PL179395B1

PL179395B1 - kwasów alkenylokarboksylowych, sposób ich wytwarzaniaoraz srodek leczniczy zawierajacy fenylopodstawione guanidydy kwasów alkenylokarboksylowych zawierajace grupy perfluoroalkilowe PL PL PL PL

Info

Publication number: PL179395B1
Application number: PL95309168A
Authority: PL
Inventors: Jan-Robert Schwark; Heinz-Werner Kleemann; Hans-Jochen Lang; Andreas Weichert; Wolfgang Scholz; Udo Albus
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1994-06-20
Filing date: 1995-06-19
Publication date: 2000-08-31
Also published as: EP0688766A1; AU2172095A; CZ287263B6; KR960000861A; NO952450D0; HU9501796D0; FI953003A0; FI953003A; DE59505412D1; CN1122329A; HU217971B; AU692539B2; DE4421536A1; PL309168A1; JPH0827093A; NZ272373A; ZA955027B; US6025349A; CA2152137C; HUT74002A

Abstract

1. Zawierajace grupy perfluoroalkilowe fenylopodstawione guanidydy kwasów alkenylokarboksylowycho wzorze 1 , w którym R(A) oznacza atom wodoru, R(B) oznacza atom wodoru, X oznacza zero, Y oznacza zero, R(C) i R(D) niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, grupe CH 3, CF 3; R (1) oznacza atom wodoru, grupe CF 3 lub atomy F lub Cl; R(2) oznacza atom H, grupe CF 3 lub F, R(3) oznacza atom wodoru, R(4) i R(5) oznaczaja atom wodoru lub gru- pe CF 3 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole 2. Sposób wytwarzania zawierajacych grupy perfluoroalkilo- we fenylopodstawionych guanidydów kwasów alkenylokarboksy- lowych o wzorze 1, w którym R(A) oznacza atom wodoru, R(B) oznacza atom wodoru; X oznacza zero, Y oznacza zero, R(C) i R(D) niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, grupe CH 3, CF 3; R (1) oznacza atom wodoru, grupe CF 3 lub atomy F lub Cl, R(2) oznacza atom H, grupe CF 3 lub F, R(3) oznacza atom wodoru, R(4) i R(5) oznaczaja atom wodoru lub grupe CF 3 oraz ich farma- ceutycznych soli, znam ienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 , w któ- rym R (1) do R(5) oraz R(A), R(B), R(C) i R(D) maja znaczenie wyzej podane, a L oznacza dajaca sie latwo nukleofilowo podsta- wiac grupe odszczepialna, taka jak grupa OH lub grupa (C1 -C 4)-alkoksylowa poddaje sie reakcji z guanidyna. 3. Srodek leczniczy zawierajacy substancje czynna oraz far- maceutyczne dopuszczalne substancje pomocnicze, znam ienny tym , ze zawiera jako substancje czynna skuteczna ilosc zwiazku o wzorze 1, w którym R(A) oznacza atom wodoru, R(B) oznacza atom wodoru; X oznacza zero, Y oznacza zero, R(C) i R(D) niezalez- nie od siebie oznaczaja atom wodoru, grupe CH 3, CF 3; R( 1) oznacza atom wodoru, grupe CF 3 lub atomy F lub Cl, R(2) oznacza atom H, grupe CF 3 lub F, R(3) oznacza atom wodoru, R(4) i R(5) oznaczaja atom wodoru lub grupe CF 3. P L 179395 B 1 WZÓR 1 WZÓR 2 PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są zawierające grupy perfluoroalkilowe fenylopodstawione guanidydy kwasów alkenylokarboksylowych, sposób ich wytwarzania oraz zawierający je środek leczniczy.

Wynalazek dotyczy zawierających grupy perfluoroalkilowe fenylopodstawionych guanidydów kwasów alkenylokarboksylowych o wzorze 1, w którym R(A) oznacza atom wodoru, R(B) oznacza atom wodoru; X oznacza zero, Y oznacza zero, R(C) i R(D) niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę CH3, CF3; R(1) oznacza atom wodoru, grupę CF3 lub atomy F lub Cl; R(2) oznacza atom H, grupę CF3 lub F, R(3) oznacza atom wodoru, R(4) i R(5) oznaczają atom wodoru lub grupę CF3 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.

