CN101798300B

CN101798300B - N-苯基吲哚甲基取代的双苯并咪唑衍生物及其降压等应用

Info

Publication number: CN101798300B
Application number: CN 201010112044
Authority: CN
Inventors: 陈志龙; 吴丹; 梁丽莎; 达雅静
Original assignee: 陈志龙
Priority date: 2010-02-23
Filing date: 2010-02-23
Publication date: 2013-09-25
Anticipated expiration: 2030-02-23
Also published as: CN101798300A

Abstract

本发明公开了一类N-苯基吲哚甲基取代的双苯并咪唑衍生物，该类化合物是由周边取代吲哚与双苯并咪唑、苯甲酸有机地连接而成。该类化合物是血管紧张素II受体拮抗剂，可用于预防或治疗高血压、心脑肾血管疾病、肺动脉高压等疾病。

Description

N-苯基吲哚甲基取代的双苯并咪唑衍生物及其降压等应用

技术领域

本发明涉及一类新的N-苯基吲哚甲基取代的双苯并咪唑衍生物以及该类化合物的制备方法。该化合物能够有效预防和治疗高血压及其他心脑肾血管疾病、肺动脉高压等疾病。

背景技术

1970年Marshall等人合成了第一个血管紧张素II(Angiotensin II，A II)受体拮抗剂--肽类化合物沙拉新(Saralasin：Sarl-Ala8-Ang II)，它与血管紧张素II的结构十分相似，其对离体组织有专属性拮抗作用。但在临床实际应用中，由于口服无效、代谢不稳定且会使部分A II产生激动作用而受到限制。1982年，日本武田制药公司在研究咪唑乙酸类化合物的利尿降压作用时，发现S-8307能够抑制A II诱发的兔动脉收缩和升压效应，虽然活性较弱，但属于AII受体专一性拮抗剂，且没有沙拉新的激动效应。80年代末期，Dupont公司(Med.Rev.1992，12：149-158)和Smithkline Beecham公司(Drugs of the fixture.1992，17：575-593)的研究人员，将AII的C-末端区域与S-8307排列比较，对S-8307进行了系列的结构修饰，结果分别得到了两种不同结构类型的、都具有较高活性的化合物Dup-753(Losartan，氯沙坦)和SK & F-108566(Eprosartan，伊普沙坦)，氯沙坦于1994年在瑞典上市(Drugs of the Future.1997，22：1079-1085)。伊普沙坦于1997年在德国上市(Drugs of the future.1996，21(8)：794-798)。

非肽类A II受体拮抗剂以其与A II受体亲和力强、选择性高、口服有效、作用时间长等优点而被看好，是一类很有前途的降压药。目前上市的非肽类A II受体拮抗剂有缬沙坦(Valsartan)、氯沙坦、伊普沙坦、伊贝沙坦(Irbesartan)、替米沙坦(Telmisartan)等。

1998年5月20日，欧洲专利EP0502314公开了新药替米沙坦，并于1999年3月在美国上市，其结构式如下所示(化合物VI)：

替米沙坦具有以下药理作用特点：

(1)选择性高：与血管紧张素II受体1的亲和力是受体2的3000多倍；(2)长效：“1日1次”的治疗药；(3)高效：对高血压患者的舒张压降压作用比洛沙坦钾或氨氯地平更理想；(4)主要通过肝脏结合成无活性的葡萄糖醛酸化合物，由胆汁通过粪便***，对肾功能影响极小；(5)能有效保护心血管、肾脏血管等靶器官，适用于对其他降压药不能耐受或过敏的各型高血压患者；(6)耐受性良好，且不良反应较轻，停药率低。替米沙坦与已在国内上市的洛沙坦、缬沙坦相比，具有生物利用度高、半衰期长的优点。

替米沙坦却是近年来市场发展最为迅速的降高血压类药物。

2-正丙基-4-甲基-6(-1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(化合物II c)是合成替米沙坦的重要中间体，该化合物是以3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯为起始原料经酰化、硝化、还原、环合、酯水解、缩合反应而得(Ries U，Mihm G，Narr B，et al.J Med Chem，1993，36：4040-4051)。本专利申请保护的化合物正是以化合物II c及其结构类似物作为起始原料。

