HU217084B - Eljárás benzimidazolok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás benzimidazolok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU217084B
HU217084B HU9200355A HU9200355A HU217084B HU 217084 B HU217084 B HU 217084B HU 9200355 A HU9200355 A HU 9200355A HU 9200355 A HU9200355 A HU 9200355A HU 217084 B HU217084 B HU 217084B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
biphenyl
formula
benzimidazol
compound
Prior art date
Application number
HU9200355A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT60493A (en
HU9200355D0 (en
Inventor
Michael Entzeroth
Norbert Hauel
Jacques Meel
Berthold Narr
Uwe Ries
Wolfgang Wienen
Original Assignee
Dr. Karl Thomae Gmbh.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27202166&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU217084(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE4103492A external-priority patent/DE4103492A1/de
Application filed by Dr. Karl Thomae Gmbh. filed Critical Dr. Karl Thomae Gmbh.
Publication of HU9200355D0 publication Critical patent/HU9200355D0/hu
Publication of HUT60493A publication Critical patent/HUT60493A/hu
Publication of HU217084B publication Critical patent/HU217084B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Electroluminescent Light Sources (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Professional, Industrial, Or Sporting Protective Garments (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Battery Electrode And Active Subsutance (AREA)

Abstract

A találmány (I) általánős képletű benzimidazőlszármazékők és sóik,valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításáravőnatkőzik. A képletben R1 jelentése 4-helyzetű flűőr-, klór- vagybrómatőm, alkil- vagy triflűőr-metil- csőpőrt, R2 jelentéseftálimidőcsőpőrt, 2-őxő-piperidinő-, 1,4-bűtánszűltám-1-il-, alkil-csőpőrttal diszűbsztitűált maleinimidőcsőpőrt, iminőcsőpőrtján 1–6szénatőmős alkil- csőpőrttal vagy benzilcsőpőrttal szűbsztitűáltimidazőlilcsőpőrt, benzimidazőlilcsőpőrt, amely adőtt esetbeniminőcsőpőrtján alkilcsőpőrttal vagy iminőcsőpőrtján alkilcsőpőrttalés egyik szénatőmján halőgénatőmmal szűbsztitűált, adőtt esetbenalkilcsőpőrttal szűbsztitűált imidaző[1,2-a]piridinil-csőpőrt,5,6,7,8-tetrahidrőimidaző[1,2-a]piridinil-, imidaző[2,1-b]tiazőlil-,imidaző[1,2-a]pirimidinil- vagy piridilcsőpőrt, R3 jelentése 1–5szénatőmős alkil- vagy 3–5 szénatőmős ciklőalkilcsőpőrt és R4jelentése karbőxi- vagy 1H-tetrazőlil-csőpőrt, és a fentialkilcsőpőrtők és -részek, ha más meghatárőzás nem szerepel, 1– 3szénatőmősak. A találmány szerinti vegyületek angiőtenzinantagőnisták. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új benzimidazolszármazékok és sóik, elsősorban gyógyszerészetileg felhasználható, fiziológiásán elviselhető, szervetlen vagy szerves savakkal, illetve bázisokkal képzett sóik, továbbá e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az EP-A-0 392 317 számú leírásban ismertettek olyan benzimidazolokat, amelyek értékes angiotenzin antagonista hatású vegyületek. Hasonló vegyületeket írnak le az EP-A-0 400 835 számú leírásban is.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű benzimidazolszármazékok - amelyek az ismert vegyületektől az R2 jelentésében különböznek - és sóik még értékesebb angiotenzin antagonista hatást, különösen angiotenzin II antagonista hatást mutatnak. A képletben R, jelentése 4-helyzetű fluor-, klór- vagy brómatom, alkil- vagy trifluor-metil-csoport,
R2 jelentése ftálimidocsoport, 2-oxo-piperidino-, 1,4-butánszultám-l-il-, alkilcsoporttal diszubsztituált maleinimidocsoport, iminocsoportján 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport, benzimidazolilcsoport, amely adott esetben iminocsoportján alkilcsoporttal vagy iminocsoportján alkilcsoporttal és egyik szénatomján halogénatommal szubsztituált, adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált imidazo[l,2-a]piridinil-csoport, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,2-a]piridinil-, imidazo[2,1 -bjtiazolil-, imidazo[l,2-a]pirimidinil- vagy piridilcsoport,
R3 jelentése 1-5 szénatomos alkil- vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport és
R4 jelentése karboxi- vagy lH-tetrazolil-csoport, és a fenti alkilcsoportok és -részek, ha más meghatározás nem szerepel, 1-3 szénatomosak.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
Rj jelentése 4-helyzetű metilcsoport vagy klóratom,
R2 jelentése ftálimidocsoport, 1,4-butánszultám-l-il-, alkilcsoporttal diszubsztituált maleinimidocsoport, benzimidazolilcsoport, amely adott esetben iminocsoportján alkilcsoporttal vagy iminocsoportján alkilcsoporttal és egyik szénatomján fluoratommal szubsztituált, adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált imidazo[l,2-a]piridin-2-il-csoport, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,2-a]piridinil-, imidazo[2,l-b]tiazol-6il-, imidazo[l,2-a]pirimidin-2-il-csoport, iminocsoportján 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 4-imidazolil-csoport.
Különösen előnyös a 4’-{[4-metil-6-(l-metil-benzimidazol-2-il)-2-n-propil-benzimidazol-1 -il]-metil} -bifenil-2-karbonsav és sói.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket a következő eljárásokkal állíthatjuk elő:
a) Egy (III) általános képletű benzimidazolt, amelynek képletében Rb R2 és R3 a bevezetőben meghatározott jelentésűek, egy (IV) általános képletű bifenilszármazékkal - a képletben R4 jelentése a bevezetőben megadottakkal azonos, Z3 pedig egy nukleofil kilépő csoportot, például halogénatomot, így klór-, brómvagy jódatomot, illetve szubsztituált szulfonil-oxi-csoportot, így mezil-, fenilszulfonil- vagy tozilcsoportot jelent - reagáltatunk.
Célszerűen a reagáltatást valamilyen oldószerben ez lehet például metilén-diklorid, dietil-éter, aceton, tetrahidrofurán, dioxán, dimetil-szulfoxid, N,N-dimetilformamid vagy benzol - vagy oldószerek elegyében, valamilyen savmegkötőszer, például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidroxid, kálium-(terc-butilát), trietil-amin vagy piridin - az utóbbi kettő egyben reakcióközegként is szolgálhat - jelenlétében, előnyösen 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, például a szobahőmérséklet és 50 °C közötti tartományba eső hőmérsékleten végezzük.
A reakciótermék többnyire az 1- és 3-izomerek elegyéből áll. Az izomerek szétválasztása kívánt esetben a reagáltatás végeztével, előnyösen kromatográfiás eljárással, szilikagél vagy alumínium-oxid adszorbenseket alkalmazva történhet.
b) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4 jelentése karboxicsoport, egy (V) általános képletű vegyületből - a képletben Rb R2 és R3 a bevezetőben meghatározott jelentésűek, R’4 pedig egy hidrolízis, termolízis vagy hidrogenolízis által karboxicsoporttá alakítható csoportot jelent - állíthatjuk elő. Karboxicsoporttá alakítható csoportot találunk a savszármazékokban, ilyen például a helyettesítetlen vagy helyettesített savamid, észter, tioészter, ortoészter, iminoészter, amidin, anhidrid vagy nitril, illetve ilyen csoport a tetrazolilcsoport, amelyekből hidrolízissel; ilyenek a tercier alkoholokkal képzett észterek, köztük a terc-butil-észterek, amelyekből termolízissel; valamint bizonyos aril-alkanolokkal képzett észterek, például a benzil-észterek, amelyekből hidrogenilízissel kapjuk a kívánt karbonsavat.
A hidrolízist végezhetjük sav, például sósav, kénsav, foszforsav, triklór-ecetsav vagy trifluor-ectsav, illetve bázis, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, alkalmas oldószerben, így vízben, víz és metanol elegyében, etanolban, valamint víz és etanol, víz és izopropil-alkohol vagy víz és dioxán elegyében, -10 és +120 °C közötti hőmérsékleten, például szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közé eső tartományban.
Ha a hidrolízist valamilyen szerves sav, például triklór-ecetsav vagy trifluor-ecetsav jelenlétében hajtjuk végre, akkor - adott esetben - a molekulában található hidroxicsoportok egyidejűleg a megfelelő acil-oxi-csoporttá, például trifluor-acetoxi-csoporttá alakulhatnak át. Ha az (V) általános képletben R’4 jelentése ciano- vagy karbamoilcsoport, akkor ezeket a csoportokat oly módon is átalakíthatjuk karboxicsoporttá, hogy egy (V) általános képletű vegyületet sav, például kénsav jelenlétében, amely célszerűen egyidejűleg oldószerként is szolgálhat, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten valamilyen nitrittel, például nátrium-nitrittel reagáltatunk.
Ha egy olyan (V) általános képletű vegyületből indulunk ki, amelynek képletében R’4 például terc-butoxikarbonil-csoportot jelent, akkor a terc-butil-csoportot adott esetben valamilyen inért oldószerben, például metilén-dikloridban, benzolban, toluolban, tetrahidroíurán2
HU 217 084 Β bán vagy dioxánban, előnyösen katalitikus mennyiségű sav, például p-toluolszulfonsav, kénsav, foszforsav vagy polifoszforsav jelenlétében, célszerűen az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő, például 40 és 100 °C közötti hőmérsékleten, termikusán is lehasíthatjuk.
Ha az (V) általános képletben R’4 például benzil-oxikarbonil-csoportot jelent, akkor a benzilcsoport lehasítása hidrogenolízissel is történhet. A hidrogénezést célszerűen alkalmas oldószerben, például metanolban, etanolban, etanol-víz elegyben, ecetsavban, etil-acetátban, dioxánban vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban, valamilyen hidrogénező katalizátor, például csontszenes palládiumkataliziátor jelenlétében, előnyösen 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten, 1-5 bar nyomású hidrogéngáz atmoszférában végezzük. Számolnunk kell viszont azzal, hogy a benzil-oxikarbonil-csoport hidrogenolízisével egyidejűleg más csoportok is redukálódhatnak, illetve hidrogenolízist szenvedhetnek, így például a nitrocsoportból aminocsoport, a benzil-oxi-csoportból hidroxicsoport, a vinilidéncsoportból a megfelelő alkilidéncsoport lesz, vagy a fahéjsavnak megfelelő molekularész fenil-propionsawá alakul, illetve a halogénatomok hidrogénatomokra cserélődnek.
c) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4 jelentése lH-tetrazolil-csoport, a megfelelő (VI) általános képletű vegyületből - a képletben Rb R2 és R3 jelentése a bevezetőben meghatározottakkal azonos, R4” pedig 1- vagy 3-helyzetben védőcsoportot viselő lH-tetrazolil-csoportot jelent - a védőcsoport lehasításával állítjuk elő.
A védőcsoport - amely például tritil-, tributil-ónvagy trifenil-ón-csoport lehet - lehasítása előnyösen valamilyen hidrogén-halogenid, mindenekelőtt hidrogénklorid, illetve valamilyen bázis, például nátrium-hidroxid vagy alkoholos ammóniaoldat jelenlétében, alkalmas oldószerben, például metilén-dikloridban, metanolban, metanolos ammóniaoldatban, etanolban vagy izopropilalkoholban, 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, vagy alkoholos ammóniaoldatot alkalmazva reagensként, magasabb, például 100 és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 120-140 °C-on történhet.
d) Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4 lH-terazoIil-csoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében Rb R2 és R3 a bevezetőben megadott jelentésűek, hidrogén-aziddal - adott esetben valamilyen só formájában - reagáltatunk.
A reagáltatást általában valamilyen oldószerben, például benzolban, toluolban vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban, 80 és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 125 °C-on végezzük. Célszerű úgy eljárni, hogy a hidrogén-azidot valamilyen alkálifém-azidból, például nátrium-azidból, reagáltatás közben, magában a reakcióelegyben szabadítjuk fel valamilyen gyenge savval, például ammónium-kloriddal, vagy pedig a hidrogén-azidot valamilyen só formájában célszerűen alumínium-azid vagy tributil-ón-azid formájában - ezek előállítása célszerűen ugyancsak a reakcióelegyben magában, alumínium-kloridból vagy tributil-ón-kloridból valamilyen alkálifém-aziddal, például nátrium-aziddal történhet reagáltatjuk, majd az így kapott tetrazolsóból szabadítjuk fel a kívánt terméket híg savval, például 2 M sósavval vagy 2 M kénsavval.