Jeżeli związek o wzorze 1 zawiera jedno lub więcej centrów asymetrii, to związki takie mogą występować zarówno w konfiguracji S jak i R. Związki te mogą występować w postaci izomerów optycznych, diastereomerów, racematów albo ich mieszanin.

Podwójne wiązania w związkach o wzorze 1 mogą występować zarówno w konfiguracji E jak i Z. Związki te jako izomery podwójnego wiązania mogą występować w mieszaninie.

Określone wyżej grupy alkilowe i perfluoroalkilowe są grupami prostymi.

Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania związków o wzorze 1, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie, który polega ,na tym, że związki o wzorze 2, w którym R(1) do R(5) oraz R(A), R(B), R(C) i R(D) mają znaczenie wyżej, a L oznacza dającą się łatwo nukleofilowo podstawiać grupę odszczepialną taką jak grupa OH, lub (C_rC₄)alkoksylowa, poddaje się reakcji z guanidyną.

Przedmiotem wynalazku jest również środek leczniczy, który zawiera skuteczną ilość substancji czynnej będącej związkiem o wzorze 1 oraz farmakologicznie dopuszczalne substancje pomocnicze.

Aktywowane pochodne kwasowe o wzorze 2, w którym L oznacza grupę alkoksylową, korzystnie grupę metoksylową otrzymuje się korzystnie w znany sposób ze stanowiących ich podstawę chlorków kwasów karboksylowych (wzór 2, L = Cl), które z kolei można wytwarzać w znany sposób ze stanowiących ich podstawę kwasów karboksylowych (wzór 2, L = OH) na przykład za pomocą chlorku tionylu.

Obok chlorków kwasów karboksylowych o wzorze 2 (L = Cl) można również w znany· sposób wytwarzać dalsze aktywowane pochodne kwasowe o wzorze 2 bezpośrednio ze stanowiących ich podstawę pochodnych kwasu benzoesowego (wzór 2, L = OH), takie jak na przykład ester metylowy o wzorze 2 z L = OCH3 przez traktowanie gazowym HCl w metanolu imidazolid o wzorze 2 drogą traktowania karbonylodiimidazolem (L - 1-imidazolil, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)), mieszane bezwodniki o wzorze 2 za pomocą Cl-COOC₂H₅ albo chlorku tosylu w obecności trietyloaminy w obojętnym rozpuszczalniku, jak również drogą aktywowania kwasów benzoesowych za pomocą dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) albo za pomocą tetrafluoroboranu O-[(cyjano-(etoksykarbonylo)-metylenoamino]-1,1,3,3-tetrametylouroniowego („TOTU”) (Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991). Szereg odpowiednich metod wytwarzania aktywowanych pochodnych kwasów karboksylowych o wzorze 2 podany jest z wymienieniem literatury źródłowej w J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. wydanie (John Wiley and Sons, 1985), str. 350.

Reakcję aktywowanej pochodnej kwasu karboksylowego o wzorze 2 z guanidyną prowadzi się w znany sposób w protycznym lub aprotycznym polarnym lecz obojętnym rozpuszczalniku. Do reakcji estru metylowego kwasu karboksylowego (wzór 2, L = OMe) z guanidyną odpowiednie okazały się metanol, izopropanol albo THF w temperaturze 20°C do temperatury wrzenia tych rozpuszczalników. Najczęściej w reakcjach związków o wzorze 2 z guanidyną (nie w postaci soli) proces prowadzi się korzystnie w aprotycznych obojętnych rozpuszczalnikach, takich jak THF, dimetoksyetan, dioksan. Ale w reakcjach związku o wzorze 2 z guanidyną można też stosować wodę, stosując zasadę, taką jak na przykład NaOH jako rozpuszczalnik.

Część stanowiących podstawę pochodnych kwasów karboksylowych o wzorze 2 jest znana i opisana w literaturze. Nieznane związki o wzorze 2 można wytwarzać metodami znanymi z literatury. Otrzymane kwasy alkenylokarboksylowe poddaje się reakcji do związków według wynalazku o wzorze 1 według jednego z wyżej opisanych wariantów.