1994年12月美国专利US5374615报道了如下具有吲哚结构的化合物(化合物VII)，该化合物具有较好的降压活性(Michael A.Poss，Denis E.Ryono，et al.Bioorganic & MedicinalChemistry Letters，1994，4：145-150)。如图所示：

R₁＝氢或卤素或卤代烷

R₂＝-CH₂OH或-CHO或-COOH

R₃＝C_1-10烷基或C_3-10烯基

R₄＝-COOH

发明内容

为寻找制备方便，并具有更佳AT₁受体拮抗效果的新药，本发明在替米沙坦结构基础上，用取代吲哚代替了替米沙坦的联苯结构，设计合成了一类新的N-苯基吲哚甲基取代的双苯并咪唑衍生物I，并提供了该化合物的制备方法。该化合物在降血压效果方面优于伊贝沙坦、缬沙坦等。

其中R为甲基、乙基、正丙基、正丁基和正戊基。

所保护的化合物为：

2-(4-((2，4-二甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Ia)

2-(4-((2-乙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Ib)

2-(4-((2-正丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Ic)

2-(4-((2-正丁基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Id)

2-(4-((2-正戊基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Ie)

本发明提供的化合物，可以通过下述方法制备(以R为正丙基为例)：

将双苯并咪唑化合物IIc与被苯甲酰基保护的4-溴甲基吲哚在碱性条件下发生取代反应生成化合物IIIc，该化合物在氢氧化钠水溶液中水解脱去保护基得到化合物IVc，化合物IVc与邻氟苯腈发生取代反应生成Vc，最后水解得到N-苯基吲哚取代的双苯并咪唑化合物Ic。其它所列举的目标化合物的合成方法与化合物Ic类似。

本领域技术人员根据上述描述可以合成该类化合物。

经进一步的研究发现，上述化合物对高血压、心脑肾血管疾病、肺动脉高压具有较好的预防或治疗作用。因此，本发明的化合物可用于制备预防或治疗高血压等疾病的药物。

具体实施方式

[实施例1]

2-(4-((2-正丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Ic)的制备方法具体包括以下步骤：

步骤1：(4-((2-正丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)(苯基)甲酮(化合物IIIc)的合成

将2-正丙基-4-甲基-6(-1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(IIc)(455mg，1.49mmol)和60％的氢化钠(NaH)(39.42mg，1.64m mol)溶于20mL四氢呋喃(THF)中。氮气(N₂)保护下，于50℃搅拌20min。冷却至室温，缓慢滴加50mL溶有10～20m mol(4-(溴甲基)-1H-吲哚-1-基)苯基酮的THF溶液，继续加热搅拌3h。将反应液倒入15mL冰水中。用乙酸乙酯萃取三次(30mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗一次(50mL)。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，对所得残留物进行柱层析(洗脱液为二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)。得淡黄色固体579mg，收率72.0％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.35(d，1H，J＝8.32Hz，N-C₂-H)，7.80(s，1H，Ph-H)，7.78(d，2H，J＝7.48Hz，Ph-H)，7.60(t，2H，J₁＝7.84Hz，J₂＝7.08Hz，Ph-H)，7.54(t，2H，J₁＝7.52Hz，J₂＝7.64Hz，Ph-H)，7.43(s，2H，Ph-H)，7.34(d，2H，J＝3.8Hz，Ph-H)，7.31(t，2H，J₁＝4.04Hz，J₂＝3.6Hz，Ph-H)，7.28(d，1H，J＝8.24Hz，Ph-H)，6.73(d，1H，J＝7.48Hz，N-C₃-H)，5.68(s，2H，N-CH₂-Ph)，3.74(s，3H，N-CH₃)，2.94(t，2H，J₁＝7.84Hz，J₂＝7.92Hz，CH ₂CH₂CH₃)，2.78(s，3H，Ph-CH₃)，1.85(m，2H，CH₂CH ₂CH₃)，1.04(t，3H，J₁＝7.36Hz，J₂＝7.36Hz，CH₂CH₂CH ₃)。MS(ESI)m/z：538.3[M+H]⁺。