A védőcsoportként alkalmas csoportok közül példaképpen említhetjük a következőket: a hidroxicsoport megvédésre a trimetil-szilil-, acetil-, benzoil-, metil-, etil-, terc-butil-, benzil- vagy tetrahidropiranilcsoportot; az amino-, alkil-amino- vagy iminocsoportok megvédésére pedig többek között az acetil-, benzoil-, etoxi-karbonil- vagy benzilcsoportot.
A reagáltatást követően, adott esetben a védőcsoportok lehasítását előnyösen hidrolitikus úton végezhetjük, például valamilyen vizes oldószerben, így vízben, víz és izopropil-alkohol, víz és tetrahidrofurán vagy víz és dioxán elegyében, valamilyen sav, például sósav vagy kénsav, illetve alkáliák, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, 0 és 100 °C között, előnyösen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten. A benzilcsoport lehasításának egy másik előnyös módja a hidrogenolízis, amelynek kivitelezése valamilyen katalizátor, például csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, alkalmas oldószerben, így metanolban, etanolban, etil-acetátban vagy ecetsavban, adott esetben valamilyen sav, például sósav hozzáadásával, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, 1-7 bar, előnyösen 3-5 bar nyomású hidrogéngáz atmoszférában történhet.
Az (I) általános képletű vegyületeknek a fenti eljárások valamelyikével kapott izomerkeverékeit kívánt esetben előnyösen kromatográfiás módszerekkel, szilikagél vagy alumínium-oxid adszorbensen választhatjuk szét tiszta izomerekre.
A kapott (I) általános képletű vegyületekből továbbá savaddíciós sókat, mindenekelőtt a gyógyászatban felhasználható, fiziológiásán elviselhető, szervetlen vagy szerves savakkal képzett sókat állíthatunk elő. E célra megfelelő sav például a sósav, a hidrogén-bromid, a kénsav, a foszforsav, a fumársav, a borostyánkősav, a tej sav, a citromsav, a borkősav vagy a maleinsav.
Azonkívül, ha a kapott, új, (I) általános képletű vegyület molekulájában karboxicsoport vagy lH-tetrazolil-csoport található, kívánt esetben a vegyületet szerves vagy szervetlen bázisokkal sókká, elsősorban gyógyszerészeti célokra alkalmas, fiziológiásán elviselhető sókká alakíthatjuk. Ez esetben a bázis lehet például nátriumhidroxid, kálium-hidroxid, ciklohexil-amin, 2-hidroxietil-amin, bisz(2-hidroxi-etil)-amin és trisz(2-hidroxietil)-amin.
A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületei részben ismertek a szakirodalomból, részben könnyen előállíthatok ismert, a szakirodalomban közölt eljárásokkal.
A (III), (V), (VI) és (VII) általános képletű kiindulási vegyületeket előállíthatjuk akár a megfelelő o-fenilén-diamin, akár a megfelelő o-amino-nitro-vegyület acilezésével - az utóbbi esetben a terméket még redukálni is kell - majd a keletkezett o-diamino-benzolszármazék ciklizálásával, és adott esetben a védőcso3
HU 217 084 Β portok lehasításával; vagy a cikklizálást egy megfelelő aminnal végezve ugyancsak megkaphatjuk a kívánt, megfelelően helyettesített benzimidazolt; vagy a megfelelő lH-benzimidazolt alkilezhetjük, amikor is az így kapott izomerelegyet a szokásos módszerek valamelyikével, például kromatográfiás eljárásokkal választhatjuk szét. A fenti kiindulási vegyületek közül többet leírtak az EP-A-0 392 317 számú európai szabadalmi bejelentésben.
Itt példaként ismertetjük a 2-butil-5-(imidazo[l,2a]piridin-2-il)-3H-benzimidazol előállítását, miszerint pamino-acetofenont butiril-kloriddal reagáltatunk, majd a terméket nitráljuk, brómozzuk, azután 2-amino-piridinnel gyűrűt zárunk, aminek eredményeképpen a 2-[4-(butirilamino)-3-nitro-fenil]-imidazo[l,2-a]piridint kapjuk, és ebből a nitrocsoport redukálásával, valamint az ezt követő ciklizálással jutunk a kívánt termékhez; vagy a
2-butil-4-metil-6-( 1 -metil-benzimidazol-2-il)-1Hbenzimidazol előállítását, ahol a szintézis első lépéseként metil-[4-(butiril-amino)-3-metil-benzoát]-ot nitrátunk, majd a nitrocsoportot redukáljuk és gyűrűzáródással kapjuk a 2-butil-4-metil-6-(metoxi-karbonil)-lHbenzimidazolt, amelyet azután 2-(metil-amino)-anilinnel ciklizálva alakíthatunk át a kívánt termékké.
Az (I) általános képletű, új vegyületeknek és fiziológiásán elviselhető sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, a vegyületek angiotenzin antagonista hatást, elsősorban angiotenzin II antagonista hatást mutatnak.
A következő vegyületek biológiai hatását vizsgáltuk: A - 4 ’ - {[2-butil-7- [3 -(1 -imidazolil)-propoxi]-4-metilbenzimidazol-1 -il]-metil} -bifenil-2-karbonsav (ismert, EP-A-0 400 835, EP-A-0 392 317),
B=4’- {[4-metil-6-( 1 -metil-benzimidazol-2-il)-2-propilbenzimidazol-1 -il]-metil} -bifenil-2-karbonsav,
C=4 ’ - {[4-metil-6-( 1 -metil-benzimidazol-2-il)-2-propilbenzimidazol-l-il]-metil}-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil, D=4’-{[4-metil-6-(l,4-butánszultám-l-il)-2-propil-benzimidazol-1 -il]-metil} -2-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil, E=4’-{[4-metil-6-(2,3-dimetil-maleinimido)-2-butilbenzimidazol-1 -il] -metil} -bifenil-2-karbonsav-víz (2/1), F=4’-{[2-butil-7-[3-(l-imidazolil)-propoxi]-4-metil-benzimidazol-1 -il]-metil} -2-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil (ismert, EP-A-0400 835, EP-A-039 317), G=4’-{[2-ciklopropil-4-metil-6-(l-metil-benzimidazol2-il)-benzimidazol-l-il]-metil}-bifenil-2-karbonsav,
H=4 ’- {[2-propil-4-metiI-6-(5-fluor-1 -metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-il]-metil}-bifenil-2-karbonsav, I=4’-{[2-propil-4-metil-6-(imidazo[2,l-a]pirimidin-2il)-benzimidazol-l-il]-metil}-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil,
J=4’-{[2-propil-4-metil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[ 1,2-a]piridin-2-il)-benzimidazol-1 -il]-metil} -bifenil-2karbonsav,
K=4’-{[2-propil-4-metil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[ 1,2-a]piridin-2-il)-benzimidazol-1 -il]-metil} -2-( 1Htetrazol-5-il)-bifenil,
L=4’-{[2-propil-4-klór-6-(l-metil-benzimidazol-2-il)benzimidazol-1 -il]-metil} -2-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenilhidroklorid,
M=4’-{[2-propil-4-metil-6-(imidazo[2,l-b]tiazol-6-il)benzimidazol-l-il]-metil}-bifenil-2-karbonsav,
0=4’-{[2-n-propil-4-metil-6-(2-oxo-piperidin-l-il)-benzimidazol-1 -il]-metil} -2-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil,
P=4 ’- {[2-n-propil-4-metil-6-(2-piridil)-benzimidazol1 -il]-met il} -2-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil, Q=4’-{[2-n-propil-4-metil-6-(l-metil-imidazol-4-il)benzimidazol-1 -il]-metil} -bifenil-2-karbonsav,
R=4 ’- {[2-n-propil-4-metil-6-( 1 -metil-imidazol-4-il)benzimidazol-1 -il]-metil} -(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil,
S=4’- {[2-n-propil-4-metil-6-( 1 -izopropil-imidazol-4-il)benzimidazol-1 -il]-metil} -bifenil-2-karbonsav,
T=4’- {[2-n-propil-4-metil-6-( 1 -izopropil-imidazol-4-il)benzimidazol-1 -il]-metil} -2-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil,
U=4 ’ - {[2-n-propil-4-metil-6-( 1 -benzil-imidazol-4-il)benzimidazol-l-il]-metil}-bifenil-2-karbonsav.
A biológiai hatás megállapítására az angiotenzin II receptorkötődési teszt szolgált. A vizsgálatot a következő módon végeztük:
Patkánytüdőt TRIS pufferoldatban (50 mmol TRIS, 150 mmol nátrium-klorid, 5 mmol EDTA, pH=7,4) homogenizálunk, és kétszer 20 percig 20 000 g-vel centrifugáljuk. Az így kapott pelletet inkubációs pufferoldatban (50 mM TRIS, 5 mM magnézium-klorid, 0,2% BSA, pH=7,40), a nedves szövet tömegére számítva 1:75 arányban ismét felszuszpendáljuk. Ebből a szuszpenzióból mindig 0,1 ml homogenizátumot mérünk be, és 50 pM [125I]-angiotenzin II (NEN, Dreieich, Német Szövetségi Köztársaság) jelenlétében, az összesen 0,25 ml térfogatú, a vizsgálandó anyagot növekvő koncentrációban tartalmazó mintákat 37 °C-on, 60 percig inkubáljuk. Az inkubálást követően a reakcióelegyet üveggyapotból készült szűrőágyon gyorsan megszűrjük, a szűrőt 4 ml jéghideg pufferoldattal (25 mM TRIS, 2,5 mM magnézium-klorid, 0,1% BSA, pH=7,40) átmossuk, majd a megkötött radioaktivitást gamma-számlálóban megméijük. Az adatok alapján, a dózis-hatás görbéből kiszámítjuk az IC5()-értékeket.
Az előzőekben név szerint felsorolt, A-tól U-ig betűkkel jelölt, egyes hatóanyagokra a talált IC50-értékeket az 1. táblázatban adjuk meg.
Hatóanyag IC30 (nmol)
A 510
B 3,7
C 14,0
D 1,2
E 20,0
F 240,0
G 12,0
H 26,0
I 3,4
J 1,2
K 1,7
L 20,0
HU 217 084 Β
1. táblázat (folytatás)
Hatóanyag IC50 (nmol)
M 7,8
O 4,1
P 5,1
Q 1,2
R 0,45
s 1,5
T 1,5
u 14,0
A B, C, D, E, G és I jelű hatóanyagokkal ezenkívül éber, renálisan hipertenzív patkányokon orális beadással is végeztünk vizsgálatokat, és megállapítottuk, hogy ezek a vegyületek 10 mg/kg testtömeg adagban vérnyomáscsökkentő hatásúak.
A továbbiakban azt is megállapítottuk, hogy a felsorolt vegyületek 30 mg/kg-ig teijedő intravénás dózisai semmiféle toxikus mellékhatást nem mutatnak, így például egyáltalán nem tapasztaltunk negatív inotróp hatást vagy szívritmuszavarokat, következésképpen a hatóanyagokat a szervezet jól elviseli.
Farmakológiai tulajdonságaik alapján az új vegyületeket és fiziológiásán elviselhető sóikat tehát jól hasznosíthatjuk a magasvémyomás-betegség és szívelégtelenség kezelésében, továbbá a perifériás keringés isémia okozta zavarainak és a szívizom isémiás betegségeinek (angina) kezelésében, szívizominfarktust követően a szívelégtelenség progressziójának megelőzésében, valamint a cukorbajos vesemegbetegedés, a glaukóma, a gyomor-bélcsatoma és a húgyhólyag betegségeinek kezelésében.
Az új vegyületek és fiziológiásán elviselhető sóik alkalmasak továbbá a tüdő bizonyos betegségei, például a tüdővizenyő és a krónikus hörghurut kezelésére, érplasztikai beavatkozásokat követően az artériaszűkület kiújulásának, érműtétek után az érfal megvastagodásának, valamint az érelmeszesedés és a cukorbajos érbetegségek megelőzésére. Az angiotenzinnek az agyban az acetíl-kolin és dopamin felszabadítására gyakorolt befolyása révén az új vegyületeket alkalmazhatjuk a központi idegrendszer különböző zavarainak kiküszöbölésére, vagyis szerepük lehet például az Alzheimer-betegség, a Parkinson-szindróma, a farkaséhség (bulémia), valamint a kognitív funkciók zavarainak kezelésében.