Niektóre podstawniki wprowadza się za pomocą znanych z literatury sposobów sprzęgania skrzyżowanego za pośrednictwem palladu halogenków arylowych względnie trifluorometanosulfonianów arylowych z przykładowo wodorkami organocynowymi, kwasami organoborowymi albo organoborowodorkami albo związkami organomiedziowymi względnie organocynkowymi.

Guanidydy kwasów karboksylowych o wzorze 1 stanowią na ogół słabe zasady i mogą wiązać kwasy, tworząc sole. Jako sole addycyjne z kwasami bierze się pod uwagę sole wszelkich farmakologicznie dopuszczalnych kwasów, na przykład halogenki, zwłaszcza chlorowodorki, mleczany, siarczany, cytryniany, winiany, octany, fosforany, metylosulfoniany, p-toluenosulfoniany.

179 395

Związki o wzorze 1 są podstawionymi acyloguanidynami. Najważniejszym przedstawicielem acyloguanidyn jest pochodna pirazyny Amilorid, które znajduje zastosowanie w lecznictwie jako oszczędzający potas środek moczopędny. W literaturze opisane są liczne dalsze związki typu amiloridu, takie jak na przykład dimetyloamilorid albo etyloizopropyloamilorid. Pochodne te można przedstawić wzorem 3, przy czym w przypadku amiloridu R' i R oznaczają wodór, w przypadku dimetyloamiloridu R' i R oznaczają CH₃, a w przypadku etyloizopropyloamiloridu R' oznacza C₂H₅, a R oznacza CH(CH₃ ) ₂.

Ponadto znane są badania, które wskazują na właściwości amiloridu przeciwdziałające arytmii (Circulation 79, 1257-63 (1989)). Przeciwko szerokiemu stosowaniu jako środka przeciw arytmii przemawia jednak to, że efekt ten jest tylko słabo zaznaczony i występuje w połączeniu z działaniem obniżającym ciśnienie krwi i działaniem saluretycznym, które to działania uboczne są niepożądane przy leczeniu zaburzeń rytmu serca.

Wskazania dotyczące właściwości amiloridu przeciwdziałania arytmii uzyskano również w testach na izolowanych sercach zwierzęcych (Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988), book of abstracts). Tak na przykład na sercach szczura stwierdzono, że sztucznie wywołane migotanie komór można całkowicie usunąć za pomocą amiloridu. Jeszcze silniej działającym od amiloridu był w tym teście wspomniany wyżej etyloizopropyloamilorid, będący pochodną amiloridu.

Opublikowane zgłoszenie PCT WO 84 00875 dotyczy związków guanidyny, które mogą też zawierać grupy benzoilowe, jednak zawsze występuje grupa CH2 pomiędzy grupą benzoilową a częścią guanidynową cząsteczki, a więc w żadnym razie nie chodzi o benzoiloguanidyny o budowie według wynalazku. Te znane związki stosuje się do leczenia infekcji związanych z pierwotniakami.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3780027 zastrzega się acyloguanidyny, które strukturalnie zbliżone są do związków o wzorze 1 i wywodzą się z pędowych środków moczopędnych, takich jak Bumetanid. Odpowiednio przypisuje się tym związkom silne działanie salidiuretyczne.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki według wynalazku nie wykazują niepożądanych i niekorzystnych właściwości salidiuretycznych, lecz bardzo dobre właściowości przeciwdziałające arytmii: nadają się więc one dobrze do leczenia stanów występujących na przykład przy objawach braku tlenu. Związki te wobec ich właściwości farmakologicznych nadają się doskonale do stosowania jako środki lecznicze przeciwko arytmii ze składnikiem kardioochronnym do zapobiegania zawałom i leczenia zawału oraz do leczenia angina pectoris, przy czym zapobiegawczo hamują one albo silnie zmniejszają procesy patofizjologiczne występujące przy uszkodzeniach wywołanych niedokrwieniem, zwłaszcza w przypadku wywołanych niedokrwieniem arytmii serca. Ze względu na ich działania ochronne wobec patologicznych sytuacji hipoksycznych i niedokrwiennych związki według wynalazku o wzorze 1 wskutek hamowania komórkowego mechanizmu wymiany Na+/H+ można stosować jako środki lecznicze do leczenia wszelkich ostrych i przewlekłych wywołanych niedokrwieniem uszkodzeń albo wywołanych przez nie pierwotnie lub wtórnie chorób. Dotyczy to ich stosowania jako środków leczniczych w przypadku zabiegów operacyjnych, na przykład w przypadku transplantacji organów, przy czym związki te można stosować zarówno do ochrony organów u dawcy przed i w czasie pobierania, do ochrony pobranych organów, na przykład podczas traktowania albo przechowywania w kąpieli cieczy fizjologicznych, jak również przy przeprowadzaniu do organizmu biorcy. Związki te stanowią również cenne, ochronnie działające środki lecznicze podczas przeprowadzania operacyjnych zabiegów angioplastycznych, na przykład na sercu, jak również na naczyniach obwodowych. W związku ze swym działaniem ochronnym wobec wywołanych niedokrwieniem uszkodzeń związki te nadają się również jako środki lecznicze do leczenia niedokrwienia układu nerwowego, zwłaszcza zNs, przy czym nadają się np. do leczenia udaru mózgu albo obrzęku mózgu. Ponadto związki według wynalazku o wzorze 1 nadają się też do leczenia postaci wstrząsu, takich jak na

