JP5559689B2 - ３環系化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、ペルオキシソーム増殖活性化受容体（ＰＰＡＲ）γ作動活性を有し、例えば、２型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、高血圧、高脂血症、メタボリックシンドローム、内臓肥満、肥満症、高トリグリセリド血症、炎症性皮膚疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、炎症性神経精神疾患、腫瘍増殖および転移に関連する血管新生および病的血管形成、神経変性性神経精神疾患などの治療および／または予防剤として有用な３環系化合物等に関する。
ペルオキシソーム増殖活性化受容体（ＰＰＡＲ） はリガンド活性化転写因子の核レセプタースーパーファミリーのメンバーである。ＰＰＡＲの３ 種類のサブタイプ、すなわち、ＰＰＡＲα 、ＰＰＡＲγ 、およびＰＰＡＲδ がマウスおよびヒトからクローン化されている。ＰＰＡＲは炭水化物および脂質代謝、細胞の増殖および分化、表現型転位、アポトーシス、血管新生、免疫調節および炎症性反応の重要な核内ホルモン受容体である。ＰＰＡＲを活性化する化合物類は、代謝性症候群、肥満、前糖尿病、２型糖尿病およびその他のインスリン抵抗性症候群、高血圧、アテローム動脈硬化症、脂肪血症、例えば乾癬などの炎症性皮膚疾患、炎症性腸疾患、および多発性硬化症やアルツハイマー病などの炎症性神経変性病、良性、悪性腫瘍または転移腫瘍などの増殖性疾患など、種々の臨床的疾患の処置および予防のために有用である。特にＰＰＡＲγは脂肪細胞の分化に重要な役割を果たしている。肥大化した脂肪細胞は、インスリン抵抗性を惹起するサイトカインであるＴＮＦ-αや遊離脂肪酸を多く分泌しているが、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンなどのチアゾリジンジオン誘導体は、ＰＰＡＲγを活性化することにより、肥大化した脂肪細胞をアポトーシスによって減少させ、さらに前駆脂肪細胞から正常な機能を有する小型脂肪細胞への分化を促進することでインスリン抵抗性を改善する（非特許文献１、２）。すでに、ピオグリタゾンとロシグリタゾンのＰＰＡＲγ作動薬が糖尿病治療薬として臨床的に用いられている（特許文献１、２）。
ＰＰＡＲγ作動薬は、糖尿病以外にもメタボリックシンドローム、肥満、前糖尿病状態である耐糖能異常およびその他のインスリン抵抗性症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、乾癬などの炎症性疾患、炎症性腸疾患などの疾患の治療および／または予防剤として有用である。また、良性あるいは悪性腫瘍または転移腫瘍などの増殖性疾患の治療および／または予防剤として有用であることが報告されている（非特許文献３、４）。
ＰＰＡＲγに対する選択的な部分作動薬は既存の完全作動薬（チアゾリジンジオン誘導体など）と比較し、体重増加、脂肪細胞蓄積などの副作用を伴わないことが報告されている（非特許文献５）。
下記式（Ａ）で表される３環系化合物およびその誘導体がＰＰＡＲ作動薬／拮抗薬／調節剤として知られている（特許文献３）。
Figure 0005559689
３環系化合物である下記式（Ｂ）で表される化合物およびその誘導体が、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用に基づく優れた降圧作用を有することが知られている（特許文献４参照）。
Figure 0005559689
特開昭６１−２６７５８０号公報 特開平１−１３１１６９号公報 国際公開第２００５／１０５７３６号パンフレット 特開平６−２２８０６５号公報
ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、１９９５年、第２７０巻、ｐ．１２９５３ ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９９６年、第３９巻、ｐ．６６５ オンコジーン（Ｏｎｃｏｇｅｎ）、２００６年、第２５巻、ｐ．２３０４ ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ）、２００８年、第４４巻、１２号、ｐ．１７３４ モレキュラー・エンドクリノロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、２００３年、１７巻、４号、ｐ．６６２
本発明の目的は、ＰＰＡＲγ作動活性を有する新規な３環系化合物またはその薬学的に許容される塩等を提供することにある。本発明で提供される３環系化合物またはその薬学的に許容される塩は、２型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、高血圧、高脂血症、メタボリックシンドローム、内臓肥満、肥満症、高トリグリセリド血症、炎症性皮膚疾患(例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、日光性皮膚炎など)、炎症性疾患（例えば、リウマチ性関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、子宮内膜炎など）、増殖性疾患（例えば、アテローム性硬化症、血管狭窄、再狭窄、良性、悪性腫瘍または転移腫瘍の増殖など）、炎症性神経精神疾患（例えば、多発性硬化症など）、腫瘍増殖および転移に関連する血管新生および病的血管形成、神経変性性神経精神疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病など）、動脈硬化、心臓病、脳卒中、腎疾患などの循環器疾患などの治療および／または予防剤として有用である。
また別の目的は、３環系化合物を有効成分として含有するＰＰＡＲγ作動剤を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（４５）に関する。
（１）一般式（Ｉ）
Figure 0005559689
[式中、Ｚは、単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、Ｓ，ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)ｎまたはＳ(Ｏ)ｎＣＨ２（式中、ｎは０から２の整数を表す）を表し、
Ｙは、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキルまたはハロゲンを表し、
Ｘは、水素原子、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシメチル、アミノメチル、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいアリールカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルカルバモイル、置換基を有していてもよいシクロアルキルスルホニルカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノスルホニルカルバモイル、置換基を有していてもよいアリールスルホニルカルバモイル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環カルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイルアミノメチル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルアミノメチル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、
Ａは、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、
ＢおよびＣは、同一または異なって、芳香族炭素環または芳香族複素環を表し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、または低級アルキルを表し、
Ｖは、単結合、Ｏ、ＮＲＡ（式中、ＲＡは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイルまたは置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルを表す）またはＳを表し、
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なって水素原子または低級アルキルを表す]
で表される３環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（２）
Figure 0005559689
が、下記式c２０〜c２２
Figure 0005559689
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ前記と同義であり、ＹＡは低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルを表し、
ＸＢは、下記基（ｂ１９）〜（ｂ２４）
Figure 0005559689
（式中、ＲＢ−３は置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアリールを表す）を表す）を表し、
Ａは下記基（ａ３８）または（ａ３９）
Figure 0005559689
（式中、Ｒ１Ａは、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよいシクロアルキルを表し、ＲＬおよびＲＭは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン、カルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルキル、または置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルアミノを表す）を表し、
Ｖは単結合を表し、
Ｒ10およびＲ11は、同一または異なって水素原子または低級アルキルである、（１）記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（３）
Figure 0005559689
が、下記式c２０
Figure 0005559689
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＸＢ、およびＹAはそれぞれ前記と同義である）を表し、
Ａが下記基（ａ３８−１）
Figure 0005559689
（式中、Ｒ１Ａ−１は、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルを表し、ＲＬ−１およびＲＭ−１は、同一または異なって、水素原子、ハロゲンまたは置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）で表される、（２）記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（４）
Figure 0005559689
が、下記式c２４
Figure 0005559689
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＹAはそれぞれ前記と同義であり、ＸCは、下記基（ｂ２０）
Figure 0005559689
を表す）を表し、
Ｒ１Ａは、ヒドロキシ以外の置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよいシクロアルキルを表し、
ＲＬおよびＲＭは、同一または異なって、水素原子、低級アルキル、ハロゲン、カルバモイル、または置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイルで表される、（２）記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（５）Ａが下記基（ａ３８−２）
Figure 0005559689
（式中、Ｒ１Ａ−２は、ヒドロキシ以外の置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよいシクロアルキルを表し、ＲＬ−２およびＲＭ−２は、同一または異なって、水素原子、低級アルキル、ハロゲン、カルバモイル、または置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイルを表す）で表される、（４）記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（６）ＸBが下記式（ｂ１９）、（ｂ２０）または（ｂ２２）
Figure 0005559689
からなる群から選ばれる基である（３）記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（７）ＸＢが下記基（ｂ２０）
Figure 0005559689
で表される、（３）記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（８）
Figure 0005559689
が下記式ｃ７〜ｃ９
Figure 0005559689
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＸＢはそれぞれ前記と同義である）を表し、
Ａが下記式
Figure 0005559689
（式中、ＲＣは水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、オキソ、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルカノイルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルアミノ、−ＮＲＦＲＧ（式中、ＲＦおよびＲＧは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、または置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルを表すか、またはＲＦとＲＧが、それぞれが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）、−ＣＯＮＲＨＲＩ（式中、ＲＨおよびＲＩは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、または置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルを表すか、またはＲＨとＲＩが、隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、Ｒ１−２は、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表し、ＲＪは、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基（但し、ベンゾイミダゾリル基を除く）または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基である）を表し、
Ｖは単結合を表す、（１）記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（９）
Figure 0005559689
が下記式ｃ１７
Figure 0005559689
（式中、ＸC、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ前記と同義である）を表し、
Ｒ１−２が、ヒドロキシ以外の置換基を有していてもよい低級アルキルである、（８）記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（１０）
Figure 0005559689
が下記式ｃ１８
Figure 0005559689
（式中、ＸＤは、下記基（ｂ２４）
Figure 0005559689
であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ前記と同義である）である、（８）記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（１１）
Figure 0005559689
が下記式ｃ１９
Figure 0005559689
（式中、ＸEは、下記基（ｂ１９）
Figure 0005559689
であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ前記と同義である）であり、
Ｒ１−２が、低級アルキルであり、
ＲＪが、フッ素原子を置換基に有していてもよいフェニル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、または５−メチルオキサゾール−２−イルである（８）記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（１２）ＸＢが、下記式（ｂ２０）
Figure 0005559689
であり、
Ｒ１−２が、低級アルキルである、（８）記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（１３）Ｘが、水素原子、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシメチル、アミノメチル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいアリールカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノスルホニルカルバモイル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環カルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイルアミノメチル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルアミノメチルまたは式（ｂ１）〜（ｂ１６）
Figure 0005559689
（式中、ＲＢ−１は、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルを表し、ＲＢ−２は、置換基を有していてもよいシクロアルキルを表し、ＲＢは、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルを表し、破線は存在しないかまたは単結合を表す）
のいずれかで表される（１）記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（１４）Ａが、式（ａ１）〜（ａ３４）
Figure 0005559689
（式中、Ｒ1、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環カルボニル、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、Ｒ１−１は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環カルボニル、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基または置換基を有していてもよいアラルキルオキシを表し、ＲＣ、ＲＤおよびＲＥは、同一または異なって前記ＲＣと同義であり、ＲＫは、置換基を有していてもよいシクロアルキル、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、カルバモイル、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいアラルキル、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、ＲＤ−１は置換基を有していてもよいシクロアルキルを表す）のいずれかで表される（１）記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（１５）Ｖが、Ｏ、ＮＲＡ（式中、ＲＡは前記と同義である）またはＳである（１）または（１４）に記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（１６）Ｒ１０とＲ１１の少なくともいずれか一方が低級アルキルである（１）記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（１７）
Figure 0005559689
が、下記式c１０〜c１３
Figure 0005559689
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＸおよびＹはそれぞれ前記と同義である）のいずれかで表される、（１）記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（１８）Ｘが、下記式（ｂ１７）または（ｂ１８）である（１）、（１４）、（１５）、または（１６）のいずれかに記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
Figure 0005559689
（１９）Ａが下記式（ａ１）〜（ａ１４）および（ａ２３）〜（ａ３４）からなる群から選ばれる基であり、
Ｖが単結合である（１）、（１３）または（１６）のいずれかに記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
Figure 0005559689
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１−１、ＲＤ−１、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥおよびＲＫはそれぞれ前記と同義である）
（２０）Ｖが、Ｏ、ＮＲＡ（式中、ＲＡは前記と同義である）またはＳである（１３）、（１４）または（１６）に記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（２１）Ａが、下記式（ａ１５）〜（ａ２２）からなる群から選ばれる基を表し、
Figure 0005559689
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記と同義である）
ＶがＯまたはＮＲＡ（式中、ＲＡは前記と同義である）である（１）、（１３）または（１６）のいずれかに記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（２２）Ａが下記式
Figure 0005559689
（式中、Ｒ１、ＲＣおよびＲＤ−１はそれぞれ前記と同義である）である（１）、（１３）、（１５）または（１６）に記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（２３）
Figure 0005559689
が、下記式ｃ１〜ｃ３
Figure 0005559689
[式中、Ｙ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ前記と同義であり、ＸＡは下記式（ｂ１）〜（ｂ１６）
Figure 0005559689
（式中、ＲＢ−１、ＲＢ−２およびＲＢはそれぞれ前記と同義であり、破線は存在しないかまたは単結合を表す）のいずれかを表す] からなる群から選ばれる基である（１）、（１４）、（１５）、または（１６）のいずれかに記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（２４）
Figure 0005559689
が下記式c４〜c６
Figure 0005559689
（式中、ＸＡ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ前記と同義である）からなる群から選ばれる基である（１）、（１４）、（１５）、または（１６）のいずれかに記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（２５）Ｒ１０とＲ１１の少なくとも一方が、低級アルキルである（１３）、（１４）、または（１５）のいずれかに記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（２６）Ｘが、下記式（ｂ１９）、（ｂ２０）または（ｂ２２）
Figure 0005559689
である（１４）、（１５）、（１６）、（１７）、（１９）、（２０）、（２１）、（２２）、または（２５）のいずれかに記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（２７）Ｘが、下記式（ｂ１９）
Figure 0005559689
である（１４）、（１５）、（１６）、（１７）、（１９）、（２０）、（２１）、（２２）、または（２５）のいずれかに記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（２８）Ｘが、下記式（ｂ２０）
Figure 0005559689
である（１４）、（１５）、（１６）、（１７）、（１９）、（２０）、（２１）、（２２）、または（２５）のいずれかに記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（２９）Ａが下記式（ａ３５）〜（ａ３７）から選ばれる基である（１３）、（１５）、（１６）、（１７）、（１８）、（２０）、（２３）、（２４）、（２５）、（２６）、（２７）、または（２８）のいずれかに記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
Figure 0005559689
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ前記と同義である）
（３０）Ａが下記式（ａ３６）である（１３）、（１５）、（１６）、（１７）、（１８）、（２０）、（２３）、（２４）、（２５）、（２６）、（２７）、または（２８）のいずれかに記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
Figure 0005559689
（式中、Ｒ１、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ前記と同義である）
（３１）Ｖが単結合である（１３）、（１４）、（１６）、（１７）、（１８）、（２２）、（２３）、（２４）、（２５）、（２６）、（２７）、（２８）、（２９）、または（３０）のいずれかに記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（３２）Ｒ１０とＲ１１が、ともに水素である（１３）、（１４）、（１５）、（１７）、（１８）、（１９）、（２０）、（２１）、（２２）、（２３）、（２４）、（２６）、（２７）、（２８）、（２９）、（３０）、または（３１）のいずれかに記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（３３）
Figure 0005559689
が、下記式c１４
Figure 0005559689
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＹはそれぞれ前記と同義である）で表される（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、（１８）、（１９）、（２０）、（２１）、（２２）、（２５）、（２６）、（２７）、（２８）、（３０）、（３１）、または（３２）のいずれかに記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（３４）
Figure 0005559689
が、下記式ｃ１５
Figure 0005559689
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＹはそれぞれ前記と同義である）で表される（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、（１８）、（１９）、（２０）、（２１）、（２２）、（２５）、（２６）、（２７）、（２８）、（２９）、（３０）、（３１）、または（３２）に記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（３５）
Figure 0005559689
が下記式ｃ１６
Figure 0005559689
（式中、ＹＢは水素であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ前記と同義である）で表される（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、（１８）、（１９）、（２０）、（２１）、（２２）、（２５）、（２６）、（２７）、（２９）、（３０）、（３１）、または（３２）に記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（３６）（１）〜（３５）のいずれかに記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（３７）（１）〜（３５）のいずれかに記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＰＡＲγ作動剤。
（３８）（１）〜（３５）のいずれかに記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＰＡＲγが関与する疾患の治療および／または予防剤。
（３９）ＰＰＡＲγが関与する疾患が、２型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、高血圧、高脂血症、メタボリックシンドローム、内臓肥満、肥満症、高トリグリセリド血症および腫瘍からなる群から選ばれる疾患である（３８）記載の剤。
（４０）（１）〜（３５）のいずれかに記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含むＰＰＡＲγを作動させる方法。
（４１）（１）〜（３５）のいずれかに記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含むＰＰＡＲγが関与する疾患の治療および／または予防方法。
（４２）ＰＰＡＲγが関与する疾患が、２型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、高血圧、高脂血症、メタボリックシンドローム、内臓肥満、肥満症、高トリグリセリド血症および腫瘍からなる群から選ばれる疾患である（４１）記載の方法。
（４３）ＰＰＡＲγ作動剤製造のための（１）〜（３５）のいずれかに記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
（４４）ＰＰＡＲγが関与する疾患の治療および／または予防剤の製造のための（１）〜（３５）のいずれかに記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
（４５）ＰＰＡＲγが関与する疾患が、２型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、高血圧、高脂血症、メタボリックシンドローム、内臓肥満、肥満症、高トリグリセリド血症および腫瘍からなる群から選ばれる疾患である（４４）記載の使用。
本発明により、ＰＰＡＲγ作動活性を有する、例えば、２型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、高血圧、高脂血症、メタボリックシンドローム、内臓肥満、肥満症、高トリグリセリド血症、炎症性皮膚疾患(例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、日光性皮膚炎など)、炎症性疾患（例えば、リウマチ性関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、子宮内膜炎など）、増殖性疾患（例えば、アテローム性硬化症、血管狭窄、再狭窄、良性、悪性腫瘍または転移腫瘍の増殖など）、炎症性神経精神疾患（例えば、多発性硬化症など）、腫瘍増殖および転移に関連する血管新生および病的血管形成、神経変性性神経精神疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病など）、動脈硬化、心臓病、脳卒中、腎疾患などの循環器疾患などの治療および／または予防剤として有用な、新規な３環系化合物またはその薬学的に許容される塩等が提供される。
また、３環系化合物を有効成分として含有するＰＰＡＲγ作動剤が提供される。
以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
一般式（Ｉ）の各基の定義において、
低級アルキルならびに低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイル、低級アルキルスルホニルカルバモイル、低級アルキルアミノスルホニルカルバモイル、低級アルカノイルアミノメチル、低級アルキルスルホニルアミノ、および低級アルキルスルホニルアミノメチルの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどがあげられる。ジ低級アルキルカルバモイルの２つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜１０のアルケニルがあげられ、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどがあげられる。
シクロアルキルおよびシクロアルキルスルホニルカルバモイルのシクロアルキル部分としては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキルがあげられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがあげられる。
アラルキルおよびアラルキルオキシのアラルキル部分としては、例えば炭素数７〜１６のアラルキルがあげられ、より具体的にはベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシル、フェニルヘプチル、フェニルオクチル、フェニルノニル、フェニルデシル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチルブチル、ナフチルペンチル、ナフチルヘキシル、アントリルメチル、アントリルエチルなどがあげられる。
アリールならびにアリールカルバモイル、アリールスルホニルカルバモイル、およびアリールオキシのアリール部分としては、例えば炭素数６〜１４のアリールがあげられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アズレニル、アントリルなどがあげられる。
芳香族炭素環としては、ベンゼン環、ナフタレン環などがあげられる。
脂肪族複素環基および脂肪族複素環カルボニルの脂肪族複素環基部分としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂肪族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、４，５−ジヒドロオキサジアゾリル、チオモルホリニル、２Ｈ−オキサゾリル、２Ｈ−チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ−２Ｈ−クロマニル、ジヒドロ−１Ｈ−クロマニル、ジヒドロ−２Ｈ−チオクロマニル、ジヒドロ−１Ｈ−チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニルなどがあげられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルなどがあげられる。
芳香族複素環としては、チオフェン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、フラン環、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、イソオキサゾール環、イソチアゾール環などがあげられる。
隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む５員または６員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、アゼパニル、ピロリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、２Ｈ−オキサゾリル、チオキサゾリジニル、２Ｈ−チオキサゾリル、モルホリノ、チオモルホリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インドリル、イソインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾイミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロインダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニルなどがあげられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノスルホニルカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルアミノ、置換基を有していてもよい低級アルカノイルアミノメチルおよび置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルアミノメチルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、
ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ３−８シクロアルキル、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ６−１４アリール、Ｃ６−１４アリールオキシ、Ｃ７−１６アラルキルオキシ、Ｃ２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ７−１５アロイルオキシ、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、−ＮＲＸＲＹ（式中、ＲＸおよびＲＹは同一または異なって、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、芳香族複素環基、Ｃ７−１６アラルキル、Ｃ２−１１アルカノイル、Ｃ７−１５アロイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルまたはＣ７−１６アラルキルオキシカルボニルを表す）、Ｃ２−１１アルカノイル、Ｃ７−１５アロイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル、Ｃ１−１０アルキルスルホニルカルバモイル、Ｃ１−１０アルキルカルバモイル、ジＣ１−１０アルキルカルバモイルなどからなる群から選ばれる置換基があげられる。
置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシ、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ、置換基を有していてもよいアリールカルバモイル、置換基を有していてもよいアリールスルホニルカルバモイル、および置換基を有していてもよい芳香族複素環基における置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ７−１６アラルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ハロゲン化Ｃ６−１４アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ、Ｃ７−１６アラルキルオキシ、Ｃ２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ７−１５アロイルオキシ、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、−ＮＲＸＲＹ（式中、ＲＸおよびＲＹは前記と同義である）、Ｃ２−１１アルカノイル、Ｃ７−１５アロイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル、Ｃ１−１０アルキルカルバモイル、ジＣ１−１０アルキルカルバモイル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、ヒドロキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニルカルバモイルＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルバモイルＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル芳香族複素環基、ヒドロキシ芳香族複素環カルボニル、ヒドロキシＣ１−１０アルキルカルバモイル、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、ハロゲン化Ｃ１−１０アルキルなどからなる群から選ばれる置換基があげられる。
置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキルスルホニルカルバモイル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環カルボニルおよび置換基を有していてもよい隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−１０アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ、Ｃ７−１６アラルキルオキシ、Ｃ２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ７−１５アロイルオキシ、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、−ＮＲＸＲＹ（式中、ＲＸおよびＲＹは前記と同義である）、Ｃ２−１１アルカノイル、Ｃ７−１５アロイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル、Ｃ１−１０アルキルカルバモイル、ジＣ１−１０アルキルカルバモイルなどからなる群から選ばれる置換基があげられる。
ここで示したＣ１−１０アルキルならびにＣ１−１０アルコキシ、Ｃ２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、Ｃ２−１１アルカノイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルキルスルホニルカルバモイル、Ｃ１−１０アルキルカルバモイルおよびジＣ１−１０アルキルカルバモイルのＣ１−１０アルキル部分としては、例えば前記低級アルキルの例示であげた基が例示される。ジＣ１−１０アルキルカルバモイルにおける２つのＣ１−１０アルキルは同一でも異なっていてもよい。
Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキルのＣ１−１０アルコキシのＣ１−１０アルキル部分は、例えば前記Ｃ１−１０アルキルの例示であげた基が例示され、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキルのＣ１−１０アルキル部分は、例えば前記Ｃ１−１０アルキルの例示であげた基から水素原子を一つ除いた基が例示される。
ヒドロキシＣ１−１０アルキルのＣ１−１０アルキル部分は、例えば前記Ｃ１−１０アルキルの例示であげた基から水素原子を一つ除いた基が例示される。
Ｃ１−１０アルコキシカルボニルＣ１−１０アルキルのＣ１−１０アルコキシカルボニルのＣ１−１０アルキル部分は、例えば前記Ｃ１−１０アルキルの例示であげた基が例示され、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルＣ１−１０アルキルのＣ１−１０アルキル部分は、例えば前記Ｃ１−１０アルキルの例示であげた基から水素原子を一つ除いた基が例示される。
Ｃ１−１０アルキルスルホニルカルバモイルＣ１−１０アルキルのＣ１−１０アルキルスルホニルカルバモイルのＣ１−１０アルキル部分は、例えば前記Ｃ１−１０アルキルの例示であげた基が例示され、Ｃ１−１０アルキルスルホニルカルバモイルＣ１−１０アルキルのＣ１−１０アルキル部分は、例えば前記Ｃ１−１０アルキルの例示であげた基から水素原子を一つ除いた基が例示される。
Ｃ１−１０アルキルカルバモイルＣ１−１０アルキルのＣ１−１０アルキルカルバモイルのＣ１−１０アルキル部分は、例えば前記Ｃ１−１０アルキルの例示であげた基が例示され、Ｃ１−１０アルキルカルバモイルＣ１−１０アルキルのＣ１−１０アルキル部分は、例えば前記Ｃ１−１０アルキルの例示であげた基から水素原子を一つ除いた基が例示される。
ハロゲン化Ｃ６−１４アリールのハロゲン部分は、前記ハロゲンの例示であげた基が例示され、ハロゲン化Ｃ６−１４アリールのＣ６−１４アリール部分は、例えば前記Ｃ６−１４アリールの例示であげた基から水素原子を一つ除いた基が例示される。
Ｃ１−１０アルキル芳香族複素環基のＣ１−１０アルキル部分としては、例えば前記Ｃ１−１０アルキルの例示であげた基が例示され、Ｃ１−１０アルキル芳香族複素環基の芳香族複素環基部分は、例えば前記芳香族複素環基の例示であげた基から水素原子を一つ除いた基が例示される。
ヒドロキシ芳香族複素環カルボニルの芳香族複素環部分としては、例えば前記芳香族複素環基の例示であげた基から水素原子を一つ除いた基が例示される。
ヒドロキシＣ１−１０アルキルカルバモイルのＣ１−１０アルキル部分としては、例えば前記Ｃ１−１０アルキルの例示であげた基から水素原子を一つ除いた基が例示される。
Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノのＣ１−１０アルキル部分としては、例えば前記Ｃ１−１０アルキルの例示であげた基が例示される。
ハロゲン化Ｃ１−１０アルキルのＣ１−１０アルキル部分としては、例えば前記Ｃ１−１０アルキルの例示であげた基から水素原子を一つ除いた基が例示される。
Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８シクロアルコキシのシクロアルキル部分としては、例えば前記シクロアルキルの例示であげた基が例示される。
Ｃ６−１４アリールならびにＣ６−１４アリールオキシ、Ｃ７−１５アロイル、Ｃ７−１５アロイルオキシおよびＣ６−１４アリールオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば前記アリールの例示であげた基が例示される。
Ｃ７−１６アラルキルならびにＣ７−１６アラルキルオキシおよびＣ７−１６アラルキルオキシカルボニルのＣ７−１６アラルキル部分としては、例えば前記アラルキルの例示であげた基が例示される。
脂肪族複素環基、芳香族複素環基およびハロゲンは、それぞれ例えば前記脂肪族複素環基、前記芳香族複素環基および前記ハロゲンの例示であげた基が例示される。