A kívánt hatás elérése végett a hatóanyagok dózisai felnőtteknek, intravénás alkalmazás esetén általában 20 és 100 mg, előnyösen 30 és 70 mg között lehetnek, orálisan pedig 50 és 200 mg, előnyösen 75 és 150 mg közötti dózisban, napi 1-3 alkalommal adhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek - adott esetben más hatóanyagokkal, például vérnyomáscsökkentőkkel, vizelethajtókkal és/vagy kalcium-antagonistákkal kombinálva - egy vagy több, a gyógyszerészetben általánosan alkalmazott, közömbös vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyag, például kukoricakeményítő, tejcukor, szacharóz, mikrokristályos cellulóz, magnézium-sztearát, poli(vinil-pirrolidon), citromsav, borkősav, víz, víz és etanol, víz és glicerin, valamint víz és polietilénglikol elegye, szorbit vizes oldata, propilénglikol, cetil-sztearil-alkohol, (karboxi-metil)-cellulóz, továbbá zsírtartalmú anyagok, például keményzsír, vagy a felsoroltak megfelelő keverékeinek felhasználásával, ezekkel ismert módon összedolgozva alakíthatók a szokásos galenikus gyógyszerformák - ilyen például a tabletta, a drazsé, a kapszula, a por, a szuszpenzió és a kúp - valamelyikévé.
Az imént említett, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel kombinációban használható további hatóanyagok például a következők: bendzoflumetiazid, klorotiazid, hidroklorotiazid, spironolakton, benztiazid, ciklotiazid, etakrinsav, fúrozemid, metropolol, prazosin, atenolol, propranolol, (di)hidralazin-hidroklorid, diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, nizoldipin és nitrendipin. Ezeknek a hatóanyagoknak a dózisait célszerű úgy megállapítani, hogy az az egyébként szokásos legkisebb adag ötödrésze, és a normálisan ajánlott adag közötti tartományba essék. Példaképpen néhány hatóanyagra vonatkozóan megadjuk ezeket a határértékeket, vagyis 15-200 mg hidroklorotiazid, 125-2000 mg klorotiazid, 15-200 mg etakrinsav, 5-80 mg furozemid, 20-480 mg propranolol, 5-60 mg felodipin, 5-60 mg nifedipin vagy 5-60 mg nitrendipin.
Az itt következő részben a találmány szerinti eljárást a jobb megértés kedvéért példákon mutatjuk be.
1. példa (Hivatkozásipélda)
4’-{[2-Butil-7-{[5-l-imidazolil)-pentil]-oxi}-4-metil-benzimidazol-l-il]-metil}-bifenil-2-karbonsav-viz (1/1) (nem (I) általános képletű vegyület, oltalmi körön kívüli)
0,7 g (1,15 mmol) 4’-{[2-butil-7-{[5-(l-imidazolil)pentil]-oxi} -4-metil-benzimidazol-1 -il ]-metil} -bifenil2-karbonsav-(terc-butil)-észtert feloldunk 35 ml metilén-dikloridban. 5 ml trifluor-ecetsavat adunk az oldathoz, 12 óra hosszáig szobahőmérsékleten keveqük az elegyet, majd metilén-dikloriddal meghígítjuk, és vízzel, valamint telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradó nyersterméket 0,063-0,02 mm szemcseméretű szílikagéllel töltött oszlopon, kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az oszlopot etil-acetát, etanol és ammónium-hidroxid 90:10:0,1 arányú elegyével eluáljuk, és az így kapott anyagot acetonból átkristályosítjuk. 0,19 g, 185-187 °C-on olvadó terméket kapunk, amely elementáranalízis alapján 1 mól kötött vizet tartalmaz; a tömegspektruma: m/e=M+ 550. A kitermelés 29,9%-a az elméletinek.
2. példa
4’~{[4-Metil-6-(l-metil-benzimidazol-2-il)-2-propil—benzimidazol-l-il]-metil}-bifenil-2-karbonsav A vegyületet az 1. példában bemutatott eljárást követve állítjuk elő oly módon, hogy 4’-{[4-metil-6-(lmetil-benzimidazol-2-il)-2-propil-benzimidazol-1 -il ] metil} -bifenil-2-karbonsav-(terc-butil)-észtert N,N-di5
HU 217 084 Β metil-formamidban trifluor-ecetsawal reagáltatunk. A kapott termék olvadáspontja: 261-263 °C, a kitermelés 63,9%-a az elméletileg számítottnak.
3. példa ’- {[4-Metil-6-(l-metil-benzimidazol-2-il)-2-propil -benzimidazol-1 -il]-metil}-2-(lH-tetrazol-5-il)bifenil
1,60 g (3,3 mmol) 2-ciano-4’-{[4-metil-6-(l-metilbenzimidazol-2-il)-2-propil-benzimidazol-1 -il]-metil} bifenil 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához 4,3 g (66 mmol) nátrium-azidot és 3,5 g (66 mmol) ammónium-kloridot adunk, majd az elegyet 24 óra hosszáig 140 °C-on keverjük. A reakcióidő lejártával vizet adunk az elegyhez, a kivált csapadékot szüljük, és a nyersterméket 300 g szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, 6% etanolt tartalmazó metilén-dikloridot alkalmazva eluensként. A kitermelés 900 mg, 51%-a az elméletileg számítottnak, a termék olvadáspontja: 228-230 °C.
4. példa
4'-[(6-Ftálimido-4-metil-2-propil-benzimidazol-l il)-metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil A vegyületet a 3. példában bemutatott eljárással állítjuk elő, miszerint 2-ciano-4’-[(6-ftálimido-4-metil-2propil-benzimidazol-1 -il)-metil]-bifenilt N,N-dimetilformamidban nátrium-aziddal reagáltatunk. A kapott termék 160 °C-tól zsugorodik, a kitermelés 6,8%-a az elméletileg számítottnak.
5. példa ’-[(2-Butil-6-ftálimido-4-metil-benzimidazol-Iil)—metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 4’-[(2-butil-6ftálimido-4-metil-benzimidazol-1 -il)-metil]-2-ciano-bifenilt a 3. példában leírtakat követve N,N-dimetil-formamidban nátrium-aziddal reagáltatunk. A kapott termék 150 °C-tól zsugorodik, a kitermelés 7,1%-a az elméletileg számítottnak.
6. példa
4’-{[6-(l,4-Butánszultám-l-il)-4-metil-2-propilbenzimidazol-l-il]-metil}-2-(l H-tetrazol-5-il)bifenil
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 3. példában megadottaknak megfelelően 4’-{[6-(l,4-butánszultám1- il)-4-metil-2-propil-benzimidazol-l-il]-metil}-2-ciano-bifenilt Ν,Ν-dimetil-formamidban nátrium-aziddal reagáltatunk. A termék 186 °C-tól zsugorodik, a kitermelés 49,0-a az elméletileg számítottnak.
7. példa ’- {[6-(l, 4-Butánszultám-l-il)-2-etil-4-metil-benzimidazol-l-il]-metil}-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 3. példában leírtakkal azonos módon 4’-{[6-(l,4-butánszultám-l-il)2- etil-4-metil-benzimidazol-1 -il]-metil} -2-ciano-bifenilt Ν,Ν-dimetil-formamidban nátrium-aziddal reagáltatunk. A termék amorf, szilárd anyag, amely 194 °C-tól zsugorodik, a kitermelés 60,0%-a az elméletileg számítottnak.
8. példa ’-{[6-(l,4-Butánszultám-l-il)-2-butil-4-metilbenzimidazol-l-il}-metil}-2-(lH-tetrazol-5-il)bifenil
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 4’-{[6-(l,4-butánszultám-1 -il)-2-butil-4-metil-benzimidazol-1 -il]-metil}-2-ciano-bifenilt a 3. példában megadottakkal azonos módon Ν,Ν-dimetil-formamidban nátrium-aziddal reagáltatunk. A termék amorf, szilárd anyag, amely 183 °C-tól zsugorodik, a kitermelés 48,0%-a az elméletileg számítottnak.
9. példa ’-{[6-(l ,4-Butánszultám-l-il)-4-etil-2-propilbenzimidazol-l-il]-metil}-2-(lH-tetrazol-5-il)bifenil
A vegyületet 4’-{[6-(l,4-butánszultám-l-il)-4-etil-2propil-benzimidazol-l-il]-metil}-2-ciano-bifenilből állítjuk elő oly módon, hogy azt a 3. példában leírtakat követve Ν,Ν-dimetil-formamidban nátrium-aziddal reagáltatjuk. Az így kapott termék amorf, szilárd anyag, amely 189 °C-on kezd zsugorodni, a kitermelés 27,0%-a az elméletileg számítottnak.
10. példa
4'-{[6-(l,4-Butánszultám-l-il)-2,4-dietil-benzimidazol-l-il]-metil}-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil A vegyületet a 3. példában bemutatott eljárással állítjuk elő, 4’-{[6-(l,4-butánszultám-l-il)-2,4-dietilbenzimidazol-1 -il]-metil-2-ciano-bifenilt Ν,Ν-dimetilformamidban nátrium-aziddal reagáltatva. Az így kapott amorf, szilárd anyag 212 °C-től zsugorodik, a kitermelés 39,0%-a az elméletileg számítottnak.
11. példa
4’-{[6-(l,4-Butánszultám-l-il)-4-izopropil-2-propil-benzimidazol-l-il]-metil}-2-(lH-tetrazol-5-il)bifenil
A vegyületet a 3. példában leírtak szerint állítjuk elő, 4’- {[6-( 1,4-butánszultám-1 -il)-4-izopropil-2-propilbenzimidazol-l-il]-metil}-2-ciano-bifenilt Ν,Ν-dimetilformamidban nátrium-aziddal reagáltatva. Az így kapott amorf termék elementáranalízise: C=65,13%, H=6,10%,
N= 17,54%, S=5,40%; a számított értékek: C=65,3%, H=6,19%,
N= 17,21%, S=5,63%.
A kitermelés 22,0%-a az elméletileg számítottnak.
12. példa {[6-(l ,4-Butánszultám-l-il)-2-etil-4-izopropilbenzimidazol-l-il]-metil}-2-(lH-tetrazol-5-il)bifenil
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 4’-{[6-(l ,4-butánszultám-1 -il)-2-etil-4-izopropil-benzimidazol-1 -il]-metil}-2-ciano-bifenilt a 3. példában megadottakkal azonos módon Ν,Ν-dimetil-formamidban nátrium-aziddal reagáltatunk. Az így kapott amorf, szilárd anyag 209 °C-on kezd zsugorodni, a kitermelés 24,0%-a az elméletileg számítottnak.
HU 217 084 Β
13. példa
4’-{[6-(l,4-Butánszultám-Til)-2-propil-4-(trifluormeíil)-benzimidazol-l-il] -metil}-2-(l H-tetrazol-5il)-bifenil
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 3. példában megadott eljárást követve 4’-{[6-(l,4-butánszultám-l-il)2-propil-4-(trifluor-metil)-benzimidazol-1 -il]-metil} -2ciano-bifenilt Ν,Ν-dimetil-formamidban nátrium-aziddal reagáltatunk. A termék olvadáspontja: 199-203 °C, a kitermelés 17,0%-a az elméletileg számítottnak.
14. példa
4’-{[2-Butil-4-metil-6-(l-metil-benzimidazol-2-il)benzimidazol-l-il]-metil}-bifenil-2-karbonsav A vegyületet 4’-{[2-butil-4-metil-6-(l-metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-1 -il]-metil} -bifenil-2-karbonsav-(terc-butil)-észterből állítjuk elő oly módon, hogy azt az 1. példában megadottak szerint metilén-dikloridban trifluor-ecetsawal reagáltatjuk. A kapott termék olvadáspontja: 233-235 °C, a kitermelés 48,0%-a az elméletileg számítottnak.
15. példa ’-{[2-Butil-4-metil-6-(l-metil-benzimidazol-2-il)benzimidazol-l-il]-metil}-2-(lH-tetrazol-5-il)bifenil
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 4’-{[2-butil-4metil-6-( 1 -metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-1 -il] metil}-2-ciano-bifenilt a 3. példában leírtaknak megfelelően Ν,Ν-dimetil-formamidban nátrium-aziddal reagáltatunk. A termék olvadáspontja: 235-237 °C, a kitermelés 41,0%-a az elméletileg számítottnak.
16. példa {[4-Metil-6-(2-oxopiperidino)-2-propil-benzimidazol-l-il]-metiI}-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 2-ciano-4’-{[4metil-6-2-oxo-piperidino)-2-propil-benzimidazol-1 -il]metil}-bifenilt a 3. példában leírtaknak megfelelően Ν,Ν-dimetil-formamidban nátrium-aziddal reagáltatunk. Az így kapott amorf, szilárd anyag 140 °C-tól zsugorodik, a kitermelés 51,0%-a az elméletileg számítottnak.