179 395 przykład wstrząs alergiczny, wstrząs sercowy, wstrząs związany ze zmniejszeniem objętości krążącej krwi i wstrząs bakteryjny.

Ponadto związki według wynalazku o wzorze 1 wykazują silne działanie hamujące proliferację komórek, na przykład proliferację komórek fibroblastrów i proliferację naczyniowych komórek mięśni gładkich. W związku z tym związki o wzorze 1 bierze się pod uwagę jako cenne środki lecznicze w przypadku chorób, w których proliferacja komórek stanowi pierwotną lub wtórną przyczynę i wobec tego można je stosować jako środki przeciw miażdżycy naczyń, środki przeciwko wtórnym komplikacjom cukrzycowym, chorobom rakowym, schorzeniom zwłóknieniowym, takim jak zwłóknienie płuc, zwłóknienie wątroby albo zwłóknienie nerek, w przypadku przerostów i hiperplazji narządów, zwłaszcza w przypadku rozrostu gruczołu krokowego względnie przerostu gruczołu krokowego.

Związki według wynalazku są aktywnymi inhibitorami komórkowego wymiennika sodowo-protonowego (wymieniacz Na+/H+), którego poziom w przypadku licznych chorób (nadciśnienie samoistne, miażdżyca naczyń, cukrzyca itp.) podwyższony jest również w takich komórkach, które można łatwo zmierzyć, jak na przykład w erytrocytach, trombacytach lub leukocytach. Związki według wynalazku nadają się więc do stosowania jako doskonałe i proste narzędzia naukowe, na przykład w przypadku stosowania jako środki diagnostyczne do oznaczania i rozróżniania określonych postaci nadciśnienia, ale też w przypadku miażdżycy naczyń, cukrzycy, schorzeń proliferacyjnych itp. Związki o wzorze 1 nadają się dalej do terapii zapobiegawczej do zapobiegania powstawania wysokiego ciśnienia krwi, na przykład w przypadku nadciśnienia samoistnego.

Środki lecznicze zawierające związek o wzorze 1 można podawać doustnie, pozajelitowo, dożylnie, doodbytniczo albo drogą inhalacji, przy czym korzystny sposób aplikowania zależy od każdorazowego obrazu chorobowego. Związki o wzorze 1 można przy tym stosować same albo wraz z galenowymi substancjami pomocniczymi, zarówno w weterynarii jak i w medycynie.

Które substancje pomocnicze nadają się do stosowania w żądanym preparacie środka leczniczego, wiadomo fachowcom na podstawie ich wiedzy fachowej. Obok rozpuszczalników, substancji żelujących, podłoża do czopków, substancji pomocniczych do tabletkowania i innych nośników substancji czynnej można stosować na przykład przeciwutleniacze, środki dyspergujące, emulgatory, substancje przeciwpienne, substancje polepszające smak, środki konserwujące, substancje ułatwiające rozpuszczanie albo barwniki.