化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩は、例えば薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。化合物（Ｉ）の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
化合物（I）としては、（１）〜（３５）に記載の化合物が好ましいが、より具体的な一態様としては、一般式（ＩＡ−Ａ）または（ＩＡ−Ｂ）においてそれぞれＤ、Ｙｘ、ＺＸ、Ｒ１Ｘ、Ｒ２Ｘ、Ｒ３Ｘ、Ｒ４Ｘ、Ｒ５Ｘ、Ｒ６Ｘ、Ｒ７Ｘ、Ｒ８Ｘ、Ｒ９Ｘ、Ｒ１０Ｘ、Ｒ１１Ｘ、およびＡＸで表される置換基およびそれら置換基の任意の組み合わせが好ましい。
Figure 0005559689
１）化合物（ＩＡ−Ａ）であるとき、
Ｒ４Ｘ、Ｒ５Ｘ、Ｒ６Ｘ、Ｒ７Ｘ、Ｒ８Ｘ、およびＲ９Ｘは、例えば水素原子などが好ましく、
Ｒ１Ｘは、例えばメチル、エチル、プロピルなどが好ましく、エチル、プロピルなどがより好ましく、
Ｒ２Ｘは、例えばフェニル、チオフェン-2-イル、オキサゾール-2-イルなどが好ましく、フェニル、オキサゾール-2-イルなどがより好ましく、
Ｒ３Ｘは、例えばメチルなどが好ましく、
Ｒ１０Ｘ、Ｒ１１Ｘは、水素原子、メチルが好ましく、
ＡＸは、例えば（ｂ２０）
Figure 0005559689
が好ましい。
２）化合物（ＩＡ−Ｂ）であるとき、
ＺＸはＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２Ｏが好ましく、
Ｒ４Ｘ、Ｒ５Ｘ、Ｒ６Ｘ、Ｒ７Ｘ、Ｒ８Ｘ、およびＲ９Ｘは、例えば水素原子などが好ましく、
Ｄは、ＣＨまたはＮであり、ＣＨがさらに好ましく、
Ｒ１Ｘは、エチル、イソプロピル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシメチル、シクロプロピル、ベンジル、フェニル、などが好ましく、プロピル、シクロプロピルなどがより好ましく、
Ｒ２Ｘは、水素原子、メチルが好ましく、水素原子がさらに好ましく、
Ｒ３Ｘは、水素原子、メチル、２−メトキシメチル、塩素原子、カルバモイル、２−ヒドロキシエチルカルバモイルなどが好ましく、塩素原子、メチルなどがさらにより好ましく、
Ｒ１０Ｘは、水素原子、メチルが好ましく、水素原子がさらに好ましく、
Ｒ１１Ｘは、水素原子が好ましく、
ＹＸとしては、例えばメチル、エチル、プロピル、シクロプロピルが好ましく、メチル、シクロプロピルがさらに好ましく、メチルがより好ましく、
ＡＸは、例えば上記式（ｂ２０）が好ましい。
さらに、一般式（ＩＡ−Ｃ）
Figure 0005559689
（Ｒ１Ｘ、Ｒ２Ｘ、Ｒ３Ｘ、Ｒ４Ｘ、Ｒ５Ｘ、Ｒ６Ｘ、Ｒ７Ｘ、Ｒ８Ｘ、Ｒ９Ｘ、Ｒ１０Ｘ、Ｒ１１Ｘ、およびＡＸは、前記式（ＩＡ−Ａ）で挙げた基が例示される）、
または（ＩＡ−Ｄ）
Figure 0005559689
（Ｄ、Ｙｘ、ＺＸ、Ｒ１Ｘ、Ｒ２Ｘ、Ｒ３Ｘ、Ｒ４Ｘ、Ｒ５Ｘ、Ｒ６Ｘ、Ｒ７Ｘ、Ｒ８Ｘ、Ｒ９Ｘ、Ｒ１０Ｘ、Ｒ１１Ｘ、およびＡＸは、前記式（ＩＡ−Ｂ）で挙げた基が例示される）
で表される化合物がより好ましく、それぞれＤ、Ｙｘ、ＺＸ、Ｒ１Ｘ、Ｒ２Ｘ、Ｒ３Ｘ、Ｒ４Ｘ、Ｒ５Ｘ、Ｒ６Ｘ、Ｒ７Ｘ、Ｒ８Ｘ、Ｒ９Ｘ、Ｒ１０Ｘ、Ｒ１１Ｘ、およびＡＸで表される置換基およびそれら置換基の任意の組み合わせがさらに好ましい。
次に化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が該製造法の条件下で変化するかまたは該製造法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および除去方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第３版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．（１９９９年）などに記載の方法］などを用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。
製造法１
化合物（Ｉ）のうち、Ｘがシアノまたはカルボキシである化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）は、以下の工程に従い製造することができる。
Figure 0005559689
［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ＹおよびＺはそれぞれ前記と同義であり、Ｗは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどの脱離基を表し、ＶａはＯ、ＮＲＡ（式中、ＲＡは前記と同義である）、またはＳを表し、Ｍはリチウム、ナトリウム、ＭｇＸ１（Ｘ１は塩素原子、臭素原子などを表す）などを表し、ＲａａおよびＲｂｂはメチル、エチルなどの低級アルキルまたはフェニルなどのアリールを表す。］
工程１
化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＩＩａ）と１当量〜５当量の化合物（ＩＩｂ）とを、１当量〜大過剰の塩基の存在下、溶媒中、−２０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜１２０時間反応させることにより得ることができる。
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどがあげられる。溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリルなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
ここで、化合物（ＩＩａ）は特許第２５２６００５号、ＷＯ２００４/０５２８４７（Lilly）などに記載の方法により得ることができ、化合物（ＩＩｂ）は市販あるいは公知の方法（例えば、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティー・パーキン・トランザクション１（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１）、１９９２年、ｐ．３１３、シンセティック・コミュニケーションズ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、１９９７年、第２７巻、ｐ．１６２１、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１９８７年、ｐ．４１１）またはそれに準じた方法により得ることができる。
工程２
化合物（ＩＩＩ）を、１当量〜大過剰の還元剤またはアルキル金属試薬で、溶媒中、−２０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜１２０時間反応させることにより、Ｒ１０およびＲ１１が同一である化合物（ＩＶ）を得ることができる。また、Ｒ１０およびＲ１１が共に水素である化合物（ＩＶ）を、溶媒中、酸化剤で反応させアルデヒドとし、アルキル金属試薬で上記と同様に処理すること、および再度酸化剤で反応させケトンとし、アルキル金属試薬で上記と同様に処理することで、Ｒ１０とＲ１１が異なる化合物（ＩＶ）を合成することができる。
還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、リチウムアルミニウムハイドライド、ジイソブチルアルミニウムハイドライドなどがあげられ、アルキル金属試薬としては、例えばアルキルリチウム、アルキルマグネシウムクロリド、アルキルマグネシウムブロミド、アルキルマグネシウムヨージド、アルキル亜鉛などがあげられ、酸化剤としては、１,１,１-トリアセトキシ-１,１-ジヒドロ-１,２-ベンズヨードキソール-３(１Ｈ)-オン、三酸化硫黄ピリジン錯体、クロロクロム酸ピリジニウムなどがあげられる。溶媒としては、例えばＴＨＦ、エーテル、ジオキサン、ジクロロメタン、ヘキサン、トルエンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
工程３
化合物（Ｖ）は、化合物（ＩＶ）を１当量〜大過剰量のハロゲン化剤またはスルホニル化剤の存在下、溶媒中または無溶媒で、−２０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることで得ることができる。ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル；三臭化リン；三臭化ホウ素；トリフェニルホスフィン、２，６−ルチジンおよび四塩化炭素の組み合わせ；トリフェニルホスフィン、２，６−ルチジンおよび四臭化炭素の組み合わせ；メタンスルホニルクロリドおよび塩化リチウムの組み合わせ；メタンスルホニルクロリドおよび臭化リチウムの組み合わせなどがあげられる。スルホニル化剤としては、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドなどがあげられる。溶媒としては、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリルなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
工程４
化合物（Ｉａ）は、化合物（Ｖ）と１当量〜５当量の化合物（Ｖａ）または（Ｖａａ）とを、必要により１当量〜大過剰の塩基の存在下、溶媒中、−２０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜１２０時間反応させることにより得ることができる。
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミンなどがあげられる。溶媒としては、例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、アセトニトリル、イソプロピルアルコールなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
ここで、化合物（Ｖａ）は市販あるいは公知の方法（例えば、米国特許第５３３２７４４号、欧州特許第４００８３５号、特開平５-７８３２２８など）またはそれに準じた方法により得ることができる。
工程５
化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｉａ）を、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどの塩基の存在下、適当な含水溶媒、例えばメタノール、エタノール、エチレングリコール、ジオキサン、グライムと水との混合溶媒中、室温と用いる溶媒の沸点の間の温度で、１時間〜１２０時間反応させるか、または、硫酸、塩酸、酢酸などの水溶液もしくはそれらの酸よりなる混合物中で、室温と用いる溶媒の沸点の間の温度で、１時間〜１２０時間反応させるなど、ニトリル基を加水分解することにより得ることができる。または、一旦アミドを得たのち、再び上記の反応を行うことにより得ることもできる。
製造法２
化合物（Ｉ）のうち、Ｘが下記式（ｂ１５）、（ｂ１９）、（ｂ２０）、（ｂ２２）または（ｂ２３）
Figure 0005559689
（式中、ＲＢは前記と同義である）
である化合物（Ｉｃ）〜（Ｉｇ）は、以下の工程に従い製造することができる。
Figure 0005559689
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ＲＢ、Ｖ、ＹおよびＺはそれぞれ前記と同義である）
工程６
化合物（Ｉｃ）は、工程２で得られる化合物（Ｉａ）と１当量〜１０当量のナトリウムアジドとを、１当量〜大過剰量の弱酸の存在下、溶媒中、−２０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜１２０時間反応させることにより得ることができる。
弱酸としては、例えば塩化アンモニウム、トリエチルアミン塩酸塩などがあげられる。溶媒としては、例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
また別法として、化合物（Ｉｃ）は、化合物（Ｉａ）と１当量〜１０当量のナトリウムアジドとを、０．０１〜１０当量の添加剤の存在下、溶媒中、−１０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、１時間〜１２０時間反応させることにより得ることもできる。
添加剤としては、例えば塩化トリブチルスズ、塩化トリメチルスズ、ジブチルスズオキシドなどがあげられる。溶媒としては、例えばトルエン、キシレンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
工程７
化合物（Ｉａａ）は、化合物（Ｉａ）と、１当量〜大過剰量のヒドロキシルアミンとを、溶媒中、−２０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜１２０時間反応させることにより得ることができる。
ヒドロキシルアミンは、例えば塩酸ヒドロキシルアミンなどの無機酸塩を用いることができ、この場合は、等量程度のナトリウムメトキシドなどの塩基を共存させると良い。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
工程８
化合物（Ｉｄ）は、化合物（Ｉａａ）と、１当量〜大過剰のクロロ炭酸エステルとを、１当量〜大過剰の塩基存在下、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、トルエン、キシレンなどの溶媒中、−２０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させ、続いて、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、トルエン、キシレンなどの溶媒中、必要により触媒量〜１０当量の塩基の存在下、−２０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより得ることができる。上記工程は、生成物を単離することなく続けて反応液にクロロ炭酸エステルと塩基を加えていくことで、連続して行うこともできる。
クロロ炭酸エステルとしては、例えばクロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸プロピル、クロロ炭酸フェニルなどがあげられる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシドなどがあげられる。
工程９
化合物（Ｉｅ）は、化合物（Ｉａａ）を、１当量〜大過剰のＮ，Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾールと、１当量〜大過剰の塩基存在下、溶媒中、−２０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより得ることができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセンなどがあげられる。溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、アセトンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
工程１０
化合物（Ｉｆ）は、化合物（Ｉａａ）を、１当量〜大過剰のＮ，Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾールと、１当量〜大過剰のルイス酸存在下、溶媒中、−２０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより得ることができる。
ルイス酸としては、例えば三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、塩化第一スズ、塩化亜鉛、シリカゲルなどがあげられる。溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノールなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
工程１１
化合物（Ｉｇ）は、化合物（Ｉａａ）を、１当量〜大過剰の酸無水物と、必要に応じて１当量〜大過剰の塩基存在下、溶媒中、−２０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより得ることができる。酸無水物としては、例えば無水酢酸、無水プロピオン酸、無水トリフルオロ酢酸などがあげられる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセンなどがあげられる。溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。また、別法として、化合物（Ｉａａ）と１当量〜大過剰のオルトエステルを、溶媒中または無溶媒で、−２０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより得ることができる。オルトエステルとしては、例えばオルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、オルト酢酸トリメチル、オルト酢酸トリエチルなどがあげられる。溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
製造法３
化合物（Ｉ）のうち、Ｘが下記式（ｂ２６）、（ｂ１６）または（ｂ１７）
Figure 0005559689
（式中、ＲＢは前記と同義であり、ＲＢ−４は、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキルまたは置換基を有していてもよいアリールを表す）
である化合物（Ｉｈ）〜（Ｉｊ）は、以下の工程に従い製造することができる。
Figure 0005559689
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ＲＢ、ＲＢ−４、Ｖ、ＹおよびＺはそれぞれ前記と同義である）
工程１２
化合物（Ｉｂｂ）は、化合物（Ｉｂ）を、１当量〜５０当量の縮合剤、１当量〜大過剰のヒドラジンと必要に応じて塩基の存在下、溶媒中、−２０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより得ることができる。縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩などがあげられる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセンなどがあげられる。溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、アセトンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
工程１３
化合物（Ｉｈ）は、化合物（Ｉｂｂ）を、１当量〜５０当量のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールと、必要に応じて塩基の存在下、溶媒中、−２０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより得ることができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセンなどがあげられる。溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、アセトンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
工程１４
化合物（Ｉi）は、化合物（Ｉｂｂ）を、１当量〜大過剰の酸無水物と、必要に応じて１当量〜大過剰の塩基存在下、溶媒中、−２０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより得ることができる。酸無水物としては、例えば無水酢酸、無水プロピオン酸、無水トリフルオロ酢酸などがあげられる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセンなどがあげられる。溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。また、別法として、化合物（Ｉｂｂ）と１当量〜大過剰のオルトエステルを、溶媒中または無溶媒で、−２０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより得ることができる。オルトエステルとしては、例えばオルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、オルト酢酸トリメチル、オルト酢酸トリエチルなどがあげられる。溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
工程１５
化合物（Ｉｊ）は、化合物（Ｉｂ）を、１〜５０当量のカルボン酸活性化剤で処理した後、１〜３０当量の塩基存在下、１〜５０当量の化合物（ＶＩ）と、溶媒中、−２０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより得ることができる。
カルボン酸活性化剤としては、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）またはその塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などがあげられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。塩基としては、例えばジアザビシクロウンデセン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどがあげられる。また、化合物（ＶＩ）は市販品として入手できる。
製造法４
化合物（Ｉ）のうち、Ｘが下記式（ｂ２７）〜（ｂ３１）または（ｂ６）
Figure 0005559689
（式中、ＲＢは前記と同義である）である化合物のうち、ＲＢが水素原子である化合物は、製造法２または３で合成された化合物（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）または（Ｉｈ）であり、ＲＢが置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルである化合物は、製造法２または３で合成した化合物（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）または（Ｉｈ）をＲＢ−１Ｕ（式中、Ｕは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどの脱離基を表し、ＲＢ−１は前記と同義である）および塩基で処理することで得られる。塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどがあげられる。
また別法として、（Ｉｃ）〜（Ｉｆ）、（Ｉｈ）と１当量〜５当量のＲＢ−１ＯＨ（式中、ＲＢ−１は前記と同義である）を、１当量〜大過剰量の縮合剤、および必要により１当量〜大過剰量のホスフィン化合物の存在下、溶媒中、−２０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより得ることができる。
縮合剤としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、（シアノメチレン）トリメチルホスホラン、（シアノメチレン）トリブチルホスホランなどがあげられる。ホスフィン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、ポリマー担持トリフェニルホスフィンなどがあげられる。溶媒としては、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタン、アセトニトリルなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
化合物（Ｉ）におけるＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｖ、Ｘ、ＹおよびＺなどに含まれる官能基の変換は、公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ 第２版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）著、Ｖｃｈ Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｍｂｈ（１９９９年）などに記載の方法］でまたはそれらに準じて行うこともできる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（Ｉ）の中には、幾何異性体、光学異性体などの立体異性体、互変異性体などが存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。
本発明によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を第１表〜第１５表に示す。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。
Figure 0005559689
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次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例１：一過的遺伝子導入によるPPARγのトランスアクチベーションアッセイによるPPARγ活性化作用
化合物（Ｉ）のPPARγに対するアゴニスト活性は、酵母の転写因子であるGAL4のDNA結合領域とPPARγリガンド結合領域とのキメラ核内レセプターを用いたトランスアクチベーションアッセイ法により測定した。具体的にはLehmannらの方法［ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J Biol Chem.）、1995年、第270巻、12953ページ］に準じた下記の方法で、化合物（Ｉ）のPPARγのアゴニスト活性を評価した。
10容量／容量％ウシ胎児血清（インビトロジェン社）の入ったダルベッコ改良イーグル培地（Dulbecco's Modified Eagle培地）（インビトロジェン社）で培養したHEK293EBNA細胞を用いた。10 cm2カルチャーディッシュ（岩城硝子）に密度1×105個／mLの上記の細胞を30 mL播種し、一晩培養した。スーパーフェクト トランスフェクション試薬（SuperFect Transfection Reagent）（キアゲン社）を用いて、ヒトPPARγのリガンド結合領域である174−475アミノ酸とGAL4のDNA結合領域である1−147アミノ酸を融合させたGAL4-PPARγキメラ核内レセプターを発現するプラスミドおよびGAL4応答性ルシフェラーゼを発現するレポータープラスミドを4：1の割合で一過的に細胞内に導入した。遺伝子導入の5時間後、カルチャーディッシュから細胞を剥離し、96ウェル白色プレート（住友ベークライト社）の各ウェルに密度2×10 4個／mLの剥離した細胞を100 μL播種し、一晩培養した。培地を取り除き、無血清のダルベッコ改良イーグル培地（Dulbecco's Modified Eagle培地）で希釈した種々の濃度の化合物（Ｉ）を100 μL添加し、5％炭酸ガス気流下（5% CO2）、37℃で24時間反応させた。一方、陽性コントロールとして、10 μmol／Lのピオグリタゾンを100 μL添加して、5％炭酸ガス気流下（5% CO2）、37℃で24時間反応させた。ルシフェラーゼの基質としてステディー−グロ（Steady-Glo）（プロメガ社）を各ウェルに100 μL添加して、よく攪拌した。直ちに、トップカウントNTX（TopCount NTX）（パッカード社）を用いてルシフェラーゼによる化学発光を測定した。
PPARγに対する化合物（Ｉ）のアゴニスト活性（活性率（％））を、ピオグリタゾン10 μmol/L添加時のアゴニスト活性を100％とした場合の相対活性として、以下の式に従って算出した。
Figure 0005559689
化合物（Ｉ）が最大活性を示す活性率をエフィカシーとし、エフィカシーの50％の活性率を示す濃度をEC50値として算出した。結果を第１６表に示した。
Figure 0005559689
上記の結果から、本発明の化合物（Ｉ）およびその薬学的に許容される塩は、PPARγ作動活性を有すると考えられた。従って、本発明の化合物（Ｉ）およびその薬学的に許容される塩は、PPARγが関与する各種疾患、例えば、２型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、高血圧、高脂血症、メタボリックシンドローム、内臓肥満、肥満症、高トリグリセリド血症、炎症性皮膚疾患(例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、日光性皮膚炎など)、炎症性疾患（例えば、リウマチ性関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、子宮内膜炎など）、増殖性疾患（例えば、アテローム性硬化症、血管狭窄、再狭窄、良性、悪性腫瘍または転移腫瘍の増殖など）、炎症性神経精神疾患（例えば、多発性硬化症など）、腫瘍増殖および転移に関連する血管新生および病的血管形成、神経変性性神経精神疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病など）、動脈硬化、心臓病、脳卒中、腎疾患などの循環器疾患などの治療および／または予防剤として期待される。
試験例２：糖尿病マウスにおける血糖および脂質低下作用
自然発症２型糖尿病モデルであるdb/dbマウス（6週齢、雌性）に、試験化合物を30 mg/kg/dayの用量で1日1回、6日間経口投与した。対照群には、溶媒（0.5％メチルセルロース溶液）を投与した。投与7日後、血漿中のグルコースおよびトリグリセライドを測定した。
本発明の化合物（Ｉ）の一部を上記の試験化合物として評価したところ、これらの化合物は血清グルコースおよびトリグリセライドの増加を顕著に抑制し、化合物（Ｉ）が、本試験の糖尿病モデルにおいて、血糖低下作用および脂質低下作用を有することが確かめられた。
試験例３：２型糖尿病ラットにおける耐糖能異常およびインスリン抵抗性改善作用
２型糖尿病であるZucker肥満ラットに試験化合物を3 mg/kgの用量で1日1回、4週間反復経口投与する。対照群には、溶媒（0.5％メチルセルロース溶液）を同様に投与する。投与4週間後、以下に示す経口糖負荷試験を実施する。また、飽食下で血漿中のインスリン値を測定する。
経口糖負荷試験：ラットを一晩絶食した後、グルコース溶液を2ｇ/kgの用量で経口投与する。グルコース溶液投与30分、60分および120分後にラット尾静脈から採血し、血糖値を測定する。
化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）あるいはその薬学的に許容される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される一種またはそれ以上の担体（例えば、希釈剤、溶剤、賦形剤など）と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤などがあげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤などを用いて製造できる。
非経口投与に適当な、例えば注射剤などは、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合液などの希釈剤または溶剤などを用いて製造できる。
化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人一人あたり、０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０５〜１００ｍｇの範囲で、１日１回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、成人一人あたり０．００１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１００ｍｇを１日１回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
以下、本発明を実施例および参考例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
なお、実施例および参考例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ ＮＭＲ）は、２７０ＭＨｚまたは３００ＭＨｚで測定されたものであり、化合物および測定条件によって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、ｂｒとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。
(E)-[2-(2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (化合物1)
参考例B1で得られた(E)-2-(2-ブロモメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)アセトニトリル (648 mg, 2.00 mmol) と2-プロピルベンズイミダゾール (385 mg, 2.40 mmol) をDMA (2 mL) に溶解し、炭酸カリウム (553 mg, 4.00 mmol) を加え、室温で14時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホルム/メタノール＝97/3）で精製することにより標記化合物 (化合物1) (778 mg, 96%) を得た。
ESI-MS m/z: 404 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.85-1.90 (m, 2H), 2.79 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.06 (br s, 4H), 5.29 (s, 2H), 5.67 (s, 1H), 6.79-6.88 (m, 2H), 7.11-7.35 (m, 7H), 7.43 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H).
(E)-[2-(2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]酢酸 (化合物2)
実施例1で得られた(E)-[2-(2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (260 mg, 0.64 mmol) をエタノール (2.5 mL) に溶解し、10 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 (1 mL) を加え、還流下24時間撹拌した。混合物を塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホルム/メタノール＝90/10）で精製することにより標記化合物 (化合物2) (243 mg, 89%) を得た。
ESI-MS m/z: 423 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.80-1.85 (m, 2H), 2.78 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 3.11 (br s, 4H), 5.26 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10-7.27 (m, 8H), 7.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H).
(E)-[2-(2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]酢酸アミド (化合物3)
実施例1で得られた(E)-[2-(2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (404 mg, 1.00 mmol) をエタノール (8 mL) に溶解し、2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL) を加え、70℃で2日間撹拌した。混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、濾過することにより標記化合物（化合物3） (279 mg, 66%) を得た。
ESI-MS m/z: 422 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.73-1.78 (m, 2H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.02 (br s, 4H), 5.42 (s, 2H), 6.16 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.04-7.23 (m, 7H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.54-7.60 (m, 1H).
(E)-2-(2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物4)
実施例1で得られた(E)-[2-(2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (200 mg, 0.496 mmol) をトルエン (5 mL) に溶解し、トリメチルシリルアジド (1.3 mL, 9.92 mmol) およびジブチルスズオキシド (123 mg, 0.496 mmol) を加え、90 ℃で24時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝99/1）で精製することにより標記化合物 (化合物4) (111 mg, 50%) を得た。
ESI-MS m/z: 447 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.79 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.80-7.28 (m, 8H), 7.32-7.44 (m, 2H), 7.56 (m, 1H).
(E)-2-(2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物5)
実施例1で得られた(E)-[2-(2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (467 mg, 1.16 mmol) を、エタノール (11 mL) に溶解し、ヒドロキシルアミン (50%水溶液, 2.13mL, 34.7 mmol) を加え、還流下16時間加熱し、混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を、DMF (5.5 mL) に溶解し、0 ℃でピリジン (112 μL, 1.39 mmol) およびクロロ炭酸エチル (133 μL, 1.39 mmol) を加え、室温で1時間撹拌した。混合物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をトルエン (11 mL) に溶解し、tert-ブトキシカリウム (195 mg, 1.74 mmol) を加え、室温で15分間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、有機層を5%クエン酸水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝99/1）で精製することにより標記化合物 (化合物5) (295 mg, 55%) を得た。
ESI-MS m/z: 463 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.00-7.40 (m, 8H) , 7.56 (m, 1H).
(E)-2-(2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-5-(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物6)
実施例5で得られた(E)-2-(2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (69 mg, 0.15 mmol) およびメタノール (30 μL, 0.75 mmol) をTHF (1 mL) に溶解し、0 ℃でポリマー担持トリフェニルホスフィン (150 mg, 0.45 mmol) およびアゾジカルボン酸ジtert-ブチル (104 mg, 0.45 mmol) を加え、室温で1時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン/酢酸エチル＝7/3→0/10）で精製することにより標記化合物 (化合物6) (65 mg, 92%) を得た。
ESI-MS m/z: 477 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.86-1.92 (m, 2H), 2.79-2.82 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 3.10 (br s, 4H), 5.31 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11-7.30 (m, 7H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76-7.77 (m, 1H).
(E)-2-(2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物7)
［工程1］ 実施例2で得られた(E)-[2-(2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]酢酸 (130 mg, 0.31 mmol) をTHF (1.5 mL) に溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール (80 mg, 0.49 mmol) を加え、室温で10分間撹拌した。反応液にヒドラジン1水和物 (60 μL, 1.24 mmol) を加え、室温で30分間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホルム/メタノール＝90/10）で精製することにより(E)-[2-(2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]酢酸ヒドラジド (172 mg) を定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.85-1.90 (m, 2H), 2.76-2.81 (m, 2H), 3.02 (br s, 4H), 3.74 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.85-6.87 (m, 1H), 7.12-7.31 (m, 8H), 7.75-7.76 (m, 1H).
［工程2］ 工程1で得られた(E)-[2-(2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]酢酸ヒドラジド (67 mg, 0.15 mmol) をジクロロメタン (1.5 mL) に溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール (75 mg, 0.46 mmol) を加え、室温で2時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸エチル/メタノール＝95/5）で精製することにより標記化合物 (化合物7) (52 mg, 73%) を得た。
ESI-MS m/z: 463 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.74-1.79 (m, 2H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.82 (br s, 2H), 3.32 (br s, 2H), 5.43 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.09-7.17 (m, 4H), 7.25-7.40 (m, 4H), 7.57-7.58 (m, 1H).
(E)-2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-5-(5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物8)
(E)-[2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (特許第2526005号; 220 mg, 0.53 mmol) をエタノール (5 mL) に溶解し、ヒドロキシルアミン (50%水溶液, 0.48 mL, 7.63 mmol) を加え、還流下16時間加熱し、混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を、アセトニトリル (5 mL) に溶解し、Ｎ，Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾール (141 mg, 0.79 mmol) およびDBU (315 μL, 2.11 mmol) を加え、室温で2時間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、有機層を5%クエン酸水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝95/5）で精製することにより標記化合物 (化合物8) (67 mg, 26%) を得た。
ESI-MS m/z: 494 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.70-2.97 (m, 2H), 2.80 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.20-3.36 (m, 2H), 5.40-5.50 (m, 2H), 6.22 (br s, 1H), 6.82-6.85 (m, 2H), 6.90-6.94 (m, 1H), 7.09 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30-7.45 (m, 3H).