步骤2：4-((2-正丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)吲哚(化合物IVc)的合成

将(4-((2-正丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯基酮(化合物IIIc)(579mg，1.34m mol)用20mL甲醇溶解后，在加入2mol/L的NaOH溶液20mL，搅拌回流反应3h。减压蒸除去甲醇，用CH₂Cl₂萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，对所得残留物进行柱层析(洗脱液为二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)。得淡黄色固体547mg，收率94.2％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.5(s，1H，NH)，7.78(d，1H，J＝4.88Hz，Ph-H)，7.45(d，2H，J＝9Hz，Ph-H)，7.38(d，2H，J＝7.84Hz，Ph-H)，7.30(s，1H，Ph-H)，7.27(d，1H，J＝4.56Hz，Ph-H)，7.02(t，1H，J₁＝7.64，J₂＝7.92Hz，N-C₂-H)，6.50(d，2H，J＝7.92Hz，N-C₃-H)，5.73(s，1H，N-CH₂-Ph)，3.69(s，3H，N-CH₃)，2.95(t，3H，J₁＝7.56Hz，J₂＝7.28Hz，CH ₂CH₂CH₃)2.77(s，3H，Ph-CH₃)，1.86(m，2H，CH₂CH ₂CH₃)，1.04(t，3H，J₁＝7.32Hz，J₂＝7.36Hz，CH₂CH₂CH ₃)。MS(ESI)m/z：434.3[M+H]⁺。

步骤3：2-(4-((2-正丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯腈(化合物Vc)的合成

将4-((2-正丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)吲哚(化合物IVc)(547mg，1.26m mol)和邻氟苯腈(0.21mL，1.90m mol)，K₂CO₃(350mg，2.52m mol)溶于15mL DMF中，搅拌加热回流5h。反应液中加入乙酸乙酯，用水洗五次(30mL×5)，饱和食盐水洗涤一次(30mL)。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，对所得残留物进行柱层析(洗脱液为二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)。得淡黄色固体540mg，收率80.2％。¹H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.87(d，1H，J＝7.68Hz，Ph-H)，7.77(q，1H，J₁＝4.36Hz，J₂＝4.4Hz，Ph-H)，7.73(s，1H，Ph-H)，7.58(d，1H，J＝8.08Hz，N-C2-H)，7.53(t，1H，J₁＝7.64Hz，J₂＝7.64Hz，Ph-H)，7.48(s，1H，Ph-H)，7.45(t，2H，J₁＝3.44Hz，J₂＝4.08Hz，Ph-H)，7.35(t，1H，J₁＝1.48Hz，J₂＝5.2Hz，Ph-H)，7.28(t，1H，J₁＝5.4Hz，J₂＝4.36Hz，Ph-H)，7.21(s，1H，Ph-H)，7.08(s，1H，N-C3-H)，6.73(d，1H，J＝3.36Hz，Ph-H)，6.56(d，1H，J＝7.32，Ph-H)，5.68(s，2H，N-CH₂-Ph)，3.74(s，3H，N-CH3)，2.94(t，2H，J₁＝7.84Hz，J₂＝7.92Hz，CH ₂CH₂CH₃)，2.78(s，3H，Ph-CH₃)，1.85(m，2H，CH₂CH ₂CH₃)，1.04(t，3H，J₁＝7.36Hz，J₂＝7.36Hz，CH₂CH₂CH ₃)。MS(ESI)m/z：535.1[M+H]⁺。