17. példa
4'-{[2-Butil-4-metil-6-(2-oxo-piperidino)-benzimidazol-I-il]-metil}-2-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 3. példában megadott módon 4’-{[2-butil-4-metil-6-(2-oxo-piperidino)-benzimidazol-l-il]-metil}-2-ciano-bifenilt Ν,Νdimetil-formamidban nátrium-aziddal reagáltatunk. Az így kapott amorf, szilárd anyag 128 °C-on kezd zsugorodni, a kitermelés 39,0%-a az elméletileg számítottnak.
18. példa
4{[4-Metil-6-(2-oxo-piperidino)-2-propil-benzimidazol-l-il]-metil}-2-(lH-tetrazol-5-il]-bifenil A vegyületet 4’-{[4-metil-6-(2-oxo-piperidino)-2propil-benzimidazol-1 -il] -metil} -2-( l-tritil-tetrazol-5il)-bifenilből állítjuk elő oly módon, hogy a tritilcsoportot metanolos hidrogén-klorid-oldattal lehasítjuk. Amorf terméket kapunk, amely 115 °C-tól zsugorodik. A kitermelés 51,0%-a az elméletileg számítottnak.
19. példa ’-{[6-(Imidazo[l,2-a]piridin-2-il)-4-metil-2-propil-benzimidazol-l-il]-metil}-bifenil-2-karbonsav A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 4’-{[6-(imidazo[ 1,2-a]piridin-2-il)-4-metil-2-propil-benzimidazol-1 -il] metil }-bifenil-2-karbonsav-(terc-butil)-észtert az 1. példában leírtaknak megfelelően metilén-dikloridban trifluor-ecetsawal reagáltatunk. A termék olvadáspontja az oldószer elpárologtatása után: 195-197 °C; metiléndiklorid és etanol 20:1 arányú oldószerelegyből átkristályosítva: 299-303 °C. A kitermelés 38,0%-a az elméletileg számítottnak.
20. példa
4’-{[6-(Imidazo[l,2-a]-piridin-2-il)-4-metil-2-propil-benzimidazol-l-il]-metil}-2-(lH-tetrazol-5-il)bifenil
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 2-ciano-4’-{[6(imidazo-[ 1,2-a]piridin-2-il)-4-metil-2-propil-benzimidazol-l-il]-metil}-bifenilt a példában leírtak szerint Ν,Νdimetil-formamidban nátrium-aziddal reagáltatunk. Az így kapott termék 181 °C-tól zsugorodik, a kitermelés 21,0%-a az elméletileg számítottnak.
21. példa ’-{[2-Butil-6-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-4-metilbenzimidazol-l-il]-metil}-bifenil-2-karbonsav A vegyületet az 1. példában bemutatott eljárással állítjuk elő, oly módon, hogy 4’-{[2-butil-6-(imidazo[l,2a]piridin-2-il)-4-metil-benzimdiazol-l-il]-metil}-bifenil-2-karbonsav-(terc-butil)-észtert metilén-dikloridban trifluor-ecetsawal reagáltatunk. Az igy kapott termék olvadáspontja: 194-197 °C, a kitermelés 51,0%-a az elméletileg számítottnak.
22. példa
4’-{[2-Butil-6-(imidazo[l,2-a]piridin-2-il)-4-metilbenzimidazol-l-il]-metil}-2-(lH-tetrazol-5-il)bifenil
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 4’-{[2-butil-6(imidazo- [ 1,2-a]piridin-2-il)-4-metil-benzimidazol-1 -il] metil) -2-ciano-bifenilt a 3. példában megadottak szerint Ν,Ν-dimetil-formamidban nátrium-aziddal reagáltatunk. A kapott termék elementáranalízise: C=73,39%, H=5,40%, N=20,92%;
a számított érték: C=73,58%, H=5,61%, N=20,80%.
A kitermelés 26,0%-a az elméletileg számítottnak.
23. példa
4’-{[6-(Im idazof1,2-a]pirimidin-2-il)-4-metil-2-propil-benzimidazol-l-il]-metil}-bifenil-2-karbonsav A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 4’-{[6-(imidazo[ 1,2-a]pirimidin-2-il)-4-metil-2-propil-benzimidazol-1 il]-etil}-bifenil-2-karbonsav-(terc-butil)-észtert az 1.
HU 217 084 Β példában leírtakkal azonos módon metilén-dikloridban trifluor-ecetsavval reagáltatunk. A termék olvadáspontja az oldószer elpárologtatása után: 224-226 °C; metilén-diklorid és etanol 20:1 arányú elegyéből átkristályosítva: 294-297 °C. A kitermelés 47%-a az elméletileg számítottnak.
24. példa ’- {[6-(Imidazo[2, l-b]-tiazol-6-il)-4-metil-2-propil-benzimidazol-l-il]-metil}-bifenil-2-karbonsav A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az 1. példában megadottakkal azonos módon 4’-{[6-(imidazo[2,l-b]tiazol-6-il)-4-metil-2-propil-benzimidazol-l-il]-metil}bifenil-2-karbonsav-(terc-butil)-észtert metilén-dikloridban trifluor-ecetsavval reagáltatunk. Az így kapott termék olvadáspontja az oldószer elpárologtatása után 192-195 °C; és 300 °C felett olvad metilén-diklorid és etanol 20:1 arányú elegyéből átkristályosítva. A kitermelés 43%-a az elméletileg számítottnak.
25. példa
4’-{[6-(Imidazo[2,l-b]tiazol-6-il)-4-metil-2-propil-benzimidazol-l-il]-metil}-2-(lH-tetrazol-5-il)bifenil
A vegyületet a 3. példában megadottakkal azonos módon állítjuk elő, 2-ciano-4’-{[6-(imidazo[2,l-b]tiazol-6-il)-4-metil-2-propil-benzimidazol-l-il]-metil}-bifenilt Ν,Ν-dimetil-formamidban nátrium-aziddai reagáltatva. Az így kapott termék amorf, szilárd anyag, amely 196 °C-tól zsugorodik, a kitermelés 21%-a az elméletileg számítottnak.
26. példa
4{[6-(2-Benzimidazolil)-4-metil-2-propil-benzimidazol-l-il]-metil}-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 4’-{[6-(2-benzimidazolil)-4-metil-2-propil-benzimidazol-l-il]-metil}2-ciano-bifenilt a 3. példában leírtaknak megfelelően Ν,Ν-dimetil-formamidban nátrium-aziddai reagáltatunk. Az így kapott termék 202-205 °C-on olvad, a kitermelés 28%-a az elméletileg számítottnak.
27. példa {[6-(2-Benzimidazolil)-4-metil-2-propil-benzimidazol-l-il]-metil}-bifenil-2-karbonsav A vegyületet 4’-{[6-(2-benzimidazolil)-4-metil-2propil-benzimidazol-1 - il)-metil} -bifenil-2-karbonsav(terc-butil)-észterből állítjuk elő oly módon, hogy azt az 1. példában megadottak szerint metilén-dikloridban trifluor-ecetsavval reagáltatjuk. Az így kapott termék 239-242 °C-on olvad, a kitermelés 43%-a az elméletileg számítottnak.
28. példa
4’-{[2-Butil-6-(2,3-dimetil-maleinimido)-4-metilbenzimidazol-l-il]-metil}-bifenil-2-karbonsav—víz (2/1)
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az 1. példában megadottak szerint eljárva 4’-{[2-butil-6-(2,3-dimetilmaleinimido)-4-metil-benzimidazol-1 -il]-metil} -bifenil2-karbonsav-észtert metilén-dikloridban trifluor-ecetsavval reagáltatunk. A kapott termék elementáranalízis alapján 0,5 mól kötött vizet tartalmaz, az olvadáspontja:
321-322 °C. A kitermelés 88,9%-a az elméletileg számítottnak.
29. példa
4'-{[6-(2,3-Dimetil-maleinimido)-4-metil-2-propilbenzimidazol-1 -il]-metil}-bifenil-2-karbonsav-viz (2/1)
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az 1. példában megadott eljárást követve 4’-{[6-(2,3-dimetil-maleinimido)-4-metil-2-propil-benzimidazol-1 -i 1]-metil} -bifenil-2-karbonsav-(terc-butil)-észtert metilén-dikloridban trifluor-ecetsavval reagáltatunk. A kapott termék elementáranalízis alapján 0,5 mól kötött vizet tartalmaz, az olvadáspontja 329-331 °C. A kitermelés 75,4%-a az elméletileg számítottnak.
30. példa {[4-Etil-6-(l -metil-benzimidazol-2-il)-2-propilbenzimidazol-l-il]-metil}-bifenil-2-karbonsav A vegyületet az 1. példában leírtaknak megfelelően úgy állítjuk elő, hogy 4’-{[2-etil-6-(l-metil-benzimidazol-2-il)-2-propil-benzimidazol-1 -il]-metil} -bifenil-2karbonsav-(terc-butil)-észtert metilén-dikloridban trifluor-ecetsavval reagáltatunk. Az így kapott termék 217-219 °C-on olvad, a kitermelés 64%-a az elméletileg számítottnak.
31. példa ’- {[4-Etil-6-(l-metil-benzimidazol-2-il)-2-propilbenzimidazol-l-il]-metil}-2-(lH-tetrazol-5-il)bifenil
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 3. példában leírtaknak megfelelően eljárva 2-ciano-4’-{[4-etil-6-(lmetil-benzimidazol-2-il)-2-propil-benzimidazol-l-il]metil}-bifenilt Ν,Ν-dimetil-formamidban nátrium-aziddai reagáltatunk. Az így kapott termék olvadáspontja: 215-217 °C, a kitermelés 15%-a az elméletileg számítottnak.
32. példa
4’-{[2-Ciklopropil-4-metil-6-(l-metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-il]-metil}-bifenil-2-karbonsav
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 4’-{[2-ciklopropil-4-metil-6-( 1 -metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-il]-bifenil-2-karbonsav-(terc-butil)-észtert az 1. példában bemutatott eljárást követve metilén-dikloridban trifluor-ecetsavval reagáltatunk. Az így kapott termék 244-246 °C-on olvad, a kitermelés 52%-a az elméletileg számítottnak.
33. példa
4’-{[2-Ciklopropil-4-metil-6-(l-metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-il]-metil}-2-(lH-tetrazol5-il)-bifenil
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 3. példában megadott eljárást követve 2-ciano-4’-{[2-ciklopropil-48
HU 217 084 Β metil-6-( 1 -metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-1 -í 1] metil }-bifenilt Ν,Ν-dimetil-formamidban nátrium-aziddal reagáltatunk. Az így kapott termék 245-247 °C-on olvad, a kitermelés 59%-a az elméletileg számítottnak.
34. példa ’-{[2-Ciklobutil-4-metil-6-(l-metil-benzimidazol2-il)-benzimidazol-l-il]-metil}-bifenil-2-karbonsav
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az 1. példában bemutatott eljárást követve 4’-{[2-ciklobutil-4-metil-6(1 -metil-benzimidazol-1 - i 1 ]-metil} -bifenil-2-karbonsav-(terc-butil)-észtert metilén-dikloridban trifluor-ecetsavval reagáltatunk.
Az így kapott termék 189-191 °C-on olvad, a kitermelés 63 %-a az elméletileg számítottnak.
35. példa
4’-{[2-Ciklobutil-4-metil-6-(l-metil-benzimidazol2-il)-benzimidazol-l-il]-metil}-2- (l H-tetrazol-5il)-bifenil
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 3. példában leírtaknak megfelelően eljárva 2-ciano-4’-{[2-ciklobutil-4-metil-6-( 1 -metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-il]-metil}-bifenilt N,N-dimetil-formamidban nátrium-aziddal reagáltatunk. Az így kapott tennék 197-199 °C-on olvad, a kitermelés 61 %-a az elméletileg számítottnak.
36. példa
4’-{[6-(5-Fluor-l-metil-benzimidazol-2-il)-4-metil-2-propil-benzimidazol-l-il]-metil}-bifenil-2karbonsav
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az 1. példában leírtaknak megfelelően eljárva 4’-{[6-(5-fluor-l-metilbenzimidazol-2-il)-4-metil-2-propil-benzimidazol-1-il]metil} -bifenil-2-karbonsav-(terc-butil)-észtert metiléndikloridban trifluor-ecetsavval reagáltatunk. Az így kapott termék olvadáspontja: 250-252 °C, a kitermelés 34%-a az elméletileg számítottnak.
37. példa ’- {[6-(Imidazo[l,2-a]pirimidin-2-il)-4-metil-2propil-benzimidazol-l-il]-metil}-2-(lH-tetrazol-5il)-bifenil
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 3. példában bemutatott eljárást követve 2-ciano-4’-{[6-(imidazo[ 1,2-a]pirimidin-2 -il)-4-metil-2-propil-benzimidazol-1 il]-metil}-bifenilt N,N-dimetil-fomiamidban nátriumaziddal reagáltatunk.