(E)-2-(2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-5-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物9)
［工程1］ 実施例1で得られた(E)-[2-(2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (166 mg, 0.41 mmol) をエタノール (4mL) に溶解し、ヒドロキシルアミン (50%水溶液, 1.26 mL, 20.0 mmol) を加え、還流下14時間加熱し、混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝90/10）で精製することにより(E)-[2-(2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]-N-ヒドロキシアセトアミジン(190 mg) を定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.86 (dd, J= 15.1, 7.6 Hz, 2H), 2.75-3.50 (m, 4H), 2.78 (dd, J = 9.0, 6.4 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.14 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12-7.30 (m, 9H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H).
［工程2］ 工程1で得られた(E)-[2-(2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]-N-ヒドロキシアセトアミジン(65 mg, 0.149 mmol) にオルト蟻酸トリエチル (1 mL) を加え、80℃で2時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝80/20→0/100）で精製することにより標記化合物 (化合物9) (28 mg, 42%) を得た。
ESI-MS m/z: 447 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.86-1.91 (m, 2H), 2.78-2.81 (m, 2H), 3.02-3.48 (m, 4H), 5.29 (s, 2H), 6.76-6.88 (m, 3H), 7.06-7.26 (m, 7H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76-7.77 (m, 1H), 8.48 (s, 1H).
(E)-2-(2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-5-(5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物10)
実施例9工程1で得られた(E)-[2-(2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]-N-ヒドロキシアセトアミジン(70 mg, 0.16 mmol) をジクロロメタン (1 mL) に溶解し、トリエチルアミン (67 μL, 0.48 mmol) および無水トリフルオロ酢酸 (68 μL, 0.48 mmol) を加え、室温で4時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン/酢酸エチル＝90/10→50/50）で精製することにより標記化合物 (化合物10) (41 mg, 49%) を得た。
ESI-MS m/z: 515 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.72-3.48 (m, 4H), 2.80 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06-7.30 (m, 7H), 7.38 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
(E)-2-(2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-5-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物11)
実施例7の工程1で得られた(E)-[2-(2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]酢酸ヒドラジド (27 mg, 0.062 mmol) にオルト蟻酸トリエチル (0.5 mL) を加え、120℃で20時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝70/30→0/100）で精製することにより標記化合物 (化合物11) (26 mg, 93%) を得た。
ESI-MS m/z: 447 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.85-1.91 (m, 2H), 2.78-2.82 (m, 2H), 2.80-3.40 (m, 4H), 5.29 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.89 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.08-7.32 (m, 7H), 7.38 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H), 8.10 (d, J= 0.7 Hz, 1H).
N-{(E)-[2-(2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセチル}メタンスルホンアミド (化合物12)
実施例2で得られた(E)-[2-(2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]酢酸 (60 mg, 0.14 mmol) をDMF (0.6 mL) に溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール (92 mg, 0.57 mmol) を加え、室温で1時間撹拌した。反応液にメタンスルホンアミド (68 mg, 0.71 mmol) およびDBU (106 μL, 0.71 mmol) を加え、80℃で2時間撹拌した。混合物に水および5%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、濾過することにより標記化合物 (化合物12) (29 mg, 41%) を得た。
ESI-MS m/z: 500 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.90-1.95 (m, 2H), 2.83-3.30 (m, 4H), 3.05 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 6.22 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.87 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.20-7.45 (m, 8H), 7.94 (d, J= 7.7 Hz, 1H).
(E)-[2-(2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]エタノール (化合物13)
実施例2で得られた(E)-[2-(2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]酢酸 (80 mg, 0.189 mmol) を1,2-ジメトキシエタン (0.7 mL) に溶解し、N-メチルモルホリン (62 μL, 0.567 mmol) およびクロロ炭酸イソブチル (49 μL, 0.378 mmol) を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を水素化ホウ素ナトリウム (36 mg, 0.945 mmol) の水溶液 (0.6 mL) に0℃で加え、10分間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝95/5）で精製することにより標記化合物 (化合物13) (43 mg, 55%) を得た。
ESI-MS m/z: 407 (M - H)-; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.01 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.87 (m, 2H), 2.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.71-3.42 (m, 4H), 4.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.03 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.73-6.89 (m, 2H), 6.98-7.34 (m, 7H), 7.76 (d, J= 6.3 Hz, 1H).
N-{(E)-[2-(2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]エチル}メタンスルホンアミド (化合物14)
実施例13で得られた(E)-[2-(2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]エタノール (50 mg, 0.122 mmol) をTHF (1 mL) に溶解し、フタルイミド (27 mg, 0.183 mmol)、ポリマー担持トリフェニルホスフィン (102 mg, 0.305 mmol) およびアゾジカルボン酸ジt-ブチル (70 mg, 0.305 mmol) を加え、室温で1時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン/酢酸エチル＝70/30→50/50）で精製することによりイミド (51 mg, 52%) を得た。得られたイミド (42 mg, 0.078 mmol) をエタノール (1.4 mL) に溶解し、ヒドラジン１水和物 (76 μL, 1.56 mmol) を加え、室温で1.5時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝95/5→90/10）で精製することによりアミン (13 mg, 41%) を得た。得られたアミン (13 mg, 0.032 mmol) をジクロロメタン (1 mL) に溶解し、ピリジン (15 μL, 0.19 mmol) およびメタンスルホニルクロリド (7 μL, 0.10 mmol) を0℃で加え、室温で15時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝95/5）で精製することにより標記化合物 (化合物14) (5 mg, 32%) を得た。
ESI-MS m/z: 486 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ):1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.83-1.88 (m, 2H), 2.70-3.35 (m, 4H), 2.79 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.78-3.80 (m, 2H), 4.40 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.89 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01-7.25 (m, 8H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H).
(Z)-2-(ベンズイミダゾール-1-イル)メチル-5-[1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチリデン]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン(化合物15)
［工程1］ 参考例B3で得られた(Z)-2-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)プロピオノニトリル (500 mg, 1.82 mmol) を、THF (19 mL) に溶解し、2,6-ルチジン (1.27 mL, 10.9 mmol)、臭化リチウム (0.947 g, 10.9 mmol) および無水メタンスルホン酸 (0.791 g, 4.54 mmol) を加え、室温で16時間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し残渣を得た。
ベンズイミダゾール (236 mg, 2.00 mmol) をDMF (2.8 mL) に溶解し、炭酸カリウム (1.25 g, 9.04 mmol) を加え15分間撹拌した。この混合物に、上記の得られた残渣のDMF (7 mL) 溶液を加え、室温で2時間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝7/3→4/6）で精製することにより(Z)-2-[2-(ベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (536 mg, 79%) を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 2.02 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.13-7.34 (m, 7H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.93 (s, 1H).
［工程2］ 工程１で得られた(Z)-2-[2-(ベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (253 mg, 0.674 mmol) を用い、実施例4と同様にして標記化合物 (化合物15) (131 mg, 46%) を得た。
ESI-MS m/z: 419 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.03 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.10-7.30 (m, 6H) , 7.40 (m, 1H) , 7.61 (m, 1H), 8.29 (s, 1H) .
(Z)-2-(ベンズイミダゾール-1-イル)メチル-5-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物16)
実施例15工程１で得られた(Z)-2-[2-(ベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (280 mg, 0.746 mmol) を用い、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物16) (55 mg, 17%) を得た。
ESI-MS m/z: 435 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ):1.93 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.90-7.28 (m, 9H) , 7.44 (m, 1H) , 7.62 (m, 1H), 8.33 (s, 1H).
(Z)-2-(4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-5-[1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチリデン]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物17)
［工程1］ ベンズイミダゾールの代わりに、4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール (EP400835; 369 mg, 2.12 mmol) を用い、実施例15工程1と同様にして(Z)-2-[2-(4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (580 mg, 63%) を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.71-1.83 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.78 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.92-7.32 (m, 8H), 7.38 (d, J= 7.9 Hz, 1H).
［工程2］ 工程１で得られた(Z)-2-[2-(4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (290 mg, 0.672 mmol) を用い、実施例4と同様にして標記化合物 (化合物17) (168 mg, 53%) を得た。
ESI-MS m/z: 475 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.65 (m, 2H) , 2.03 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.77 (m, 2H) , 2.70 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.35 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.46-6.59 (m, 2H), 6.81-7.29 (m, 8H).
(Z)-2-(4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-5-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物18)
実施例17工程１で得られた(Z)-2-[2-(4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (290 mg, 0.672 mmol) を用い、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物18) (115 mg, 35%) を得た。
ESI-MS m/z: 491 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.66 (m, 2H) , 1.94 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.70 (m, 2H) , 2.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.25 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81-7.03 (m, 4H) , 7.04-7.29 (m, 5H) , 12.15 (br s, 1H).
(Z)-2-(4-クロロ-2-シクロプロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-5-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物19)
［工程1］ベンズイミダゾールの代わりに、参考例A1で得られた4-クロロ-2-シクロプロピルベンズイミダゾール (769 mg, 3.99 mmol) を用い、実施例15工程1と同様にして(Z)-2-[2-(4-クロロ-2-シクロプロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (630 mg, 635%) を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):1.05 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.79 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.99-7.32 (m, 8H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
［工程2］工程１で得られた(Z)-2-[2-(4-クロロ-2-シクロプロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]プロピオノニトリル (231 mg, 0.513 mmol) を用い、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物19) (154 mg, 59%) を得た。
ESI-MS m/z: 509 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ):0.92-1.08 (m, 4H), 1.94 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 6.82-7.30 (m, 9H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
(E)-8-(2-エチル-4-フェニルイミダゾール-1-イル)メチル-11-[1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチリデン]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン (化合物20)
［工程1］ 2-エチル-4-フェニルイミダゾール (Tetrahedron Lett. 2001年, p7079; 192 mg, 1.12 mmol) をDMF (4.8 mL) に溶解し、炭酸カリウム (0.700 g, 5.07 mmol) を加え15分間撹拌した。この混合物に、参考例B5で得られた(E)-2-(8-クロロメチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)プロピオノニトリル (300 mg, 1.01 mmol) を加え、60℃で3時間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝9/1→6/4）で精製することにより(E)-2-[8-(2-エチル-4-フェニルイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (434 mg, 99%) を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.45 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01-7.30 (m, 6H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.3 Hz, 2H).
［工程2］ 工程1で得られた(E)-2-[8-(2-エチル-4-フェニルイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (200 mg, 0.463 mmol) を用い、実施例4と同様にして標記化合物 (化合物20) (66 mg, 30%) を得た。
ESI-MS m/z: 475 (M - H)-; 1H-NMR (CDCl3, δ):1.07 (t, J = 7.5Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.50 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.59 (d, J = 12.8Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 5.54 (d, J = 12.8Hz, 1H), 6.75-6.97 (m, 5H), 7.02 (s, 1H), 7.15-7.36 (m, 5H), 7.56-7.65 (m, 2H).
(E)-8-(2-エチル-4-フェニルイミダゾール-1-イル)メチル-11-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン (化合物21)
実施例20工程1で得られた(E)-2-[8-(2-エチル-4-フェニルイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (230 mg, 0.530 mmol)を用い、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物21) (48 mg, 18%) を得た。
ESI-MS m/z: 491 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3,δ):1.29 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 12.8Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.52 (d, J = 12.8Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95-7.35 (m, 9H), 7.70-7.80 (m, 2H).
(E)-8-(3-クロロフェノキシ)メチル-11-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン (化合物22)
［工程1］ 2-エチル-4-フェニルイミダゾールの代わりに、3-クロロフェノール (143 mg, 1.12 mmol) を用い、実施例20工程1と同様にして(E)-2-[8-(3-クロロフェノキシ)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (256 mg, 65%) を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):2.27 (s, 3H), 4.89 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 5.50 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 6.80-7.30 (m, 8H), 7.42-7.56 (m, 3H).
［工程2］ 工程1で得られた(E)-2-[8-(3-クロロフェノキシ)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (108 mg, 0.278 mmol) を用い、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物22) (105 mg, 85%) を得た。
ESI-MS m/z: 445 (M - H)-; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.30 (s, 3H), 4.93 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 5.61 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.89-7.34 (m, 8H), 7.44 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H).
(E)-8-(インダゾール-1-イル)メチル-11-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン (化合物23)
［工程1］ インダゾール (240 mg, 2.03 mmol) をDMF (5.0 mL) に溶解し、水素化ナトリウム (60%, 81 mg, 2.03 mmol) を加え15分間撹拌した。この混合物に、参考例B5で得られた(E)-2-(8-クロロメチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)プロピオノニトリル (300 mg, 1.01 mmol) を加え、室温で3時間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝90/10→75/25）で精製することにより、(E)-2-[8-(インダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (245 mg, 64%) および(E)-2-[8-(インダゾール-2-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (138 mg, 36%) をそれぞれ得た。
インダゾール-1-イル体： 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.23 (s, 3H), 4.76 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 6.80-7.83 (m, 10H), 8.06 (s, 1H), 8.09 (brs, 1H).
インダゾール-2-イル体： 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.25 (s, 3H), 4.80 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 6.80-7.40 (m, 8H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J =1.0, 8.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H).
［工程2］ 工程1で得られた(E)-2-[8-(インダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (170 mg, 0.45 mmol) を用い、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物23) (138 mg, 70%) を得た。
ESI-MS m/z: 437 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ):2.28 (s, 3H), 4.79 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.58 (d, J= 12.8Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02-7.50 (m, 8H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H).
(E)-8-(インダゾール-2-イル)メチル-11-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン (化合物24)
実施例23工程1で得られた(E)-2-[8-(インダゾール-2-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (130 mg, 0.344 mmol) を用い、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物24) (101 mg, 67%) を得た。
ESI-MS m/z: 437 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.29 (s, 3H), 4.80 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 12.8Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 6.83 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05-7.40 (m, 7H), 7.60-7.73 (m, 2H), 7.99 (s, 1H).
(E)-8-(ベンズイミダゾール-1-イル)メチル-11-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン・1/2クエン酸塩 (化合物25)
［工程1］ 参考例B4で得られた(E)-2-(8-ヒドロキシメチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)プロピオノニトリル (500 mg, 1.80 mmol) を、THF (19 mL) に溶解し、2,6-ルチジン (1.26 mL, 10.8 mmol)、臭化リチウム (0.940 g, 10.8 mmol) および無水メタンスルホン酸 (0.785 g, 4.51 mmol) を加え、室温で16時間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し残渣を得た。
ベンズイミダゾール (234 mg, 1.98 mmol) をDMF (2.8 mL) に溶解し、炭酸カリウム (1.25 g, 9.02 mmol) を加え15分間撹拌した。この混合物に、上記の得られた残渣のDMF (7 mL) 溶液を加え、室温で2時間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝7/3→5/5）で精製することにより(E)-2-[8-(ベンズイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (549 mg, 81%) を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):2.25 (s, 3H), 4.76 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.42 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 6.80-7.35 (m, 9H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.96 (s, 1H).
［工程2］ 工程1で得られた(E)-2-[8-(ベンズイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (294 mg, 0.779 mmol) を用い、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物25) (131 mg, 39%) を得た。
ESI-MS m/z: 437 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 2.15 (s, 3H), 2.63 (d, J= 15.3 Hz, 0.5ｘ2H), 2.74 (d, J = 15.3 Hz, 0.5ｘ2H), 4.88 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.46 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 6.77 (dd, J = 1.3, 8.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10-7.38 (m, 5H), 7.36 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.38 (s, 1H).
(E)-8-(2-エチルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-11-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン (化合物26)
［工程1］ 2-エチルベンズイミダゾール (163 mg, 1.12 mmol) をDMF (5.0 mL) に溶解し、炭酸カリウム (0.700 g, 5.07 mmol) を加え15分間撹拌した。この混合物に、参考例B5で得られた(E)-2-(8-クロロメチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)プロピオノニトリル (300 mg, 1.01 mmol) を加え、60℃で3時間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝9/1→5/5）で精製することにより(E)-2-[8-(2-エチルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (318 mg, 70%) を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.43 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.84 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.41 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J =1.0, 8.3 Hz, 1H), 6.86-7.34 (m, 8H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.9 Hz, 1H).
［工程2］ 工程1で得られた(E)-2-[8-(2-エチルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (157 mg, 0.387 mmol) を用い、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物26) (9 mg, 5%) を得た。
ESI-MS m/z: 465 (M + H) +; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.30 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.89 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.68 (d, J= 12.8Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.54 (d, J = 12.8Hz, 1H), 6.80-7.38 (m, 9H), 6.83 (dd, J = 1.1, 7.3 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H).
(E)-8-(2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-11-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン (化合物27)
［工程1］ 2-エチルベンズイミダゾールの代わりに、2-プロピルベンズイミダゾール (179 mg, 1.12 mmol) を用い、実施例26工程1と同様にして(E)-2-[8-(2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (448 mg, 95%) を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.01 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.90 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.80 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.40 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.00-7.33 (m, 6H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 7.9 Hz, 1H).
［工程2］ 工程1で得られた(E)-2-[8-(2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (344 mg, 0.82 mmol) を用い、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物27) (46 mg, 12%) を得た。
ESI-MS m/z: 479 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.00 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.86 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.49 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 1.0, 8.3 Hz, 1H), 6.92 (t, J= 7.4 Hz, 1H), , 7.00 (s, 1H), 7.04-7.30 (m, 7H) , 7.74 (dd, J = 2.2, 6.4 Hz, 1H).
(E)-8-(2-イソプロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-11-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン (化合物28)
［工程1］ 2-エチルベンズイミダゾールの代わりに、2-イソプロピルベンズイミダゾール (596 mg, 3.72 mmol) を用い、実施例26工程1と同様にして(E)-2-[8-(2-イソプロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (1.246 g, 80%) を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):1.39 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 2.24 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 4.72 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.40 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=1.1, 8.4 Hz, 1H), 6.88-7.32 (m, 8H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H).
［工程2］ 工程1で得られた(E)-2-[8-(2-イソプロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (400 mg, 0.953 mmol) を用い、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物28) (70 mg, 15%) を得た。
ESI-MS m/z: 479 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.37 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 4.74 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.51 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00-7.30 (m, 8H), 7.77 (dd, J = 1.6, 6.9 Hz, 1H).
(E)-8-(2-tert-ブチルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-11-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン (化合物29)
［工程1］ 2-エチルベンズイミダゾールの代わりに、2-tert-ブチルベンズイミダゾール (195 mg, 1.12 mmol) を用い、実施例26工程1と同様にして(E)-2-[8-(2-tert-ブチルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (89 mg, 18%) を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):1.51 (s, 9H), 2.25 (s, 3H), 4.70 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.40 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 6.85 (dd, J =1.3, 8.1 Hz, 1H), 6.87-7.35 (m, 8H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
［工程2］ 工程1で得られた(E)-2-[8-(2-tert-ブチルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (86 mg, 0.197 mmol) を用い、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物29) (61 mg, 63%) を得た。
ESI-MS m/z: 493 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.50 (s, 9H), 2.27 (s, 3H), 4.73 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 12.9Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 6.80-7.30 (m, 10H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
(E)-8-(2-メトキシメチルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-11-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン (化合物30)
［工程1］ 2-エチルベンズイミダゾールの代わりに、2-メトキシメチルベンズイミダゾール (100 mg, 0.617 mmol) を用い、実施例26工程1と同様にして(E)-2-[8-(2-メトキシメチルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (176 mg, 68%) を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 2.24 (s, 3H), 3.36 (s, 3H),4.70 (s, 2H), 4.73 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.41 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 6.84 (d, J =7.9 Hz, 1H), 6.91 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.00-7.10 (m, 2H), 7.15-7.35 (m, 5H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (m, 1H).
［工程2］ 工程1で得られた(E)-2-[8-(2-メトキシメチルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (123 mg, 0.292 mmol) を用い、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物30) (45 mg, 32%) を得た。
ESI-MS m/z: 481 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.29 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 4.73 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.42-5.56 (m, 3H) , 6.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.08-7.35 (m, 8H), 7.78 (m, 1H).
(E)-8-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-11-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン (化合物31)
［工程1］ 2-エチルベンズイミダゾールの代わりに、2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール (276 mg, 1.86 mmol) を用い、実施例26工程1と同様にして(E)-2-[8-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (738 mg, 97%) を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):2.23 (s, 3H), 4.72 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H),.5.40 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 6.84 (d, J =8.3 Hz, 1H), 6.90 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.00-7.39 (m, 7H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 6.3 Hz, 1H).
［工程2］ 工程1で得られた(E)-2-[8-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (600 mg, 1.47 mmol) を用い、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物31) (279 mg, 41%) を得た。
ESI-MS m/z: 467 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.15 (s, 3H), 4.70 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.84 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 6.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.91 (m, 1H) , 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09-7.39 (m, 7H) , 7.60 (m, 1H).
(E)-8-[2-(2-ヒドロキシエチル)ベンズイミダゾール-1-イル]メチル-11-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン (化合物32)
［工程1］ 2-エチルベンズイミダゾールの代わりに、2-(2-ヒドロキシエチル)ベンズイミダゾール (603 mg, 3.72 mmol) を用い、実施例26工程1と同様にして(E)-2-{8-[2-(2-ヒドロキシエチル)ベンズイミダゾール-1-イル]メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン}プロピオノニトリル (1.40 g, 89%) を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):2.25 (s, 3H), 2.98 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.73 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.41 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.19-7.38 (m, 4H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J =2.3, 6.9 Hz, 1H).
［工程2］ 工程1で得られた(E)-2-{8-[2-(2-ヒドロキシエチル)ベンズイミダゾール-1-イル]メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン}プロピオノニトリル (700 mg, 1.66 mmol) を用い、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物32) (287mg, 36%) を得た。
ESI-MS m/z: 481 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 2.15 (s, 3H), 3.13 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 6.3Hz, 2H), 4.86 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.4Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.35 (m, 6H) , 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H).
(E)-8-(2-ベンジルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-11-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン (化合物33)
［工程1］ 2-エチルベンズイミダゾールの代わりに、2-ベンジルベンズイミダゾール (116 mg, 0.557 mmol) を用い、実施例26工程1と同様にして(E)-2-[8-(2-ベンジルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (214 mg, 82%) を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):2.24 (s, 3H),4.26 (s, 2H),4.59 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.32 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.82-7.42 (m, 14H), 7.82 (d, J= 7.6 Hz, 1H).
［工程2］ 工程1で得られた(E)-2-[8-(2-ベンジルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (213 mg, 0.457 mmol) を用い、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物33) (99 mg, 41%) を得た。
ESI-MS m/z: 527 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.27 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 4.58 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.41 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89-7.38 (m, 13H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
(E)-8-(2-フェニルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-11-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン (化合物34)
［工程1］ 2-エチルベンズイミダゾールの代わりに、2-フェニルベンズイミダゾール (218 mg, 1.12 mmol) を用い、実施例26工程1と同様にして(E)-2-[8-(2-フェニルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (537 mg) を定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):2.26 (s, 3H), 4.74 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 6.87 (dd, J = 1.0, 7.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J =6.9 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16-7.72 (m, 11H), 7.88 (d, J =7.6 Hz, 1H).
［工程2］ 工程1で得られた(E)-2-[8-(2-フェニルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (230 mg, 0.507 mmol) を用い、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物34) (183 mg, 70%) を得た。
ESI-MS m/z: 513 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.23 (s, 3H), 4.68 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.45 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.83(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.85-7.70 (m, 14H), 7.83 (m, 1H).
(E)-8-(2-プロピル-4-メチルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-11-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン (化合物35)
［工程1］ 2-エチルベンズイミダゾールの代わりに、4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール (EP400835; 1.00 g, 5.74 mmol) を用い、実施例26工程1と同様にして(E)-2-[8-(4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (2.03 g, 82%) を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):1.00 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 2H),4.72 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.40 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.80-7.32 (m, 9H), 7.43 (d, J =7.9 Hz, 1H).
［工程2］ 工程1で得られた(E)-2-[8-(4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (2.03 g, 4.68 mmol) を用い、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物35) (1.17 g, 51%) を得た。
ESI-MS m/z: 493 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.66 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.45 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88-7.08 (m, 5H) , 7.12-7.28 (m, 4H).
(E)-8-(4-クロロ-2-シクロプロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-11-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン (化合物36)
［工程1］ ベンズイミダゾールの代わりに、参考例A1で得られた4-クロロ-2-シクロプロピルベンズイミダゾール (764 mg, 3.97 mmol) を用い、実施例25工程1と同様にして(E)-2-[8-(4-クロロ-2-シクロプロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (848 mg, 47%) を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):1.07 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 4.74 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 6.82-7.33 (m, 9H), 7.45 (d, J =7.9 Hz, 1H).
［工程2］ 工程1で得られた(E)-2-[8-(4-クロロ-2-シクロプロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (345 mg, 0.763 mmol) を用い、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物36) (187 mg, 48%) を得た。
ESI-MS m/z: 511 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.89-1.15 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 4.88 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 6.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.00-7.38 (m, 7H) , 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
(E)-2-(4-フェニル-2-プロピルイミダゾール-1-イル)メチル-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物37)
［工程1］ 参考例B1で得られた(E)-2-(2-ブロモメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)アセトニトリル (200 mg, 0.617 mmol) を用い、実施例20工程1と同様にして(E)-2-[2-(4-フェニル-2-プロピルイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (222 mg, 87%) を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.69 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 3.11 (s, 4H), 5.05 (s, 2H), 5.70 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.18-7.47 (m, 8H), 7.73-7.76 (m, 2H).
［工程2］ 工程1で得られた(E)-2-[2-(4-フェニル-2-プロピルイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (156 mg, 0.375 mmol) を用い、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物37) (159 mg, 89%) を得た。
ESI-MS m/z: 475 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.31 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.76-3.07 (m, 2H), 3.08-3.44 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03-7.14 (m, 2H), 7.15-7.49 (m, 8H), 7.70-7.75 (m, 2H).
(E)-2-(2-エチル-3-メチルインドール-1-イル)メチル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物38)
［工程1］2-エチル-3-メチルインドール (196 mg, 1.23 mmol) をDMF (3.2 mL) に溶解し、水素化ナトリウム (60%; 49 mg, 1.23 mmol) を加え、室温で15分間攪拌した。反応液に、参考例B1で得られた(E)-2-(2-ブロモメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)アセトニトリル (200 mg, 0.617 mmol) を加え、室温で2時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン/酢酸エチル＝9/1）で精製することにより (E)-[2-(2-エチル-3-メチルインドール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (117 mg, 47%) を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.95-3.11 (m, 4H), 5.26 (s, 2H), 5.65 (s, 1H), 6.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.01-7.35 (m, 7H) , 7.40 (m, 1H), 7.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H).
［工程2］ 工程1で得られた(E)-[2-(2-エチル-3-メチルインドール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (50 mg, 0.124 mmol) を用い、実施例4と同様にして標記化合物 (化合物38) (37 mg, 68%) を得た。
m/z: 446 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00-7.49 (m, 9H), 7.53 (m, 1H).
(E)-2-(2-エチル-3-メチルインドール-1-イル)メチル-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物39)
実施例38工程1で得られた(E)-[2-(2-エチル-3-メチルインドール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (50 mg, 0.124 mmol) を用い、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物39) (37 mg, 65%) を得た。
ESI-MS m/z: 462 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.78 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.04-7.22 (m, 4H), 7.22-7.48 (m, 4H), 7.55(m, 1H).