步骤4：2-(4-((2-正丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Ic)的合成

将2-(4-((2-正丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯腈(化合物Vc)(540mg，1.01m mol)用20mL甲醇溶解，在加入5mol/L的NaOH溶液20mL，搅拌回流18h，旋出甲醇，盐酸调至PH＝5-6，用CH₂Cl₂萃取反应液，有机相用水洗，饱和食盐水洗。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，对所得残留物进行柱层析(洗脱液为二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)。得淡黄色固体347mg，收率62.1％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.23(d，1H，J＝7.86Hz，Ph-H)，8.10(d，1H，J＝7.56Hz，Ph-H)，7.73(d，1H，J＝4Hz，Ph-H)，7.60(t，1H，J₁＝4.98Hz，J₂＝4.46Hz，Ph-H)，7.50(t，2H，J₁＝2.88Hz，J₂＝6.32Hz，N-C_2’-H)，7.24(d，4H，J＝7.68Hz，Ph-H)，7.10(t，2H，J₁＝10.52Hz，J₂＝9.12Hz，Ph-H)，6.94(d，2H，J＝15.4Hz，Ph-H)，6.58(s，1H，N-C_3’-H)，5.23(s，2H，N-CH₂-Ph)，3.74(s，3H，N-CH₃)，2.94(t，2H，J₁＝7.84Hz，J₂＝7.92Hz，CH ₂CH₂CH₃)，2.78(s，3H，Ph-CH₃)，1.85(m，2H，CH₂CH ₂CH₃)，1.04(t，3H，J₁＝7.36Hz，J₂＝7.36Hz，CH₂CH₂CH ₃)。MS(ESI)m/z：554.1[M+H]⁺。

[实施例2]

2-(4-((2，4-二甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Ia)的制备方法：

实验步骤如实施例1所述，收率32.7％。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.98(brs，1H，COO-H)，7.92(d，1H，J＝7.68Hz，Ph-H)，7.81(m，4H，Ph-H)，7.55(t，1H，J₁＝7.64Hz，J₂＝7.64Hz，Ph-H)，7.49(s，1H，Ph-H)，7.43(s，1H，Ph-H)，7.34(m，4H，Ph-H)，7.28(d，1H，J＝8.24Hz，Ph-H)，7.02(t，1H，J₁＝7.64，J₂＝7.92Hz，N-C₂-H)，6.50(d，2H，J＝7.92Hz，N-C₃-H)，5.73(s，1H，N-CH₂-Ph)，3.74(s，3H，N-CH₃)，2.78(s，3H，Ph-CH₃)，2.04(s，3H，C-CH ₃)。MS(ESI)m/z：526.3[M+H]⁺。

[实施例3]

2-(4-((2-乙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Ib)的制备方法：

实验步骤如实施例1所述，收率29.1％。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.88(brs，1H，COO-H)，7.84(d，1H，J＝7.68Hz，Ph-H)，7.80(s，1H，Ph-H)，7.76(m，3H，Ph-H)，7.51(m，3H，Ph-H)，7.34(d，2H，J＝3.8Hz，Ph-H)，7.28(m，3H，Ph-H)，7.02(t，1H，J₁＝7.64，J₂＝7.92Hz，N-C₂-H)，6.50(d，2H，J＝7.92Hz，N-C₃-H)，5.73(s，1H，N-CH₂-Ph)，3.74(s，3H，N-CH₃)，2.46(m，2H，CH ₂CH₃)，2.30(s，3H，Ph-CH₃)，1.27(t，3H，J＝15.04Hz，CH₂CH ₃)。MS(ESI)m/z：540.2[M+H]⁺。

[实施例4]

2-(4-((2-正丁基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Id)的制备方法：

实验步骤如实施例1所述，收率26.3％。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.98(brs，1H，COO-H)，7.89(d，1H，J＝7.68Hz，Ph-H)，7.81(m，4H，Ph-H)，7.51(m，3H，Ph-H)，7.31(m，5H，Ph-H)，7.02(t，1H，J₁＝7.64，J₂＝7.92Hz，N-C₂-H)，6.50(d，2H，J＝7.92Hz，N-C₃-H)，5.73(s，1H，N-CH₂-Ph)，3.74(s，3H，N-CH₃)，2.41(t，2H，CH ₂CH₂CH₂CH₃)，2.17(s，3H，Ph-CH₃)，1.73(m，2H，CH₂CH ₂CH₂CH₃)，1.43(m，2H，CH₂CH₂CH ₂CH₃)，0.97(t，3H，J＝7.32Hz，CH₂CH₂CH₂CH ₃)。MS(ESI)m/z：568.3[M+H]⁺。