Az így kapott termék 275 °C-tól bomlás közben olvad, elementáranalízis alapján 1 mól kötött vizet tartalmaz. A kitermelés 16,5%-a az elméletileg számítottnak.
38. példa ’-{[4-Metil-2-propil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[l ,2-a]piridin-2-il)-benzimidazol-l-il]-metil}bifenil-2-karbonsav
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az 1. példában bemutatott eljárást követve 4’-{[4-metil-2-propil-6(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l,2-a]piridin-2-il)-metil}bifenil-2-karbonsav-(terc-butil)-észtert metilén-dikloridban trifluor-ecetsavval reagáltatunk. Az így kapott termék 240 °C-on kezd zsugorodni, a kitermelés 67%-a az elméletileg számítottnak.
39. példa '-{[4-Metil-2-propil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[l,2-a]piridin-2-il)-benzimidazol-l-il]-metil}-2(lH-tetrazol-5-il)-bifenil
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 2-ciano-4’-{[4metil-propil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l,2-a]piridm2-il)-benzimidazol-l-il]-metil}-bifenilt a 3. példában leírtaknak megfelelően eljárva N,N-dimetil-formamidban nátrium-aziddal reagáltatunk. Az így kapott tennék 275 °C-tól bomlás közben olvad, a kitermelés 73,5%-a az elméletileg számítottnak.
40. példa ’- {[6- (6-Fluor-1 -metil-benzimidazol-2-il)-4-metil-2-propil-benzimidazol-l-il]-metil}-bifenil-2karbonsav
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 4’-{[6-(6-fluor-lmetil-benzimidazol-2-il)-4-metil-2-propil-benzimidazoll-il]-metil}-bifenil-2-karbonsav-(terc-butil)-észtert az 1. példában bemutatott eljárást követve metilén-dikloridban trifluor-ecetsavval reagáltatunk. Az így kapott termék 243-245 °C-on olvad, a tömegspektruma: m/e=532. A kitermelés 76%-a az elméletileg számítottnak.
47. példa
4’-{[4-Klór-6-(l-metil-benzimidazol-2-il)-2-propil-benzimidazol-l-il]-metil}-bifenil-2-karbonsav A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az 1. példában bemutatott eljárást követve 4’-{[4-klór-6-(l-metil-benzimidazol-2-il)-2-propil-benzimidazol-1 -il]-metil} -bifenil-2-karbonsav-(terc-butil)-észtert metilén-dikloridban trifluor-ecetsavval reagáltatunk. Az így kapott termék olvadáspontja: 292-295 °C, vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,30 (szilikagél; metilén-diklorid: etanol =19:1). A kitermelés 52,7%-a az elméletileg számítottnak.
42. példa
4’-{[4-Klór-6-(l-metil-benzimidazol-2-il)-2-propil-benzimidazol-l-il]-metil}-2-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-hidroklorid
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 3. példában leírtakkal azonos módon eljárva 2-ciano-4’-{[4-klór-6-(lmetil-benzimidazol-2-il)-2-propil-benzimidazol-1 -il] metil }-bifenilt Ν,Ν-dimetil-formamidban nátrium-aziddal reagáltatunk. Az így kapott tennék 204 °C-tól zsugorodik, a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,20 (szilikagél; petroléter: etil-acetát= 1:1 és 1% ecetsav). A kitermelés 54,8%-a az elméletileg számítottnak.
43. példa '-{[4-Metil-6-(l-metil-imidazol-4-il)-2-propilbenzimidazo l-l-il]-metil}-bifenil-2-karbonsav
a) 4 ’-(Butiril-amino)-3 ’-metil-5 ’-nitro-acetofenon
32,6 g (148 mmol) 4’-(butiril-amino)-3’-metil-acetofenont -15 °C-on állandó keverés közben, kis részle9
HU 217 084 Β tekben 300 ml füstölgő salétromsavhoz adunk, majd további 30 percig -15 °C-on keveijük az elegyet, azután keverés közben 3 liter vízre öntjük. A kivált nyersterméket leszívatjuk, 400 ml vízzel mossuk, szárítjuk, végül etanol és dietil-éter 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott termék tömege 23,8 g, vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,32 (szilikagél; metilén-diklorid), illetve: 0,48 (szilikagél; metilén-diklorid: metanol =50: 1). A kitermelés 61,0%-a az elméletileg számítottnak.
b) 2-Bróm-4 ’-(butiril-amino)-3 ’-metil-5 ’-nitro-acetofenon
23.8 g (90 mmol) 4’-(butiril-amino)-3’-metil-5’-nitro-acetofenont feloldunk 900 ml metilén-dikloridban, és szobahőmérsékleten, keverés közben becsepegtetjük 16,0 g (200 mmol) bróm 140 ml dioxánnal készült oldatát olyan ütemben, hogy mindig eltűnjön a becseppenés utáni elszíneződés. Az adagolás végeztével a reakcióelegyet még két óra hosszáig keveredni hagyjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot mintegy 20 ml 1:1 arányú metilén-diklorid-dietil-éter eleggyel eldörzsöljük. A szilárd anyagot kiszűrve és megszárítva 23 g (az elméletileg számítottnak 74%-a) 2-bróm-4’(butiril-amino)-3’-metil-5’-nitro-acetofenont kapunk, amely azonban még hozzávetőlegesen 10% kiindulási vegyületet tartalmaz. A terméket, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,69 (szilikagél; metiléndiklorid: metanol =50:1), illetve: 0,84 (szilikagél; metilén-diklorid: etanol=9:1), minden további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépéshez.
c) 4-[4-(Butiril-amino)-3-metil-5-nitro-fenil]-imidazol
6.8 g (20 mmol) 2-bróm-4’-(butiril-amino)-3’-metil-5’-nitro-acetofenon 20 ml formamiddal készült oldatát 140 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 óra hosszáig. Lehűlés után mintegy 50 ml ammónium-hidroxidra öntjük az oldatot, hozzávetőlegesen 15 percig keveredni hagyjuk az elegyet, majd a kivált nyersterméket szűrjük, 50 ml vízzel mossuk és szárítjuk. Az így kapott 4,4 g (az elméletileg számítottnak 75%-a) nyersterméket minden további tiszítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez. Vékonyréteg-kromatográfiás Rrérték: 0,29 (szilikagél; metiléndiklorid : metanol=9:1).
d) 4-[4-(Butiril-amino)-3-metil-5-nitro-fenil]-l-metilimidazol
Bemérünk 2,5 g (8,7 mmol) 4-[4-(butiril-amino)-3metil-5-nitro-fenil]-imidazolt, 5,2 g (30 mmol) két kristályvizet tartalmazó kálium-karbonátot és 30 ml dimetil-szulfoxidot, majd cseppenként beadagolunk 1,3 g (9,5 mmol) metil-jodidot. 2 óra hosszáig szobahőmérsékleten keveijük az elegyet, azután 150 ml vízre öntjük. A terméket négyszer 25 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist mintegy 30 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket 300 g szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 30:1 arányú elegyét alkalmazva eluensként. Az így kapott anyag tömege 640 mg, vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,54 (szilikagél; metilén-diklorid :metanol=9:1). A kitermelés 24%-a az elméletileg számítottnak.
e) 4-[5-Amino-4-(butiril-amino)-3-metil-fenil]-l-metil-imidazol ml metanolban feloldunk 640 mg (2,1 mmol) 4[4-(butiríl-amino)-3-metil-5-nitro-fenil]-l-metil-imidazolt, hozzáadunk 200 mg 20%-os csontszenes palládiumkatalizátort, majd szobahőmérsékleten, 5 bar nyomás alatt hidrogénezzük az oldatot. Amikor a hidrogénezés teljessé vált, a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az így kapott nyersterméket, amelynek a tömege 600 mg (az elméletileg számítottnak 100%-a), további tiszítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépéshez. A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rj-értéke: 0,23 (szilikagél; metilén-diklorid :metanol=9:1).
f) 4-Metil-6-(l-metil-imidazol-4-il)-2-propil-benzimidazol
600 mg (2,1 mmol) 4-[5-amino-4-(butiril-amino)-3metil-fenil]-l-metil-imidazol 10 ml ecetsavval készült oldatát 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 15 ml vízben felvesszük, ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd négyszer 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot 15 ml vízzel mossuk, szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket, amelynek a tömege 420 mg (79%-a az elméletileg számítottnak), további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez. A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,37 (szilikagél; metilén-diklorid; metanol=9:1).
g) 4 ’-{[4-Metil-6-(l-metil-imidazol-4-il)-2-propilbenzimidazol-1 -il]-metil}-bifenil-2-karbonsav(terc-butil)-észter ml dimetíl-szulfoxidban feloldunk 200 mg (0,79 mmol) 4-metil-6-(l-metil-imidazol-4-il)-2-propilbenzimidazolt és 90 mg (0,8 mmol) kálium-(terc-butilát)-ot, az oldathoz 280 mg (0,8 mmol) 4’-(bróm-metil)bifenil-2-karbonsav-(terc-butil)-észtert adunk, majd 90 percen át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután az elegyet 40 ml vízzel elkeverjük, négyszer egymás után 10-10 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist 10 ml vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Az így kapott nyersterméket 100 g szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 30:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A termék tömege 230 mg, a kitermelés 56%-a az elméletileg számítottnak. A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,61 (szilikagél; metilén-diklorid :metanol=9:1).
h) 4 ’-{[4-Metil-6-(l-metil-imidazol-4-il)-2-propilbenzimidazol-l-il]-metil}-bifeml-2-karbonsav
230 mg (0,44 mmol) 4’-{[4-metil-6-(l-metil-imidazol-4-il)-2-propil-benzimidazol-l-il]-metil}-bifenil2- karbonsav-(terc-butil)-észter és 2 ml trifluor-ecetsav 10 ml metilén-dikloriddal készült oldatát éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot mintegy 5 ml híg nátrium-hidroxid-oldatban feloldjuk, majd az így kapott oldatot ecetsavval semlegesítjük, és a kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, végül megszárítjuk. Ilyen módon 120 mg, 293-295 °C olvadáspontú terméket kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,39 (szilika10
HU 217 084 Β gél; metilén-diklorid:metanol = 9:1). A kitermelés 59%-a az elméletileg számítottnak.
44. példa ’- {[4-Metil-6-(l-metil-imidazol-4-il)-2-propil-benzimidazol-1 -il]-metil] -2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 3. példában bemutatott eljárást követve 2-ciano-4’-{[4-metil-6-(lmetil-imidazol-4-il)-2-propil-benzimidazol-1 -il]-metil}-bifenilt Ν,Ν-dimetil-formamidban nátrium-aziddal reagáltatunk. Az így kapott termék olvadáspontja: 255-257 °C, vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,24 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol=9:1). A kitermelés 24%-a az elméletileg számítottnak. Elementáranalízis alapján a vegyület 1 mól kötött vizet tartalmaz.
45. példa ’-{[2-Etil-4-metil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-benzimidazol-l-il]-metil}-2(lH-tetrazol- 5-il)-bifenil
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 2-ciano-4’-{[2etil-4-metil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l,2-a]piridin2-il)-benzimidazol-l-il]-metil}-bifenilt a 3. példában megadottak szerint eljárva Ν,Ν-dimetil-formamidban nátrium-aziddal reagáltatunk. Az így kapott amorf termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,27 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol=9:1). A kitermelés 21%-a az elméletileg számítottnak.
46. példa ’- {[4-Metil-6-(8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-2il)-2-propil-benzimidazol-l-il]-metil}-bifenil-2karbonsav
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az 1. példában bemutatott eljárást követve 4’-{[4-metil-6-(8-metil-imidazo[ 1,2-a]piridin-2-il)-2-propil-benzimidazol-1 -il]-metil} -bifenil-2-karbonsav-(terc-butil)-észtert metilén-dikloridban trifluor-ecetsawal reagáltatunk. Az így kapott termék elementáranalízis alapján 1 mól kötött vizet tartalmaz, az olvadáspontja: 295-297 °C, vékonyrétegkromatográfiás Rrértéke: 034 (szilikagél; metilén-diklorid :metanol=9:1). A kitermelés 87%-a az elméletileg számítottnak.
47. példa
4’-{[4-Metil-6-(2-piridil)-2-propil-benzimidazol-lil]-metil}-2-( lH-tetrazol-5-il)-bifenil A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 3. példában megadottak szerint eljárva 2-ciano-4’-{[4-metil-6-(2piridil)-2-propil-benzimidazol-l-il]-metil}-bifenilt Ν,Νdimetil-formamidban nátrium-aziddal reagáltatunk. A termék elementáranalízis alapján 0,5 mól kötött vizet tartalmaz. A vegyület 136 °C-tól bomlás közben olvad, a kitermelés 56%-a az elméletileg számítottnak.