(E)-2-(3-フェノキシフェノキシ)メチル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物40)
［工程1］ 参考例B2で得られた(E)-2-(2-クロロメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)アセトニトリル (200 mg, 0.715 mmol) と3-フェノキシフェノール (146 mg, 0.786 mmol) をDMF (3.2 mL) に溶解し、炭酸カリウム (494 mg, 3.60 mmol) を加え、60℃で2時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン/酢酸エチル＝80/20）で精製することにより(E)-2-[2-(3-フェノキシフェノキシ)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (348 mg) を定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):3.03-3.23 (m, 4H), 4.97 (s, 2H), 5.72 (s, 1H), 6.53-6.75 (m, 3H) , 6.95-7.40 (m, 12H), 7.45 (dd, J = 1.6, 5.6 Hz, 1H).
［工程2］ 工程1で得られた(E)-2-[2-(3-フェノキシフェノキシ)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (133 mg, 0.310 mmol) を用い、実施例4と同様にして標記化合物 (化合物40) (112 mg, 76%) を得た。
ESI-MS m/z: 473 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.78-3.13 (m, 2H), 3.25-3.45 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.60-6.75 (m, 3H), 6.95-7.58 (m, 14H).
(E)-2-(ナフタレン-2-イルオキシ)メチル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物41)
3-フェノキシフェノールの代わりに2-ナフトール (113 mg, 0.786 mmol) を用い、実施例40と同様にして標記化合物 (化合物41) (42 mg, 12%) を得た。
ESI-MS m/z: 431 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.79-3.21 (m, 2H), 3.30-3.52 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.15-7.52 (m, 10H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H),7.69-7.85 (m, 3H).
(E)-2-(2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3-イル)メチル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物42)
［工程1］ 2-プロピルベンズイミダゾールの代わりに2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン (US5332744; 462 mg, 2.87 mmol) を用い、実施例1と同様にして(E)-2-[2-(2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (408 mg, 35%) を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.41 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.91 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.07 (s, 4H), 5.34 (s, 2H), 5.67 (s, 1H), 6.82-7.46 (m, 7H), 8.23 (s, 1H), 8.40 (s, 1H).
［工程2］ 工程1で得られた(E)-2-[2-(2-エチル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (70 mg, 0.173 mmol) を用い、実施例4と同様にして標記化合物 (化合物42) (22 mg, 28%) を得た。
ESI-MS m/z: 448 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.43 (3H, t, J= 7.5 Hz), 2.46-3.10 (4H, m), 2.62 (3H, s), 2.94 (2H, q, J = 7.5 Hz), 5.34 (2H, s), 6.68 (1H, s), 6.93-7.17 (6H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.90 (1H, s), 8.27 (1H, s).
(E)-[2-(ビフェニル-3-イルアミノメチル)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (化合物43)
2-プロピルベンズイミダゾールの代わりに3-アミノビフェニル (1.20 g, 7.09 mmol) を用い、実施例1と同様にして標記化合物 (化合物 43) (680 mg, 46%)を得た。
ESI-MS m/z: 413 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 3.05-3.22 (m, 4H), 4.35 (s, 2H), 5.71 (s, 1H), 6.56-6.60 (m, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16-7.28 (m, 5H), 7.29-7.47 (m, 6H), 7.51-7.54 (m, 2H).
(E)-[2-( N-(ビフェニル-3-イル)-2-カルボキシアセトアミド)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (化合物44)
［工程1］ 実施例43で得られた化合物43 (200 mg, 0.49 mmol) をDMF (1 mL) に溶解し、0℃に冷却した後、3-クロロ-3-オキソプロパン酸メチル (99 mg, 0.73 mmol)を加え、室温で7時間撹拌した。この混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20 mL)を加え、析出物を濾取することにより(E)-[2-( N-(ビフェニル-3-イル)-3-メトキシ-3-オキソプロパンアミド)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリルを定量的に得た。
ESI-MS m/z: 513 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ):3.11 (br, 4H), 3.28 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.90 (s, 2H), 5.69 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.08-7.18 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.28-7.47 (m, 9H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
［工程2］ 工程1で得られた(E)-[2-( N-(ビフェニル-3-イル)-3-メトキシ-3-オキソプロパンアミド)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (52 mg, 0.10 mmol) をエタノール (2 mL) に溶解し、2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 (0.1 mL) を加え、室温で3時間撹拌した。混合物に2 mol/L 塩酸をpH 2になるまで加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を逆相液体クロマトグラフィー（水/アセトニトリル＝7/3−1/9）で精製することにより標記化合物 (化合物44) (30 mg, 60%) を得た。
ESI-MS m/z: 499 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 3.10 (s, 4H), 3.17 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 5.69 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.05-7.08 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.36 (s, 6H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.60-7.64 (m, 1H).
(E)-{2-[(ビフェニル-3-イルブチリルアミノ)メチル]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (化合物45)
実施例43で得られた化合物43 (27 mg, 0.066 mmol) をDMF (1 mL) に溶解し、ピリジン (6.2 mg, 0.079 mmol) およびブチリルクロリド (8.4 mg, 0.079 mmol) を加え、室温で5時間撹拌した。混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、濾過することにより標記化合物 (化合物45) (28 mg, 88%)を得た。
ESI-MS m/z: 483 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ) 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.60-1.66 (m, 2H), 2.10 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.08 (s, 4H), 4.87 (s, 2H), 5.69 (s, 1H), 6.94-7.11 (m, 4H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.31-7.41 (m, 8H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
(E)-2-[(ビフェニル-3-イルブチリルアミノ)メチル]-5-(1H-テトラゾール-5-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物46)
実施例45で得られた化合物45(27 mg, 0.07 mmol)を用い実施例4と同様にして標記化合物 (化合物46) (20 mg, 95%)を得た。
ESI-MS m/z: 526 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ) 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.52-1.72 (m, 2H), 2.11 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.78-3.05 (m, 2H), 3.20-3.43 (m, 2H), 4.87 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.11 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.31-7.47 (m, 10H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
(E)-[2-(4-メチル-6-フェニル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (化合物47)
［工程1］ 窒素雰囲気下、6-ブロモ-4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール (WO2004082621; 300 mg, 1.19 mmol) をDMF (3 mL) に溶解し、0℃に冷却した後、炭酸カリウム (829 mg, 6.00mmol)を加え、室温で20分間撹拌した。この混合物に、参考例B1で得られた(E)-2-(2-ブロモメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)アセトニトリル (421 mg, 1.30 mmol) を加え、室温で4時間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝3/1→1/3）で精製することにより(E)-[2-(6-ブロモ-4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (615 mg, 95%) を得た。
ESI-MS m/z: 496 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.72-1.88 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.07 (s, 4H), 5.23 (s, 2H), 5.68 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.15-7.37 (m, 5H), 7.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
［工程2］ 窒素雰囲気下、工程1で得られた(E)-[2-(6-ブロモ-4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル(910 mg, 1.83 mmol) をDMF (25 mL) に溶解し、フェニルボロン酸 (666 mg, 5.46 mmol)、炭酸セシウム (1.19 g, 3.64 mmol) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (421 mg, 0.36 mmol) を加え、100℃で12時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝1/1→0/1）で精製することにより標記化合物 (化合物47) (703 mg, 87%)を得た。
ESI-MS m/z: 494 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.72-1.90 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.83 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 3.06 (s, 4H), 5.34 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 5.66 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.28-7.44 (m, 7H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
(E)-2-(4-メチル-6-フェニル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物48)
実施例47で得られた化合物47 (500 mg, 1.01 mmol) を用い、実施例4と同様にして標記化合物 (化合物48) (470 mg, 87%) を得た。
ESI-MS m/z: 537 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.73-1.89 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.73-2.98 (br, 2H), 2.84 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.15-3.39 (br, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.17 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.28-7.46 (m, 8H), 7.55 (d, J = 5.3 Hz, 2H).
(E)-2-(4-メチル-6-フェニル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物49)
実施例47で得られた化合物47 (50 mg, 0.10 mmol) を用い、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物49) (15 mg, 28%) を得た。
ESI-MS m/z: 553 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.78-1.93 (m, 2H), 2.72-3.01 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 3.14-3.45 (m, 2H), 3.22 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.27-7.52 (m, 11H).
(E)-[2-(2-エチル-4-メチル-6-フェニルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (化合物50)
［工程1］ 6-ブロモ-2-エチル-4-メチルベンズイミダゾール (WO2004082621; 500 mg, 2.09 mmol) を用い、実施例47工程1と同様にして(E)-[2-(6-ブロモ-2-エチル-4-メチルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル(900 mg, 89%) を得た。
ESI-MS m/z: 482 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.36 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.83 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.07 (s, 4H), 5.23 (s, 2H), 5.68 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.17-7.35 (m, 5H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H).
［工程2］ 工程1で得られた(E)-[2-(6-ブロモ-2-エチル-4-メチルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (200 mg, 0.41 mmol) を用い、実施例47工程2と同様にして標記化合物 (化合物50) (183 mg, 93%) を得た。
ESI-MS m/z: 480 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.37 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.88 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.06 (s, 4H), 5.33 (s, 2H), 5.66 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.18-7.33 (m, 5H), 7.35-7.45 (m, 4H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
(E)-2-(2-エチル-4-メチル-6-フェニルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物51)
実施例50で得られた化合物50 (100 mg, 0.21 mmol) を用い、実施例4と同様にして標記化合物 (化合物51) (91 mg, 83%) を得た。
ESI-MS m/z: 523 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.72-2.98 (br, 2H), 2.88 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 3.12-3.40 (br, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.95 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.16 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.27-7.45 (m, 8H), 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 2H).
(E)-2-(2-エチル-4-メチル-6-フェニルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物52)
工程50で得られた化合物50(43 mg, 0.09 mmol) を用い、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物52) (16 mg, 33%) を得た。
ESI-MS m/z: 539 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.75-2.97 (m, 2H), 2.88 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.16-3.42 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.92 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28-7.51 (m, 6H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.63-7.71 (m, 2H).
(E)-[2-(2,4-ジメチル-6-フェニルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (化合物53)
参考例A4で得られた2,4-ジメチル-6-フェニルベンズイミダゾール (137 mg, 0.62 mmol) を用い、実施例47工程1と同様にして標記化合物 (化合物53) (223 mg, 77%) を得た。
ESI-MS m/z: 466 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.57 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.06 (s, 4H), 5.31 (s, 2H), 5.66 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17-7.24 (m, 3H), 7.28-7.34 (m, 4H), 7.37-7.44 (m, 3H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 2H).
(E)-2-(2,4-メチル-6-フェニルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物54)
実施例53で得られた化合物53 (100 mg, 0.21 mmol) を用い、実施例4と同様にして標記化合物 (化合物54) (80 mg, 74%) を得た。
ESI-MS m/z: 509 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.57 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.71-2.97 (m, 2H), 3.10-3.37 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.19-7.45 (m, 9H), 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 2H).
(E)-[2-(2,4-ジメチル-6-フェニルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]酢酸 (化合物55)
実施例53で得られた化合物53 (80 mg, 0.17 mmol) をエタノール（2 mL）に懸濁し、10 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 (3.1 mL) を加え、還流下、3日間撹拌した。氷冷下、混合物に2 mol/L塩酸をpH 1になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝98/2→90/10）で精製することにより標記化合物 (化合物55) (34 mg, 41%) を得た。
ESI-MS m/z: 485 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.73 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.93-3.46 (m, 4H), 5.36 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12-7.24 (m, 5H), 7.28-7.47 (m, 5H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
(E)-[2-(2,4-ジメチル-6-フェニルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]酢酸アミド (化合物56)
実施例53で得られた化合物53 (80 mg, 0.17 mmol) を用い、実施例3と同様にして標記化合物 (化合物56) (12 mg, 15%) を得た。
ESI-MS m/z: 484 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ) 2.85 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 5.37 (br s, 8H), 6.21 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 7.31-7.50 (m, 9H).
N-{(E)-[2-(2,4-ジメチル-6-フェニルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセチル}メタンスルホンアミド (化合物57)
実施例55で得られた(E)-[2-(2,4-ジメチル-6-フェニルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]酢酸(50 mg, 0.10 mmol) をDMF（2 mL）に溶解し、0℃に冷却した後、N，N’−カルボニルジイミダゾール (36 mg, 0.22 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。この混合物に、メタンスルホンアミド (21 mg, 0.22 mmol) およびDBU (21 mg, 0.22 mmol) を加え、60 ℃で5時間撹拌した。混合物に5%クエン酸水溶液を加え、析出物を濾取、水洗いすることにより標記化合物 (化合物57) (31 mg, 55%) を得た。
ESI-MS m/z: 562 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ) 2.57 (s, 3H), 2.82-3.23 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 5.49 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.03-7.15 (m, 2H), 7.18-7.35 (m, 5H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.3 Hz, 2H).
(E)-2-(2-ヒドロキシメチル-4-メチル-6-フェニルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物58)
［工程1］ 参考例A6で得られた2-ヒドロキシメチル- 4-メチル-6-フェニルベンズイミダゾール (200 mg, 0.84 mmol) を用い、実施例47工程1と同様にして(E)-[2-(2-ヒドロキシメチル- 4-メチル-6-フェニルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (301 mg, 75%) を得た。
ESI-MS m/z: 482 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.72 (s, 3H), 3.06 (s, 4H), 4.87 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 5.44 (s, 2H), 5.65 (s, 1H), 6.86-6.95 (m, 2H), 7.17-7.23 (m, 3H), 7.27-7.35 (m, 4H), 7.37-7.44 (m, 3H), 7.52-7.57 (m, 2H).
［工程2］ 工程1で得られた(E)-[2-(2-ヒドロキシメチル- 4-メチル-6-フェニルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (100 mg, 0.21 mmol) を用い、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物58) (42 mg, 39%) を得た。
ESI-MS m/z: 541 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.71 (s, 3H), 2.76-2.97 (m, 2H), 3.16-3.40 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.28-7.34 (m, 5H), 7.37-7.43 (m, 3H), 7.52-7.56 (m, 2H).
(E)-2-[2-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-6-フェニルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物59)
［工程1］ 参考例A5で得られた2-(2-ヒドロキシエチル)- 4-メチル-6-フェニルベンズイミダゾール (157 mg, 0.62 mmol) を用い、実施例47工程1と同様にして(E)-{2-[2-(2-ヒドロキシエチル)- 4-メチル-6-フェニルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (278 mg, 91%) を得た。
ESI-MS m/z: 496 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.70 (s, 3H), 2.96 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.06 (s, 4H), 4.12 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.66 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18-7.24 (m, 3H), 7.27-7.36 (m, 4H), 7.36-7.45 (m, 3H), 7.56 (d, J= 8.0 Hz, 2H).
［工程2］ 工程1で得られた(E)-{2-[2-(2-ヒドロキシエチル)- 4-メチル-6-フェニルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (100 mg, 0.20 mmol) を用い、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物59) (24 mg, 22%) を得た。
ESI-MS m/z: 555 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.70 (s, 3H), 2.81-2.89 (br, 2H), 2.96 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.26-3.32 (br, 2H), 4.12 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.27-7.36 (m, 5H), 7.40 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 2H).
(E)-2-(6-フェニル-4-メチルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物60)
［工程1］ 実施例59の工程1で得られた(E)-{2-[2-(2-ヒドロキシエチル)- 4-メチル-6-フェニルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (100 mg, 0.20 mmol) をアセトニトリル (2 mL) に溶解し、1，1，1−トリアセトキシ-１,１-ジヒドロ-１,２-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン (128 mg, 0.30 mmol) を加え、室温で4時間撹拌した。混合物にクロロホルム (20 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20 mL) を加え、室温で30分間撹拌した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝100/0→95/15）で精製することにより(E)-[2-(4-メチル-6-フェニルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (14 mg, 15%) を得た。
ESI-MS m/z: 452 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 2.62 (s, 3H), 2.97-3.14 (m, 4H), 5.66 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 7.24-7.42 (m, 8H), 7.48 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 9.22 (s, 1H).
［工程2］ 工程1で得られた(E)-[2-(4-メチル-6-フェニルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (10 mg, 0.02 mmol) を用い、実施例4と同様にして標記化合物 (化合物60) (3.4 mg, 34%) を得た。
ESI-MS m/z: 495 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.73 (s, 3H), 2.76-3.03 (m, 2H), 3.17-3.40 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 3H), 7.39-7.48 (m, 6H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H).
(E)-2-[2-(2-メトキシカルボニルエチル)-4-メチル-6-フェニルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物61)
［工程1］ 参考例A7で得られた2-(2-メトキシカルボニルエチル)- 4-メチル-6-フェニルベンズイミダゾール (400 mg, 1.36 mmol) を用い、実施例47工程1と同様にして(E)-{2-[2-(2-メトキシカルボニルエチル)- 4-メチル-6-フェニルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (590 mg, 81%) を得た。
ESI-MS m/z: 538 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.71 (s, 3H), 2.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.06-3.13 (m, 6H), 3.66 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 5.66 (s, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.89 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.18-7.23 (m, 3H), 7.28-7.33 (m, 3H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 2H).
［工程2］ 工程1で得られた(E)-{2-[2-(2-メトキシカルボニルエチル)- 4-メチル-6-フェニルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (100 mg, 0.19 mmol) を用い、実施例4と同様にして標記化合物 (化合物61) (23 mg, 21%) を得た。
ESI-MS m/z: 581 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 2.63 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.74-4.52 (m, 4H), 5.74 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.87 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.98-7.10 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.17-7.30 (m, 2H), 7.32-7.51 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H).
(E)-2-[2-(2-メタンスルホニルアミノカルボニルエチル)-4-メチル-6-フェニルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物62)
［工程1］ 実施例61工程1で得られた(E)-{2-[2-(2-メトキシカルボニルエチル)- 4-メチル-6-フェニルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (350 mg, 0.65 mmol) をエタノール (4 mL) に溶解し、2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（0.8 mL）を加え、室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、水および2 mol/L 塩酸を加えた後、析出物を濾取することにより(E)-[2-{2-(2-カルボキシエチル)- 4-メチル-6-フェニルベンズイミダゾール-1-イル}メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (336 mg, 99%) を得た。
ESI-MS m/z: 524 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.73 (s, 3H), 3.03-3.14 (m, 6H), 3.16-3.24 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.67 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.27-7.46 (m, 8H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
［工程2］ 工程1で得られた(E)-[2-{2-(2-カルボキシエチル)- 4-メチル-6-フェニルベンズイミダゾール-1-イル}メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (100 mg, 0.19 mmol) を用い、実施例57と同様にして(E)-{2-[2-(2-メタンスルホニルアミノカルボニルエチル)- 4-メチル-6-フェニルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (114 mg, 100%) を得た。
ESI-MS m/z: 601 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.74 (s, 3H), 2.88-2.97 (m, 2H), 3.04-3.14 (m, 6H), 3.27 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 5.67 (s, 1H), 6.84-6.90 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.28-7.46 (m, 8H), 7.57 (d, J= 7.6 Hz, 2H).
［工程3］ 工程2で得られた(E)-{2-[2-(2-メタンスルホニルアミノカルボニルエチル)- 4-メチル-6-フェニルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (60 mg, 0.10 mmol) を用い、実施例4と同様にして標記化合物 (化合物62) (33 mg, 52%) を得た。
ESI-MS m/z: 644 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.74 (s, 3H), 2.79-3.02 (m, 2H), 2.91-2.99 (m, 2H), 3.07-3.16 (m, 2H), 3.21-3.41 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31-7.47 (m, 9H), 7.57 (d, J= 7.0 Hz, 2H).
(E)- 2-[2-(2-メチルカルバモイルエチル)-4-メチル-6-フェニルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物63)
［工程1］ 実施例62工程1で得られた(E)-{2-[2-(2-カルボキシエチル)- 4-メチル-6-フェニルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (100 mg, 0.19 mmol) をDMF (1 mL) に溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (527 mg, 2.75 mmol)、1-ヒドロキシベンズトリアゾール (421 mg, 2.75 mmol) およびメチルアミン (2 mol/L THF溶液; 0.38 mL, 0.72 mmol) を加え、室温で24時間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、析出した固体を濾取することにより(E)-{2-[2-(メチルカルバモイルエチル)-4-メチル-6-フェニルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (102 mg, 100%) を得た。
ESI-MS m/z: 537 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.71 (s, 3H), 2.76 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.06 (s, 4H), 3.11 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 5.37 (s, 2H), 5.66 (s, 1H), 6.87 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.17-7.24 (m, 3H), 7.27-7.34 (m, 3H), 7.36-7.44 (m, 3H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 2H).
［工程2］ 工程1で得られた(E)-{2-[2-(メチルカルバモイルエチル)-4-メチル-6-フェニルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (50 mg, 0.09 mmol) を用い、実施例4と同様にして標記化合物 (化合物63) (48 mg, 93%) を得た。
ESI-MS m/z: 580 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.70 (s, 3H), 2.76 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.80-3.00 (m, 2H), 2.81 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.18-3.38 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.15 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.27-7.46 (m, 8H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
(E)-2-[6-(2-クロロフェニル)-4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物64)
［工程1］ フェニルボロン酸の代わりに2-クロロフェニルボロン酸 (94 mg, 0.60 mmol) を用い、実施例47工程2と同様にして(E)-{2-[6-(2-クロロフェニル)-4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (68 mg, 64%) を得た。
ESI-MS m/z: 528 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.69-1.83 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.01 (s, 4H), 5.46 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.26-7.41 (m, 9H), 7.48-7.52 (m, 1H).
［工程2］ 工程1で得られた(E)-{2-[6-(2-クロロフェニル)-4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (60 mg, 0.11 mmol) を用い、実施例4と同様にして標記化合物 (化合物64) (40 mg, 63%) を得た。
ESI-MS m/z: 571 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.72-1.88 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.70-2.93 (br, 2H), 2.85 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.12-3.35 (br, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.14 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.20-7.43 (m, 9H).
(E)-2-[6-(3-クロロフェニル)-4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物65)
［工程1］ フェニルボロン酸の代わりに3-クロロフェニルボロン酸 (94 mg, 0.60 mmol,) を用い、実施例47工程2と同様にして(E)-{2-[6-(3-クロロフェニル)-4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (47 mg, 45%) を得た。
ESI-MS m/z: 528 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.67-1.82 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.96-3.09 (m, 4H), 5.54 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.23-7.48 (m, 8H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 1H).
［工程2］ 工程1で得られた(E)-{2-[6-(3-クロロフェニル)-4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (30 mg, 0.05 mmol) を用い、実施例4と同様にして標記化合物 (化合物65) (3.5 mg, 12%) を得た。
ESI-MS m/z: 571 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.71-1.88 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.76-3.08 (br, 2H), 2.88 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.16-3.38 (br, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20-7.47 (m, 9H).
(E)-2-[6-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物66)
［工程1］ フェニルボロン酸の代わりに4-クロロフェニルボロン酸 (94 mg, 0.60 mmol,) を用いて、実施例47工程2と同様にして(E)-{2-[6-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (55 mg, 52%) を得た。
ESI-MS m/z: 528 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.74-1.89 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.06 (s, 4H), 5.32 (s, 2H), 5.66 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.18-7.37 (m, 7H), 7.44 (t, J = 8.1 Hz, 3H).
［工程2］ 工程1で得られた(E)-{2-[6-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (40 mg, 0.08 mmol) を用い、実施例4と同様にして標記化合物 (化合物66) (21 mg, 47%) を得た。
ESI-MS m/z: 571 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.73-1.89 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.74-3.01 (br, 2H), 2.84 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.16-3.40 (br, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.17 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.27-7.50 (m, 9H).
(E)-2-[4-メチル-2-プロピル-6-(2-チエニル)ベンズイミダゾール-1-イル]メチル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物67)
［工程1］ 実施例47の工程1で得られた(E)-[2-{6-ブロモ-4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル}メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (120 mg, 0.24 mmol)、2-チエニルテトラブチルスズ (268 mg, 0.72 mmol) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (92 mg, 0.08 mmol) をトルエン (2 mL) に溶解し、100℃で2.5時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝7/3→7/7）で精製することにより(E)-{2-[4-メチル-2-プロピル-6-(2-チエニル)ベンズイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (60 mg, 52%) を得た。
ESI-MS m/z: 500 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.72-1.89 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.81 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 3.06 (s, 4H), 5.30 (s, 2H), 5.67 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.12-7.24 (m, 3H), 7.27-7.48 (m, 5H), 7.59-7.68 (m, 1H).
［工程2］ 工程1で得られた(E)-{2-[4-メチル-2-プロピル-6-(2-チエニル)ベンズイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (60 mg, 0.06 mmol) を用い、実施例4と同様にして標記化合物 (化合物67) (10 mg, 32%) を得た。
ESI-MS m/z: 543 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.67-1.83 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.73-3.51 (br, 4H), 2.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.87 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 6.98-7.10 (m, 3H), 7.17-7.28 (m, 3H), 7.39-7.44 (m, 3H), 7.53 (s, 1H).-
(E)-2-[6-(2-フラニル)-4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物68)
［工程1］ 参考例A2で得られた6-(2-フラニル)-4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール (60 mg, 0.25 mmol) を用い、実施例47工程1と同様にして(E)-{2-[6-(2-フラニル)-4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (10 mg, 30%) を得た。
ESI-MS m/z: 484 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.72-1.89 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.80 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 3.06 (s, 4H), 5.31 (s, 2H), 5.67 (s, 1H), 6.42-6.46 (m, 1H), 6.57 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 3H), 7.36-7.48 (m, 3H).
［工程2］ 工程1で得られた(E)-{2-[6-(2-フラニル)-4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (30 mg, 0.06 mmol) を用い、実施例4と同様にして標記化合物 (化合物68) (10 mg, 30%) を得た。
ESI-MS m/z: 527 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.71-1.86 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.71-2.97 (m, 2H), 2.80 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.10-3.43 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.42-6.46 (m, 1H), 6.57 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30-7.43 (m, 7H).
(E)-2-[4-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物69)
［工程1］ 参考例A3で得られた2-エチル-6-(オキサゾール-2-イル)-4-メチルベンズイミダゾール (207 mg, 0.85 mmol) を用い、実施例47工程1と同様にして(E)-{2-[4-メチル-6-(オキサゾール-2-イル)-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (285 mg, 69%) を得た。
ESI-MS m/z: 485 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.72-1.83 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.02 (s, 4H), 5.55 (s, 2H), 6.13 (s, 1H), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.25-7.39 (m, 6H), 7.65 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.13 (s, 1H).
［工程2］ 工程1で得られた(E)-{2-[4-メチル-6-(オキサゾール-2-イル)-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (100 mg, 0.21 mmol) を用い、実施例4と同様にして標記化合物 (化合物69) (48 mg, 43%) を得た。
ESI-MS m/z: 528 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.72-1.83 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.82 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 3.02 (s, 4H), 5.55 (s, 2H), 6.13 (s, 1H), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.25-7.39 (m, 6H), 7.65 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.13 (s, 1H).
(E)-2-[4-メチル-6-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物70)
［工程1］ 参考例B8で得られた(E)-[2-(6-カルボキシ-4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (274 mg, 0.59 mmol) をジクロロメタン (1 mL) に溶解し、N，N’−カルボニルジイミダゾール（CDI） (107 mg, 0.66 mmol) を加え、室温で20分間撹拌した。この混合物に、ヒドラジン一水和物 (89 mg, 1.77 mmol) を加え、室温で3時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、水（20 mL）加え、析出物を濾取することにより(E)-{2-[4-メチル-6-(ヒドラジノカルボニル)-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (246 mg, 88%) を得た。
ESI-MS m/z: 476 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.75-1.90 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.83 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 3.06 (s, 4H), 5.33 (s, 2H), 5.66 (s, 1H), 6.75-6.87 (m, 2H), 7.19-7.44 (m, 6H), 7.65 (s, 1H), 8.50-8.73 (m, 1H).