W celu uzyskania doustnej postaci użytkowej substancje czynne miesza się z nadającymi się do tego dodatkami, takimi jak nośniki, stabilizatory albo obojętne rozcieńczalniki, i znanymi metodami przeprowadza w odpowiednie postacie do podawania, takie jak tabletki, drażetki, twarde kapsułki, roztwory wodne, alkoholowe albo olejowe. Jako obojętne nośniki można stosować np. gumę arabską, tlenek magnezu, węglan magnezu, fosforan potasu, cukier mlekowy, glukozę lub skrobię, zwłaszcza skrobię kukurydzianą. Preparat można przy tym przygotowywać jako produkt granulowania na sucho oraz na mokro. Jako olejowe nośniki lub rozpuszczalniki bierze się na przykład pod uwagę oleje roślinne lub zwierzęce, takie jak olej słonecznikowy albo tran z wątroby.

Do aplikowania podskórnego lub dożylnego substancje czynne, ewentualnie wraz z odpowiednimi substancjami, takimi jak substancje ułatwiające rozpuszczanie, emulgatory albo dalsze substancje pomocnicze, przeprowadza się w roztwór, zawiesinę albo emulsję. Jako rozpuszczalniki bierze się np. pod uwagę wodę, fizjologiczny roztwór soli kuchennej albo alkohole, np. etanol, propanol, glicerynę, a także roztwory cukrów, jak roztwory glukozy lub mannitu, albo też mieszaninę różnych wymienionych rozpuszczalników.

Jako preparat farmaceutyczny do podawania w postaci aerozolu lub sprayu nadają się np. roztwory, zawiesiny lub emulsje substancji czynnej o wzorze 1 w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku, jak zwłaszcza etanol lub woda, albo w mieszaninie takich rozpuszczalników.

179 395

Preparat może też według potrzeby zawierać jeszcze inne farmaceutyczne substancje pomocnicze, takie jak środki powierzchniowo czynne, emulgatory i stabilizatory oraz gaz aerozolotwórczy. Preparat taki zawiera substancję czynną zazwyczaj w stężeniu około 0,1-10, zwłaszcza około 0,3-3% wagowych.

Dawkowanie podawanej substancji czynnej o wzorze 1 i częstotliwość podawania zależą od siły działania i czasu trwania działania stosowanych związków, ponadto też od rodzaju i stopnia leczonej choroby oraz od płci, wieku, wagi i indywidualnych warunków traktowanego ssaka.

Przeciętnie dawka dzienna związku o wzorze 1 w przypadku pacjenta o wadze około 75 kg wynosi co najmniej 0,001 mg/kg, korzystnie 0,01 mg/kg, najwyżej do 10 mg/kg, korzystnie 1 mg/kg wagi ciała. W przypadku ostrego wybuchu choroby, na przykład bezpośrednio po wystąpieniu zawału serca, mogą się okazać niezbędne także wyższe, a przede wszystkim częstsze dawki, np. do 4 dawek jednostkowych dziennie. Zwłaszcza w przypadku dożylnego stosowania, na przykład u pacjenta po zawale na terapii intensywnej może się okazać konieczne stosowanie do 200 mg dziennie.

Lista skrótów:

MeOH	- metanol
DMF	- N,N-dimetyloformamid
EL	- zderzenie elektronów
Dcl	-jonizacja desorpcyjno-chemiczna
RT	- temperatura pokojowa
EE	- octan etylu (EtOAc)
mp	- temperatura topnienia
HEP	- n-heptan
DME	- dimetoksyetan
ES	- jonizacja elektrorozpylająca
FAB	- bombardowanie szybkimi atomami
CH₂Cl₂	- dichlorometan
THF	- tetrahydrofuran
^eq.	- równoważnik

Część doświadczalna

Ogólne przepisy wytwarzania guanidydów kwasów alkenylokarboksylowych o wzorze 1

Wariant A: z kwasów alkenylokarboksylowych (wzór 2, L = OH)