48. példa
4’-{[4-Metil-6-(8-metil-imidazo[l,2-a]piridin-2il)-2-propil-benzimidazol-l-il]-metil}-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 2-ciano-4’-{[4metil-6-(8-metil-imidazo[l,2-a]piridin-2-il)-2-propilbenzimidazol-l-il]-metil}-bifenilt a 3. példában bemutatott eljárást követve Ν,Ν-dimetil-formamidban nátriumaziddal reagáltatunk. Az így kapott amorf termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,36 (szilikagél; metilén-diklorid: etanol=9:1), tömegspektruma: m/e=538. A kitermelés 19%-a az elméletileg számítottnak.
49. példa ’-{[2-Etil-4-metil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l,2-a]piridin-2-il)-benzimidazol-l-il] -metil}-bifenil-2-karbonsav
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az 1. példában közöltek szerint eljárva 4’-{[2-etil-4-metil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[ 1,2-a]piridin-2-il)-benzimidazol-1 -il]metil}-bifenil-2-karbonsav-(terc-butil)-észtert metilén-dikloridban trifluor-ecetsawal reagáltatunk. Az így kapott termék 300 °C felett olvad, vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,16 (szilikagél; metilén-diklorid: etanol=9:1). A kitermelés 50%-a az elméletileg számítottnak.
50. példa ’- {[6-[l-Izopropil-imidazol-4-il)-4-metil-2-pronil-benzimidazol-l-il]-metil}-bifenil-2-karbonsav A vegyületet az 1. példában leírtakkal azonos módon állítjuk elő, miszerint 4’-{[6-(izopropil-imidazol-4-il)-4metil-2-propil-benzimidazol-l-il]-metil}-bifenil-2-karbonsav-(terc-butil)-észtert metilén-dikloridban trifluor-ecetsawal reagáltatunk. Az így kapott termék 285-286 °C-on olvad, vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,55 (szilikagél; metilén-diklorid: metanol=9:1). A kitermelés 84%-a az elméletileg számítottnak.
51. példa
4’-{[6-(l -Izopropil-imidazol-4-il)-4-metil-2-propilbenzimidazol-l-il]-metil}-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 3. példában megadottak szerint eljárva 2-ciano-4’-{[6-(l-izopropilimidazol-4-il)-4-metil-2-propil-benzimidazol-1 -il]-metil}-bifenilt Ν,Ν-dimetil-formamidban nátrium-aziddal reagáltatunk. Az így kapott amorf termék vékonyrétegkromatográfiás Rrértéke: 0,29 (szilikagél; metilén-diklorid :metanol=9:1), tömegspektruma: m/e=516. A kitermelés 18%-a az elméletileg számítottnak.
52. példa ’{[6-(l-Hexil-imidazol-4-il)-4-metiT2-propilbenzimidazol-1 -il]-metil}-bifenil-2-karbonsav A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az 1. példában bemutatott eljárást követve 4’-{[6-(l-hexil-imidazol-4il)-4-metil-2-propil-benzimidazol-1 -il]-metil} -bifenil2-karbonsav-(terc-butil)-észtert metilén-dikloridban trifluor-ecetsawal reagáltatunk.
53. példa ’-{[6-(l-Benzil-imidazol-4-il)-4-metil-2-propilbenzimidazol-1 -il]-metil}-bifenil-2-karbonsav A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 4’-{[6-(l-benzilimidazol-4-il)-4-metil-2-propil-benzimidazol-1 -il]-me11
HU 217 084 Β til}-bifenil-2-karbonsav-(terc-butil)-észtert az 1. példában megadottak szerint eljárva metilén-dikloridban trifluor-ecetsawal reagáltatunk.
54. példa
4’-{[6-(l-Hexil-imidazol-4-il)-4-metil-2-propil-benzimidazol-l-il]-metil}-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 2-ciano-4’-{[6-(lhexil-imidazol-4-il)-4-metil-2-propil-benzimidazol-1 -il]metilj-bifenilt a 3. példában leírtaknak megfelelően N,Ndimetil-formamidban nátrium-aziddal reagáltatunk.
55. példa
4'-{[6-(l-Benzil-imidazol-4-il)-4-metil-2-propilbenzimidazol-l-il]-metil}-2-(lH-tetrazol-5-il)bifenil
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 4’-{[6-(l-benzilimidazol-4-il)-4-metil-2-propil-benzimidazol-l-il]-2ciano-bifenilt a 3. példában megadottak szerint eljárva Ν,Ν-dimetil-formamidban nátrium-aziddal reagáltatunk.
Az itt következő részben példákat adunk meg a gyógyszerkészítmények előállítására. A példákban ismertetendő gyógyszerkészítmények hatóanyaga bármely alkalmas (I) általános képletű vegyület lehet, de kiváltképpen azok a vegyületek érdemelnek különös figyelmet, amelyek képletében R4 karboxi- vagy 1Htetrazolil-csoportot jelent.
56. példa ml oldatban 50 mg hatóanyagot tartalmazó ampulla előállítása
Hatóanyag 50 mg
Kálium-dihidrogén-foszfát 2 mg
Dinátrium-hidrogén-foszfát-víz (1/2) 50 mg
Nátrium-klorid 12 mg
Injekció minőségű víz 5 ml-ig
A víz egy részében feloldjuk a pufferanyagokat, valamint az oldat izotóniásra állításához szükséges nátriumkloridot, majd az oldathoz adjuk a hatóanyagot, és teljes oldódás után vízzel a névleges térfogatra feltöltjük.
57. példa ml oldatban 100 mg hatóanyagot tartalmazó ampulla előállítása
Hatóanyag 100 mg
Metil-glukamin 35 mg
Glikofurol 1000 mg
Polietilénglikol-polipropilénglikol blokkpolimer 250 mg
Injekciós minőségű víz 5 ml-ig
A víz egy részében feloldjuk a metil-glukamint, majd az oldathoz adjuk a hatóanyagot, és teljes oldódásig keveijük, illetve melegítjük. Ezt követően az oldószereket adjuk az oldathoz, majd vízzel feltöltjük a névleges térfogatra.
58. példa mg hatóanyagot tartalmazó tabletta előállítása Hatóanyag 50,0 mg
Kalcium-hidrogén-foszfát 70,0 mg
Tejcukor 40,0 mg
Kukoricakeményítő 53,0 mg
Poli(vinil-pirrolidon) 3,5 mg
Magnézium-sztearát 1,5 mg
200,0 mg
A hatóanyagot, a kalcium-hidrogén-foszfátot, a tejcukrot és a kukoricakeményítőt a poli(vinil-pirrolidon) vizes oldatával egyenletesen megnedvesítjük. Az így kapott masszát áttörjük egy 2 mm lyukméretű szitán, majd légáramlásos szárítószekrényben 50 °C-on megszárítjuk és ismételten megszitáljuk. Ezután a granulátumhoz keverjük a síkosítóanyagot és tablettázógépen tablettákká préseljük.
59. példa mg hatóanyagot tartalmazó drazsé előállítása
Hatóanyag 50,0 mg
Lizin 25,0 mg
Tejcukor 60,0 mg
Kukoricakeményítő 34,0 mg
Zselatin 10,0 mg
Magnézium-sztearát 1,0 mg
180,0 mg
A hatóanyagot és a segédanyagokat összekeveijük, majd vizes zselatinoldattal megnedvesítjük. Szitálás és szárítás után a granulátumhoz keveijük a magnéziumsztearátot, azután drazsémagokká préseljük. A fentiek szerint előállított drazsémagokat ismert módon bevonattal látjuk el. A drazsírozó szuszpenziót vagy oldatot tetszés szerint színezhetjük.
60. példa
100 mg hatóanyagot tartalmazó drazsé előállítása
Hatóanyag 100,0 mg
Lizin 50,0 mg
Tejcukor 86,0 mg
Kukoricakeményítő 50,0 mg
Poli(vinil-pirrolidon) 2,8 mg
Mikrokristályos cellulóz 60,0 mg
Magnézium-sztearát 1,2 mg
350,0 mg
A hatóanyagot és a segédanyagokat összekeveijük, az így kapott masszát a poli(vinil-pirrolidon) vizes oldatával megnedvesítjük, majd áttörjük egy 1,5 mm lyukméretű szitán és 45 °C-on megszárítjuk. Szárítás után a granulátumot ismét átengedjük egy szitán, majd hozzákeverjük a magnézium-sztearátot, és az így kapott keverékből drazsémagokat préselünk. A fentiek szerint készített drazsémagot ismert eljárásokat követve bevonattal látjuk el. A drazsírozó szuszpenziót vagy oldatot tetszés szerint színezékkel festhetjük meg.
61. példa
250 mg hatóanyagot tartalmazó kapszula előállítása Hatóanyag 250,0 mg
Kukoricakeményítő 68,5 mg
Magnézium-sztearát 1,5 mg
320,0 mg
A hatóanyagot és a kukoricakeményítőt alaposan összekeverjük, vízzel megnedvesítjük, majd a nedves
HU 217 084 Β masszát egy szitán áttörjük és megszárítjuk. A szárított granulátumot ismételten átengedjük egy szitán, azután hozzákeverjük a magnézium-sztearátot, végül az így kapott keveréket 1 -es méretű keményzselatin kapszulába töltjük.
62. példa ml térfogatban 50 mg hatóanyagot tartalmazó orális szuszpenzió előállítása
Hatóanyag 50,0 mg (Hidroxi-etil)-cellulóz 50,0 mg
Szorbinsav 5,0 mg
Szorbit, 70%-os 600,0 mg
Glicerin 200,0 mg
Aroma 15,0 mg
Víz 5 ml-ig
A desztillált vizet felmelegítjük 70 °C-ig, keverés közben feloldjuk benne a (hidroxi-etil)-cellulózt, majd a szorbitoldat és a glicerin hozzáadása után szobahőmérsékletre hűtjük az oldatot. Ezt követően szobahőmérsékleten beadagoljuk a szorbinsavat, az aromaanyagot és a hatóanyagot, azután az oldatot vákuum alá helyezzük és keverés közben kilevegőztetjük. Az így kapott készítmény 5 ml-e 50 mg-os dózisnak felel meg.
63. példa
100 mg hatóanyagot tartalmazó végbélkúp előállítása
Hatóanyag 100,0 mg
Keményzsír (adeps solidus) 1600,0 mg
1700,0 mg
A keményzsírt megömlesztjük és a finomra őrölt hatóanyagot 40 °C-on az ömledékben egyenletesen eloszlatjuk, hogy homogén diszperziót kapjunk. Ezután lehűtjük a diszperziót 38 °C-ra, majd gyengén előhűtött kúpformába kiöntjük.