［工程2］ 工程1で得られた(E)-{2-[4-メチル-6-(ヒドラジノカルボニル)-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (40 mg, 0.08 mmol) を酢酸 (3 mL) に懸濁し、オルトギ酸トリエチル (3 mL) を加えて50℃で6時間撹拌した。混合物に水（10 mL）を加え、30%アンモニア水溶液を加えてpH 9に中和し、クロロホルムで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム：メタノール = 9:1) で精製し、(E)-{2-[4-メチル-6-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (24 mg, 58%) を得た。
ESI-MS m/z: 486 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.76-1.90 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.86 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 3.08 (s, 4H), 5.43 (s, 2H), 5.76 (s, 1H), 6.86 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.24-7.41 (m, 5H), 7.76 (s, 2H), 8.72 (s, 1H).
［工程3］ 工程2で得られた(E)-{2-[4-メチル-6-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (65 mg, 0.13 mmol) を用い、実施例4と同様にして標記化合物 (化合物70) (4.4 mg, 6.4%) を得た。
ESI-MS m/z: 529 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.68-1.86 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.76-3.42 (br, 4H), 2.96 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 5.68 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.15-7.28 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 9.30 (s, 1H).
(E)-2-[4-メチル-6-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物71)
[工程1] 実施例70工程1で得られた(E)-{2-[4-メチル-6-(ヒドラジノカルボニル)-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (150 mg, 0.32 mmol) を用い、オルトギ酸トリエチルの代わりにオルト酢酸トリエチル (10.5 mL,) を用いて、実施例70工程2と同様にして(E)-{2-[4-メチル-6-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (100 mg, 62%) を得た。
ESI-MS m/z: 500 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ):1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.74-1.92 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.06 (s, 4H), 5.35 (s, 2H), 5.67 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18-7.37 (m, 4H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H).
[工程2] 工程1で得られた(E)-{2-[4-メチル-6-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (50 mg, 0.10 mmol) を用い、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物71) (43 mg, 79%) を得た。
ESI-MS m/z: 543 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.76-1.94 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.77-3.04 (br, 2H), 3.15-3.44 (br, 2H), 3.19 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.33-7.43 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 4.3 Hz, 2H).
(E)-{2-[4-メチル-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (化合物72)
実施例70工程1で得られた(E)-{2-[4-メチル-6-(ヒドラジルカルボニル)-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (150 mg, 0.32 mmol) を塩化メチレン (2 mL) に溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール (68 mg, 0.42 mmol) を加え、室温で4時間撹拌した。混合液に酢酸 (2mL) を加え、60℃で6時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣を逆相液体クロマトグラフィー（水/アセトニトリル＝7/3−1/9）で精製することにより標記化合物 (化合物72) (12 mg, 12%) を得た。
ESI-MS m/z: 502 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 3.04-3.22 (m, 6H), 5.43 (s, 2H), 5.69 (s, 1H), 6.95-7.02 (m, 2H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 4H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.04 (br s, 1H).
(Z)-3-(2,5,7-トリメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-11-[1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチリデン]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン (化合物73)
［工程1］ 参考例B6で得られた(Z)-2-(3-ヒドロキシメチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)プロピオノニトリル (400 mg, 1.44 mmol) および2,5,7-トリメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (US5332744; 349 mg, 2.16 mmol) をTHF (14 mL) に溶解し、0 ℃でポリマー担持トリフェニルホスフィン (962 mg, 2.88 mmol) およびアゾジカルボン酸ジtert-ブチル (664 mg, 2.88 mmol) を加え、室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝4/6）で精製することにより(Z)-2-[3-(2,5,7-トリメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (310 mg, 51%) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.94 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.91 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.37 (2H, s), 5.42 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.26-7.54 (m, 5H).
［工程2］ 工程1で得られた(Z)-2-[3-(2,5,7-トリメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (153 mg, 0.364 mmol) を用い、実施例4と同様にして標記化合物 (化合物73) (106 mg, 63%) を得た。
ESI-MS m/z: 464 (M + H)+;1H-NMR (DMSO-d6, δ): 2.06 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.46 (s, 6H), 4.91 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.71 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.34-6.41 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 7.38-7.53 (m, 4H).
(Z)-3-(2,5,7-トリメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-11-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン (化合物74)
実施例73工程１で得られた(Z)-2-[3-(2,5,7-トリメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (153 mg, 0.364 mmol) を用い、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物74) (36 mg, 21%) を得た。
ESI-MS m/z: 480 (M + H)+;1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.98 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.47 (s, 6H), 4.86 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.59 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.91-6.92 (m, 2H), 7.30-7.51 (m, 4H).
(Z)-3-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-11-[1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチリデン]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン (化合物75)
［工程1］ 2,5,7-トリメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに、2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (US5332744; 284 mg, 1.62 mmol) を用い、実施例73工程1と同様にして(Z)-2-[3-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (271 mg, 38%) を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.55 (s ,3H), 2.61 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.33-5.39 (m, 2H), 5.43 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.36-7.37 (m, 3H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
［工程2］ 工程1で得られた(Z)-2-[3-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (270 mg, 0.621 mmol) を用い、実施例4と同様にして標記化合物 (化合物75) (159 mg, 54%) を得た。
ESI-MS m/z: 478 (M + H)+;1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.66 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.71 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.33-6.38 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 7.38-7.53 (m, 4H).
(Z)-3-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-11-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン (化合物76)
実施例75工程１で得られた(Z)-2-[3-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (150 mg, 0.345 mmol) を用い、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物76) (107 mg, 63%) を得た。
ESI-MS m/z: 494 (M + H)+;1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.69 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.86 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.59 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.89-6.92 (m, 2H), 7.30-7.51 (m, 4H).
(Z)-3-(2-シクロプロピル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-11-[1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチリデン]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン (化合物77)
［工程1］ 2,5,7-トリメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに、2-シクロプロピル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (US5332744; 656 mg, 3.79 mmol) を用い、実施例73工程1と同様にして(Z)-2-[3-(2-シクロプロピル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (274 mg, 17%) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.01-1.08 (m, 4H), 1.93 (s, 3H), 2.19-2.22 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 4.92 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.42 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 6.60 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 4.9, 0.8 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.41-7.54 (m, 4H), 8.08 (d, J = 4.9 Hz, 1H).
［工程2］ 工程1で得られた(Z)-2-[3-(2-シクロプロピル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (135 mg, 0.312 mmol) を用い、実施例4と同様にして標記化合物 (化合物77) (71 mg, 48%) を得た。
ESI-MS m/z: 476 (M + H)+;1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.96-1.00 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 2.08-2.15 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 4.92 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.71 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.37-6.49 (m, 3H), 7.01 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.38-7.53 (m, 4H), 8.06 (d, J = 4.9 Hz, 1H).
(Z)-3-(2-シクロプロピル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-11-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン (化合物78)
実施例77工程１で得られた(Z)-2-[3-(2-シクロプロピル-7-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (135 mg, 0.312 mmol) を用い、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物78) (83 mg, 54%) を得た。
ESI-MS m/z: 492 (M + H)+;1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.99-1.00 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 2.14-2.16 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 4.86 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.59 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.30-7.51 (m, 4H), 8.07 (d, J = 4.9 Hz, 1H).
(E)-2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)メチレン-4H-9,10-ジヒドロベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-b]チオフェン(化合物79)
［工程1］ (Z)-2-(3-ヒドロキシメチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)プロピオノニトリルの代わりに、参考例B7で得られた(E)-(2-ヒドロキシメチル-4H-9,10-ジヒドロベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-b]チオフェン-4-イリデン)アセトニトリル (200 mg, 0.748 mmol) を用い、実施例73工程1と同様にして(E)-[2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-4H-9,10-ジヒドロベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-b]チオフェン-4-イリデン]アセトニトリル (120 mg, 38%) を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.41 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.61 (s, 6H), 2.90 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.02 (s, 4H), 5.46 (s, 2H), 5.65 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.89 (s,) 1H, 7.21-7.37 (m, 3H), 7.46-7.49 (m, 1H).
［工程2］ 工程1で得られた(E)-[2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-4H-9,10-ジヒドロベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-b]チオフェン-4-イリデン]アセトニトリル(65 mg, 0.153 mmol) を用い、実施例4と同様にして標記化合物 (化合物79) (42 mg, 59%) を得た。
ESI-MS m/z: 468 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.39 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.84-2.95 (m, 4H), 3.12-3.23 (m, 2H), 5.49 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.98 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.24-7.43 (m, 3H).
(E)-2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチレン-4H-9,10-ジヒドロベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-b]チオフェン (化合物80)
実施例79工程1で得られた(E)-[2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-4H-9,10-ジヒドロベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-b]チオフェン-4-イリデン]アセトニトリル (62 mg, 0.147 mmol) を用い、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物80) (61 mg, 85%) を得た。
ESI-MS m/z: 484 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.41 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.61 (s, 6H), 2.84-2.95 (m, 4H), 3.16-3.30 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.87-6.89 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.26-7.44 (m, 3H).
(Z)-2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)メチレン-4H-9,10-ジヒドロベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-b]チオフェン (化合物81)
［工程1］ 参考例B7で得られた(Z)-(2-ヒドロキシメチル-4H-9,10-ジヒドロベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-b]チオフェン-4-イリデン)アセトニトリル (200 mg, 0.748 mmol) を用い、実施例79工程1と同様にして(Z)-[2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-4H-9,10-ジヒドロベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-b]チオフェン-4-イリデン]アセトニトリル (126 mg, 40%) を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.41 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.60 (s, 6H), 2.95 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.01-3.08 (m, 4H), 5.43 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.16-7.33 (m, 4H), 7.45 (s, 1H).
［工程2］ 工程1で得られた(Z)-[2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-4H-9,10-ジヒドロベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-b]チオフェン-4-イリデン]アセトニトリル (65 mg, 0.153 mmol) を用い、実施例4と同様にして標記化合物 (化合物81) (57 mg, 80%) を得た。
ESIMS m/z: 468 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.80 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.99 (s, 4H), 5.37 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.17-7.33 (m, 4H).
(Z)-2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチレン-4H-9,10-ジヒドロベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-b]チオフェン (化合物82)
実施例81工程1で得られた(Z)-[2-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-4H-9,10-ジヒドロベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-b]チオフェン-4-イリデン]アセトニトリル (63 mg, 0.148 mmol) を用い、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物82) (54 mg, 75%) を得た。
ESI-MS m/z: 484 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.39 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.86 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.02-3.09 (m, 4H), 5.45 (s, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.19-7.30 (m, 4H).
(E)-2-[1-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)エチル]-5-(1H-テトラゾール-5-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物83)
［工程1］(E)-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)アセトニトリル (特許第2526005号; 523 mg, 2.00 mmol) をジクロロメタン (5 mL) に溶解し、1，1，1-トリアセトキシ-1，1-ジヒドロ-1，2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン (1.10 g, 2.60 mmol) を0℃で加え、室温で45分間撹拌した。混合物にイソプロピルアルコール (0.5 mL) および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝70/30→0/100）で精製することにより(E)-(2-ホルミル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)アセトニトリル (518 mg, 100%) を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 3.16-3.24 (m, 4H), 5.76 (s, 1H), 7.23-7.39 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 9.99 (s, 1H).
［工程2］工程1で得られた(E)-(2-ホルミル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)アセトニトリル (218 mg, 0.84 mmol) をTHF (4 mL) に溶解し、メチルマグネシウムクロリド (3 mol/L THF溶液; 0.42 mL, 1.26 mmol) を-78℃で加え、40分間かけて-10℃まで昇温した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝100/0→50/50）で精製することにより(E)-[2-(1-ヒドロキシエチル)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (212 mg, 92%) を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 3.02-3.15 (m, 4H), 4.81 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 7.13-7.44 (m, 7H).
［工程3］工程2で得られた(E)-[2-(1-ヒドロキシエチル)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (100 mg, 0.36 mmol) および2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (193 mg, 1.10 mmol) をTHF (1.5 mL) に溶解し、ポリマー担持トリフェニルホスフィン (734 mg, 15 mmol) およびアゾジカルボン酸ジtert-ブチル (70 mg, 0.305 mmol) を加え、室温で1時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝40/60→30/70）で精製することにより(E)-{2-[1-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)エチル]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (71 mg, 45%) を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.27 (t, J = 7.4 Hz,) 3H, 2.01 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.57-2.79 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 3.04-3.08 (m, 4H), 5.68 (s, 1H), 6.07 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.07-7.35 (m, 5H), 7.44 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H).
［工程4］工程３で得られた(E)-{2-[1-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)エチル]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (25 mg, 0.081 mmol) を用い、実施例4と同様にして標記化合物 (化合物83) (20 mg, 52%) を得た。
ESI-MS m/z: 476 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.02 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.58-3.00 (m, 4H), 3.23 (m, 2H), 6.09 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.91-7.50 (m, 8H).
(E)-2-[1-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)エチル]-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物84)
実施例83工程3で得られた(E)-{2-[1-(2-エチル-5,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)エチル]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (30 mg, 0.083 mmol) を用い、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物84) (23 mg, 57%) を得た。
ESI-MS m/z: 492 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.27 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.02 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.60-3.01 (m, 4H), 3.15-3.42 (m, 2H), 6.06 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.07-7.46 (m, 6H).
(E)-2-[1-(2-プロピル-4-メチルベンズイミダゾール-1-イル)エチル]-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物85)
［工程1］ 実施例83工程2で得られた(E)-[2-(1-ヒドロキシエチル)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (67 mg, 0.24 mmol) をジクロロメタン (1 mL) に溶解し、三臭化ホウ素 (1.0 mol/L ジクロロメタン溶液; 0.73 mL, 0.73 mmol) を0℃で加え、20分間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をDMA (0.5 mL) に溶解し、2-プロピル-4-メチルベンズイミダゾール (63 mg, 0.36 mmol) および炭酸カリウム (100 mg, 0.72 mmol) を加え、70℃で4時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝50/50）で精製することにより(E)-{2-[1-(2-プロピル-4-メチルベンズイミダゾール-1-イル)エチル]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (46 mg, 45%) を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.77-1.86 (m, 2H), 1.94 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.91 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.07 (br s, 4H), 5.68 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 6.75-6.76 (m, 1H), 6.89-7.02 (m, 4H), 7.24-7.31 (m, 4H), 7.42-7.45 (m, 1H).
［工程2］ 工程1で得られた(E)-{2-[1-(2-プロピル-4-メチルベンズイミダゾール-1-イル)エチル]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (45 mg, 0.104 mmol) を用い、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物85) (23 mg, 45%) を得た。
ESI-MS m/z: 491 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.75-1.86 (m, 2H), 1.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.80-2.97 (m, 4H), 3.16-3.38 (m, 2H), 5.67 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.88-6.99 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.30-7.42 (m, 4H).
(E)-2-[1-(2-プロピル-4-メチルベンズイミダゾール-1-イル)ブチル]-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物86)
［工程1］実施例83工程1で得られた(E)-(2-ホルミル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)アセトニトリル (245 mg, 0.95 mmol) を用い、メチルマグネシウムクロリドの代わりにプロピルマグネシウムブロミド (2.0 mol/L THF溶液; 0.71 ｍL, 1.42 mmol) を用い、実施例83工程2と同様にして(E)-[2-(1-ヒドロキシブチル)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (184 mg, 64%) を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ):0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.28-1.48 (m, 2H), 1.58-1.77 (m, 2H), 3.06-3.18 (m, 4H), 4.62-4.68 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 7.13-7.36 (m, 6H), 7.45 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H).
［工程2］工程1で得られた(E)-[2-(1-ヒドロキシブチル)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (184 mg, 0.61 mmol) を用い、実施例85工程1と同様にして(E)-{2-[1-(2-プロピル-4-メチルベンズイミダゾール-1-イル)ブチル]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (56 mg, 20%) を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 0.91 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.28-1.34 (m, 1H), 1.74-1.89 (m, 3H), 2.29-2.50 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.85-2.91 (m, 2H), 3.07 (br s, 4H), 5.48 (dd, J = 10.3, 5.1 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 6.89-7.02 (m, 5H), 7.18-7.35 (m, 4H), 7.44 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H).
［工程3］工程2で得られた(E)-{2-[1-(2-プロピル-4-メチルベンズイミダゾール-1-イル)ブチル]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (56 mg, 0.122 mmol) を用い、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物86) (30 mg, 47%) を得た。
ESI-MS m/z: 519 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20-1.73 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.72-3.00 (m, 4H), 3.28 (m, 2H), 5.47 (dd, J = 5.3, 9.9 Hz, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.80-7.54 (m, 10H).
(E)-2-[1-(4-クロロ-2-エチルベンゾイミダゾール-1-イル)エチル]-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物87)
[工程1] 実施例83の工程2で得られた(E)-[2-(1-ヒドロキシエチル)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (0.228 g, 0.829 mmol) をジクロロメタン (4 mL) に溶解し、三臭化ホウ素 (1 mol/Lジクロロメタン溶液, 2.5 mL, 2.48 mmol) を加え室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し残渣を得た。
4-クロロ-2-エチルベンゾイミダゾール (0.164 g, 0.912 mmol) をDMA (3 mL) に溶解し、炭酸カリウム (0.340 g, 2.49 mmol) を加え15分攪拌した。この混合物に、上記の得られた残渣を加え、60℃で2時間攪拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル=1/2) で精製することにより(E)-{2-[1-(4-クロロ-2-エチルベンゾイミダゾール-1-イル)エチル]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (0.118 g, 32%) を得た。
[工程2] 工程1で得られた(E)-{2-[1-(4-クロロ-2-エチルベンゾイミダゾール-1-イル)エチル]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (0.118 g, 0.269 mmol) を用いて、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物87) (0.035 g, 28%) を得た。
ESI-MS m/z: 497 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.43 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.96 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.75-3.07 (m, 4H), 3.10-3.49 (m, 2H), 5.70 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.48-6.58 (m, 1H), 6.67-6.79 (m, 1H), 6.79-6.90 (m, 2H), 6.90-7.02 (m, 1H), 7.02-7.11 (m, 1H), 7.14-7.25 (m, 2H), 7.24-7.50 (m, 3H).
(E)-2-[1-(4-クロロ-2-シクロプロピルベンゾイミダゾール-1-イル)エチル]-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物88)
[工程1] 4-クロロ-2-エチルベンゾイミダゾールの代わり4-クロロ-2-シクロプロピルベンゾイミダゾール (0.164 g, 0.912 mmol) を用い、実施例87工程1とと同様にして (E)-{2-[1-(4-クロロ-2-シクロプロピルベンゾイミダゾール-1-イル)エチル]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (0.270 g, 72%) を得た。
[工程2] 工程1で得られた(E)-{2-[1-(4-クロロ-2-シクロプロピルベンゾイミダゾール-1-イル)エチル]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (0.270 g, 0.600 mmol) を用いて、実施例5とと同様にして標記化合物 (化合物88)(0.004 g, 1.3%) を得た。
ESI-MS m/z: 509 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.84-1.04 (m, 2H), 1.09-1.26 (m, 2H), 1.71-1.91 (m, 4H), 2.62-2.95 (m, 2H), 3.01-3.32 (m, 2H), 5.86 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 6.33-6.45 (m, 1H), 6.57-6.68 (m, 1H), 6.70-6.91 (m, 2H), 6.93-7.37 (m, 7H).
(E)-2-[1-(4-クロロ-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)エチル]-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物89)
[工程1] 4-クロロ-2-エチルベンゾイミダゾールの代わりに4-クロロ-2-プロピルベンゾイミダゾール (0.124 g, 0.639 mmol) を用い、実施例87工程1と同様にして (E)-{2-[1-(4-クロロ-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)エチル]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (0.050 g, 19%) を得た。
[工程2] 上記工程1で得られた(E)-{2-[1-(4-クロロ-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)エチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (0.050 g, 0.110 mmol) を用いて、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物89) (0.003 g, 5%) を得た。
ESI-MS m/z: 511 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.78-1.96 (m, 2H), 2.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.76-3.07 (m, 2H), 3.08-3.54 (m, 4H), 5.72-5.89 (m, 1H), 6.45-6.58 (m, 1H), 6.78-6.96 (m, 2H), 7.01-7.51 (m, 8H).
(E)-N-フェニル-[2-(2,4-ジメチル-6-フェニルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]酢酸アミド (化合物90)
実施例55で得られた(E)-[2-(2,4-ジメチル-6-フェニルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]酢酸 (0.050 g, 0.103 mmol) をDMF (1 mL) に溶解し、アニリン (0.018 mL, 0.200 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (0.047 g, 0.240 mmol)、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.032 g, 0.240 mmol) を加え、室温で15時間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を吸引濾取することにより、標記化合物 (化合物90)(0.048 g, 83%) を得た。
ESI-MS m/z: 560 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.58 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.88-3.30 (m, 4H), 5.30 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.73-6.81 (m, 2H), 6.91-7.08 (m, 5H), 7.15-7.44 (m, 11H), 7.53-7.59 (m, 2H).
(E)-[2-(2,4-ジメチル-6-フェニルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]-N-メチル酢酸アミド (化合物91)
アニリンの代わりにメチルアミン一塩酸塩 (0.028 g, 0.412 mmol) を用い実施例90と同様にして、標記化合物 (化合物91)(0.056 g, 54%) を得た。
ESI-MS m/z: 498 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.52-2.64 (m, 6H), 2.72 (s, 3H), 2.77-3.26 (m, 4H), 4.98-5.13 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 6.21 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 7.15-7.45 (m, 10H), 7.51-7.62 (m, 2H).
(E)-2-[4-メチル-6-(5-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル]メチル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物92)
[工程1] 参考例A10で得られた4-メチル-6-(5-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-2-プロピルベンゾイミダゾール (120 mg, 0.47 mmol) をDMF (2.8 mL) に溶解し、参考例B1で得られた(E)-2-(2-ブロモメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)アセトニトリル (160 mg, 0.49 mmol) と炭酸カリウム (325 mg, 2.35 mmol) を加え、60℃で4時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝80/20→30/70）で精製することにより (E)-{2-[4-メチル-6-(5-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (157 mg, 67%) を得た。
[工程2] 工程1で得られた(E)-{2-[4-メチル-6-(5-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (50 mg, 0.10 mmol) を用い、実施例4と同様にして標記化合物 (化合物92) (28 mg, 52%) を得た。
ESI-MS m/z: 542 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.74-1.89 (m, 2H), 2.37 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.74-2.97 (m, 4H), 3.12-3.38 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.74-6.77 (m, 1H), 6.88-6.95 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.33-7.45 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.73 (s, 1H).
(E)-2-[4-メチル-6-(4-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル]メチル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)メチレン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン (化合物93)
[工程1] 参考例B1で得られた(E)-2-(2-ブロモメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)アセトニトリル (56 mg, 0.17 mmol) と参考例A11の工程3で得られた4-メチル-6-(4-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-2-プロピルベンゾイミダゾール (40 mg, 0.16 mmol) を用い、実施例92の工程1と同様にして(E)-{2-[4-メチル-6-(4-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (76 mg, 97%) を得た。
[工程2] 工程1で得られた(E)-{2-[4-メチル-6-(4-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (75 mg, 0.15 mmol) を用い、実施例4と同様にして標記化合物 (化合物93) (21 mg, 26%) を得た。
ESI-MS m/z: 542 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.74-1.89 (m, 2H), 2.21 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.77-2.85 (m, 2H), 2.85-3.00 (m, 2H), 3.12-3.40 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.89-6.95 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.35-7.46 (m, 4H), 7.69 (s, 1H), 7.76 (s, 1H).
(E)-1-(-{2-[4-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸 (化合物94)
[工程1] 実施例69の工程1で得られた(E)-{2-[4-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトニトリル (71 mg, 0.15 mmol) を用い、実施例55と同様にして(E)-{2-[4-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}酢酸 (42 mg, 57%) を得た。
[工程2] 工程1で得られた(E)-{2-[4-メチル-6-(オキサゾール-2-イル)-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}酢酸 (125 mg, 0.25 mmol) をDMF (2.5 mL) に溶解し、(DL)-メチル ピロリジン-2-カルボキシラート一塩酸塩 (82 mg, 0.50 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (57 mg, 0.30 mmol) 、トリエチルアミン (69 μL, 0.50 mmol)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (46 mg, 0.30 mmol) を加え、室温で4時間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (10 mL) を加え、クロロホルム (70 mL) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝99/1→93/7）で精製することにより(DL,E)-メチル 1-{{2-[4-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセチル}ピロリジン-2-カルボキシラート (57 mg, 80%) を得た。
[工程3] 上記工程2で得られた(DL,E)-メチル 1-{{2-[4-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセチル}ピロリジン-2-カルボキシラート (49 mg, 0.08 mmol) をエタノール (1.2 mL) 及び水 (0.4 mL) に溶解し、水酸化リチウム1水和物 (17 mg, 0.40 mmol) を加え、室温で3時間撹拌した。混合物に4 mol/L塩酸 (5 mL) を加え、クロロホルム (60 mL) で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をC18逆相カラムクロマトグラフィー（0.05%TFA水溶液/アセトニトリル＝70/30~40/60）で精製することにより標記化合物 (化合物94) (18 mg, 38%) を得た。
ESI-MS m/z: 601 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.58-2.10 (m, 6H), 2.60 (s, 3H), 2.85 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.15-4.00 (m, 6H), 4.06-4.41 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 6.25 (br s, 1H), 6.83-6.91 (m, 1H), 6.95 (br s, 1H), 6.98-7.06 (m, 1H), 7.08-7.17 (m, 3H), 7.20-7.32 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.97 (s, 1H).
(E)-2-[N-メチル 2-({2-[4-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトアミド)]酢酸 (化合物95)
[工程1] 実施例94の工程1で得られた(E)-{2-[4-メチル-6-(オキサゾール-2-イル)-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}酢酸 (190 mg, 0.38 mmol) をDMF (3.8 mL) に溶解し、メチル 2-(メチルアミノ)アセテート 塩酸塩 (125 mg, 0.75 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (87 mg, 0.45 mmol)、トリエチルアミン (105 μL, 0.75 mmol)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (69 mg, 0.45 mmol) を加え、室温で2時間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (10 mL) を加え、酢酸エチル (75 mL) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝98/2→95/5）で精製することにより(E)-メチル 2-{N-メチル-2-{{2-[4-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトアミド}}アセテート (77 mg, 65%) を得た。
[工程2] 工程1で得られた(E)-メチル 2-[N-メチル-2-({2-[4-メチル-6-(1,3-オキサゾール-2-イル)-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル]メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン}アセトアミド)]アセテート (65 mg, 0.11 mmol) を用い、実施例94の工程 2と同様にして標記化合物 (化合物95) (22 mg, 35%) を得た。
ESI-MS m/z: 575 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.74-1.85 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.72-3.18 (m, 6H), 3.03 (s, 3H), 3.79-4.08 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.29 (br s, 1H), 6.83-6.90 (m, 1H), 6.94 (br s, 1H), 6.97-7.06 (m, 1H), 7.07-7.16 (m, 3H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.24-7.32 (m, 1H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.95-7.98 (m, 1H).
(E)-8-[(4-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル]メチル-11-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン (化合物96)
［工程1］ 2-エチルベンゾイミダゾールの代わりに、参考例A15で得られる(2-プロピルベンゾイミダゾール-4-イル)プロパン-2-オール (190 mg, 0.642 mmol) を用い、実施例26工程1と同様にして(E)-2-{8-[(4-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル]メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン}プロピオノニトリル (295 mg, 定量的) を得た。
［工程2］ 工程1で得られた(E)-2-{8-[(4-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル]メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン}プロピオノニトリル (147mg, 0.308 mmol) を用い、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物96) (100 mg, 61%) を得た。
ESI-MS m/z: 537 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.00 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.72 (s, 6H), 1.84 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.76 (t, J = 7.3Hz, 2H), 4.76 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.52 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.80-6.99 (m, 2H), 7.00-7.30 (m, 8H).