[实施例5]

2-(4-((2-正戊基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Ie)的制备方法：

实验步骤如实施例1所述，收率22.1％。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：12.01(brs，1H，COO-H)，7.97(d，1H，J＝7.68Hz，Ph-H)，7.85(s，1H，Ph-H)，7.73(m，3H，Ph-H)，7.48(m，3H，Ph-H)，7.34(m，4H，7.28(d，1H，J＝8.24Hz，Ph-H)，7.02(t，1H，J₁＝7.64，J₂＝7.92Hz，N-C₂-H)，6.50(d，2H，J＝7.92Hz，N-C₃-H)，5.73(s，1H，N-CH₂-Ph)，3.74(s，3H，N-CH₃)，2.45(t，2H，J＝15.24Hz，CH ₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2.36(s，3H，Ph-CH₃)，1.73(m，2H，CH₂CH ₂CH₂CH₂CH₃)，1.37(m，4H，CH₂CH₂CH ₂CH ₂CH₃)，0.94(t，3H，J＝7.32Hz，CH₂CH₂CH₂CH₂CH ₃)。MS(ESI)m/z：582.3[M+H]⁺。

[实施例6]降压药物活性筛选实验

实验动物：自发性高血压大鼠(SHR)30只，健康，雄性，购自上海必凯实验动物有限公司，

合格证号：沪动合证证字第152号；

受试药品：降压活性化合物2-(4-((2-正丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Ic)。

阳性对照药：伊贝沙坦，临床用量为150mg/人，缬沙坦，临床用量为80mg/人，设人体重为60kg，换算为大鼠剂量后，伊贝沙坦为15mg/kg，缬沙坦为8mg/kg。试验取15mg/kg为对照浓度。

实验方法：选用40只自发性高血压大鼠(SHR)模型，分为空白组，伊贝沙坦组，缬沙坦组，化合物Ic给药组，用小动物无创伤血压换能器经载波放大之后连至MPA-HBBS型清醒自由活动动物血压记录分析***(上海，奥尔科特)，四肢皮下***针形电极，连接到交流放大器用于监测标准二导联心电图。股动脉插管法测量清醒大鼠主动脉平均动脉压(MAP)，收缩压(SAP)，舒张压(DAP)，心率(HR)及心电图(ECG)。

试验时将待测化合物配制成浓度为15mg/kg的水混悬液。阳性对照药伊贝沙坦和缬沙坦，试验时均配制成浓度为15mg/kg的水混悬液。

试验前SHR采取股动脉插管手术，过夜恢复。第二天SHR连接多道生理信号***，在线连续检测血压，记录给药前及给药后血压变化。

数据处理：所有实验数据均以均数±标准差(x±SD)表示，用药后各组间血压比较用完全随机设计的方差分析，如各组总体均数不等，再用多个样本均数间的多重比较，即q检验进行处理。

实验结果：血压测试结果(见表1)：以治疗前后血压降低值作为变量，发现化合物Ic组与空白组比较有显著差异，再经多样本均数的q检验证明，4h时化合物Ic组有显著降压效果，降压值大于20mmhg，与空白组有显著差异(P＜0.05)，6h后与空白组比较有极显著差异(P＜0.01)降压最大值达33.5mmhg。

该化合物与伊贝沙坦相比，前6小时降压效果相近，但7h后该化合物的降压效果显著优于伊贝沙坦(P＜0.05)，具有持续降压趋势，10小时时仍有显著降压效果。

该化合物与缬沙坦相比，1～5h时有显著区别，因为化合物Ic降压速率缓慢，可避免快速降压导致的头晕等不适现象，且在6h时两者降压数据无显著区别，化合物Ic仍有明显的降压趋势，而缬沙坦的降压作用略有回升，在7h时两者降压数据相近，且8h后化合物Ic的降压值略高于缬沙坦的降压值，有良好降压趋势。