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű benzimidazolszármazékok - a képletben
    Rí jelentése 4-helyzetű fluor-, klór- vagy brómatom, alkil- vagy trifluor-metil-csoport,
    R2 jelentése ftálimidocsoport, 2-oxo-piperidino-, 1,4-butánszultám-l-il-, alkilcsoporttal diszubsztituált maleinimidocsoport, iminocsoportján 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport, benzimidazolilcsoport, amely adott esetben iminocsoportján alkilcsoporttal vagy iminocsoportján alkilcsoporttal és egyik szénatomján halogénatommal szubsztituált, adott esetben alkil-csoporttal szubsztituált imidazo[l,2-a]piridinil-csoport, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,2-a]piridinil-, imidazo[2,l-b]tiazolil-, imidazo[2-a]pirimidinil- vagy piridilcsoport,
    R3 jelentése 1-5 szénatomos alkil- vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport és
    R4 jelentése karboxi- vagy 1 H-tetrazolil-csoport, és a fenti alkilcsoportok és -részek, ha más meghatározás nem szerepel, 1-3 szénatomosak és sóik, elsősorban szervetlen vagy szerves savakkal, illetve bázisokkal képzett, fiziológiásán elviselhető sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (III) általános képletű benzimidazolt - a képletben Rb R2 és R3 a fenti jelentésűek - egy (IV) általános képletű bifenilszármazékkal - a képletben R4 jelentése a fent megadott és Z3 nukleofil kilépő csoport reagáltatunk, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése karboxicsoport, egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2 és R3 a fenti jelentésűek és R4’ jelentése hidrolízissel, termolízissel vagy hidrogenolízissel karboxicsoporttá alakítható csoport - a megfelelő karbonsavvá alakítunk, vagy
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése 1 H-tetrazolil-csoport, egy (VI) általános képletű vegyületről - a képletben Rb R2 és R3 a fenti jelentésűek és R4” 1- vagy 3-helyzetben védett 1 H-tetrazolil-csoport - a védőcsoportot lehasítjuk, vagy
    d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése 1 H-tetrazolil-csoport, egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2 és R3 a fenti jelentésűek - hidrogén-aziddal vagy sójával reagáltatunk, és bármelyik fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben sójává, elsősorban szervetlen vagy szerves savval, illetve bázissal képzett, fiziológiásán elviselhető sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1991. 11. 16.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4’-{[4-metil-6-(l-metil-benzimidazol-2-il)-2-propil-benzimidazol-1 -il]-metil] -bifenil-2-karbonsav,
    4’ - {[4-metil-6-( 1 -metil-benzimidazol-2-il)-2-propil-benzimidazol- l-il]-metil] -2-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil, 4’-{[4-metil-6-(l,4-butánszultám-l-il)-2-propil-benzimidazol-1 -il]-metil} -2-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil, 4’-{[4-metil-6-(2,3-dimetil-maleinimido)-2-butil-benzimidazol-1 -il] -metil} -bifenil-2-karbonsav - víz (2/1),
    4’- {[2-ciklopropil-4-metil-6-( 1 -metil-benzimidazol-2il)-benzimidazol-1 -il]-metil} -bifenil-2-karbonsav,
    4’- {[2-propil-4-metil-6-(5-fluor-1 -metil-benzimidazol2-il)-benzimidazol-l-il]-metil]-bifenil-2-karbonsav,
    4’-{[2-propil-4-metil-6-(imidazo[2,l-a]pirimidin-2-il)benzimidazol-l-il]-metil}-2-(ÍH-tetrazol-5-il)-bifenil,
    4’-{[2-propil-4-metil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l,2-a]piridin-2-il)-benzimidazol-l-il]-metil}-bifenil2-karbonsav,
    4’-{[2-propil-4-metil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l,2a]piridin-2-il)-benzimidazol-1 -i 1]-met il} -2-( 1 H-tetrazol5-il)-bifenil,
    4’- {[2-propil-4-klór-6-( 1 -metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-1 -il]-metil} -2-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-hidroklorid,
    4’ - {[2-propil-4-metil-6-(imidazo[2,1 -b]tiazol-6-il)-benzimidazol-1 -il]-metil] -bifenil-2-karbonsav,
    4’ - {[2-n-propil-4-metil-6-(2-oxo-piperedin-1 -il)-benzimidazol-1 -il]-metil} -2-(l H-tetrazol-5-il)-bifenil,
    HU 217 084 Β
    4’- {[2-n-propil-4-metil-6-(2-piridil)-benzimidazol-1 -il]metil}-2-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil,
    4’- {[2-n-propil-4-metil-6-( 1 -metil-imidazol-4-il)-benzimidazol-1 -il]-metil} -bifenil-2-karbonsav,
    4’- {[2-n-propil-4-metil-6-( 1 -metil-imidazol-4-il)-benzimidazol-1 -il]-metil} -2-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil,
    4’- {[2-n-propil-4-metil-6-( 1 -izopropil-imidazol-4-il)benzimidazol-1 -il]-metil} -bifenil-2-karbonsav,
    4’- {[2-n-propil-4-metil-6-( 1 -izopropil-imidazol-4-il)benzimidazol-1 -il]-metil} -2-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil vagy 4’-{[2-n-propil-4-metil-6-(l-benzil-imidazol-4-il)-benzimidazol-l-il]-metil}-bifenil-2-karbonsav és fiziológiásán elviselhető sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1991. 11. 16.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4’-{[4-metil-6-(lmetil-benzimidazol-2-il)-2-n-propil-benzimidazol-1 -il]metil}-bifenil-2-karbonsav és fiziológiásán elviselhető sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1991. 11. 16.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4’-{[2-etil-4-metil6-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l,2-a]piridin-2-il)-benzimidazol-l-il]-metil}-bifenil-2-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1991. 11. 16.)
  5. 5. Eljárás (I) általános képletű benzimidazolszármazékok - a képletben
    R[ jelentése 4-helyzetű alkil- vagy trifluor-metil-csoport,
    R2 jelentése ftálimidocsoport, 2-oxo-piperidino-, 1,4butánszultám-l-il-, alkilcsoporttal diszubsztituált raaleinimidocsoport, iminocsoportján 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport, benzimidazolilcsoport, amely adott esetben iminocsoportján alkilcsoporttal vagy iminocsoportján alkilcsoporttal és egyik szénatomján halogénatommal szubsztituált, adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált imidazo[l,2-a]piridinil-csoport, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,2-a]piridinil-, imidazo[2,l-b]tiazolil-, imidazo[l,2-a]pirimidinil- vagy piridilcsoport,
    R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport és R4 jelentése karboxi-vagy lH-tetrazolil-csoport, és a fenti alkilcsoportok és -részek, ha más meghatározás nem szerepel, 1 -3 szénatomosak és sóik, elsősorban szervetlen vagy szerves savakkal, illetve bázisokkal képzett, fiziológiásán elviselhető sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (III) általános képletű benzimidazolt - a képletben Rb R2 és R3 a fenti jelentésűek - egy (IV) általános képletű bifenilszármazékkal - a képletben R4 jelentése a fent megadott és Z3 nukleofíl kilépő csoport reagáltatunk, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése karboxicsoport, egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2 és R3 a fenti jelentésűek és R4’ jelentése hidrolízissel, termolízissel vagy hidrogenolízissel karboxicsoporttá alakítható csoport - a megfelelő karbonsavvá alakítunk, vagy
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése lH-tetrazolil-csoport, egy (VI) általános képletű vegyületről - a képletben Rb R2 és R3 a fenti jelentésűek és R4” 1- vagy
    3-helyzetben védett lH-tetrazolil-csoport - a védőcsoportot lehasítjuk, vagy
    d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében lejelentése lH-tetrazolil-csoport, egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2 és R3 a fenti jelentésűek - hidrogén-aziddal vagy sójával reagáltatunk, és bármelyik fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben sójává, elsősorban szervetlen vagy szerves savval, illetve bázissal képzett, fiziológiásán elviselhető sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1991.05.25.)
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás 4’-{[4-metil-6-(lmetil-benzimidazol-2-il)-2-n-propil-benzimidazol-1 -il]metil}-bifenil-2-karbonsav és fiziológiásán elviselhető sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1991.05.25.)
  7. 7. Eljárás (I) általános képletű benzimidazolszármazékok - a képletben
    R, jelentése 4-helyzetű alkil- vagy trifluor-metil-csoport,
    R2 jelentése ftálimidocsoport, 2-oxo-piperidino-, 1,4-butánszultám-l-il-, iminocsoportján 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport, benzimidazolilcsoport, amely adott esetben iminocsoportján alkilcsoporttal vagy iminocsoportján alkilcsoporttal és egyik szénatomján halogénatommal szubsztituált, adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált imidazo[l,2-a]piridinil-csoport, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,2-a]piridinil-, imidazo[2,l-b]tiazolil-, imidazo[l,2-a]pirimidinil- vagy piridilcsoport,
    R3 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport és R4 jelentése karboxi-vagy lH-tetrazolil-csoport, és a fenti alkilcsoportok és -részek, ha más meghatározás nem szerepel, 1-3 szénatomosak és sóik, elsősorban szervetlen vagy szerves savakkal, illetve bázisokkal képzett, fiziológiásán elviselhető sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (III) általános képletű benzimidazolt - a képletben Rb R2 és R3 a fenti jelentésűek - egy (IV) általános képletű bifenilszármazékkal - a képletben R4 jelentése a fent megadott és Z3 nukleofíl kilépő csoport reagáltatunk, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése karboxicsoport, egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2 és R3a fenti jelentésűek és R4’ jelentése hidrolízissel, termolízissel vagy hidrogenolízissel karboxicsoporttá alakítható csoport - a megfelelő karbonsavvá alakítunk, vagy
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése lH-tetrazolil-csoport, egy (VI) általános képletű vegyületről - a képletben Rb R2 és R3 a fenti jelentésűek és R4” 1- vagy
    HU 217 084 Β
    3-helyzetben védett lH-tetrazolil-csoport - a védőcsoportot lehasítjuk, vagy
    d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése lH-tetrazolil-csoport, egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2 és R3 a fenti jelentésűek - hidrogén-aziddal vagy sójával reagáltatunk, és bármelyik fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben sójává, elsősorban szervetlen vagy szerves savval, illetve bázissal képzett, fiziológiásán elviselhető sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1991.02.06.)
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás 4’-{[4-metil-6-(lmetil-benzimidazol-2-il)-2-n-propil-benzimidazol-1 -i 1] metil}-bifenil-2-karbonsav és fiziológiásán elviselhető sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1991.02.06.)
  9. 9. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű benzimidazolszármazékot - a képletben Rj, R2, R3 és R4 az 1. igénypontban megadott jelentésűek - vagy gyógyszerészetileg alkalmazható, fiziológiásán elviselhető, szervetlen vagy szerves savval vagy bázissal képzett sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1991. 11. 16.)
  10. 10. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű benzimidazolszármazékot - a képletben Rb R2, R3 és R4 az 5. igénypontban megadott jelentésűek - vagy gyógyszerészetileg alkalmazható, fiziológiásán elviselhető, szervetlen vagy szerves savval vagy bázissal képzett sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 5. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1991.05.25.)
  11. 11. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű benzimidazolszármazékot - a képletben Rb R2, R3 és R4 a 7. igénypontban megadott jelentésűek - vagy gyógyszerészetileg alkalmazható, fiziológiásán elviselhető, szervetlen vagy szerves savval vagy bázissal képzett sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 7. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1991.02.06.)
