml NaCl-oldattal mossuk, majd a vizes fázist kétszer 100 ml EE-vel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként DIP-t használunk. 1,4 g színtelen olajat kapunk. R_f (DIP)=0,46; MS(DCl): 255 (M+l).

10. példa

4-[l '-Metoxi-2 ’-propil]-3-metil-szulfonil-benzoilguanidin-hidroklorid [(10) képletű vegyület] Színtelen kristályok, olvadáspont: 190 °C.

a) A 9. példa b) lépése szerint előállított 4-[l’-metoxi2’-propil]-3-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észtert nátrium-hidriddel reagáltatjuk 1,5 eq metil-jodid jelenlétében úgy, hogy az elegyet 4 órán keresztül tetrahidrofúránban 50 °C-ra melegítjük. Vizes feldolgozás után a kapott vegyületet oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként ciklohexán/etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyét használjuk. Amorf, színtelen kristályokat kapunk.

b) 4-[l ’-Metoxi-2’-propil]-3-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidrokloridot állítunk elő a 10. példa a) lépésében előállított vegyületből a fenti B) eljárásváltozat szerint.

Megvizsgáltuk a találmány szerinti vegyületek farmakológiai tulajdonságait, nevezetesen az Na⁺/H⁺ kicserélődési mechanizmus gátlását nyúl eritrocita sejtekben. A vizsgálatot a következőképpen végeztük:

Ivanovas-féle fehér új-zélandi nyulaknak 6 hétig 2% koleszterintartalmú standard diétát adtunk abból a célból, hogy az Na⁺/H⁺ kicserélődést aktiváljuk, és így az Na+ behatolását az eritrocitákba az Na⁺/H⁺ kicserélődés révén lángfotometriai eljárással meghatározhatóvá tegyük. A vért a fulartériából vettük és 25 IE kálium-heparin hozzáadásával alvadását meggátoltuk. Minden minta egy részét centrifugálás révén használtuk a hematokriták kettős meghatározásához. 100 μΐ-es aliquot mennyiségeket használtunk az eritrociták eredeti Na+-tartalmának méréséhez.

Az amilorid-szenzitív nátriumbehatolás meghatározásához minden vérmintából 100 μΐ-t 5 ml hiperozmoláris só-szacharóz közegben (amelynek összetétele mmol/1ben 140 NaCl, 3 KC1,150 szacharóz, 0,1 uabain, 20 triszhidroxi-metil-amino-metán), pH=7,4-nél 37 °C-on inkubáltunk. Az eritrocitákat ezután háromszor mostuk jéghideg MgCl₂-uabain-oldattal (összetétele mmol/l-ben: 112 MgCl₂, 0,1 uabain), majd 2,0 ml desztillált vízben hemolízisnek vetettünk alá. Az intracelluláris nátriumtartalmat lángfotometriai eljárással határoztuk meg.

Az eredő Na⁺-behatolást úgy számítottuk ki, hogy meghatároztuk a különbséget az eritrocitákban a kiindulási nátriumértékek és az inkubálás után kapott nátriumtartalom között. Az amiloriddal gátolható nátriumbe-

1. példa:	>10⁵
2. példa:	>10-⁵
3. példa:	>10-5
4. példa:	körülbelül 3 χ IO ⁶
5. példa:	körülbelül 2,5 χ IO^-6
6. példa:	>10-5
7. példa:	>10-5
8. példa:	>10-5
9. példa:	1,9x10-6
10. példa:	2,5x10-6

A találmány szerinti vegyületeknek az ismert vegyületeknél tapasztalható nagyobb vízoldhatóságát az alábbi összehasonlító példában igazoljuk.

A találmány szerinti vegyületek vízoldhatóságát az EP-416,499 számú szabadalmi leírásunkban ismertetett vegyületek vízoldhatóságával hasonlítjuk össze.

1. összehasonlító példa

4-es helyzetben szubsztituált aminocsoportot tartalmazó vegyületek összehasonlítása Az idézett korábbi dokumentum 36. példa szerinti vegyületét hasonlítjuk össze a megfelelő metoxicsoport helyett hidroxicsoportot tartalmazó találmány szerinti vegyülettel.

Az EP 416499 szabadalmi bejelentés 36. példája szerinti vegyület

A találmány szerinti vegyület

A két vegyület oldhatósága hidroklorid formában a következő: az EP 416499 számú dokumentum szerinti vegyület oldhatósága 63 mg/ml víz. A találmány szerinti vegyület oldhatósága 280 mg/ml. Ugyanezen vegyületek szabad bázis formában 2 mg/ml, illetve 15 mg/ml oldhatóságúak.

Látható tehát, hogy a találmány szerinti vegyületek vízoldhatósága, amely a gyakorlati alkalmazhatóság szempontjából igen fontos tulajdonság, lényegesen jobb, mint az ismert vegyületeké.