总之该化合物降压效果明显优于伊贝沙坦阳性对照组，降压持续时间也比伊贝沙坦长；该化合物的降压效果与缬沙坦相近，但8h后降压效果优于缬沙坦，是一种高效、长效、平稳降压的化合物，非常值得进一步研究开发。

表1.实验后各组血压降低值比较(x±SD N＝10)

注：与空白组比较：*P＜0.01，**P＜0.01；与缬沙坦组比较：#P＜0.05，##P＜0.01；与伊贝沙坦组比较：+P＜0.01，++P＜0.01

Claims

1.一类N-苯基吲哚甲基取代的双苯并咪唑衍生物I，其结构式为：

其中R为C1～C5的烷基链。

2.根据权利要求1所述的N-苯基吲哚甲基取代的双苯并咪唑衍生物，其特征在于所述的R为甲基、乙基、正丙基、正丁基或正戊基，该类化合物为：

2-(4-((2，4-二甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Ia)；

2-(4-((2-乙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Ib)；

2-(4-((2-正丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Ic)；

2-(4-((2-正丁基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Id)；

2-(4-((2-正戊基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑基)甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(化合物Ie) 。

3.根据权利要求1所述的N-苯基吲哚甲基取代的双苯并咪唑衍生物I的制备方法，包括如下步骤：

1)化合物III的合成

将1～10m mol的化合物II和1～20m mol的碱溶于有机溶剂中，氮气(N₂)保护下，在50℃下反应0.5～5h，冷却至室温，缓慢加入1～20m mol(4-(溴甲基)-1H-吲哚-1-基)苯基酮，继续加热搅拌1～5h，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，对所得残留物进行柱层析分离纯化；

2)化合物IV的合成

将1～20m mol的化合物III用1～50mL有机溶剂溶解后，加入1～10mol/L的碱溶液，搅拌回流反应1～10h，反应混合物用二氯甲烷(CH₂Cl₂)萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，对所得残留物进行柱层析分离纯化；

3)化合物V的合成

将1～20m mol的化合物IV和1～20m mol的邻氟苯腈溶于有机溶剂中，加入1～30mmol的碳酸钾(K₂CO₃)，搅拌加热回流2～7h，反应液中加入乙酸乙酯，用水洗涤，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，对所得残留物进行柱层析分离纯化；

4)化合物I的合成

将1～15m mol的化合物V用有机溶剂溶解，加入1～10mol/L的碱溶液，搅拌回流10～50h，旋出有机溶剂，盐酸调pH至5～6，用CH₂Cl₂萃取反应液，用水洗涤，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，对所得残留物进行柱层析。

4.根据权利要求3所述的N-苯基吲哚甲基取代的双苯并咪唑衍生物I制备方法，其特征在于：所述步骤1)中，所用碱为氢化钠、碳酸钾、氢氧化锂、叔丁醇钾、二异丙基胺基锂；有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、氯仿、1，4-二氧六环；柱层析中的填充剂为硅胶，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯或石油醚∶二氯甲烷的混合溶剂，混合比例范围为50∶1～200∶1。

5.根据权利要求3所述的N-苯基吲哚甲基取代的双苯并咪唑衍生物I制备方法，其特征在于：所述步骤2)中，所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃；碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化钡溶液；柱层析中的填充剂为硅胶，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯或石油醚∶二氯甲烷的混合溶剂，混合比例范围为50∶1～150∶1。

6.根据权利要求3所述的N-苯基吲哚甲基取代的双苯并咪唑衍生物I制备方法，其特征在于：所述步骤3)中，所用的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、1，4-二氧六环、乙二醇；柱层析中的填充剂为硅胶，洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇的混合溶剂，混合比例范围为50∶1～150∶1。

7.根据权利要求3所述的N-苯基吲哚甲基取代的双苯并咪唑衍生物I制备方法，其特征在于：所述步骤4)中，所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃；碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化钡溶液；柱层析中的填充剂为硅胶，洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇的混合溶剂，混合比例范围为100∶1～350∶1。

8.权利要求1-2任一项所述化合物在制备预防和治疗高血压的药物中的应用。