1,0 eq. pochodnej kwasu karboksylowego o wzorze 2 rozpuszcza się względnie zawiesza w bezwodnym THF (5 ml/mmol),po czym zadaje 1,1 eq. karbonylodiimidazolu. Następnie miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wprowadza do roztworu reakcyjnego 5,0 eq. guanidyny. Miesza się przez noc, po czym oddestylowuje się THF pod obniżonym ciśnieniem (wyparka rotacyjna), traktuje wodą, nastawia za pomocą 2N HCl wartość pH na 6-7 i odsącza odpowiedni guanidyd (wzór 1). Tak otrzymane guanidydy kwasu karboksylowego można drogą traktowania wodnym, metanolowym lub eterowym kwasem solnym albo innymi farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami przeprowadzać w odpowiednie sole.

Wariant B: z estrów alkilowych kwasów alkenylokarboksylowych (wzór 2, L = O-alkil) 1,0 eq. estru alkilowego kwasu karboksylowego o wzorze 2 oraz 5,0 eq. guanidyny (wolna zasada) rozpuszcza się w izopropanolu albo zawiesza w THF i gotuje pod chłodnicą zwrotną do całkowitego przereagowania (kontrola za pomocą chromatografii cienkowarstwowej) (typowy czas trwania reakcji 2-5 godzin). Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod obniżonym ciśnieniem (wyparka rotacyjna), pozostałość roztwarza w EE i roztwór ten przemywa trzykrotnie roztworem NaHCO₃. Suszy się nad Na₂SO₄, rozpuszczalnik oddestylowuje w próżni

179 395 i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą odpowiedniego środka rozwijającego, np. EE/MeOH 5:1. (Tworzenie soli jak w wariancie A).

Przykład I. Chlorowodorek guanidydu kwasu meta-trifluorometylocynamonowego Związek ten wytwarza się według wariantu A, wychodząc z kwasu meta-trifluorometylocynamonowego. Otrzymuje się bezbarwne kryształy o mp 182-190°C.

Przykład IL Chlorowodorek guanidydu kwasu orto-trifluorometylocynamonowego Związek ten wytwarza się według wariantu A, wychodząc z kwasu orto-trifuorometylocynamonowego. Otrzymuje się bezbarwne kryształy o mp 185-200°C.

Przykład III. Guanidyd kwasu trans-2-metylo-3-(3-trifluorometylofenylo)-akrylowego llla) 1 eq. estru trietylowego kwasu 2-fosfonopropionowego poddaje się w temperaturze

0°C deprotonowaniu za pomocą 1 eq. n-butylolitu w heksanie i następnie w RT traktuje 1 eq. trifluorometylobenzaldehydu. Po całkowitym odreagowaniu aldehydu prowadzi się obróbkę wodą i trzykrotnie wytrząsa z toluenem. Po wysuszeniu połączonych faz organicznych nad siarczanem magnezu rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a otrzymany surowy produkt rozdziela się chromatograficznie na żelu krzemionkowym za pomacą mieszanin EE/HEP jako eluentu. Wyodrębnia się ester etylowy kwasu trans-2-metylo-3-(3-trifluorametylafenylo)-akrylowego) < 3% zanieczyszczenia izomerem cis).

lllb) Ester z przykładu IIIa) poddaje się reakcji według wariantu B do guanidydu kwasu trans-2-metylo-3 -(3-trifluaro-metylofenyla)-akrylowego.

MS: 272 (M+1)+ mp: 124-126°C

Przykład IV. Chlorowodorek guanidydu kwasu trans-2-metylo-3-[3,5-bis-(trifluorometylo)-fenylo]-akrylowego

Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu III z 3,5-bis-(trifuorometylo)-benzaldehydu.

MS: 340 (M+1)+ mp: 56-58°C

Przykład V. Guanidyd kwasu trans-2-metyla-3-[2-fuora-5-trifuorometylo-fenylo]-akrylawega

Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu III z 2-fluora-5-trifluorometylo-benzaldehydu.