HU 220 224 Β

2. összehasonlító példa

4-es helyzetben szénatommal kapcsolódó szubsztituenst tartalmazó vegyületek oldhatóságának összehasonlítása

Mivel az idézett EP 416499 számú dokumentumban példa nem található ilyen vegyületre, az ott ismertetett általános képlet alá eső vegyületet hasonlítottuk össze a találmány szerinti megfelelő szerkezetű vegyületek oldhatóságával. A következő eredményeket kaptuk:

Vegyület	Vízold- hatóság
EP 416499 szerint:
XHCI ° T 1 ~ /NH? γ * Ο Ο NH2	9 mg/ml
A találmány szerinti 10. példa	60 mg/ml
A találmány szerinti 9. példa	80 mg/ml

Az eredményekből látható, hogy a találmány szerinti vegyületek vízoldhatósága jelentősen meghaladja az ismert vegyületét.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol

R¹²

I

R² jelentése -SR¹⁰, -OR¹⁰, -NHR¹⁰, -C-R¹³OR¹³’

R¹²

I

-C-CH2-OR¹³’

I

R¹³ vagy -C(=O)-(CH₂)_q-R¹⁴ képletű csoport, ahol R¹⁰ jelentése

-(CH₂)_p-(CHOH)_q-(CH₂)_r-(CHOH)_t-R²¹vagy-(CH₂)_t-O-(CH₂-CH₂O)_q-R²¹ általános képletű csoport, ahol

R²¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, p, q és r értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2,

3 vagy 4, t értéke 1,2, 3 vagy 4,

R¹² és R¹³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R¹³’jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R¹⁴jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport,

R³ jelentése -SO_m-R⁴ általános képletű csoport, ahol m értéke 1 vagy 2,

R⁴ jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy amikor R² jelentése NHR¹⁰ általános képletű csoport és R¹⁰ jelentése -(CH₂)_t-O-(CH₂CH₂-O)_q-R²¹ általános képletű csoport, akkor R²¹ jelentése hidrogénatom, és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy adott esetben védett (II) általános képletű vegyületet - ahol R² és R³ jelentése a tárgyi kör szerinti, és L jelentése nukleofil csoporttal szubsztituálható kilépőcsoport -, guanidinnel reagáltatunk, és a védőcsoportot adott esetben eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott vegyületből sót képzünk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

R³ jelentése R⁴-SO_m-csoport, ahol m értéke 1 vagy 2,

R⁴ jelentése metilcsoport,

R¹²

I

R² jelentése -SR¹⁰, -OR¹⁰, -NHR¹⁰, -C-R¹³

OR¹³’

R¹²

I

-C-CH₂-OR¹³’

I

R¹³

O

II vagy -C-CH₂-R¹⁴ általános képletű csoport, R¹⁰jelentése -(CH₂)_p-CHOH-R²¹ vagy

-(CH₂)_t-O-(CH₂-CH₂O)_q-CH₃ általános képletű csoport, t és p értéke 1, 2 vagy 3, q értéke 0, 1 vagy 2,

R²¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R¹² és R¹³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport,

R¹³’ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R¹⁴ jelentése 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol R²és R³ jelentése az 1. igénypont szerinti, vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverünk és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
4. (I) általános képletű vegyületek, ahol

R>2

I

R² jelentése -SR¹⁰, -OR¹⁰, -NHR¹⁰, -C-R¹³OR¹³’

HU 220 224 Β

R12

I

-C-CH₂-OR¹³’

I

R¹³ vagy -C(=O)-(CH₂)_q-R¹⁴ képletű csoport, ahol R¹⁰ jelentése

-(CH₂)_p-(CHOH)_q-(CH₂)_r-(CHOH)_r-R²¹vagy -(CH₂)_t-O-(CH₂-CH₂O)_q-R²¹ általános képletű csoport, ahol

R²¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, p, q és r értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2,

3 vagy 4, t értéke 1, 2, 3 vagy 4,

R¹² és R¹³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R¹³’jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R¹⁴jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport,

R³ jelentése -SO_m-R⁴ általános képletű csoport, ahol m értéke 1 vagy 2,

R⁴ jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy amikor R² jelentése NHR¹⁰ általános képletű csoport és R¹⁰ jelentése -(CH₂),-O-(CH₂CH₂-O)_q-R²¹ általános képletű csoport, akkor R²¹ jelentése hidrogénatom, és gyógyászatilag alkalmazható sóik.
5. A 4. igénypont szerinti vegyületek közül azok, ahol

R³ jelentése R⁴-SO_m-csoport, ahol m értéke 1 vagy 2,

R⁴ jelentése metilcsoport,

R12

I

R² jelentése -SR¹⁰, -OR¹⁰, -NHR¹⁰, -C-R¹³

OR¹³’

R¹²

I

-C-CH₂-OR¹³’

R¹³ o

II vagy -C—CH₂-R¹⁴ általános képletű csoport,

R¹⁰jelentése -(CH2)p-CHOH-R²¹ vagy -(CH2),-O-(CH₂-CH₂O)_q-R²¹ általános képletű csoport, t és p értéke 1,2 vagy 3, q értéke 0,1 vagy 2,

R²¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R¹² és R¹³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport,

R¹³’ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R¹⁴ jelentése 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy amikor R² jelentése -NHR¹⁰ általános képletű csoport, akkor R¹⁰ jelentése _(CH₂)_t-O-(CH₂CH₂O)_q-H általános képletű csoport, és gyógyászatilag alkalmazható sóik.
6. Gyógyszerkészítmények, amelyek egy vagy több, 4. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet - ahol R² és R³ jelentése a 4. igénypont szerinti -, vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját és gyógyszerészeti vivő- és/vagy segédanyagokat tartalmaznak.