  12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 4’-{[4-metil-6-(l-metil-benzimidazol-2-il)-2-n-propil-benzimidazol-1 -il]-metil} -bifenil-2karbonsavat vagy gyógyszerészetileg alkalmazható, fiziológiásán elviselhető, szervetlen vagy szerves savval vagy bázissal képzett sóját alkalmazzuk. (Elsőbbsége:
HU9200355A 1991-02-06 1992-02-05 Eljárás benzimidazolok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU217084B (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4103492A DE4103492A1 (de) 1991-02-06 1991-02-06 Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4117121A DE4117121A1 (de) 1991-02-06 1991-05-25 Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4137812A DE4137812A1 (de) 1991-02-06 1991-11-16 Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9200355D0 HU9200355D0 (en) 1992-04-28
HUT60493A HUT60493A (en) 1992-09-28
HU217084B true HU217084B (hu) 1999-11-29

Family

ID=27202166

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9200355A HU217084B (hu) 1991-02-06 1992-02-05 Eljárás benzimidazolok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU95P/P00157P HU211524A9 (en) 1991-02-06 1995-06-02 Benzimidazole compounds

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00157P HU211524A9 (en) 1991-02-06 1995-06-02 Benzimidazole compounds

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0502314B1 (hu)
JP (1) JP2709225B2 (hu)
AT (1) ATE166346T1 (hu)
BG (1) BG62309B2 (hu)
CA (1) CA2060624C (hu)
CH (1) CH0502314H1 (hu)
CZ (1) CZ287607B6 (hu)
DE (2) DE10299029I2 (hu)
DK (1) DK0502314T3 (hu)
ES (1) ES2118095T4 (hu)
FI (1) FI105547B (hu)
HK (1) HK1011145A1 (hu)
HR (1) HRP940752B1 (hu)
HU (2) HU217084B (hu)
IE (1) IE81111B1 (hu)
IL (1) IL100864A (hu)
LU (3) LU90372I2 (hu)
MX (1) MX9200509A (hu)
NL (2) NL990007I2 (hu)
NO (3) NO301585B1 (hu)
NZ (1) NZ241515A (hu)
PL (1) PL169675B1 (hu)
RU (1) RU2053229C1 (hu)
SG (1) SG50481A1 (hu)
SI (1) SI9210098B (hu)
SK (1) SK279261B6 (hu)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6420409B1 (en) 1997-06-27 2002-07-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4225756A1 (de) 1992-01-22 1994-03-10 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4224752A1 (de) * 1992-04-11 1994-02-03 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4224133A1 (de) * 1992-07-22 1994-01-27 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW274551B (hu) * 1991-04-16 1996-04-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
DE4207904A1 (de) * 1992-03-12 1993-09-16 Thomae Gmbh Dr K Substituierte benzimidazolylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5972990A (en) † 1992-04-10 1999-10-26 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims
GB9218449D0 (en) 1992-08-29 1992-10-14 Boots Co Plc Therapeutic agents
DE4315349A1 (de) * 1992-10-06 1994-11-10 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP3057471B2 (ja) 1993-06-07 2000-06-26 武田薬品工業株式会社 アンジオテンシンｉｉ介在性諸疾患の予防または治療剤
DE4408497A1 (de) * 1994-03-14 1995-09-21 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2232663C (en) * 1995-10-06 2008-04-08 Novartis Ag At1-receptor antagonists for preventing and treating postischemic renal failure and for protecting ischemic kidneys
HUP0003982A3 (en) * 1997-10-17 2002-01-28 Eurogene Ltd The use of inhibitors of the renin-angiotensin system for producing pharmaceutical compositions using for the treatment of hypoxia or impaired metabolic function
WO2000027397A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 Glaxo Group Limited Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan
EP1013273A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Novartis AG Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors
TR200805275T2 (tr) * 1998-12-23 2008-09-22 Novartis Ag AT-1 veya AT-2 reseptörlerindeki artışın neden olduğu hastalıkların tedavisi için AT-1 reseptör antagonisti veya AT-2 reseptör modülatörünün kullanımı@
US6358986B1 (en) 1999-01-19 2002-03-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Polymorphs of telmisartan
DE19901921C2 (de) * 1999-01-19 2001-01-04 Boehringer Ingelheim Pharma Polymorphe von Telmisartan, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
PE20020617A1 (es) 2000-08-22 2002-08-05 Novartis Ag Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina
US6737432B2 (en) 2001-10-31 2004-05-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Crystalline form of telmisartan sodium
DE10153737A1 (de) * 2001-10-31 2003-05-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Natriumsalz des Telmisartans, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
AU2002242676B2 (en) † 2002-01-16 2008-05-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic and preparation thereof
EG24716A (en) 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
DE10306179A1 (de) 2003-02-13 2004-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Dipyridamol in Kombination mit Acetylsalicylsäure und einem Angiotensin II-Antagonisten zur Schlaganfall-Prophylaxe
DE10314702A1 (de) * 2003-03-31 2004-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von Telmisartan
US9029363B2 (en) 2003-04-30 2015-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Telmisartan sodium salt pharmaceutical formulation
DE10319450A1 (de) * 2003-04-30 2004-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Formulierung des Telmisartan Natriumsalzes
DE10319592A1 (de) * 2003-05-02 2004-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Behandlung von diabetischer Retinopathie mit Angiotensin II-Rezeptorblockern
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
GB0316546D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
EP1689383B1 (en) 2003-11-19 2012-10-31 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
GB2414019A (en) 2004-05-11 2005-11-16 Cipla Ltd One-step preparation of telmisartan by condensation and hydrolysis
EP1699765A1 (en) * 2004-10-15 2006-09-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Process for preparing telmisartan
NZ555325A (en) 2004-10-27 2009-07-31 Daiichi Sankyo Co Ltd Benzene compound having 2 or more substituents
ITMI20050801A1 (it) 2005-05-03 2006-11-04 Dipharma Spa Procedimento per la preparazione di telmisartan
WO2006136916A2 (en) * 2005-06-20 2006-12-28 Glenmark Pharmaceuticals Limited Substantially pure micronized particles of telmisartan and pharmaceutical compositions containing same
US7884214B2 (en) * 2005-07-19 2011-02-08 Matrix Laboratories Limited Process for the preparation of Telmisartan
ES2246742B1 (es) * 2005-09-06 2007-02-01 Prous Institute For Biomedical Research S.A. Uso de un derivado de imidazol.
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
JP4866901B2 (ja) 2007-02-07 2012-02-01 協和発酵キリン株式会社 ３環系化合物
FR2916757B1 (fr) * 2007-05-30 2009-07-17 Servier Lab Nouveaux derives diazeniumdiolates,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2688161C (en) 2007-06-04 2020-10-20 Kunwar Shailubhai Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
TWI406850B (zh) * 2007-06-05 2013-09-01 Theravance Inc 雙效苯并咪唑抗高血壓劑
EP2170835A1 (en) * 2007-07-03 2010-04-07 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for preparing telmisartan
WO2009076288A1 (en) * 2007-12-11 2009-06-18 Theravance, Inc. Dual-acting benzoimidazole derivative and their use as antihypertensive agents
EP2103609A1 (en) 2008-03-20 2009-09-23 Lek Pharmaceuticals D.D. Catalyzed carbonylation in the synthesis of angiotensin ii antagonists
EP2103588A1 (en) 2008-03-20 2009-09-23 Lek Pharmaceuticals D.D. 2'-Halobiphenyl-4-yl intermediates in the synthesis of angiotensin II antagonists
SI2279159T1 (sl) * 2008-03-20 2014-04-30 Lek Pharmaceuticals D.D. 2-halobifenil-4-il intermediati v sintezi angiotensin II antagonistov
WO2009123483A1 (en) 2008-03-31 2009-10-08 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Process for preparation of telmisartan
WO2009135646A2 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Farmaprojects, Sa Stable pharmaceutical compositions and their processes for preparation suitable for industrial scale
EP2123648A1 (en) 2008-05-20 2009-11-25 Chemo Ibérica, S.A. A process for the preparation of Telmisartan.
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010004385A1 (en) * 2008-06-17 2010-01-14 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of pure 4'-[4-methyl-6-(1-methyl-2-benzimidazolyl)-2-propyl-1-benzimidazolyl]methyl]-2-biphenylcarboxylic acid
EP2149566A1 (en) 2008-07-15 2010-02-03 Chemo Ibérica, S.A. A process for the preparation of telmisartan
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
JP5559689B2 (ja) 2008-08-06 2014-07-23 協和発酵キリン株式会社 ３環系化合物
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
SI2443094T1 (sl) 2009-06-19 2013-08-30 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Postopek za pripravo telmisartana
EP2277866A1 (en) 2009-06-22 2011-01-26 Inke, S.A. Process for preparing telmisartan
EP2448576A2 (en) 2009-07-02 2012-05-09 Mahmut Bilgic Solubility enhancing pharmaceutical composition
EP2448575A2 (en) 2009-07-02 2012-05-09 Bilgic Mahmut Pharmaceutical composition increasing solubility and stability
TR200906506A2 (tr) 2009-08-24 2011-03-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Telmisartan içeren katı dozaj formları.
EP2305650A1 (en) 2009-09-21 2011-04-06 Chemo Ibérica, S.A. Novel process for the preparation of telmisartan
CN101798300B (zh) * 2010-02-23 2013-09-25 陈志龙 N-苯基吲哚甲基取代的双苯并咪唑衍生物及其降压等应用
WO2011149438A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Mahmut Bilgic Combination of antihypertensive agents
WO2011161123A2 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Multilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2632438A1 (en) 2010-10-27 2013-09-04 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Multilayer pharmaceutical composition comprising telmisartan and amlodipine
RU2570752C2 (ru) 2011-08-26 2015-12-10 Вокхардт Лимитед Способы лечения сердечно-сосудистых нарушений
EP2612658A1 (en) 2012-01-05 2013-07-10 Laboratorios Lesvi, S.L. Pharmaceutical compositions of 4'-[(1,4'dimethyl-2'-propyl[2,6'-bi-1h-benzimidazol]-1'-yl)methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid and is 6-chloro-3,4-dihydro-2h-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CN105764916B (zh) 2013-06-05 2021-05-18 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
CA2915561C (en) 2013-06-21 2020-09-22 Zenith Epigenetics Corp. Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
EP3010503B1 (en) 2013-06-21 2020-03-11 Zenith Epigenetics Ltd. Novel bicyclic bromodomain inhibitors
US9855271B2 (en) 2013-07-31 2018-01-02 Zenith Epigenetics Ltd. Quinazolinones as bromodomain inhibitors
EP2979691A1 (en) 2014-07-30 2016-02-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Oral disintegrating tablet
CA2966298A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
EP3230277B1 (en) 2014-12-11 2019-09-18 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
CN107406438B (zh) 2014-12-17 2021-05-14 恒翼生物医药科技(上海)有限公司 溴结构域的抑制剂
JP5871294B1 (ja) 2015-02-27 2016-03-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 即時放出経口錠剤
KR20170001921A (ko) 2015-06-26 2017-01-05 대원제약주식회사 안정성이 개선된 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
KR20170012703A (ko) 2015-07-22 2017-02-03 대원제약주식회사 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
EP3463309B1 (en) 2016-05-30 2020-06-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Fixed dose combination of telmisartan, hydrochlorothiazide and amlodipine
KR101872726B1 (ko) 2016-07-28 2018-06-29 주식회사 씨트리 텔미사르탄 메탄술폰산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN110785168A (zh) 2017-07-07 2020-02-11 勃林格殷格翰动物保健有限公司 用于预防或治疗猫的全身性疾病的血管收缩素ii受体拮抗剂
IL277340B1 (en) 2018-03-30 2024-03-01 Univ Kyoto Modified isoindolinone-benzimidazole compounds, a cardiomyocyte maturation promoter, and a method for preparing an adult cardiomyocyte
EP4373474A1 (en) 2021-07-22 2024-05-29 KRKA, D.D., Novo Mesto Bilayer tablet comprising telmisartan and indapamide
CA3233464A1 (en) * 2021-10-04 2023-04-13 Bolt Biotherapeutics, Inc. Asymmetric bis-benzimidazole sting agonist immunoconjugates and uses thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0400835A1 (en) * 1989-05-15 1990-12-05 Merck & Co. Inc. Substituted benzimidazoles as angiotensin II antagonists
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
IE64514B1 (en) * 1989-05-23 1995-08-09 Zeneca Ltd Azaindenes
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
RU1836357C (ru) * 1990-07-23 1993-08-23 Др.Карл Томэ ГмбХ Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6420409B1 (en) 1997-06-27 2002-07-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SK279261B6 (sk) 1998-08-05
ES2118095T3 (es) 1998-09-16
DE10299029I1 (de) 2003-01-23
AU1070792A (en) 1992-08-13
EP0502314B1 (de) 1998-05-20
FI105547B (fi) 2000-09-15
LU90372I2 (fr) 1999-05-12
CH0502314H1 (hu) 2012-03-15
NO920476L (no) 1992-08-07
HUT60493A (en) 1992-09-28
CA2060624C (en) 1999-12-21
NO301585B1 (no) 1997-11-17
CA2060624A1 (en) 1992-08-07
CS30692A3 (en) 1992-08-12
ES2118095T4 (es) 2011-04-07
HU211524A9 (en) 1995-11-28
HK1011145A1 (en) 1999-07-02
SG50481A1 (en) 1998-07-20
JPH04346978A (ja) 1992-12-02
DK0502314T3 (da) 1999-03-29
HRP940752B1 (en) 2001-02-28
HRP940752A2 (en) 1997-04-30
IL100864A (en) 1996-01-19
DE10299029I2 (de) 2006-06-29
PL293387A1 (en) 1993-01-25
NL300095I2 (nl) 2002-11-01
LU90950I2 (fr) 2002-10-30
PL169675B1 (pl) 1996-08-30
FI920486A (fi) 1992-08-07
NL990007I2 (nl) 1999-07-01
NZ241515A (en) 1994-10-26
SI9210098A (en) 1994-12-31
RU2053229C1 (ru) 1996-01-27
EP0502314A1 (de) 1992-09-09
BG62309B2 (bg) 1999-07-30
DE59209330C5 (de) 2013-10-31
NO2002011I2 (no) 2008-03-03
HU9200355D0 (en) 1992-04-28
DE59209330D1 (de) 1998-06-25
ATE166346T1 (de) 1998-06-15
LU91802I2 (fr) 2011-05-30
MX9200509A (es) 1992-08-01
IE81111B1 (en) 2000-03-08
NL300095I1 (nl) 2002-09-02
NL990007I1 (nl) 1999-06-01
IL100864A0 (en) 1992-11-15
FI920486A0 (fi) 1992-02-05
CZ287607B6 (cs) 2001-01-17
NO2011005I1 (no) 2011-05-16
NO920476D0 (no) 1992-02-05
AU655794B2 (en) 1995-01-12
IE920373A1 (en) 1992-08-12
SI9210098B (sl) 2000-06-30
JP2709225B2 (ja) 1998-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU217084B (hu) Eljárás benzimidazolok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
AU640505B2 (en) Benzimidazoles
US5684029A (en) Benzimidazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
HU215915B (hu) Eljárás tetrahidronaftalin-származékok, és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
JPH07258221A (ja) ベンゾイミダゾール、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法
HUT64955A (en) Method for producing benzimidazoles and one for preparing pharmaceutical preparatives containing them
EP0566020A1 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH05279341A (ja) ベンゾイミダゾール、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法
EP0543263A2 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH0649038A (ja) 置換ベンゾイミダゾリル誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法
CZ207293A3 (en) Benzimidazole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
KR100218820B1 (ko) 벤즈이미다졸 및 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물
DE4219782A1 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): DR. KARL THOMAE GMBH., DE