(E)-11-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-
8-(4-フェニル-2-プロピルイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン (化合物97)
[工程1] ベンゾイミダゾールの代わりに参考例A8で得られた4-フェニル-2-プロピルイミダゾール (0.091 g, 0.489 mmol) を用い、実施例25の工程1と同様にして、(E)-2-{8-(4-フェニル-2-プロピルイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン}プロピオノニトリル (0.182 g, 91%) を得た。
[工程2] 工程1で得られた(E)-2-[8-(4-フェニル-2-プロピルイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (0.182 g, 0.410 mmol) を用いて、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物97) (0.075 g, 36%) を得た。
ESI-MS m/z: 505 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.67-1.87 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.52 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.81-6.87 (m, 1H), 6.87-6.95 (m, 1H), 6.98-7.11 (m, 4H), 7.11-7.27 (m, 3H), 7.27-7.39 (m, 2H), 7.68-7.79 (m, 2H).
(E)-11-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-
8-[2-プロピル-4-(4-ピリジル)イミダゾール-1-イル]メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン (化合物98)
[工程1] ベンゾイミダゾールの代わりに参考例A9で得られた2-プロピル-4-(4-ピリジル)イミダゾール (0.044 g, 0.235 mmol) を用い、実施例25の工程1と同様にして、(E)-2-{8-[2-プロピル-4-(4-ピリジル)イミダゾール-1-イル]メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン}プロピオノニトリル (0.043 g, 40%) を得た。
[工程2] 実施例98の工程1で得られた(E)-2-{8-[2-プロピル-4-(4-ピリジル)イミダゾール-1-イル]メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン}プロピオノニトリル (0.043 g, 0.096 mmol) を用いて、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物98) (0.004 g, 8%) を得た。
ESI-MS m/z: 506 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.93-1.04 (m, 3H), 1.67-1.85 (m, 2H), 2.28-2.37 (m, 3H), 2.55-2.71 (m, 2H), 4.59-4.75 (m, 1H), 5.07-5.16 (m, 2H), 5.38-5.51 (m, 1H), 6.79-6.89 (m, 2H), 6.89-7.02 (m, 1H), 7.07-7.32 (m, 5H), 7.55-7.68 (m, 2H), 8.32-8.45 (m, 2H).
(E)-8-(2-メチル-4-フェニルイミダゾール-1-イル)メチル-11-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン (化合物99)
[工程1] ベンゾイミダゾールの代わりに4-ヨード-2-メチルイミダゾール (Synthesis-Stuttgart, 1994, 7, 681-682, 0.310 g, 0.149 mmol) を用い、実施例25の工程1と同様にして、(E)-2-[8-(4-ヨード-2-メチルイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (0.300 g, 64%) を得た。
[工程2] 工程1で得られた(E)-2-[8-(4-ヨード-2-メチルイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (0.150 g, 3.21 mmol) をDMF (2 mL) に溶解し、フェニルボロン酸 (0.051 g, 0.417 mmol)、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム(0.056 g, 0.048 mmol) および炭酸ナトリウム (0.085 g, 0.803 mmol) を加えて３時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン//酢酸エチル=1/2) で精製し、(E)-2-[8-(2-ヨード-4-フェニルイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (0.079 g, 58%) を得た。
[工程3] 工程2で得られた(E)-2-[8-(2-ヨード-4-フェニルイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (0.079 g, 0.189 mmol) を用いて、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物99) (0.007 g, 18%) を得た。
ESI-MS m/z: 477 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.17 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.59 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 5.42 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.78-6.86 (m, 2H), 6.86-6.98 (m, 1H), 7.04-7.15 (m, 2H), 7.16-7.25 (m, 3H), 7.28-7.37 (m, 3H), 7.60-7.69 (m, 2H).
(E)-1-{11-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-8-イル}メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド (化合物100)
[工程1] 参考例A12で得られたメチル 2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキシラート (600 mg, 2.75 mmol) をDMF (3.6 mL) に溶解し、参考例B5で得られた(E)-2-(8-クロロメチル-6,11-ジヒドロベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)プロピオノニトリル (853 mg, 2.89 mmol) と 炭酸カリウム (1.9 g, 13.8 mmol) を加え、60℃で4時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝80/20→30/70）で精製することにより (E)-メチル 1-[11-(1-シアノエチリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-8-イル]メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-4-カルボキシラート (970 mg, 74%) を得た。
[工程2] 工程 1で得られた(E)-メチル 1-[11-(1-シアノエチリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-8-イル]メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-4-カルボキシラート (870 mg, 1.82 mmol) をエタノール (13 mL) 及びTHF (2.6 mL) に溶解し、4 mmol/L 水酸化ナトリウム水溶液 (8.7 mL) を加え、70℃で30分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した後、氷冷下、4 mol/L 塩酸をpH3になるまで加え、30分間撹拌し、析出した固体を濾取することにより(E)-1-[11-(1-シアノエチリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-8-イル]メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-4-カルボン酸 (785 mg, 93%) を得た。
[工程3] 工程 2で得られた(E)-1-[11-(1-シアノエチリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-8-イル]メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-4-カルボン酸 (250 mg, 0.54 mmol) をTHF (2.7 mL) に溶解し、N, N’-カルボニルジイミダゾール (114 mg, 0.70 mmol) を加え、室温で5時間撹拌した。混合物にアンモニア (25%水溶液, 110 μL, 1.62 mmol) を加え、室温で15時間撹拌した。混合物に1 mol/L 塩酸をpH 6になるまで加え、酢酸エチル (65 mL) で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝70/30→40/60）で精製することにより(E)-1-[11-(1-シアノエチリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-8-イル]メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド (249 mg, 定量的) を得た。
[工程4] 工程 3で得られた(E)-1-[11-(1-シアノエチリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-8-イル]メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド (249 mg, 0.54 mmol) を用い、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物100) (81 mg, 29%) を得た。
ESI-MS m/z: 522 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.66-1.82 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.90 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 6.78 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.04-7.12 (m, 2H), 7.15-7.33 (m, 4H), 7.64-7.76 (m, 2H), 7.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 9.28 (t, J= 3.3 Hz, 1H), 12.15 (br s, 1H).
(E)-8-[4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル]メチル-11-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン (化合物101)
[工程 1] 実施例100の工程 2で得られた(E)-1-[11-(1-シアノエチリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-8-イル]メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-4-カルボン酸 (220 mg, 0.48 mmol) をDMF (4.0 mL) に溶解し、4-ヒドロキシピペリジン(96 mg, 0.95 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (109 mg, 0.57 mmol) 、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (87 mg, 0.57 mmol) を加え、室温で15時間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL) を加え、析出した固体を濾取した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝99/1→93/7）で精製することにより(E)-2-{8-[4-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボニル)-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル]メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン}プロピオノニトリル (260 mg, 100%) を得た。
[工程2] 工程 1で得られた(E)-2-{8-[4-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボニル)-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル]メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン}プロピオノニトリル (260 mg, 0.48 mmol) を用い、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物101) (85 mg, 30%) を得た。
ESI-MS m/z: 606 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.28-1.51 (m, 2H), 1.58-1.75 (m, 3H), 1.76-1.89 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.91-3.05 (m, 1H), 3.19-3.27 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 1H), 4.07-4.21 (m, 1H), 4.75 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.04-7.12 (m, 3H), 7.14-7.27 (m, 4H), 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 12.14 (br s, 1H).
(E)-N-(2-ヒドロキシエチル) 1-{11-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-8-イル}メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド (化合物102)
[工程 1] 実施例100の工程 2で得られた(E)-1-[11-(1-シアノエチリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-8-イル]メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-4-カルボン酸 (220 mg, 0.48 mmol) をDMF (4.0 mL) に溶解し、2-アミノエタノール (57 μL, 0.95 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (109 mg, 0.57 mmol) 、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (87 mg, 0.57 mmol) を加え、室温で15時間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL) を加え、析出した固体を濾取した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝99/1→95/5）で精製することにより(E)-N-(2-ヒドロキシエチル) 1-[11-(1-シアノエチリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-8-イル]メチル- -2-プロピルベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド (241 mg, 99%) を得た。
[工程2] 工程 1で得られた(E)-N-(2-ヒドロキシエチル) 1-[11-(1-シアノエチリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-8-イル]メチル- -2-プロピルベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド (240 mg, 0.47 mmol) を用い、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物102) (70 mg, 26%) を得た。
ESI-MS m/z: 566 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.69-1.87 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.85 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.44-3.64 (m, 4H), 4.82 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 7.17-7.33 (m, 4H), 7.67 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 10.04 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 12.15 (br s, 1H).
(E)-N-{1-{11-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-8-イル}メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-4-イル}メタンスルホンアミド (化合物103)
[工程 1] 実施例100の工程 2で得られた(E)-1-[11-(1-シアノエチリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-8-イル]メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-4-カルボン酸 (220 mg, 0.48 mmol) をクロロホルム (9.0 mL) に溶解し、トリエチルアミン (1.3 mL, 9.3 mmol) 及びジフェニルリン酸アジド (2.1 mL, 9.3 mmol) を加え、室温で5時間撹拌した。混合物にtert-ブタノール (9 mL) を加え、100℃で42時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20 mL) を加え、クロロホルム (80 mL) で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝100/0→40/60）で精製することにより(E)-tert-ブチル 1-[11-(1-シアノエチリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-8-イル]メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-4-イルカルバマート (90 mg, 9%) を得た。
[工程2] 工程1で得られた(E)-tert-ブチル 1-[11-(1-シアノエチリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-8-イル]メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-4-イルカルバマート (100 mg, 0.19 mmol) をジクロロメタン (1 mL) に溶解し、トリフルオロ酢酸 (0.31 mL) を滴下し、室温で2時間撹拌した。氷冷下、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL) を加え、クロロホルム (75 mL) で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝70/30→20/80）で精製することにより(E)-2-[8-(4-アミノ-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (40 mg, 49%) を得た。
[工程3] 工程2で得られた(E)-2-[8-(4-アミノ-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (40 mg, 0.09 mmol) をジクロロメタン (1.5 mL) に溶解し、ピリジン (0.14 mL)、ジメチルアミノピリジン (2 mg, 0.02 mmol) 及びメタンスルホニルクロリド (7.8 μL, 0.l0 mmol) を加え、室温で4時間撹拌した。混合物に2 mmol/L塩酸 (10 mL) を加え、クロロホルム (60 mL) で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝80/20→20/80）で精製することにより(E)-N-{1-[11-(1-シアノエチリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-8-イル]メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-4-イル}メタンスルホンアミド (47 mg, 100%) を得た。
[工程4] 工程 3で得られた(E)-N-{1-[11-(1-シアノエチリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-8-イル]メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-4-イル}メタンスルホンアミド (45 mg, 0.090 mmol) を用い、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物103) (14 mg, 28%) を得た。
ESI-MS m/z: 572 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.73-1.90 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 4.76 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.53 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.80-6.86 (m, 1H), 6.90-7.00 (m, 2H), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.10-7.24 (m, 4H), 7.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H).
(E)-8-(4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-11-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチレン-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン (化合物104)
[工程 1] 参考例B13で得られた(E)-2-(8-ブロモメチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)アセトニトリル (1.5 g, 4.6 mmol) と4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール (EP400835; 842 mg, 4.83 mmol) を用い、実施例92の工程1と同様にして(E)-2-{8-(4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン}アセトニトリル (1.47 g, 76%) を得た。
[工程 2] 工程1で得られた(E)-2-{8-(4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン}アセトニトリル (150 mg, 0.34 mmol) をエタノール (1.8 mL) に溶解し、ヒドロキシルアミン (50%水溶液, 1.1 mL, 17.9 mmol) を加え、還流下18時間撹拌した。混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン (1.8 mL) に溶解し、0 ℃でトリエチルアミン (75 μL, 0.54 mmol) 及びクロロ炭酸エチル (51 μL, 0.54 mmol) を加え、室温で30分間撹拌した。混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をトルエン (0.9 mL) 及びTHF (0.9 mL) に溶解し、tert-ブトキシカリウム (80 mg, 0.72 mmol) を加え、室温で20分間撹拌した。混合物に5%クエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝70/30→10/90）で精製することにより標記化合物 (化合物104) (119 mg, 70%) を得た。
ESI-MS m/z: 479 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.64-1.81 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.91-5.39 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91-7.11 (m, 4H), 7.18-7.32 (m, 4H), 7.39-7.45 (m, 1H).
(E)-N-{2-[8-(4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]アセチル}メタンスルホンアミド (化合物105)
[工程1] 実施例104の工程 1で得られた(E)-2-[8-(4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]アセトニトリル (800 mg, 1.91 mmol) を用い、実施例55と同様にして(E)-2-[8-(4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]酢酸 (838 mg, 100%) を得た。
[工程2] 工程1で得られた(E)-2-[8-(4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]酢酸 (250 mg, 0.57 mmol) を用いて、実施例12と同様にして標記化合物 (化合物105) (125 mg, 43%) を得た。
ESI-MS m/z: 516 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.73-1.90 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.85 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 4.80-5.30 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.81 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97-7.15 (m, 5H), 7.21-7.35 (m, 3H).
(E)-8-(4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-11-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-5-イル)メチレン-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン (化合物106)
[工程1] 実施例105の工程 1で得られた(E)-2-[8-(4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]酢酸(300 mg, 0.68 mmol) をTHF (6.8 mL) 及びジクロロメタン (6 mL) に溶解し、N, N’-カルボニルジイミダゾール (444 mg, 2.74 mmol) を加え、室温で4時間撹拌した。混合物にヒドラジン一水和物 (0.33 mL, 6.84 mmol) を加え室温で5時間撹拌した。混合物に水を加え、クロロホルム (70 mL) で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝100/0→85/15）で精製することにより(E)-2-[8-(4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]アセトヒドラジド (309 mg, 100%) を得た。
[工程2] 工程1で得られた(E)-2-[8-(4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]アセトヒドラジド (118 mg, 0.25 mmol) をジクロロメタン (2.5 mL) に溶解し、N, N’-カルボニルジイミダゾール (120 mg, 0.74 mmol) を加え、室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチル (80 mL) で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝100/0→93/7）で精製することにより標記化合物 (化合物106) (30 mg, 25%) を得た。
ESI-MS m/z: 479 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.67-1.81 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.72-5.10 (m, 1H), 5.21-5.64 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 1.1, 8.1 Hz, 1H), 6.91-7.07 (m, 4H), 7.20-7.28 (m, 3H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 1.6, 7.9 Hz, 1H), 12.42 (br s, 1H).
(E)-8-(4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-11-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチレン-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン (化合物107)
実施例106の工程1で得られた(E)-2-[8-(4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]アセトヒドラジド (118 mg, 0.25 mmol) にトリエトキシメタン (2.1 mL) を加え、120℃で5時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝70/30→10/90）で精製することにより標記化合物 (化合物107) (18 mg, 16%) を得た。
ESI-MS m/z: 463 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.74-1.90 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.81-2.91 (m, 2H), 4.51-5.58 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 6.83 (dd, J = 1.0, 8.3 Hz, 1H), 6.93-7.14 (m, 7H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 0.7 Hz, 1H).
(E)-8-(4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-11-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチレン-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン (化合物108)
[工程1] 実施例104の工程1で得られた(E)-2-{8-(4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン}アセトニトリル (310 mg, 0.74 mmol) をエタノール (3.7 mL) に溶解し、ヒドロキシルアミン (50%水溶液, 2.3 mL, 36.95 mmol) を加え、還流下16時間撹拌した。混合物に水を加え、析出した固体を濾取することにより(E)-2-[8-(4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]アセトアルドキシム (304 mg, 91%) を得た。
[工程2] 工程1で得られた(E)-2-[8-(4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]アセトアルドキシム (150 mg, 0.33 mmol) を用い、実施例107と同様にして標記化合物 (化合物108) (7.1 mg, 5%) を得た。
ESI-MS m/z: 463 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.71-1.89 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.85 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.50-5.57 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.82 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 6.89-7.00 (m, 3H), 7.01-7.25 (m, 6H), 7.46 (dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H).
(E)-8-(4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-11-(5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチレン-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン (化合物109)
実施例108の工程 1で得られた(E)-2-[8-(4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]アセトアルドキシム (150 mg, 0.33 mmol) をジクロロメタン (3.3 mL) に溶解し、ビストリフルオロ酢酸無水物 (0.14 mL, 0.99 mmol) 及びトリエチルアミン (0.14 mL, 0.99 mmol) を加え、室温で17時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL) を加え、酢酸エチル (75 mL) で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝70/30→40/60）で精製することにより標記化合物 (化合物109) (75 mg, 43%) を得た。
ESI-MS m/z: 531 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.70-1.89 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.85 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.55-5.69 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 6.79-6.86 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.91-7.11 (m, 6H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21-7.30 (m, 1H), 7.44 (dd, J= 1.3, 7.9 Hz, 1H).
(E)-11-シクロプロピル(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチレン-8-(2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン (化合物110)
[工程1] 参考例B9で得られた(E)-2-(8-ヒドロキシメチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)シクロプロピルアセトニトリル (0.200 g, 0.661 mmol) をTHF (2 mL) に溶解し、2,6-ルチジン (0.460 mL, 3.96 mmol)、臭化リチウム (0.344 g, 3.96 mmol) および無水メタンスルホン酸 (0.288 g, 1.65 mmol) を加え、室温で16時間攪拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残渣を得た。
2-プロピルベンゾイミダゾール (0.091 g, 0.571 mmol) をDMF (2 mL) に溶解し、炭酸カリウム (0.375 g, 2.72 mmol) を加え15分攪拌した。この混合物に、上記の得られた残渣を加え、60℃で2時間攪拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン酢酸エチル/=1/2) で精製することにより(E)-2-[8-(2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]シクロプロピルアセトニトリル (0.201 g, 64%) を得た。
[工程2] 工程1で得られた(E)-2-[8-(2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]シクロプロピルアセトニトリル (0.200 g, 0.449 mmol) を用いて、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物110) (0.036 g, 15%) を得た。
ESI-MS m/z: 505 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.64-0.84 (m, 2H), 0.81-1.06 (m, 5H), 1.55-1.79 (m, 2H), 1.91-2.10 (m, 1H), 2.72-2.88 (m, 2H), 4.87 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 5.45-5.63 (m, 3H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88-7.20 (m, 1H), 6.99-7.13 (m, 2H), 7.13-7.29 (m, 4H), 7.34-7.54 (m, 2H), 7.54-7.68 (m, 1H), 12.18(br s, 1H).
(E)-8-(4-クロロ-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-11-シクロプロピル(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチレン-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン (化合物111)
[工程1] 2-プロピルベンゾイミダゾールの代わりに4-クロロ-2-プロピルベンゾイミダゾール (0.034 g, 0.175 mmol) を用い、実施例110工程1と同様にして(E)-2-[8-(4-クロロ-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]シクロプロピルアセトニトリル (0.072 g, 72%) を得た。
[工程2] 工程1で得られた(E)-2-[8-(4-クロロ-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]シクロプロピルアセトニトリル (0.070 g, 0.146 mmol) を用いて、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物111) (0.020 g, 25%) を得た。
ESI-MS m/z: 539 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.46-0.64 (m, 1H), 0.72-0.87 (m, 1H), 0.87-1.08 (m, 5H), 1.54-1.96 (m, 2H), 2.02-2.21 (m, 1H), 2.35-2.77 (m, 2H), 4.19 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.20-5.46 (m, 3H), 6.48-6.56 (m, 1H), 6.72-6.83 (m, 1H), 6.89-7.02 (m, 2H), 7.03-7.39 (m, 5H), 7.48-7.59 (m, 1H).
(E)-8-(4-クロロ-2-シクロプロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-11-シクロプロピル(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチレン-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン (化合物112)
[工程1] 2-プロピルベンゾイミダゾールの代わりに4-クロロ-2-シクロプロピルベンゾイミダゾール (WO2008096829, 0.034 g, 0.175 mmol) を用い、実施例110工程1と同様にして(E)-2-{8-(4-クロロ-2-シクロプロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン}シクロプロピルアセトニトリル (0.080 g, 80%) を得た。
[工程2] 工程1で得られた(E)-2-[8-(4-クロロ-2-シクロプロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]クロプロピルアセトニトリル (0.078 g, 0.163 mmol) を用いて、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物112) (0.010 g, 15%) を得た。
ESI-MS m/z: 537 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.82-1.06 (m, 4H), 1.09-1.31 (m, 4H), 1.78-1.93 (m, 1H), 1.98-2.14 (m, 1H), 4.63 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.39-5.48 (m, 2H), 5.57 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.77-6.86 (m, 1H), 6.86-7.07 (m, 3H), 7.11-7.34 (m, 5H), 7.45-7.52 (m, 1H).
(E)-8-[2-(メトキシメチル)ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル-11-シクロプロピル(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチレン-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン (化合物113)
[工程 1] 参考例B9の工程3で得られた(E)-2-(8-ヒドロキシメチル-6,11-ジヒドロベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)シクロプロピルアセトニトリル (170 mg, 0.56 mmol) を用い、参考例B1と同様にして(E)-2-(8-ブロモメチル-6,11-ジヒドロベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)シクロプロピルアセトニトリル (169 mg, 83%) を得た。
[工程 2] 工程1で得られた(E)-2-(8-ブロモメチル-6,11-ジヒドロベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)シクロプロピルアセトニトリル (75 mg, 0.21 mmol) と参考例A13で得られた2-メトキシメチルベンゾイミダゾール (32 mg, 0.20 mmol) を用い、実施例92の工程1と同様にして(E)-2-{8-[2-(メトキシメチル)ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン}シクロプロピルアセトニトリル (66 mg, 75%) を得た。
[工程 3] 工程2で得られた(E)-2-[8-(2-メトキシメチルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]シクロプロピルアセトニトリル (65 mg, 0.15 mmol) を用い、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物113) (8 mg, 11%) を得た。
ESI-MS m/z: 507 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.30-0.43 (m, 1H), 0.66-0.81 (m, 2H), 0.87-1.00 (m, 1H), 1.95-2.06 (m, 1H), 3.24 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 4.65 (s, 2H), 4.86 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.46-5.55 (m, 3H), 6.79 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.90-6.99 (m, 1H), 7.01-7.06 (m, 1H), 7.09-7.28 (m, 5H), 7.34-7.45 (m, 2H), 7.60-7.68 (m, 1H), 12.18 (s, 1H).
(E)-8-(4-クロロ-2-メトキシメチルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-11-シクロプロピル(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチレン-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン (化合物114)
[工程 1] 実施例113の工程1で得られた(E)-2-(8-ブロモメチル-6,11-ジヒドロベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)シクロプロピルアセトニトリル (75 mg, 0.20 mmol) と参考例A14で得られた4-クロロ-2-メトキシメチルベンゾイミダゾール (38 mg, 0.19 mmol) を用い、実施例92の工程1と同様にして(E)-2-[8-(4-クロロ-2-メトキシメチルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]シクロプロピルアセトニトリル (76 mg, 82%) を得た。
[工程 2] 工程1で得られた(E)-2-[8-(4-クロロ-2-メトキシメチルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]シクロプロピルアセトニトリル (75 mg, 0.16 mmol) を用い、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物114) (40 mg, 48%) を得た。
ESI-MS m/z: 541 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.30-0.42 (m, 1H), 0.65-0.80 (m, 2H), 0.88-0.99 (m, 1H), 1.93-2.06 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 4.87 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 6.76-6.82 (m, 1H), 6.90-6.98 (m, 1H), 7.01-7.06 (m, 1H), 7.10-7.31 (m, 5H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 12.17 (s, 1H).
(E)-11-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ブチリデン]-8-(2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン (化合物115)
[工程1] 参考例B11で得られた(E)-2-(2-ヒドロキシメチル-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン)ペンタンニトリル (0.370 g, 1.21 mmol) を用い、THF (6 mL) に溶解し、2,6-ルチジン (0.840 mL, 7.28 mmol)、臭化リチウム (0.630 g, 7.28 mmol) および無水メタンスルホン酸 (0.527 g, 3.03 mmol) を加え、室温で16時間攪拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残渣を得た。
2-プロピルベンゾイミダゾール (0.084 g, 0.526 mmol) をDMF (2 mL) に溶解し、炭酸カリウム (0.330 g, 2.39 mmol) を加え15分攪拌した。この混合物に、上記の得られた残渣を加え、60℃で2時間攪拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル=1/2) で精製することにより(E)-2-{8-(2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン}ペンタンニトリル (0.110 g, 35%) を得た。
[工程2] 工程1で得られた(E)-2-[8-(2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]ペンタンニトリル (0.110 g, 0.246 mmol) を用いて、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物115) (0.026 g, 20%) を得た。
ESI-MS m/z: 507 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.81-0.99 (m, 6H), 1.42-1.61 (m, 2H), 1.66-1.88 (m, 2H), 2.51-2.97 (m, 4H), 4.68 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.56 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 6.78-6.87 (m, 1H), 6.87-7.02 (m, 3H), 7.04-7.38 (m, 6H), 7.72-7.84 (m, 1H), 12.18 (s, 1H).
(E)-2-フルオロ-8-(2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-11-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン(化合物116)
[工程1] 参考例B12で得られた(E)-2-(2-フルオロ-8-ヒドロキシメチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)プロピオノニトリル (0.115 g, 0.299 mmol) をTHF (1.5 mL) に溶解し、2,6-ルチジン (0.21 mL, 1.79 mmol)、臭化リチウム (0.156 g, 1.79 mmol) および無水メタンスルホン酸 (0.130 g, 0.747 mmol) を加え、室温で16時間攪拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残渣を得た。
2-プロピルベンゾイミダゾール (0.032 g, 0.199 mmol) をDMF (1.5 mL) に溶解し、炭酸カリウム (0.125 g, 907 mmol) を加え15分攪拌した。この混合物に、上記の得られた残渣を加え、60℃で2時間攪拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル=1/1) で精製することにより(E)-2-[2-フルオロ-8-(2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (0.063 g, 48%) を得た。
[工程2] 工程1で得られた(E)-2-[2-フルオロ-8-(2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (0.063 g, 0.127 mmol) を用いて、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物116) (0.016 g, 25%) を得た。
ESI-MS m/z: 497 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.73-1.91 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.72-2.82 (m, 2H), 4.52-4.66 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.28-5.42 (m, 3H), 6.71-6.97 (m, 4H), 6.97-7.06 (m, 1H), 7.08-7.25 (m, 5H), 7.58-7.73 (m, 1H).
(E)-5-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-2-(2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン (化合物117)
[工程1 ] 参考例B10で得られた(E)-2-(2-ヒドロキシメチル-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン)プロピオノニトリル (0.190 g, 0.683 mmol) をTHF (3 mL) に溶解し、2,6-ルチジン (0.480 mL, 4.16 mmol)、臭化リチウム (0.360 g, 4.16 mmol) および無水メタンスルホン酸 (0.297 g, 1.71 mmol) を加え、室温で16時間攪拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残渣を得た。
2-プロピルベンゾイミダゾール (0.093 g, 0.581 mmol) をDMF (2 mL) に溶解し、炭酸カリウム (0.364 g, 2.64 mmol) を加え15分攪拌した。この混合物に、上記の得られた残渣を加え、60℃で2時間攪拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル=4/1) で精製することにより(E)-2-[2-(2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン-5-イリデン]プロピオノニトリル (0.180 g, 63%) を得た。
[工程２] 工程１で得られた(E)-2-[2-(2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン-5-イリデン]プロピオノニトリル (0.120 g, 0.286 mmol) を用いて実施例5と同様にして、標記化合物 (化合物117) (0.085 g, 62%) を得た。
ESI-MS m/z: 480 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.64-1.86 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.12-5.38 (m, 3H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88-7.05 (m, 2H), 7.09-7.32 (m, 5H), 7.43-7.57 (m, 2H), 11.19 (br s, 1H).