MS: 290 (M+1)⁺mp: 139°C

Przykład VI. Guanidyd kwasu trans-2-metylo-3-[2-chlara-5-trifluorametylo-fenylo]-akrylowego

Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu III z 2-chloro-5-trifuorometylo-benzaldehydu.

MS: 306 (M+1)⁺mp: 124-132°C

Przykład VII. Guanidyd kwasu trans-2-metyla-3-[3-fluoro-5-trifluarometyla-fenylo]-akrylowego

Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu III z 3-fluara-5-trifluorometylo-benzaldehydu.

MS: 290 (M+1)⁺mp: 132°C

Przykład VIII. Chlorowodorek guanidydu kwasu trans-2-metylo-3-[2-fluoro6-trifluarametylo-fenylo]-akrylowega

Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu III z 2-fluora-6-trifluorometylo-benzaldehydu.

MS: 290 (M+1)⁺mp: 95°C

179 395

Przykład IX. Guanidydkwasutrans-2-metylo-3-[2-trifluorometylo-fenylo]-akrylowego

Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu III z 2-trifluorometylo-benzaldehydu.

MS: 272 (M+1)+ mp: 124-130°C

Przykład X. Guanidyd kwasu trans-2,3-dimetylo-3-[2-fluoro-5-trifluorometylofenylo] -akrylowego

Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu III z 2-fluoro-5-trifluorometylo-acetofenonu.

MS: 304 (M+1)+ mp: 189°C

Przykład XI. Guanidyd kwasu cis-2,3-dimetylo-3-[2-fluoro-5-trifluorometylo-fenylo]-akrylowego

Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu III z 2-fłuoro-5-trifluorometylo-acetofenonu.

MS: 304 (M+1)+ mp: 140°C

Przykład XII. Guanidyd kwasu trans-2,3-dimetylo-3-[3-trifluorometylo-fenylo]-akrylowego

Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu III z 2-fluoro-5-trifluorometylo-acetofenonu.

MS: 286 (M+1)⁺mp: 129°C

Przykład XIII. Guanidyd kwasu trans-2-metylo-3-trifluorometylo-3-[3-trifluorometylo-fenylo]-akrylowego

Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu III z (j.xno)-triifuorometylo-3-tnfluorometylo-acetofenonu.

MS_: 340 (M+1)+ mp: 63°C

Przykład XIV. Guanidyd kwasu trans-2-trifluorometylo-3-fenylo-akrylowego

Związek ten otrzymuje się według wariantu A z kwasu cis-2-trifluorometylocynamonowego (otrzymywanego według sposobów znanych z literatury).

MS: 258 (M+l)⁺

Bezpostaciowy.

Przykład XV. Chlorowodorek guanidydu kwasu Z-2-fłuoro-3[2-fluoro-5-trójfluorometylofenylo]-propenowego o wzorze 4.

XVa). Ester etylowy kwasu Z-2-fluoro-3-(2-fluoro-5-trójfluorometylofenylo)propenowego wytwarza się w sposób analogiczny jak w przykładzie III z estru trietylowego kwasu 2-fluoro-2-fosfonowego i 2-fluoro-5-trójfluorometylobenzaldehydu. Otrzymany nienasycony izomer rozdziela się chromatograficznie.

XVb). Z-ester poddaje się hydrolizie za pomocą NaOH i metanolu w standardowych warunkach do wolnego kwasu i przerabia.

XVc). Kwas Z-2-fluoro-3-(2-fluoro-5-trójfluorometylofenylo)propenowy jest według wariantu A następnie przeprowadzany w guanidyd kwasu propenowego i w końcu w chlorowodorek guanidydu.

315MS_:294 (M+1)+ mg: 165°C (wolna zasada, chlorowodorek amorficzne).

Dane farmakologiczne

Hamowanie wymieniacza Na+/H+ erytrocytów królika

Białe króliki nowozelandzkie (Ivanovas) otrzymują standardową dietę z 2% cholesterolu w ciągu 6 tygodni w celu aktywowania wymiany Na+/H+ i umożliwiania w ten sposób

179 395 oznaczania na fotometrze płomieniowym wpływu Na+ do erytrocytów drogą wymiany Na⁺/H⁺. Krew pobiera się z tętnic usznych i za pomocą 25 IE/ml potasowej heparyny czyni ją niekrzepliwą. Część każdej próbki stosuje się do podwójnego oznaczania hematokrytu drogą wirowania. Próbki każdorazowo po 100 pi stosuje się do pomiaru wyjściowej zawartości Na+ erytrocytów.