(E)-2-(2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-5-[1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチリデン]-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン (化合物118)
実施例117工程１で得られた(E)-2-[2-(2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン-5-イリデン]プロピオノニトリル (0.050 g, 0.119 mmol) を用いて、実施例4と同様にして標記化合物 (化合物118) (0.005 g, 9%) を得た。
ESI-MS m/z: 464 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.62-1.84 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.86 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.66 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 6.99-7.09 (m, 1H), 7.09-7.20 (m, 3H), 7.24-7.36 (m, 2H), 7.38-7.50 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 1H).
(E)-2-(7-クロロ-2-シクロプロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-5-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン (化合物119)
[工程１] 2-プロピルベンゾイミダゾールの代わりに、7-クロロ-2-シクロプロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (0.095 g, 0.484 mmol) を用い、実施例117工程１と同様にして(E)-2-[2-(4-クロロ-2-シクロプロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン-5-イリデン]プロピオノニトリル (0.117 g, 40%) を得た。
[工程2] 実施例119工程１で得られた(E)-2-[2-(7-クロロ-2-シクロプロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン-5-イリデン]プロピオノニトリル (0.117 g, 0.259 mmol) を用い実施例5と同様にして、標記化合物 (化合物119) (0.076 g, 57%) を得た。
ESI-MS m/z: 513 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.95-1.17 (m, 2H), 1.18-1.34 (m, 2H), 1.94-2.13 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 4.89 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00-7.12 (m, 2H), 7.12-7.23 (m, 2H), 7.23-7.38 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.71 (br s, 1H).
(E)-2-(4-クロロ-2-シクロプロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-5-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン (化合物120)
[工程１] 2-プロピルベンゾイミダゾールの代わりに、4-クロロ-2-シクロプロピルベンゾイミダゾール (0.095 g, 0.484 mmol) を用い、実施例117工程１と同様にして(E)-2-{2-(4-クロロ-2-シクロプロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン-5-イリデン}プロピオノニトリル (0.147 g, 50%) を得た。
[工程2] 工程１で得られた(E)-2-[2-(4-クロロ-2-シクロプロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン-5-イリデン]プロピオノニトリル (0.147 g, 0.325 mmol) を用い実施例5と同様にして、標記化合物 (化合物120) (0.014 g, 8%) を得た。
ESI-MS m/z: 512 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.89-1.08 (m, 2H), 1.17-1.34 (m, 2H), 1.86-2.01 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 4.93 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.39-5.55 (m, 3H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99-7.38 (m, 7H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
(Z)-5-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-2-(2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン (化合物121)
[工程１] 参考例B10工程3で得られたプロピル (Z)-5-(1-シアノエチリデン)-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン-2-カルボキシレート (0.189 g, 0.565 mmol) をTHF (2 mL) に溶解し、水素化ホウ素リチウム(0.062 g, 2.82 mmol) を加え60℃で3時間攪拌した。反応液を氷冷下1 mol/L塩酸に滴下し、酢酸エチルで３回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル=1/3) で精製することにより(Z)-2-(2-ヒドロキシメチル-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン)プロピオノニトリル (0.111 g, 71%) を得た。
[工程2] 工程１で得られた(Z)-2-(2-ヒドロキシメチル-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン)プロピオノニトリル (0.111 g, 0.396 mmol) をTHF (2 mL) に溶解し、2,6-ルチジン (0.276 mL, 2.37 mmol)、臭化リチウム (0.206 g, 2.37 mmol) および無水メタンスルホン酸 (0.172 g, 0.989 mmol) を加え、室温で16時間攪拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残渣を得た。
2-プロピルベンゾイミダゾール (0.053 g, 0.333 mmol) をDMF (2 mL) に溶解し、炭酸カリウム (0.218 g, 1.58 mmol) を加え15分攪拌した。この混合物に、上記の得られた残渣を加え、60℃で2時間攪拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル=1/3) で精製することにより(Z)-2-[2-(2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン]プロピオノニトリル (0.094 g, 56%) を得た。
[工程3] 工程2で得られた(Z)-2-[2-(2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン]プロピオノニトリル (0.090 g, 0.214 mmol) を用い実施例5と同様にして、標記化合物 (化合物121) (0.026 g, 25%) を得た。
ESI-MS m/z: 480 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.67-1.86 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.85 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.76 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.78-6.90 (m, 2H), 6.92-7.03 (m, 1H), 7.07-7.31 (m, 4H), 7.42-7.53 (m, 1H), 7.53-7.65 (m, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
(Z)-5-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-8-(2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン (化合物122)
[工程1] 参考例B14で得られた(Z)-2-(8-クロロメチル-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン-5-イリデン)プロピオノニトリル(0.054 g, 0.182 mmol) を用いて、実施例1と同様にして(Z)-2-[8-(2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン-5-イリデン]プロピオノニトリル(0.054 g, 70%) を得た。
[工程2] 工程1で得られた(Z)-2-[8-(2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン-5-イリデン]プロピオノニトリル (0.036 g, 0.075 mmol) を用いて、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物122) (0.016 g, 45%) を得た。
ESI-MS m/z: 480 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.94 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.79 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 4.71 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.39 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15-7.39 (m, 4H), 7.58-7.73 (m, 2H), 8.54 (m, 1H).
(Z)-8-(2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)メチレン-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン (化合物123)
実施例122工程１で得られた(Z)-2-[8-(2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン-5-イリデン]プロピオノニトリル (0.016 g, 0.038 mmol) を用いて、実施例4と同様にして標記化合物 (化合物123) (0.0073 g, 41%) を得た。
ESI-MS m/z: 464 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 4.36 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99-7.55 (m, 5H), 7.77 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 4.6 Hz, 1H).
(E)-5-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-8-(2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン (化合物124)
[工程1] 参考例B15で得られた(E)-2-(8-クロロメチル-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン-5-イリデン)プロピオノニトリル(0.184 g, 0.622 mmol) を用いて、実施例1と同様にして(E)-2-[8-(2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン-5-イリデン]プロピオノニトリル(0.220 g, 84%) を得た。
[工程2] 実施例124の工程1で得られた(E)-2-[8-(2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン-5-イリデン]プロピオノニトリル (0.108 g, 0.26 mmol) を用いて、実施例5と同様にして標記化合物 (化合物124) (0.043 g, 34%) を得た。
ESI-MS m/z: 480 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.97 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.81 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10-7.32 (m, 5H), 7.49-7.65 (m, 2H), 8.43 (d, J = 1.3 Hz, 1H).
(E)-8-(2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)メチレン-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン (化合物125)
実施例124工程１で得られた(E)-2-[8-(2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン-5-イリデン]プロピオノニトリル (0.108 g, 0.26 mmol) を用いて、実施例4と同様にして標記化合物 (化合物125) (0.055 g, 45%) を得た。
ESI-MS m/z: 464 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.93 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.69 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11-7.21 (m, 4H), 7.37 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 8.41 (m, 1H).
参考例A1：4-クロロ-2-シクロプロピルベンズイミダゾール
2-クロロ-6-ニトロアニリン (3.00 g, 17.4 mmol) とピリジン (7.0 mL, 86.9 mmol) をDMA (17 mL) に溶解し、シクロプロパンカルボニルクロリド (4.0 mL, 43.5) を加え、50 ℃で3時間撹拌した。混合物にメタノール (10 mL) とアンモニア水 (9 mL) を加え、室温で30分間撹拌した。水 (10 ｍL) を添加し、析出した固体を濾取した。固体をエタノール (38 mL) と水 (38 ｍL) に懸濁し、硫酸第一鉄七水和物 (13.86 g, 49.9 mmol) およびアンモニア水 (19 mL) を加え、50 ℃で4時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸 (8 mL) を加え、90 ℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮後、水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル (5 mL) とジイソプロピルエーテル (5 mL) を添加して析出した固体を濾取することで、標記化合物 (1.20 g, 36%) を得た。
ESI-MS m/z: 193 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.11-1.25 (m, 4H), 2.01-2.14 (m, 1H), 7.05-7.55 (m, 3H).
参考例A2：6-(2-フラニル)-4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール
窒素雰囲気下、6-ブロモ-4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール(WO2004082621; 200 mg, 0.83 mmol) をトルエン (4 mL) に溶解し、トリブチル(2-フラニル)スズ (0.78 mL, 2.49 mmol) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (288 mg, 0.25 mmol) を加え、100 ℃で3日間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝8/2→1/9）で精製することにより標記化合物 (60 mg, 30%) を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.79-1.97 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.89 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.45-6.48 (m, 1H), 6.51-6.54 (m, 1H), 6.59 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.75 (s, 1H).
参考例A3：4-メチル-6-(2-オキサゾリル)-2-プロピルベンズイミダゾール
［工程1］ 6-メトキシカルボニル-4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール (EP502314; 500 mg, 2.29 mmol) をエタノール (15 mL) に懸濁し、4 mol/ L 水酸化ナトリウム水溶液（3.1 mL）を加え、還流下、7時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、水（20 mL）を加えた。氷冷下、混合物に2 mol/ L 塩酸をpH 1になるまで加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール (0.50 mL, 4.58 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (527 mg, 2.75 mmol) 、および1-ヒドロキシベンズトリアゾール (421 mg, 2.75 mmol) を加え、室温で6時間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (100 mL) およびクロロホルム (100 mL) を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより6-(2,2-ジメトキシエチルカルバモイル)-4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾールを得た。
ESI-MS m/z; 306 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.82-1.97 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.92 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.45 (s, 6H), 3.64 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.89 (s, 1H).
［工程2］ 7.7 %５酸化リン-メタンスルホン酸 (イートン試薬; 10 mL) に工程1で得られた6-(2,2-ジメトキシエチルカルバモイル)-4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール (400 mg, 1.31 mmol) を加え、130 ℃で7時間撹拌した。反応溶液を氷冷した水溶液 (100 mL) に加え、30分間攪拌した後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (80 mL) および酢酸エチル (200 mL) を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝20/80→0/100）で精製することにより標記化合物 (207 mg, 66%) を得た。
ESI-MS m/z; 242 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.07 (t, J = 7.3, 1.8 Hz, 3H), 1.80-1.95 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.92 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.9 Hz, 1H).
参考例A4：2,4-ジメチル-6-フェニルベンズイミダゾール
［工程1］ 4-ブロモ-2-メチルアニリン (9.00 g, 48.3 mmol) および無水酢酸 (54 mL) の混合液に、氷冷下、発煙硝酸 (8.10 mL, 194 mmol) を20分間かけて滴下した。氷冷下、1時間撹拌した後、混合物に水および酢酸エチルを加え、抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル-ヘキサン (1/1, 24 ｍL) を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をエタノールに (40 mL) に懸濁し、濃塩酸 (25 mL) を加え、還流下、4時間撹拌した。混合物にエタノール (10mL) および水 (7 mL) を加え、90 ℃で30 分攪拌した。反応溶液の温度を室温に戻し、析出した固体を濾取することにより4-ブロモ-6-メチル-2-ニトロアニリン (3.87 g, 35%)を得た。
ESI-MS m/z; 232 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.24 (s, 3H), 6.17 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 8.19 (s, 1H).
［工程2］ 窒素雰囲気下、工程1で得られた4-ブロモ-6-メチル-2-ニトロアニリン (2.80 g, 12.1 mmol) をDMF (60 mL) に溶解し、フェニルボロン酸 (4.40 g, 36.3 mmol)、炭酸セシウム (7.90 g, 24.2 mmol) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (1.40 g, 2.42 mmol) を加え、100 ℃で4時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝1/1→0/1）で精製することにより4-アミノ-3-メチル-5-ニトロビフェニル (2.25 g, 81%) を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ) 2.32 (s, 3H), 6.21 (s, 2H), 7.29-7.37 (m, 1H), 7.39-7.49 (m, 2H), 7.51-7.63 (m, 3H), 8.27-8.33 (m, 1H).
［工程3］ 工程2で得られた4-アミノ-3-メチル-5-ニトロビフェニル (100 mg, 0.44 mmol) をエタノール-酢酸エチル (1/1, 4 ｍL) に溶解し、10%パラジウム炭素 (10 mg) 存在下、水素雰囲気下、室温で20時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより3,4-ジアミノ-5-メチルビフェニル (87 mg, 100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 2.26 (s, 3H), 3.34-3.53 (m, 4H), 6.86-6.93 (m, 2H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.50-7.53 (m, 2H).
［工程4］ 工程3で得られた3,4-ジアミノ-5-メチルビフェニル (150 mg, 0.64 mmol) を酢酸 (4 ｍL) に懸濁し、オルト酢酸トリメチル (0.14 ｍL, 0.76 mmol) を加え、110 ℃で18時間撹拌した。氷冷下、混合物に28%アンモニア水溶液 (5 mL) を加えた後、酢酸エチル (20 mL) を加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより標記化合物 (137 mg, 96%) を得た。
ESI-MS m/z; 223 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.65 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
参考例A5：2-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-6-フェニルベンズイミダゾール
参考例A4工程3で得られる3,4-ジアミノ-5-メチルビフェニル (516 mg, 2.20 mmol) および2-ヒドロキシプロピオニトリル (470 mg, 6.61 mmol) を水 (2 mL) に懸濁し、濃塩酸 (1 mL) を加え、還流下2日間撹拌した。氷冷下、混合物に28%アンモニア水溶液を加えた後、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝97/3→90/10）で精製することにより標記化合物 (260 mg, 47%) を得た。
ESI-MS m/z; 253 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.64 (s, 3H), 3.18 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 7.28-7.37 (m, 2H), 7.39-7.48 (m, 2H), 7.51-7.66 (m, 3H).
参考例A6：2-(2-ヒドロキシメチル)-4-メチル-6-フェニルベンズイミダゾール
参考例A4工程3で得られる3,4-ジアミノ-5-メチルビフェニル (260 mg, 1.11 mmol) を用い、2-ヒドロキシプロピオニトリルの代わりに50%ヒドロキシアセトニトリル (0.38 mL, 3.33 mmol,) を用いて、参考例A5と同様にして標記化合物 (214 mg, 70%) を得た。
ESI-MS m/z; 239 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.65 (s, 3H), 4.90 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
参考例A7：2-(2-メトキシカルボニルエチル)-4-メチル-6-フェニルベンズイミダゾール
参考例A4工程2で得られた4-アミノ-3-メチル-5-ニトロビフェニル (400 mg, 1.75 mmol) をジクロロメタン (5 ｍL) に溶解し、4-クロロ-4-オキソ酪酸メチル (527 mg, 3.50 mmol) を加え、6時間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5 mL) を加え、酢酸エチル (20 mL) で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル-ヘキサン (1/5, 20 ｍL) を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をメタノール-酢酸エチル (1/1, 20 mL) に溶解し、10%パラジウム炭素 (90 mg) 存在下、水素雰囲気下、室温で1日撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸 (20 mL) に溶解し、100 ℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20 mL) を加え、酢酸エチル (50 mL)で２回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝1/1→0/1）で精製することにより標記化合物 (404 mg, 78%) を得た。
ESI-MS m/z; 295 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.64 (s, 3H), 2.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 7.27-7.36 (m, 3H), 7.39-7.48 (m, 2H), 7.58-7.65 (m, 2H).
参考例B1：(E)-2-(2-ブロモメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)アセトニトリル
(E)-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)アセトニトリル (特許第2526005号; 10.00 g, 38.3 mmol) を、THF (380 mL) に溶解し、2,6-ルチジン (26.7 mL, 230 mmol)、臭化リチウム (19.94 g, 230 mmol) および無水メタンスルホン酸 (16.67 g, 95.7 mmol) を加え、室温で16時間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し残渣を得た。残渣に酢酸エチル (10 mL) およびヘキサン (5 mL) を加え、濾過することにより標記化合物 (9.18 g, 74%) を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 3.11-3.16 (m, 4H), 4.43 (s, 2H), 5.72 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.23-7.37 (m, 5H), 7.45 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H).
参考例B2：(E)-2-(2-クロロメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)アセトニトリル
(E)-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)アセトニトリル (特許第2526005号; 2.61 g, 10.0 mmol) を、THF (26 mL) に溶解し、トリエチルアミン (2.09 mL, 15.0 mmol)、メタンスルホニルクロリド (1.16 mL, 15.0 mmol) および塩化リチウム (0.636 g, 15.0 mmol) を加え、50℃で2時間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にイソプロピルエーテル (30 mL) を加え、濾過することにより標記化合物 (2.59 g, 93%) を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 3.11-3.17 (m, 4H), 4.53 (s, 2H), 5.71 (s, 1H), 7.18-7.37 (m, 6H), 7.43-7.47 (m, 1H).
参考例B3：(E)-2-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)プロピオノニトリルおよび(Z)-2-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)プロピオノニトリル
［工程1］ 5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-2-カルボン酸 (特許第2526005号, 19.9 g, 79 mmol) およびオルトギ酸トリエチル (17.0 mL, 102 mmol) をエタノール (130 mL) に溶解し、濃硫酸 (1.68 mL, 32 mmol) を加え、還流下12時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝90/10）で精製することにより5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-2-カルボン酸エチル (20.8 g, 94%) を得た。
ESI-MS m/z: 281 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.21-3.30 (m, 4H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.92-8.04 (m, 4H).
［工程2］ 水素化ナトリウム (60%, 0.856 g, 21.4 mmol) と1-シアノエチルホスホン酸ジエチル (4.09 g, 21.4 mmol) のDMF (35 mL) 溶液に、工程１で得られた10,11-ジヒドロ-5-オキソ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-2-カルボン酸エチル (3.0 g, 10.7 mmol) のDMF (10 mL) 溶液を氷冷下添加し、80 ℃で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し残渣を得た。得られた残渣をTHF (50 mL) に溶解し、水素化ホウ素リチウム (1.11 g, 50.9 mmol) を加えた後、50 ℃で5時間撹拌した。混合物を2 mol/L 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/酢酸エチル＝98/2）で精製することにより(E)-2-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)プロピオノニトリル (0.730 g, 27%) および(Z)-2-(2-ヒドロキシメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)プロピオノニトリル (0.728 g, 27%)をそれぞれ得た。
E体; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.04 (s, 3H), 2.82-2.95 (m, 2H), 3.27-3.40 (m, 2H), 4.67 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13-7.29 (m, 5H), 7.41 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H).
Z体; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.03 (s, 3H), 2.81-2.97 (m, 2H), 3.26-3.40 (m, 2H), 4.64 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.16-7.28 (m, 5H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
参考例B4：(E)-2-(8-ヒドロキシメチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)プロピオノニトリルおよび(Z)-2-(8-ヒドロキシメチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)プロピオノニトリル
11-オキソ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-8-カルボン酸メチル (特許第2526005号, 1.00 g, 3.73 mmol) を用い、参考例B3の工程2と同様にして標記E体 (0.260 g, 25%) およびそのZ異性体 (0.178 g, 17%) を得た。
E体; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.23 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 4.82 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.83-6.92 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
Z体; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.03 (s, 3H), 4.72 (br s, 2H), 4.85 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.51 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H).
参考例B5：(E)-2-(8-クロロメチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)プロピオノニトリル
参考例B4で得られた(E)-2-(8-ヒドロキシメチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)プロピオノニトリル (2.77 g, 10.0 mmol) を、THF (28 mL) に溶解し、トリエチルアミン (2.09 mL, 15.0 mmol)、メタンスルホニルクロリド (1.16 mL, 15.0 mmol) および塩化リチウム (0.636 g, 15.0 mmol) を加え、50℃で2時間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にイソプロピルエーテル (10 mL) を加え、濾過することにより標記化合物 (2.87 g, 97%) を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 2.27 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 4.87 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.86-6.95 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.41-7.50 (m, 3H).
参考例B6：(Z)-2-(3-ヒドロキシメチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)プロピオノニトリル
［工程1］ リチウムジイソプロピルアミド (2.0 mol/Lヘプタン/THF/エチルベンゼン溶液, 100 mL, 200 mmol) をTHF (40 mL) で希釈し、0℃で撹拌しながらプロピオノニトリル (7.13 mL, 100 mmol) のTHF (40 mL) 溶液を15分かけて滴下した。0℃で30分撹拌した後に、クロロリン酸ジエチル (14.4 mL, 100 mmol) のTHF (40 mL) 溶液を45分かけて滴下した。室温で2時間撹拌した後に、11-オキソ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-3-カルボン酸メチル(特許第2526005号, 10.7 g, 40 mmol) を加え、室温で1.5時間撹拌した。混合物に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：ヘキサン = 15:85) で精製し、(Z)-11-(1-シアノエチリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-3-カルボン酸メチルエステル (4.47 g, 14.6 mmol, 37%) および (E)-11-(1-シアノエチリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-3-カルボン酸メチルエステル (6.40 g, 21.0 mmol, 53%) を得た。
Z体; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.98 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.03 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.33-7.65 (m, 7H).
E体; 1H-NMR (DNSO-d6, δ): 2.20 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.04 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.34-7.62 (m, 7H).
［工程2］ (Z)-11-(1-シアノエチリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-3-カルボン酸メチルエステル (0.557 g, 1.82 mmol) をTHF (9 mL) に懸濁し、水素化ホウ素リチウム (0.199 g, 9.12 mmol) を加えて50℃で8時間撹拌した。混合物に氷を加え、1 mol/L塩酸を加えてpH 2に中和し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣にイソプロピルアルコール (13 mL) を加え、濾過することにより標記化合物 (0.364 g, 72%) を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 2.03 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 4.85 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.48 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.95 (dd, J= 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.36-7.42 (m, 3H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
参考例B7：(E)-(2-ヒドロキシメチル-4H-9,10-ジヒドロベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-b]チオフェン-4-イリデン)アセトニトリルおよび(Z)-(2-ヒドロキシメチル-4H-9,10-ジヒドロベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-b]チオフェン-4-イリデン)アセトニトリル
水素化ナトリウム (60%, 0.453 g, 11.3 mmol) とシアノメチルホスホン酸ジエチル (2.01 g, 11.3 mmol) のDMF (10 mL) 溶液に、2-ブロモ-4H-9,10-ジヒドロベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-b]チオフェン-4-オン (Helvetica Chimica Acta, 1966年, 26巻, p214; 1.66 g, 5.66 mmol) のDMF (20 mL) 溶液を氷冷下添加し、80 ℃で1時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝85/15）で精製し、ニトリル (1.41 g, 79%) を得た。得られたニトリル (1.41 g, 4.46 mmol)、酢酸パラジウム (0.200 g, 0.892 mmol)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン (0.368 g, 0.892 mmol) および炭酸セシウム (2.91 g, 8.92 mmol) を、プロパノール (28ｍL) とDMF (28 ｍL) に溶解し、一酸化炭素雰囲気下、50℃で1時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝80/20）で精製し、プロピルエステル (0.907 g, 63%) を得た。得られたプロピルエステル (0.785 g, 2.43 mmol) をTHF (24 mL) に溶解し、水素化ホウ素リチウム (0.264 g, 12.2 mmol) を加えた後、50 ℃で10時間撹拌した。混合物を2 mol/L 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝100/0→60/40）で精製することにより(E)-(2-ヒドロキシメチル-4H-9,10-ジヒドロベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-b]チオフェン-4-イリデン)アセトニトリル (0.384 mg, 51%) および(Z)-(2-ヒドロキシメチル-4H-9,10-ジヒドロベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-b]チオフェン-4-イリデン)アセトニトリル (0.328 mg, 44 %) をそれぞれ得た。
E体; 1H-NMR (CDCl3, δ): 3.07-3.12 (m, 4H), 4.74 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 5.75 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.26-7.39 (m, 3H), 7.49-7.52 (m, 1H).
Z体; 1H-NMR (CDCl3, δ): 3.07-3.20 (m, 4H), 4.77 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.45 (s, 1H), 7.18-7.36 (m, 4H), 7.40 (s, 1H).
参考例B8：(E)-[2-(6-カルボキシ-4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル
［工程1］ 6-メトキシカルボニル-4-メチル-2-プロピルベンズイミダゾール (EP502314; 1.19 g, 5.13 mmol) をDMF (15 mL) に溶解し、0 ℃でtert-ブトキシカリウム (0.60 g, 5.3 mmol) を加え10分間撹拌した。この混合物に、参考例B1で得られる(E)-(2-ブロモメチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)アセトニトリルのDMF (8 mL) 溶液を加え、室温で2時間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝3/1→1/3）で精製することにより (E)-[2-(6-メトキシカルボニル-4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (1.78 g, 73%)を得た。
ESI-MS m/z; 476 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.75-1.89 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.06 (br s, 4H), 3.88 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 5.67 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.81 (dd, J= 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.20-7.34 (m, 4H), 7.43 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.0 Hz, 1H).
［工程2］ 工程1で得られた(E)-[2-(6-メトキシカルボニル-4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール-1-イル)メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]アセトニトリル (500 mg, 1.05 mmol) をエタノール (7.5 mL) に溶解し、2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 (2.5 mL) を加え、還流下30分間撹拌した。混合物に2 mol/L 塩酸をpH 2になるまで加え、析出した固体を濾取することにより標記化合物 (554 mg) を定量的に得た。
ESI-MS m/z; 462 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.76-1.87 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.08 (br, 4H), 5.35 (s, 2H), 5.67 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18-7.37 (m, 4H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.6 Hz, 2H).
参考例A16：4-ヨード-2-プロピルイミダゾール
［工程1］ 2-プロピルイミダゾール (3.0 g, 27.3 mmol) をジオキサン/水 (55 mL/55 mL) に溶解し、炭酸水素ナトリウム (8.67 g, 81.8 mmol)、ヨウ素 (15.0 g, 59.9 mmol) を加え室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより4,5-ジヨード-2-プロピルイミダゾール (7.09 g, 72%) を得た。
［工程2］ 参考例A16工程1で得られた4,5-ジヨード-2-プロピルイミダゾール (3.0 g, 8.31 mmol) をエタノール/水 (60 mL/60 mL) に溶解し、亜硫酸ナトリウム (8.40 g, 66.5 mmol) を加え終夜で加熱還流した。反応終了後クロロホルムで3回抽出し、併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより4-ヨード-2-プロピルイミダゾール (1.73 g, 88%) を得た。
ESI-MS m/z; 237 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.95 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.60-1.83 (m, 2H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H).
参考例A8：4-フェニル-2-プロピルイミダゾール
[工程1] 参考例A16で得られた4-ヨード-2-プロピルイミダゾールをジオキサン/水 (2 mL/1 mL) に溶解し、フェニルボロン酸 (0.108 g, 0.889 mmol)、1,1-ビスジフェニルフォスフィノフェロセンジクロロパラジウム (0.052 g, 0.064 mmol)、および炭酸ナトリウム (0.202 g, 1.91 mmol) を加え３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル=1/2) で精製することにより、4-フェニル-2-プロピルイミダゾール (0.091 g, 77%) を得た。
ESI-MS m/z; 187 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.86 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.52-1.86 (m, 2H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.12-7.38 (m, 4H), 7.60-7.78 (m, 2H), 11.58 (br s, 1H).
参考例A9： 2-プロピル-4-(4-ピリジル)イミダゾール
[工程1] 参考例A16で得られた4-ヨード-2-プロピルイミダゾールをジオキサン/水 (2 mL/1 mL) に溶解し、4-ピリジンボロン酸 (0.108 g, 0.889 mmol)、1,1-ビスジフェニルフォスフィノフェロセンジクロロパラジウム (0.052 g, 0.064 mmol)、および炭酸ナトリウム (0.202 g, 1.91 mmol) を加え３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル=1/2) で精製することにより、2-プロピル-4-(4-ピリジル)イミダゾール (0.044 g, 37%) を得た。
ESI-MS m/z; 188 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ):0.65-1.13 (m, 3H), 1.54-1.98 (m, 2H), 2.43-2.98 (m, 2H), 6.82-7.11 (m, 1H), 7.18-7.83 (m, 3H), 8.32-8.61 (m, 1H), 9.97 (br s, 1H).
参考例A10：4-メチル-6-(5-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-2-プロピルベンゾイミダゾール
［工程1］ 6-メトキシカルボニル-4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール (EP502314; 2.1 g, 9.04 mmol) をエタノール (65 mL) に懸濁し、4 mol/ L 水酸化ナトリウム水溶液（21 mL）を加え、還流下、3時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、水（80 mL）を加えた。氷冷下、混合物に2 mol/ L 塩酸をpH1になるまで加え、析出した固体を濾取した。得られた固体 (300 mg, 1.38 mmol) をDMF (12 mL) に溶解し、1-アミノ-2-プロパノール (0.21 mL, 2.75 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (316 mg, 1.65 mmol) 、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (253 mg, 1.65 mmol) を加え、室温で13時間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (40 mL) およびクロロホルム (150 mL) を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣にクロロホルム (5 mL)を加え、室温で1時間撹拌した後、濾過することにより6-(2-ヒドロキシプロピルカルバモイル)-4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール (255 mg, 68%)を得た。
［工程2］ 窒素雰囲気下、工程1で得られた6-(2-ヒドロキシプロピルカルバモイル)-4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール (240 mg, 0.87 mmol) をジクロロメタン (11 mL) に溶解し、1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3 (1H) -オン (555 mg, 1.31 mmol) を0℃で加え、室温で4時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20 mL) を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝97/3→90/10)で精製することにより6-(2-オキソプロピルカルバモイル)-4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール (208 mg, 87%)を得た。
［工程3］ 工程2で得られた6-(2-オキソプロピルカルバモイル)-4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール (145 mg, 0.53 mmol)に濃硫酸 (1.6 mL)を加え、130 ℃で1.5時間撹拌した。氷冷した混合物に4 mol/ L 水酸化ナトリウム水溶液 (8 mL) 及び酢酸エチル (15 mL) を加え、1時間間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝98/2→93/7）で精製することにより標記化合物 (93 mg, 69%) を得た。
ESI-MS m/z; 256 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.73-1.89 (m, 2H), 2.38 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.86 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.00 (s, 1H).
参考例A11：4-メチル-6-(4-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-2-プロピルベンゾイミダゾール
［工程1］ 6-メトキシカルボニル-4-メチル-2-プロピルベンゾイミダゾール (EP502314; 2.1 g, 9.04 mmol) をエタノール (65 mL) に懸濁し、4 mol/ L 水酸化ナトリウム水溶液（21 mL）を加え、還流下、3時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、水（80 mL）を加えた。氷冷下、混合物に2 mol/ L 塩酸をpH 1になるまで加え、析出した固体を濾取した。得られた固体 (289 mg, 1.32 mmol) をDMF (11 mL) に溶解し、2-アミノ-1-プロパノール (0.21 mL, 2.65 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (305 mg, 1.59 mmol)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (243 mg, 1.59 mmol) を加え、室温で15時間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (40 mL) および水を加え、酢酸エチル (150 mL) で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝95/5→89/11）で精製することによりN-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4-メチル-2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド (267 mg, 73%) を得た。
［工程2］ 窒素雰囲気下、工程1で得られたN-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4-メチル-2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド (85 mg, 0.31 mmol) をジクロロメタン (4 mL) に溶解し、1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3 (1H) -オン (196 mg, 0.46 mmol)を0℃で加え、室温で4時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20 mL) を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール＝94/6→90/10)で精製することにより4-メチル-N-(1-オキソプロパン-2-イル)-2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド (42 mg, 50%)を得た。
［工程3］ 工程2で得られた4-メチル-N-(1-オキソプロパン-2-イル)-2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド (40 mg, 0.15 mmol) に五酸化リン-メタンスルホン酸 (イートン試薬, 1 mL) を加え、130℃で1.5時間撹拌した。氷冷した混合物に4mol/ L 水酸化ナトリウム水溶液 (5 mL) を加え、1時間間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝97/3→93/7）で精製することにより標記化合物 (20 mg, 54%) を得た。
ESI-MS m/z; 256 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.74-1.89 (m, 2H), 2.22 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.86 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.95-8.00 (m, 1H).
参考例A12：メチル 2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキシラート
［工程1］ メチル 2-アミノベンゾエート (1.5 g, 9.92 mmol) に無水酪酸 (4.9 mL, 29.76 mmol) を加え、室温で2時間撹拌した。氷冷下、混合物に発煙硝酸 (1.6 mL) を滴下し、0℃で20分間撹拌した。混合物に水及び4 mol/ L 水酸化ナトリウム水溶液をpH7になるまで加え、酢酸エチル (150 mL)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝100/0→60/40）で精製することによりメチル 2-ブチラミド-3-ニトロベンゾエート (1.26 g, 48%) を得た。
［工程2］ 工程1で得られたメチル 2-ブチラミド-3-ニトロベンゾエート (1.65 g, 6.2 mmol) をメタノール (34 mL) に溶解し、10%パラジウム炭素 (413 mg) 存在下、水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮することによりメチル 3-アミノ-2-ブチラミドベンゾエート (1.46 g, 100%) を得た。
［工程3］ 工程2で得られたメチル 3-アミノ-2-ブチラミドベンゾエート (1.46 g, 6.2 mmol) に酢酸 (9.0 mL) を加え、80℃で1.5時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (300 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝80/20→50/50）で精製することにより標記化合物 (1.18 g, 87%) を得た。
ESI-MS m/z; 219 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.06 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.85-2.02 (m, 2H), 2.94 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 7.27 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.7, 0.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 10.15 (br s, 1H).
参考例A13：2-メトキシメチルベンゾイミダゾール
2-クロロメチルベンゾイミダゾール (1.67 g, 10 mmol) をメタノール (34 mL) に懸濁させ、28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液 (9.6 mL, 50 mmol) と水 (50 mL) を加え、室温で20分間撹拌した。析出した固体を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝100/0→93/7）で精製することにより標記化合物 (303 mg, 19%) を得た。
ESI-MS m/z; 163 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 3.49 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.59-7.64 (m, 2H).
参考例A14：4-クロロ-2-メトキシメチルベンゾイミダゾール
［工程1］ 3-クロロ-2-ニトロアニリン (2.0 g, 11.6 mmol) をジクロロメタン (58 mL) に溶解し、0 ℃でトリエチルアミン (2.6 mL, 18.5 mmol) 及びメトキシアセチルクロリド (1.4 mL, 15.1 mmol) を加え、還流下、18時間撹拌した。混合物に4 mol/L塩酸 (90 mL) を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝90/10→50/50）で精製することによりN-(3-クロロ-2-ニトロフェニル)-2-メトキシアセトアミド (1.7 g, 62%) を得た。
［工程2］ 工程1で得られたN-(3-クロロ-2-ニトロフェニル)-2-メトキシアセトアミド (900 mg, 3.68 mmol) をエタノール (7.4 mL) に溶解し、塩化スズ二水和物 (4.0 g, 17.7 mmol) を加え、100℃で4時間撹拌した。混合物に4 mol/ L 水酸化ナトリウム水溶液をpH10になるまで加え、混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより標記化合物 (710 mg, 98%) を得た。
ESI-MS m/z; 197 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 3.53 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 7.16-7.23 (m, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H).
参考例A15：(2-プロピルベンゾイミダゾール-4-イル)プロパン-2-オール
[工程1] 2-アミノ-5-ブロモ安息香酸メチル (2.3 g, 10.0 mmol) およびプロピオン酸無水物 (14 mL) の混合液に、氷冷下、発煙硝酸 (2.1 mL, 50.0 mmol) を滴下した。70℃で15分間攪拌した後、混合物に水および酢酸エチルを加え、抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル=70/30) で精製することにより3-アミノ-5-ブロモ-2-ブチルアミド安息香酸メチル (1.23 g, 36%) を得た。
[工程2] 工程1で得られた3-アミノ-5-ブロモ-2-ブチルアミド安息香酸メチル (1.22 g, 3.53 mmol) をメタノール (20 mL) に溶解し、10%パラジウム炭素 (240 mg) 存在下、水素雰囲気下、室温で7時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸(1 mL)に溶解し、100℃で1時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=90/10）で精製することにより2-プロピルベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチル(0.299 g, 39%)を得た。
[工程3] 工程2で得られた2-プロピルベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチル(0.295 g, 1.35 mmol)をTHF(10 mL)に溶解し、氷冷下で3 mol/L塩化メチルマグネシウムTHF溶液(4.5 mL, 13 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。混合物に水および酢酸エチルを加え、抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=90/10）で精製することにより標記化合物(0.201 g, 68%)を得た。
ESI-MS m/z: 219 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.71 (s, 6H), 1.95-1.82 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.58-6.70 (m, 3H), 9.92-9.88 (m, 1H).
参考例B9：(E)-2-(8-ヒドロキシメチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)シクロプロピルアセトニトリル
［工程1］ N-リチウムジイソプロピルアミド (2.0 mol/Lヘプタン/THF/エチルベンゼン溶液, 26 mL, 51.9 mmol) をTHF (40 mL) で希釈し、0℃で撹拌しながらシクロプロピルアセトニトリル (2.4 mL, 25.9 mmol) を15分かけて滴下した。室温で一時間撹拌した後に、0℃でクロロリン酸ジエチル (3.7 mL, 25.9 mmol) を滴下した。室温で2時間撹拌した後に、8-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-オン(WO1990015599, 2.50 g, 8.65 mmol) のDMF溶液(20 mL) を加え、室温で1.5時間撹拌した。混合物に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル=9/1) で精製し、(E)-2-(8-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)シクロプロピルアセトニトリルおよび(Z)-2-(8-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)シクロプロピルアセトニトリル (1.14 g, 37%) を得た。
［工程2］ 工程1で得られた(E)-2-(8-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)シクロプロピルアセトニトリル および(Z)-2-(8-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)シクロプロピルアセトニトリル (1.14 g, 3.24 mmol) をDMF/n-PrOH (12 mL/6 mL) 溶解し、酢酸パラジウム (0.217 g, 0.972 mmol) 、1,3-ビスジフェニルフォスフィノプロパン (0.400 g, 0.972 mmol) 、炭酸セシウム (1.26 g, 3.89 mmol) を加え、一酸化炭素雰囲気下70℃で3時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル=50/50) で精製し、プロピル (E)-11-シアノシクロプロピルメチレン-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-8-カルボキシレートおよびプロピル (Z)-11-シアノシクロプロピルメチレン-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-8-カルボキシレート (0.880 g, 75%) を得た。
［工程3］ 工程2で得られたプロピル (E)-11-シアノシクロプロピルメチレン-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-8-カルボキシレートおよびプロピル (Z)-11-シアノシクロプロピルメチレン-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-8-カルボキシレート (0.880 g, 2.45 mmol) をTHFに溶解し、水素化ホウ素リチウム (0.267 g, 12.3 mmol) を加え60℃で3時間加熱攪拌した。氷冷下、2 mol/L塩酸を加え、炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム) で精製し、(E)-2-(8-ヒドロキシメチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)シクロプロピルアセトニトリル (0.210 g, 28%) を得た。
ESI-MS m/z; 304 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.79-1.17 (m, 4H), 1.67 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.96-2.14 (m, 1H), 4.72 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.88 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.79-7.02 (m, 2H), 7.19-7.30 (m, 1H), 7.32-7.52 (m, 4H).
参考例B10：(E)-2-(2-ヒドロキシメチル-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン)プロピオノニトリル
[工程1] 5,11-ジヒヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン (Synthesis, 1997, 1, 113-116, 5.00 g, 23.7 mmol) のクロロホルム溶液 (100 mL) にm-クロロ過安息香酸 (4.89 g, 28.4 mmol) を加え室温で終夜攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウムを加え、クロロホルムで3回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルム (10 mL) に溶解し、オキシ塩化リン (35 mL) を加え90℃で3時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し得られた黒色オイルを酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液に氷冷下滴下した。酢酸エチルで3回抽出し、併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル=4/1) で精製することにより、2-クロロ-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン-5-オン (3.50 g, 59%) を得た。
[工程2] N-リチウムジイソプロピルアミド (2.0 mol/Lヘプタン/THF/エチルベンゼン溶液, 20 mL, 39.8 mmol) をTHF (25 mL) で希釈し、0℃で撹拌しながらプロピオニトリル (1.4 mL, 19.9 mmol) を15分かけて滴下した。室温で一時間撹拌した後に、0℃でクロロリン酸ジエチル (2.9 mL, 19.9 mmol) を滴下した。室温で2時間撹拌した後に、2-クロロ-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン-5-オン (1.95 g, 7.96 mmol) のDMF溶液(20 mL) を加え、室温で1.5時間撹拌した。混合物に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル=9/1) で精製し、(E)-2-(2-クロロ-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン-5-イリデン)プロピオノニトリルおよび(Z)-2-(2-クロロ-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン-5-イリデン)プロピオノニトリル (1.79 g, 80%) を得た。
[工程3] (E)-2-(3-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)シクロプロピルアセトニトリルおよび(Z)-2-(3-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)シクロプロピルアセトニトリルの代わりに参考例B10工程2で得られた(E)-2-(2-クロロ-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン-5-イリデン)プロピオノニトリルおよび(Z)-2-(2-クロロ-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン-5-イリデン)プロピオノニトリル (0.890 g, 3.16 mmol) を用い参考例B9工程2と同様にしてプロピル (E)-5-(1-シアノエチリデン)-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン-2-カルボキシレート (0.374 g, 35%) およびプロピル (Z)-5-(1-シアノエチリデン)-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン-2-カルボキシレート (0.203 g, 20%) を得た。
[工程4] プロピル (E)-11-シアノシクロプロピルメチレン-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-8-カルボキシレートおよびプロピル (Z)-11-シアノシクロプロピルメチレン-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-8-カルボキシレートの代わりに参考例B10工程3で得られたプロピル (E)-5-(1-シアノエチリデン)-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン-2-カルボキシレート (0.370 g, 1.11 mmol) を用いて参考例B9工程3と同様にして、(E)-2-(2-ヒドロキシメチル-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン-5-イリデン)プロピオノニトリル (0.191 g, 62%) を得た。
ESI-MS m/z; 279 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.10 (s, 3H), 4.73-4.86 (m, 2H), 4.95-5.19 (m, 1H), 5.46-5.66 (m, 1H), 6.90-7.13 (m, 2H), 7.21-7.38 (m, 2H), 7.46-7.60 (m, 2H).
参考例B11：(E)-2-(8-ヒドロキシメチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)ペンタンニトリル
［工程1］ シクロプロピルアセトニトリルの代わりにペンタンニトリル (2.7mL, 25.9 mol) を用いて参考例B9工程1と同様にして (E)-2-(8-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)ペンタンニトリルおよび(Z)-2-(8-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)ペンタンニトリル (1.90 g, 51%) を得た。
［工程2］ (E)-2-(8-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)シクロプロピルアセトニトリルおよび(Z)-2-(8-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)シクロプロピルアセトニトリルの代わりに参考例B11工程1で得られた(E)-2-(8-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)ペンタンニトリルおよび(Z)-2-(8-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)ペンタンニトリル (1.9 g, 5.37 mmol) を用い、参考例B9工程２と同様にしてプロピル (E)-11-(1-シアノブチリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-8-カルボキシレートおよびプロピル (Z)-11-(1-シアノブチリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-8-カルボキシレート (1.05 g, 54%) を得た。
［工程3］ プロピル (E)-11-(1-シアノシクロプロピルメチレン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-8-カルボキシレートおよびプロピル (Z)-11-(1-シアノシクロプロピルメチレン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-8-カルボキシレートの代わりにプロピル (E)-11-(1-シアノブチリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-8-カルボキシレートおよびプロピル (Z)-11-(1-シアノブチリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-8-カルボキシレート (1.05 g, 2.91 mmol) を用い、実施例B9工程3と同様にして、(E)-2-(8-ヒドロキシメチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)ペンタンニトリル (0.370 g, 41%) を得た。
ESI-MS m/z; 306 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.65-1.86 (m, 2H), 2.49-2.65 (m, 2H), 4.72 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.88 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.83-6.99 (m, 2H), 6.99-7.09 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 1H), 7.33-7.43 (m, 2H), 7.43-7.52 (m, 1H).
参考例B12：(E)-11-(2-フルオロ-8-ヒドロキシメチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-5-イリデン)プロピオノニトリル
［工程1］ 5-ブロモフタリド (6.00 g, 28.2 mmol) をDMF (10 mL) に溶解し、4-フルオロフェノール (3.15 g, 28.2 mmol) を加え120℃に昇温後、28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液 (5.5 mL, 28.2 mmol) を加え4時間加熱攪拌した。反応液に2 mol/L塩酸を滴下して中和後、クロロホルムを加え3回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール=9/1) で精製することにより、4-ブロモ-2-(4-フルオロフェノキシ)メチル安息香酸 (3.37 g, 36%) を得た。
［工程2］ 工程1で得られた4-ブロモ-2-(4-フルオロフェノキシ)メチル安息香酸 (3.37 g, 10.4 mmol) をジクロロメタン (35 mL) に溶かし、トロフルオロ酢酸無水物 (2.2 mL)、三フッ化ホウ酸ジエチルエーテル錯体 (0.091 mL, 0.726 mmol) を加え室温で6時間攪拌した。反応液に2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノールで結晶化し、ろ取することにより、8-ブロモ-2-フルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-オン (1.10 g, 34%) で得た。
[工程3］ 2-クロロ-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン-5-オンの代わりに工程2で得られた8-ブロモ-2-フルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-オン (1.10 g, 3.58 mmol) を用い参考例B10工程2と同様にして、(E)-2-[8-ブロモ-2-フルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピロノニトリルおよび(Z)-2-[8-ブロモ-2-フルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (0.980 g, 79%) を得た。
[工程4］ (E)-2-(8-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)シクロプロピルアセトニトリル および(Z)-2-(8-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)シクロプロピルアセトニトリルの代わりに工程3で得られた(E)-2-[8-ブロモ-2-フルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリルおよび(Z)-2-[8-ブロモ-2-フルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]プロピオノニトリル (0.980 g, 2.85 mmol) を用い参考例B9の工程2と同様にして、プロピル (E)-11-(1-シアノエチリデン)-2-フルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-8-カルボキシレート(0.210 g, 21%) を得た。
[工程5］ プロピル (E)-11-シアノシクロプロピルメチレン-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-8-カルボキシレートおよびプロピル (Z)-11-シアノシクロプロピルメチレン-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-8-カルボキシレートの代わりに工程4で得られたプロピル (E)-11-(1-シアノエチリデン)-2-フルオロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-8-カルボキシレート (0.210 g, 0.598 mmol) を用い参考例B9の工程3と同様にして、(E)-2-(2-フルオロ-8-ヒドロキシメチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)プロピオノニトリル (0.230 g, 100%) を得た。
ESI-MS m/z; 296 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.20-2.36 (m, 3H), 4.85 (s, 3H), 5.33-5.54 (m, 1H), 6.74-6.90 (m, 2H), 6.90-7.03 (m, 3H), 7.20-7.54 (m, 3H).
参考例B13： (E)-2-(8-ブロモメチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)アセトニトリル
［工程1］ 氷冷下、水素化ナトリウム (1.9 g, 47.13 mmol) をDMF (20 mL) に懸濁させ、シアノメチルスルホン酸ジエチル (9.2 mL, 56.55 mmol) のDMF (20 mL) 溶液を徐々に滴下し、室温で1時間撹拌した。混合物に8-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-オン (WO9015599; 11 g, 37.70 mmol) のDMF (80 mL) 溶液を加え、室温で2時間撹拌した。混合物に水 (80 mL) を加え、室温で30分間撹拌した後、析出した固体を濾取することにより(E)-2-(8-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)アセトニトリル及び(Z)-2-(8-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)アセトニトリルの混合物 (11.48 g, 97%, E/Z = 3/1) を得た。
［工程2］ 工程1で得られた(E)-2-(8-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)アセトニトリル及び(Z)-2-(8-ブロモ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)アセトニトリルの混合物 (11.48 g, 36.78 mmol)、酢酸パラジウム (0.31 g, 1.84 mmol)、1,3-ビスジフェニルホスフィノプロパン (0.76 g, 1.84 mmol) 及び炭酸セシウム (17.98 g, 55.17 mmol) をエタノール (57 mL) とDMF (57 mL) に懸濁し、一酸化炭素雰囲気下、70℃で1.5時間撹拌した。混合物に2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 (25 mL) を加え、70℃で3時間撹拌した。 氷冷下、混合物にpH=3になるまで2 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣 (8.2 g, 29.39 mmol) をTHF (50 mL) に溶解し、氷冷下、ボラン-THF 1mol/L溶液 (44 mL, 44.09 mmol) を加え、室温で4時間撹拌した。混合物に酢酸エチル (100 mL) 及び水 (50 mL) を加え、50℃で1.5時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を1 mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝90/10→60/40）で精製することにより(E)-2-(8-ヒドロキシメチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)アセトニトリル (2.65 g, 34%) 及び(Z)-2-(8-ヒドロキシメチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)アセトニトリル (962 mg, 12%) を得た。
［工程3］ 工程2で得られた(E)-2-(8-ヒドロキシメチル-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)アセトニトリル (3.5 g, 13.3 mmol) をTHF (133 mL) に溶解し、2,6-ルチジン (9.3 mL, 79.8 mmol), 臭化リチウム (6.9 g, 79.8 mmol) 及び無水メタンスルホン酸 (5.8 g, 33.3 mmol) を加え、室温で5時間撹拌した。混合物に水 (50 mL) を加え、酢酸エチル (200 mL) で抽出した。有機層を1 mol/ L 塩酸(300 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (200 mL) 及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣にシリカゲルを加え吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、標記化合物 (3.63 g, 84%) を得た。
ESI-MS m/z; 326 (M + H)+; 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 4.77 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.98-7.06 (m, 1H), 7.31-7.42 (m, 1H), 7.44-7.51 (m, 1H), 7.54-7.70 (m, 3H).
参考例B14：(Z)-2-(8-クロロメチル-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン-5-イリデン)プロピオノニトリル
[工程1] 4-アザフタリド (15.0 g, 111.0 mmol) および3-ブロモフェノール (21.0 g, 121.4 mmol) をキシレン (450 mL) に懸濁し、140℃にて28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液 (31.5 mL, 166.5 mmol) を滴下した。140℃で1時間攪拌した後、DMF (10ｍL) を加えさらに3時間攪拌した。反応液に水およびトルエンを加えて分液し、水層を塩酸で中和した。析出した固体をろ取することで2-(3-ブロモフェノキシメチル)ニコチン酸 (16.75 g, 49%) を得た。
[工程2] 工程1で得られた2-(3-ブロモフェノキシメチル)ニコチン酸 (10.0 g, 32.5 mmol) およびポリりん酸 (70 g) を170℃で3時間攪拌した。反応液を氷に加え、水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム) で精製することにより8-ブロモ-5-オキソ-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン (2.52 g, 27%) を得た。
[工程3] 工程2で得られた8-ブロモ-5-オキソ-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン(3.70 g, 12.8 mmol) を用い、参考例B10工程2と同様にして(Z)-2-(8-ヒドロキシメチル-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン-5-イリデン)プロピオノニトリル(0.086 g, 2%)および(E)-2-(8-ヒドロキシメチル-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン-5-イリデン)プロピオノニトリル(0.224 g, 6%)を得た。
[工程4] 工程3で得られた(Z)-2-(8-ヒドロキシメチル-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン-5-イリデン)プロピオノニトリル(0.084 g, 0.30 mmol)を用い、参考例B2と同様にして標記化合物(0.056 g, 63%)を得た。
ESI-MS m/z: 297 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.07 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 5.10 (brs, 1H), 5.54 (brs, 1H), 7.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 8.59 (dd, J = 4.6, 1.7 Hz, 1H).
参考例B15：(E)-2-(8-クロロメチル-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン-5-イリデン)プロピオノニトリル
参考例B14工程3で得られた(E)-2-(8-ヒドロキシメチル-5,11-ジヒドロベンゾオキセピノ[3,4-b]ピリジン-5-イリデン)プロピオノニトリル (0.222 g, 0.80 mmol) を用い、参考例B2と同様にして標記化合物 (0.186 g, 78%) を得た。
ESI-MS m/z: 297 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, δ): 2.24 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 5.09 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.11-7.04 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 7.7, 5.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H).
本発明により、ＰＰＡＲγ作動活性を有し、２型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、高血圧、高脂血症、メタボリックシンドローム、内臓肥満、肥満症、高トリグリセリド血症、炎症性皮膚疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、炎症性神経精神疾患、腫瘍増殖および転移に関連する血管新生および病的血管形成、神経変性性神経精神疾患、動脈硬化、心臓病、脳卒中、腎疾患などの循環器疾患などの治療および／または予防剤として有用な３環系化合物またはその薬学的に許容される塩を提供することができる。

Claims (6)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 0005559689
     ｛式中、
    Figure 0005559689
     は、下記式c２４
    Figure 0005559689
     （式中、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ およびＲ ９ は、同一または異なって水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜１０の低級アルコキシ、または直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜１０のアルキルを表し、
    Ｙ Ａ は直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜１０のアルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルを表し、
    Ｘ C は、下記基（ｂ２０）
    Figure 0005559689
     を表す）を表し、
    Ａは下記基（ａ３８）または（ａ３９）
    Figure 0005559689
     ［式中、Ｒ １Ａ は、ヒドロキシ以外の置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜１０のアルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよいシクロアルキルを表し、
    Ｒ Ｌ およびＲ Ｍ は、同一または異なって、水素原子、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜１０のアルキル、ハロゲン、カルバモイル、または置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル（該基の低級アルキル部分は直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキルである）を表す］を表し、Ｖは単結合を表し、
    Ｒ 10 およびＲ 11 は、同一または異なって水素原子または直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜１０のアルキルを表す｝で表される３環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ａが下記基（ａ３８−２）
    Figure 0005559689
     ［式中、Ｒ１Ａ−２は、ヒドロキシ以外の置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜１０のアルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよいシクロアルキルを表し、ＲＬ−２およびＲＭ−２は、同一または異なって、水素原子、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜１０のアルキル、ハロゲン、カルバモイル、または置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル（該基の低級アルキル部分は直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキルである）を表す］で表される、請求項１記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. 請求項１または２記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  4. 請求項１または２記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＰＡＲγ作動剤。
  5. 請求項１または２のいずれかに記載の３環系化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＰＡＲγが関与する疾患の治療および／または予防剤。
  6. ＰＰＡＲγが関与する疾患が、２型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、高血圧、高脂血症、メタボリックシンドローム、内臓肥満、肥満症、高トリグリセリド血症および腫瘍からなる群から選ばれる疾患である請求項５記載の剤。
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