Aby oznaczyć wrażliwe na amilorid wnikanie sodu, 100 pl każdej próbki krwi poddaje się inkubacji każdorazowo w 5 ml hiperosmotycznej pożywki sól-sacharoza (mmoli)litr: 140 NaCl, 3 KCl, 150 sacharozy, j0,1 ouabainy 20 trishydroksymetylo-aminometanu parzy wartości pH 7,4 i w temperaturze 37°C. Erytrocyty poddaje się następnie trzykrotnie przemywaniu za pomocą lodowato zimnego roztworu MgCl₂-ouabainy (mmoli)litr: 112 MgCl₂, 0,1 ouabainy i poddaje hemolizie za pomocą 2,0 ml wody destylowanej. Wewnątrzkomórkową zawartość sodu oznacza się za pomocą fotometru promieniowego.

Wpływ netto Na+ oblicza się z różnicy pomiędzy wyjściowymi wartościami sodu i zawartości sodu erytrocytów po inkubacji. Hamowany za pomocą amiloridu wpływ sodu wynika z różnicy zawartości sodu w erytrocytach po inkubacji z obecnością i bez obecności amiloridu 3 x 10^-4 mola/litr. W ten sposób postępuje się też w przypadku związków według wynalazku.

Wyniki hamowania wymieniacza Na⁺/H⁺:

Przykład (patrz część doświadczalna)	IC5o(pmol)
I	<1
III	<1
X	<1

Rl2)

WZÓR 1

CL.

R' \

N

/.

C |i

C

Ν'

O >NH₂

NH

II

C\ nh₂

WZÓR 3

179 395

WZÓR 2

WZÓR 4

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Zawierające grupy perfluoroalkilowe fenylopodstawione guanidydy kwasów alkenylokarboksylowych o wzorze 1, w którym R(A) oznacza atom wodoru, R(B) oznacza atom wodoru; X oznacza zero, Y oznacza zero, R(C) i R(D) niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę CH3, CF3; R(1) oznacza atom wodoru, grupę CF3 lub atomy F lub Cl; R(2) oznacza atom H, grupę CF3 lub F, R(3) oznacza atom wodoru, R(4) i R(5) oznaczają atom wodoru lub grupę CF3 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

2. Sposób wytwarzania zawierających grupy perfluoroalkilowe fenylopodstawionych guanidydów kwasów alkenylokarboksylowych o wzorze 1, w którym R(A) oznacza atom wodoru, R(B) oznacza atom wodoru; X oznacza zero, Y oznacza zero, R(C) i R(D) niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę CH3, CF3; R(1) oznacza atom wodoru, grupę CF3 lub atomy F lub Cl; R(2) oznacza atom H, grupę CF3 lub F, R(3) oznacza atom wodoru, R(4) i R(5) oznaczają atom wodoru lub grupę CF3 oraz ich farmaceutycznych soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R(1) do R(5) oraz R(A), R(B), R(C) i R(D) mają znaczenie wyżej podane, a L oznacza dającą się łatwo nukleofilowo podstawiać grupę odszczepialną, taką jak grupa OH lub grupa (C^C^-alkoksylowa poddaje się reakcji z guanidyną.

3. Środek leczniczy zawierający substancję czynną oraz farmaceutyczne dopuszczalne substancje pomocnicze, znamienny tym, że zawiera jako substancję czynną skuteczną ilość związku o wzorze 1, w którym R(A) oznacza atom wodoru, R(B) oznacza atom wodoru; X oznacza zero, Y oznacza zero, R(C) i R(D) niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę CH3, CF3; R(1) oznacza atom wodoru, grupę CF3 lub atomy F lub Cl; R(2) oznacza atom H, grupę CF3 lub F, R(3) oznacza atom wodoru, R(4) i R(5) oznaczają atom wodoru lub grupę CF3.